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Starlix (nateglinide) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A10BX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsStarlix
ATC-CodeA10BX03
Substanznateglinide
HerstellerNovartis Europharm Ltd

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

STARLIX 60 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 60 mg Nateglinid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat: 141,5 mg pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Starlix 60 mg Filmtabletten sind rosafarben und rund mit abgeschrägter Kante. Auf der einen Seite ist die Bezeichnung „STARLIX“ und auf der anderen Seite die Ziffer „60“ eingraviert.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Nateglinid ist indiziert für die Kombinationstherapie mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nicht ausreichend mit einer maximal tolerierbaren Metformin-Dosis eingestellt werden können.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nateglinid muss innerhalb von 1 bis 30 Minuten vor den Mahlzeiten (üblicherweise Frühstück, Mittagessen und Abendessen) eingenommen werden.

Die Dosierung von Nateglinid muss vom Arzt entsprechend der Erfordernisse des Patienten festgelegt werden.

Vor allem bei Patienten, deren HbA1c-Wert nahe am Behandlungsziel ist, wird als Startdosis 60 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten empfohlen. Diese kann auf 120 mg dreimal täglich erhöht werden.

Dosisanpassungen müssen auf der regelmäßigen Bestimmung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) basieren. Da der primäre therapeutische Effekt von Starlix die Reduktion des prandialen Blutzuckerspiegels (welcher einen Beitrag zum HbA1c leistet) ist, kann die therapeutische Wirkung von Starlix auch durch Messung des Blutzuckers 1–2 Stunden nach der Mahlzeit überprüft werden.

Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 3-mal täglich 180 mg, die jeweils vor den drei Hauptmahlzeiten einzunehmen ist.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Die klinische Erfahrung bei Patienten über 75 Jahre ist begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Es liegt keine Erfahrung zur Behandlung mit Nateglinid bei Patienten unter 18 Jahre vor. Deshalb kann die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht untersucht wurden, ist Nateglinid in dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Obwohl Cmax von Nateglinid bei dialysepflichtigen Patienten um 49 % reduziert ist, bleibt die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit bei Diabetikern mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–50 ml/min) unter Dialyse vergleichbar mit der von Gesunden. Obwohl die Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt wurde, könnte im Hinblick auf das erniedrigte Cmax eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Andere

Bei geschwächten oder unterernährten Patienten muss die Gabe der Start- und Erhaltungsdosis vorsichtig erfolgen und eine sorgfältige Titration durchgeführt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

4.3Gegenanzeigen

Starlix ist kontraindiziert bei Patienten:

mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

mit Typ-1-Diabetes (C-Peptid negativ)

mit diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma

während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

mit schwerer Lebererkrankung

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Nateglinid darf nicht in der Monotherapie angewendet werden.

Wie andere Substanzen, die die Insulinsekretion anregen, kann Nateglinid Hypoglykämien hervorrufen.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Diät und gleichzeitiger sportlicher Betätigung sowie unter Behandlung mit oralen Antidiabetika können Hypoglykämien beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8). Ältere, unterernährte Patienten und Patienten mit Funktionsstörungen der Nebennieren oder der Hirnanhangdrüse oder mit schweren Nierenfunktionsstörungen reagieren empfindlicher auf eine glukosesenkende Behandlung. Das Risiko einer Hypoglykämie bei Typ-2-Diabetikern kann durch anstrengende körperliche Betätigung oder durch Alkoholgenuss erhöht werden.

Symptome einer Hypoglykämie (nicht bestätigt durch den Blutglukosespiegel) wurden bei Patienten beobachtet, deren Ausgangswert für den HbA1c nahe am therapeutischen Zielwert (HbA1c <7,5 %) lag.

Die Kombination mit Metformin ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko verbunden.

Bei Patienten, die -Rezeptorenblocker erhalten, kann es schwierig sein, eine Hypoglykämie zu erkennen.

Bei Patienten, die auf ein orales hypoglykämisches Agens stabil eingestellt sind, kann es unter Stress, wie z. B. Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, zu einem Verlust der glykämischen Kontrolle kommen. In dieser Situation kann es notwendig sein, die orale hypoglykämische Behandlung abzusetzen und vorübergehend durch Insulin zu ersetzen.

Starlix enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Besondere Populationen

Nateglinid muss bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung mit Vorsicht verabreicht werden.

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Deshalb kann die Behandlung dieser Patientengruppen nicht empfohlen werden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Reihe von Arzneimitteln beeinflussen den Glukosestoffwechsel. Deshalb müssen mögliche Wechselwirkungen vom Arzt in Erwägung gezogen werden:

Die folgenden Mittel können die hypoglykämische Wirkung von Nateglinid verstärken: Angiotensin- umwandelnde Enzyminhibitoren (ACE-Hemmer), nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen, Salicylate, Monoaminooxidase-Hemmer, nicht-selektive Betablocker und anabole Hormone (z. B.

Methandrostenolon).

Die folgenden Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Nateglinid einschränken: Diuretika, Kortikosteroide, Beta-2-Agonisten, Somatropin, Somatostatin-Analoga (z. B. Lanreotid, Octreotid), Rifampin, Phenytoin und Johanniskraut.

Bei Einnahme oder Absetzen dieser Arzneimittel – die den hypoglykämischen Effekt von Nateglinid verstärken oder vermindern können – müssen Patienten, die Nateglinid erhalten, bezüglich einer Änderung ihres Glukosespiegels besonders sorgfältig überwacht werden.

Daten aus in-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Nateglinid vor allem durch CYP2C9 metabolisiert wird; CYP3A4 ist in geringerem Ausmaß beteiligt.

In einer Interaktionsstudie mit Sulfinpyrazon, einem CYP2C9-Inhibitor, wurde bei gesunden Probanden eine mäßige Erhöhung der AUC für Nateglinid (um ~ 28 %) beobachtet, ohne eine Veränderung der mittleren Cmax oder der Eliminationshalbwertszeit. Bei Patienten, die Nateglinid zusammen mit CYP2C9-Inhibitoren erhalten, kann eine verlängerte Wirkdauer und möglicherweise das Risiko einer Hypoglykämie nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Nateglinid zusammen mit anderen, stärkeren CYP2C9- Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Gemfibrozil oder Sulfinpyrazon) gegeben wird, oder bei Patienten, deren CYP2C9 wenig aktiv ist.

In-vivo-Interaktionsstudien mit einem 3A4-Inhibitor wurden nicht durchgeführt.

Nateglinid hat in-vivo keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden. Die Pharmakokinetik von Warfarin (ein Substrat für CYP2C9 und CYP3A4), Diclofenac (ein Substrat für CYP2C9) und Digoxin wird durch eine gleichzeitige Gabe von Nateglinid nicht beeinflusst. Im umgekehrten Falle beeinflussen diese Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nateglinid nicht. Daher ist bei gemeinsamer Verabreichung mit Starlix keine Dosisanpassung für Digoxin, Warfarin oder andere Arzneimittel, die Substrate für CYP2C9 oder CYP3A4 darstellen, erforderlich. Des Weiteren sind keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Starlix mit anderen oralen Antidiabetika, wie Metformin oder Glibenclamid, beobachtet worden.

