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Silodyx (silodosin) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsSilodyx
ATC-CodeG04CA04
Substanzsilodosin
HerstellerRecordati Ireland Ltd

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Silodyx 4 mg Hartkapseln

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Hartkapsel enthält 4 mg Silodosin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Gelbe, undurchsichtige Hartgelatinekapsel, Größe 3.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Behandlung der Anzeichen und Symptome einer benignen Prostatahyperplasie (BPH) bei erwachsenen Männern.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Kapsel Silodyx 8 mg täglich. Für besondere Patientengruppen wird eine Kapsel Silodyx 4 mg täglich empfohlen (siehe unten).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLKR ≥50 bis ≤80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR ≥30 bis <50 ml/min) wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann nach einer Behandlungswoche auf 8 mg einmal täglich erhöht werden, abhängig vom Ansprechen des einzelnen Patienten. Eine Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Silodyx bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapsel sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit. Die Kapsel sollte nicht zerbrochen oder zerkaut, sondern als Ganzes geschluckt werden, am besten mit einem Glas Wasser.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)

Während einer Kataraktoperation wurde bei manchen Patienten, die gleichzeitig oder in der Vorgeschichte mit α1-Blockern behandelt wurden, ein IFIS (eine Variante des Small-Pupil-Syndroms) beobachtet. Dies kann während der Operation zu einer erhöhten Komplikationsrate führen.

Der Beginn einer Therapie mit Silodosin wird bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation geplant ist, nicht empfohlen. Es wird geraten, die Behandlung mit einem α1-Blocker 1-2 Wochen vor der Kataraktoperation zu beenden, wobei aber der Vorteil und die Dauer einer Therapieunterbrechung vor der Kataraktoperation noch nicht geklärt sind.

Im Rahmen der präoperativen Untersuchungen sollten der Augenchirurg und das ophthalmologische Team abklären, ob Patienten, die für eine Kataraktoperation vorgesehen sind, mit Silodosin behandelt werden oder wurden. Damit soll sichergestellt werden, dass während der Operation geeignete Maßnahmen zur Behandlung eines IFIS ergriffen werden können.

Orthostatische Wirkungen

Die Häufigkeit orthostatischer Wirkungen unter Silodosin ist sehr selten. Dennoch kann es bei einzelnen Patienten zu einer Blutdrucksenkung kommen, die in seltenen Fällen zu einer Synkope führen kann. Bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (zum Beispiel posturaler Schwindel) soll sich der Patient hinsetzen oder hinlegen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie wird die Behandlung mit Silodosin nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) wird die Anwendung von Silodosin nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Da für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine Daten vorliegen, wird die Anwendung von Silodosin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Prostatakarzinom

Da BPH und Prostatakarzinome die gleiche Symptomatik aufweisen und gleichzeitig vorkommen können, sollte bei Patienten mit einer mutmaßlichen BPH vor Einleiten der Therapie mit Silodosin das Vorliegen eines Prostatakarzinoms durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen werden. Vor der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen sollten eine digitale rektale Untersuchung und falls notwendig eine Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) erfolgen.

Die Behandlung mit Silodosin führt zu einer Abnahme der Anzahl von Spermien im Ejakulat, wodurch die männliche Fertilität vorübergehend beeinträchtigt werden kann. Nach Absetzen von Silodosin normalisiert sich die Fertilität wieder (siehe Abschnitt 4.8).

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Silodosin wird in hohem Maße metabolisiert, vorwiegend über CYP3A4, Alkoholdehydrogenase und UGT2B7. Silodosin ist außerdem ein Substrat für P-Glykoprotein. Arzneimittel, die diese Enzyme und

Transporter inhibieren (wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir oder Ciclosporin) oder induzieren (wie Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin), können die Konzentration von Silodosin und seines aktiven Metaboliten im Plasma beeinflussen.

Alphablocker

Da die Sicherheit der Anwendung von Silodosin in Kombination mit anderen α-Adrenorezeptor-Antagonisten bisher nicht ausreichend belegt wurde, wird eine gleichzeitige Anwendung mit anderen α-Adrenorezeptor-Antagonisten nicht empfohlen.

CYP3A4-Hemmer

In einer Wechselwirkungsstudie wurden bei gleichzeitiger Anwendung eines hoch wirksamen CYP3A4-Hemmers (Ketoconazol 400 mg) ein 3,7-facher Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Silodosin sowie ein 3,1-facher Anstieg der Silodosin-Exposition (d. h. AUC) beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung mit hoch wirksamen CYP3A4-Hemmern (wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir oder Ciclosporin) wird nicht empfohlen.

Wurde Silodosin gleichzeitig mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer wie Diltiazem angewendet, wurde ein Anstieg der AUC von Silodosin um rund 30% beobachtet, während die Cmax und Halbwertszeit unbeeinflusst waren. Diese Veränderung besitzt keine klinische Relevanz, und eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

PDE-5-Hemmer

Zwischen Silodosin und maximalen Dosen von Sildenafil oder Tadalafil wurden geringe pharmakodynamische Wechselwirkungen beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie an 24 Probanden zwischen 45 und 78 Jahren, die mit Silodosin behandelt wurden, führte bei orthostatischen Tests (Stehen versus Liegen) die gleichzeitige Gabe von Sildenafil 100 mg oder

Tadalafil 20 mg zu keiner klinisch bedeutsamen mittleren Senkung des systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Bei Probanden über 65 Jahren wurden mittlere Blutdrucksenkungen zu verschiedenen Zeitpunkten zwischen 5 - 15 mmHg (systolisch) und 0 - 10 mmHg (diastolisch) gemessen. Positive orthostatische Tests traten während der kombinierten Gabe nur geringfügig häufiger auf; eine symptomatische Orthostase oder Schwindel war jedoch nicht zu beobachten. Patienten, die gleichzeitig PDE-5-Hemmer und Silodosin einnehmen, sollten auf mögliche Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Antihypertensiva

Im klinischen Studienprogramm erhielten zahlreiche Patienten eine Begleittherapie mit Antihypertensiva (meist handelte es sich um Substanzen mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Betablocker, Calciumantagonisten und Diuretika). Die Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie erhöhte sich jedoch nicht. Dennoch sollte eine gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva mit Vorsicht begonnen und die Patienten auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden.

