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Tagrisso (osimertinib mesylate) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsTagrisso
ATC-CodeL01XE
Substanzosimertinib mesylate
HerstellerAstraZeneca AB

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

TAGRISSO 40 mg Filmtabletten

TAGRISSO 80 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

TAGRISSO 40 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Osimertinib (als Mesilat).

TAGRISSO 80 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 80 mg Osimertinib (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

TAGRISSO 40 mg Tabletten

Beigefarbene, 9 mm große, runde, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „AZ“ und „40“ versehen und auf der anderen Seite glatt.

TAGRISSO 80 mg Tabletten

Beigefarbene, 7,25 x 14,5 mm große, ovale, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „AZ“ und „80“ versehen und auf der anderen Seite glatt.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

TAGRISSO ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und einer positiven T790M-Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Eine Behandlung mit TAGRISSO sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt initiiert werden.

Wird die Anwendung von TAGRISSO zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen, muss zunächst der EGFR-T790M-Mutationsstatus bestimmt werden. Der EGFR-T790M-Mutationsstatus muss mittels eines validierten Testverfahrens bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Falls eine TAGRISSO-Dosis ausgelassen wird, sollte die Einnahme nachgeholt werden, es sei denn, bis zur nächsten Dosis bleiben weniger als 12 Stunden.

TAGRISSO kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen

Eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion kann aufgrund individueller Sicherheits- und Verträglichkeitsaspekte erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosis auf 40 mg einmal täglich reduziert werden.

Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen und Toxizitäten, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1. Empfehlungen zu Dosisanpassungen von TAGRISSO

Zielorgan

 

Nebenwirkunga

Dosisanpassung

Lunge

 

ILD/Pneumonitis

Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO

Herz

 

QTc-Intervall über 500 ms in

Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO,

 

 

mindestens 2 separaten EKGs

bis das QTc-Intervall unter 481 ms liegt oder auf

 

 

 

den QTc-Ausgangswert zurückgegangen ist, falls

 

 

 

dieser größer oder gleich 481 ms war,

 

 

 

anschließend Wiederaufnahme der Behandlung

 

 

 

mit verringerter Dosis (40 mg)

 

 

Verlängerung des QTc-Intervalls mit

Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO

 

 

Anzeichen/Symptomatik einer

 

 

 

schwerwiegenden Arrhythmie

 

Andere

 

Nebenwirkung Grad 3 oder höher

Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO

 

 

 

für bis zu 3 Wochen

 

 

Falls eine Nebenwirkung Grad 3 oder

Behandlung mit TAGRISSO kann mit derselben

 

 

höher sich auf Grad 0-2 verbessert,

Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis

 

 

nachdem TAGRISSO für bis zu

(40 mg) wiederaufgenommen werden

 

 

3 Wochen abgesetzt wurde

 

 

 

Eine Nebenwirkung Grad 3 oder

Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO

 

 

 

 

 

verbessert, nachdem TAGRISSO für

 

 

 

bis zu 3 Wochen abgesetzt wurde

 

a Hinweis: Einstufung klinischer unerwünschter Ereignisse gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Allgemeine Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen), Version 4.0, des National Cancer Institute (NCI, US-amerikanisches Krebsforschungszentrum).

EKGs: Elektrokardiogramme; QTc: frequenzkorrigiertes QT-Intervall

Besondere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters, Körpergewichts, Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um gezielt die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Osimertinib zu bewerten. Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > ULN oder Gesamt-Bilirubin > dem 1- bis 1,5-fachen des ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittlerer Einschränkung der Leberfunktion

(Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1,5- und 3-fachen des ULN und beliebiger AST-Wert) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung von TAGRISSO bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um gezielt die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Osimertinib zu bewerten. Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen begrenzte Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CrCl) < 15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen. Die Tablette soll im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und sie sollte nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden.

Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Tablette zu schlucken, kann die Tablette zunächst in 50 ml stillem Wasser (ohne Kohlensäure) dispergiert werden. Sie wird unzerkleinert ins Wasser gegeben und es wird so lange gerührt, bis sie dispergiert ist. Die Flüssigkeit soll sofort getrunken werden. Um sicherzustellen, dass kein Rest zurückbleibt, sollte das Glas erneut zur Hälfte mit Wasser gefüllt und sofort ausgetrunken werden. Es sollten darüber hinaus keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden.

Wenn das Arzneimittel über eine Nasen-Magen-Sonde gegeben werden muss, wird genauso wie oben beschrieben vorgegangen, aber mit 15 ml für die anfängliche Dispersion und 15 ml für das Ausspülen der Arzneimittelreste. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sollten über die Nasen-Magen-Sonde nach Angaben des Herstellers mit den entsprechenden Wasserspülungen gegeben werden. Die Gabe der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Tabletten ins Wasser gegeben wurden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5)

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bestimmung des EGFR-T790M-Mutationsstatus

Wenn die Anwendung von TAGRISSO zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC vorgesehen ist, ist es wichtig, dass der EGFR-T790M-Mutationsstatus bestimmt wird. Dafür muss ein validierter Test durchgeführt werden, entweder unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe stammend oder von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde.

Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des T790M-Mutationsstatus von Tumor-DNA (aus einer Gewebe- oder Plasmaprobe) dürfen verwendet werden.

Die positive Bestimmung des T790M-Mutationsstatus mittels eines Gewebe-basierten oder Plasma- basierten Tests zeigt die Eignung für eine Behandlung mit TAGRISSO an. Wenn ein Plasma-basierter ctDNA-Test verwendet wird und das Ergebnis negativ ist, empfiehlt es sich jedoch, nach Möglichkeit die Testung mit einem Gewebe-basierten Test anzuschließen, da die Anwendung eines Plasma- basierten Tests möglicherweise falsch-negative Ergebnisse ergibt.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) wurden in klinischen Studien bei Patienten beobachtet, die mit TAGRISSO behandelt wurden. Die meisten Fälle verbesserten sich nach einer Behandlungsunterbrechung oder gingen ganz zurück. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ILD, einer arzneimittelinduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen einer aktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei 3,5 % der 833 Patienten, die TAGRISSO in den AURA-Studien erhielten, wurden eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) beobachtet, die bei 0,6 % der Patienten tödlich verliefen. Die ILD-Inzidenz betrug bei Japanern 8,2 %, bei Asiaten 1,9 % und bei Patienten nicht-asiatischer Herkunft 2,9 % (siehe Abschnitt 4.8).