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Nateglinid ein geringes Potenzial hat, andere Stoffe aus der Proteinbindung zu verdrängen.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten entwicklungstoxische Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3). Bei schwangeren Frauen liegen keine Erfahrungen mit der Einnahme von Nateglinid vor; deshalb kann die Sicherheit von Starlix bei Schwangeren nicht beurteilt werden. Starlix, wie auch andere orale Antidiabetika dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Nateglinid geht bei säugenden Ratten nach oraler Gabe in die Milch über. Obwohl nicht untersucht wurde, ob Nateglinid auch in die Muttermilch des Menschen übergeht, könnte bei gestillten Kindern die Möglichkeit für Hypoglykämien bestehen. Deshalb sollte Nateglinid nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Starlix auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.

Patienten sollten den Rat erhalten, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien während des Autofahrens zu verhindern. Das ist besonders wichtig für jene, die ein vermindertes oder fehlendes Wahrnehmungsvermögen für die Anzeichen von Hypoglykämien haben oder häufig Hypoglykämien erleben. Eine mögliche Fahruntüchtigkeit in diesen Situationen muss bedacht werden.

4.8Nebenwirkungen

Basierend auf den Erfahrungen mit Nateglinid und anderen hypoglykämisch wirkenden Arzneimitteln wurden die im Folgenden beschriebenen Nebenwirkungen beobachtet. Ihre Häufigkeit wird definiert als: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis <1/10); gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100); selten ( 1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Hypoglykämie

Wie bei anderen Antidiabetika wurden auch bei der Verabreichung von Nateglinid Symptome einer hypoglykämischen Reaktion beobachtet. Zu diesen Symptomen gehörten Schwitzen, Zittern, Schwindel, gesteigerter Appetit, Herzklopfen, Übelkeit, Müdigkeit und Schwächegefühl. Diese Reaktionen zeigten in der Regel einen leichten Verlauf und waren durch die Einnahme von Kohlenhydraten – soweit erforderlich – problemlos zu beheben. In abgeschlossenen klinischen Studien wurde unter Nateglinid-Monotherapie bei 10,4 % der Patienten, unter Kombinationstherapie mit Nateglinid und Metformin bei 14,5 % der Patienten, unter Metformin-Monotherapie bei 6,9 % der Patienten, unter Glibenclamid-Monotherapie bei 19,8 % der Patienten und unter Placebo bei 4,1 % der Patienten über Symptome einer hypoglykämischen Reaktion berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Symptome, die auf Hypoglykämien hinweisen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhung der Leberenzymwerte.

Sonstige Reaktionen

Sonstige unerwünschte Begleiterscheinungen wurden in klinischen Studien bei Patienten, die mit Starlix behandelt wurden, mit gleicher Häufigkeit beobachtet wie bei Patienten unter Placebo- Behandlung.

Daten nach Markteinführung zeigten seltene Fälle von Erythema multiformae.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

In einer klinischen Studie an Patienten wurden steigende Dosierungen von bis zu 720 mg Starlix pro Tag über 7 Tage hinweg verabreicht und gut vertragen. Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen über eine Überdosierung mit Starlix vor. Dennoch kann es im Falle einer Überdosierung zu einem verstärkten glukosesenkenden Effekt mit Entwicklung von hypoglykämischen Symptomen kommen. Hypoglykämische Reaktionen ohne Verlust des Bewusstseins oder ohne neurologische Befunde sollten mit oraler Gabe von Glukose, Anpassung der Dosis und/oder des Essverhaltens behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Schlaganfall oder anderen neurologischen Symptomen müssen mit intravenöser Gabe von Glukose behandelt werden. Da Nateglinid stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist die Dialyse keine geeignete Maßnahme, um Nateglinid aus dem Blut zu entfernen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: D-Phenylalanin-Derivat; ATC-Code: A10 BX 03

Nateglinid ist ein Derivat der Aminosäure Phenylalanin und unterscheidet sich chemisch und pharmakologisch von anderen Antidiabetika. Nateglinid ist ein orales Sekretagogum mit schnellem Wirkungseintritt und kurzer Wirkdauer. Seine Wirkung hängt ab von der Funktionstüchtigkeit der Betazellen in den Langerhans´schen Inseln des Pankreas.

ATP-

Die frühe Insulinsekretion ist ein Mechanismus für die Erhaltung des normalen Blutzuckerspiegels. Wenn Nateglinid vor der Mahlzeit eingenommen wird, stellt es die frühe bzw. erste Phase der Insulinfreisetzung wieder her, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht mehr vorhanden ist. Daraus resultiert eine Erniedrigung des Glukosespiegels nach der Mahlzeit und des HbA1c-Wertes. Nateglinid schließt ATP-abhängige Kaliumkanäle der Betazellmembran, mit Eigenschaften, welche es von anderen Sulfonylharnstoff-Rezeptor-Liganden unterscheidet. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellen und zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende Kalziumeinstrom erhöht die Insulinsekretion.

Elektrophysiologische Studien zeigen, dass Nateglinid eine 45–300fache Selektivität für die K+ Kanäle der pankreatischen Betazelle aufweist gegenüber den K+ATP- Kanälen der kardiovaskulären Zelle.

Bei Typ-2-Diabetikern erfolgt die insulinotrope Antwort auf eine Mahlzeit innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Einnahme von Nateglinid. Dadurch kommt es zu einer blutzuckersenkenden

Wirkung während des Verlaufs der Mahlzeit. Der Insulinspiegel kehrt innerhalb von 3–4 Stunden zum Ausgangswert zurück und verringert dabei nach der Mahlzeit die Hyperinsulinämie.

Die von Nateglinid induzierte Insulinausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse ist glukosesensitiv, sodass mit sinkendem Blutzuckerspiegel das Ausmaß der Insulinfreisetzung abnimmt. Dagegen führt die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung oder eine Glukose-Infusion zu einer Verstärkung der Insulinsekretion.

Im Vergleich zu den einzeln verabreichten Wirkstoffen zeigte Nateglinid in der Kombination mit Metformin, welches hauptsächlich den Nüchternblutzucker beeinflusst, einen additiven Effekt auf den HbA1c-Wert.

Die Wirkung von Nateglinid in der Monotherapie war geringer als die von Metformin (Senkung des HbA1c-Wertes (%) unter Metformin-Monotherapie 500 mg dreimal täglich –1,23 [95 % CI: –1,48; – 0,99] und unter Nateglinid-Monotherapie 120 mg dreimal täglich –0,90 [95 % CI: –1,14; –0,66].

Die Wirksamkeit von Nateglinid in Kombination mit Metformin wurde in einer randomisierten, doppel-blinden 6-Monatsstudie in einem „Überlegenheits-Design“ an 262 Patienten mit der Wirksamkeit von Gliclazid in Kombination mit Metformin verglichen. Im Vergleich zum Behandlungsbeginn nahm HbA1c in der „Nateglinid plus Metformin-Gruppe“ um –0,41 % und in der „Gliclazid plus Metformin-Gruppe“ um –0,57 % ab (Unterschied: 0,17 %, [95 % Konfidenzintervall: – 0,03, 0,36]). Beide Behandlungsschemata wurden gut vertragen.