Digoxin

Die Steady-state-Spiegel von Digoxin, einem Substrat für P-Glykoprotein, wurden durch gleichzeitige Gabe von Silodosin 8 mg einmal täglich nicht signifikant verändert. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend, da Silodosin nur für die Anwendung bei Männern bestimmt ist.

Fertilität

In klinischen Studien wurde während der Behandlung mit Silodosin eine reduzierte Anzahl bzw. ein Fehlen von Spermien im Ejakulat beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), was auf die pharmakodynamischen Eigenschaften von Silodosin zurückzuführen ist. Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten daher über eine mögliche vorübergehende Beeinträchtigung der männlichen Fertilität informiert werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Silodyx hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass eventuell Symptome einer orthostatischen Hypotonie (etwa Schwindel) auftreten können und sie daher mit dem Steuern eines Fahrzeugs und dem Bedienen von Maschinen vorsichtig sein sollten, bis sie wissen, wie sie auf Silodosin reagieren.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Silodosin wurde in vier doppelblinden, kontrollierten klinischen

Phase II-III-Studien (mit 931 Patienten unter Silodosin 8 mg einmal täglich und 733 Patienten unter Placebo) sowie in zwei offenen Langzeitfolgestudien beurteilt. Insgesamt wurden 1.581 Patienten mit 8 mg Silodosin einmal täglich behandelt, davon 961 Patienten über mindestens 6 Monate und

384 Patienten über einen Zeitraum von 1 Jahr.

In den placebokontrollierten klinischen Studien und während der Langzeit-Anwendung waren die mit 23% am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Silodosin Ejakulationsstörungen, wie z.B. retrograde Ejakulation und Anejakulation (die reduzierte Anzahl bzw. das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Dieser Effekt kann die männliche Fertilität vorübergehend beeinträchtigen, klingt aber wenige Tage nach Absetzen der Behandlung wieder ab (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der unten stehenden Tabelle sind die in allen klinischen Studien und in der weltweiten Erfahrung nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen, die in einem plausiblen kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

 

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht

 

 

 

 

 

 

bekannt

Erkrankungen

 

 

 

 

Allergische

 

des

 

 

 

 

Reaktionen

 

Immunsystems

 

 

 

 

wie

 

 

 

 

 

 

Schwellun-

 

 

 

 

 

 

gen im

 

 

 

 

 

 

Gesicht,

 

 

 

 

 

 

geschwol-

 

 

 

 

 

 

lene Zunge

 

 

 

 

 

 

oder

 

 

 

 

 

 

pharyngeales

 

 

 

 

 

 

Ödem1

 

Psychiatrische

 

 

Verminderte

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Libido

 

 

 

Erkrankungen

 

Schwindel

 

Synkope

 

 

des

 

 

 

Verlust des

 

 

Nervensystems

 

 

 

Bewusst-

 

 

 

 

 

 

seins1

 

 

 

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht

 

 

 

 

 

 

bekannt

Herzerkran-

 

 

Tachykardie1

Palpita-

 

 

kungen

 

 

 

tionen1

 

 

Gefäßerkran-

 

Orthostatis

Hypotonie1

 

 

 

kungen

 

che

 

 

 

 

 

 

Hypotonie

 

 

 

 

Erkrankungen

 

Nasenver-

 

 

 

 

der Atemwege,

 

stopfung

 

 

 

 

des Brustraums

 

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

Diarrhö

Übelkeit

 

 

 

des

 

 

Mundtrockenhei

 

 

 

Gastrointes-

 

 

t

 

 

 

tinaltrakts

 

 

 

 

 

 

Leber- und

 

 

Abnormale

 

 

 

Gallenerkran-

 

 

Testergebnisse

 

 

 

kungen

 

 

zu

 

 

 

 

 

 

Leberfunktions-

 

 

 

 

 

 

werten1

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Hautausschlag1

 

 

 

der Haut und

 

 

Pruritus1

 

 

 

des

 

 

Urtikaria1

 

 

 

Unterhautzell-

 

 

Arzneimittel-

 

 

 

gewebes

 

 

exanthem1

 

 

 

Erkrankungen

Ejakulationsst

 

Erektile

 

 

 

der

örung,

 

Dysfunktion

 

 

 

Geschlechts-

einschließlich

 

 

 

 

 

organe und der

retrograde

 

 

 

 

 

Brustdrüse

Ejakulation

 

 

 

 

 

 

Anejakulation

 

 

 

 

 

Verletzung,

 

 

 

 

 

Intraopera-

Vergiftung und

 

 

 

 

 

tives

durch Eingriffe

 

 

 

 

 

Floppy-

bedingte

 

 

 

 

 

Iris-

Komplikationen

 

 

 

 

 

Syndrom

1 - Nebenwirkungen aus Spontanberichten in der weltweiten Erfahrung nach Markteinführung (Häufigkeiten berechnet nach gemeldeten Ereignissen in klinischen Studien der Phase I–IV sowie nicht-interventionellen Studien).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Orthostatische Hypotonie

In placebokontrollierten klinischen Studien lag die Häufigkeit einer orthostatischen Hypotonie bei 1,2% in den Silodosin-Gruppen bzw. bei 1,0% in den Placebogruppen. Eine orthostatische Hypotonie kann gelegentlich zu einer Synkope führen (siehe Abschnitt 4.4).