Um eine ILD auszuschließen, sollte eine sorgfältige Prüfung aller Patienten mit einem akuten Auftreten und/oder einer ungeklärten Verschlechterung von Atemwegssymptomen (Atemnot, Husten und Fieber) erfolgen. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte unterbrochen werden, solange das Untersuchungsergebnis dieser Symptome aussteht. Falls eine ILD diagnostiziert wird, sollte TAGRISSO dauerhaft abgesetzt und eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung eingeleitet werden.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei Patienten, die mit TAGRISSO behandelt werden, kommt eine Verlängerung des QTc-Intervalls vor. Eine QTc-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien (z. B. Torsade de pointes) oder plötzlichem Tod führen. In den Studien AURAex und AURA2 wurden keine Arrhythmien gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von Osimertinib nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, sollte eine regelmäßige EKG- und Elektrolyt-Überwachung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einem QTc-Intervall über 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis das QTc-Intervall unter 481 ms liegt oder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist, falls dieser größer oder gleich 481 ms war. Anschließend kann die Behandlung mit TAGRISSO mit verringerter Dosis wieder aufgenommen werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Die Behandlung sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, bei denen es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einem der folgenden Befunde kommt: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.

Veränderungen der Herzkontraktilität

In klinischen Studien traten Verringerungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von größer als oder gleich 10 % auf, wobei ein Abfall auf weniger als 50 % bei 4,0 % (26/655) der mit TAGRISSO behandelten Patienten auftrat, bei denen eine Messung der LVEF bei Studienbeginn

sowie mindestens eine Follow-up-Messung erfolgt waren. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten aus klinischen Studien ist es nicht möglich, einen kausalen Zusammenhang zwischen den Auswirkungen auf Veränderungen der Herzkontraktilität und TAGRISSO nachzuweisen. Bei Patienten mit kardiologischen Risikofaktoren und Erkrankungen mit möglichen Auswirkungen auf die LVEF sollte eine kardiologische Überwachung mit Messung der LVEF zu Beginn und während der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung relevante kardiologische Anzeichen/Symptome entwickeln, sollte eine kardiologische Überwachung einschließlich LVEF-Messung in Betracht gezogen werden.

Keratitis

Bei 0,7 % (n=6) der 833 in den AURA-Studien mit TAGRISSO behandelten Patienten wurde eine Keratitis gemeldet. Patienten mit akuten oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen, die eine Keratitis vermuten lassen, wie: Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, Verschwommen Sehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Starke CYP3A4-Indukturen können die Osimertinib-Exposition reduzieren. Osimertinib kann die Exposition von BCRP-Substraten erhöhen.

Wirkstoffe, die die Konzentration von Osimertinib im Plasma erhöhen können

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4- Inhibitor) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve

(AUC) erhöhte sich um 24 % und die Cmax ging um 20 % zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen. Weitere

katalysierende Enzyme wurden nicht identifiziert.

Wirkstoffe, die die Konzentration von Osimertinib im Plasma reduzieren können

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im Steady state um 78 % reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage) angewendet wurde. In ähnlicher Weise wurde die Exposition des Metaboliten AZ5104 um 82 % (AUC) bzw. um 78 % (Cmax) reduziert. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO zu vermeiden. Mäßige CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil) können ebenfalls die Osimertinib-Exposition reduzieren und sollten mit Vorsicht angewendet oder nach Möglichkeit vermieden werden. Es sind keine klinischen Daten verfügbar, um eine Dosisanpassung von TAGRISSO zu empfehlen. Die Anwendung zusammen mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen von Wirkstoffen zur Magensäurehemmung auf Osimertinib

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Osimertinib-Exposition. Arzneimittel, die eine Veränderung des pH-Werts im Magen bewirken, können ohne Einschränkung gemeinsam mit TAGRISSO angewendet werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch TAGRISSO verändert werden können In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein kompetitiver Inhibitor von BCRP-Transportern ist.

In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Rosuvastatin (sensitives BCRP-Substrat) die AUC und Cmax von Rosuvastatin um 35 % bzw. 72 %. Patienten, die

gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit der Begleitmedikation infolge einer erhöhten Exposition unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Simvastatin (sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und Cmax von Simvastatin um 9 % bzw. 23 %. Diese Veränderungen sind gering und wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK- Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich. Pregnan-X-Rezeptor (PXR)- regulierte Enzym-Interaktionen außer CYP3A4 wurden nicht untersucht. Das Risiko einer reduzierten Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption für Männer und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Therapie mit TAGRISSO zu vermeiden. Patienten sollte geraten werden, nach Abschluss der Behandlung mit diesem Arzneimittel in der darauffolgenden Zeit für eine wirksame Kontrazeption zu sorgen: Frauen mindestens 2 Monate lang und Männer mindestens 4 Monate lang. Ein Risiko durch eine reduzierte Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Osimertinib bei schwangeren Frauen liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Embryoletalität, vermindertes fetales Wachstum und Neugeborenensterblichkeit, siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf dem Wirkmechanismus und auf präklinischen Daten könnte Osimertinib den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. TAGRISSO sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung mit Osimertinib.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Osimertinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Es liegen unzureichende Daten zum Übergang von Osimertinib oder seiner Metaboliten in die Muttermilch bei Tieren vor. Osimertinib und seine Metabolite wurden jedoch in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen. Das Wachstum und Überleben der Nachkommen wurde beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit TAGRISSO unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von TAGRISSO auf die Fertilität beim Menschen vor. Ergebnisse aus Tierstudien haben Effekte von Osimertinib an männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen sowie eine mögliche Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TAGRISSO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Studien an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC und Vorbehandlung mit einem EGFR-TKI

Die unten aufgeführten Daten spiegeln die TAGRISSO-Exposition von 690 Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wider, die zuvor eine EGFR-TKI-Therapie erhalten haben. Diese Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg täglich in einer randomisierten Phase-3-Studie (AURA3, nur Zweitlinientherapie) und

2 einarmigen Studien (AURAex und AURA2, jeweils Zweitlinie oder höhere Therapielinie, siehe Abschnitt 5.1). In AURA3 betrug die mittlere Dauer der Studienbehandlung bei Patienten im TAGRISSO-Arm (n=279) 8,1 Monate und bei Patienten im Chemotherapie-Arm (n=136) 4,2 Monate. Die Mehrzahl der Patienten in den gepoolten Phase-2-Studien waren sehr umfassend vorbehandelt: 68 % hatten mindestens 2 vorangegangene Therapieregime und 46 % 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten. Zusätzlich zu einer EGFR-TKI-Therapie hatten etwa zwei Drittel (63 %) der Patienten vorab eine platinhaltige Chemotherapie erhalten. Die mittlere Gesamtdauer der Studienbehandlung in AURAex und AURA2 betrug 13 Monate (n=411). Die meisten Nebenwirkungen wiesen einen Schweregrad von 1 oder 2 auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) waren Diarrhö (44 %) und Ausschlag (41 %). Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 und 4 traten in beiden Studien zusammengenommen bei 26 % bzw. 2 % der Patienten auf. Bei 2,3 % der Patienten, die einmal täglich TAGRISSO 80 mg erhielten, wurde die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert. 6,5 % der Therapien wurden aufgrund von Nebenwirkungen oder abnormalen Laborwerten abgebrochen.