Eine Endpunkt-Studie wurde mit Nateglinid bisher nicht durchgeführt. Deshalb wurde die Langzeitwirkung der verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nateglinid wird nach oraler Verabreichung von Starlix-Tabletten vor einer Mahlzeit schnell resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen in der Regel in weniger als einer Stunde erreicht werden. Nateglinid wird aus einer oral zu verabreichenden Lösung schnell und fast vollständig ( 90 %) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 72 % geschätzt. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine Woche lang Starlix über einen Dosisbereich zwischen 60 mg und 240 mg jeweils vor den Mahlzeiten dreimal am Tag eingenommen haben, zeigte Nateglinid in Bezug auf die AUC und Cmax eine lineare Pharmakokinetik. Tmax war unabhängig von der Dosis.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Nateglinid basiert auf intravenösen Untersuchungen und wird auf ca. 10 l geschätzt. In-vitro-Studien zeigen, dass Nateglinid stark an Serumproteine (97–99 %), überwiegend an Serumalbumin und zu einem geringerem Ausmaß an 1-saures Glykoprotein, gebunden wird. Das Ausmaß der Bindung an Serumproteine ist über einen Testbereich von 0,1–10 µg Starlix/ml unabhängig von der Konzentration des Arzneimittels.

Biotransformation

Nateglinid wird stark metabolisiert. Die Hauptmetaboliten beim Menschen entstehen durch Hydroxylierung der Isopropyl-Seitenkette, entweder am Methin-Kohlenstoff oder an einer der Methylgruppen. Die Aktivität der Hauptmetaboliten ist etwa 5- bis 6-mal bzw. 3-mal geringer als die von Nateglinid. Als Nebenmetaboliten von Nateglinid wurden ein Diol, ein Isopropen und ein Acylglucuronid identifiziert. Nur der Nebenmetabolit Isopropen verfügt über eine ähnliche Aktivität wie Nateglinid. Daten aus in-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Nateglinid vor allem durch CYP2C9 metabolisiert wird; CYP3A4 ist in geringerem Ausmaß beteiligt.

Elimination

Nateglinid und seine Metaboliten werden schnell und vollständig ausgeschieden. Der größte Teil des [14C]-Nateglinids wird mit dem Urin ausgeschieden (83 %), weitere 10 % mit den Fäzes. Etwa 75 % des verabreichten [14C]-Nateglinids wurde innerhalb von sechs Stunden nach der Verabreichung im Urin gefunden. Ca. 6–16 % der verabreichten Dosis wird in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration nimmt rasch ab. Die Eliminationshalbwertszeit von Nateglinid betrug in allen Studien bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern durchschnittlich 1,5 Stunden. In Übereinstimmung mit der kurzen Eliminationshalbwertszeit wurde bei Mehrfachgabe von bis zu 240 mg dreimal täglich keine Akkumulation von Nateglinid beobachtet.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Eine Verabreichung von Nateglinid nach der Mahlzeit beeinflusst die Gesamtresorption (AUC) nicht. Es ist jedoch eine verzögerte Resorption feststellbar, die durch eine Verringerung von Cmax und ein späteres Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) charakterisiert ist. Es wird daher empfohlen, Starlix vor den Mahlzeiten einzunehmen. Die Einnahme erfolgt üblicherweise unmittelbar (1 Minute) vor einer Mahlzeit, kann jedoch auch bis zu 30 Minuten vor dieser erfolgen.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nateglinid nicht.

Leberfunktionsstörungen

Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit von Nateglinid zeigt keinen klinisch signifikanten Unterschied zwischen Nicht-Diabetikern mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung und Gesunden.

Nierenfunktionsstörungen

Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit von Nateglinid unterscheidet sich bei Diabetikern mit leichter bis mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min) Nierenfunktionsstörung (ohne Dialysepflicht) in einem nicht klinisch signifikanten Ausmaß von denen bei Gesunden. Obwohl Cmax von Nateglinid bei dialysepflichtigen Diabetikern um 49 % vermindert ist, war die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit bei ihnen vergleichbar mit der von Gesunden. Obwohl die Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt wurde, könnte im Hinblick auf das erniedrigte Cmax eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Geschlecht

Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nateglinid zwischen Männern und Frauen beobachtet.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential sowie zu Fertilität und postnataler Entwicklung, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Nateglinid war nicht teratogen bei Ratten. Bei Kaninchen war die embryonale Entwicklung beeinträchtigt und die Inzidenz einer Gallenblasen-Agenesie oder einer verkleinerten Gallenblase war bei Dosierungen von 300 und 500 mg/kg erhöht (das entspricht der ca. 24- bzw. 28-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen nach einer maximal empfohlenen Nateglinid-Dosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten), nicht aber bei 150 mg/kg (das entspricht der ca. 17-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen nach einer maximal empfohlenen Nateglinid-Dosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten).

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Eisen(III)-oxid (E172)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol

Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen: geformte Folie aus PVC/PE/PVDC mit einer Deckfolie aus Aluminium.

Die Packungen enthalten 12, 24, 30, 60, 84, 120 und 360 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/174/001-007

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. April 2006

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

STARLIX 120 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 120 mg Nateglinid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat: 283 mg pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Starlix 120 mg Filmtabletten sind gelb und oval. Auf der einen Seite ist die Bezeichnung „STARLIX“ und auf der anderen Seite die Ziffer „120“ eingraviert.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Nateglinid ist indiziert für die Kombinationstherapie mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nicht ausreichend mit einer maximal tolerierbaren Metformin-Dosis eingestellt werden können.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nateglinid muss innerhalb von 1 bis 30 Minuten vor den Mahlzeiten (üblicherweise Frühstück, Mittagessen und Abendessen) eingenommen werden.

Die Dosierung von Nateglinid muss vom Arzt entsprechend der Erfordernisse des Patienten festgelegt werden.

Vor allem bei Patienten, deren HbA1c-Wert nahe am Behandlungsziel ist, wird als Startdosis 60 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten empfohlen. Diese kann auf 120 mg dreimal täglich erhöht werden.

Dosisanpassungen müssen auf der regelmäßigen Bestimmung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) basieren. Da der primäre therapeutische Effekt von Starlix die Reduktion des prandialen Blutzuckerspiegels (welcher einen Beitrag zum HbA1c leistet) ist, kann die therapeutische Wirkung von Starlix auch durch Messung des Blutzuckers 1–2 Stunden nach der Mahlzeit überprüft werden.

Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 3-mal täglich 180 mg, die jeweils vor den drei Hauptmahlzeiten einzunehmen ist.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Die klinische Erfahrung bei Patienten über 75 Jahre ist begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Es liegt keine Erfahrung zur Behandlung mit Nateglinid bei Patienten unter 18 Jahre vor. Deshalb kann die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht untersucht wurden, ist Nateglinid in dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Obwohl Cmax von Nateglinid bei dialysepflichtigen Patienten um 49 % reduziert ist, bleibt die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit bei Diabetikern mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–50 ml/min) unter Dialyse vergleichbar mit der von Gesunden. Obwohl die Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt wurde, könnte im Hinblick auf das erniedrigte Cmax eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Andere

Bei geschwächten oder unterernährten Patienten muss die Gabe der Start- und Erhaltungsdosis vorsichtig erfolgen und eine sorgfältige Titration durchgeführt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Starlix ist kontraindiziert bei Patienten:

mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

mit Typ-1-Diabetes (C-Peptid negativ)

mit diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma

während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

mit schwerer Lebererkrankung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Nateglinid darf nicht in der Monotherapie angewendet werden.

