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Telzir (fosamprenavir calcium) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsTelzir
ATC-CodeJ05AE07
Substanzfosamprenavir calcium
HerstellerViiV Healthcare UK Limited  

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Telzir 700 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 700 mg Fosamprenavir als Fosamprenavir-Calcium (entsprechend etwa 600 mg Amprenavir).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rosa, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, die auf einer Seite mit der Prägung GXLL7 versehen sind.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt.

Bei antiretroviral mäßig vorbehandelten Erwachsenen konnte nicht belegt werden, dass Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir gleich wirksam ist wie die Kombination aus Lopinavir/Ritonavir. Es wurden keine Vergleichsstudien bei Kindern oder Jugendlichen durchgeführt.

Bei stark vorbehandelten Patienten ist die Anwendung von Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht ausreichend untersucht.

Bei mit Proteasehemmern (PI) vorbehandelten Patienten sollte die Wahl von Telzir unter Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters und der Vorbehandlung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Telzir darf nur zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Boosterung von Amprenavir und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden. Daher muss die Fachinformation zu Ritonavir vor Beginn der Behandlung mit Telzir herangezogen werden.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV- Infektion besitzt.

Fosamprenavir ist eine Vorstufe von Amprenavir und darf nicht gleichzeitig mit anderen Amprenavir enthaltenden Arzneimitteln gegeben werden.

Allen Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen Dosierungsplans ist.

Bei Überschreitung der unten beschriebenen empfohlenen Dosierungen von Telzir mit Ritonavir ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Telzir-Tabletten werden eingenommen.

Telzir-Tabletten können mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Für Erwachsene, für die eine Tabletteneinnahme nicht möglich ist, und für Kinder mit einem Körpergewicht unter 39 kg steht Telzir auch als Suspension zum Einnehmen zur Verfügung (siehe bitte Fachinformation für Telzir Suspension zum Einnehmen).

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung beträgt 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren

Die Dosierung für Telzir-Tabletten bei Erwachsenen von 700 mg zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich kann bei Kindern angewendet werden, die mindestens 39 kg wiegen und die Tabletten schlucken können.

Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 39 kg wird bevorzugt Telzir Suspension zum Einnehmen empfohlen. Diese erlaubt bei Kindern die genaueste Dosierung auf Basis des Körpergewichts (siehe bitte Fachinformation für Telzir Suspension zum Einnehmen).

Kinder unter 6 Jahren

Telzir mit Ritonavir wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Pharmakokinetik, zur Unbedenklichkeit und zum antiviralen Ansprechen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher können keine Empfehlungen für diese Patientengruppe gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Erwachsene mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 5-6) beträgt die empfohlene Dosis 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich.

Für Erwachsene mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 7-9) beträgt die empfohlene Dosis 450 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich. Diese Dosisanpassung wurde nicht in einer klinischen Prüfung ermittelt, sondern wurde durch Extrapolation abgeleitet (siehe Abschnitt 5.2). Da diese Fosamprenavir-Dosierung mit der Tablettenform nicht erreicht werden kann, sollten diese Patienten mit der Fosamprenavir Suspension zum Einnehmen behandelt werden.

Bei Erwachsenen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 10-15) sollte Fosamprenavir mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich angewendet werden. Da diese Fosamprenavir- Dosierung mit der Tablettenform nicht erreicht werden kann, sollten diese Patienten mit der Fosamprenavir Suspension zum Einnehmen behandelt werden.

Auch nach diesen Dosisanpassungen für Erwachsene mit Leberfunktionsstörungen können als Folge erhöhter Variabilität zwischen den Patienten (siehe Abschnitt 5.2) bei einigen Patienten höhere oder niedrigere Amprenavir- und/oder Ritonavir-Plasmakonzentrationen als erwartet im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion auftreten; daher ist es geboten, die Sicherheit und das virologische Ansprechen engmaschig zu überwachen.

Für Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine Studien in diesen Altersgruppen durchgeführt wurden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Fosamprenavir, Amprenavir oder Ritonavir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen, z. B. Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Terfenadin, orales Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), orales Triazolam, Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (zur Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Paritaprevir und Fosamprenavir/Ritonavir ist aufgrund des erwarteten Anstiegs des Paritaprevirspiegels und der fehlenden klinischen Daten zur Abschätzung des Ausmaßes dieses Anstiegs kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Simvastatin oder Lovastatin ist wegen erhöhter Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin kontraindiziert, da das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Telzir mit Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem von der Verstoffwechselung über CYP2D6 abhängig sind, z. B. Flecainid und Propafenon (siehe Abschnitt 4.5).

Die kombinierte Anwendung von Rifampicin zusammen mit Telzir und niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von Amprenavir während der Einnahme von Telzir nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Telzir oder jede andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können.

Fosamprenavir enthält eine Sulfonamid-Gruppe. Das Potenzial für eine Kreuzallergie zwischen Arzneimitteln der Sulfonamidklasse und Fosamprenavir ist nicht bekannt. In den Zulassungsstudien mit Telzir wurden nach Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Hautausschlägen bei Patienten mit einer Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte gefunden

im Vergleich zu den Patienten ohne Sulfonamidallergie. Telzir sollte dennoch bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Die gemeinsame Anwendung von 700 mg Telzir zweimal täglich mit Ritonavir in Dosierungen oberhalb von 100 mg zweimal täglich wurde klinisch nicht geprüft. Die Anwendung höherer Ritonavir-Dosen könnte das Sicherheitsprofil der Kombination verändern und wird daher nicht empfohlen.

Lebererkrankungen

Telzir in Kombination mit Ritonavir sollte mit Vorsicht und in reduzierter Dosierung bei Erwachsenen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Halofantrin oder (systemisch gegebenem) Lidocain wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit PDE5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Anwendung von Telzir, geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir, und den oben genannten PDE5-Inhibitoren deren Konzentration wesentlich erhöht. Dies kann zu Nebenwirkungen wie Hypotension, Sehstörungen und Priapismus führen, die durch PDE5-Inhibitoren verursacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Es ist zu beachten, dass die gleichzeitige Anwendung von Telzir, geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir, und Sildenafil, wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet wird, kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75 % wird bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Wegen des erhöhten Risikos von hepatischen Transaminaseanstiegen und veränderter Hormonspiegel nach gleichzeitiger Gabe von Fosamprenavir, Ritonavir und oralen Kontrazeptiva werden Frauen im gebärfähigen Alter andere, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir und Östrogenen und/oder Gestagenen zur Hormonersatztherapie vor. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapien zusammen mit Fosamprenavir und Ritonavir wurde bisher nicht belegt.

Die Anwendung von Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital) sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, kann Telzir wegen verringerter Plasmaspiegel von Amprenavir weniger wirksam sein (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von immunsuppressiv wirkenden Arzneimitteln (Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva (z. B. Desipramin und Nortriptylin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien zusammen mit Telzir gegeben werden, wird eine verstärkte Kontrolle der INR (International Normalised Ratio) empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir und Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Direkt gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) antiviral wirksame Substanzen: Wenn direkt gegen das Hepatitis-C-Virus antiviral wirksame Substanzen (DAA), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden oder Induktoren/Inhibitoren des CYP3A4 sind, gleichzeitig mit Fosamprenavir/Ritonavir angewendet werden, werden aufgrund der Hemmung oder Verstärkung der Aktivität der CYP3A4-Enzyme veränderte Plasmakonzentrationen der Arzneimittel erwartet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Hautausschläge/Hautreaktionen

Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von Telzir fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B. Cetirizindihydrochlorid) können den Juckreiz lindern und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Über schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms wurde bei weniger als 1 % der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss Telzir dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämophilie-Patienten

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen vor. Bei einigen Patienten war die Gabe von Faktor VIII erforderlich. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV- Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Fosamprenavir und Ritonavir zusammen gegeben werden, kann das Wechselwirkungsprofil von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitor ist. Vor Beginn einer Behandlung mit Telzir mit Ritonavir muss daher die gesamte Fachinformation zu Ritonavir zu Rate gezogen werden. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6, allerdings in einem geringeren Umfang als CYP3A4. Ritonavir induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und Glucuronosyl-Transferase.