Patienten mit einer ILD in der Vorgeschichte, einer arzneimittelinduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe- Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus den Studien ausgeschlossen. Die LVEF der Patienten wurde beim Screening und danach alle

12 Wochen gemessen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind den Häufigkeitskategorien in Tabelle 2 zugeordnet, nach Möglichkeit basierend auf der Häufigkeit von vergleichbaren Reports unerwünschter Ereignisse, die aus einem gepoolten Datensatz von 690 vorbehandelten EGFR-T790M-mutationspositiven Patienten stammen, die TAGRISSO in einer Dosis von 80 mg täglich in den Studien AURA3, AURAex und AURA2 erhielten.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für die einzelnen Nebenwirkungen auf der Konvention CIOMS III und ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus den Studien AURAex (Phase 2), AURA2 und AURA3 bei Patienten nach mindestens einer Dosis TAGRISSO zusammengefasst.

Tabelle 2. Nebenwirkungen berichtet in AURAa-Studien

MedDRA-SOC

MedDRA-Begriff

CIOMS-Kategorie/

Häufigkeit von

 

 

Häufigkeit insgesamt (alle

Ereignissen des

 

 

CTCAE-Grade)b

CTCAE-Grades 3

 

 

 

oder höher

Erkrankungen

Interstitielle

Häufig (3,2 %)d

1,3 %

der Atemwege,

Lungenerkrankungc

 

 

des Brustraums

 

 

 

und

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

Erkrankungen

Diarrhö

Sehr häufig (44 %)

1,0 %

des Gastro-

 

 

 

intestinaltrakts

Stomatitis

Sehr häufig (15 %)

0 %

 

 

 

 

Augenerkran-

Keratitise

Gelegentlich (0,9 %)

0 %

kungen

 

 

 

Erkrankungen

Hautausschlagf

Sehr häufig (41 %)

0,7 %

der Haut und des

 

 

 

Unterhaut-

Trockene Hautg

Sehr häufig (29 %)

0 %

zellgewebes

 

 

 

 

Paronychieh

Sehr häufig (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

Pruritusi

Sehr häufig (15 %)

0 %

 

 

 

 

Untersuchungen

QTc-Intervall-

Gelegentlich (0,7 %)

 

 

Verlängerungj

 

 

(Befunde

Verminderte

Sehr häufig (54 %)

2,1 %

basierend auf

Thrombozytenzahlk

 

 

Testergebnissen,

 

 

 

die als

 

 

 

Veränderung des

 

 

 

CTCAE-Grades

 

 

 

gemeldet wurden)

 

 

 

 

Verminderte

Sehr häufig (66 %)

2,4 %

 

Leukozytenzahlk

 

 

 

 

 

 

 

Verminderte

Sehr häufig (32 %)

4,3 %

 

Neutrophilenzahlk

 

 

aKumulative Daten aus der Phase-3-Studie (AURA3) und den Phase-2-Studien (AURAex und AURA2); zusammengefasst sind nur Ereignisse bei Patienten, die mindestens eine TAGRISSO-Dosis erhalten haben.

bCommon Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0.

cEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis.

d4 Ereignisse des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurden berichtet.

eEinschließlich aller unter dem Oberbegriff gemeldeten Fälle: Keratitis, Keratitis superficialis punctata, Hornhauterosion, Epitheldefekt der Hornhaut, Hornhautdefekt.

fEinschließlich aller unter dem Oberbegriff Hautausschlag gemeldeten UE: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Erythema, Follikulitis, Akne, Dermatitis und akneiforme Dermatitis.

gEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Trockene Haut, Hautfissuren, Xerosis, Ekzem.

hEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Nagelbetterkrankung, Nagelbettentzündung, Nagelbettempfindlichkeit, Nagelverfärbung, Nagelkrankheit, Nageltoxizität, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelfurche, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Paronychie.

iEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Pruritus, generalisierter Pruritus, Pruritus des Augenlids.

jStellt die Inzidenz der Patienten mit QTcF-Verlängerung >500 ms dar.

kStellt die Häufigkeit der Laborwertveränderungen dar, nicht die der gemeldeten unerwünschten Ereignisse.

Tabelle 3. UAWs in der Studie AURA3a

MedDRA-SOC

 

TAGRISSO

Chemotherapie

 

 

Häufigkeit insgesamt

(Pemetrexed/Cisplatin oder

 

 

(n=279)

 

Pemetrexed/Carboplatin),

 

 

 

 

 

Häufigkeit insgesamt

 

 

 

 

 

 

(n=136)

NCI-Grad

 

Alle Grade

 

Grad 3 oder

Alle Grade

 

Grad 3 oder

 

 

(%)

 

höher (%)

(%)

 

höher (%)

MedDRA bevorzugter Begriff

 

 

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

 

Interstitielle

 

3,6

 

0,4

0,7

 

0,7

Lungenerkrankungb,c

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

 

 

 

 

Keratitisd

 

1,1

 

0,7

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

Diarrhö

 

 

1,1

 

1,5

Stomatitis

 

 

 

1,5

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hautausschlage

 

 

0,7

5,9

 

Trockene Hautf

 

 

4,4

 

Paronychieg

 

 

1,5

 

Pruritush

 

 

5,1

 

Untersuchungen

 

1,4

 

0,7

 

Verlängerung des

 

 

 

 

 

 

 

QTc-Intervallsi

 

 

 

 

 

 

 

(Befunde basierend auf Testergebnissen, die als Veränderung des CTCAE-Grades gemeldet wurden)

Verminderte

0,7

7,4

Thrombozytenzahlj

 

 

 

 

Verminderte

1,1

5,3

Leukozytenzahlj

 

 

 

 

Verminderte

2,2

Neutrophilenzahlj

 

 

 

 

aKumulative Daten aus der Studie AURA3; zusammengefasst sind nur Ereignisse bei Patienten, die mindestens eine TAGRISSO-Dosis erhalten haben.

bEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

c1 Ereignis des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurde berichtet.

dEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Keratitis, Keratitis superficialis punctata, Hornhauterosion, Epitheldefekt der Hornhaut, Hornhautdefekt.

eEinschließlich aller unter dem Oberbegriff Hautausschlag gemeldeten UE: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Erythema, Follikulitis, Akne, Dermatitis und akneiforme Dermatitis.

fEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Trockene Haut, Hautfissuren, Xerosis, Ekzem.

gEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Nagelerkrankungen, Nagelbetterkrankungen, Nagelbettentzündung, Nagelbettempfindlichkeit, Nagelverfärbung, Nagelstörung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelfurche, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Paronychie.

hEinschließlich aller gemeldeten Fälle unter dem Oberbegriff: Pruritus, generalisierter Pruritus, Pruritus des Augenlids.

iStellt die Inzidenz der Patienten mit QTcF-Verlängerung >500 ms dar.

jStellt die Häufigkeit der Laborwertbefunde dar, nicht die der gemeldeten unerwünschten Ereignisse.