Wie andere Substanzen, die die Insulinsekretion anregen, kann Nateglinid Hypoglykämien hervorrufen.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Diät und gleichzeitiger sportlicher Betätigung sowie unter Behandlung mit oralen Antidiabetika können Hypoglykämien beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8). Ältere, unterernährte Patienten und Patienten mit Funktionsstörungen der Nebennieren oder der Hirnanhangdrüse oder mit schweren Nierenfunktionsstörungen reagieren empfindlicher auf eine glukosesenkende Behandlung. Das Risiko einer Hypoglykämie bei Typ-2-Diabetikern kann durch anstrengende körperliche Betätigung oder durch Alkoholgenuss erhöht werden.

Symptome einer Hypoglykämie (nicht bestätigt durch den Blutglukosespiegel) wurden bei Patienten beobachtet, deren Ausgangswert für den HbA1c nahe am therapeutischen Zielwert (HbA1c <7,5 %) lag.

Die Kombination mit Metformin ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko verbunden.

Bei Patienten, die -Rezeptorenblocker erhalten, kann es schwierig sein, eine Hypoglykämie zu erkennen.

Bei Patienten, die auf ein orales hypoglykämisches Agens stabil eingestellt sind, kann es unter Stress, wie z. B. Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, zu einem Verlust der glykämischen Kontrolle kommen. In dieser Situation kann es notwendig sein, die orale hypoglykämische Behandlung abzusetzen und vorübergehend durch Insulin zu ersetzen.

Starlix enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Besondere Populationen

Nateglinid muss bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung mit Vorsicht verabreicht werden.

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Deshalb kann die Behandlung dieser Patientengruppen nicht empfohlen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Reihe von Arzneimitteln beeinflussen den Glukosestoffwechsel. Deshalb müssen mögliche Wechselwirkungen vom Arzt in Erwägung gezogen werden:

Die folgenden Mittel können die hypoglykämische Wirkung von Nateglinid verstärken: Angiotensin- umwandelnde Enzyminhibitoren (ACE-Hemmer), nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen, Salicylate, Monoaminooxidase-Hemmer, nicht-selektive Betablocker und anabole Hormone (z. B.

Methandrostenolon).

Die folgenden Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Nateglinid einschränken: Diuretika, Kortikosteroide, Beta-2-Agonisten, Somatropin, Somatostatin-Analoga (z. B. Lanreotid, Octreotid), Rifampin, Phenytoin und Johanniskraut.

Bei Einnahme oder Absetzen dieser Arzneimittel – die den hypoglykämischen Effekt von Nateglinid verstärken oder vermindern können – müssen Patienten, die Nateglinid erhalten, bezüglich einer Änderung ihres Glukosespiegels besonders sorgfältig überwacht werden.

Daten aus in-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Nateglinid vor allem durch CYP2C9 metabolisiert wird; CYP3A4 ist in geringerem Ausmaß beteiligt.

In einer Interaktionsstudie mit Sulfinpyrazon, einem CYP2C9-Inhibitor, wurde bei gesunden Probanden eine mäßige Erhöhung der AUC für Nateglinid (um ~ 28 %) beobachtet, ohne eine Veränderung der mittleren Cmax oder der Eliminationshalbwertszeit. Bei Patienten, die Nateglinid zusammen mit CYP2C9-Inhibitoren erhalten, kann eine verlängerte Wirkdauer und möglicherweise das Risiko einer Hypoglykämie nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Nateglinid zusammen mit anderen, stärkeren CYP2C9- Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Gemfibrozil oder Sulfinpyrazon) gegeben wird, oder bei Patienten, deren CYP2C9 wenig aktiv ist.

In-vivo-Interaktionsstudien mit einem 3A4-Inhibitor wurden nicht durchgeführt.

Nateglinid hat in-vivo keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden. Die Pharmakokinetik von Warfarin (ein Substrat für CYP2C9 und CYP3A4), Diclofenac (ein Substrat für CYP2C9) und Digoxin wird durch eine gleichzeitige Gabe von Nateglinid nicht beeinflusst. Im umgekehrten Falle beeinflussen diese Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nateglinid nicht. Daher ist bei gemeinsamer Verabreichung mit Starlix keine Dosisanpassung für Digoxin, Warfarin oder andere Arzneimittel, die Substrate für CYP2C9 oder CYP3A4 darstellen, erforderlich. Des Weiteren sind keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Starlix mit anderen oralen Antidiabetika, wie Metformin oder Glibenclamid, beobachtet worden.

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Nateglinid ein geringes Potenzial hat, andere Stoffe aus der Proteinbindung zu verdrängen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten entwicklungstoxische Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3). Bei schwangeren Frauen liegen keine Erfahrungen mit der Einnahme von Nateglinid vor; deshalb kann die Sicherheit von Starlix bei Schwangeren nicht beurteilt werden. Starlix, wie auch andere orale Antidiabetika dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Nateglinid geht bei säugenden Ratten nach oraler Gabe in die Milch über. Obwohl nicht untersucht wurde, ob Nateglinid auch in die Muttermilch des Menschen übergeht, könnte bei gestillten Kindern die Möglichkeit für Hypoglykämien bestehen. Deshalb sollte Nateglinid nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Starlix auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.

Patienten sollten den Rat erhalten, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien während des Autofahrens zu verhindern. Das ist besonders wichtig für jene, die ein vermindertes oder fehlendes Wahrnehmungsvermögen für die Anzeichen von Hypoglykämien haben oder häufig Hypoglykämien erleben. Eine mögliche Fahruntüchtigkeit in diesen Situationen muss bedacht werden.

4.8 Nebenwirkungen

Basierend auf den Erfahrungen mit Nateglinid und anderen hypoglykämisch wirkenden Arzneimitteln wurden die im Folgenden beschriebenen Nebenwirkungen beobachtet. Ihre Häufigkeit wird definiert als: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis <1/10); gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100); selten ( 1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Hypoglykämie

Wie bei anderen Antidiabetika wurden auch bei der Verabreichung von Nateglinid Symptome einer hypoglykämischen Reaktion beobachtet. Zu diesen Symptomen gehörten Schwitzen, Zittern, Schwindel, gesteigerter Appetit, Herzklopfen, Übelkeit, Müdigkeit und Schwächegefühl. Diese Reaktionen zeigten in der Regel einen leichten Verlauf und waren durch die Einnahme von Kohlenhydraten – soweit erforderlich – problemlos zu beheben. In abgeschlossenen klinischen Studien wurde unter Nateglinid-Monotherapie bei 10,4 % der Patienten, unter Kombinationstherapie mit Nateglinid und Metformin bei 14,5 % der Patienten, unter Metformin-Monotherapie bei 6,9 % der Patienten, unter Glibenclamid-Monotherapie bei 19,8 % der Patienten und unter Placebo bei 4,1 % der Patienten über Symptome einer hypoglykämischen Reaktion berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Symptome, die auf Hypoglykämien hinweisen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhung der Leberenzymwerte.