Zusätzlich werden sowohl Amprenavir, der wirksame Metabolit von Fosamprenavir, als auch Ritonavir hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir verändern. Umgekehrt kann Fosamprenavir mit Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, beeinflussen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die unten aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von Fosamprenavir/Ritonavir (d. h. 700/100 mg zweimal täglich) durchgeführt; die Bewertung der Interaktion wurde unter Steady-State-Bedingungen bei einer Anwendungsdauer der Arzneimittel von 10 bis 21 Tagen vorgenommen.

Arzneimittelklassen

Interaktion

Empfehlung zur

 

Änderungen des

Komedikation

 

 

 

geometrischen

 

 

Mittelwertes (%)

 

 

(Möglicher Mechanismus)

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

ARZNEIMITTEL

 

 

Nicht-Nukleosidische

 

 

Reverse-Transkriptase-

 

 

Hemmer:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

600 mg einmal täglich

Interaktion zu beobachten.

notwendig.

 

 

 

Nevirapin

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

200 mg zweimal täglich

Interaktion zu beobachten.

notwendig.

 

 

 

Etravirin

Amprenavir AUC 69 %

Dosisreduktion von Telzir

 

Amprenavir Cmin 77 %

kann erforderlich sein

(Studie wurde an

Amprenavir Cmax 62 %

(Suspension zum Einnehmen

 

verwenden).

8 Patienten durchgeführt)

Etravirin AUC ↔a

 

 

Etravirin Cmina

 

 

Etravirin Cmaxa

 

 

a Vergleich basierend auf

 

 

historischer Kontrolle.

 

 

 

 

Nukleosid/Nukleotidische

 

 

Reverse-Transkriptase-

 

 

Hemmer:

 

 

 

 

 

Abacavir

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

Lamivudin

Interaktion zu erwarten.

notwendig.

Zidovudin

 

 

Studie mit Amprenavir

 

 

durchgeführt.

 

 

Keine FPV/RTV

 

 

Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Didanosin Kautablette

Keine klinisch signifikante

Kein Einnahmeabstand oder

 

Interaktion zu erwarten.

Dosisanpassung notwendig

Keine Interaktionsstudien.

 

(siehe Antazida).

 

 

 

Didanosin

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

magensaftresistente

Interaktion zu erwarten.

notwendig.

Kapsel

 

 

Keine Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Tenofovir

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

300 mg einmal täglich

Interaktion beobachtet.

notwendig.

 

 

 

Protease-Inhibitoren:

Gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien wird eine Doppelbehandlung mit Proteaseinhibitoren im Allgemeinen nicht empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir: Cmax 30 %

Die gleichzeitige Anwendung

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37 %

wird nicht empfohlen.

zweimal täglich

Lopinavir: Cmin 52 %

 

 

Amprenavir: Cmax 58 %

 

 

Amprenavir: AUC 63 %

 

 

Amprenavir: Cmin 65 %

 

Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir: Cmax *

 

533 mg/133 mg zweimal

Lopinavir: AUC *

 

täglich

Lopinavir: Cmin *

 

 

* im Vergleich zu

 

 

Lopinavir/Ritonavir

 

(Telzir 1400 mg zweimal

400 mg/100 mg zweimal

 

täglich)

täglich

 

 

Amprenavir: Cmax 13 %*

 

 

Amprenavir: AUC 26 %*

 

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

* im Vergleich zu

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir

 

 

700 mg/100 mg zweimal

 

 

täglich

 

 

(Gemischte CYP3A4-

 

 

Induktion/Inhibition, Pgp-

 

 

Induktion)

 

 

 

 

Indinavir

 

Keine Dosisempfehlung

Saquinavir

 

möglich.

Nelfinavir

 

 

Keine Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24 %*

Keine Dosisanpassung

 

Atazanavir: AUC 22 %*

notwendig.

300 mg einmal täglich

Atazanavir: Cmin*

 

 

* im Vergleich zu

 

 

Atazanavir/Ritonavir

 

 

300 mg/100 mg einmal täglich

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir

Im Nüchternzustand

Die gleichzeitige Anwendung

400 mg zweimal täglich

Amprenavir:

wird nicht empfohlen.

Die signifikante Abnahme der

 

Cmax 14 % (- 36 %; + 15 %)

Exposition und der Cmin-

 

AUC 16 % (- 36 %; + 8 %)

Werte, die sowohl für

 

Cmin 19 % (- 42 %; + 13 %)

Amprenavir als auch für

 

Raltegravir:

Raltegravir beobachtet wurde

 

(besonders bei Anwendung

 

Cmax 51% (- 75 %; - 3 %)

nach einer Mahlzeit), kann

 

AUC 55 % (- 76 %; - 16 %)

bei den Patienten zu einem

 

Cmin 36 % (- 57 %; - 3 %)

virologischen Versagen

 

Nach einer Mahlzeit

führen.

 

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25 % (- 41 %; - 4 %)

 

 

AUC 25 % (- 42 %; - 3 %)

 

 

Cmin 33 % (- 50 %; - 10 %)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56 % (- 70 %; - 34 %)

 

 

AUC 54 % (- 66 %; - 37 %)

 

 

Cmin 54 % (- 74 %; - 18 %)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Basierend auf den klinischen

50 mg einmal täglich

Cmax 24 %

Daten zur Beziehung

zwischen Exposition und

 

AUC 35 %

Ansprechen, wird eine

 

49 %

Dosisanpassung für

 

Amprenavir: Cmax

Fosamprenavir oder

 

Dolutegravir nicht

 

Amprenavir: AUC

empfohlen.

 

Amprenavir: Cmin

Vorsicht ist geboten, wenn

 

 

diese Kombination bei

 

 

Integrase-Inhibitor-resistenten

 

 

Patienten angewendet wird.

 

 

Eine engmaschige

 

 

Überwachung wird

 

 

empfohlen.

CCR5-Rezeptor-Antagonisten

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 2,49

Die gleichzeitige Anwendung

 

Maraviroc: Cmax 1,52

wird nicht empfohlen. Die

 

Maraviroc: C12 4,74

signifikante Abnahme der

300 mg zweimal täglich

 

Cmin-Werte, die für

Amprenavir: AUC12 0,65

Amprenavir beobachtet

 

 

Amprenavir: Cmax 0,66

wurde, kann bei den Patienten

 

Amprenavir: C12 0,64

zu einem virologischen

 

 

Versagen führen.

 

Ritonavir: AUC12 0,66

 

 

Ritonavir: Cmax 0,61

 

 

Ritonavir: C12 0,86

 

 

 

 

Arzneimittel gegen Hepatitis C

Telaprevir

Amprenavir

Die gleichzeitige Anwendung

(Pharmakokinetikdaten aus

AUC 0,53 (0,49-0,58)

wird nicht empfohlen.

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

der Produktinformation für

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

Telaprevir)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Der Mechanismus ist nicht

 

 

bekannt.

 

Boceprevir

Wechselwirkungen wurden

Die gleichzeitige Anwendung

 

nicht untersucht.

wird nicht empfohlen.

 

Die Ergebnisse aus Studien mit

 

 

anderen HIV-Protease-

 

 

Inhibitoren und Boceprevir

 

 

deuten darauf hin, dass die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir mit

 

 

Boceprevir zu

 

 

subtherapeutischen

 

 

Plasmaspiegeln von

 

 

Fosamprenavir und Boceprevir

 

 

führt.

 

Simeprevir

Wechselwirkungen wurden

Die gleichzeitige Anwendung

Daclatasvir

nicht untersucht.

wird nicht empfohlen.

 

Die Ergebnisse aus Studien mit

 

 

anderen HIV-Protease-

 

 

Inhibitoren und Simeprevir

 

 

oder Daclatasvir deuten darauf

 

 

hin, dass die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir

 

 

aufgrund der CYP3A4-

 

 

Enzyminhibition zu erhöhten

 

 

Plasmaspiegeln von

 

 

Simeprevir oder Daclatasvir

 

 

führt.

 

Paritaprevir

Wechselwirkungen wurden

Kontraindiziert (siehe

(als Kombinations-

nicht untersucht.

Abschnitt 4.3).

präparat mit Ritonavir

Die Ergebnisse aus Studien mit

 

und Ombitasvir und

anderen HIV-Protease-

 

gleichzeitig angewendet

Inhibitoren und

 

mit Dasabuvir)

Paritaprevir/Ritonavir/

 

 

Ombitasvir +/- Dasabuvir

 

 

deuten darauf hin, dass die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir mit

 

 

Paritaprevir/Ritonavir/

 

 

Ombitasvir +/- Dasabuvir

 

 

aufgrund der CYP3A4-

 

 

Enzyminhibition und der

 

 

höheren Ritonavir-Dosis zu

 

 

erhöhten Plasmaspiegeln von

 

Paritaprevir führt.