Ergebnisse zur Sicherheit in den einarmigen Phase-2-Studien AURAex und AURA2 stimmten im Allgemeinen mit denjenigen überein, die im TAGRISSO-Arm von AURA3 gemessen wurden. Es wurde keine zusätzliche oder unerwartete Toxizität beobachtet, und die unerwünschten Ereignisse stimmten in Art, Schweregrad und Häufigkeit überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

In den AURA-Studien betrug die ILD-Inzidenz 8,2 % bei Patienten japanischer Herkunft, 1,9 % bei Patienten nicht-japanischer asiatischer Herkunft und 2,9 % bei nicht-asiatischen Patienten. Die mediane Zeit bis zum Eintritt einer ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 2,8 Monate (siehe Abschnitt 4.4).

Verlängerung des QTc-Intervalls

Von den 833 Patienten, die in AURA-Studien mit 80 mg TAGRISSO behandelt wurden, kam es bei 0,7 % der Patienten (n=6) zu einer QTc-Zeit über 500 ms und 2,9 % der Patienten (n=24) wiesen einen QTc-Anstieg von über 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf. Eine pharmakokinetische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsabhängige Erhöhung der QTc-Verlängerung. In den AURA-Studien wurden keine QTc-bedingten Arrhythmien berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gastrointestinale Effekte

Diarrhö wurde in den AURA-Studien bei 43,5 % der Patienten berichtet, von denen 36,8 % Grad-1-Ereignisse, 5,5 % Grad 2 und 1,0 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0,3 % der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 0,7 % der Patienten erforderlich. Ein Ereignis (0,1 %) führte zum Abbruch der Therapie. In der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten 22 Tage und die mittlere Dauer 5,5 Tage.

Ältere Patienten

In AURA3 (n=279) waren 41 % der Patienten 65 Jahre und älter, von denen 15 % 75 Jahre und älter waren. Im Vergleich zu jüngeren Teilnehmern (< 65 Jahre) meldeten mehr Patienten ≥ 65 Jahren Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosissenkung) der Studienmedikation führten (5,3 % gegenüber 4,2 %). Die Art der gemeldeten unerwünschten Ereignisse war ähnlich und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher als jüngere Patienten (5,3 % gegenüber 2,4 %). Zwischen diesen Teilnehmern und jüngeren Teilnehmern wurde insgesamt kein Unterschied in der Wirksamkeit festgestellt. In der Auswertung der AURA Phase-2-Studien wurde ein einheitliches Muster der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

In klinischen Studien zu TAGRISSO wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosisbegrenzende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten im Vergleich zur 80-mg-Dosis bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Zunahme in der Häufigkeit und im Schweregrad einiger typischer EGFR TKI- induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag). Es liegen begrenzte Erfahrungen zur versehentlichen Überdosierung beim Menschen vor. In allen Fällen handelte es sich um einzelne Ereignisse, bei denen Patienten aus Versehen eine zusätzliche Tagesdosis von TAGRISSO einnahmen, ohne dass es zu klinischen Folgen kam.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von TAGRISSO. Im Falle des Verdachts auf eine Überdosierung, sollte die Behandlung mit TAGRISSO unterbrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code:

L01XE35.

Wirkmechanismus

Osimertinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Es handelt sich um einen irreversiblen Inhibitor der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGFR) mit aktivierenden Mutationen (EGFRm) und mit der TKI-Resistenz-Mutation T790M.

Pharmakodynamische Wirkungen

In-vitro-Studien zeigten eine hochpotente inhibitorische Aktivität von Osimertinib am EGF-Rezeptor in einer Reihe von Zelllinien für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), die alle klinisch relevanten sensibilisierenden EGFR-Mutationen und T790M-Mutationen umfassten (apparente IC50s- Werte von 6 nM bis 54 nM gegen Phospho-EGFR). Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums bei signifikant weniger Aktivität gegen EGFR bei Wildtyp-Zelllinien (apparente IC50s-Werte von 480 nM bis 1,8 μM gegen Phospho-EGFR). In vivo führte die orale Gabe von Osimertinib bei NSCLC-Xenotransplantaten und transgenen Mausmodellen mit Lungentumoren zum Schrumpfen sowohl der Tumore mit EGFRm als auch der mit T790M.

Kardiale Elektrophysiologie

Das Risiko für eine durch Osimertinib hervorgerufene Verlängerung des QTc-Intervalls wurde mit 210 Patienten bewertet, die im Rahmen von AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady state wurden anhand der Ergebnisse aus seriellen EKGs die Wirkung von Osimertinib auf das QTc-Intervall bewertet. Eine pharmakokinetische Analyse prognostizierte bei 80 mg eine arzneistoffinduzierte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms mit einer Obergrenze von 16 ms (90%-KI).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Vorbehandelte T790M-positive NSCLC-Patienten in AURA3

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem T790M-NSCLC mit Krankheitsprogression während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie wurde in einer randomisierten, unverblindeten, aktiv kontrollierten Phase- 3-Studie (AURA3) nachgewiesen. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor der Randomisierung mittels des cobas-EGFR-Mutationstests in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde ebenfalls unter Verwendung von ctDNA bestimmt, die während des Screenings aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate des objektiven Ansprechens (Objective Response Rate, ORR), die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 (TAGRISSO: platinhaltige Kombinationschemotherapie) auf eine Behandlung mit TAGRISSO (n=279) oder mit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie (n=140) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach ethnischer Zugehörigkeit (Asiaten, Nicht- Asiaten) stratifiziert. Die Patienten im TAGRISSO-Arm erhielten 80 mg TAGRISSO einmal täglich oral bis zu einer Unverträglichkeit der Behandlung oder bis der Prüfarzt bestimmte, dass kein klinischer Nutzen mehr für den Patienten vorhanden war. Die Chemotherapie bestand aus 500 mg/m2 Pemetrexed mit Carboplatin AUC5 oder 500 mg/m2 Pemetrexed mit Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Patienten ohne Krankheitsprogression nach vier Zyklen

der platinhaltigen Chemotherapie konnten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bekommen (500 mg/m2 Pemetrexed an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus). Probanden im Chemotherapie-Arm mit objektiver radiologischer Krankheitsprogression (Beurteilung durch den Prüfarzt sowie Bestätigung durch eine unabhängige zentrale Bildgebungsprüfung) erhielten die Möglichkeit, eine Therapie mit TAGRISSO zu beginnen.