Sonstige Reaktionen

Sonstige unerwünschte Begleiterscheinungen wurden in klinischen Studien bei Patienten, die mit Starlix behandelt wurden, mit gleicher Häufigkeit beobachtet wie bei Patienten unter Placebo- Behandlung.

Daten nach Markteinführung zeigten seltene Fälle von Erythema multiformae.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In einer klinischen Studie an Patienten wurden steigende Dosierungen von bis zu 720 mg Starlix pro Tag über 7 Tage hinweg verabreicht und gut vertragen. Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen über eine Überdosierung mit Starlix vor. Dennoch kann es im Falle einer Überdosierung zu einem verstärkten glukosesenkenden Effekt mit Entwicklung von hypoglykämischen Symptomen kommen. Hypoglykämische Reaktionen ohne Verlust des Bewusstseins oder ohne neurologische Befunde sollten mit oraler Gabe von Glukose, Anpassung der Dosis und/oder des Essverhaltens behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Schlaganfall oder anderen neurologischen Symptomen müssen mit intravenöser Gabe von Glukose behandelt werden. Da Nateglinid stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist die Dialyse keine geeignete Maßnahme, um Nateglinid aus dem Blut zu entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: D-Phenylalanin-Derivat; ATC-Code: A10 BX 03

Nateglinid ist ein Derivat der Aminosäure Phenylalanin und unterscheidet sich chemisch und pharmakologisch von anderen Antidiabetika. Nateglinid ist ein orales Sekretagogum mit schnellem Wirkungseintritt und kurzer Wirkdauer. Seine Wirkung hängt ab von der Funktionstüchtigkeit der Betazellen in den Langerhans´schen Inseln des Pankreas.

ATP-

Die frühe Insulinsekretion ist ein Mechanismus für die Erhaltung des normalen Blutzuckerspiegels. Wenn Nateglinid vor der Mahlzeit eingenommen wird, stellt es die frühe bzw. erste Phase der Insulinfreisetzung wieder her, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht mehr vorhanden ist. Daraus resultiert eine Erniedrigung des Glukosespiegels nach der Mahlzeit und des HbA1c-Wertes. Nateglinid schließt ATP-abhängige Kaliumkanäle der Betazellmembran, mit Eigenschaften, welche es von anderen Sulfonylharnstoff-Rezeptor-Liganden unterscheidet. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellen und zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende Kalziumeinstrom erhöht die Insulinsekretion.

Elektrophysiologische Studien zeigen, dass Nateglinid eine 45–300fache Selektivität für die K+ Kanäle der pankreatischen Betazelle aufweist gegenüber den K+ATP- Kanälen der kardiovaskulären Zelle.

Bei Typ-2-Diabetikern erfolgt die insulinotrope Antwort auf eine Mahlzeit innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Einnahme von Nateglinid. Dadurch kommt es zu einer blutzuckersenkenden

Wirkung während des Verlaufs der Mahlzeit. Der Insulinspiegel kehrt innerhalb von 3–4 Stunden zum Ausgangswert zurück und verringert dabei nach der Mahlzeit die Hyperinsulinämie.

Die von Nateglinid induzierte Insulinausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse ist glukosesensitiv, sodass mit sinkendem Blutzuckerspiegel das Ausmaß der Insulinfreisetzung abnimmt. Dagegen führt die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung oder eine Glukose-Infusion zu einer Verstärkung der Insulinsekretion.

Im Vergleich zu den einzeln verabreichten Wirkstoffen zeigte Nateglinid in der Kombination mit Metformin, welches hauptsächlich den Nüchternblutzucker beeinflusst, einen additiven Effekt auf den HbA1c-Wert.

Die Wirkung von Nateglinid in der Monotherapie war geringer als die von Metformin (Senkung des HbA1c-Wertes (%) unter Metformin-Monotherapie 500 mg dreimal täglich –1,23 [95 % CI: –1,48; – 0,99] und unter Nateglinid-Monotherapie 120 mg dreimal täglich –0,90 [95 % CI: –1,14; –0,66].

Die Wirksamkeit von Nateglinid in Kombination mit Metformin wurde in einer randomisierten, doppel-blinden 6-Monatsstudie in einem „Überlegenheits-Design“ an 262 Patienten mit der Wirksamkeit von Gliclazid in Kombination mit Metformin verglichen. Im Vergleich zum Behandlungsbeginn nahm HbA1c in der „Nateglinid plus Metformin-Gruppe“ um –0,41 % und in der „Gliclazid plus Metformin-Gruppe“ um –0,57 % ab (Unterschied: 0,17 %, [95 % Konfidenzintervall: – 0,03, 0,36]). Beide Behandlungsschemata wurden gut vertragen.

Eine Endpunkt-Studie wurde mit Nateglinid bisher nicht durchgeführt. Deshalb wurde die Langzeitwirkung der verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nateglinid wird nach oraler Verabreichung von Starlix-Tabletten vor einer Mahlzeit schnell resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen in der Regel in weniger als einer Stunde erreicht werden. Nateglinid wird aus einer oral zu verabreichenden Lösung schnell und fast vollständig ( 90 %) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 72 % geschätzt. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine Woche lang Starlix über einen Dosisbereich zwischen 60 mg und 240 mg jeweils vor den Mahlzeiten dreimal am Tag eingenommen haben, zeigte Nateglinid in Bezug auf die AUC und Cmax eine lineare Pharmakokinetik. Tmax war unabhängig von der Dosis.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Nateglinid basiert auf intravenösen Untersuchungen und wird auf ca. 10 l geschätzt. In-vitro-Studien zeigen, dass Nateglinid stark an Serumproteine (97–99 %), überwiegend an Serumalbumin und zu einem geringerem Ausmaß an 1-saures Glykoprotein, gebunden wird. Das Ausmaß der Bindung an Serumproteine ist über einen Testbereich von 0,1–10 µg Starlix/ml unabhängig von der Konzentration des Arzneimittels.

Biotransformation

Nateglinid wird stark metabolisiert. Die Hauptmetaboliten beim Menschen entstehen durch Hydroxylierung der Isopropyl-Seitenkette, entweder am Methin-Kohlenstoff oder an einer der Methylgruppen. Die Aktivität der Hauptmetaboliten ist etwa 5- bis 6-mal bzw. 3-mal geringer als die von Nateglinid. Als Nebenmetaboliten von Nateglinid wurden ein Diol, ein Isopropen und ein Acylglucuronid identifiziert. Nur der Nebenmetabolit Isopropen verfügt über eine ähnliche Aktivität wie Nateglinid. Daten aus in-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Nateglinid vor allem durch CYP2C9 metabolisiert wird; CYP3A4 ist in geringerem Ausmaß beteiligt.

