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Tasigna (nilotinib) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsTasigna
ATC-CodeL01XE08
Substanznilotinib
HerstellerNovartis Europharm Ltd

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tasigna 150 mg Hartkapseln

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Hartkapsel enthält 150 mg Nilotinib (als Hydrochlorid 1 H2O).

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Eine Hartkapsel enthält 117,08 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Weißes bis gelbliches Pulver in einer roten, nicht transparenten Gelatine-Hartkapsel der Größe 1 mit schwarzem axialem Aufdruck „NVR/BCR“.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Tasigna ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia- Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Einleitung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in Diagnose und Behandlung von Patienten mit CML besitzt.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Tasigna beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient daraus therapeutischen Nutzen zieht.

Für eine Dosierung von 400 mg einmal täglich (siehe unter Anpassung oder Änderung der Dosierung) sind 200 mg Hartkapseln erhältlich.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis vergisst, soll er diese nicht nachholen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die verschriebene Dosis einnehmen.

Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase, die mit Tasigna als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) erreicht haben

Bei geeigneten Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase, die über mindestens 3 Jahre mit 300 mg Tasigna zweimal täglich behandelt wurden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Tasigna sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patienten erfahren ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Tasigna absetzen, müssen die BCR-ABL- Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden und danach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit einem quantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein.

Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) aufweisen, sind die BCR- ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen die BCR-ABL-Werte bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen zwischen MMR und MR4 bleiben, kann zum ursprünglichen Zeitplan für die Überwachung zurückgekehrt werden.

Patienten, die keine MMR mehr zeigen, müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts erneut mit der Behandlung beginnen. Die Therapie mit Tasigna sollte mit 300 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden, oder mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich, falls bei dem Patienten vor Absetzen der Therapie eine Dosisreduktion vorgenommen wurde. Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Tasigna beginnen, sollten die BCR-ABL- Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung einer MMR monatlich und anschließend alle

12 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anpassung oder Änderung der Dosierung

Hämatologische Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie), die nicht durch die zugrunde liegende Leukämie bedingt sind, kann eine Unterbrechung der Tasigna-Therapie oder eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie

300 mg zweimal

ANZ* <1,0 x 109/l und/oder

1.

Die Behandlung mit Tasigna muss

täglich bei neu

Thrombozytenzahl <50 x 109/l

 

unterbrochen werden und die Blutwerte

diagnostizierter

 

 

sind zu überwachen.

CML in der

 

2.

Die Behandlung muss innerhalb von

chronischen Phase

 

 

2 Wochen mit der vorherigen Dosierung

 

 

 

fortgesetzt werden, wenn ANZ

 

 

 

>1,0 x 109/l bzw. Thrombozyten

 

 

 

>50 x 109/l sind.

 

 

3.

Bei anhaltend niedrigen Werten evtl.

 

 

 

Dosisreduktion auf 400 mg einmal täglich

 

 

 

erforderlich.

*ANZ= absolute Neutrophilenzahl

 

 

Wenn klinisch signifikante, mittelschwere oder schwere nicht-hämatologische Toxizitätsanzeichen auftreten, ist ebenfalls die Einnahme zu unterbrechen. Sobald die Toxizitätsanzeichen abgeklungen sind, kann die Therapie mit 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden. Wenn es klinisch angemessen ist, sollte erwogen werden, die Dosierung wieder auf 300 mg zweimal täglich zu steigern.

Erhöhte Serumlipasen: Bei Grad-3-4-Erhöhungen sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Die Serumlipasewerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhung von Bilirubin und Lebertransaminasen: Bei Grad-3-4-Erhöhungen von Bilirubin und Lebertransaminasen sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bilirubin und die Lebertransaminasenwerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.

Besondere Patientengruppen Ältere Personen

Rund 12 % der Teilnehmer an der klinischen Studie waren 65 Jahre oder älter. Es wurden hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit keine erheblichen Unterschiede zwischen den Patienten ≥65 Jahre und den Patienten zwischen 18 und 65 Jahren festgestellt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden bisher keine klinischen Studien an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.

Da Nilotinib und seine Metaboliten nicht auf renalem Wege ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der gesamtsystemischen Clearance zu erwarten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht für notwendig erachtet. Jedoch sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Patienten mit einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit entsprechenden Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unter der Therapie mit Tasigna wurde über einen Anstieg der Gesamtserumcholesterinwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Blutfettwerte sollten vor Beginn der Therapie mit Tasigna bestimmt werden und in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie untersucht werden.

Unter der Therapie mit Tasigna wurde über einen Anstieg der Blutglukosewerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Blutglukosewerte sollten vor Beginn der Therapie mit Tasigna untersucht und während der Behandlung überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasigna bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Tasigna sollte zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden. Es darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Zwei Stunden vor und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis soll der Patient nichts essen.

Für Patienten, die keine Hartkapseln schlucken können, kann der Inhalt der Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus (püriertem Apfel) vermischt werden und sollte sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes Nahrungsmittel als Apfelmus verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Die Behandlung mit Tasigna ist mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie assoziiert (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grad 3-4). Ein komplettes Blutbild ist in den ersten

2 Monaten alle zwei Wochen durchzuführen, danach monatlich oder wie klinisch indiziert. Die Myelosuppression war in der Regel reversibel und wurde meist durch vorübergehendes Absetzen von Tasigna oder eine Dosisreduktion beherrscht (siehe Abschnitt 4.2).

QT-Verlängerung

Für Tasigna wurde gezeigt, dass es die kardiale ventrikuläre Repolarisation, gemessen als QT- Intervall auf der EKG-Oberfläche, in konzentrationsabhängiger Weise verlängert.

In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, in der die Patienten zweimal täglich 300 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Gleichgewichtszustand 6 msec gegenüber Studienbeginn. Bei keinem Patienten wurde eine QTcF-Zeit von >480 msec gemessen. Es wurden keine Torsade-de-Pointes-Episoden beobachtet.

In einer Studie mit gesunden Probanden unter vergleichbarer Wirkstoffexposition wie in der Therapie verlängerte sich die zeitgemittelte durchschnittliche plazebobereinigte QTcF-Zeit gegenüber Studienbeginn um 7 msec (KI ± 4 msec). Bei keinem Probanden lag die QTcF-Zeit über 450 msec. Außerdem traten während der Laufzeit der Studie keine klinisch relevanten Arrhythmien auf, insbesondere keine Fälle von (vorübergehenden oder anhaltenden) Torsade-de-Pointes-Tachykardien.

Eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Nilotinib unangemessen zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern und/oder Arzneimitteln gegeben wird, für die bekannt ist, dass sie ein Potenzial zur QT-Verlängerung besitzen, und/oder wenn Nilotinib zusammen mit Nahrungsmitteln gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5). Das Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kann diesen Effekt zusätzlich verstärken. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann Patienten dem Risiko für einen tödlichen Ausgang aussetzen.

Tasigna ist nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bereits vorliegt oder die ein signifikantes Risiko für die Verlängerung eines QTc- Intervalls haben, wie z. B.:

-Patienten mit einer kongenitalen QT-Verlängerung

-Patienten mit einer unkontrollierten signifikanten Herzerkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie.

-Patienten, die Antiarrythmika oder andere Arzneistoffe einnehmen, die zu einer QT- Verlängerung führen.

Im Hinblick auf die Auswirkungen auf das QTc-Intervall ist eine engmaschige Überwachung angeraten, und vor einem Behandlungsbeginn mit Tasigna wird ein Basis-EKG wie klinisch angezeigt empfohlen. Vor der Einnahme von Tasigna muss eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie korrigiert und während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Plötzlicher Herztod

Bei CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen oder akzelerierten Phase und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofaktoren, die Tasigna erhielten, wurde gelegentlich (0,1 bis 1 %) über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet. Begleiterkrankungen zusätzlich zur bestehenden Tumorerkrankung sowie Begleitmedikationen waren bei diesen Patienten häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisationsstörungen könnten dazu beigetragen haben. In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod berichtet.

Flüssigkeitsretention und Ödeme

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML wurden gelegentlich (0,1 bis 1 %) schwere Formen von Flüssigkeitsretention, wie Pleuraergüsse, Lungenödeme und

Perikardergüsse, beobachtet. Ähnliche Ereignisse wurden bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht werden. Treten während der Behandlung mit Nilotinib Anzeichen einer schweren Flüssigkeitsretention auf, sollte die Ursache abgeklärt und der Patient entsprechend behandelt werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zu finden).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse wurden im Rahmen einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML berichtet und bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. In dieser klinischen Studie mit einer mittleren Therapiedauer von 60,5 Monaten traten kardiovaskuläre Ereignisse Grad 3-4 auf, einschließlich der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (1,4 % bzw. 1,1 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich), der ischämischen Herzkrankheit (2,2 % bzw. 6,1 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich) und ischämischer zerebrovaskulärer Ereignisse (1,1 % bzw. 2,2 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich). Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls akute Anzeichen oder Symptome eines kardiovaskulären Ereignisses auftreten. Der kardiovaskuläre Zustand des Patienten sollte untersucht und die kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Therapie mit Tasigna gemäß der Leitlinien überwacht und aktiv behandelt werden. Eine angemessene Therapie zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren sollte verordnet werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zu finden).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Tasigna auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Tasigna behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Überwachung von Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

Eignung für ein Absetzen der Behandlung

Bei geeigneten Patienten, bei denen eine Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wird, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, damit nach Absetzen der Behandlung mit Tasigna die BCR-ABL-Werte quantifiziert, die Tiefe der molekularen Remission beurteilt und ein möglicher Verlust der molekularen Remission festgestellt werden kann.

Überwachung von Patienten, welche die Therapie abgesetzt haben

Bei Patienten, die für ein Absetzen der Behandlung infrage kommen, müssen die BCR-ABL- Transkriptmengen mittels eines quantitativen diagnostischen Tests regelmäßig überwacht werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein. Die BCR-ABL- Transkriptmengen müssen vor und während des Absetzens der Behandlung beurteilt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Der Verlust einer guten molekularen Remission (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) oder der bestätigte Verlust einer MR4 (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4-wöchigen Abstand zeigen den Verlust der MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)) führen zur Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts. Ein molekulares Rezidiv kann während der therapiefreien Phase auftreten. Langzeitdaten hierzu sind noch nicht verfügbar. Um einen möglichen Remissionsverlust zu entdecken, ist es daher sehr wichtig, eine regelmäßige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen und des großen Blutbildes einschließlich Differentialblutbild durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die 3 Monate nach Wiederaufnahme der Behandlung keine MMR erreicht haben, sollte ein Test auf Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne durchgeführt werden.

Laboruntersuchungen und Überwachung

Blutlipide

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 1,1 % der Patienten, die mit 400 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad-3-4-Erhöhung des Gesamtcholesterins. In der Gruppe mit der Dosierung 300 mg zweimal täglich wurden dagegen keine Grad-3-4-Erhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Tasigna die Blutfettwerte zu bestimmen und sie in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie zu untersuchen (siehe

Abschnitt 4.2). Wenn ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (ein Lipidsenker) notwendig ist, beachten Sie vor Behandlungsbeginn Abschnitt 4.5, da bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden.

Blutglukose

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 6,9 % bzw. 7,2 % der Patienten, die mit 400 mg Nilotinib bzw. 300 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad-3-4-Blutglukoseerhöhung. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Tasigna die Glukosewerte zu untersuchen und sie, wenn klinisch indiziert, während der Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Ist aufgrund der Testergebnisse eine Therapie erforderlich, sollte diese durch die Ärzte entsprechend der lokalen Standards und Behandlungsleitlinien durchgeführt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Gabe von Tasigna in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) ist zu vermeiden. Wenn der Patient mit einem dieser Wirkstoffe behandelt werden muss, sollte die Einnahme von Tasigna nach Möglichkeit so lange unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie nicht vorgenommen werden kann, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten auf Verlängerung des QT-Intervalls indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2).

Die gleichzeitige Behandlung mit Tasigna und Arzneimitteln, die potenzielle CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann wahrscheinlich die Nilotinib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, die Tasigna nehmen, sind daher für die gleichzeitige Gabe andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur CYP3A4-Induktion zu wählen (siehe Abschnitt 4.5).

Nahrungsmitteleinfluss

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib wird durch Nahrung erhöht. Tasigna darf daher nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5); empfohlen wird die Einnahme 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Nach der Einnahme soll der Patient mindestens eine weitere Stunde lang nichts essen. Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich CYP3A4- hemmend wirken, sind zu vermeiden. Bei Patienten, die keine Hartkapseln schlucken können, kann der Inhalt jeder Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus vermischt werden und sollte sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes Nahrungsmittel als Apfelmus verwendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib. Die einmalige Gabe von 200 mg Nilotinib führte zu einem Anstieg der AUC um 35 % bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung bzw. um 19 % bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, verglichen mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit normaler Leberfunktion. Der ermittelte Cmax-Wert von Nilotinib im Steady-State zeigte einen Anstieg um 29 %, 18 % bzw. 22 %. Patienten mit Alaninaminotransferase-(ALAT)- und/oder Aspartataminotransferase- (ASAT)-Werten über dem 2,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (oder dem 5-Fachen, wenn krankheitsbedingt) und/oder Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es daher zu einer erhöhten Exposition von Nilotinib kommen, und diese Patienten müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Serumlipase

Es sind Fälle von erhöhten Serumlipasewerten aufgetreten. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte wird zu besonderer Vorsicht geraten. Wenn ein Anstieg der Lipasewerte mit abdominalen Symptomen einhergeht, sollte Tasigna ausgesetzt und geeignete diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer Pankreatitis erwogen werden.

Totale Gastrektomie

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib kann bei Patienten nach totaler Gastrektomie verringert sein (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sollten häufiger kontrolliert werden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit Tasigna die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose

Tasigna-Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn es klinisch angezeigt ist, kann Tasigna in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren wie Erythropoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) gegeben werden. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann es in Kombination mit Hydroxyharnstoff oder Anagrelid gegeben werden.

Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und ist auch ein Substrat für die Multidrug- Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und nachfolgende Elimination von systemisch resorbiertem Nilotinib durch Stoffe beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P-gp wirken.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können

Die gleichzeitige Gabe von Nilotinib und Imatinib (einem Substrat und Moderator von P-gp und CYP3A4) bewirkte eine schwache Hemmung von CYP3A4 und/oder P-gp. Die AUC von Imatinib wurde um 18 % bis 39 % und die AUC von Nilotinib um 18 % bis 40 % erhöht. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Änderungen von klinischer Relevanz sind.

Die Exposition von Nilotinib in gesunden Probanden stieg auf das 3-Fache, wenn es in Kombination mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol gegeben wurde. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin oder Telithromycin ist daher zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Ein Anstieg der Exposition von Nilotinib kann auch für mäßige CYP3A4-Hemmer erwartet werden. Für die gleichzeitige Gabe sind deshalb andere Arzneimittel zu erwägen, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib senken können

Rifampicin, ein starker CYP3A4-Induktor, senkt die Cmax von Nilotinib um 64 % und vermindert die AUC von Nilotinib um 80 %. Rifampicin und Nilotinib sollten nicht gleichzeitig angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) wird wahrscheinlich ebenfalls die Nilotinib- Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, bei denen CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sind daher andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur Enzyminduktion auszuwählen.

Die Löslichkeit von Nilotinib hängt vom pH-Wert ab, d.h., es besteht eine geringere Löslichkeit bei höheren pH-Werten. Gesunde Probanden, die einmal täglich 40 mg Esomeprazol über 5 Tage einnahmen, zeigten zwar einen deutlich erhöhten Magen-pH-Wert, jedoch nur eine geringfügig verminderte Resorption von Nilotinib (27 % Verminderung der Cmax und 34 % Verminderung der AUC0-∞). Bei Bedarf kann Nilotinib gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen

Protonenpumpenhemmern angewendet werden.

In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 400 mg Tasigna 10 Stunden nach und 2 Stunden vor Famotidin erhalten hatten, wurde keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Nilotinib beobachtet. Folglich könnten, wenn eine gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern notwendig ist, diese ungefähr 10 Stunden vor und ungefähr 2 Stunden nach der Tasigna-Dosis eingenommen werden.

In der gleichen Studie führte auch die Einnahme eines Antazidums (Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid/Simeticon) 2 Stunden vor oder nach einer Einmaldosis von 400 mg Tasigna nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von Nilotinib. Folglich könnte, falls notwendig, ein Antazidum ungefähr 2 Stunden vor oder ungefähr 2 Stunden nach der Tasigna-Dosis eingenommen werden.

Substanzen, deren systemische Konzentration durch Nilotinib beeinflusst werden kann

In vitro tritt Nilotinib als relativ starker Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 auf, wobei für CYP2C9 der Ki-Wert (Ki = 0,13 microMol) am niedrigsten ist.

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an gesunden Probanden, bei der einmalig 25 mg Warfarin, das in hohem Maße über CYP2C9 abgebaut wird, und 800 mg Nilotinib verabreicht wurden, zeigten sich keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Warfarin oder der Pharmakodynamik von Warfarin, die als Prothrombinzeit (PT) und International Normalised Ratio (INR) gemessen wurden. Es existieren keine Daten im Steady-State. Diese klinische Prüfung lässt darauf schließen, dass klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen zwischen Nilotinib und Warfarin bis zu einer Dosis von 25 mg Warfarin wenig wahrscheinlich sind. Aufgrund der fehlenden Daten im Steady-State wird empfohlen, die pharmakodynamischen Marker von Warfarin (INR oder PT) nach Therapiebeginn mit Nilotinib (mindestens während der ersten 2 Wochen) zu kontrollieren.