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)

Während Kataraktoperationen wurde über das Auftreten eines IFIS berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Silodosin wurde an gesunden männlichen Probanden in Dosen von bis zu 48 mg/Tag untersucht. Die dosislimitierende Nebenwirkung war eine orthostatische Hypotonie. Wenn die Einnahme noch nicht

lange zurück liegt, kann ein Einleiten von Erbrechen oder eine Magenspülung erwogen werden. Falls die Überdosis von Silodosin zu einer Hypotonie führt, muss für eine kardiovaskuläre Unterstützung gesorgt werden. Eine Dialyse bringt vermutlich keinen signifikanten Nutzen, da Silodosin in hohem Maß (96,6%) an Proteine gebunden wird.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten,

ATC-Code: G04CA04.

Wirkmechanismus

Silodosin besitzt eine hohe Selektivität für α1A-Adrenorezeptoren, die vorwiegend in der menschlichen Prostata, Harnblase, im Blasenhals, in der Prostatakapsel und prostatischen Harnröhre lokalisiert sind. Eine Blockade dieser α1A-Adrenorezeptoren bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur in diesen Geweben und damit eine Verminderung des Blasenauslasswiderstands, ohne dabei die Kontraktilität des glatten Detrusormuskels zu beeinträchtigen. Dies führt zu einer Verbesserung der mit einer benignen Prostatahyperplasie assoziierten Speicher- (irritativen) und

Entleerungs- (obstruktiven) Symptome (Lower urinary tract symptoms, LUTS).

Silodosin verfügt über eine wesentlich geringere Affinität zu den vorwiegend im kardiovaskulären System lokalisierten α1B-Adrenorezeptoren. In vitro konnte gezeigt werden, dass das α1A1B-Bindungsverhältnis von Silodosin (162:1) äußerst hoch ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase II-Dosisfindungsstudie mit Silodosin 4 oder 8 mg einmal täglich wurde unter Silodosin eine stärkere Besserung des Symptom-Index-Score der American Urologic Association (AUA) verzeichnet als unter Placebo (Silodosin 8 mg: -6,8±5,8, n=90; p=0,0018; Silodosin 4 mg: -5,7±5,5, n=88; p=0,0355; Placebo: -4,0±5,5, n=83).

Mehr als 800 Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, Ausgangswert ≥13) erhielten Silodosin 8 mg einmal täglich in zwei placebokontrollierten klinischen Phase III-Studien in den Vereinigten Staaten bzw. in einer placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studie in Europa. In allen Studien wurden Patienten, die während einer 4-wöchigen Placebo-Run-in-Phase nicht auf Placebo ansprachen, der Studienbehandlung zurandomisiert. In allen Studien kam es nach 12-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Silodosin im Vergleich zu den Patienten unter Placebo zu einer stärkeren Abschwächung der Speicher- (irritativen) und Entleerungs- (obstruktiven) Symptome der BPH. Im Folgenden sind die in den jeweiligen Studien in der Intent-to-treat-Population erhobenen Daten aufgeführt:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

Gesamtscore

 

Irritative Symptome

Obstruktive Symptome

 

Behand-

Anzahl

 

 

 

 

 

 

 

Studie

Aus-

Verän-

Unterschied

Verän-

Unterschied

Verän-

Unterschied

lungsarm

Patienten

derung

derung

derung

 

 

 

gangs-

gegenüber

(95%-KI)

gegenüber

(95%-KI)

gegenüber

(95%-KI)

 

 

 

wert

versus

versus

versus

 

 

 

(±SD)

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

 

 

 

beginn

beginn

beginn

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

Gesamtscore

 

Irritative Symptome

Obstruktive Symptome

 

Behand-

Anzahl

 

 

 

 

 

 

 

Studie

Aus-

Verän-

Unterschied

Verän-

Unterschied

Verän-

Unterschied

 

lungsarm

Patienten

gangs-

derung

(95%-KI)

derung

(95%-KI)

derung

(95%-KI)

 

 

 

wert

gegenüber

versus

gegenüber

versus

gegenüber

versus

 

 

 

(±SD)

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

 

 

 

beginn

beginn

beginn

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 versus Placebo; ° p =0,002 versus Placebo

In der in Europa durchgeführten, aktiv-kontrollierten klinischen Studie hat sich Silodosin 8 mg einmal täglich gegenüber Tamsulosin 0,4 mg einmal täglich als nicht unterlegen erwiesen: Die bereinigte mittlere Differenz (95%-KI) im IPSS-Gesamtscore zwischen den Per-Protocol-Populationen lag bei 0,4 (-0,4 bis 1,1). Die Ansprechrate (d. h. Verbesserung des IPSS-Gesamtscores um mindestens 25%) war in der Silodosin- (68%) bzw. Tamsulosin-Gruppe (65%) signifikant höher als in der Placebogruppe (53%).

In der folgenden offenen Langzeitphase dieser kontrollierten Studien wurden die Patienten über bis zu 1 Jahr mit Silodosin behandelt. Die durch Silodosin nach 12-wöchiger Behandlung hervorgerufene Besserung der Symptome blieb über einen Zeitraum von 1 Jahr bestehen.

In einer in Europa durchgeführten klinischen Phase-IV-Studie mit einem mittleren Ausgangs IPSS Gesamtscore von 18,9 Punkten, sprachen 77,1% auf Silodosin an (bestimmt durch eine Veränderung vom Ausgangswert im IPSS Gesamtscore von mindestens 25%). Etwa die Hälfte der Patienten berichteten über eine Verbesserung der zu Beginn der Studie von den Patienten als am stärksten störend empfundenen Symptome (d.h. Nykturie, Frequenz, verringerter Harnstrahl, Dringlichkeit, Nachtröpfeln und unvollständige Entleerung), wie mittels des ICS-(International Continency Score)- male Fragebogens erfasst wurde.

In allen mit Silodosin durchgeführten klinischen Studien war keine signifikante Verminderung des Blutdrucks im Liegen zu beobachten.