Elimination

Nateglinid und seine Metaboliten werden schnell und vollständig ausgeschieden. Der größte Teil des [14C]-Nateglinids wird mit dem Urin ausgeschieden (83 %), weitere 10 % mit den Fäzes. Etwa 75 % des verabreichten [14C]-Nateglinids wurde innerhalb von sechs Stunden nach der Verabreichung im Urin gefunden. Ca. 6–16 % der verabreichten Dosis wird in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration nimmt rasch ab. Die Eliminationshalbwertszeit von Nateglinid betrug in allen Studien bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern durchschnittlich 1,5 Stunden. In Übereinstimmung mit der kurzen Eliminationshalbwertszeit wurde bei Mehrfachgabe von bis zu 240 mg dreimal täglich keine Akkumulation von Nateglinid beobachtet.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Eine Verabreichung von Nateglinid nach der Mahlzeit beeinflusst die Gesamtresorption (AUC) nicht. Es ist jedoch eine verzögerte Resorption feststellbar, die durch eine Verringerung von Cmax und ein späteres Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) charakterisiert ist. Es wird daher empfohlen, Starlix vor den Mahlzeiten einzunehmen. Die Einnahme erfolgt üblicherweise unmittelbar (1 Minute) vor einer Mahlzeit, kann jedoch auch bis zu 30 Minuten vor dieser erfolgen.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nateglinid nicht.

Leberfunktionsstörungen

Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit von Nateglinid zeigt keinen klinisch signifikanten Unterschied zwischen Nicht-Diabetikern mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung und Gesunden.

Nierenfunktionsstörungen

Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit von Nateglinid unterscheidet sich bei Diabetikern mit leichter bis mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min) Nierenfunktionsstörung (ohne Dialysepflicht) in einem nicht klinisch signifikanten Ausmaß von denen bei Gesunden. Obwohl Cmax von Nateglinid bei dialysepflichtigen Diabetikern um 49 % vermindert ist, war die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit bei ihnen vergleichbar mit der von Gesunden. Obwohl die Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt wurde, könnte im Hinblick auf das erniedrigte Cmax eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Geschlecht

Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nateglinid zwischen Männern und Frauen beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential sowie zu Fertilität und postnataler Entwicklung, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Nateglinid war nicht teratogen bei Ratten. Bei Kaninchen war die embryonale Entwicklung beeinträchtigt und die Inzidenz einer Gallenblasen-Agenesie oder einer verkleinerten Gallenblase war bei Dosierungen von 300 und 500 mg/kg erhöht (das entspricht der ca. 24- bzw. 28-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen nach einer maximal empfohlenen Nateglinid-Dosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten), nicht aber bei 150 mg/kg (das entspricht der ca. 17-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen nach einer maximal empfohlenen Nateglinid-Dosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol

Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen: geformte Folie aus PVC/PE/PVDC mit einer Deckfolie aus Aluminium.

Die Packungen enthalten 12, 24, 30, 60, 84, 120 und 360 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/174/008-014

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. April 2006

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

STARLIX 180 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 180 mg Nateglinid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat: 214 mg pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Starlix 180 mg Filmtabletten sind rot und oval. Auf der einen Seite ist die Bezeichnung „STARLIX“ und auf der anderen Seite die Ziffer „180“ eingraviert.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Nateglinid ist indiziert für die Kombinationstherapie mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nicht ausreichend mit einer maximal tolerierbaren Metformin-Dosis eingestellt werden können.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nateglinid muss innerhalb von 1 bis 30 Minuten vor den Mahlzeiten (üblicherweise Frühstück, Mittagessen und Abendessen) eingenommen werden.

Die Dosierung von Nateglinid muss vom Arzt entsprechend der Erfordernisse des Patienten festgelegt werden.

Vor allem bei Patienten, deren HbA1c-Wert nahe am Behandlungsziel ist, wird als Startdosis 60 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten empfohlen. Diese kann auf 120 mg dreimal täglich erhöht werden.

Dosisanpassungen müssen auf der regelmäßigen Bestimmung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) basieren. Da der primäre therapeutische Effekt von Starlix die Reduktion des prandialen Blutzuckerspiegels (welcher einen Beitrag zum HbA1c leistet) ist, kann die therapeutische Wirkung von Starlix auch durch Messung des Blutzuckers 1–2 Stunden nach der Mahlzeit überprüft werden.

Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 3-mal täglich 180 mg, die jeweils vor den drei Hauptmahlzeiten einzunehmen ist.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Die klinische Erfahrung bei Patienten über 75 Jahre ist begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Es liegt keine Erfahrung zur Behandlung mit Nateglinid bei Patienten unter 18 Jahre vor. Deshalb kann die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht untersucht wurden, ist Nateglinid in dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Obwohl Cmax von Nateglinid bei dialysepflichtigen Patienten um 49 % reduziert ist, bleibt die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit bei Diabetikern mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–50 ml/min) unter Dialyse vergleichbar mit der von Gesunden. Obwohl die Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt wurde, könnte im Hinblick auf das erniedrigte Cmax eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Andere

Bei geschwächten oder unterernährten Patienten muss die Gabe der Start- und Erhaltungsdosis vorsichtig erfolgen und eine sorgfältige Titration durchgeführt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Starlix ist kontraindiziert bei Patienten:

mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

mit Typ-1-Diabetes (C-Peptid negativ)

mit diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma

während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

mit schwerer Lebererkrankung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Nateglinid darf nicht in der Monotherapie angewendet werden.

    Gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel. ATC-Code: "A10BX03"

  • Trazec - A10BX03

Wie andere Substanzen, die die Insulinsekretion anregen, kann Nateglinid Hypoglykämien hervorrufen.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Diät und gleichzeitiger sportlicher Betätigung sowie unter Behandlung mit oralen Antidiabetika können Hypoglykämien beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8). Ältere, unterernährte Patienten und Patienten mit Funktionsstörungen der Nebennieren oder der Hirnanhangdrüse oder mit schweren Nierenfunktionsstörungen reagieren empfindlicher auf eine glukosesenkende Behandlung. Das Risiko einer Hypoglykämie bei Typ-2-Diabetikern kann durch anstrengende körperliche Betätigung oder durch Alkoholgenuss erhöht werden.

Symptome einer Hypoglykämie (nicht bestätigt durch den Blutglukosespiegel) wurden bei Patienten beobachtet, deren Ausgangswert für den HbA1c nahe am therapeutischen Zielwert (HbA1c <7,5 %) lag.

Die Kombination mit Metformin ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko verbunden.

Bei Patienten, die -Rezeptorenblocker erhalten, kann es schwierig sein, eine Hypoglykämie zu erkennen.

Bei Patienten, die auf ein orales hypoglykämisches Agens stabil eingestellt sind, kann es unter Stress, wie z. B. Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, zu einem Verlust der glykämischen Kontrolle kommen. In dieser Situation kann es notwendig sein, die orale hypoglykämische Behandlung abzusetzen und vorübergehend durch Insulin zu ersetzen.

Starlix enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Besondere Populationen

Nateglinid muss bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung mit Vorsicht verabreicht werden.

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Deshalb kann die Behandlung dieser Patientengruppen nicht empfohlen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Reihe von Arzneimitteln beeinflussen den Glukosestoffwechsel. Deshalb müssen mögliche Wechselwirkungen vom Arzt in Erwägung gezogen werden:

Die folgenden Mittel können die hypoglykämische Wirkung von Nateglinid verstärken: Angiotensin- umwandelnde Enzyminhibitoren (ACE-Hemmer), nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen, Salicylate, Monoaminooxidase-Hemmer, nicht-selektive Betablocker und anabole Hormone (z. B.

Methandrostenolon).