Bei CML-Patienten erhöhte Nilotinib, das 12 Tage lang in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich verabreicht wurde, die systemische Exposition (AUC und Cmax) von oral eingenommenem Midazolam (einem Substrat von CYP3A4) um das 2,6-Fache bzw. 2,0-Fache. Nilotinib ist ein moderater CYP3A4-Hemmer. Daher kann sich die systemische Exposition von anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. bestimmte HMG-CoA- Reduktase-Hemmer), erhöhen, wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden. Eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann für Arzneimittel notwendig sein, die CYP3A4-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.

Antiarrhythmika und andere Substanzen, die das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bereits vorliegt oder auftreten könnte, ist Nilotinib nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. Dies gilt unter anderem für Patienten, die Antiarrhythmika wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin oder Solatol oder sonstige Arzneimittel einnehmen, die die QT-Zeit verlängern können, z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Die Resorption und die Bioverfügbarkeit von Tasigna werden gesteigert, wenn es in Verbindung mit Nahrung aufgenommen wird. Dadurch wird eine höhere Serumkonzentration erreicht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich CYP3A4- hemmend wirken, sind zu vermeiden.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tasigna eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nilotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tasigna sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Nilotinib. Wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Beabsichtigt eine Frau, die mit Nilotinib behandelt wird, schwanger zu werden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, basierend auf den Kriterien der Eignung für ein Absetzen der Behandlung, die in den Abschnitten 4.2 und 4.4 beschrieben sind. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaft bei Patientinnen während des Versuchs, eine therapiefreie Remission (TFR) zu erreichen, vor. Wird während der TFR eine Schwangerschaft geplant, so muss die Patientin über die mögliche Notwendigkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Tasigna während der Schwangerschaft informiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Nilotinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tasigna soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen mit möglichen Auswirkungen auf die Sicherheit im Straßenverkehr und beim sicheren Bedienen von Maschinen auftreten, sollten diese Tätigkeiten unterlassen, solange die Nebenwirkungen anhalten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die nachfolgenden Studienergebnisse basieren auf einer Gesamtzahl von 279 Patienten aus einer randomisierten Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter Ph-positiver CML in der chronischen Phase, die mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib behandelt wurden. Sicherheitsdaten aus einer Studie zum Absetzen der Behandlung mit Tasigna bei CML-Patienten, die mit Tasigna als Erstlinientherapie behandelt wurden, stehen ebenfalls zur Verfügung.

Die mediane Expositionszeit betrug 60,5 Monate (Bereich: 0,1-70,8 Monate).

Die häufigsten (≥10 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Exanthem, Pruritus, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Schmerzen im Oberbauch. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von geringem bis mittlerem Schweregrad. Obstipation, Hauttrockenheit, Asthenie, Muskelspasmen, Diarrhö, Arthralgie, Bauchschmerzen, Erbrechen und periphere Ödeme traten weniger häufig (<10 % und ≥5 %) auf, waren von geringem bis mittlerem Schweregrad, behandelbar und erforderten keine Dosisreduktion.

Unter der Therapie traten hämatologische Toxizitäten, einschließlich Myelosuppression, auf: Thrombozytopenie (18 %), Neutropenie (15 %) und Anämie (8 %). Zu den biochemischen Arzneimittelnebenwirkungen zählen der Anstieg der Alaninaminotransferase (24 %), Hyperbilirubinämie (16 %), Anstieg der Aspartataminotransferase (12 %), Anstieg der Lipase (11 %), Anstieg des Bilirubins im Blut (10 %), Hyperglykämie (4 %), Hypercholesterinämie (3 %) und Hypertriglyzeridämie (<1 %). Pleura- und Perikardergüsse traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei 2 % bzw. <1 % der mit zweimal täglich 300 mg Tasigna behandelten Patienten auf. Gastrointestinale Blutungen wurden, ungeachtet der Ursache, bei 3 % dieser Patienten festgestellt.

Die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Steady-State betrug 6 msec gegenüber Studienbeginn. Bei keinem Patienten wurde eine absolute QTcF-Zeit von >500 msec während der Behandlung mit dem Prüfarzneimittel gemessen. Bei <1 % der Patienten wurde ein Anstieg des QTcF-Intervalls von über 60 msec während der Behandlung mit dem

Prüfarzneimittel gegenüber Studienbeginn gemessen. Es wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod oder Torsade-de-Pointes-Episoden (vorübergehend oder anhaltend) beobachtet. Eine Abnahme der mittleren linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Vergleich zu Studienbeginn wurde zu keinem Zeitpunkt während der Behandlung beobachtet. Kein Patient wies eine LVEF von <45 % während der Behandlung oder eine absolute Reduktion der LVEF um mehr als 15 % auf.

Zu Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen kam es bei 10 % der Patienten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Häufigkeitskategorien basierend auf folgender Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Tasigna

Alle nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (auffällige Laborwerte ausgenommen), die bei mindestens 5 % der Patienten, die in der randomisierten Phase-III-Studie mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib behandelt wurden, auftraten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2 Nicht-hämatologische Nebenwirkungen (≥5 % aller Patienten)*

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Alle

 

 

 

Schweregrade

 

 

 

 

%

%

Erkrankungen des

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Nervensystems

 

 

 

 

Erkrankungen des

Sehr häufig

Übelkeit

<1

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

 

Sehr häufig

Schmerzen im

 

 

Oberbauch

 

 

 

Häufig

Obstipation

 

Häufig

Diarrhö

<1

 

Häufig

Bauchschmerzen

 

Häufig

Erbrechen

 

Häufig

Verdauungsstörungen

Erkrankungen der Haut

Sehr häufig

Exanthem

<1

und des

 

 

 

 

Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

Sehr häufig

Pruritus

<1

 

Sehr häufig

Alopezie

 

Häufig

Hauttrockenheit

Skelettmuskulatur-,

Sehr häufig

Myalgie

<1

Bindegewebs- und

 

 

 

 

Knochenerkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Häufig

Muskelspasmen

 

Häufig

Arthralgie

<1

 

Häufig

Gliederschmerzen

<1

Allgemeine

Sehr häufig

Müdigkeit

Erkrankungen und

 

 

 

 

Beschwerden am

 

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

 

Häufig

Asthenie

<1

 

Häufig

Peripheres Ödem

<1

*: Die in dieser Tabelle dargestellten Prozentangaben sind auf ganze Zahlen gerundet. Es werden Prozentangaben mit einer Dezimalstelle Genauigkeit verwendet, um Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % zu identifizieren und diese anhand von Häufigkeitskategorien zu klassifizieren.

Folgende Nebenwirkungen wurden in der Phase-III-Studie mit Tasigna mit einer Häufigkeit unter 5 % beobachtet. Außerdem werden hier auffällige Laborwerte aufgeführt, die sehr häufig auftraten ( 1/10) und nicht in Tabelle 2 enthalten sind. Die Nebenwirkungen werden nach Maßgabe ihrer klinischen Relevanz erfasst und innerhalb ihrer Kategorie in absteigender Reihenfolge ihrer Schwere nach folgender Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000,

<1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Follikulitis, Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis)

Nicht bekannt: Herpes-Virus-Infektionen, Candidose im Mund, subkutaner Abszess, Analabszess, Fußpilz, Hepatitis-B-Reaktivierung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Häufig: Hautpapillome

Nicht bekannt: Mundpapillome, Paraproteinämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Leukopenie, Eosinophilie, Lymphopenie

Gelegentlich: Panzytopenie

Nicht bekannt: Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen:

Nicht bekannt: sekundärer Hyperparathyreoidismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigte Phosphorwerte im Blut) Häufig: Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie, verringerter Appetit, Hypokalzämie, Hypokaliämie

Gelegentlich: Hyperkaliämie, Dyslipidämie, Gicht

Nicht bekannt: Hyperurikämie, Hypoglykämie, Appetitstörungen

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Insomnie, Depression, Angst

Nicht bekannt: Amnesie, Dysphorie

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Benommenheit, Hypästhesie, periphere Neuropathie

Gelegentlich: ischämischer Schlaganfall, zerebraler Infarkt, Migräne, Parästhesien

Nicht bekannt: zerebrovaskuläre Störung, Stenose der Arteria basilaris, Synkope, Tremor, Lethargie, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom, Hyperästhesie

Augenerkrankungen:

Häufig: Augenjucken, Konjunktivitis, trockene Augen (einschließlich Xerophthalmie) Gelegentlich: Lidödem, Photopsie, Bindehautblutungen, Hyperämie (skleral, konjunktival, okular) Nicht bekannt: Periorbitales Ödem, Blepharitis, Augenschmerzen, Chorioretinopathie, allergische Konjunktivitis, Erkrankungen der Augenoberfläche, verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Schwindel

Herzerkrankungen*:

Häufig: Angina pectoris, Arrhythmien (einschließlich atrioventrikulärer Block, Tachykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie), QT-Zeit im Elektrokardiogramm verlängert, Palpitationen, Myokardinfarkt

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Zyanose

Nicht bekannt: verminderte Ejektionsfraktion, Herzbeutelerguss, Perikarditis, diastolische Dysfunktion, Linksschenkelblock

*Berichtet in den Behandlungsarmen mit 300 mg zweimal täglich und/oder 400 mg zweimal täglich der Phase-III-Studie

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypertonie, Hitzegefühl/Hautrötung

Gelegentlich: Claudicatio intermittens, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Arteriosklerose Nicht bekannt: Hämatom, periphere arterielle Stenose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dyspnoe, Husten

Gelegentlich: Pleuraerguss

Nicht bekannt: Belastungsdyspnoe, Pleuritis, Epistaxis, oropharyngealer Schmerz

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Häufig: aufgeblähter Bauch, leichte Bauchschmerzen, Dysgeusie, Flatulenz Gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, Zahnsensibililtät

Nicht bekannt: Ösophagusulkus, Magengeschwür, Ösophagusschmerzen, Stomatitis, Mundtrockenheit, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hiatushernie, Rektalblutungen, Gingivitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschließlich erhöhter Bilirubinwerte im Blut) Häufig: Leberfunktionsstörung

Gelegentlich: Ikterus

Nicht bekannt: toxische Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Erythem, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschließlich allergische, exfoliative und akneähnliche), nächtliche Schweißausbrüche, Ekzem

Gelegentlich: Arzneimittelexanthem, Hautschmerzen

Nicht bekannt: Erythema multiforme, Urtikaria, Blasenbildung, dermale Zysten, Talgdrüsenhyperplasie, Gesichtsschwellung, Atrophie und Hypertrophie der Haut, schuppende Haut, Hyperpigmentierung, Hautverfärbungen, Hyperkeratose, Psoriasis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelschwäche

Gelegentlich: muskuloskelettale Schmerzen, Flankenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Nicht bekannt: Dysurie, Pollakisurie, Chromaturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion

Nicht bekannt: Gynäkomastie, Brustverhärtung, Menorrhagie, Anschwellen der Brustwarzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Fieber, Schmerzen im Brustraum (einschließlich nicht-kardialer Brustschmerz), leichte Brustschmerzen

Gelegentlich: Schmerzen, Schüttelfrost, Gefühl der Körpertemperaturänderung (einschließlich Hitze- und Kältegefühl), Unwohlsein

Nicht bekannt: Gesichtsödem, lokalisierte Ödeme

Untersuchungen:

Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Lipoprotein-Cholesterin (einschließlich Low Density und High Density) erhöht, Gesamtcholesterin erhöht, Triglyzeride erhöht

Häufig: Hämoglobin erniedrigt, Blutamylase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Gewichtszunahme, Blut-Insulin erhöht, Globuline erniedrigt Nicht bekannt: Parathyroidhormon im Blut erhöht, Blut-Insulin erniedrigt, Insulin-C-Peptid erniedrigt, Gewichtsverlust

Klinisch relevante oder starke Anomalien von hämatologischen oder biochemischen Routine- Laborwerten sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 Laborwert-Anomalien Grad 3-4*

 

n=279

 

(%)

Hämatologische Parameter

 

Myelosuppression

 

- Neutropenie

- Thrombozytopenie

- Anämie

Biochemische Parameter

 

- Kreatinin erhöht

- Lipase erhöht

- SGOT (ASAT) erhöht

- SGPT (ALAT) erhöht

- Hypophosphatämie

- Gesamtbilirubin erhöht

- Glukose erhöht

- Gesamtcholesterin erhöht

- Triglyzeride erhöht

* Es werden Prozentangaben mit einer Dezimalstelle Genauigkeit verwendet und für die Darstellung in dieser Tabelle auf ganze Zahlen gerundet.

Absetzen der Behandlung bei Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

Im Rahmen eines Versuchs eine therapiefreie Remission (Treatment-free Remission, TFR) zu erreichen, können bei den Patienten nach dem Absetzen der Tasigna-Therapie häufiger als vor dem Absetzen der Behandlung muskuloskelettale Symptome auftreten, wie z. B. Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Schmerzen an der Wirbelsäule oder muskuloskelettale Schmerzen.

In einer klinischen Phase-II-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML in der chronischen Phase (n=190) wurden innerhalb eines Jahres nach dem Absetzen von Tasigna bei 24,7 % der Teilnehmer muskuloskelettale Symptome beobachtet, während diese im Jahr zuvor unter der Behandlung mit Tasigna bei 16,3 % auftraten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen beruhen auf den Erfahrungen mit Tasigna nach der Markteinführung und stammen aus Meldungen von Spontanberichten, Fallberichten aus der Literatur, aus Expanded- Access-Programmen und klinischen Studien (andere Studien als die weltweiten Zulassungsstudien). Da die gemeldeten Nebenwirkungen aus einer Population unbekannter Größe spontan berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit verlässlich abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von Nilotinib herzustellen.

Häufigkeit selten: Es wurde über Fälle von Tumor-Lyse-Syndrom bei Patienten berichtet, die mit Tasigna behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Es wurden vereinzelte Berichte über vorsätzliche Überdosierung mit Nilotinib gemeldet, bei denen eine unbekannte Anzahl von Tasigna-Hartkapseln zusammen mit Alkohol und anderen Arzneimitteln eingenommen wurde. Dabei traten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit auf. Es wurde weder über EKG-Veränderungen, noch über Lebertoxizität berichtet und die Patienten wurden wiederhergestellt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient zu beobachten und angemessen supportiv zu versorgen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code:

L01XE08

Nilotinib ist ein potenter Inhibitor der ABL-Tyrosinkinase-Aktivität des Onkoproteins BCR-ABL, sowohl in der Zelllinie als auch in primären Philadelphia-Chromosom positiven Leukämiezellen. Der Wirkstoff bindet mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle, sodass es den BCR-ABL-Wildtyp wirksam inhibiert und diese Aktivität auch gegen 32/33-Imatinib-resistente Mutanten von BCR-ABL beibehält. Infolge dieser biochemischen Aktivität hemmt Nilotinib selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose in Zelllinien und in primären Philadelphia-Chromosom positiven Leukämiezellen von CML-Patienten. Im CML-Mausmodell reduziert Nilotinib als oral angewendetes Monotherapeutikum die Tumorlast und verlängert das Überleben.

Auf die Mehrheit der anderen Proteinkinasen einschließlich Src übt Nilotinib wenig bis keine Wirkung aus. Lediglich auf die PDGF-, KIT- und Ephrin-Rezeptorkinasen wirkt es ebenfalls inhibierend, und zwar in Konzentrationen, die nach oraler Gabe der humantherapeutisch empfohlenen Dosierungen bei CML erreicht werden können (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Kinasenprofil von Nilotinib (Phosphorylierung IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klinische Studien an neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie an 846 erwachsenen Patienten mit zytogenetisch bestätigter neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase wurde die Wirksamkeit von Nilotinib versus Imatinib untersucht. Die Diagnose lag höchstens sechs Monate zurück und die Patienten hatten zuvor außer Hydroxyharnstoff und/oder Anagrelid keine Behandlung erhalten. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Nilotinib 300 mg zweimal täglich (n=282), Nilotinib 400 mg zweimal täglich (n=281) oder Imatinib 400 mg einmal täglich (n=283). Die Randomisierung wurde nach dem Sokal-Risiko-Score zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert.

Die Baseline-Charakteristika der drei Therapiearme waren gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 47 Jahre in beiden Nilotinib-Armen und 46 Jahre im Imatinib-Arm, wobei 12,8 %, 10,0 % bzw.

12,4 % der Patienten in den Therapiearmen Nilotinib 300 mg zweimal täglich, Nilotinib 400 mg zweimal täglich bzw. Imatinib 400 mg einmal täglich 65 Jahre oder älter waren. Der Anteil der männlichen Patienten war geringfügig höher als der Anteil der weiblichen Patienten (56,0 %, 62,3 % bzw. 55,8 % in den Nilotinib-Armen 300 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich bzw. im Imatinib-Arm 400 mg einmal täglich). Mehr als 60 % aller Patienten waren Kaukasier und 25 % waren Asiaten.