ANTIARRHYTHMIKA

Amiodaron

Amiodaron: ↑ zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

Bepridil

Bepridil: ↑ zu erwarten

Abschnitt 4.3).

Quinidin

Quinidin: ↑ zu erwarten

Schwerwiegende und/oder

Flecainid

 

lebensbedrohliche Reaktionen

Propafenon

(CYP3A4-Inhibition durch

wie Herzrhythmusstörungen

 

FPV/RTV)

möglich.

 

Flecainid: ↑ zu erwarten

 

 

Propafenon: ↑ zu erwarten

 

 

(CYP2D6-Inhibition durch

 

 

RTV)

 

 

 

 

ERGOTAMIN-

 

 

DERIVATE

 

 

 

 

 

Dihydroergotamin

Dihydroergotamin: ↑ zu

Kontraindiziert (siehe

Ergotamin

erwarten

Abschnitt 4.3).

Ergonovin

Ergonovin: ↑ zu erwarten

Schwerwiegende und/oder

Methylergonovin

Ergotamin: ↑ zu erwarten

lebensbedrohliche Reaktionen

 

Methylergonovin: ↑ zu

wie akute Ergotamin-bedingte

 

erwarten

Toxizität möglich,

 

 

gekennzeichnet durch

 

(CYP3A4-Inhibition durch

periphere Vasospasmen und

 

FPV/RTV)

Ischämie der Extremitäten

 

 

und anderer Gewebe.

 

 

 

MAGEN-DARM-

 

 

MOTILITÄTSSTEI-

 

 

GERNDE SUBSTANZEN

 

 

 

 

 

Cisaprid

Cisaprid: ↑ zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

(CYP3A4-Inhibition durch

Schwerwiegende und/oder

 

FPV/RTV)

lebensbedrohliche Reaktionen

 

 

wie Herzrhythmusstörungen

 

 

möglich.

 

 

 

ANTIHISTAMINIKA

 

 

REZEPTOR(HISTAMIN--H1-

 

 

ANTAGONISTEN)

 

 

Astemizol

Astemizol: ↑ zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

Terfenadin

Terfenadin: ↑ zu erwarten

Abschnitt 4.3).

 

 

Schwerwiegende und/oder

 

(CYP3A4-Inhibition durch

lebensbedrohliche Reaktionen

 

FPV/RTV)

wie Herzrhythmusstörungen

 

 

möglich.

 

 

 

NEUROLEPTIKA

Pimozid

Pimozid: zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

(CYP3A4-Inhibition durch

Schwerwiegende und/oder

 

FPV/RTV)

lebensbedrohliche Reaktionen

 

 

wie Herzrhythmusstörungen

 

 

möglich.

 

 

 

ANTIPSYCHOTIKA

 

 

Quetiapin

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Anwendung

 

Inhibition durch Telzir werden

von Telzir und Quetiapin ist

 

erhöhte Quetiapin-

kontraindiziert, da sie die

 

Konzentrationen erwartet.

Quetiapin-bedingte Toxizität

 

 

erhöhen kann. Erhöhte

 

 

Plasmakonzentrationen von

 

 

Quetiapin können zum Koma

 

 

führen.

INFEKTION

 

 

Antibiotika:

 

 

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin: moderate zu

Mit Vorsicht anzuwenden.

Studie mit Amprenavir

erwarten

 

 

 

durchgeführt.

(CYP3A4-Inhibition)

 

Keine FPV/RTV

 

 

Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Erythromycin

Erythromycin: zu erwarten

Mit Vorsicht anzuwenden.

Keine Interaktionsstudien.

(CYP3A4-Inhibition durch

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

Antimykobakterielle

Wirkstoffe:

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14 %*

Der Anstieg von 25-O-

150 mg jeden zweiten Tag

Rifabutin: AUC(0-48) *

Desacetylrifabutin (aktiver

 

 

Metabolit) kann

 

25-O-Desacetylrifabutin:

möglicherweise zu einem

 

Cmax6fach*

Anstieg der mit Rifabutin

 

25-O-Desacetylrifabutin:

verbundenen

 

AUC(0-48) 11fach*

Nebenwirkungen,

 

*im Vergleich zu Rifabutin

insbesondere Uveitis, führen.

 

300 mg einmal täglich

Es wird eine Verringerung

 

Verfügbarkeit von Amprenavir

 

der Standarddosierung von

 

im Vergleich zu historischen

Rifabutin um 75 %

 

Daten unverändert.

empfohlen (d. h. 150 mg

 

(Gemischte CYP3A4-

jeden zweiten Tag). Eine

 

weitere Dosisreduktion kann

 

Induktion/Inhibition)

erforderlich sein (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

 

 

 

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82 %

Kontraindiziert (siehe

600 mg einmal täglich

 

Abschnitt 4.3).

(Amprenavir ohne

Signifikante APV zu

Die Abnahme der

Ritonavir)

erwarten

Amprenavir AUC kann zu

 

 

einem virologischen

Keine FPV/RTV

(CYP3A4-Induktion durch

Versagen und zu

Interaktionsstudien.

Rifampicin)

Resistenzentwicklung führen.

 

 

Bei Versuchen mit anderen

 

 

Proteasehemmern in

 

 

Kombination mit Ritonavir,

 

 

die erniedrigten

 

 

Plasmaspiegel durch eine

 

 

Dosiserhöhung der anderen

 

 

Proteasehemmer

 

 

auszugleichen, wurden sehr

 

 

häufig unerwünschte

 

 

Wirkungen auf die Leber

 

 

beobachtet.

 

 

 

Antimykotika:

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax 25 %

Hohe Ketoconazol- oder

200 mg einmal täglich vier

Ketoconazol: AUC 2,69fach

Itraconazol-Dosen

Tage lang

Amprenavir: Cmax

(> 200 mg/Tag) werden nicht

 

empfohlen.

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazol

Itraconazol: zu erwarten

 

(CYP3A4-Inhibition durch

 

 

 

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

 

 

 

 

ANTAZIDA, HISTAMIN-

 

 

H2-REZEPTOR-

 

 

ANTAGONISTEN UND

 

 

PROTONENPUMPEN-

 

 

HEMMER

 

 

Einzeldosis von 30 ml

Amprenavir: Cmax 35 %

Keine Dosisanpassung mit

Suspension eines

Amprenavir: AUC 18 %

Antazida, Protonenpumpen-

Antazidums (entsprechend

Amprenavir: Cmin (C12h)

Hemmern oder Histamin-H2-

3,6 g Aluminiumhydroxid

 

Rezeptorantagonisten

und 1,8 g Magnesium-

 

notwendig.

hydroxid)

 

 

(Telzir-Einzeldosis von

 

 

1400 mg)

 

 

Ranitidin

Amprenavir: Cmax 51 %

 

Einzeldosis von 300 mg

Amprenavir: AUC 30 %

 

(Telzir-Einzeldosis von

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

 

1400 mg)

 

 

Esomeprazol

Amprenavir: Cmax

 

20 mg einmal täglich

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

(Erhöhung des Magen-pH-

 

 

Werts)

 

 

 

 

ANTIKONVULSIVA

 

 

 

 

 

Phenytoin

Phenytoin: Cmax 20 %

Es wird empfohlen, die

300 mg einmal täglich

Phenytoin: AUC 22 %

Phenytoin-Plasmaspiegel zu

 

Phenytoin: Cmin 29 %

überwachen und die

 

(Moderate CYP3A4-Induktion

Phenytoin-Dosis, falls

 

erforderlich, zu erhöhen.

 

durch FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20 %

 

 

Amprenavir: Cmin ↑ 19 %

 

 

 

 

Phenobarbital

Amprenavir: ↓ zu erwarten

Mit Vorsicht anzuwenden

Carbamazepin

(Moderate CYP3A4-Induktion)

(siehe Abschnitt 4.4).

Keine Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

 

Lidocain

Lidocain: ↑ zu erwarten

Die gleichzeitige Anwendung

(systemisch verabreicht)

 

wird nicht empfohlen. Die

 

(CYP3A4-Inhibition durch

kombinierte Anwendung

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

kann schwere

 

 

Nebenwirkungen verur-

 

 

sachen (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

Halofantrin

Halofantrin: ↑ zu erwarten

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

wird nicht empfohlen. Die

Keine Interaktionsstudien.