Die folgenden Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Nateglinid einschränken: Diuretika, Kortikosteroide, Beta-2-Agonisten, Somatropin, Somatostatin-Analoga (z. B. Lanreotid, Octreotid), Rifampin, Phenytoin und Johanniskraut.

Bei Einnahme oder Absetzen dieser Arzneimittel – die den hypoglykämischen Effekt von Nateglinid verstärken oder vermindern können – müssen Patienten, die Nateglinid erhalten, bezüglich einer Änderung ihres Glukosespiegels besonders sorgfältig überwacht werden.

Daten aus in-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Nateglinid vor allem durch CYP2C9 metabolisiert wird; CYP3A4 ist in geringerem Ausmaß beteiligt.

In einer Interaktionsstudie mit Sulfinpyrazon, einem CYP2C9-Inhibitor, wurde bei gesunden Probanden eine mäßige Erhöhung der AUC für Nateglinid (um ~ 28 %) beobachtet, ohne eine Veränderung der mittleren Cmax oder der Eliminationshalbwertszeit. Bei Patienten, die Nateglinid zusammen mit CYP2C9-Inhibitoren erhalten, kann eine verlängerte Wirkdauer und möglicherweise das Risiko einer Hypoglykämie nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Nateglinid zusammen mit anderen, stärkeren CYP2C9- Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Gemfibrozil oder Sulfinpyrazon) gegeben wird, oder bei Patienten, deren CYP2C9 wenig aktiv ist.

In-vivo-Interaktionsstudien mit einem 3A4-Inhibitor wurden nicht durchgeführt.

Nateglinid hat in-vivo keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden. Die Pharmakokinetik von Warfarin (ein Substrat für CYP2C9 und CYP3A4), Diclofenac (ein Substrat für CYP2C9) und Digoxin wird durch eine gleichzeitige Gabe von Nateglinid nicht beeinflusst. Im umgekehrten Falle beeinflussen diese Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nateglinid nicht. Daher ist bei gemeinsamer Verabreichung mit Starlix keine Dosisanpassung für Digoxin, Warfarin oder andere Arzneimittel, die Substrate für CYP2C9 oder CYP3A4 darstellen, erforderlich. Des Weiteren sind keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Starlix mit anderen oralen Antidiabetika, wie Metformin oder Glibenclamid, beobachtet worden.

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Nateglinid ein geringes Potenzial hat, andere Stoffe aus der Proteinbindung zu verdrängen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten entwicklungstoxische Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3). Bei schwangeren Frauen liegen keine Erfahrungen mit der Einnahme von Nateglinid vor; deshalb kann die Sicherheit von Starlix bei Schwangeren nicht beurteilt werden. Starlix, wie auch andere orale Antidiabetika dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Nateglinid geht bei säugenden Ratten nach oraler Gabe in die Milch über. Obwohl nicht untersucht wurde, ob Nateglinid auch in die Muttermilch des Menschen übergeht, könnte bei gestillten Kindern die Möglichkeit für Hypoglykämien bestehen. Deshalb sollte Nateglinid nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Starlix auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.

Patienten sollten den Rat erhalten, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien während des Autofahrens zu verhindern. Das ist besonders wichtig für jene, die ein vermindertes oder fehlendes Wahrnehmungsvermögen für die Anzeichen von Hypoglykämien haben oder häufig Hypoglykämien erleben. Eine mögliche Fahruntüchtigkeit in diesen Situationen muss bedacht werden.

4.8 Nebenwirkungen

Basierend auf den Erfahrungen mit Nateglinid und anderen hypoglykämisch wirkenden Arzneimitteln wurden die im Folgenden beschriebenen Nebenwirkungen beobachtet. Ihre Häufigkeit wird definiert als: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis <1/10); gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100); selten ( 1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Hypoglykämie

Wie bei anderen Antidiabetika wurden auch bei der Verabreichung von Nateglinid Symptome einer hypoglykämischen Reaktion beobachtet. Zu diesen Symptomen gehörten Schwitzen, Zittern, Schwindel, gesteigerter Appetit, Herzklopfen, Übelkeit, Müdigkeit und Schwächegefühl. Diese Reaktionen zeigten in der Regel einen leichten Verlauf und waren durch die Einnahme von Kohlenhydraten – soweit erforderlich – problemlos zu beheben. In abgeschlossenen klinischen Studien wurde unter Nateglinid-Monotherapie bei 10,4 % der Patienten, unter Kombinationstherapie mit Nateglinid und Metformin bei 14,5 % der Patienten, unter Metformin-Monotherapie bei 6,9 % der Patienten, unter Glibenclamid-Monotherapie bei 19,8 % der Patienten und unter Placebo bei 4,1 % der Patienten über Symptome einer hypoglykämischen Reaktion berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Symptome, die auf Hypoglykämien hinweisen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhung der Leberenzymwerte.

Sonstige Reaktionen

Sonstige unerwünschte Begleiterscheinungen wurden in klinischen Studien bei Patienten, die mit Starlix behandelt wurden, mit gleicher Häufigkeit beobachtet wie bei Patienten unter Placebo- Behandlung.

Daten nach Markteinführung zeigten seltene Fälle von Erythema multiformae.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In einer klinischen Studie an Patienten wurden steigende Dosierungen von bis zu 720 mg Starlix pro Tag über 7 Tage hinweg verabreicht und gut vertragen. Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen über eine Überdosierung mit Starlix vor. Dennoch kann es im Falle einer Überdosierung zu einem verstärkten glukosesenkenden Effekt mit Entwicklung von hypoglykämischen Symptomen kommen. Hypoglykämische Reaktionen ohne Verlust des Bewusstseins oder ohne neurologische Befunde sollten mit oraler Gabe von Glukose, Anpassung der Dosis und/oder des Essverhaltens behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Schlaganfall oder anderen neurologischen Symptomen müssen mit intravenöser Gabe von Glukose behandelt werden. Da Nateglinid stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist die Dialyse keine geeignete Maßnahme, um Nateglinid aus dem Blut zu entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: D-Phenylalanin-Derivat; ATC-Code: A10 BX 03

Nateglinid ist ein Derivat der Aminosäure Phenylalanin und unterscheidet sich chemisch und pharmakologisch von anderen Antidiabetika. Nateglinid ist ein orales Sekretagogum mit schnellem Wirkungseintritt und kurzer Wirkdauer. Seine Wirkung hängt ab von der Funktionstüchtigkeit der Betazellen in den Langerhans´schen Inseln des Pankreas.

ATP-

Die frühe Insulinsekretion ist ein Mechanismus für die Erhaltung des normalen Blutzuckerspiegels. Wenn Nateglinid vor der Mahlzeit eingenommen wird, stellt es die frühe bzw. erste Phase der Insulinfreisetzung wieder her, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht mehr vorhanden ist. Daraus resultiert eine Erniedrigung des Glukosespiegels nach der Mahlzeit und des HbA1c-Wertes. Nateglinid schließt ATP-abhängige Kaliumkanäle der Betazellmembran, mit Eigenschaften, welche es von anderen Sulfonylharnstoff-Rezeptor-Liganden unterscheidet. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellen und zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende Kalziumeinstrom erhöht die Insulinsekretion.

Elektrophysiologische Studien zeigen, dass Nateglinid eine 45–300fache Selektivität für die K+ Kanäle der pankreatischen Betazelle aufweist gegenüber den K+ATP- Kanälen der kardiovaskulären Zelle.