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, sobald alle 846 Patienten 12 Monate behandelt worden waren (oder die Behandlung vorzeitig abgebrochen hatten). Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48, 60 und 72 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungszeit betrug ungefähr 70 Monate in den Nilotinib-Behandlungsgruppen und 64 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 593 mg/Tag für Nilotinib

300 mg zweimal täglich, 772 mg/Tag für Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 400 mg/Tag für Imatinib 400 mg einmal täglich. Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) nach 12 Monaten. Die MMR war definiert als 0,1 % BCR-ABL/ABL% auf der internationalen Skala (IS), gemessen mit RQ-PCR, was einer Log-Reduktion der BCR-ABL Transkripte von 3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Für Nilotinib 300 mg zweimal täglich war die MMR-Rate nach 12 Monaten statistisch signifikant höher als für Imatinib 400 mg einmal täglich (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Für Nilotinib 400 mg zweimal täglich war die MMR-Rate nach 12 Monaten ebenfalls statistisch signifikant höher als für Imatinib 400 mg einmal täglich (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).

Die MMR-Raten nach 3, 6, 9 und 12 Monaten waren 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % und 44,3 % für Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % und 42,7 % für Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % und 22,3 % für Imatinib 400 mg einmal täglich.

Die MMR-Raten zum Zeitpunkt von 12, 24, 36, 48, 60 und 72 Monaten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 MMR-Rate

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg zweimal

400 mg zweimal

400 mg einmal

 

täglich

täglich

täglich

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

12 Monate

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

24 Monate

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

36 Monate2

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

48 Monate3

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

60 Monate4

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

72 Monate5

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel(CHM)-Test p-Wert für die Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg) <0,0001

2Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 199 (35,2 %) aller Patienten (87 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib und 112 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 36 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR-Messungen (n=17), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=7) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 36 Monate (n=175) nicht evaluiert werden.

3Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 305 (36,1 %) aller Patienten (98 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 88 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 119 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 48 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR- Messungen (n=18), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 48 Monate (n=279) nicht evaluiert werden.

4Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 322 (38,1 %) aller Patienten (99 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 93 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 130 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 60 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR- Messungen (n=9), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 60 Monate (n=305) nicht evaluiert werden.

5Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 395 (46,7 %) aller Patienten (130 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 110 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und

155im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 72 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR-Messungen (n=25), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 72 Monate (n=362) nicht evaluiert werden.

MMR-Raten zu unterschiedlichen Zeitpunkten (einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten) sind als kumulative Inzidenz der MMR aufgeführt (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Kumulative Inzidenz der MMR

 

 

%

 

MMR,

 

der

Inzidenz

 

Kumulative

 

 

 

Tasigna 300 mg zweimal täglich (n = 282) Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 281) Imatinib 400 mg einmal täglich (n = 283)

 

Nach 2 Jahren

Nach 3 Jahren

 

 

 

71%; p < 0,0001

73%; p < 0,0001

 

 

Nach 1 Jahr

 

70%; p < 0,0001

 

 

55%; p < 0,0001

61%;

 

p < 0,0001

 

51%;

 

 

 

p < 0,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Nach 4 Jahren

Nach 5 Jahren

Nach 6 Jahren

 

 

 

76%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

79%; p < 0,0001

 

 

 

 

77%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

 

 

73%; p < 0,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Monate seit Randomisierung

Für alle sokalen Risikogruppen blieben zu allen Zeitpunkten die MMR-Raten in den beiden Nilotinib-Gruppen im Vergleich zur Imatinib-Gruppe konsistent höher.

In einer retrospektiven Analyse erreichten 91 % (234/258) der Patienten unter Nilotinib 300 mg zweimal täglich BCR-ABL-Werte von ≤10 % zum Behandlungszeitpunkt von 3 Monaten verglichen mit 67 % (176/264) der Patienten unter Imatinib 400 mg einmal täglich. Patienten mit BCR-ABL- Werten von ≤10 % zum Behandlungszeitpunkt von 3 Monaten zeigen ein höheres Gesamtüberleben zum Zeitpunkt von 72 Monaten verglichen mit denen, die nicht diese molekulare Ansprechrate erreichten (94,5 % versus 77,1 % [p=0,0005]).

Basierend auf der Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zur ersten MMR war die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MMR zu verschiedenen Zeitpunkten für Nilotinib 300 mg und 400 mg zweimal täglich höher als für Imatinib 400 mg einmal täglich (HR=2,17 und stratifizierter Log-Rank p<0,0001 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich, HR=1,88 und stratifizierter Log-Rank p<0,0001 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich).

Der Anteil der Patienten, die ein molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS zu unterschiedlichen Zeitpunkten hatten, ist in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die ein molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS nach unterschiedlichen Zeitpunkten hatten, ist in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt. Molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS entspricht einer ≥4-Log-Reduktion bzw. einer ≥4,5-Log-Reduktion des BCR- ABL-Transkripts von einem standardisierten Ausgangswert.

Tabelle 6 Anteil der Patienten mit einem molekularen Ansprechen von ≤0,01 % (4-Log- Reduktion) und ≤0,0032% (4,5-Log-Reduktion)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg zweimal täglich

400 mg zweimal täglich

400 mg einmal täglich

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Zum Zeitpunkt

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

von 12 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

von 24 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

von 36 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

von 48 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

von 60 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

von 72 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abbildung 2 Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens von ≤0,01 % (4-Log- Reduktion)

 

 

Tasigna 300 mg zweimal täglich (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-ABL ≤0,01% auf der internationalen Skala)

Imatinib 400 mg einmal täglich(n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulative Inzidenz eines molekularen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 6 Jahren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 5 Jahren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 4 Jahren

 

66%; p < 0,0001

67%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ansprechens MR

 

 

 

 

Nach 3 Jahren

 

56%; p < 0,0001

 

63%;

65%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 2 Jahren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 1 Jahr

 

39%; p < 0,0001

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

43%

 

20%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

15%; p = 0,000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Monate seit Randomisierung

Abbildung 3 Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens von ≤0,0032 % (4,5-Log- Reduktion)

MR4,5

Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens

%

 

Skala)

 

internationalen

 

 

auf der

≤0.0032%

 

ABL

BCR-

(

 

Tasigna 300 mg zweimal täglich (n = 282) Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 281) Imatinib 400 mg einmal täglich (n = 283)

 

 

Nach 3 Jahren

Nach 1 Jahr

Nach 2 Jahren

32%; p < 0,0001

 

 

 

25%; p < 0,0001

 

11%; p < 0,0001

 

28%;

7%; p < 0,0001

 

 

p = 0,0003

 

 

1%

19%;

 

 

p = 0,0006

15%

 

9%

 

 

Nach 5 Jahren

Nach 6 Jahren

 

 

 

54%; p < 0,0001

56%; p < 0,0001

Nach 4 Jahren

 

 

 

40%; p < 0,0001

 

55%; p < 0,0001

52%;

 

 

 

 

p < 0,0001

 

37%;

 

 

p = 0,0002

31%

33%

23%

 

 

Monate seit Randomisierung

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer der ersten MMR beträgt der Anteil an Patienten, die 72 Monate lang ein Ansprechen beibehalten haben, von den Patienten, die eine MMR erreicht haben, 92,5 % (95 % KI: 88,6-96,4 %) in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 92,2 % (95 % KI: 88,5-95,9 %) in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 88,0 % (95 % KI: 83,0-93,1 %) in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Ph-positiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen. Die beste CCyR-Rate nach

12 Monaten (dazu zählten Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine CCyR erreicht hatten) war für Nilotinib 300 mg und 400 mg zweimal täglich statistisch höher im Vergleich mit Imatinib 400 mg einmal täglich (siehe Tabelle 7).

CCyR-Raten nach 24 Monaten (einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine CCyR erreicht hatten) waren sowohl in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich

300 mg Nilotinib, als auch in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib statistisch höher, als in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Tabelle 7 Beste komplette zytogenetische Remissionsrate (CCyR)

 

Tasigna (Nilotinib)

Tasigna (Nilotinib)

Glivec (Imatinib)

 

300 mg zweimal

400 mg zweimal

400 mg einmal

 

täglich

täglich

täglich

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Nach 12 Monaten

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0(59,2; 70,6)

Kein Ansprechen

19,9

22,1

35,0

CMH-Test p-Wert für

<0,0001

0,0005

 

Ansprechrate (versus Imatinib

 

 

 

400 mg einmal täglich)

 

 

 

Nach 24 Monaten

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (77,1; 81,8)

Kein Ansprechen

13,1

15,3

23,0

CMH-Test p-Wert für

0,0018

0,0160

 

Ansprechrate (versus Imatinib

 

 

 

400 mg einmal täglich)

 

 

 

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patienten, die 72 Monate lang ein Ansprechen beibehielten, von den Patienten, die eine CCyR erreicht haben, 99,1 % (95 % KI: 97,9-100 %) in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 98,7 % (95 % KI: 97,1-100 %) in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 97,0 % (95 % KI: 94,7-99,4 %) in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Eine Progression in die akzelerierte Phase (AP) bzw. Blastenkrise (BK) während der Behandlung ist definiert als die Zeit vom Tag der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression in die akzelerierte Phase bzw. in die Blastenkrise oder bis zum CML-bedingten Tod. Bei insgesamt 17 Patienten wurde während der Behandlung eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise beobachtet: 2 Patienten unter Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 3 Patienten unter Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 12 Patienten unter Imatinib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 99,3 %, 98,7 % bzw. 95,2 % (HR=0,1599 und stratifizierter Log- Rank p=0,0059 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich, HR=0,2457 und stratifizierter Log-Rank p=0,0185 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich). Es wurden seit der 2-Jahres-Analyse keine neuen Fälle von Progressionen zu AP/BK berichtet.

Schließt man klonale Evolution als Kriterium für eine Progression ein, hatten 25 Patienten während der Behandlung eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise (3 in der Gruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 5 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 17 in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib). Die geschätzten Raten von Patienten, die nach

72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten (einschließlich klonaler Evolution), betrug 98,7 %, 97,9 % bzw. 93,2 % (HR=0,1626 und stratifizierter Log-Rank p=0,0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich, HR=0,2848 und stratifizierter Log-Rank p=0,0085 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich).

Insgesamt 55 Patienten verstarben während der Behandlung oder während der Beobachtungsphase nach Absetzen der Therapie (21 in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 11 im Studienarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 23 in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib). Sechsundzwanzig (26) dieser 55 Todesfälle ließen sich auf CML zurückführen (6 in der Gruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 4 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 16 in der Imatinib-Gruppe mit einmal täglich 400 mg). Die geschätzten Raten von überlebenden Patienten zum Zeitpunkt von 72 Monaten betrugen 91,6 %, 95,8 % bzw. 91,4 % (HR=0,8934 und stratifizierter Log-Rank p=0,7085 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0,4632 und stratifizierter Log-Rank p=0,0314 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib). Berücksichtigt man nur CML-bedingte Todesfälle als Ereignisse, so betrugen die geschätzten Raten für das Gesamtüberleben zum Zeitpunkt von 72 Monaten 97,7 %, 98,5 % bzw. 93,9 % (HR=0,3694 und stratifizierter Log-Rank p=0,0302 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0,2433 und stratifizierter Log-Rank p=0,0061 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib).

Absetzen der Behandlung bei neu diagnostizierten Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

In eine unverblindete, einarmige Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase aufgenommen, die über ≥2 Jahre eine Erstlinientherapie mit Nilotinib erhalten und eine MR4,5 erreicht hatten (gemessen mit dem MolecularMD MRDx™ BCR-ABL-Test). Im Rahmen der Studie haben die Patienten die Behandlung mit Nilotinib über weitere 52 Wochen fortgesetzt (Nilotinib-Konsolidierungsphase). 190 von 215 Patienten (88,4 %) traten in die Phase einer therapiefreien Remission (Treatment-free Remission, TFR) ein, nachdem sie während der Konsolidierungsphase eine anhaltende tiefe molekulare Remission gemäß Definition durch folgende Kriterien erreicht hatten:

-bei den 4 letzten vierteljährlichen Untersuchungen (alle 12 Wochen) wurde ein Ansprechen von mindestens MR4 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), das über ein Jahr erhalten blieb,

-bei der letzten Untersuchung wurde eine MR4,5 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS),

-zwischen MR4 und MR4,5 liegen höchstens zwei Untersuchungen (0,0032 % IS < BCR-

ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die sich 48 Wochen nach Beginn der TFR- Phase in MMR befanden (unter Berücksichtigung aller Patienten, bei denen aufgrund des Nichtansprechens eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich war). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase eintraten, befanden sich 98 Patienten (51,6 % [95-%-KI: 44,2; 58,9]) nach

48 Wochen in MMR.

88 Patienten (46,3 %) brachen die TFR-Phase aufgrund eines MMR-Verlusts ab, 1 Patient (0,5 %) starb aus unbekanntem Grund und bei 1 (0,5 %) und 3 (1,6 %) Patienten erfolgte der Abbruch aufgrund der Entscheidung des Arztes bzw. des Patienten. Von diesen 88 Patienten nahmen

86 Patienten die Behandlung mit Nilotinib wieder auf und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Bei 85 dieser 86 Patienten (98,8 %) trat wieder eine MMR ein (ein Patient entschied selbst, die Studie dauerhaft zu beenden) und bei 76 Patienten (88,4 %) lag am Stichtag für die Datenauswertung wieder eine MR4,5 vor.

Die mittels der Kaplan-Meier-Methode (KM) geschätzte mediane Zeit unter der Behandlung mit Nilotinib bis zum Wiedererlangen einer MMR und MR4,5 betrug 7,9 Wochen (95-%-KI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95-%-KI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzten MMR- und MR4,5-Raten 24 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung lagen bei 98,8 % (95-%-KI: 94,2; 99,9) bzw. 90,9 % (95-%- KI: 83,2; 96,0).

Das mittels KM geschätzte mediane therapiefreie Überleben (treatment-free survival, TFS) wurde noch nicht erreicht (Abbildung 4); bei 99 von 190 Patienten (52,1 %) ist kein TFS-Ereignis eingetreten.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Schätzung des therapiefreien Überlebens nach Beginn der TFR (Gesamtpopulation [Full Analysis Set])

Therapiefreies Überleben (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienten Ereignisse Zensierung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zensierte Beobachtungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienten unter Risiko : Ereignisse

Zeit ab TFR (Wochen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tasigna eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren in der Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Spitzenkonzentration von Nilotinib wird 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate von Nilotinib nach oraler Gabe betrug rund 30 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nilotinib wurde nicht bestimmt. Verglichen mit einer oralen Trinklösung (pH von 1,2 bis 1,3), beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Nilotinib-Kapseln ungefähr 50 %. Im Vergleich zur Einnahme in der Nüchternphase steigen bei gesunden Probanden Cmax und die Fläche unter der Serumspiegel-Zeit- Kurve (AUC) von Nilotinib um 112 % bzw. 82 % stärker an, wenn Tasigna in Verbindung mit Nahrung eingenommen wird. Durch Gabe von Tasigna 30 Minuten oder 2 Stunden nach dem Essen steigt die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29 % bzw. 15 % an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Die Resorption von Nilotinib (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit totaler oder partieller Gastrektomie um ca. 48 % bzw. 22 % verringert sein.

Verteilung

Der Blut/Plasma-Quotient von Nilotinib beträgt 0,71. Die Plasmaproteinbindung beträgt In-vitro- Experimenten zufolge rund 98 %.

Biotransformation

Die Hauptwege des Abbaus waren bei gesunden Probanden Oxidation und Hydroxylierung. Nilotinib ist im Serum die vorwiegend zirkulierende Komponente. Keines der Stoffwechselprodukte trägt maßgeblich zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei. Nilotinib wird primär durch CYP3A4 metabolisiert, eventuell unter geringfügiger Beteiligung von CYP2C8.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von radiomarkiertem Nilotinib schieden gesunde Probanden mehr als 90 % der Dosis innerhalb von 7 Tagen vorwiegend mit dem Stuhl aus (94 % der Dosis). 69 % der Dosis wurden als unverändertes Nilotinib ausgeschieden.

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (geschätzt anhand der Pharmakokinetik bei wiederholter täglicher Einnahme) betrug rund 17 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Nilotinib war mittelhoch bis hoch.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Nilotinib-Exposition im Gleichgewichtszustand war dosisabhängig, wobei die systemische Exposition bei Dosierungen über 400 mg einmal täglich unterproportional anstieg. Die tägliche systemische Nilotinib-Exposition bei Einnahme von 400 mg zweimal täglich lag im Gleichgewichtszustand 35 % höher als bei Einnahme von 800 mg einmal täglich. Die systemische Nilotinib-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand bei der Dosierung 400 mg zweimal täglich war um etwa 13,4 % höher als bei der Dosierung 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Trough- und Peak-Konzentrationen von Nilotinib über 12 Monate waren bei einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich um etwa 15,7 % bzw. 14,8 % höher als bei 300 mg zweimal täglich. Bei Erhöhung der Dosierung von 400 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich war kein relevanter Anstieg der Wirkstoffexposition festzustellen.