Die Gesamtpopulation der Studie wies bei der Baseline die folgenden demografischen und Krankheitseigenschaften auf: mittleres Alter 62 Jahre, ≥75 Jahre (15 %), Frauen (64 %), Weiße

(32 %), Asiaten (65 %), nie geraucht (68 %), WHO-Performance-Status 0 oder 1 (100 %). 54 % der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen, einschließlich 34 % mit ZNS-Metastasen (Identifikation mittels Bestimmung der ZNS-Läsionsstelle bei der Baseline, Anamnese und/oder vorhergehende Operation und/oder vorhergehende Strahlentherapie zur Behandlung von ZNS- Metastasen) und 23 % mit Lebermetastasen. 41 % der Patienten hatten Knochenmetastasen.

In AURA3 zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei den mit TAGRISSO behandelten Patienten im Vergleich zur Chemotherapie. Die Wirksamkeitsergebnisse aus AURA3 gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 4 zusammengefasst und Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve für PFS. Zum Gesamtüberleben lag zum Zeitpunkt dieser initialen OS-Analyse keine Datenreife vor.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse aus AURA3 gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Wirksamkeitsparameter

TAGRISSO

Chemotherapie

 

(n=279)

(n=140)

 

 

 

Progressionsfreies Überleben

 

 

 

 

 

Anzahl Ereignisse (% Datenreife)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

Median, Monate (95%-KI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

HR (95%-KI); p-Wert

0,30 (0,23; 0,41); p-Wert <0,001

 

 

 

Gesamtüberleben1

 

 

 

 

 

Anzahl Todesfälle (% Datenreife)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

Median OS, Monate (95%-KI)

NC (20,5; NC)

NC (20,5; NC)

 

 

 

HR (95%-KI); p-Wert

0,72 (0,48; 1,09); p-Wert = 0,121

 

 

 

Objektive Ansprechrate2

 

 

 

 

 

Anzahl Responder, Ansprechrate (95%-KI)

71 % (65; 76)

31 % (24, 40)

 

 

 

 

Odds Ratio (95%-KI); p-Wert

5,4 (3,5; 8,5); p-Wert <0,001

 

 

 

Dauer des Ansprechens (DoR)2

 

 

 

 

 

Median, Monate (95%-KI)

9,7 (8,3; 11,6)

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

HR = Hazard-Ratio, KI = Konfidenzintervall; NC = nicht berechenbar (non-calculable) Alle Wirksamkeitsergebnisse basierend auf RECIST-Beurteilung durch den Prüfarzt.

1 Die erste Analyse zum OS wurde ungefähr 4 Monate nach der primären Analyse des PFS durchgeführt. Die OS-Analyse wurde nicht um potenziell verzerrende Effekte durch Crossover adjustiert (94 [67 %] Patienten des Chemotherapie-Arms erhielten eine Folgetherapie mit Osimertinib).

2 ORR- und DoR-Ergebnisse gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt sind konsistent mit den mittels verblindeter unabhängiger zentraler Bewertung (Blinded Independent Central Review, BICR) berichteten Ergebnissen; ORR mittels BICR-Beurteilung betrug 64,9 % [95%-KI 59,0; 70,5] unter Osimertinib-Therapie und 34,3 % [95%-KI 26,5; 42,8] unter Chemotherapie; DoR mittels BICR-Beurteilung betrug 11,2 Monate (95%-KI: 8,3; NC) unter Osimertinib-Therapie und 3,1 Monate (95%-KI: 2,9; 4,3) unter Chemotherapie.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß Beurteilung des Prüfarztes in AURA3

Eine Sensitivitätsanalyse des PFS erfolgte mittels verblindeter unabhängiger zentraler Bewertung (Blinded Independent Central Review, BICR) und zeigte ein medianes PFS von 11,0 Monaten unter TAGRISSO im Vergleich zu 4,2 Monaten unter der Chemotherapie. Diese Analyse zeigte einen zur Prüfarztbeurteilung konsistenten Behandlungseffekt (HR 0,28; 95%-KI: 0,20, 0,38).

Klinisch bedeutsame Verbesserungen des PFS mit einem HR <0,50 zugunsten von Patienten unter Behandlung mit TAGRISSO im Vergleich zu Patienten unter Behandlung mit Chemotherapie wurden konsistent in allen vordefinierten Subgruppenanalysen beobachtet, einschließlich ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Raucheranamnese und EGFR-Mutation (Exon-19-Deletion und L858R).

Daten zur Wirksamkeit in Bezug auf ZNS-Metastasen in der Studie AURA3

Patienten mit asymptomatischen stabilen Gehirnmetastasen, die für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide benötigten, waren geeignet, um für die Studie randomisiert zu werden. Die BICR-Beurteilung der Wirksamkeit im ZNS gemäß RECIST v1.1 in der Subgruppe mit 116/419 (28 %) Patienten mit Nachweis von ZNS-Metastasen mittels eines Gehirnscans bei der Baseline sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirksamkeit im ZNS gemäß BICR bei Patienten mit nachgewiesenen ZNS- Metastasen mittels eines Gehirnscans bei der Baseline in AURA3

Wirksamkeitsparameter

TAGRISSO

 

Chemotherapie

 

 

 

 

Objektive Ansprechrate im ZNS1

 

 

 

 

 

 

ZNS-Ansprechrate % (n/N)

70 % (21/30)

 

31 % (5/16)

(95%-KI)

(51; 85)

 

(11 %, 59 %)

 

 

 

Odds Ratio (95%-KI); p-Wert

5,1 (1,4; 21); 0,015

 

 

 

 

Dauer des Ansprechens im ZNS2

 

 

 

 

 

 

 

Median, Monate (95%-KI)

8,9 (4,3, NC)

 

5,7 (NC, NC)

 

 

 

 

Kontrollrate der ZNS-Erkrankung

 

 

 

 

 

 

Anzahl mit Krankheits-Kontrollrate

87 % (65/75)