Silodosin 8 mg und 24 mg täglich hatten im Vergleich zu Placebo keine statistisch signifikante Wirkung auf das EKG-Intervall oder die kardiale Repolarisation.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Silodyx eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei BPH gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Silodosin und seiner Hauptmetaboliten wurde bei erwachsenen männlichen Probanden mit oder ohne BPH nach Einzelgaben und wiederholter Anwendung von Dosen zwischen 0,1 mg und 48 mg pro Tag beurteilt. Die Pharmakokinetik von Silodosin verhält sich innerhalb dieses Dosisbereichs linear.

Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten im Plasma, Silodosin-Glucuronid (KMD-3213G), im Steady-state entspricht etwa dem Dreifachen der Konzentration der Muttersubstanz.

Steady-state-Konzentrationen von Silodosin bzw. seines Glucuronids werden nach 3 bzw. 5 Behandlungstagen erreicht.

Resorption

Oral gegebenes Silodosin wird gut resorbiert, wobei die Resorption dosisproportional erfolgt. Die absolute Bioverfügbarkeit beläuft sich auf ca. 32%.

Eine In-vitro-Studie mit Caco-2-Zellen zeigte, dass Silodosin ein Substrat für P-Glykoprotein darstellt. Nahrungsaufnahme führt zu einer Verminderung der Cmax um rund 30%, einer Erhöhung der tmax um etwa 1 Stunde und hat nur eine geringe Wirkung auf die AUC.

Bei gesunden männlichen Probanden der Alterszielgruppe (n=16, mittleres Alter 55±8 Jahre) wurden nach oraler Anwendung von 8 mg einmal täglich, unmittelbar nach dem Frühstück über einen Zeitraum von 7 Tagen, die folgenden pharmakokinetischen Parameter ermittelt: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 Stunden (Bereich: 1,0-3,0), AUC 433±286 ng•h/ml.

Verteilung

Silodosin hat ein Verteilungsvolumen von 0,81 l/kg und wird zu 96,6% an Plasmaproteine gebunden. Es verteilt sich nicht in den Blutzellen.

Die Proteinbindung des Silodosin-Glucuronids liegt bei 91%.

Biotransformation

Silodosin wird in großem Umfang durch Glucuronidierung (UGT2B7), Alkohol- und Aldehyddehydrogenase sowie Oxidation (hauptsächlich CYP3A4) metabolisiert. Für den Hauptmetaboliten im Plasma, das Glucuronidkonjugat von Silodosin (KMD-3213G), wurde eine In- vitro-Wirksamkeit nachgewiesen. Dieser Metabolit besitzt eine sehr lange Halbwertszeit (ca.

24 Stunden) und erreicht ungefähr viermal so hohe Plasmakonzentrationen wie Silodosin. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Silodosin kein potentieller Inhibitor oder Induktor des Zytochrom-P450-Enzymsystems darstellt.

Elimination

Sieben Tage nach oraler Gabe von 14C-markiertem Silodosin wurden ca. 33,5% der Radioaktivität im Urin und 54,9% in den Fäzes wiedergefunden. Die Clearance von Silodosin lag bei etwa 0,28 l/h/kg. Silodosin wird hauptsächlich in metabolisierter Form ausgeschieden, im Urin liegen nur sehr geringe Konzentrationen der unveränderten Substanz vor. Die terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz bzw. ihres Glucuronids beläuft sich auf rund 11 bzw. 18 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Exposition gegenüber Silodosin und seinen Hauptmetaboliten verändert sich mit zunehmendem Alter nicht, auch nicht bei Patienten über 75 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Silodosin wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Einzeldosisstudie war die Pharmakokinetik von Silodosin bei neun Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 7 bis 9) im Vergleich zu neun gesunden Probanden unverändert. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studie ist Vorsicht angebracht, da die Patienten normale biochemische Werte aufwiesen, was auf eine normale metabolische Funktion schließen lässt, und ihre Leberfunktionsstörung nach Maßgabe von Aszites und hepatischer Enzephalopathie als mittelschwer eingestuft wurde.

Die Pharmakokinetik von Silodosin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer Einzeldosisstudie führte die Exposition gegenüber Silodosin (ungebunden) bei Patienten mit leichter (n=8) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=8) im Vergleich zu nierengesunden

Patienten (n=8) im Durchschnitt zu einem Anstieg der Cmax (1,6-fach) und AUC (1,7-fach). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n=5) erhöhte sich die Exposition für Cmax um den Faktor 2,2 und für AUC um den Faktor 3,7. Auch die Exposition gegenüber den Hauptmetaboliten, Silodosin-Glucuronid und KMD-3293, war erhöht.

Eine Überwachung der Plasmakonzentrationen innerhalb einer klinischen Phase-III-Studie hat gezeigt, dass sich die Spiegel von Silodosin insgesamt nach 4 Behandlungswochen bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (n=70) im Vergleich zu nierengesunden Patienten (n=155) nicht verändert hatten, wohingegen sich die Spiegel bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=7) im Mittel verdoppelt hatten.

Eine Auswertung der Daten zur Unbedenklichkeit von Patienten aus allen klinischen Studien deutet nicht darauf hin, dass eine leichte Nierenfunktionsstörung (n=487) während einer Therapie mit Silodosin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=955) ein zusätzliches Risiko mit sich bringt (etwa eine Zunahme von Schwindel oder orthostatischer Hypotonie). Daher ist bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Da bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (n=35), wird in solchen Fällen eine niedrigere Anfangsdosis von 4 mg empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Anwendung von Silodyx nicht empfohlen.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie zum kanzerogenen, mutagenen und teratogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Auswirkungen bei Tieren (auf die Schilddrüse von Nagern) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit oberhalb der für den Menschen bestimmten maximalen Exposition liegend angesehen werden, so dass die Relevanz für die klinische Anwendung gering ist.

Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa dem zweifachen der Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen entsprach, eine beeinträchtigte Fertilität dokumentiert. Der beobachtete Effekt erwies sich als reversibel.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumdodecylsulfat

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Die Kapseln stehen in Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminiumfolie zur Verfügung, die in Umkartons verpackt sind.