Der Gleichgewichtszustand wurde weitgehend an Tag 8 erreicht. Die Serumexposition gegenüber Nilotinib nahm von der ersten Dosis bis zum Gleichgewichtszustand bei einmal täglicher Einnahme um das 2-Fache zu, bei zweimal täglicher Einnahme um das 3,8-Fache.

Bioverfügbarkeits-/Bioäquivalenz-Studien

Die einmalige Gabe von 400 mg Nilotinib in Form von 2 Hartkapseln zu je 200 mg, wobei der Inhalt jeder Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus vermischt wurde, war bioäquivalent mit der einmaligen Gabe von 2 intakten Hartkapseln zu 200 mg.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Nilotinib ist in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und in Kanzerogenitätsstudien (an Ratten und Mäusen) untersucht worden.

Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS und die respiratorische Funktion. In-vitro-Studien zur kardialen Sicherheit an isolierten Kaninchenherzen ergaben unter Nilotinib präklinische Signale für eine QT-Verlängerung, basierend auf einer Blockade der hERG-Ströme und einer Verlängerung des Aktionspotenzials. Bei Hunden und Affen, die bis zu 39 Wochen lang behandelt wurden, sowie in einer speziellen Telemetriestudie an Hunden wurden keine Auswirkungen auf das EKG festgestellt.

Studien zur Langzeit-Toxizität bei Hunden (bis zu 4 Wochen Behandlungsdauer) und Cynomolgus- Affen (bis zu 9 Monate) ergaben, dass vorwiegend die Leber das Zielorgan Nilotinib-bedingter Toxizität ist. An Veränderungen wurden neben erhöhter Alaninaminotransferase- und Alkalische- Phosphatase-Aktivität auch histopathologische Befunde festgestellt (vorwiegend Hyperplasie/Hypertrophie von sinusoidalen Zellen oder Kupffer-Sternzellen, Gallengang-Hyperplasie und periportale Fibrose). Im Allgemeinen waren alle Veränderungen der klinischen Chemie nach vierwöchiger Erholungsphase vollständig reversibel, die histologischen Veränderungen waren partiell

reversibel. Die Wirkstoffexposition nach den niedrigsten Dosierungen, bei denen die hepatischen Effekte auftraten, war niedriger als die Exposition beim Menschen unter einer Dosierung von 800 mg/Tag. Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 26 Wochen behandelt wurden, waren nur

geringfügige Leberveränderungen zu beobachten. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden vorwiegend reversible Erhöhungen des Cholesterinspiegels festgestellt.

Gentoxizitätsstudien an In-vitro-Bakteriensystemen sowie In-vitro- und In-vivo-Säugetiermodellen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Nilotinib.

In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten war das Hauptzielorgan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation, vaskuläre Ektasie, Hyperplasie von Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie). Es gab keine Hinweise auf Kanzerogenität nach Gabe von 5, 15 und 40 mg/kg Nilotinib pro Tag. Die Exposition (als AUC) unter der höchsten Dosis entsprach ungefähr dem 2- bis 3-Fachen der Exposition, die im Steady-State beim Menschen (basierend auf der AUC) nach einer Dosis von 800 mg Nilotinib pro Tag auftritt.

In der Kanzerogenitätsstudie an Tg.rasH2-Mäusen, denen 30, 100 und 300 mg/kg/Tag Nilotinib über 26 Wochen gegeben wurde, wurden nach Gabe von 300 mg/kg, dem (auf Basis der AUC) ungefähr 30- bis 40-Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen Dosis von 800 mg/Tag (als zweimal tägliche Gabe von 400 mg), Haut-Papillome/Karzinome festgestellt. Der Wert für die neoplastischen Hautläsionen, bei dem keine Wirkung erkennbar ist (NOEL), betrug 100 mg/kg/Tag, entsprechend dem ungefähr 10- bis 20-Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen Dosis von 800 mg/Tag (als zweimal tägliche Gabe von 400 mg). Die wesentlichen Zielorgane nicht- neoplastischer Läsionen waren Haut (epidermale Hyperplasien), Zahnwachstum (Degeneration/Atrophie des Zahnschmelzes der oberen Schneidezähne und Entzündungen des Zahnfleisches/odontogenen Schneidezahnepithels) und Thymus (verstärkte Inzidenz und/oder Ausprägung verringerter Lymphozytenzahlen).

Nilotinib induzierte keine Teratogenität, zeigte jedoch in Dosierungen, die auch beim Muttertier Toxizität hervorriefen, Embryo- und Fetotoxizität. Sowohl in der Fertilitätsstudie, in der Männchen und Weibchen behandelt wurden, als auch in der Embryotoxizitätsstudie an Weibchen wurden erhöhte Verlustraten nach der Einnistung beobachtet. Ferner ergaben die Embryotoxizitätsstudien embryonale Sterblichkeit und Auswirkungen auf die Feten (vorwiegend niedriges Fetalgewicht, vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen, (verschmolzene Maxille/Jochbogen), viszerale und skelettale Veränderungen) bei Ratten sowie vermehrte Resorption von Feten und skelettale Veränderungen bei Kaninchen. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten führte die Exposition des Muttertiers mit Nilotinib zu einem verringerten Körpergewicht der Jungtiere; damit in Zusammenhang standen Veränderungen bei den physischen Entwicklungsparametern sowie verminderte Paarung und verminderte Fertilitäts-Indizes bei den Nachkommen. Die Nilotinib- Exposition der Weibchen, bei der noch keine unerwünschten Wirkungen auftraten (NOAEL-Wert: no observed adverse effect level), war im Allgemeinen niedriger oder ähnlich wie beim Menschen bei Einnahme von 800 mg/Tag.

In einer juvenilen Entwicklungsstudie erhielten juvenile Ratten von der ersten Woche post partum bis zum jungen Adultstadium (Tag 70 post partum) über eine orale Sonde Nilotinib in Dosen von 2, 6 und 20 mg/kg/Tag. Neben den üblichen Studienparametern wurden wichtige Entwicklungsschritte, Effekte auf das ZNS, das Paarungsverhalten und die Fertilität untersucht. Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichts bei beiden Geschlechtern und einer verzögerten preputialen Separation bei männlichen Tieren (die in Zusammenhang mit einer Abnahme des Körpergewichts stehen könnte), wurde die Dosis, bei der bei juvenilen Ratten keine Effekte beobachtet wurden mit 6 mg/kg/Tag angenommen. Die juvenilen Tiere wiesen keine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nilotinib im Vergleich mit adulten Tieren auf. Zusätzlich war das Toxizitätsprofil bei juvenilen Ratten mit dem adulter Ratten vergleichbar.

Es wurden keine Effekte auf die Anzahl/Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten Testdosis festgestellt, die etwa dem 5-Fachen der empfohlenen Dosierung für den Menschen entspricht.

Ferner wurde festgestellt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Spektrum absorbiert, in der Haut verteilt wird und in vitro phototoxisches Potenzial besitzt, in vivo wurden jedoch keine Auswirkungen beobachtet. Das Risiko, dass Nilotinib beim Menschen zur Photosensibilisierung führt, ist daher sehr niedrig einzustufen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Inhalt der Hartkapsel

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Poloxamer 188

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hülle der Hartkapsel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Druckfarbe

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackung.

Tasigna ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Einzelpackungen mit 28 Hartkapseln (7 Eintages-Blisterpackungen, von denen jede 4 Hartkapseln enthält) oder mit 40 Hartkapseln (5 Blisterpackungen, von denen jede 8 Hartkapseln enthält).

Bündelpackungen mit 112 (4 Packungen mit 28) Hartkapseln, mit 120 (3 Packungen mit 40) Hartkapseln oder mit 392 (14 Packungen mit 28) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2012

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tasigna 200 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Hartkapsel enthält 200 mg Nilotinib (als Hydrochlorid 1 H2O).

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Eine Hartkapsel enthält 156,11 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Weißes bis gelbliches Pulver in einer hellgelben, nicht transparenten Gelatine-Hartkapsel der Größe 0 mit rotem axialem Aufdruck „NVR/TKI“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tasigna ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

-neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase,

-Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Wirksamkeitsdaten zu Patienten mit CML in der Blastenkrise liegen nicht vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Einleitung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in Diagnose und Behandlung von Patienten mit CML besitzt.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Tasigna beträgt:

-300 mg zweimal täglich bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase,

-400 mg zweimal täglich bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient daraus therapeutischen Nutzen zieht.

Für eine Dosierung von 300 mg zweimal täglich sind 150 mg Hartkapseln erhältlich.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis vergisst, soll er diese nicht nachholen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die verschriebene Dosis einnehmen.

Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase, die mit Tasigna als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) erreicht haben

Bei geeigneten Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase, die über mindestens 3 Jahre mit 300 mg Tasigna zweimal täglich behandelt wurden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Tasigna sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patienten erfahren ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Tasigna absetzen, müssen die BCR-ABL- Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden und danach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit einem quantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein.

Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) aufweisen, sind die BCR- ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen die BCR-ABL-Werte bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen zwischen MMR und MR4 bleiben, kann zum ursprünglichen Zeitplan für die Überwachung zurückgekehrt werden.

Patienten, die keine MMR mehr zeigen, müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts erneut mit der Behandlung beginnen. Die Therapie mit Tasigna sollte mit 300 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden, oder mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich, falls bei dem Patienten vor Absetzen der Therapie eine Dosisreduktion vorgenommen wurde. Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Tasigna beginnen, sollten die BCR-ABL- Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung einer MMR monatlich und anschließend alle

12 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase, die nach einer vorherigen Therapie mit Imatinib unter der Behandlung mit Tasigna eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) erreicht haben

Bei geeigneten Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase, die mindestens 3 Jahre lang mit Tasigna behandelt wurden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Tasigna sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patienten erfahren ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Tasigna absetzen, müssen die BCR-ABL- Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden und danach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit einem quantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein.

Patienten mit bestätigtem Verlust einer MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) während der therapiefreien Phase (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4-wöchigen Abstand zeigen den Verlust der MR4) oder mit dem Verlust einer guten molekularen Remission

(MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts erneut mit der Behandlung beginnen. Die Therapie mit Tasigna sollte mit 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Tasigna beginnen, sollten die BCR-ABL-Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung einer guten molekularen Remission oder einer MR4 monatlich und anschließend alle 12 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anpassung oder Änderung der Dosierung

Hämatologische Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie), die nicht durch die zugrunde liegende Leukämie bedingt ist, kann eine Unterbrechung der Tasigna-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie

300 mg zweimal

ANZ* <1,0 x 109/l und/oder

1.

Die Behandlung mit Tasigna muss

täglich bei neu

Thrombozytenzahl <50 x 109/l

 

unterbrochen werden und die Blutwerte sind

diagnostizierter

 

 

zu überwachen.

CML in der

 

2.

Die Behandlung muss innerhalb von

chronischen Phase

 

 

2 Wochen mit der vorherigen Dosierung

und

 

 

fortgesetzt werden, wenn ANZ >1,0 x 109/l

400 mg zweimal

 

 

bzw. Thrombozyten >50 x 109/l sind.

täglich bei CML in

 

3.

Bei anhaltend niedrigen Werten evtl.

der chronischen

 

 

Dosisreduktion auf 400 mg einmal täglich

Phase mit Imatinib-

 

 

erforderlich.

Resistenz oder -

 

 

 

Unverträglichkeit

 

 

 

400 mg zweimal

ANZ* <0,5 x 109/l und/oder

1.

Die Behandlung mit Tasigna muss

täglich bei CML in

Thrombozytenzahl <10 x 109/l

 

unterbrochen werden und die Blutwerte sind

der akzelerierten

 

 

zu überwachen.

Phase mit Imatinib-

 

2.

Die Behandlung muss innerhalb von

Resistenz oder -

 

 

2 Wochen mit der vorherigen Dosierung

Unverträglichkeit

 

 

fortgesetzt werden, wenn ANZ >1,0 x 109/l

 

 

 

bzw. Thrombozyten >20 x 109/l sind.

 

 

3.

Bei anhaltend niedrigen Werten evtl.

 

 

 

Dosisreduktion auf 400 mg einmal täglich

 

 

 

erforderlich.

*ANZ= absolute Neutrophilenzahl

 

 

Wenn klinisch signifikante, mittelschwere oder schwere nicht-hämatologische Toxizitätsanzeichen auftreten, ist ebenfalls die Einnahme zu unterbrechen. Sobald die Toxizitätsanzeichen abgeklungen sind, kann die Therapie mit 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden. Wenn es klinisch angemessen ist, sollte erwogen werden, die Dosierung bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wieder auf die Anfangsdosis von 300 mg zweimal täglich und bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit wieder auf 400 mg zweimal täglich zu steigern.

Erhöhte Serumlipasen: Bei Grad-3-4-Erhöhungen sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Die Serumlipasewerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhung von Bilirubin und Lebertransaminasen: Bei Grad-3-4-Erhöhungen von Bilirubin und Lebertransaminasen sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bilirubin und die Lebertransaminasenwerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.

Besondere Patientengruppen Ältere Personen

Rund 12 % der Teilnehmer der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und rund 30 % der Teilnehmer der Phase-II-Studie mit Patienten mit CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit waren 65 Jahre oder älter. Es wurden hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit keine erheblichen Unterschiede zwischen den Patienten ≥65 Jahre und den Patienten zwischen 18 und 65 Jahren festgestellt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden bisher keine klinischen Studien an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.

Da Nilotinib und seine Metaboliten nicht auf renalem Wege ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der gesamtsystemischen Clearance zu erwarten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht für notwendig erachtet. Jedoch sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Patienten mit einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit entsprechenden Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unter der Therapie mit Tasigna wurde über einen Anstieg der Gesamtserumcholesterinwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Blutfettwerte sollten vor Beginn der Therapie mit Tasigna bestimmt werden und in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie untersucht werden.

Unter der Therapie mit Tasigna wurde über einen Anstieg der Blutglukosewerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Blutglukosewerte sollten vor Beginn der Therapie mit Tasigna untersucht und während der Behandlung überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasigna bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Tasigna sollte zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden. Es darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Zwei Stunden vor und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis soll der Patient nichts essen.

Für Patienten, die keine Hartkapseln schlucken können, kann der Inhalt der Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus (püriertem Apfel) vermischt werden und sollte sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes Nahrungsmittel als Apfelmus verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Die Behandlung mit Tasigna ist mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie assoziiert (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grad 3-4). Vermehrt treten diese bei CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und insbesondere bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML auf. Ein komplettes Blutbild ist in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen durchzuführen, danach monatlich oder wie klinisch indiziert. Die Myelosuppression war in der Regel reversibel und wurde meist durch vorübergehendes Absetzen von Tasigna oder eine Dosisreduktion beherrscht (siehe Abschnitt 4.2).

QT-Verlängerung

Für Tasigna wurde gezeigt, dass es die kardiale ventrikuläre Repolarisation, gemessen als QT- Intervall auf der EKG-Oberfläche, in konzentrationsabhängiger Weise verlängert.

In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, in der die Patienten zweimal täglich 300 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Steady-State 6 msec gegenüber Studienbeginn. Bei keinem Patienten wurde eine QTcF-Zeit von >480 msec gemessen. Es wurden keine Torsade-de- Pointes-Episoden beobachtet.

In der Phase-II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Gleichgewichtszustand 5 bzw. 8 msec gegenüber Studienbeginn. Bei <1 % dieser Patienten wurde eine QTcF-Zeit von >500 msec gemessen. In klinischen Studien wurden keine Torsade-de-Pointes-Episoden beobachtet.

In einer Studie mit gesunden Probanden unter vergleichbarer Wirkstoffexposition wie in der Therapie verlängerte sich die zeitgemittelte durchschnittliche plazebobereinigte QTcF-Zeit gegenüber Studienbeginn um 7 msec (KI ± 4 msec). Bei keinem Probanden lag die QTcF-Zeit über 450 msec. Außerdem traten während der Laufzeit der Studie keine klinisch relevanten Arrhythmien auf, insbesondere keine Fälle von (vorübergehenden oder anhaltenden) Torsade-de-Pointes-Tachykardien.

Eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Nilotinib unangemessen zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern und/oder Arzneimitteln gegeben wird, für die bekannt ist, dass sie ein Potenzial zur QT-Verlängerung besitzen, und/oder wenn Nilotinib zusammen mit Nahrungsmitteln gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5). Das Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kann diesen Effekt zusätzlich verstärken. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann Patienten dem Risiko für einen tödlichen Ausgang aussetzen.

Tasigna ist nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bereits vorliegt oder die ein signifikantes Risiko für die Verlängerung eines QTc- Intervalls haben, wie z. B.:

-Patienten mit einer kongenitalen QT-Verlängerung

-Patienten mit einer unkontrollierten signifikanten Herzerkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie.

-Patienten, die Antiarrythmika oder andere Arzneistoffe einnehmen, die zu einer QT- Verlängerung führen.

Im Hinblick auf die Auswirkungen auf das QTc-Intervall ist eine engmaschige Überwachung angeraten, und vor einem Behandlungsbeginn mit Tasigna wird ein Basis-EKG wie klinisch angezeigt empfohlen. Vor der Einnahme von Tasigna muss eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie korrigiert und während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Plötzlicher Herztod

Bei CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen oder akzelerierten Phase und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofaktoren wurde gelegentlich (0,1 bis 1 %) über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet. Begleiterkrankungen zusätzlich zur bestehenden Tumorerkrankung sowie Begleitmedikationen waren bei diesen Patienten häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisationsstörungen könnten dazu beigetragen haben. In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod berichtet.