(CYP3A4-Inhibition durch

kombinierte Anwendung

 

FPV/RTV)

kann schwere

 

 

Nebenwirkungen verur-

 

 

sachen (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

PDE5-INHIBITOREN

 

 

 

 

 

Sildenafil

PDE5-Inhibitoren: ↑ zu

Die gleichzeitige Anwendung

Vardenafil

erwarten

wird nicht empfohlen. Die

Tadalafil

 

kombinierte Anwendung

 

(CYP3A4-Inhibition durch

kann eine Erhöhung der durch

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

PDE5-Inhibitoren

 

 

verursachten

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich Hypotension,

 

 

Sehstörungen und

 

 

Priapismus, verursachen

 

 

(siehe Produktinformation der

 

 

PDE5-Inhibitoren). Die

 

 

Patienten sollten gewarnt

 

 

werden, dass diese

 

 

Nebenwirkungen möglich

 

 

sind, wenn PDE5-Inhibitoren

 

 

gleichzeitig mit

 

 

Telzir/Ritonavir angewendet

 

 

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Es ist zu beachten, dass die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Telzir, geboostert mit niedrig

 

 

dosiertem Ritonavir, und

 

 

Sildenafil, wenn es zur

 

 

Behandlung der pulmonalen

 

 

arteriellen Hypertonie

 

 

angewendet wird,

 

 

kontraindiziert ist (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

 

 

INHALATIVE/

INTRANASAL

ANZUWENDENDE

STEROIDE

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat:

Die gleichzeitige Anwendung

50 µg intranasal 4-mal

Endogener Kortisolspiegel:

wird nicht empfohlen, es sei

täglich 7 Tage lang

denn, dass der mögliche

 

86 %

Nutzen einer Behandlung das

(Ritonavir 100 mg Kapseln

 

Risiko systemischer

zweimal täglich 7 Tage

Die Wirkung einer hohen

kortikosteroider Wirkungen

lang)

systemischen Fluticason-

überwiegt (siehe

 

Exposition auf die

Abschnitt 4.4). Eine

 

Plasmaspiegel von Ritonavir

Reduktion der

 

ist nicht bekannt.

Glukokortikoid-Dosis sollte

 

 

zusammen mit einer

 

Stärkere Effekte sind nach

engmaschigen Überwachung

 

Inhalation von

auf lokale und systemische

 

Fluticasonpropionat zu

Wirkungen oder einem

 

erwarten.

Wechsel auf ein

 

 

Glukokortikoid, das kein

 

(CYP3A4-Inhibition durch

Substrat von CYP3A4

 

FPV/RTV)

darstellt (z. B.

 

 

Beclometason), in Erwägung

 

 

gezogen werden. Darüber

 

 

hinaus muss im Falle eines

 

 

Absetzens der

 

 

Glukokortikoide die

 

 

schrittweise Dosisreduktion

 

 

ggf. über einen längeren

 

 

Zeitraum durchgeführt

 

 

werden.

 

 

 

ALPHA 1-

 

 

ADRENOREZEPTOR-

 

 

ANTAGONIST

 

 

Alfuzosin

Es besteht die Möglichkeit

Die gleichzeitige Anwendung

 

einer erhöhten Alfuzosin-

der Kombination

 

Konzentration, die zu

Telzir/Ritanovir und

 

Hypertonie führen kann. Der

Alfuzosin ist kontraindiziert

 

Mechanismus der

(siehe Abschnitt 4.3).

 

Wechselwirkung ist die

 

 

CYP3A4-Inhibition durch

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir.

 

PFLANZLICHE

PRODUKTE

Johanniskraut (Hypericum

Amprenavir zu erwarten

Pflanzliche Zubereitungen,

perforatum)

 

die Johanniskraut enthalten,

 

(CYP3A4-Induktion durch

dürfen nicht mit Telzir

 

Johanniskraut)

kombiniert werden (siehe

 

 

Abschnitt 4.3). Wenn ein

 

 

Patient bereits Johanniskraut

 

 

einnimmt, sind die

 

 

Amprenavir- und

 

 

Ritonavirspiegel und die

 

 

HIV-RNA zu überprüfen und

 

 

das Johanniskraut abzusetzen.

 

 

Amprenavir- und

 

 

Ritonavirspiegel könnten

 

 

durch das Absetzen von

 

 

Johanniskraut ansteigen. Die

 

 

induzierende Wirkung von

 

 

Johanniskraut kann

 

 

mindestens bis 2 Wochen

 

 

nach Absetzen anhalten.

 

 

 

HMG-COA

 

 

REDUKTASE-

 

 

INHIBITOREN

 

 

 

 

 

Lovastatin

Lovastatin: zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

Simvastatin

Simvastatin: zu erwarten

Abschnitt 4.3).

 

Erhöhte Plasmaspiegel der

 

 

 

(CYP3A4-Inhibition durch

HMG-CoA-Reduktase-

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

Inhibitoren können zu

 

 

Myopathie, einschließlich

 

 

Rhabdomyolyse, führen.

 

 

Es werden Pravastatin oder

 

 

Fluvastatin empfohlen, da

 

 

deren Verstoffwechselung

 

 

nicht von CYP3A4 abhängig

 

 

ist und daher keine

 

 

Wechselwirkungen mit

 

 

Protease-Inhibitoren zu

 

 

erwarten sind.

Atorvastatin

Atorvastatin: Cmax 184 %

Atorvastatin-Dosen höher als

10 mg einmal täglich vier

Atorvastatin: AUC 153 %

20 mg/Tag sollten nicht

Tage lang

Atorvastatin: Cmin 73 %

angewendet werden; eine

 

Amprenavir: Cmax

sorgfältige Überwachung auf

 

durch Atorvastatin bedingte

 

Amprenavir: AUC

Toxizität ist erforderlich.

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(CYP3A4-Inhibition durch

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

IMMUNSUPPRESSIVA

Cyclosporin

Cyclosporin: zu erwarten

Es wird eine häufige

Rapamycin

Rapamycin: zu erwarten

Überwachung der

Tacrolimus

Tacrolimus: zu erwarten

therapeutischen

 

 

Konzentrationen bis zur

Keine Interaktionsstudien.

(CYP3A4-Inhibition durch

Stabilisierung der Spiegel

 

FPV/RTV)

empfohlen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

BENZODIAZEPINE

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: zu erwarten (3

Telzir/Ritonavir sollte nicht

 

bis 4fach bei parenteralem

zusammen mit oral

Keine Interaktionsstudien.

Midazolam)

eingenommenem Midazolam

 

 

angewendet werden (siehe

 

Auf Basis der Daten zu

Abschnitt 4.3), während bei

 

anderen Protease-Inhibitoren

gleichzeitiger Anwendung

 

werden nach oraler Gabe von

von Telzir/Ritonavir mit

 

Midazolam signifikant höhere

parenteralem Midazolam

 

Plasmakonzentrationen von

Vorsicht geboten ist.

 

Midazolam erwartet.

Die gemeinsame Anwendung

 

 

 

(CYP3A4-Inhibition durch

von Telzir/Ritonavir mit

 

FPV/RTV)

parenteralem Midazolam

 

 

sollte nur auf einer

 

 

Intensivstation (ICU) oder

 

 

einer ähnlichen Einrichtung,

 

 

in der eine engmaschige

 

 

klinische Überwachung und

 

 

angemessene medizinische

 

 

Maßnahmen im Falle des

 

 

Auftretens von

 

 

Atemdepression und/oder

 

 

verlängerter Sedierung

 

 

sichergestellt werden können,

 

 

erfolgen.

 

 

Eine Dosisanpassung von

 

 

Midazolam sollte in Betracht

 

 

gezogen werden, besonders

 

 

wenn mehr als eine Dosis von

 

 

Midazolam gegeben wird.

 

 

 

TRIZYKLISCHE

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Desipramin

Trizyklische Antidepressiva:

Eine sorgfältige

Nortriptylin

zu erwarten

Überwachung der

 

 

therapeutischen Wirkungen

Keine Interaktionsstudien.