Packungen mit 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/607/001

EU/1/09/607/002

EU/1/09/607/003

EU/1/09/607/004

EU/1/09/607/005

EU/1/09/607/006

EU/1/09/607/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29/01/2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18/09/2014

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Silodyx 8 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Hartkapsel enthält 8 mg Silodosin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Weiße, undurchsichtige Hartgelatinekapsel, Größe 0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Anzeichen und Symptome einer benignen Prostatahyperplasie (BPH) bei erwachsenen Männern.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Kapsel Silodyx 8 mg täglich. Für besondere Patientengruppen wird eine Kapsel Silodyx 4 mg täglich empfohlen (siehe unten).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLKR ≥50 bis ≤80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR ≥30 bis <50 ml/min) wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann nach einer Behandlungswoche auf 8 mg einmal täglich erhöht werden, abhängig vom Ansprechen des einzelnen Patienten. Eine Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Silodyx bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapsel sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit. Die Kapsel sollte nicht zerbrochen oder zerkaut, sondern als Ganzes geschluckt werden, am besten mit einem Glas Wasser.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)

Während einer Kataraktoperation wurde bei manchen Patienten, die gleichzeitig oder in der Vorgeschichte mit α1-Blockern behandelt wurden, ein IFIS (eine Variante des Small-Pupil-Syndroms) beobachtet. Dies kann während der Operation zu einer erhöhten Komplikationsrate führen.

Der Beginn einer Therapie mit Silodosin wird bei Patienten, bei denen eine Kataraktoperation geplant ist, nicht empfohlen. Es wird geraten, die Behandlung mit einem α1-Blocker 1-2 Wochen vor der Kataraktoperation zu beenden, wobei aber der Vorteil und die Dauer einer Therapieunterbrechung vor der Kataraktoperation noch nicht geklärt sind.

Im Rahmen der präoperativen Untersuchungen sollten der Augenchirurg und das ophthalmologische Team abklären, ob Patienten, die für eine Kataraktoperation vorgesehen sind, mit Silodosin behandelt werden oder wurden. Damit soll sichergestellt werden, dass während der Operation geeignete Maßnahmen zur Behandlung eines IFIS ergriffen werden können.

Orthostatische Wirkungen

Die Häufigkeit orthostatischer Wirkungen unter Silodosin ist sehr selten. Dennoch kann es bei einzelnen Patienten zu einer Blutdrucksenkung kommen, die in seltenen Fällen zu einer Synkope führen kann. Bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (zum Beispiel posturaler Schwindel) soll sich der Patient hinsetzen oder hinlegen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie wird die Behandlung mit Silodosin nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) wird die Anwendung von Silodosin nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Da für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine Daten vorliegen, wird die Anwendung von Silodosin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Prostatakarzinom

Da BPH und Prostatakarzinome die gleiche Symptomatik aufweisen und gleichzeitig vorkommen können, sollte bei Patienten mit einer mutmaßlichen BPH vor Einleiten der Therapie mit Silodosin das Vorliegen eines Prostatakarzinoms durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen werden. Vor der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen sollten eine digitale rektale Untersuchung und falls notwendig eine Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) erfolgen.

Die Behandlung mit Silodosin führt zu einer Abnahme der Anzahl von Spermien im Ejakulat, wodurch die männliche Fertilität vorübergehend beeinträchtigt werden kann. Nach Absetzen von Silodosin normalisiert sich die Fertilität wieder (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Silodosin wird in hohem Maße metabolisiert, vorwiegend über CYP3A4, Alkoholdehydrogenase und UGT2B7. Silodosin ist außerdem ein Substrat für P-Glykoprotein. Arzneimittel, die diese Enzyme und

Transporter inhibieren (wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir oder Ciclosporin) oder induzieren (wie Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin), können die Konzentration von Silodosin und seines aktiven Metaboliten im Plasma beeinflussen.

Alphablocker

Da die Sicherheit der Anwendung von Silodosin in Kombination mit anderen α-Adrenorezeptor-Antagonisten bisher nicht ausreichend belegt wurde, wird eine gleichzeitige Anwendung mit anderen α-Adrenorezeptor-Antagonisten nicht empfohlen.

CYP3A4-Hemmer

In einer Wechselwirkungsstudie wurden bei gleichzeitiger Anwendung eines hoch wirksamen CYP3A4-Hemmers (Ketoconazol 400 mg) ein 3,7-facher Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Silodosin sowie ein 3,1-facher Anstieg der Silodosin-Exposition (d. h. AUC) beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung mit hoch wirksamen CYP3A4-Hemmern (wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir oder Ciclosporin) wird nicht empfohlen.

Wurde Silodosin gleichzeitig mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer wie Diltiazem angewendet, wurde ein Anstieg der AUC von Silodosin um rund 30% beobachtet, während die Cmax und Halbwertszeit unbeeinflusst waren. Diese Veränderung besitzt keine klinische Relevanz, und eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

PDE-5-Hemmer

Zwischen Silodosin und maximalen Dosen von Sildenafil oder Tadalafil wurden geringe pharmakodynamische Wechselwirkungen beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie an 24 Probanden zwischen 45 und 78 Jahren, die mit Silodosin behandelt wurden, führte bei orthostatischen Tests (Stehen versus Liegen) die gleichzeitige Gabe von Sildenafil 100 mg oder

Tadalafil 20 mg zu keiner klinisch bedeutsamen mittleren Senkung des systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Bei Probanden über 65 Jahren wurden mittlere Blutdrucksenkungen zu verschiedenen Zeitpunkten zwischen 5 - 15 mmHg (systolisch) und 0 - 10 mmHg (diastolisch) gemessen. Positive orthostatische Tests traten während der kombinierten Gabe nur geringfügig häufiger auf; eine symptomatische Orthostase oder Schwindel war jedoch nicht zu beobachten. Patienten, die gleichzeitig PDE-5-Hemmer und Silodosin einnehmen, sollten auf mögliche Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Antihypertensiva

Im klinischen Studienprogramm erhielten zahlreiche Patienten eine Begleittherapie mit Antihypertensiva (meist handelte es sich um Substanzen mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Betablocker, Calciumantagonisten und Diuretika). Die Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie erhöhte sich jedoch nicht. Dennoch sollte eine gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva mit Vorsicht begonnen und die Patienten auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden.