 

68 % (28/41)

bei ZNS-Erkrankung

(77; 93)

 

(52; 82)

 

 

 

 

Odds Ratio (95%-KI); p-Wert

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

 

 

 

 

Progressionsfreies Überleben bei

n=75

 

n=41

ZNS-Erkrankung

 

 

 

 

 

 

 

 

Anzahl Ereignisse (% Datenreife)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Median, Monate (95%-KI)

11,7 (10; NC)

 

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95%-KI); p-Wert

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1Objektive Ansprechrate im ZNS und Dauer des Ansprechens, bestimmt gemäß RECIST v1.1 durch ZNS- BICR in der für das Ansprechen evaluierbaren Population (messbare ZNS-Läsionen bei der Baseline durch BICR), n=30 für TAGRISSO und n=16 für Chemotherapie

2Ausschließlich basierend auf Patienten mit einem Ansprechen; DoR ist definiert als die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen) bis zur Krankheitsprogression oder Tod; DCR definiert als Anteil Patienten mit Ansprechen (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen) oder stabilem Krankheitsbild ≥ 6 Wochen)

3ZNS-Progressionsfreies Überleben, bestimmt gemäß RECIST v1.1 durch ZNS-BICR in der Full-Analysis- Set-Population (messbare und nicht-messbare ZNS-Läsionen bei der Baseline durch BICR), n=75 für TAGRISSO und n=41 für Chemotherapie

Eine HR <1 ist zugunsten von TAGRISSO.

In AURA3 wurde eine vordefinierte PFS-Subgruppenanalyse auf der Grundlage des Status der ZNS- Metastasen beim Eintritt in die Studie durchgeführt. Die Ergebnisse finden sich in Abbildung 2.

Abbildung 2. Gesamt-PFS gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach ZNS-Metastasen-Status beim Eintritt in die Studie; Kaplan-Meier-Kurve (Full Analysis Set) in AURA3

In AURA3 wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten unter TAGRISSO im Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie gezeigt, unabhängig vom ZNS-Metastasen-Status beim Eintritt in die Studie.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen (Patient Reported Outcomes)

Patientenberichte zu Symptomen und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life, HRQL) wurden elektronisch mittels EORTC QLQ-C30 und dessen Lungenkrebsmodul (EORTC QLQ-LC13) erhoben. Der LC13 wurde in den ersten 6 Wochen einmal wöchentlich und anschließend alle 3 Wochen sowohl vor als auch nach der Krankheitsprogression ausgefüllt. Der C30 wurde alle 6 Wochen sowohl vor als auch nach der Progression erhoben.

Analyse der wichtigsten Lungenkrebssymptome

TAGRISSO verbesserte die Patienten-berichteten Lungenkrebssymptome im Vergleich zur Chemotherapie: Es zeigte sich eine statistisch signifikante Differenz der mittleren Veränderung gegenüber der Baseline im Vergleich zur Chemotherapie während des gesamten Zeitraums ab Randomisierung für 6 Monate. Dies galt für die 5 vordefinierten primären Patienten-berichteten (PRO)-Symptome wie in Tabelle 6 gezeigt (Appetitverlust, Husten, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe und Fatigue).

Tabelle 6. Gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (Mixed Model Repeated Measures) – wichtigste Lungenkrebssymptome – mittlere Veränderung gegenüber der Baseline bei TAGRISSO-Patienten im Vergleich zur Chemotherapie

 

Appetitverlust

Husten

Schmerzen in der

Dyspnoea

Fatigue

 

 

 

 

 

Brust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arm

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

 

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

 

(279)

therapie

(279)

therapie

(279)

 

therapie

(279)

therapie

(279)

therapie

 

 

(140)

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Korr.

-5,51

2,73

-12.22

-6,69

-5,15

 

0,22

-5,61

1,48

-5,68

4,71

Mittel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wert

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ge-

-8,24

-5,53

-5,36

-7,09

-10,39

schätzte

(-12,88; 3,60)

(-8,89; -2,17)

(-8,20; -2,53)

(-9,86; -4,33)

(-14,55; -6,23)

Differenz

 

 

 

 

 

(95%-KI)

 

 

 

 

 

p-Wert

p <0,001

p=0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

 

 

 

 

 

 

Korrigierter Mittelwert und geschätzte Differenz aus der MMRM-Analyse (Mixed Model Repeated Measures). Das Modell umfasste Patient, Behandlung, Termin, Verhältnis zwischen Behandlung und Termin, Symptom-Score bei der Baseline, Verhältnis zwischen Symptom-Score bei der Baseline und Termin und verwendete eine unstrukturierte Kovarianz-Matrix.

HRQL und Untersuchung der Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit

Bei mit TAGRISSO behandelten Patienten bestand eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer klinisch bedeutsamen Verbesserung um ≥10 Punkte in Bezug auf den allgemeinen Gesundheitsstatus sowie die körperliche Funktionsfähigkeit im Fragebogen EORTC-C30 im Vergleich zur Chemotherapie. Während des Studienzeitraums betrug das Odds Ratio (OR) für den allgemeinen Gesundheitsstatus: 2,11, (95%-KI 1,24; 3,67, p=0,007); OR für die körperliche Funktionsfähigkeit 2,79 (95%-KI 1,50; 5,46, p=0,002).

Vorbehandelte T790M-positive NSCLC-Patienten in AURAex und AURA2

Zwei einarmige, unverblindete klinische Studien, AURAex (Phase-2-Extensionskohorte, (n=201)) und AURA2 (n=210) wurden mit Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkrebs durchgeführt, die während einer oder mehrerer vorhergehender systemischer Therapie(n), darunter ein EGFR-TKI, progredient waren. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor der Behandlung mittels des cobas-EGFR-Mutationstests in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde auch retrospektiv unter Verwendung von ctDNA bestimmt, die während des Screenings aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosis von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser beiden Studien war die ORR gemäß RECIST v1.1 nach Auswertung durch eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung (BICR). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR) und progressionsfreies Überleben (Progression-Free Survival, PFS) ein.

Die Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation bei Studienbeginn (AURAex und AURA2) lauteten wie folgt: medianes Alter 63 Jahre, 13 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt, Frauen (68 %), Weiße (36 %), Asiaten (60 %). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31 % (n=129) hatten bereits 1 vorangegangene Therapielinie erhalten (nur EGFR-TKI-Therapie), 69 % (n=282) waren mit 2 oder mehr vorangegangene Therapielinien behandelt worden. 72 % der Patienten hatten nie geraucht, 100 % der Patienten wiesen einen World Health Organization (WHO) Performance-Status von 0 oder 1 auf. 59 % der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen, einschließlich 39 % mit ZNS-Metastasen (Identifikation mittels Bestimmung der ZNS-Läsionsstelle bei der Baseline, Anamnese und/oder vorhergehende Operation und/oder vorhergehende Strahlentherapie zur Behandlung von ZNS-Metastasen) und 29 % mit Lebermetastasen. 47 % der Patienten hatten Knochenmetastasen. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung für PFS betrug

12,6 Monate.