(Leichte CYP2D6-Inhibition

und Nebenwirkungen von

 

durch RTV)

trizyklischen Antidepressiva

 

 

wird empfohlen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

 

 

 

OPIOIDE

Methadon

(R-) Methadon: Cmax 21 %

Die Verringerung des aktiven

≤ 200 mg einmal täglich

(R-) Methadon: AUC 18 %

(R)-Enantiomers von

 

 

Methadon wird als klinisch

 

(CYP-Induktion durch

nicht signifikant erachtet.

 

FPV/RTV)

Sicherheitshalber sollten die

 

 

Patienten jedoch auf

 

 

Entzugssymptome hin

 

 

überwacht werden.

 

 

 

ORALE

 

 

ANTIKOAGULANZIEN

 

 

 

 

 

Warfarin

Möglich oder der

Eine verstärkte Kontrolle der

Andere orale

antithrombotischen Wirkung

INR (International

Antikoagulanzien

 

Normalised Ratio) wird

 

(CYP2C9-Induktion und/oder -

empfohlen (siehe

Keine Interaktionsstudien.

Inhibition durch RTV)

Abschnitt 4.4).

 

 

 

ORALE

 

 

KONTRAZEPTIVA

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 0,035

Ethinylestradiol: Cmax 28 %

Für Frauen im gebärfähigen

mg/Norethisteron 0,5 mg

Ethinylestradiol: AUC 37 %

Alter werden andere, nicht-

einmal täglich

Norethisteron: Cmax 38 %

hormonelle Methoden zur

 

Empfängnisverhütung

 

Norethisteron: AUC 34 %

empfohlen (siehe

 

Norethisteron: Cmin 26 %

Abschnitt 4.4).

 

(CYP3A4-Induktion durch

 

 

FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* im Vergleich zu historischen

 

 

Daten

 

 

Ritonavir: Cmax 63 %*

 

 

Ritonavir: AUC 45 %*

 

 

* im Vergleich zu historischen

 

 

Daten

 

 

Bei einigen Patienten traten

 

 

klinisch signifikant erhöhte

 

 

Lebertransaminasewerte auf.

 

SELEKTIVE

SEROTONIN

REUPTAKE-

INHIBITOREN (SSRIs)

Paroxetin

Paroxetin: Cmax 51 %

Eine schrittweise Steigerung

 

Paroxetin: AUC 55 %

der Dosis von Paroxetin auf

20 mg einmal täglich

Amprenavir: Cmax *

Basis einer klinischen

 

Bewertung des

 

Amprenavir: AUC *

antidepressiven Ansprechens

 

Amprenavir: Cmin *

wird empfohlen. Patienten,

 

* im Vergleich zu historischen

die stabil auf Paroxetin

 

Daten

eingestellt sind und die eine

 

Mechanismus unbekannt.

Behandlung mit Telzir und

 

Ritonavir beginnen, sollten

 

 

auf das Ansprechen auf das

 

 

Antidepressivum hin

 

 

überwacht werden.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Fosamprenavir bei Schwangeren vor. In Tierversuchen wurden bei Plasmakonzentrationen von Amprenavir (AUC), die niedriger lagen als die nach therapeutischer Exposition bei mit Telzir behandelten Patienten, gewisse toxische Effekte auf die Entwicklung gesehen (siehe Abschnitt 5.3). Im Hinblick auf die niedrige Exposition in den Studien zur Reproduktionstoxizität ist das Potenzial für Entwicklungsstörungen noch nicht umfassend bestimmt worden.

Telzir darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen, es ist jedoch nicht bekannt, ob Amprenavir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Junge Ratten, die prä- und postnatal Amprenavir und Fosamprenavir ausgesetzt waren, zeigten Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Telzir in Kombination mit Ritonavir auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Nebenwirkungsprofil von Telzir sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil war in allen entsprechenden Studien bei Erwachsenen ähnlich, sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten (APV30002, ESS100732) als auch bei mit Proteasehemmern

vorbehandelten Patienten (Dosierung zweimal täglich, APV30003). Dies basiert auf Sicherheitsdaten von insgesamt 864 Patienten, die mit Fosamprenavir/Ritonavir in diesen drei Studien behandelt wurden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 % der behandelten erwachsenen Patienten) unter der Fosamprenavir/Ritonavir-Kombination waren gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Erbrechen) und Kopfschmerzen. Die meisten Nebenwirkungen, die mit Fosamprenavir/Ritonavir-Kombinationstherapien assoziiert wurden, waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt, traten frühzeitig auf und waren selten behandlungslimitierend. Auch ernstzunehmendere Nebenwirkungen wie schwerwiegende Hautausschläge und Erhöhungen hepatischer Transaminasen wurden berichtet (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-System nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),

gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt.

Die Häufigkeit der unten genannten Nebenwirkungen wurde auf Basis von klinischen Studien und nach Markteinführung gewonnenen Daten ermittelt.

Die meisten der unten angeführten Nebenwirkungen stammen aus drei großen Studien mit Erwachsenen. Die unerwünschten Ereignisse waren zumindest mittelschwer ausgeprägt (Grad 2 oder höher), traten bei wenigstens 1 % der Patienten auf und standen nach Auskunft der Studienärzte im Zusammenhang mit der Studienmedikation.

Organsystem

Nebenwirkung

Häufigkeit

Erkrankungen des

Kopfschmerzen, Schwindel,

Häufig

Nervensystems

orale Parästhesien

 

 

 

 

Erkrankungen des

Diarrhoe

Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Weiche Stühle, Übelkeit,

Häufig

 

 

Erbrechen, Unterleibsschmerzen

 

Erkrankungen der Haut und des

Stevens-Johnson-Syndrom

Selten

Unterhautzellgewebes

Angioödem (Quincke-Ödem)

Gelegentlich

 

 

Hautausschlag (siehe

Häufig

 

nachfolgender Text

 

 

„Hautausschläge/Hautreaktio-

 

 

nen“)

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

Müdigkeit

Häufig

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

 

Untersuchungen

Erhöhte Cholesterinwerte im

Sehr häufig

 

Blut

 

 

Erhöhte Triglyceridwerte im

Häufig

 

Blut

 

 

Erhöhte Alanin-

Häufig

 

Aminotransferase-Werte

 

 

Erhöhte Aspartat-

Häufig

 

Aminotransferase-Werte

 

 

Erhöhte Lipase-Werte

Häufig

 

 

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautausschläge/Hautreaktionen: Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne Pruritus können unter der Therapie auftreten. Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlich ist.

Schwere oder lebensbedrohliche Fälle von Hautreaktionen einschließlich eines Stevens-Johnson- Syndroms sind selten. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit Fosamprenavir mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch-chemische Laborwertveränderungen: Klinisch-chemische Laborwertveränderungen (Grad 3 oder 4), die möglicherweise auf die Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir zurückzuführen sind und bei mindestens 1 % der erwachsenen Patienten berichtet wurden, beinhalteten:

ALT- (häufig), AST- (häufig), Serumlipase- (häufig) und Triglycerid-Erhöhungen (häufig).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Rhabdomyolyse: Unter Proteasehemmern wurde eine CPK-Erhöhung, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen über eine Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere im Zusammenhang mit Nukleosidanaloga.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten/andere Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche: Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den integrierten Sicherheitsdaten aus zwei Studien (24-Wochen-Daten aus APV29005 und 168-Wochen- Daten [finale Daten] aus APV20003), in denen 158 HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren Fosamprenavir mit Ritonavir zusammen mit einer Basistherapie von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren erhalten hatten (für Informationen zu den in den einzelnen Altersgruppen verwendeten Dosierungsschemata siehe Abschnitt 5.1). 79 % der Patienten wurden über mehr als 48 Wochen behandelt.

Insgesamt ähnelte das Sicherheitsprofil bei diesen 158 Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen. Erbrechen trat bei den pädiatrischen Patienten häufiger auf. Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen waren in der Studie APV20003 (57 %) mit einmal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir häufiger als in der Studie APV29005 (33 %) mit zweimal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir.

Aus den Analysen der 48-Wochen-Daten aus Studie APV29005 oder APV20002, bei denen 54 Patienten im Alter von 4 Wochen bis < 2 Jahren zweimal täglich Fosamprenavir/Ritonavir zusammen mit einer Basistherapie von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und 5 Patienten nur Einzeldosen von Fosamprenavir mit oder ohne Ritonavir erhalten hatten, ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken.