Bei Typ-2-Diabetikern erfolgt die insulinotrope Antwort auf eine Mahlzeit innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Einnahme von Nateglinid. Dadurch kommt es zu einer blutzuckersenkenden

Wirkung während des Verlaufs der Mahlzeit. Der Insulinspiegel kehrt innerhalb von 3–4 Stunden zum Ausgangswert zurück und verringert dabei nach der Mahlzeit die Hyperinsulinämie.

Die von Nateglinid induzierte Insulinausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse ist glukosesensitiv, sodass mit sinkendem Blutzuckerspiegel das Ausmaß der Insulinfreisetzung abnimmt. Dagegen führt die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung oder eine Glukose-Infusion zu einer Verstärkung der Insulinsekretion.

Im Vergleich zu den einzeln verabreichten Wirkstoffen zeigte Nateglinid in der Kombination mit Metformin, welches hauptsächlich den Nüchternblutzucker beeinflusst, einen additiven Effekt auf den HbA1c-Wert.

Die Wirkung von Nateglinid in der Monotherapie war geringer als die von Metformin (Senkung des HbA1c-Wertes (%) unter Metformin-Monotherapie 500 mg dreimal täglich –1,23 [95 % CI: –1,48; – 0,99] und unter Nateglinid-Monotherapie 120 mg dreimal täglich –0,90 [95 % CI: –1,14; –0,66].

Die Wirksamkeit von Nateglinid in Kombination mit Metformin wurde in einer randomisierten, doppel-blinden 6-Monatsstudie in einem „Überlegenheits-Design“ an 262 Patienten mit der Wirksamkeit von Gliclazid in Kombination mit Metformin verglichen. Im Vergleich zum Behandlungsbeginn nahm HbA1c in der „Nateglinid plus Metformin-Gruppe“ um –0,41 % und in der „Gliclazid plus Metformin-Gruppe“ um –0,57 % ab (Unterschied: 0,17 %, [95 % Konfidenzintervall: – 0,03, 0,36]). Beide Behandlungsschemata wurden gut vertragen.

Eine Endpunkt-Studie wurde mit Nateglinid bisher nicht durchgeführt. Deshalb wurde die Langzeitwirkung der verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nateglinid wird nach oraler Verabreichung von Starlix-Tabletten vor einer Mahlzeit schnell resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen in der Regel in weniger als einer Stunde erreicht werden. Nateglinid wird aus einer oral zu verabreichenden Lösung schnell und fast vollständig ( 90 %) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 72 % geschätzt. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine Woche lang Starlix über einen Dosisbereich zwischen 60 mg und 240 mg jeweils vor den Mahlzeiten dreimal am Tag eingenommen haben, zeigte Nateglinid in Bezug auf die AUC und Cmax eine lineare Pharmakokinetik. Tmax war unabhängig von der Dosis.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Nateglinid basiert auf intravenösen Untersuchungen und wird auf ca. 10 l geschätzt. In-vitro-Studien zeigen, dass Nateglinid stark an Serumproteine (97–99 %), überwiegend an Serumalbumin und zu einem geringerem Ausmaß an 1-saures Glykoprotein, gebunden wird. Das Ausmaß der Bindung an Serumproteine ist über einen Testbereich von 0,1–10 µg Starlix/ml unabhängig von der Konzentration des Arzneimittels.

Biotransformation

Nateglinid wird stark metabolisiert. Die Hauptmetaboliten beim Menschen entstehen durch Hydroxylierung der Isopropyl-Seitenkette, entweder am Methin-Kohlenstoff oder an einer der Methylgruppen. Die Aktivität der Hauptmetaboliten ist etwa 5- bis 6-mal bzw. 3-mal geringer als die von Nateglinid. Als Nebenmetaboliten von Nateglinid wurden ein Diol, ein Isopropen und ein Acylglucuronid identifiziert. Nur der Nebenmetabolit Isopropen verfügt über eine ähnliche Aktivität wie Nateglinid. Daten aus in-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Nateglinid vor allem durch CYP2C9 metabolisiert wird; CYP3A4 ist in geringerem Ausmaß beteiligt.

Elimination

Nateglinid und seine Metaboliten werden schnell und vollständig ausgeschieden. Der größte Teil des [14C]-Nateglinids wird mit dem Urin ausgeschieden (83 %), weitere 10 % mit den Fäzes. Etwa 75 % des verabreichten [14C]-Nateglinids wurde innerhalb von sechs Stunden nach der Verabreichung im Urin gefunden. Ca. 6–16 % der verabreichten Dosis wird in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration nimmt rasch ab. Die Eliminationshalbwertszeit von Nateglinid betrug in allen Studien bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern durchschnittlich 1,5 Stunden. In Übereinstimmung mit der kurzen Eliminationshalbwertszeit wurde bei Mehrfachgabe von bis zu 240 mg dreimal täglich keine Akkumulation von Nateglinid beobachtet.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Eine Verabreichung von Nateglinid nach der Mahlzeit beeinflusst die Gesamtresorption (AUC) nicht. Es ist jedoch eine verzögerte Resorption feststellbar, die durch eine Verringerung von Cmax und ein späteres Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) charakterisiert ist. Es wird daher empfohlen, Starlix vor den Mahlzeiten einzunehmen. Die Einnahme erfolgt üblicherweise unmittelbar (1 Minute) vor einer Mahlzeit, kann jedoch auch bis zu 30 Minuten vor dieser erfolgen.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nateglinid nicht.

Leberfunktionsstörungen

Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit von Nateglinid zeigt keinen klinisch signifikanten Unterschied zwischen Nicht-Diabetikern mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung und Gesunden.

Nierenfunktionsstörungen

Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit von Nateglinid unterscheidet sich bei Diabetikern mit leichter bis mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min) Nierenfunktionsstörung (ohne Dialysepflicht) in einem nicht klinisch signifikanten Ausmaß von denen bei Gesunden. Obwohl Cmax von Nateglinid bei dialysepflichtigen Diabetikern um 49 % vermindert ist, war die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit bei ihnen vergleichbar mit der von Gesunden. Obwohl die Verträglichkeit in dieser Patientenpopulation nicht beeinträchtigt wurde, könnte im Hinblick auf das erniedrigte Cmax eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Geschlecht

Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nateglinid zwischen Männern und Frauen beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential sowie zu Fertilität und postnataler Entwicklung, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Nateglinid war nicht teratogen bei Ratten. Bei Kaninchen war die embryonale Entwicklung beeinträchtigt und die Inzidenz einer Gallenblasen-Agenesie oder einer verkleinerten Gallenblase war bei Dosierungen von 300 und 500 mg/kg erhöht (das entspricht der ca. 24- bzw. 28-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen nach einer maximal empfohlenen Nateglinid-Dosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten), nicht aber bei 150 mg/kg (das entspricht der ca. 17-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen nach einer maximal empfohlenen Nateglinid-Dosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Eisen(III)-oxid (E172)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol

Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen: geformte Folie aus PVC/PE/PVDC mit einer Deckfolie aus Aluminium.

Die Packungen enthalten 12, 24, 30, 60, 84, 120 und 360 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/174/015-021

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. April 2006

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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