Digoxin

Die Steady-state-Spiegel von Digoxin, einem Substrat für P-Glykoprotein, wurden durch gleichzeitige Gabe von Silodosin 8 mg einmal täglich nicht signifikant verändert. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend, da Silodosin nur für die Anwendung bei Männern bestimmt ist.

Fertilität

In klinischen Studien wurde während der Behandlung mit Silodosin eine reduzierte Anzahl bzw. ein Fehlen von Spermien im Ejakulat beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), was auf die pharmakodynamischen Eigenschaften von Silodosin zurückzuführen ist. Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten daher über eine mögliche vorübergehende Beeinträchtigung der männlichen Fertilität informiert werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Silodyx hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass eventuell Symptome einer orthostatischen Hypotonie (etwa Schwindel) auftreten können und sie daher mit dem Steuern eines Fahrzeugs und dem Bedienen von Maschinen vorsichtig sein sollten, bis sie wissen, wie sie auf Silodosin reagieren.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Silodosin wurde in vier doppelblinden, kontrollierten klinischen

Phase II-III-Studien (mit 931 Patienten unter Silodosin 8 mg einmal täglich und 733 Patienten unter Placebo) sowie in zwei offenen Langzeitfolgestudien beurteilt. Insgesamt wurden 1.581 Patienten mit 8 mg Silodosin einmal täglich behandelt, davon 961 Patienten über mindestens 6 Monate und

384 Patienten über einen Zeitraum von 1 Jahr.

In den placebokontrollierten klinischen Studien und während der Langzeit-Anwendung waren die mit 23% am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Silodosin Ejakulationsstörungen, wie z.B. retrograde Ejakulation und Anejakulation (die reduzierte Anzahl bzw. das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Dieser Effekt kann die männliche Fertilität vorübergehend beeinträchtigen, klingt aber wenige Tage nach Absetzen der Behandlung wieder ab (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der unten stehenden Tabelle sind die in allen klinischen Studien und in der weltweiten Erfahrung nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen, die in einem plausiblen kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

 

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht

 

 

 

 

 

 

bekannt

Erkrankungen des

 

 

 

 

Allergische

 

Immunsystems

 

 

 

 

Reaktionen

 

 

 

 

 

 

wie

 

 

 

 

 

 

Schwellun-

 

 

 

 

 

 

gen im

 

 

 

 

 

 

Gesicht,

 

 

 

 

 

 

geschwollen

 

 

 

 

 

 

e Zunge oder

 

 

 

 

 

 

pharyngeales

 

 

 

 

 

 

Ödem1

 

Psychiatrische

 

 

Verminderte

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Libido

 

 

 

Erkrankungen des

 

Schwindel

 

Synkope

 

 

Nervensystems

 

 

 

Verlust des

 

 

 

 

 

 

Bewusst-

 

 

 

 

 

 

seins1

 

 

 

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht

 

 

 

 

 

 

bekannt

Herzerkrankungen

 

 

Tachykardie

Palpita-

 

 

 

 

 

tionen1

 

 

Gefäßerkrankungen

 

Orthostati-

Hypotonie1

 

 

 

 

 

sche

 

 

 

 

 

 

Hypotonie

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Nasenver-

 

 

 

 

Atemwege, des

 

stopfung

 

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

Diarrhö

Übelkeit

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

Mund-

 

 

 

 

 

 

trockenheit

 

 

 

Leber- und

 

 

Abnormale

 

 

 

Gallenerkrankungen

 

 

Testergebnis

 

 

 

 

 

 

se zu

 

 

 

 

 

 

Leberfunktio

 

 

 

 

 

 

nswerten1

 

 

 

Erkrankungen der Haut

 

 

Haut-

 

 

 

und des

 

 

ausschlag1

 

 

 

Unterhautzellgewebes

 

 

Pruritus1

 

 

 

 

 

 

Urtikaria1

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

-exanthem1

 

 

 

Erkrankungen der

Ejakulations-

 

Erektile

 

 

 

Geschlechtsorgane und

störung,

 

Dysfunktion

 

 

 

der Brustdrüse

einschließlich

 

 

 

 

 

 

retrograde

 

 

 

 

 

 

Ejakulation

 

 

 

 

 

 

Anejakulation

 

 

 

 

 

Verletzung, Vergiftung

 

 

 

 

 

Intra-

und durch Eingriffe

 

 

 

 

 

operatives

bedingte

 

 

 

 

 

Floppy-

Komplikationen

 

 

 

 

 

Iris-

 

 

 

 

 

 

Syndrom

1 - Nebenwirkungen aus Spontanberichten in der weltweiten Erfahrung nach Markteinführung (Häufigkeiten berechnet nach gemeldeten Ereignissen in klinischen Studien der Phase I-IV sowie nicht-interventionellen Studien).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Orthostatische Hypotonie

In placebokontrollierten klinischen Studien lag die Häufigkeit einer orthostatischen Hypotonie bei 1,2% in den Silodosin-Gruppen bzw. bei 1,0% in den Placebogruppen. Eine orthostatische Hypotonie kann gelegentlich zu einer Synkope führen (siehe Abschnitt 4.4).

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)

Während Kataraktoperationen wurde über das Auftreten eines IFIS berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystemanzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Silodosin wurde an gesunden männlichen Probanden in Dosen von bis zu 48 mg/Tag untersucht. Die dosislimitierende Nebenwirkung war eine orthostatische Hypotonie. Wenn die Einnahme noch nicht

lange zurück liegt, kann ein Einleiten von Erbrechen oder eine Magenspülung erwogen werden. Falls die Überdosis von Silodosin zu einer Hypotonie führt, muss für eine kardiovaskuläre Unterstützung gesorgt werden. Eine Dialyse bringt vermutlich keinen signifikanten Nutzen, da Silodosin in hohem Maß (96,6%) an Proteine gebunden wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten,

    Gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel. ATC-Code: "G04CA04"

  • Urorec - G04CA04

ATC-Code: G04CA04.