Hämophilie-Patienten: Bei hämophilen Patienten liegen Berichte über vermehrte spontane Blutungen unter antiretroviraler Therapie einschließlich Proteasehemmern vor (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Es ist kein Antidot für Telzir bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Amprenavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse eliminiert werden kann. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten, wenn erforderlich, sind notwendige unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC- Code: J05AE07

Wirkmechanismus

Die in vitro beobachtete antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von Spuren an Amprenavir. Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-1-Protease. Amprenavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und verhindert dadurch die Prozessierung viraler gag- und gag-pol-Polyproteinvorstufen mit der Folge einer Bildung unreifer, nicht infektiöser Viruspartikel.

Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu Amprenavir-Plasmaspiegeln (Daten aus der Studie APV30003 bei antiretroviral vorbehandelten Patienten), die zu um den proteingebundenen Anteil korrigierten medianen Cmin/IC50- und Cmin/IC95-Verhältnissen von 21,7 (Schwankungsbreite 1,19 bis 240), beziehungsweise von 3,21 (Schwankungsbreite 0,26 bis 30,0) führen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut und chronisch infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) wie auch an peripheren Blutlymphozyten untersucht. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im Bereich von 0,012 bis 0,08 µM bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 µM bei chronisch infizierten Zellen (1 µM = 0,50 µg/ml). Der Zusammenhang zwischen der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 in vitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim Menschen ist noch nicht definiert.

Resistenz

In vivo

a) Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten oder mit Proteasehemmern nicht vorbehandelte Patienten

Während der Amprenavir/Fosamprenavir-Entwicklungsprogramme wurden verschiedene Behandlungsschemata mit und ohne eine zusätzliche Gabe von Ritonavir bewertet. Die Auswertung der Proben der Patienten, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, ergab vier Hauptresistenzpfade: V32I + I47V, I50V, I54L/M und I84V. Zusätzlich beobachtete Mutationen, die zur Resistenz beitragen könnten, waren: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V und I93L.

Bei der Behandlung antiretroviral nicht vorbehandelter erwachsener Patienten mit den derzeit zugelassenen Fosamprenavir/Ritonavir-Dosierungen wurden - wie bei anderen Ritonavir geboosterten Behandlungsschemata mit Proteaseinhibitoren - die beschriebenen Mutationen nur selten beobachtet. Bei sechzehn von 434 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich in der Studie ESS100732 erhalten haben, trat ein virologisches Versagen bis Woche 48 auf, wobei 14 Isolate genotypisch untersucht werden konnten. Drei von 14 Isolaten hatten Protease-Resistenz-Mutationen. Eine Resistenz-Mutation wurde in jedem der 3 Isolate beobachtet: K20K/R, I54I/L bzw. I93I/L.

Bei 81 mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten, die mit Fosamprenavir/Ritonavir-basierten Regimen behandelt wurden, trat in den Studien APV29005 während 48 Wochen und APV20003 bis zur Woche 108 bei 15 Patienten ein Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf. Bei 2 Patienten wurden unter der Behandlung Viren mit Haupt- oder

APV-assoziierten Proteasemutationen selektiert. Die Resistenzmuster ähnelten denen bei Erwachsenen.

b) Mit Proteasehemmern vorbehandelte Patienten

Amprenavir

In der Studie PRO30017 (600 mg Amprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich in den Teilstudien A und B mit je 80 bzw. 37 Patienten) an mit Proteasehemmern vorbehandelten erwachsenen Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen die folgenden Protease-Mutationen auf: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M und I93L/M.

Fosamprenavir

In der Studie APV30003 und ihrer Verlängerung APV30005 (700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich: n=107) an mit Proteasehemmern vorbehandelten erwachsenen Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen über 96 Wochen die folgenden Protease-Mutationen auf: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V und L90M.

Bei 77 mit Proteasehemmern vorbehandelten pädiatrischen Patienten, die mit Fosamprenavir/Ritonavir-basierten Regimen behandelt wurden, trat in den Studien APV29005 über 48 Wochen und APV20003 bis Woche 108 bei 43 Patienten ein Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf. Unter der Behandlung selektierte Haupt- oder APV-assoziierte Proteasemutationen wurden bei 1 Patienten in der Studie APV29005 und bei 6 Patienten in der Studie APV20003 nachgewiesen. Die Resistenzmuster ähnelten denen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Erwachsenen, die mit Fosamprenavir/Ritonavir behandelt wurden.

Antivirale Aktivität entsprechend der genotypischen/phänotypischen Resistenz

Genotypische Resistenztestung

Genotypische Interpretationssysteme können zur Abschätzung der Aktivität von Amprenavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten Isolaten angewendet werden. Der derzeitige (Juli 2006) ANRS-AC-11-Algorithmus für Fosamprenavir/Ritonavir definiert Resistenz als das Vorhandensein der Mutationen V32I + 147A/V oder I50V oder mindestens 4 der folgenden Mutationen L10F/I, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V und L90M in Verbindung mit einer gesteigerten phänotypischen Resistenz auf Fosamprenavir mit Ritonavir sowie einer verringerten Wahrscheinlichkeit eines virologischen Ansprechens (Resistenz). Die Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster können Änderungen durch zusätzliche Daten unterliegen, und es wird empfohlen, immer die aktuellen Interpretationssysteme zur Analyse der Ergebnisse von Resistenztests heranzuziehen.

Phänotypische Resistenztestung

Klinisch validierte phänotypische Interpretationssysteme können in Verbindung mit den genotypischen Daten zur Abschätzung der Aktivität von Amprenavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten Isolaten angewendet werden. Firmen, die diagnostische Resistenztests vertreiben, haben klinisch-phänotypische Cut-offs (Trennpunkte) für FPV/RTV entwickelt, die zur Interpretation von Ergebnissen eines Resistenztests angewendet werden können.

Klinische Erfahrungen

Die klinische Erfahrung mit Fosamprenavir, geboostert mit Ritonavir, basiert hauptsächlich auf zwei offenen Studien, eine wurde an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt (Studie ESS100732), und eine Studie an antiretroviral vorbehandelten Patienten (Studie APV30003). In beiden Studien wurde Fosamprenavir/Ritonavir mit Lopinavir/Ritonavir verglichen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten

In einer randomisierten offenen Studie (ESS100732 - KLEAN) an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte Fosamprenavir (700 mg), zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg) gegeben, in einem zweimal täglichen Behandlungsschema mit einer fixen Kombination aus Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg) einmal täglich eine vergleichbare Wirksamkeit über

48 Wochen zu Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg) zweimal täglich in Kombination mit Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich).

Bezogen auf den Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln <400 Kopien/ml nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) wurde die Nicht-Unterlegenheit von Fosamprenavir/Ritonavir gegenüber Lopinavir/Ritonavir gezeigt. Es wurde die Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR) in der ITT(E)-Population analysiert; der Anteil an Patienten mit

<400 Kopien/ml betrug 73 % (315/434) im Fosamprenavir/Ritonavir-Arm, verglichen mit 71 % (317/444) der Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhalten hatten, bei einem 95 %-Konfidenzintervall der Differenz von [-4,84 %, 7,05 %].

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Subgruppen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Tabelle 1 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Studie ESS100732 in Woche 48 (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n=434)

(n=444)

 

 

 

ITT-(E

Anteil mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml

[Wirksamkeit])-

 

 

Population

 

 

TLOVR-Analyse

 

 

 

 

 

Alle Patienten

72,5 %

71,4 %

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

69,5 % (n=197)

69,4 % (n=209)

RNA

 

 

< 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

75,1 % (n=237)

73,2 % (n=235)

RNA

 

 

≥ 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

 

Anteil mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml

 

 

 

Alle Patienten

66 %

65 %

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

67 % (n=197)

64 % (n=209)

RNA

 

 

< 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

65 % (n=237)

66 % (n=235)

RNA

 

 

≥ 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

 

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum Ausgangswert

 

(Zellen/ l)

 

 

 

ITT(E)-Analyse,

176 (n=323)

191 (n=336)

beobachtet

 

 

 

 

 

Nach Abschluss der 48-wöchigen Behandlung waren die Patienten in den europäischen und kanadischen Zentren berechtigt, an einer Verlängerung der Studie bis zur Woche 144 unter Beibehaltung ihres Behandlungsschemas entsprechend der ursprünglichen Randomisierung teilzunehmen. Nur 22 % der ursprünglichen Population der KLEAN-Studie wurden in die Studienverlängerung übernommen.