Flüssigkeitsretention und Ödeme

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML wurden gelegentlich (0,1 bis 1 %) schwere Formen von Flüssigkeitsretention, wie Pleuraergüsse, Lungenödeme und

Perikardergüsse, beobachtet. Ähnliche Ereignisse wurden bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht werden. Treten während der Behandlung mit Nilotinib Anzeichen einer schweren Flüssigkeitsretention auf, sollte die Ursache abgeklärt und der Patient entsprechend behandelt werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zu finden).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse wurden im Rahmen einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML berichtet und bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. In dieser klinischen Studie mit einer mittleren Therapiedauer von 60,5 Monaten traten kardiovaskuläre Ereignisse Grad 3-4 auf, einschließlich der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (1,4 % bzw. 1,1 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich), der ischämischen Herzkrankheit (2,2 % bzw. 6,1 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich) und ischämischer zerebrovaskulärer Ereignisse (1,1 % bzw. 2,2 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich). Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls akute Anzeichen oder Symptome eines kardiovaskulären Ereignisses auftreten. Der kardiovaskuläre Zustand des Patienten sollte untersucht und die kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Therapie mit Tasigna gemäß der Leitlinien überwacht und aktiv behandelt werden. Eine angemessene Therapie zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren sollte verordnet werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zu finden).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Tasigna auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Tasigna behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Überwachung von Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

Eignung für ein Absetzen der Behandlung

Bei geeigneten Patienten, bei denen eine Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wird, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, damit nach Absetzen der Behandlung mit Tasigna die BCR-ABL-Werte quantifiziert, die Tiefe der molekularen Remission beurteilt und ein möglicher Verlust der molekularen Remission festgestellt werden kann.

Überwachung von Patienten, welche die Therapie abgesetzt haben

Bei Patienten, die für ein Absetzen der Behandlung infrage kommen, müssen die BCR-ABL- Transkriptmengen mittels eines quantitativen diagnostischen Tests regelmäßig überwacht werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein. Die BCR-ABL- Transkriptmengen müssen vor und während des Absetzens der Behandlung beurteilt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Der Verlust einer guten molekularen Remission (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) oder der bestätigte Verlust einer MR4 (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4-wöchigen Abstand zeigen den Verlust der MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)) führen zur Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts. Ein molekulares Rezidiv kann während der therapiefreien Phase auftreten. Langzeitdaten hierzu sind noch nicht verfügbar. Um einen möglichen Remissionsverlust zu entdecken, ist es daher sehr wichtig, eine regelmäßige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen und des großen Blutbildes einschließlich Differentialblutbild durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die 3 Monate nach Wiederaufnahme der Behandlung keine MMR erreicht haben, sollte ein Test auf Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne durchgeführt werden.

Laboruntersuchungen und Überwachung

Blutlipide

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 1,1 % der Patienten, die mit 400 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad-3-4-Erhöhung des Gesamtcholesterins. In der Gruppe mit der Dosierung 300 mg zweimal täglich wurden dagegen keine Grad-3-4-Erhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Tasigna die Blutfettwerte zu bestimmen und sie in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie zu untersuchen (siehe

Abschnitt 4.2). Wenn ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (ein Lipidsenker) notwendig ist, beachten Sie vor Behandlungsbeginn Abschnitt 4.5, da bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden.

Blutglukose

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 6,9 % bzw. 7,2 % der Patienten, die mit 400 mg Nilotinib bzw. 300 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad-3-4-Blutglukoseerhöhung. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Tasigna die Glukosewerte zu untersuchen und sie, wenn klinisch indiziert, während der Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Ist aufgrund der Testergebnisse eine Therapie erforderlich, sollte diese durch die Ärzte entsprechend der lokalen Standards und Behandlungsleitlinien durchgeführt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Gabe von Tasigna in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) ist zu vermeiden. Wenn der Patient mit einem dieser Wirkstoffe behandelt werden muss, sollte die Einnahme von Tasigna nach Möglichkeit so lange unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie nicht vorgenommen werden kann, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten auf Verlängerung des QT-Intervalls indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2).

Die gleichzeitige Behandlung mit Tasigna und Arzneimitteln, die potenzielle CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann wahrscheinlich die Nilotinib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, die Tasigna nehmen, sind daher für die gleichzeitige Gabe andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur CYP3A4-Induktion zu wählen (siehe Abschnitt 4.5).

Nahrungsmitteleinfluss

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib wird durch Nahrung erhöht. Tasigna darf daher nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5); empfohlen wird die Einnahme 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Nach der Einnahme soll der Patient mindestens eine weitere Stunde lang nichts essen. Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich CYP3A4- hemmend wirken, sind zu vermeiden. Bei Patienten, die keine Hartkapseln schlucken können, kann der Inhalt jeder Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus vermischt werden und sollte sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes Nahrungsmittel als Apfelmus verwendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib. Die einmalige Gabe von 200 mg Nilotinib führte zu einem Anstieg der AUC um 35 % bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung bzw. um 19 % bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, verglichen mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit normaler Leberfunktion. Der ermittelte Cmax-Wert von Nilotinib im Steady-State zeigte einen Anstieg um 29 %, 18 % bzw. 22 %. Patienten mit Alaninaminotransferase-(ALAT)- und/oder Aspartataminotransferase- (ASAT)-Werten über dem 2,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (oder dem 5-Fachen, wenn krankheitsbedingt) und/oder Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es daher zu einer erhöhten Exposition von Nilotinib kommen, und diese Patienten müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Serumlipase

Es sind Fälle von erhöhten Serumlipasewerten aufgetreten. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte wird zu besonderer Vorsicht geraten. Wenn ein Anstieg der Lipasewerte mit abdominalen Symptomen einhergeht, sollte Tasigna ausgesetzt und geeignete diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer Pankreatitis erwogen werden.

Totale Gastrektomie

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib kann bei Patienten nach totaler Gastrektomie verringert sein (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sollten häufiger kontrolliert werden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit Tasigna die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose

Tasigna-Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn es klinisch angezeigt ist, kann Tasigna in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren wie Erythropoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) gegeben werden. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann es in Kombination mit Hydroxyharnstoff oder Anagrelid gegeben werden.

Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und ist auch ein Substrat für die Multidrug- Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und nachfolgende Elimination von systemisch resorbiertem Nilotinib durch Stoffe beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P-gp wirken.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können

Die gleichzeitige Gabe von Nilotinib und Imatinib (einem Substrat und Moderator von P-gp und CYP3A4) bewirkte eine schwache Hemmung von CYP3A4 und/oder P-gp. Die AUC von Imatinib wurde um 18 % bis 39 % und die AUC von Nilotinib um 18 % bis 40 % erhöht. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Änderungen von klinischer Relevanz sind.

Die Exposition von Nilotinib in gesunden Probanden stieg auf das 3-Fache, wenn es in Kombination mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol gegeben wurde. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin oder Telithromycin ist daher zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Ein Anstieg der Exposition von Nilotinib kann auch für mäßige CYP3A4-Hemmer erwartet werden. Für die gleichzeitige Gabe sind deshalb andere Arzneimittel zu erwägen, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib senken können

Rifampicin, ein starker CYP3A4-Induktor, senkt die Cmax von Nilotinib um 64 % und vermindert die AUC von Nilotinib um 80 %. Rifampicin und Nilotinib sollten nicht gleichzeitig angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) wird wahrscheinlich ebenfalls die Nilotinib- Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, bei denen CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sind daher andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur Enzyminduktion auszuwählen.

Die Löslichkeit von Nilotinib hängt vom pH-Wert ab, d.h., es besteht eine geringere Löslichkeit bei höheren pH-Werten. Gesunde Probanden, die einmal täglich 40 mg Esomeprazol über 5 Tage einnahmen, zeigten zwar einen deutlich erhöhten Magen-pH-Wert, jedoch nur eine geringfügig verminderte Resorption von Nilotinib (27 % Verminderung der Cmax und 34 % Verminderung der AUC0-∞). Bei Bedarf kann Nilotinib gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen

Protonenpumpenhemmern angewendet werden.

In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 400 mg Tasigna 10 Stunden nach und 2 Stunden vor Famotidin erhalten hatten, wurde keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Nilotinib beobachtet. Folglich könnten, wenn eine gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern notwendig ist, diese ungefähr 10 Stunden vor und ungefähr 2 Stunden nach der Tasigna-Dosis eingenommen werden.

In der gleichen Studie führte auch die Einnahme eines Antazidums (Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid/Simeticon) 2 Stunden vor oder nach einer Einmaldosis von 400 mg Tasigna nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von Nilotinib. Folglich könnte, falls notwendig, ein Antazidum ungefähr 2 Stunden vor oder ungefähr 2 Stunden nach der Tasigna-Dosis eingenommen werden.

Substanzen, deren systemische Konzentration durch Nilotinib beeinflusst werden kann

In vitro tritt Nilotinib als relativ starker Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 auf, wobei für CYP2C9 der Ki-Wert (Ki = 0,13 microMol) am niedrigsten ist.

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an gesunden Probanden, bei der einmalig 25 mg Warfarin, das in hohem Maße über CYP2C9 abgebaut wird, und 800 mg Nilotinib verabreicht wurden, zeigten sich keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Warfarin oder der Pharmakodynamik von Warfarin, die als Prothrombinzeit (PT) und International Normalised Ratio (INR) gemessen wurden. Es existieren keine Daten im Steady-State. Diese klinische Prüfung lässt darauf schließen, dass klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen zwischen Nilotinib und Warfarin bis zu einer Dosis von 25 mg Warfarin wenig wahrscheinlich sind. Aufgrund der fehlenden Daten im Steady-State wird empfohlen, die pharmakodynamischen Marker von Warfarin (INR oder PT) nach Therapiebeginn mit Nilotinib (mindestens während der ersten 2 Wochen) zu kontrollieren.

Bei CML-Patienten erhöhte Nilotinib, das 12 Tage lang in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich verabreicht wurde, die systemische Exposition (AUC und Cmax) von oral eingenommenem Midazolam (einem Substrat von CYP3A4) um das 2,6-Fache bzw. 2,0-Fache. Nilotinib ist ein moderater CYP3A4-Hemmer. Daher kann sich die systemische Exposition von anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. bestimmte HMG-CoA- Reduktase-Hemmer), erhöhen, wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden. Eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann für Arzneimittel notwendig sein, die CYP3A4-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.

Antiarrhythmika und andere Substanzen, die das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bereits vorliegt oder auftreten könnte, ist Nilotinib nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. Dies gilt unter anderem für Patienten, die Antiarrhythmika wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin oder Solatol oder sonstige Arzneimittel einnehmen, die die QT-Zeit verlängern können, z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Die Resorption und die Bioverfügbarkeit von Tasigna werden gesteigert, wenn es in Verbindung mit Nahrung aufgenommen wird. Dadurch wird eine höhere Serumkonzentration erreicht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich CYP3A4- hemmend wirken, sind zu vermeiden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tasigna eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nilotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tasigna sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Nilotinib. Wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Beabsichtigt eine Frau, die mit Nilotinib behandelt wird, schwanger zu werden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, basierend auf den Kriterien der Eignung für ein Absetzen der Behandlung, die in den Abschnitten 4.2 und 4.4 beschrieben sind. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaft bei Patientinnen während des Versuchs, eine therapiefreie Remission (TFR) zu erreichen, vor. Wird während der TFR eine Schwangerschaft geplant, so muss die Patientin über die mögliche Notwendigkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Tasigna während der Schwangerschaft informiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Nilotinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tasigna soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen mit möglichen Auswirkungen auf die Sicherheit im Straßenverkehr und beim sicheren Bedienen von Maschinen auftreten, sollten diese Tätigkeiten unterlassen, solange die Nebenwirkungen anhalten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die nachfolgenden Studienergebnisse basieren auf einer Gesamtzahl von 717 Patienten aus einer randomisierten Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter Ph-positiver CML in der chronischen Phase, die mit Tasigna in der empfohlenen Dosis von zweimal täglich 300 mg behandelt wurden (n=279) und einer nicht verblindeten multizentrischen Phase-II-Studie an Patienten in der chronischen (n=321) und akzelerierten (n=137) Phase der CML mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit, die mit der empfohlenen Dosis von zweimal täglich 400 mg behandelt wurden. Sicherheitsdaten aus zwei Studien zum Absetzen der Behandlung mit Tasigna stehen ebenfalls zur Verfügung.

Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

Die mediane Expositionszeit betrug 60,5 Monate (Bereich: 0,1-70,8 Monate).

Die häufigsten (≥10 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Exanthem, Pruritus, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Schmerzen im Oberbauch. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von geringem bis mittlerem Schweregrad. Obstipation, Hauttrockenheit, Asthenie, Muskelspasmen, Diarrhö, Arthralgie, Bauchschmerzen, Erbrechen und periphere Ödeme traten weniger häufig (<10 % und ≥5 %) auf, waren von geringem bis mittlerem Schweregrad, behandelbar und erforderten keine Dosisreduktion.

Unter der Therapie traten hämatologische Toxizitäten, einschließlich Myelosuppression, auf: Thrombozytopenie (18 %), Neutropenie (15 %) und Anämie (8 %). Zu den biochemischen Arzneimittelnebenwirkungen zählen der Anstieg der Alaninaminotransferase (24 %), Hyperbilirubinämie (16 %), Anstieg der Aspartataminotransferase (12 %), Anstieg der Lipase (11 %), Anstieg des Bilirubins im Blut (10 %), Hyperglykämie (4 %), Hypercholesterinämie (3 %) und Hypertriglyzeridämie (<1 %). Pleura- und Perikardergüsse traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei 2 % bzw. <1 % der mit zweimal täglich 300 mg Tasigna behandelten Patienten auf. Gastrointestinale Blutungen wurden, ungeachtet der Ursache, bei 3 % dieser Patienten festgestellt.

Die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Steady-State betrug 6 msec gegenüber Studienbeginn. Bei keinem Patienten wurde eine absolute QTcF-Zeit von >500 msec während der Behandlung mit dem Prüfarzneimittel gemessen. Bei <1 % der Patienten wurde ein Anstieg des QTcF-Intervalls von über 60 msec während der Behandlung mit dem

Prüfarzneimittel gegenüber Studienbeginn gemessen. Es wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod oder Torsade-de-Pointes-Episoden (vorübergehend oder anhaltend) beobachtet. Eine Abnahme der mittleren linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Vergleich zu Studienbeginn wurde zu keinem Zeitpunkt während der Behandlung beobachtet. Kein Patient wies eine LVEF von <45 % während der Behandlung oder eine absolute Reduktion der LVEF um mehr als 15 % auf.

Zu Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen kam es bei 10 % der Patienten.

Patienten mit CML und Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen und akzelerierten Phase

Die nachfolgenden Studienergebnisse basieren auf der Behandlung von 458 Patienten mit Tasigna in einer nicht verblindeten multizentrischen Phase-II-Studie bei CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen Phase (n=321) und in der akzelerierten Phase (n=137), die mit der empfohlenen Dosierung von 400 mg zweimal täglich behandelt wurden.

Die häufigsten (≥10 %) nicht-hämatologischen arzneimittelassoziierten unerwünschten Ereignisse waren Exanthem, Pruritus, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Muskelschmerzen, Obstipation und Diarrhö. Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse waren von geringem bis mäßigem Schweregrad. Alopezie, Muskelspasmen, verminderter Appetit, Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen, Knochenschmerzen, periphere Ödeme, Kraftlosigkeit, Schmerzen im Oberbauch, Hauttrockenheit, Erythem und Gliederschmerzen traten weniger häufig (<10 % und ≥5 %) auf und waren ebenfalls gering- bis mittelgradig (Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Zu Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen kam es bei 16 % der Patienten in der chronischen Phase und bei 10 % der Patienten in der akzelerierten Phase.

Unter der Therapie traten hämatologische Nebenwirkungen, einschließlich Myelosuppression, auf: Thrombozytopenie (31 %), Neutropenie (17 %) und Anämie (14 %). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen infolge von Flüssigkeitsretention traten bei <1 % der mit Tasigna behandelten Patienten auf. Herzversagen wurde bei <1 % der Patienten beobachtet. Gastrointestinale und ZNS- Blutungen wurden bei 1 % bzw. <1 % der Patienten festgestellt.