Bei den 411 vorbehandelten EGFR-T790M-mutationspositiven Patienten wurde durch eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung (BICR) eine Gesamt-ORR von 66 % (95%-KI: 61; 71) gemessen. Bei Patienten mit einem durch BICR bestätigen Ansprechen betrug die mediane DoR 12,5 Monate (95%-KI: 11,1, NE). Die ORR durch BICR in AURAex betrug 62 % (95%-KI: 55; 68) sowie 70 % (95%-KI: 63; 77) in AURA2. Der Medianwert des PFS betrug 11,0 Monate (95%-KI 9,6; 12,4).

Objektive Ansprechraten von über 50 % wurden durch BICR bei allen vordefinierten Subgruppen festgestellt, die analysiert wurden, einschließlich der Subgruppen nach Therapielinie, ethnischer Zugehörigkeit, Alter und Region.

In der für das Ansprechen beurteilbaren Population wurde ein Ansprechen bei 85 % (223/262) zum Zeitpunkt der ersten Tumoruntersuchung per Bildgebung (6 Wochen) und bei 94 % (247/262) zum Zeitpunkt der zweiten Tumoruntersuchung per Bildgebung (12 Wochen) dokumentiert.

Daten zur Wirksamkeit in Bezug auf ZNS-Metastasen in Studien der Phase 2 (AURAex und AURA2)

Eine BICR-Beurteilung der Wirksamkeit im ZNS gemäß RECISTv 1.1 wurde in einer Subgruppe von 50 (von 411) Patienten durchgeführt, bei denen in einem Gehirnscan bei der Baseline messbare ZNS- Metastasen festgestellt wurden. Eine ORR im ZNS von 54 % (27/50 Patienten; 95%-KI: 39,3; 68,2) wurde festgestellt, wobei es sich bei 12 % um ein komplettes Ansprechen handelte.

Klinische Studien mit Patienten mit de novo EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TAGRISSO eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für NSCLC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Parameter von Osimertinib wurden bei gesunden Probanden und NSCLC- Patienten beschrieben. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt die apparente Plasmaclearance von Osimertinib 14,2 l/h, das apparente Verteilungsvolumen 997 l und die terminale Halbwertszeit etwa 48 Stunden. Die AUC und Cmax erhöhten sich proportional zur Dosis im Bereich von 20 bis 240 mg. Eine einmal tägliche Gabe von Osimertinib führt zu einer etwa 3-fachen Anreicherung bis zur Steady-state-Exposition, die nach 15 Tagesdosen erreicht wird. Im Steady state bleibt während eines 24-Stunden-Dosierungsintervalls die Konzentration im zirkulierenden Plasma typischerweise 1,6-fach angereichert.

Resorption

Nach oraler Gabe von TAGRISSO wurden maximale Osimertinib-Plasmakonzentrationen nach einer medianen (min-max) tmax von 6 (3-24) Stunden erreicht. Bei manchen Patienten wurden in den ersten 24 Stunden mehrere Spitzenkonzentrationen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO beträgt 70 % (90%-KI 67; 73). Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Maße (Anstieg der AUC um 6 % [90%-KI -5; 19] und Reduzierung der

Cmax um 7 % [90%-KI -19; 6]). In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine 80-mg-Tablette erhielten und bei denen der pH-Wert im Magen durch die Gabe von Omeprazol über 5 Tage erhöht

war, wurden keine Auswirkungen auf die Osimertinib-Exposition festgestellt (Erhöhung der AUC und der Cmax um 7 % bzw. 2 %). Das 90%-KI für die Expositionsrate blieb innerhalb der 80-125%-Grenze.

Verteilung

Eine populationsbasierte Schätzung des mittleren Verteilungsvolumens von Osimertinib im Steady state (Vss/F) beträgt 997 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung ins Gewebe hindeutet. Wegen Instabilität konnte die Plasmaproteinbindung nicht gemessen werden. Aufgrund der physikochemischen Eigenschaften von Osimertinib ist jedoch eine hohe Plasmaproteinbindung wahrscheinlich. Es wurde außerdem festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten bei Ratten und Menschen bindet.

Biotransformation

In-vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib vorwiegend über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Mit den derzeit verfügbaren Daten können alternative Stoffwechselwege jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. Basierend auf in-vitro-Studien wurden anschließend 2 pharmakologisch aktive Metabolite (AZ7550 und AZ5104) im Plasma von präklinischen Spezies und nach oraler Gabe von Osimertinib im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie TAGRISSO, während AZ5104 sowohl bei mutiertem EGFR als auch bei Wildtyp-EGFR eine größere Wirksamkeit zeigte. Beide Metabolite traten nach der Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten auf. Die mediane (min-max) tmax betrug jeweils 24 (4-

72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma war die Muttersubstanz Osimertinib für 0,8 % und die beiden Metabolite für jeweils 0,08 % und 0,07 % der gesamten Radioaktivität verantwortlich. Der Großteil der Radioaktivität wurde kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550, basierend auf der AUC, betrug jeweils etwa 10 % der Exposition von Osimertinib im Steady state.

Der hauptsächliche Abbauweg von Osimertinib war Oxidation und Dealkylierung. In gepoolten menschlichen Urin- und Stuhlproben wurden mindestens 12 Komponenten nachgewiesen.

5 Komponenten machten > 1 % der Dosis aus, von denen jeweils etwa 1,9; 6,6 und 2,7 % der Dosis auf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550 entfielen und jeweils 1,5 % bzw. 1,9 % auf ein Cysteinyladdukt (M21) und einen unbekannten Metaboliten (M25).

In in-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein kompetitiver Inhibitor von CYP3A4/5, nicht aber von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 2E1 ist. Gemäß den Ergebnissen aus in-vitro-Studien ist Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von UGT1A1 und UGT2B7 in der Leber. Eine intestinale Inhibierung von UGT1A1 ist möglich, aber die klinischen Auswirkungen sind unbekannt.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg wurden 67,8 % der Dosis über die Fäzes ausgeschieden (1,2 % als Muttersubstanz), während 14,2 % der verabreichten Dosis (0,8 % als Muttersubstanz) nach 84-tägiger Probenahme im Urin nachgewiesen wurden. Unverändertes Osimertinib machte etwa 2 % der Ausscheidungen aus, davon 0,8 % im Urin und 1,2 % in den Fäzes.