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Tabelle 2 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Erweiterungsphase der Studie ESS100732 in den Wochen 96 und 144 (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n=105)

(n=91)

 

 

 

ITT (Ext)-Population

Anteil mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml

TLOVR-Analyse

 

 

 

 

 

Woche 96

93 %

87 %

 

 

 

Woche 144

83 %

70 %

 

 

 

 

Anteil mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml

 

 

 

Woche 96

85 %

75 %

 

 

 

Woche 144

73 %

60 %

 

 

 

ITT (Ext)-Analyse,

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum Ausgangswert

beobachtet

(Zellen/ l)

 

 

 

 

 

Woche 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Woche 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700 mg/100 mg zweimal täglich oder

1400 mg/200 mg einmal täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt) nicht gezeigt werden. Wie oben beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir- Arm.

Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer- haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA- Konzentration im Plasma unter 1.000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinander folgende Behandlungswochen oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgender Anstieg auf

1.000 Kopien/ml). Nur 65 % der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu Studienbeginn.

Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mäßig vorbehandelten Patienten. Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochen für Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (79 % erhielten vorher

3 NRTI), und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64 % erhielten vorher

3 NRTI). Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149 Wochen bei Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (49 % erhielten

vorher 2 PI), und 130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40 % erhielten vorher 2 PI).

Die mittleren AAUCMB-Werte (log10 c/ml) in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) und andere Ergebnisse zur Wirksamkeit, nach Subgruppen aufgeteilt, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 bei der ITT(E [Wirksamkeit])-Population der Studie APV30003 (antiretroviral vorbehandelte Patienten)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB-Analyse, beobachtet

Mittel (n)

Mittel (n)

 

 

 

Alle Patienten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1.000 – 10.000 Kopien/ml

1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

> 10.000 – 100.000 Kopien/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

> 100.000 Kopien/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID versus LPV/RTV BID

Mittlere Differenz AAUCMB (97,5 % KI)

 

 

Alle Patienten

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1.000 – 10.000 Kopien/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

> 10.000 – 100.000 Kopien/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

> 100.000 Kopien/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

AAUCMB-Analyse, beobachtet

Mittelwert (n)

Mittelwert (n)

 

 

 

Alle Patienten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

CD4-Zellzahl < 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS des OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Alle Patienten, RD=F-Analyse2

n (%)

n (%)

Patienten (%) mit < 50 HIV-1-RNA-

49 (46 %)

52 (50 %)

Kopien/ml im Plasma

 

 

 

 

 

Patienten (%) mit < 400 HIV-1-RNA-

62 (58 %)

63 (61 %)

Kopien/ml im Plasma

 

 

 

 

 

Patienten (%) mit einer Änderung von

62 (58 %)

71 (69 %)

> 1 log10 HIV-1 RNA im Plasma zum

 

 

Ausgangswert

 

 

 

 

 

Änderung der CD4-Zellzahl zum

Median (n)

Median (n)

Ausgangswert (Zellen/ l)

 

 

 

 

 

Alle Patienten

81 (79)

91 (85)

Legende: 1GSS to OBT: Genotypischer Sensitivitätsscore in Bezug auf die optimierte Basistherapie. 2RD=F: „Rebound or discontinuation equal failure“-Analyse, die äquivalent zu TLOVR ist. FPV/RTV BID – Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich, LPV/RTV BID – Lopinavir / Ritonavir zweimal täglich.

Tabelle 4 AAUCMB-Werte in Woche 48 anhand des genotypischen Sensitivitätsscores in Bezug auf die optimierte Basistherapie und die Ausgangsresistenz auf FPV/RTV

 

 

AAUCMB in Woche 48

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Genotypischer

Alle Patienten

Empfindlich gegen

FPV/RTV-resistent

Sensitivitätsscore in

 

FPV/RTV

≥ 4 Mutationen im

Bezug auf die

 

Abweichungen von < 4

 

Vergleich zum Score

optimierte

 

 

Mutationen im Vergleich

 

Basistherapie

 

 

 

zum Score

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Alle Patienten

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Wie in der Tabelle oben beschrieben, hatten nach ANRS-Einteilung nur 16 Patienten zu Beginn der Studie FPV/RTV resistente Viren. Weitergehende GSS-Subgruppenanalysen aus dieser kleinen Anzahl Daten sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.

Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir bei stark vorbehandelten Patienten vor.

Kinder und jugendliche Patienten über 6 Jahre

Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden in Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Kindern und jugendlichen Patienten geprüft. Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitet aus der Studie APV29005, einer offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind nachfolgend dargestellt.

In die Studie APV29005 wurden 30 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich oder dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 40 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheit

davon wurde mit dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) eingeschlossen.

Tabelle 5 Studie APV29005: Baseline Charakteristika und Wirksamkeitsergebnisse zur Woche 48 in der ITT(E)-Population

 

Patienten im Alter von 6

Patienten im Alter von

 

bis 11 Jahren

12 bis 18 Jahren

 

N=30

N=40

Baseline Charakteristika

 

 

ART/PI-Status, n (%)

 

 

nicht ART-vorbehandelt

2 (7)

14 (35)

ART-vorbehandelt,

8 (27)

12 (30)

nicht mit PI vorbehandelt

 

 

PI vorbehandelt

20 (67)

14 (35)

Mediane Dauer der Vorbehandlung, Wochen

 

 

NRTI

PI

Mediane Plasma-HIV-1-RNA, log10 Kopien/ml

4,6 (n=29)

4,7

> 100.000 Kopien/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediane CD4-Zellen/μl

CD4-Zellzahl < 350 Zellen/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse

 

 

Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA

16 (53 %)

25 (63 %)

< 400 Kopien/ml, Snapshot-Analyse

 

 

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum

210 (n=21)

140 (n=35)

Ausgangswert (Zellen/ l), observed analysis

 

 

Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein anderes Dosisschema als in der Studie APV29005 angewendet wurde.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir vor Erreichen der systemischen Zirkulation rasch und nahezu vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat verstoffwechselt. Die Umwandlung von Fosamprenavir zu Amprenavir scheint hauptsächlich im Darmepithel zu erfolgen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amprenavir nach gemeinsamer Anwendung von Telzir mit Ritonavir wurden bei gesunden Freiwilligen und mit HIV infizierten Patienten untersucht, wesentliche Unterschiede zwischen diesen Gruppen wurden nicht gefunden.

Die Telzir-Formulierungen Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen, beide nüchtern gegeben, zeigten äquivalente AUC-Werte von Amprenavir im Plasma, die Telzir-Formulierung Suspension zum Einnehmen zeigte eine um 14 % höhere Cmax von Amprenavir im Plasma im Vergleich zur oralen Tablettenformulierung.

Resorption

Nach Einmalgabe von Fosamprenavir werden maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die AUC-Werte von Fosamprenavir liegen im Allgemeinen bei weniger als 1 % der für Amprenavir beobachteten Werte. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fosamprenavir beim Menschen ist nicht bekannt.

Nach mehrfacher oraler Gabe äquivalenter Fosamprenavir- und Amprenavir-Dosen wurden vergleichbare AUC-Werte beobachtet; nach Gabe von Fosamprenavir lagen jedoch die Cmax-Werte um ungefähr 30 % niedriger und die Cmin-Werte um ungefähr 28 % höher.

Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir erhöht die AUC von Amprenavir im Plasma

um ungefähr das 2-Fache und Cτ,ss um das 4- bis 6-Fache im Vergleich zu den Werten nach alleiniger Gabe von Fosamprenavir.

Nach mehrfacher oraler Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich wurde Amprenavir rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Amprenavir im Steady-State betrug 6,08 (5,38 bis 6,86) µg/ml im geometrischen Mittel (95 % KI) und wurde ungefähr 1,5 (0,75 bis 5,0) Stunden (tmax) nach Gabe erreicht. Im Steady-State betrug die mittlere Trough-Konzentration (Cmin) von Amprenavir im Plasma 2,12 (1,77 bis 2,54) µg/ml, die AUC0-τ betrug 39,6 (34,5 bis 45,3) h·µg/ml.