Bei <1 % der Patienten wurde ein QTcF-Intervall über 500 msec gemessen. Fälle von (vorübergehender oder anhaltender) Torsade-de-Pointes-Tachykardie traten nicht auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Häufigkeitskategorien basierend auf folgender Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Tasigna

Alle nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (auffällige Laborwerte ausgenommen), die bei mindestens 5 % der Teilnehmer an den klinischen Studien zu Tasigna auftraten, auf denen die Zulassung der Anwendungsgebiete basieren, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2 Nicht-hämatologische Nebenwirkungen (≥5 % aller Patienten)*

 

 

Neu diagnostizierte

 

CML-CP und CML-AP

 

 

 

CML-CP

 

mit Imatinib-Resistenz oder

 

 

 

300 mg zweimal täglich

 

 

-Unverträglichkeit

 

 

 

 

 

 

 

400 mg zweimal täglich

 

 

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

 

Analyse nach 60 Monaten

 

Analyse nach 24 Monaten

 

 

Systemorganklasse/

Häufigkeit

Alle

Grad

Häufigkeit

 

Alle

Grad

CML-

CML

 

Nebenwirkung

 

Schwere

 

 

Schwere-

CP

-AP

 

 

 

-grade

 

 

 

grade

 

n=321

n=137

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad

Grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

 

%

%

%

%

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Verminderter

Häufig

Häufig

 

<1

<1

 

Appetit**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopfschmerzen

Sehr

Sehr

 

<1

 

 

häufig

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

 

Übelkeit

Sehr

<1

Sehr

 

<1

<1

<1

 

 

häufig

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

Obstipation

Häufig

Sehr

 

<1

<1

 

 

 

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

Diarrhö

Häufig

<1

Sehr

 

<1

 

 

 

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

Erbrechen

Häufig

Sehr

 

<1

<1

 

 

 

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

Schmerzen im

Sehr

Häufig

 

<1

<1

 

Oberbauch

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bauchschmerzen

Häufig

Häufig

 

<1

<1

<1

 

Verdauungsstörungen

Häufig

Häufig

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem

Sehr

<1

Sehr

 

 

häufig

 

 

häufig

 

 

 

 

 

Pruritus

Sehr

<1

Sehr

 

<1

<1

 

häufig

 

 

häufig

 

 

 

 

 

Alopezie

Sehr

Häufig

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

Hauttrockenheit

Häufig

Häufig

 

Erythem

Häufig

Häufig

 

<1

<1

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

 

 

 

Myalgie

Sehr

<1

Sehr

 

<1

<1

<1

 

häufig

 

 

häufig

 

 

 

 

 

Muskelspasmen

Häufig

Häufig

 

<1

<1

Arthralgie

Häufig

<1

Häufig

 

<1

Knochenschmerzen

Häufig

Häufig

 

<1

<1

Schmerzen in den

Häufig

<1

Häufig

 

<1

<1

<1

Extremitäten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

 

 

 

Müdigkeit

Sehr

Sehr

 

<1

 

häufig

 

 

häufig

 

 

 

 

 

Asthenie

Häufig

<1

Häufig

 

<1

<1

Peripheres Ödem

Häufig

Häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*: Die in dieser Tabelle dargestellten Prozentangaben sind auf ganze Zahlen gerundet. Es werden Prozentangaben mit einer Dezimalstelle Genauigkeit verwendet, um Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % zu identifizieren und diese anhand von Häufigkeitskategorien zu klassifizieren.

**: Schließt den bevorzugten Begriff „Appetitlosigkeit“ mit ein.

Folgende Nebenwirkungen wurden bei Teilnehmern der klinischen Studien zu Tasigna, auf denen die Zulassung der Anwendungsgebiete basieren, mit einer Häufigkeit unter 5 % beobachtet. Außerdem werden hier auffällige Laborwerte aufgeführt, die als Nebenwirkungen sehr häufig auftraten und nicht in Tabelle 2 enthalten sind. Die Nebenwirkungen werden nach Maßgabe ihrer klinischen Relevanz erfasst.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Follikulitis, Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis).

Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis, Bronchitis, Herpes-Virus-Infektionen, Candidose (einschließlich Candidose im Mund).

Nicht bekannt: Sepsis, subkutaner Abszess, Analabszess, Furunkel, Fußpilz, Hepatitis-B- Reaktivierung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Häufig: Hautpapillome.

Nicht bekannt: Mundpapillome, Paraproteinämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Leukopenie, Eosinophilie, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie. Gelegentlich: Thrombozythämie, Leukozytose.

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit.

Endokrine Erkrankungen:

Gelegentlich: Hyperthyreose, Hypothyreose.

Nicht bekannt: sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigte Phosphorwerte im Blut)

Häufig: Elektrolytstörungen (einschließlich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyzeridämie.

Gelegentlich: Dehydratation, gesteigerter Appetit, Gicht, Dyslipidämie. Nicht bekannt: Hyperurikämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Depression, Insomnie, Angst.

Nicht bekannt: Orientierungsstörungen, Verwirrtheitszustand, Amnesie, Dysphorie.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Benommenheit, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesien.

Gelegentlich: intrakranielle Blutungen, ischämischer Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacke, zerebraler Infarkt, Migräne, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkopen), Tremor, Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Hyperästhesie.

Nicht bekannt: zerebrovaskuläre Störung, Hirnödem, Optikusneuritis, Lethargie, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom.

Augenerkrankungen:

Häufig: Augenblutungen, periorbitales Ödem, Augenjucken, Konjunktivitis, trockene Augen (einschließlich Xerophthalmie).

Gelegentlich: Sehstörung, verschwommenes Sehen, Bindehautblutungen, verminderte Sehschärfe, Lidödem, Photopsie, Hyperämie (skleral, konjunktival, okular), Augenreizung.

Nicht bekannt: Papillenödem, Chorioretinopathie, Doppeltsehen, Photophobie, Augenschwellung, Blepharitis, Augenschmerzen, allergische Konjunktivitis, Erkrankungen der Augenoberfläche.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Schwindel.

Nicht bekannt: vermindertes Hörvermögen, Ohrenschmerzen, Tinnitus.

Herzerkrankungen:

Häufig: Angina pectoris, Arrhythmien (einschließlich AV-Block, Herzflattern, Extrasystolen, Tachykardie, Vorhofflimmern, Bradykardie), Palpitationen, QT-Zeit im Elektrokardiogramm verlängert.

Gelegentlich: Herzversagen, Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Herzgeräusche, Perikarderguss, Zyanose.

Nicht bekannt: ventrikuläre Dysfunktion, Perikarditis, verminderte Ejektionsfraktion.

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypertonie, Hitzegefühl/Hautröte, periphere arterielle Stenose.

Gelegentlich: hypertone Krise, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Claudicatio intermittens, arterielle Stenose der Extremitäten, Hämatom, Arteriosklerose.

Nicht bekannt: hämorrhagischer Schock, Hypotonie, Thrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Husten, Dysphonie.

Gelegentlich: Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerzen, Pleuritis, pharyngolaryngeale Schmerzen, Halsreizung.

Nicht bekannt: pulmonale Hypertonie, Keuchen, oropharyngealer Schmerz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Pankreatitis, Magenbeschwerden, Magenaufblähung, Dysgeusie, Flatulenz.

Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Meläna, Ulzeration im Mund, gastroösophagealer Reflux, Stomatitis, Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Gastritis, Zahnsensibililtät.

Nicht bekannt: Perforation eines Magen-Darm-Ulkus, retroperitoneale Blutungen, Hämatemesis, Ulcus ventriculi, ulzerierende Ösophagitis, Subileus, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hiatushernie, Rektalblutungen, Gingivitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschließlich erhöhter Bilirubinwerte im Blut) Häufig: Leberfunktionsstörung

Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Ikterus. Nicht bekannt: Cholestase, Hepatomegalie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: nächtliche Schweißausbrüche, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis(einschließlich allergische, exfoliative und akneähnliche).

Gelegentlich: exfoliatives Exanthem, Arzneimittelexanthem, Hautschmerzen, Ekchymose, Schwellungen im Gesicht.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hautulkus, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Petechien, Photosensitivität, Blasenbildung, dermale Zysten, Talgdrüsenhyperplasie, Hautatrophie, Hautverfärbungen, schuppende Haut, Hyperpigmentierung, Hypertrophie der Haut, Hyperkeratose, Psoriasis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum, muskuloskelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Flankenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelschwäche. Gelegentlich: muskuloskelettale Steifheit, Gelenkschwellungen.

Nicht bekannt: Arthritis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Pollakisurie

Gelegentlich: Dysurie, verstärkter Harndrang, Nykturie.

Nicht bekannt: Niereninsuffizienz, Hämaturie, Harninkontinenz, Verfärbung des Harns.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Brustschmerzen, Gynäkomastie, Erektionsstörungen.

Nicht bekannt: Brustverhärtung, Menorrhagie, Anschwellen der Brustwarzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Schmerzen im Brustraum (einschließlich nicht-kardialer Brustschmerz), Schmerzen, Fieber, Beschwerden im Brustbereich, Unwohlsein.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Stauungsödem, Influenza-ähnliches Krankheitsbild, Schüttelfrost, Gefühl der Körpertemperaturänderung (einschließlich Hitze- und Kältegefühl).

Nicht bekannt: lokalisierte Ödeme.

Untersuchungen:

Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Lipoprotein-Cholesterin (einschließlich Low Density und High Density) erhöht, Gesamtcholesterin erhöht, Triglyzeride erhöht.

Häufig: Hämoglobin erniedrigt, Blutamylase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Blutkreatininkinase erhöht, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Blut-Insulin erhöht, Globuline erniedrigt.

Gelegentlich: Blutlaktatdehydrogenase erhöht, Blutzucker erniedrigt, Blutharnstoff erhöht.

Nicht bekannt: Troponin erhöht, freies Bilirubin im Blut erhöht, Blut-Insulin erniedrigt, Insulin-C- Peptid erniedrigt, Parathyroidhormon im Blut erhöht.

Klinisch relevante oder starke Anomalien von hämatologischen oder biochemischen Routine- Laborwerten sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 Laborwert-Anomalien Grad 3-4*

 

Neu

CML-CP und CML-AP mit Imatinib-

 

diagnostizierte

Resistenz oder -Unverträglichkeit

 

CML-CP

400 mg zweimal täglich

 

300 mg zweimal

 

 

 

täglich

 

 

 

 

CML-CP

CML-AP

 

n=279

n=321

n=137

 

(%)

(%)

(%)

Hämatologische Parameter

 

 

 

Myelosuppression

 

 

 

- Neutropenie

- Thrombozytopenie

- Anämie

Biochemische Parameter

 

 

 

- Kreatinin erhöht

<1

- Lipase erhöht

- SGOT (ASAT) erhöht

- SGPT (ALAT) erhöht

- Hypophosphatämie

- Gesamtbilirubin erhöht

- Glukose erhöht

- Gesamtcholesterin erhöht

**

**

- Triglyzeride erhöht

**

**

*Es werden Prozentangaben mit einer Dezimalstelle Genauigkeit verwendet und für die Darstellung in dieser Tabelle auf ganze Zahlen gerundet.

**Die Parameter wurden nicht erhoben.

Absetzen der Behandlung bei Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

Im Rahmen eines Versuchs eine therapiefreie Remission (Treatment-free Remission, TFR) zu erreichen, können bei den Patienten nach dem Absetzen der Tasigna-Therapie häufiger als vor dem Absetzen der Behandlung muskuloskelettale Symptome auftreten, wie z. B. Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Schmerzen an der Wirbelsäule oder muskuloskelettale Schmerzen.

In einer klinischen Phase-II-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML in der chronischen Phase (n=190) wurden innerhalb eines Jahres nach dem Absetzen von Tasigna bei 24,7 % der

Teilnehmer muskuloskelettale Symptome beobachtet, während diese im Jahr zuvor unter der Behandlung mit Tasigna bei 16,3 % auftraten.

In einer klinischen Phase-II-Studie an Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase unter Behandlung mit Tasigna und bei Vorbehandlung mit Imatinib (n=126) wurden innerhalb eines Jahres nach dem Absetzen bei 42,1 % der Teilnehmer muskuloskelettale Symptome beobachtet, während diese im Jahr zuvor unter der Behandlung mit Tasigna bei 14,3 % auftraten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Plötzlicher Herztod

In klinischen Studien und/oder “compassionate use”-Programmen mit Tasigna wurde bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofaktoren gelegentlich (0,1 bis 1 %) über plötzlich aufgetretene Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen beruhen auf den Erfahrungen mit Tasigna nach der Markteinführung und stammen aus Meldungen von Spontanberichten, Fallberichten aus der Literatur, aus Expanded- Access-Programmen und klinischen Studien (andere Studien als die weltweiten Zulassungsstudien). Da die gemeldeten Nebenwirkungen aus einer Population unbekannter Größe spontan berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit verlässlich abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von Nilotinib herzustellen.

Häufigkeit selten: Es wurde über Fälle von Tumor-Lyse-Syndrom bei Patienten berichtet, die mit Tasigna behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden vereinzelte Berichte über vorsätzliche Überdosierung mit Nilotinib gemeldet, bei denen eine unbekannte Anzahl von Tasigna-Hartkapseln zusammen mit Alkohol und anderen Arzneimitteln eingenommen wurde. Dabei traten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit auf. Es wurde weder über EKG-Veränderungen, noch über Lebertoxizität berichtet und die Patienten wurden wiederhergestellt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient zu beobachten und angemessen supportiv zu versorgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code:

L01XE08

Nilotinib ist ein potenter Inhibitor der ABL-Tyrosinkinase-Aktivität des Onkoproteins BCR-ABL, sowohl in der Zelllinie als auch in primären Philadelphia-Chromosom positiven Leukämiezellen. Der Wirkstoff bindet mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle, sodass es den BCR-ABL-Wildtyp wirksam inhibiert und diese Aktivität auch gegen 32/33-Imatinib-resistente Mutanten von BCR-ABL beibehält. Infolge dieser biochemischen Aktivität hemmt Nilotinib selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose in Zelllinien und in primären Philadelphia-Chromosom positiven Leukämiezellen von CML-Patienten. Im CML-Mausmodell reduziert Nilotinib als oral angewendetes Monotherapeutikum die Tumorlast und verlängert das Überleben.

Auf die Mehrheit der anderen Proteinkinasen einschließlich Src übt Nilotinib wenig bis keine Wirkung aus. Lediglich auf die PDGF-, KIT- und Ephrin-Rezeptorkinasen wirkt es ebenfalls inhibierend, und zwar in Konzentrationen, die nach oraler Gabe der humantherapeutisch empfohlenen Dosierungen bei CML erreicht werden können (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Kinasenprofil von Nilotinib (Phosphorylierung IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klinische Studien an neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie an 846 erwachsenen Patienten mit zytogenetisch bestätigter neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase wurde die Wirksamkeit von Nilotinib versus Imatinib untersucht. Die Diagnose lag höchstens sechs Monate zurück und die Patienten hatten zuvor außer Hydroxyharnstoff und/oder Anagrelid keine Behandlung erhalten. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Nilotinib 300 mg zweimal täglich (n=282), Nilotinib 400 mg zweimal täglich (n=281) oder Imatinib 400 mg einmal täglich (n=283). Die Randomisierung wurde nach dem Sokal-Risiko-Score zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert.

Die Baseline-Charakteristika der drei Therapiearme waren gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 47 Jahre in beiden Nilotinib-Armen und 46 Jahre im Imatinib-Arm, wobei 12,8 %, 10,0 % bzw.

12,4 % der Patienten in den Therapiearmen Nilotinib 300 mg zweimal täglich, Nilotinib 400 mg zweimal täglich bzw. Imatinib 400 mg einmal täglich 65 Jahre oder älter waren. Der Anteil der männlichen Patienten war geringfügig höher als der Anteil der weiblichen Patienten (56,0 %, 62,3 % bzw. 55,8 % in den Nilotinib-Armen 300 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich bzw. im Imatinib-Arm 400 mg einmal täglich). Mehr als 60 % aller Patienten waren Kaukasier und 25 % waren Asiaten.

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, sobald alle 846 Patienten 12 Monate behandelt worden waren (oder die Behandlung vorzeitig abgebrochen hatten). Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48, 60 und 72 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungszeit betrug ungefähr 70 Monate in den Nilotinib-Behandlungsgruppen und 64 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 593 mg/Tag für Nilotinib

300 mg zweimal täglich, 772 mg/Tag für Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 400 mg/Tag für Imatinib 400 mg einmal täglich. Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) nach 12 Monaten. Die MMR war definiert als 0,1 % BCR-ABL/ABL% auf der internationalen Skala (IS), gemessen mit RQ-PCR, was einer Log-Reduktion der BCR-ABL Transkripte von 3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Für Nilotinib 300 mg zweimal täglich war die MMR-Rate nach 12 Monaten statistisch signifikant höher als für Imatinib 400 mg einmal täglich (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Für Nilotinib 400 mg zweimal täglich war die MMR-Rate nach 12 Monaten ebenfalls statistisch signifikant höher als für Imatinib 400 mg einmal täglich (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).

Die MMR-Raten nach 3, 6, 9 und 12 Monaten waren 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % und 44,3 % für Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % und 42,7 % für Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % und 22,3 % für Imatinib 400 mg einmal täglich.

Die MMR-Raten zum Zeitpunkt von 12, 24, 36, 48, 60 und 72 Monaten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 MMR-Rate

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg zweimal

400 mg zweimal

400 mg einmal

 

täglich

täglich

täglich

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

12 Monate

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

24 Monate

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

36 Monate2

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

48 Monate3

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

60 Monate4

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR zum Zeitpunkt

 

 

 

72 Monate5

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel(CHM)-Test p-Wert für die Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg) <0,0001

2Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 199 (35,2 %) aller Patienten (87 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib und 112 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 36 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR-Messungen (n=17), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=7) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 36 Monate (n=175) nicht evaluiert werden.

3Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 305 (36,1 %) aller Patienten (98 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 88 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 119 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 48 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR- Messungen (n=18), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 48 Monate (n=279) nicht evaluiert werden.

4Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 322 (38,1 %) aller Patienten (99 im Behandlungsarm mit zweimal

täglich 300 mg Nilotinib, 93 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 130 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 60 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR- Messungen (n=9), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 60 Monate (n=305) nicht evaluiert werden.

5 Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 395 (46,7 %) aller Patienten (130 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 110 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 155 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 72 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer PCR-Messungen (n=25), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 72 Monate (n=362) nicht evaluiert werden.

MMR-Raten zu unterschiedlichen Zeitpunkten (einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten) sind als kumulative Inzidenz der MMR aufgeführt (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Kumulative Inzidenz der MMR

 

 

%

derMMR,

 

Inzidenz

 

Kumulative

 

 

Tasigna 300 mg zweimal täglich (n = 282) Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 281) Imatinib 400 mg einmal täglich (n = 283)

 

Nach 2 Jahren

Nach 3 Jahren

 

 

 

71%; p < 0,0001

73%; p < 0,0001

 

 

Nach 1 Jahr

 

70%; p < 0,0001

 

 

55%; p < 0,0001

61%;

 

p < 0,0001

 

51%;

 

 

 

p < 0,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Nach 4 Jahren

Nach 5 Jahren

Nach 6 Jahren

 

 

 

76%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

79%; p < 0,0001

 

 

 

 

77%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

 

 

73%; p < 0,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Monate seit Randomisierung

Für alle sokalen Risikogruppen blieben zu allen Zeitpunkten die MMR-Raten in den beiden Nilotinib-Gruppen im Vergleich zur Imatinib-Gruppe konsistent höher.

In einer retrospektiven Analyse erreichten 91 % (234/258) der Patienten unter Nilotinib 300 mg zweimal täglich BCR-ABL-Werte von ≤10 % zum Behandlungszeitpunkt von 3 Monaten verglichen mit 67 % (176/264) der Patienten unter Imatinib 400 mg einmal täglich. Patienten mit BCR-ABL- Werten von ≤10 % zum Behandlungszeitpunkt von 3 Monaten zeigen ein höheres Gesamtüberleben zum Zeitpunkt von 72 Monaten verglichen mit denen, die nicht diese molekulare Ansprechrate erreichten (94,5 % versus 77,1 % [p=0,0005]).

Basierend auf der Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zur ersten MMR war die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MMR zu verschiedenen Zeitpunkten für Nilotinib 300 mg und 400 mg zweimal täglich höher als für Imatinib 400 mg einmal täglich (HR=2,17 und stratifizierter Log-Rank p<0,0001 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich, HR=1,88 und stratifizierter Log-Rank p<0,0001 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich).

Der Anteil der Patienten, die ein molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS zu unterschiedlichen Zeitpunkten hatten, ist in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die ein molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS nach unterschiedlichen Zeitpunkten hatten, ist in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt. Molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS entspricht einer ≥4-Log-Reduktion bzw. einer ≥4,5-Log-Reduktion des BCR- ABL-Transkripts von einem standardisierten Ausgangswert.

Tabelle 6 Anteil der Patienten mit einem molekularen Ansprechen von ≤0,01 % (4-Log- Reduktion) und ≤0,0032% (4,5-Log-Reduktion)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg zweimal täglich

400 mg zweimal täglich

400 mg einmal täglich

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Zum Zeitpunkt

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

von 12 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

von 24 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

von 36 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

von 48 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

von 60 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zum Zeitpunkt

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

von 72 Monaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abbildung 2 Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens von ≤0,01 % (4-Log- Reduktion)

 

 

Tasigna 300 mg zweimal täglich (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg einmal täglich(n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulative Inzidenz eines molekularen

 

Skala)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 6 Jahren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 5 Jahren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 4 Jahren

 

66%; p < 0,0001

67%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 3 Jahren

 

56%; p < 0,0001

 

63%;

65%; p < 0,0001

 

4

internationalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AnsprechensMR

 

 

Nach 2 Jahren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nach 1 Jahr

 

39%; p < 0,0001

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

43%

 

20%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

auf

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

≤0,01%

15%; p = 0,000

 

 

33%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-ABL10

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR 0

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Monate seit Randomisierung

Abbildung 3 Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens von ≤0,0032 % (4,5-Log- Reduktion)

MR4,5

Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens

%

 

Skala)

 

internationalen

 

 

auf der

≤0.0032%

 

ABL

BCR-

(

 

Tasigna 300 mg zweimal täglich (n = 282) Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 281) Imatinib 400 mg einmal täglich (n = 283)

 

 

Nach 3 Jahren

Nach 1 Jahr

Nach 2 Jahren

32%; p < 0,0001

 

 

 

25%; p < 0,0001

 

11%; p < 0,0001

 

28%;

7%; p < 0,0001

 

 

p = 0,0003

 

 

1%

19%;

 

 

p = 0,0006

15%

 

9%

 

 

Nach 5 Jahren

Nach 6 Jahren

 

 

 

54%; p < 0,0001

56%; p < 0,0001

Nach 4 Jahren

 

 

 

40%; p < 0,0001

 

55%; p < 0,0001

52%;

 

 

 

 

p < 0,0001

 

37%;

 

 

p = 0,0002

31%

33%

23%

 

 

Monate seit Randomisierung

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer der ersten MMR beträgt der Anteil an Patienten, die 72 Monate lang ein Ansprechen beibehalten haben, von den Patienten, die eine MMR erreicht haben, 92,5 % (95 % KI: 88,6-96,4 %) in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 92,2 % (95 % KI: 88,5-95,9 %) in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 88,0 % (95 % KI: 83,0-93,1 %) in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Ph-positiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen. Die beste CCyR-Rate nach

12 Monaten (dazu zählten Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine CCyR erreicht hatten) war für Nilotinib 300 mg und 400 mg zweimal täglich statistisch höher im Vergleich mit Imatinib 400 mg einmal täglich (siehe Tabelle 7).

CCyR-Raten nach 24 Monaten (einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine CCyR erreicht hatten) waren sowohl in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich

300 mg Nilotinib, als auch in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib statistisch höher, als in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Tabelle 7 Beste komplette zytogenetische Remissionsrate (CCyR)

 

Tasigna (Nilotinib)

Tasigna (Nilotinib)

Glivec (Imatinib)

 

300 mg zweimal

400 mg zweimal

400 mg einmal

 

täglich

täglich

täglich

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Nach 12 Monaten

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0(59,2; 70,6)

Kein Ansprechen

19,9

22,1

35,0

CMH-Test p-Wert für

<0,0001

0,0005

 

Ansprechrate (versus Imatinib

 

 

 

400 mg einmal täglich)

 

 

 

Nach 24 Monaten

 

 

 

Ansprechen (95 % KI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (77,1; 81,8)

Kein Ansprechen

13,1

15,3

23,0

CMH-Test p-Wert für

0,0018

0,0160

 

Ansprechrate (versus Imatinib

 

 

 

400 mg einmal täglich)

 

 

 

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patienten, die 72 Monate lang ein Ansprechen beibehielten, von den Patienten, die eine CCyR erreicht haben, 99,1 % (95 % KI: 97,9-100 %) in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 98,7 % (95 % KI: 97,1-100 %) in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 97,0 % (95 % KI: 94,7-99,4 %) in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Eine Progression in die akzelerierte Phase (AP) bzw. Blastenkrise (BK) während der Behandlung ist definiert als die Zeit vom Tag der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression in die akzelerierte Phase bzw. in die Blastenkrise oder bis zum CML-bedingten Tod. Bei insgesamt 17 Patienten wurde während der Behandlung eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise beobachtet: 2 Patienten unter Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 3 Patienten unter Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 12 Patienten unter Imatinib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 99,3 %, 98,7 % bzw. 95,2 % (HR=0,1599 und stratifizierter Log- Rank p=0,0059 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich, HR=0,2457 und stratifizierter Log-Rank p=0,0185 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich). Es wurden seit der 2-Jahres-Analyse keine neuen Fälle von Progressionen zu AP/BK berichtet.

Schließt man klonale Evolution als Kriterium für eine Progression ein, hatten 25 Patienten während der Behandlung eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise (3 in der Gruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 5 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 17 in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib). Die geschätzten Raten von Patienten, die nach

72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten (einschließlich klonaler Evolution), betrug 98,7 %, 97,9 % bzw. 93,2 % (HR=0,1626 und stratifizierter Log-Rank p=0,0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich, HR=0,2848 und stratifizierter Log-Rank p=0,0085 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich).

Insgesamt 55 Patienten verstarben während der Behandlung oder während der Beobachtungsphase nach Absetzen der Therapie (21 in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 11 im Studienarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 23 in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib). Sechsundzwanzig (26) dieser 55 Todesfälle ließen sich auf CML zurückführen (6 in der Gruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 4 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 16 in der Imatinib-Gruppe mit einmal täglich 400 mg). Die geschätzten Raten von überlebenden Patienten zum Zeitpunkt von 72 Monaten betrugen 91,6 %, 95,8 % bzw. 91,4 % (HR=0,8934 und stratifizierter Log-Rank p=0,7085 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0,4632 und stratifizierter Log-Rank p=0,0314 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib). Berücksichtigt man nur CML-bedingte Todesfälle als Ereignisse, so betrugen die geschätzten Raten für das Gesamtüberleben zum Zeitpunkt von 72 Monaten 97,7 %, 98,5 % bzw. 93,9 % (HR=0,3694 und stratifizierter Log-Rank p=0,0302 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0,2433 und stratifizierter Log-Rank p=0,0061 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib).

Klinische Studien zu CML mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen und akzelerierten Phase

In einer nicht verblindeten, unkontrollierten, multizentrischen Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit von Tasigna bei CML und Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit untersucht (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase). Die Wirksamkeitsdaten stammen von

321 teilnehmenden Patienten in der chronischen und 137 in der akzelerierten Phase. Die mediane Behandlungsdauer betrug 561 Tage für Patienten in der chronischen Phase bzw. 264 Tage für Patienten in der akzelerierten Phase (siehe Tabelle 8). Tasigna wurde dauerhaft eingenommen (zweimal täglich 2 Stunden nach einer Mahlzeit und ohne Nahrungsaufnahme in der darauf folgenden Stunde), bis Anzeichen von unzureichendem Ansprechen oder Krankheitsprogression auftraten. Die Dosis betrug 400 mg zweimal täglich und eine Erhöhung der Dosierung auf 600 mg zweimal täglich war zulässig.

Tabelle 8 Dauer der Tasigna-Exposition

 

Chronische Phase

Akzelerierte Phase

 

n=321

n=137

 

 

 

Mediane Behandlungsdauer in Tagen

(25.–75. Perzentil)

(196-852)

(115-595)

Eine Resistenz gegen Imatinib lag vor, wenn keine komplette hämatologische Remission (nach 3 Monaten), keine zytogenetische Remission (nach 6 Monaten) oder keine gute zytogenetische Remission (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Erkrankung nach vorhergehender

zytogenetischer oder hämatologischer Remission. Imatinib-Unverträglichkeit lag bei Patienten vor, die die Imatinib-Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine gute zytogenetische Remission zeigten.

Insgesamt lag bei 73 % der Patienten Imatinib-Resistenz vor, bei 27 % Imatinib-Unverträglichkeit. Die Mehrheit der Patienten hatte bereits eine lange Vorgeschichte von CML, einschließlich weitreichender Vorbehandlung mit sonstigen Antineoplastika wie Imatinib sowie Hydroxyharnstoff, Interferon und zum Teil sogar erfolglosen Knochenmarktransplantationen (Tabelle 9). Die höchste mediane vorherige Imatinib-Dosierung betrug 600 mg/Tag. Die höchste vorherige Imatinib-Dosierung war 600 mg/Tag bei 74 % aller Patienten; 40 % hatten Imatinib-Dosierungen von 800 mg/Tag erhalten.

Tabelle 9 Merkmale der CML-Vorgeschichte

 

Chronische Phase

Akzelerierte Phase

 

(n=321)

(n=137)*

Mediane Zeit seit Erstdiagnose in Monaten

(Bereich)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Resistenz

226 (70 %)

109 (80 %)

Unverträglichkeit ohne MCyR

95 (30 %)

27 (20 %)

Mediane Dauer der Imatinib-Therapie in

Tagen

(519-1.488)

(424-1.497)

(25.–75. Perzentil)

 

 

Vorbehandlung mit Hydroxyharnstoff

83 %

91 %

Vorbehandlung mit Interferon

58 %

50 %

Vorbehandlung mit

7 %

8 %

Knochenmarktransplantation

 

 

* Fehlende Information über den Imatinib-Resistenz/Intoleranz-Status eines Patienten.

Als primärer Endpunkt bei den CP-Patienten galt die gute zytogenetische Remission (MCyR: major cytogenetic response), definiert als Elimination (CCyR: complete cytogenetic response) oder signifikante Reduktion der Ph-positiven Metaphasen <35 % (partielle zytogenetische Remission) der Ph-positiven hämatopoetischen Zellen. Die komplette hämatologische Remission (CHR: complete haematological response) bei den CP-Patienten wurde als sekundärer Endpunkt betrachtet. Der primäre Endpunkt bei den AP-Patienten war das gesicherte hämatologische Gesamt-Ansprechen (HR: haematological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase.

Chronische Phase

Die MCyR-Rate bei den 321 CP-Patienten betrug 51 %. Die meisten dieser Patienten erreichten eine MCyR innerhalb von 3 Monaten (Median 2,8 Monate) nach Beginn der Tasigna-Therapie und sprechen nachhaltig darauf an. Die mediane Zeit, um eine CCyR zu erreichen, betrug etwas über

3 Monate (Median 3,4 Monate). Bei 77 % (95-%-KI: 70 % - 84 %) der Patienten, die eine MCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der MCyR wurde noch nicht erreicht. Bei 85 % (95-%-KI: 78 % - 93 %) der Patienten, die eine CCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der CCyR wurde noch nicht erreicht. Patienten mit einer CHR zu Studienbeginn erreichten schneller eine MCyR (1,9 Monate versus 2,8 Monate). Von den CP-Patienten ohne CHR zu Studienbeginn erreichten 70 % eine CHR, in einer medianen Zeit von 1 Monat. Im Median betrug die CHR 32,8 Monate. Die geschätzte 24- Monats-Gesamtüberlebensrate betrug bei CML-CP-Patienten 87 %.

Akzelerierte Phase

Der Anteil der 137 AP-Patienten mit gesicherter Gesamt-HR betrug 50 %. Die meisten dieser Patienten erreichten die HR unter Tasigna rasch (Median 1,0 Monate) und nachhaltig (der Median der bestätigten HR betrug 24,2 Monate). Bei 53 % (95-%-KI: 39 % - 67 %) der Patienten, die eine HR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Eine MCyR wurde in 30 % der Fälle erreicht, in einer medianen Dauer von 2,8 Monaten. Bei 63 % (95-%-KI: 45 % - 80 %) der Patienten, die eine MCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der MCyR betrug 32,7 Monate. Die geschätzte 24-Monats-Gesamtüberlebensrate betrug bei CML- AP-Patienten 70 %.

Die Ansprechraten der beiden Therapiearme sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10 Ansprechraten bei CML

(Bestes

Chronische Phase

 

Akzelerierte Phase

 

Ansprechen)

 

 

 

 

 

 

 

Unverträg

Resistenz

Gesamt

Unverträgl

Resistenz

Gesamt*

 

lichkeit

(n=226)

(n=321)

ichkeit

(n=109)

(n=137)

 

(n=95)

 

 

(n=27)

 

 

Hämatologische Remission (%)

 

 

 

 

 

Gesamt (95-%-KI)

-

-

-

48 (29-58)

51 (42-61)

50 (42-59)

Komplett

87 (74-94)

65 (56-72)

701 (63-76)

k. Anz. Leuk.

-

-

-

Rückkehr in CP

-

-

 

Zytogenetische Remission (%)

 

 

 

 

 

Gut (95-%-KI)

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Komplett

Partiell

 

 

 

 

 

 

 

k. Anz. Leuk. = keine Anzeichen von Leukämie/medulläres Ansprechen

1 114 CP-Patienten wiesen bereits bei Studienbeginn eine CHR auf und konnten daher nicht für eine komplette hämatologische Remission ausgewertet werden.

* Fehlende Information über den Imatinib-Resistenz/Intoleranz-Status eines Patienten.

Wirksamkeitsdaten zu Patienten mit CML-BC liegen noch nicht vor. Die Phase-II-Studie umfasste auch separate Behandlungsarme zur Untersuchung von Tasigna bei einer Gruppe von CP- und AP- Patienten, die umfassend mit unterschiedlichen Therapien vorbehandelt waren, darunter Tyrosinkinase-Inhibitoren zusätzlich zu Imatinib. Von diesen Patienten lag bei 30/36 (83 %) eine Resistenz vor, keine Unverträglichkeit. Bei den 22 CP-Patienten, die in die Beurteilung der Wirksamkeit einbezogen wurden, bewirkte Tasigna eine MCyR-Rate von 32 % und eine CHR-Rate von 50 %. Bei den 11 AP-Patienten, die für die Wirksamkeitsbeurteilung betrachtet wurden, führte die Therapie zu einer Gesamt-HR-Rate von 36 %.