Wechselwirkungen mit Transportproteinen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. In vitro inhibiert Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen nicht OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 und MATE2K. Interaktionen mit MATE1- und OCT2-Substraten können jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Wirkungen von Osimertinib auf P-gp und BCRP

Gemäß in-vitro-Studien ist Osimertinib ein Substrat des P-glycoproteins und des Brustkrebsresistenzproteins (breast cancer resistant protein, BCRP). Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass es im Rahmen der klinischen Dosen zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Wirkstoffen durch Osimertinib kommt. Gemäß in-vitro-Daten ist Osimertinib ein Inhibitor des BCRP und des P-glycoproteins. Pregnan-X-Rezeptor (PXR)-regulierte Enzym-Interaktionen außer CYP3A4 wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Datenanalyse (n=1088) wurden keine klinisch signifikanten Zusammenhänge zwischen der erwarteten Steady-state-Konzentration (AUCss) einerseits und dem Alter (Bereich: 25 bis 91 Jahre), dem Geschlecht (65 % Frauen), der ethnischen Zugehörigkeit (darunter Weiße, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht-asiatische, nicht-weiße Patienten) und dem Raucherstatus (n=27 aktive Raucher, n=329 ehemalige Raucher) des Patienten andererseits festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse ließ darauf schließen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit einer unter 20%igen Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 89 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 60 kg. Unter Beachtung der Extreme beim Körpergewicht, von < 43 kg bis > 89 kg, lagen die Anteile des Metaboliten AZ5104 im Bereich von 11,8 % bis 9,6 %, während diese für AZ7550 von 12,8 % bis 8,1 % reichten. Basierend auf einer populationsbezogenen PK-Analyse wurde Serumalbumin als signifikante Kovariate identifiziert mit einer -15%igen bis +30%igen Veränderung der Osimertinib- AUCss, die über einen Albuminbereich von 29 bis 46 g/l erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Baseline-Albumin von 39 g/l. Diese Änderungen der

Exposition aufgrund des Körpergewichts oder Baseline-Albumins werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Osimertinib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Folglich kann es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu höheren Expositionen kommen. Eine pharmakokinetische Studie mit Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht durchgeführt. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Datenanalyse zeigte keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) und Osimertinib-Exposition. Es zeigte sich, dass das Serumalbumin als Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die PK von Osimertinib hat. Aus den durchgeführten klinischen Studien wurden Patienten mit AST- oder ALT- Werten > 2,5-fach der Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) oder > 5,0-fach des ULN aufgrund einer zugrundeliegenden Malignität oder mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5-fach des ULN ausgeschlossen. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse von 104 Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion, 8 Patienten mit mittlerer Einschränkung der Leberfunktion und 972 Patienten mit normaler Leberfunktion waren die Osimertinib-Expositionen ähnlich. Es liegen begrenzte Daten über Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine pharmakokinetische Studie mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht durchgeführt. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Datenanalyse mit 471 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 60 bis < 90 ml/min), 208 Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 30 bis < 60 ml/min), 5 Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 bis < 30 ml/min) und 402 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min) zeigte bei allen Patienten eine ähnliche Osimertinib-Konzentration. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch

eliminiert werden. Patienten mit einer CrCl unter 15 ml/min wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische, inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den Gastrointestinaltrakt (einschließlich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen der Milz. Diese Befunde traten bei Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1-monatiger Behandlung erhobenen Befunde waren innerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit der Ausnahme einer nur partiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen.

Präklinische Daten zeigen, dass Osimertinib und sein Metabolit (AZ5104) den h-ERG-Kanal inhibiert. Eine QTc-Verlängerung kann nicht ausgeschlossen werden.

Kanzerogenität und Mutagenese

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Osimertinib nicht durchgeführt. In in-vitro- und in-vivo- Untersuchungen zur Mutagenität verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Degenerative Veränderungen der Hoden wurden bei Ratten und Hunden festgestellt, die ≥ 1 Monat mit Osimertinib behandelt wurden. Nach einer Exposition mit Osimertinib über 3 Monate kam es bei männlichen Ratten zu einer verminderten Fertilität. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen festgestellt. Pathologische Befunde der Hoden nach 1-monatiger Dosierung waren bei Ratten reversibel; eine definitive Aussage zur Reversibilität dieser Läsionen bei Hunden kann jedoch nicht gemacht werden.

Auf Grundlage von Tierstudien kann die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Osimertinib beeinträchtigt sein. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung wurde bei Ratten, die ≥ 1 Monat lang Osimertinib erhielten, bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen vermehrt Anöstrus, Verringerung der Gelbkörper in den Ovarien und Epithelverdünnung in Uterus und Vagina festgestellt. Befunde der Ovarien nach 1-monatiger Dosierung waren reversibel. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten hatte die Osimertinib-Gabe von 20 mg/kg/Tag (ungefähr vergleichbar mit der empfohlenen täglichen klinischen Dosierung von 80 mg) keine Auswirkungen auf den Östruszyklus oder auf die Anzahl der weiblichen Ratten, die trächtig wurden, verursachte aber Sterblichkeit im frühen Embryonalstadium. Diese Befunde zeigten nach 1-monatiger Dosierpause Anzeichen einer Reversibilität.

In einer modifizierten Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten verursachte Osimertinib Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Embryoimplantation gegeben wurde. Dieser Befund trat bei einer von den Muttertieren tolerierten Dosis von 20 mg/kg auf, die einer humantherapeutischen Exposition nach Gabe der empfohlenen Dosis von 80 mg pro Tag entspricht (basierend auf Gesamt-AUC). Eine Exposition mit Dosen von 20 mg/kg und darüber während der Organogenese reduzierte das fetale Gewicht, hatte aber keine negativen Auswirkungen in Bezug auf die äußere oder viszerale Morphologie der Feten. Bei Gabe von Osimertinib an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und anschließend in der frühen Laktationsphase wurden Osimertinib und seine Metabolite in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen. Die Überlebensrate und das Wachstum der Nachkommen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg und darüber beeinträchtigt.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5,0-16,0 %) (E463)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Tablettenhülle

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte Al/Al Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen. Umkartons mit 30 x 1 Tabletten (3 Blisterpackungen).

Perforierte Al/Al Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen. Umkartons mit 28 x 1 Tabletten (4 Blisterpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Schweden

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DATUM DER ERTEILUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Februar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Dezember 2016

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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