Wirkmechanismus

Silodosin besitzt eine hohe Selektivität für α1A-Adrenorezeptoren, die vorwiegend in der menschlichen Prostata, Harnblase, im Blasenhals, in der Prostatakapsel und prostatischen Harnröhre lokalisiert sind. Eine Blockade dieser α1A-Adrenorezeptoren bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur in diesen Geweben und damit eine Verminderung des Blasenauslasswiderstands, ohne dabei die Kontraktilität des glatten Detrusormuskels zu beeinträchtigen. Dies führt zu einer Verbesserung der mit einer benignen Prostatahyperplasie assoziierten Speicher- (irritativen) und

Entleerungs- (obstruktiven) Symptome (Lower urinary tract symptoms, LUTS).

Silodosin verfügt über eine wesentlich geringere Affinität zu den vorwiegend im kardiovaskulären System lokalisierten α1B-Adrenorezeptoren. In vitro konnte gezeigt werden, dass das α1A1B-Bindungsverhältnis von Silodosin (162:1) äußerst hoch ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase II-Dosisfindungsstudie mit Silodosin 4 oder 8 mg einmal täglich wurde unter Silodosin eine stärkere Besserung des Symptom-Index-Score der American Urologic Association (AUA) verzeichnet als unter Placebo (Silodosin 8 mg: -6,8±5,8, n=90; p=0,0018; Silodosin 4 mg: -5,7±5,5, n=88; p=0,0355; Placebo: -4,0±5,5, n=83).

Mehr als 800 Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, Ausgangswert ≥13) erhielten Silodosin 8 mg einmal täglich in zwei placebokontrollierten klinischen Phase III-Studien in den Vereinigten Staaten bzw. in einer placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studie in Europa. In allen Studien wurden Patienten, die während einer 4-wöchigen Placebo-Run-in-Phase nicht auf Placebo ansprachen, der Studienbehandlung zurandomisiert. In allen Studien kam es nach 12-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Silodosin im Vergleich zu den Patienten unter Placebo zu einer stärkeren Abschwächung der Speicher- (irritativen) und Entleerungs- (obstruktiven) Symptome der BPH. Im Folgenden sind die in den jeweiligen Studien in der Intent-to-treat-Population erhobenen Daten aufgeführt:

 

 

 

IPSS-

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

Gesamtscore

 

Irritative Symptome

Obstruktive Symptome

 

Behand-

Anzahl

 

 

 

 

 

 

 

Studie

Aus-

Verän-

Unterschied

Verände-

Unterschied

Verände-

Unterschied

lungsarm

Patienten

derung

rung gegen-

rung gegen-

 

 

 

gangs-

gegenüber

(95%-KI)

über

(95%-KI)

über

(95%-KI)

 

 

 

wert

versus

versus

versus

 

 

 

(±SD)

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

 

 

 

beginn

beginn

beginn

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IPSS-

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

Gesamtscore

 

Irritative Symptome

Obstruktive Symptome

 

Behand-

Anzahl

 

 

 

 

 

 

 

Studie

Aus-

Verän-

Unterschied

Verände-

Unterschied

Verände-

Unterschied

 

lungsarm

Patienten

gangs-

derung

(95%-KI)

rung gegen-

(95%-KI)

rung gegen-

(95%-KI)

 

 

 

wert

gegenüber

versus

über

versus

über

versus

 

 

 

(±SD)

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

Studien-

Placebo

 

 

 

beginn

beginn

beginn

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 versus Placebo; ° p =0,002 versus Placebo

In der in Europa durchgeführten, aktiv-kontrollierten klinischen Studie hat sich Silodosin 8 mg einmal täglich gegenüber Tamsulosin 0,4 mg einmal täglich als nicht unterlegen erwiesen: Die bereinigte mittlere Differenz (95%-KI) im IPSS-Gesamtscore zwischen den Per-Protocol-Populationen lag bei 0,4 (-0,4 bis 1,1). Die Ansprechrate (d. h. Verbesserung des IPSS-Gesamtscores um mindestens 25%) war in der Silodosin- (68%) bzw. Tamsulosin-Gruppe (65%) signifikant höher als in der Placebogruppe (53%).

In der folgenden offenen Langzeitphase dieser kontrollierten Studien wurden die Patienten über bis zu 1 Jahr mit Silodosin behandelt. Die durch Silodosin nach 12-wöchiger Behandlung hervorgerufene Besserung der Symptome blieb über einen Zeitraum von 1 Jahr bestehen.

In einer in Europa durchgeführten klinischen Phase-IV-Studie mit einem mittleren Ausgangs IPSS Gesamtscore von 18,9 Punkten, sprachen 77,1% auf Silodosin an (bestimmt durch eine Veränderung vom Ausgangswert im IPSS Gesamtscore von mindestens 25%). Etwa die Hälfte der Patienten berichteten über eine Verbesserung der zu Beginn der Studie von den Patienten als am stärksten störend empfundenen Symptome (d.h. Nykturie, Frequenz, verringerter Harnstrahl, Dringlichkeit, Nachtröpfeln und unvollständige Entleerung), wie mittels des ICS-(International Continency Score)- male Fragebogens erfasst wurde.

In allen mit Silodosin durchgeführten klinischen Studien war keine signifikante Verminderung des Blutdrucks im Liegen zu beobachten.

Silodosin 8 mg und 24 mg täglich hatten im Vergleich zu Placebo keine statistisch signifikante Wirkung auf das EKG-Intervall oder die kardiale Repolarisation.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Silodyx eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei BPH gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Silodosin und seiner Hauptmetaboliten wurde bei erwachsenen männlichen Probanden mit oder ohne BPH nach Einzelgaben und wiederholter Anwendung von Dosen zwischen 0,1 mg und 48 mg pro Tag beurteilt. Die Pharmakokinetik von Silodosin verhält sich innerhalb dieses Dosisbereichs linear.

Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten im Plasma, Silodosin-Glucuronid (KMD-3213G), im Steady-state entspricht etwa dem Dreifachen der Konzentration der Muttersubstanz.

Steady-state-Konzentrationen von Silodosin bzw. seines Glucuronids werden nach 3 bzw. 5 Behandlungstagen erreicht.

Resorption

Oral gegebenes Silodosin wird gut resorbiert, wobei die Resorption dosisproportional erfolgt. Die absolute Bioverfügbarkeit beläuft sich auf ca. 32%.

Eine In-vitro-Studie mit Caco-2-Zellen zeigte, dass Silodosin ein Substrat für P-Glykoprotein darstellt. Nahrungsaufnahme führt zu einer Verminderung der Cmax um rund 30%, einer Erhöhung der tmax um etwa 1 Stunde und hat nur eine geringe Wirkung auf die AUC.

Bei gesunden männlichen Probanden der Alterszielgruppe (n=16, mittleres Alter 55±8 Jahre) wurden nach oraler Anwendung von 8 mg einmal täglich, unmittelbar nach dem Frühstück über einen Zeitraum von 7 Tagen, die folgenden pharmakokinetischen Parameter ermittelt: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 Stunden (Bereich: 1,0-3,0), AUC 433±286 ng•h/ml.

Verteilung

Silodosin hat ein Verteilungsvolumen von 0,81 l/kg und wird zu 96,6% an Plasmaproteine gebunden. Es verteilt sich nicht in den Blutzellen.

Die Proteinbindung des Silodosin-Glucuronids liegt bei 91%.

Biotransformation

Silodosin wird in großem Umfang durch Glucuronidierung (UGT2B7), Alkohol- und Aldehyddehydrogenase sowie Oxidation (hauptsächlich CYP3A4) metabolisiert. Für den Hauptmetaboliten im Plasma, das Glucuronidkonjugat von Silodosin (KMD-3213G), wurde eine In- vitro-Wirksamkeit nachgewiesen. Dieser Metabolit besitzt eine sehr lange Halbwertszeit (ca.

24 Stunden) und erreicht ungefähr viermal so hohe Plasmakonzentrationen wie Silodosin. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Silodosin kein potentieller Inhibitor oder Induktor des Zytochrom-P450-Enzymsystems darstellt.

Elimination

Sieben Tage nach oraler Gabe von 14C-markiertem Silodosin wurden ca. 33,5% der Radioaktivität im Urin und 54,9% in den Fäzes wiedergefunden. Die Clearance von Silodosin lag bei etwa 0,28 l/h/kg. Silodosin wird hauptsächlich in metabolisierter Form ausgeschieden, im Urin liegen nur sehr geringe Konzentrationen der unveränderten Substanz vor. Die terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz bzw. ihres Glucuronids beläuft sich auf rund 11 bzw. 18 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Exposition gegenüber Silodosin und seinen Hauptmetaboliten verändert sich mit zunehmendem Alter nicht, auch nicht bei Patienten über 75 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Silodosin wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Einzeldosisstudie war die Pharmakokinetik von Silodosin bei neun Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 7 bis 9) im Vergleich zu neun gesunden Probanden unverändert. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studie ist Vorsicht angebracht, da die Patienten normale biochemische Werte aufwiesen, was auf eine normale metabolische Funktion schließen lässt, und ihre Leberfunktionsstörung nach Maßgabe von Aszites und hepatischer Enzephalopathie als mittelschwer eingestuft wurde.

Die Pharmakokinetik von Silodosin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer Einzeldosisstudie führte die Exposition gegenüber Silodosin (ungebunden) bei Patienten mit leichter (n=8) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=8) im Vergleich zu nierengesunden

Patienten (n=8) im Durchschnitt zu einem Anstieg der Cmax (1,6-fach) und AUC (1,7-fach). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n=5) erhöhte sich die Exposition für Cmax um den Faktor 2,2 und für AUC um den Faktor 3,7. Auch die Exposition gegenüber den Hauptmetaboliten, Silodosin-Glucuronid und KMD-3293, war erhöht.

Eine Überwachung der Plasmakonzentrationen innerhalb einer klinischen Phase-III-Studie hat gezeigt, dass sich die Spiegel von Silodosin insgesamt nach 4 Behandlungswochen bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (n=70) im Vergleich zu nierengesunden Patienten (n=155) nicht verändert hatten, wohingegen sich die Spiegel bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=7) im Mittel verdoppelt hatten.

Eine Auswertung der Daten zur Unbedenklichkeit von Patienten aus allen klinischen Studien deutet nicht darauf hin, dass eine leichte Nierenfunktionsstörung (n=487) während einer Therapie mit Silodosin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=955) ein zusätzliches Risiko mit sich bringt (etwa eine Zunahme von Schwindel oder orthostatischer Hypotonie). Daher ist bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Da bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (n=35), wird in solchen Fällen eine niedrigere Anfangsdosis von 4 mg empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Anwendung von Silodyx nicht empfohlen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie zum kanzerogenen, mutagenen und teratogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Auswirkungen bei Tieren (auf die Schilddrüse von Nagern) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit oberhalb der für den Menschen bestimmten maximalen Exposition liegend angesehen werden, so dass die Relevanz für die klinische Anwendung gering ist.

Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa dem zweifachen der Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen entsprach, eine beeinträchtigte Fertilität dokumentiert. Der beobachtete Effekt erwies sich als reversibel.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumdodecylsulfat

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Kapseln stehen in Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminiumfolie zur Verfügung, die in Umkartons verpackt sind.

Packungen mit 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/607/008

EU/1/09/607/009

EU/1/09/607/010

EU/1/09/607/011

EU/1/09/607/012

EU/1/09/607/013

EU/1/09/607/014

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29/01/2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18/09/2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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