Nach Versagen von Imatinib wurden bei 42 % der darauf untersuchten CP- und 54 % der AP- Patienten insgesamt 24 verschiedene BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen. Tasigna erwies sich bei Patienten mit mehreren Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen als wirksam, ausgenommen T315I.

Absetzen der Behandlung bei Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die mit Tasigna als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

In eine unverblindete, einarmige Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase aufgenommen, die über ≥2 Jahre eine Erstlinientherapie mit Nilotinib erhalten und eine MR4,5 erreicht hatten (gemessen mit dem MolecularMD MRDx™ BCR-ABL-Test). Im Rahmen der Studie haben die Patienten die Behandlung mit Nilotinib über weitere 52 Wochen fortgesetzt (Nilotinib-Konsolidierungsphase). 190 von 215 Patienten (88,4 %) traten in die Phase einer therapiefreien Remission (Treatment-free Remission, TFR) ein, nachdem sie während der Konsolidierungsphase eine anhaltende tiefe molekulare Remission gemäß Definition durch folgende Kriterien erreicht hatten:

-bei den 4 letzten vierteljährlichen Untersuchungen (alle 12 Wochen) wurde ein Ansprechen von mindestens MR4 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), das über ein Jahr erhalten blieb,

-bei der letzten Untersuchung wurde eine MR4,5 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS),

-zwischen MR4 und MR4,5 liegen höchstens zwei Untersuchungen (0,0032 % IS < BCR-

ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die sich 48 Wochen nach Beginn der TFR- Phase in MMR befanden (unter Berücksichtigung aller Patienten, bei denen aufgrund des Nichtansprechens eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich war). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase eintraten, befanden sich 98 Patienten (51,6 % [95-%-KI: 44,2; 58,9]) nach

48 Wochen in MMR.

88 Patienten (46,3 %) brachen die TFR-Phase aufgrund eines MMR-Verlusts ab, 1 Patient (0,5 %) starb aus unbekanntem Grund und bei 1 (0,5 %) und 3 (1,6 %) Patienten erfolgte der Abbruch aufgrund der Entscheidung des Arztes bzw. des Patienten. Von diesen 88 Patienten nahmen

86 Patienten die Behandlung mit Nilotinib wieder auf und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Bei 85 dieser 86 Patienten (98,8 %) trat wieder eine MMR ein (ein Patient entschied selbst, die Studie dauerhaft zu beenden) und bei 76 Patienten (88,4 %) lag am Stichtag für die Datenauswertung wieder eine MR4,5 vor.

Die mittels der Kaplan-Meier-Methode (KM) geschätzte mediane Zeit unter der Behandlung mit Nilotinib bis zum Wiedererlangen einer MMR und MR4,5 betrug 7,9 Wochen (95-%-KI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95-%-KI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzten MMR- und MR4,5-Raten 24 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung lagen bei 98,8 % (95-%-KI: 94,2; 99,9) bzw. 90,9 % (95-%- KI: 83,2; 96,0).

Das mittels KM geschätzte mediane therapiefreie Überleben (treatment-free survival, TFS) wurde noch nicht erreicht (Abbildung 4); bei 99 von 190 Patienten (52,1 %) ist kein TFS-Ereignis eingetreten.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Schätzung des therapiefreien Überlebens nach Beginn der TFR (Gesamtpopulation [Full Analysis Set])

Therapiefreies Überleben (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienten Ereignisse Zensierung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zensierte Beobachtungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienten unter Risiko : Ereignisse

Zeit ab TFR (Wochen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Absetzen der Behandlung bei CML-Patienten in der chronischen Phase, die nach einer vorherigen Therapie mit Imatinib unter der Behandlung mit Nilotinib eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

In eine unverblindete, einarmige Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase aufgenommen, die über ≥ 3 Jahre Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) eingenommen hatten (Imatinib als erste TKI-Therapie über einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen, ohne dass unter Imatinib zum Zeitpunkt der Umstellung auf Nilotinib ein dokumentierte MR4,5 erreicht wurde; anschließend erfolgte eine Umstellung auf eine mindestens zweijährige Behandlung mit Nilotinib) und die unter der Behandlung mit Nilotinib eine MR4,5 erreicht hatten (gemessen mit dem MolecularMD MRDx™ BCR-ABL-Test). Im Rahmen der Studie haben die Patienten die Behandlung mit Nilotinib über weitere 52 Wochen fortgesetzt (Nilotinib-Konsolidierungsphase). 126 von

163 Patienten (77,3 %) traten in die TFR-Phase ein, nachdem sie während der Konsolidierungsphase eine anhaltende tiefe molekulare Remission gemäß Definition durch folgendes Kriterium erreicht hatten:

-Die 4 letzten vierteljährlichen Untersuchungen (alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust einer MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) über den Zeitraum eines Jahres.

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten ohne bestätigten Verlust einer MR4 oder Verlust einer MMR innerhalb von 48 Wochen nach dem Absetzen der Therapie. Von den

126 Patienten, die in die TFR-Phase eintraten, kam es bei 73 Patienten (57,9 %, [95-%-KI: 48,8; 66,7]) zu keinem Verlust der MMR, keinem bestätigten Verlust einer MR4 und zu keiner Wiederaufnahme der Behandlung mit Nilotinib innerhalb von 48 Wochen.

Von den 53 Patienten, welche die TFR-Phase aufgrund eines bestätigten Verlusts einer MR4 oder eines Verlusts der MMR abgebrochen haben, nahmen 51 Patienten die Behandlung mit Nilotinib wieder auf und 2 Patienten brachen die Studie ab. Bei 48 dieser 51 Patienten (94,1 %) trat wieder eine MR4 ein und bei 47 Patienten (92,2 %) lag am Stichtag für die Datenauswertung wieder eine MR4,5 vor.

Die mittels der Kaplan-Meier-Methode (KM) geschätzte mediane Zeit unter der Behandlung mit Nilotinib bis zum Wiedererlangen einer MR4 und MR4,5 betrug 12,0 Wochen (95-%-KI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95-%-KI: 12,4; 16,1). Die KM-geschätzten MR4- und MR4,5-Raten 48 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung lagen bei 100,0 % (95-%-KI: nicht geschätzt) bzw. 94,8 % (95-%-KI: 85,1; 99,0).

Das mediane therapiefreie Überleben (treatment-free survival, TFS) wurde noch nicht erreicht (Abbildung 5); bei 74 von 126 Patienten (58,7 %) ist kein TFS-Ereignis eingetreten.

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Schätzung des therapiefreien Überlebens nach Beginn der TFR (Gesamtpopulation [Full Analysis Set])

Therapiefreies Überleben (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Zensierte Beobachtungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienten unter Risiko : Ereignisse

Zeit ab TFR (Wochen)

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tasigna eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren in der Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Spitzenkonzentration von Nilotinib wird 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate von Nilotinib nach oraler Gabe betrug rund 30 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nilotinib wurde nicht bestimmt. Verglichen mit einer oralen Trinklösung (pH von 1,2 bis 1,3), beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Nilotinib-Kapseln ungefähr 50 %. Im Vergleich zur Einnahme in der Nüchternphase steigen bei gesunden Probanden Cmax und die Fläche unter der Serumspiegel-Zeit- Kurve (AUC) von Nilotinib um 112 % bzw. 82 % stärker an, wenn Tasigna in Verbindung mit Nahrung eingenommen wird. Durch Gabe von Tasigna 30 Minuten oder 2 Stunden nach dem Essen steigt die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29 % bzw. 15 % an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Die Resorption von Nilotinib (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit totaler oder partieller Gastrektomie um ca. 48 % bzw. 22 % verringert sein.

Verteilung

Der Blut/Plasma-Quotient von Nilotinib beträgt 0,71. Die Plasmaproteinbindung beträgt In-vitro- Experimenten zufolge rund 98 %.

Biotransformation

Die Hauptwege des Abbaus waren bei gesunden Probanden Oxidation und Hydroxylierung. Nilotinib ist im Serum die vorwiegend zirkulierende Komponente. Keines der Stoffwechselprodukte trägt maßgeblich zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei. Nilotinib wird primär durch CYP3A4 metabolisiert, eventuell unter geringfügiger Beteiligung von CYP2C8.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von radiomarkiertem Nilotinib schieden gesunde Probanden mehr als 90 % der Dosis innerhalb von 7 Tagen vorwiegend mit dem Stuhl aus (94 % der Dosis). 69 % der Dosis wurden als unverändertes Nilotinib ausgeschieden.

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (geschätzt anhand der Pharmakokinetik bei wiederholter täglicher Einnahme) betrug rund 17 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Nilotinib war mittelhoch bis hoch.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Nilotinib-Exposition im Gleichgewichtszustand war dosisabhängig, wobei die systemische Exposition bei Dosierungen über 400 mg einmal täglich unterproportional anstieg. Die tägliche systemische Nilotinib-Exposition bei Einnahme von 400 mg zweimal täglich lag im Gleichgewichtszustand 35 % höher als bei Einnahme von 800 mg einmal täglich. Die systemische Nilotinib-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand bei der Dosierung 400 mg zweimal täglich war um etwa 13,4 % höher als bei der Dosierung 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Trough- und Peak-Konzentrationen von Nilotinib über 12 Monate waren bei einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich um etwa 15,7 % bzw. 14,8 % höher als bei 300 mg zweimal täglich. Bei Erhöhung der Dosierung von 400 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich war kein relevanter Anstieg der Wirkstoffexposition festzustellen.

Der Gleichgewichtszustand wurde weitgehend an Tag 8 erreicht. Die Serumexposition gegenüber Nilotinib nahm von der ersten Dosis bis zum Gleichgewichtszustand bei einmal täglicher Einnahme um das 2-Fache zu, bei zweimal täglicher Einnahme um das 3,8-Fache.

Bioverfügbarkeits-/Bioäquivalenz-Studien

Die einmalige Gabe von 400 mg Nilotinib in Form von 2 Hartkapseln zu je 200 mg, wobei der Inhalt jeder Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus vermischt wurde, war bioäquivalent mit der einmaligen Gabe von 2 intakten Hartkapseln zu 200 mg.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nilotinib ist in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und in Kanzerogenitätsstudien (an Ratten und Mäusen) untersucht worden.

Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS und die respiratorische Funktion. In-vitro-Studien zur kardialen Sicherheit an isolierten Kaninchenherzen ergaben unter Nilotinib präklinische Signale für eine QT-Verlängerung, basierend auf einer Blockade der hERG-Ströme und einer Verlängerung des Aktionspotenzials. Bei Hunden und Affen, die bis zu 39 Wochen lang behandelt wurden, sowie in einer speziellen Telemetriestudie an Hunden wurden keine Auswirkungen auf das EKG festgestellt.

Studien zur Langzeit-Toxizität bei Hunden (bis zu 4 Wochen Behandlungsdauer) und Cynomolgus- Affen (bis zu 9 Monate) ergaben, dass vorwiegend die Leber das Zielorgan Nilotinib-bedingter Toxizität ist. An Veränderungen wurden neben erhöhter Alaninaminotransferase- und Alkalische- Phosphatase-Aktivität auch histopathologische Befunde festgestellt (vorwiegend Hyperplasie/Hypertrophie von sinusoidalen Zellen oder Kupffer-Sternzellen, Gallengang-Hyperplasie und periportale Fibrose). Im Allgemeinen waren alle Veränderungen der klinischen Chemie nach vierwöchiger Erholungsphase vollständig reversibel, die histologischen Veränderungen waren partiell reversibel. Die Wirkstoffexposition nach den niedrigsten Dosierungen, bei denen die hepatischen Effekte auftraten, war niedriger als die Exposition beim Menschen unter einer Dosierung von

800 mg/Tag. Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 26 Wochen behandelt wurden, waren nur geringfügige Leberveränderungen zu beobachten. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden vorwiegend reversible Erhöhungen des Cholesterinspiegels festgestellt.

Gentoxizitätsstudien an In-vitro-Bakteriensystemen sowie In-vitro- und In-vivo-Säugetiermodellen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Nilotinib.

In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten war das Hauptzielorgan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation, vaskuläre Ektasie, Hyperplasie von Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie). Es gab keine Hinweise auf Kanzerogenität nach Gabe von 5, 15 und 40 mg/kg Nilotinib pro Tag. Die Exposition (als AUC) unter der höchsten Dosis entsprach ungefähr dem 2- bis 3-Fachen der Exposition, die im Steady-State beim Menschen (basierend auf der AUC) nach einer Dosis von 800 mg Nilotinib pro Tag auftritt.

In der Kanzerogenitätsstudie an Tg.rasH2-Mäusen, denen 30, 100 und 300 mg/kg/Tag Nilotinib über 26 Wochen gegeben wurde, wurden nach Gabe von 300 mg/kg, dem (auf Basis der AUC) ungefähr 30- bis 40-Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen Dosis von 800 mg/Tag (als zweimal tägliche Gabe von 400 mg), Haut-Papillome/Karzinome festgestellt. Der Wert für die neoplastischen Hautläsionen, bei dem keine Wirkung erkennbar ist (NOEL), betrug 100 mg/kg/Tag, entsprechend dem ungefähr 10- bis 20-Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen Dosis von 800 mg/Tag (als zweimal tägliche Gabe von 400 mg). Die wesentlichen Zielorgane nicht- neoplastischer Läsionen waren Haut (epidermale Hyperplasien), Zahnwachstum (Degeneration/Atrophie des Zahnschmelzes der oberen Schneidezähne und Entzündungen des Zahnfleisches/odontogenen Schneidezahnepithels) und Thymus (verstärkte Inzidenz und/oder Ausprägung verringerter Lymphozytenzahlen).

Nilotinib induzierte keine Teratogenität, zeigte jedoch in Dosierungen, die auch beim Muttertier Toxizität hervorriefen, Embryo- und Fetotoxizität. Sowohl in der Fertilitätsstudie, in der Männchen und Weibchen behandelt wurden, als auch in der Embryotoxizitätsstudie an Weibchen wurden erhöhte Verlustraten nach der Einnistung beobachtet. Ferner ergaben die Embryotoxizitätsstudien embryonale Sterblichkeit und Auswirkungen auf die Feten (vorwiegend niedriges Fetalgewicht, vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen, (verschmolzene Maxille/Jochbogen), viszerale und skelettale Veränderungen) bei Ratten sowie vermehrte Resorption von Feten und skelettale Veränderungen bei Kaninchen. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten führte die Exposition des Muttertiers mit Nilotinib zu einem verringerten Körpergewicht der Jungtiere; damit in Zusammenhang standen Veränderungen bei den physischen Entwicklungsparametern sowie verminderte Paarung und verminderte Fertilitäts-Indizes bei den Nachkommen. Die Nilotinib- Exposition der Weibchen, bei der noch keine unerwünschten Wirkungen auftraten (NOAEL-Wert: no observed adverse effect level), war im Allgemeinen niedriger oder ähnlich wie beim Menschen bei Einnahme von 800 mg/Tag.

In einer juvenilen Entwicklungsstudie erhielten juvenile Ratten von der ersten Woche post partum bis zum jungen Adultstadium (Tag 70 post partum) über eine orale Sonde Nilotinib in Dosen von 2, 6 und 20 mg/kg/Tag. Neben den üblichen Studienparametern wurden wichtige Entwicklungsschritte, Effekte auf das ZNS, das Paarungsverhalten und die Fertilität untersucht. Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichts bei beiden Geschlechtern und einer verzögerten preputialen Separation bei

männlichen Tieren (die in Zusammenhang mit einer Abnahme des Körpergewichts stehen könnte), wurde die Dosis, bei der bei juvenilen Ratten keine Effekte beobachtet wurden mit 6 mg/kg/Tag angenommen. Die juvenilen Tiere wiesen keine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nilotinib im Vergleich mit adulten Tieren auf. Zusätzlich war das Toxizitätsprofil bei juvenilen Ratten mit dem adulter Ratten vergleichbar.

Es wurden keine Effekte auf die Anzahl/Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten Testdosis festgestellt, die etwa dem 5-Fachen der empfohlenen Dosierung für den Menschen entspricht.

Ferner wurde festgestellt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Spektrum absorbiert, in der Haut verteilt wird und in vitro phototoxisches Potenzial besitzt, in vivo wurden jedoch keine Auswirkungen beobachtet. Das Risiko, dass Nilotinib beim Menschen zur Photosensibilisierung führt, ist daher sehr niedrig einzustufen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Inhalt der Hartkapsel

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Poloxamer 188

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hülle der Hartkapsel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Druckfarbe

Schellack (E904)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Alu- und PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung.

Tasigna ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Einzelpackungen mit 28 Hartkapseln in einem Wallet.

Einzelpackungen mit 28 Hartkapseln (7 Eintages-Blisterpackungen, von denen jede 4 Hartkapseln enthält) oder mit 40 Hartkapseln (5 Blisterpackungen, von denen jede 8 Hartkapseln enthält).

Bündelpackungen mit 112 (4 Wallets mit 28) Hartkapseln.

Bündelpackungen mit 112 (4 Packungen mit 28) Hartkapseln, mit 120 (3 Packungen mit 40) Hartkapseln oder mit 392 (14 Packungen mit 28) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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