Die Gabe von Fosamprenavir in der Tablettenformulierung nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit (967 kcal, 67 g Fett, 33 g Protein, 58 g Kohlenhydrate) war mit keinen Veränderungen in der Pharmakokinetik (Cmax, tmax oder AUC) von Amprenavir im Vergleich zur Gabe dieser Formulierung im Nüchternzustand verbunden. Telzir Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Einnahme von Amprenavir zusammen mit Grapefruitsaft war nicht mit signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Amprenavir verbunden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amprenavir nach Gabe von Telzir beträgt ungefähr 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein großes Verteilungsvolumen sowie eine ungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schließen. Dieser Wert wird, wahrscheinlich auf Grund einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Amprenavir, um ungefähr 40 % verringert, wenn Telzir mit Ritonavir gegeben wird.

In In-vitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90 %. Amprenavir wird an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) sowie an Albumin gebunden, zeigt aber eine höhere Affinität zu AAG. Es wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen im Verlauf der antiretroviralen Therapie abnehmen. Diese Änderung führt zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem Amprenavir, das den aktiven Anteil darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt.

Die Penetration von Amprenavir in die zerebrospinale Flüssigkeit ist beim Menschen vernachlässigbar. Amprenavir scheint in die Samenflüssigkeit zu penetrieren, allerdings sind die Konzentrationen in der Samenflüssigkeit geringer als im Plasma.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir während der Resorption durch das Darmepithel rasch und beinahe vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat hydrolisiert. Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 1 % der eingenommenen Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das Enzym Cytochrom-P450 CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar. Die Verstoffwechselung von Amprenavir wird durch Ritonavir über die Inhibierung von CYP3A4 gehemmt mit der Folge erhöhter Plasmakonzentrationen von Amprenavir. Zusätzlich ist Amprenavir auch ein Hemmstoff des CYP3A4-Enzyms, allerdings in geringerem Ausmaß als Ritonavir. Daher müssen Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, inhibieren oder ein Substrat für CYP3A4 darstellen, bei gleichzeitiger Gabe von Telzir mit Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Elimination

Nach Einnahme von Telzir beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir 7,7 Stunden. Wenn Telzir zusammen mit Ritonavir gegeben wird, wird die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir auf 15 bis 23 Stunden verlängert.

Die Elimination von Amprenavir erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel, weniger als 1 % werden unverändert im Urin ausgeschieden, in den Faeces ist Amprenavir nicht nachweisbar. Ca. 14 % der gegebenen Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten mit dem Urin und ca. 75 % mit den Faeces ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrie

In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Fosamprenavir bei pädiatrischen Patienten erhielten 8 Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die bei Erwachsenen übliche Fosamprenavir- Tablettendosis von 700 mg zweimal täglich (mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich). Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich

erhielten, lagen bei den Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die AUC(0-24)-Werte von APV im Plasma um 20 %, die Cmax- um 23 % und die Cmin-Werte um 20 % niedriger. Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (n=9), die Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich erhielten, lagen die

AUC(0-24)-Werte um 26 % höher bei ähnlichen Werten für Cmax und Cmin im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten.

APV20002 ist eine offene Phase-II-Studie über 48 Wochen zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit und ohne Ritonavir bei pädiatrischen Testpersonen im Alter von 4 Wochen bis zu < 2 Jahren. Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten, wurde bei einer Untergruppe von 5 Testpersonen im Alter von 6 bis < 24 Monaten, die Fosamprenavir/Ritonavir 45/7 mg/kg zweimal täglich erhielten, gezeigt, dass trotz eines ungefähr fünffachen Anstiegs der Dosen von Fosamprenavir/Ritonavir, bezogen auf mg/kg-Basis, die AUC(0-τ)

von Fosamprenavir im Plasma um ungefähr 48 %, Cmax um 26 % und Cτ um 29 % bei den pädiatrischen Testpersonen niedriger lagen. Daher können für sehr kleine Kinder (Kinder < 2 Jahre)

keine Dosisempfehlungen gegeben werden, auch wird Telzir mit Ritonavir nicht für diese Patientengruppe empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht speziell untersucht. Weniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im Urin ausgeschieden. Auch ist die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar, daher dürfte die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Amprenavir und Ritonavir gering sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Fosamprenavir wird beim Menschen zu Amprenavir umgewandelt. Der Hauptweg der Elimination von Amprenavir und Ritonavir führt über den Leberstoffwechsel.

Die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma wurde in einer Studie mit wiederholter Anwendung über 14 Tage bei HIV-1-infizierten Erwachsenen mit leichter, mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung untersucht, die Fosamprenavir mit Ritonavir erhielten, im Vergleich zu „gematchen“ Kontrollpatienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 5-6) führte das Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu leicht erhöhten Cmax- (17 %) und AUC(0-12)-Werten (22 %), vergleichbaren Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 117 % höheren C12-Werten von ungebundenem Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard- Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhielten.

Bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7-9) wird erwartet, dass die reduzierte Dosis von 450 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu vergleichbaren Cmax- und AUC(0-12)- Werten, aber zu ungefähr 35 % niedrigeren Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 88 % höheren C12-Werten von ungebundenem Amprenavir im Plasma führt im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/ 100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten. Die prognostizierten Expositionen basieren auf einer Extrapolation der Daten, die nach Anwendung von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 10-13) führte eine reduzierte Dosis von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu 19 % niedrigeren Cmax-Werten, 23 % niedrigeren AUC(0-12)- Werten und 38 % niedrigeren C12-Werten, aber zu vergleichbaren C12-Werten von Amprenavir und von ungebundenem Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten haben. Trotz der verminderten Dosierungsfrequenz von Ritonavir hatten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 64 % höhere Cmax-Werte, 40 % höhere AUC(0-24)-Werte und 38 % höhere C12- Werte von Ritonavir im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard- Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten haben.

Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde im Allgemeinen von Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung gut vertragen, auch zeigten diese Dosierungsschemata ein vergleichbares Profil hinsichtlich Nebenwirkungen und klinischen Laborwerten wie in früheren Studien an HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität war der von Amprenavir ähnlich und trat bei Amprenavir-Plasmaspiegeln auf, die unterhalb der Humanexposition lagen, die nach Behandlung mit Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir in den empfohlenen Dosierungen erreicht werden.

In Studien mit wiederholter Anwendung an ausgewachsenen Ratten und Hunden induzierte Fosamprenavir Anzeichen gastrointestinaler Störungen (Speichelfluss, Erbrechen und weiche bis wässrige Stühle) und hepatische Veränderungen (erhöhte Lebergewichte, erhöhte Aktivität von Leberenzymen im Serum und mikroskopische Veränderungen einschließlich hepatischer Nekrose). Wenn juvenile Tiere wie erwachsene Tiere behandelt wurden, trat keine verstärkte Toxizität auf, allerdings zeigen die Daten einen steileren Dosis-Wirkungs-Anstieg.

In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fosamprenavir bei Ratten wurde kein Einfluss auf die männliche Fertilität beobachtet, jedoch waren bei trächtigen weiblichen Tieren die Uterusgewichte, die Zahl der ovariellen Gelbkörperchen und der Implantationsstellen verringert. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet. Jedoch war die Zahl der Aborte erhöht. Bei Kaninchen lag die systemische Exposition in der Hochdosisgruppe bei nur dem 0,3-Fachen der menschlichen Exposition nach Gabe der maximalen klinischen Dosis, daher konnten toxische Effekte von Fosamprenavir auf die Entwicklung nicht vollständig bestimmt werden. Bei prä- und postnatal gegenüber Fosamprenavir exponierten Ratten

zeigten die Jungtiere eine eingeschränkte physische und funktionelle Entwicklung und ein verringertes Wachstum. Die Überlebensrate der Jungtiere war verringert. Ferner wurden eine verringerte Zahl von Implantationsstellen pro Wurf und eine Verlängerung der Gestation nach der Paarung der Jungtiere nach Erreichen der Geschlechtsreife gesehen.

In einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen war Fosamprenavir weder mutagen noch genotoxisch. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Fosamprenavir an Ratten und Mäusen traten bei Mäusen vermehrt hepatozelluläre Adenome und Karzinome beim 0,1- bis 0,3- Fachen der Exposition beim Menschen nach zweimal täglicher Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir auf. Bei Ratten traten vermehrt hepatozelluläre Adenome und Follikelzellkarzinome der Schilddrüse beim 0,3- bis 0,6-Fachen der Exposition beim Menschen nach zweimal täglicher Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir auf. Die Relevanz dieser hepatozellulären Befunde bei Nagetieren für den Menschen ist unklar; es gibt jedoch keinen Anhaltspunkt aus klinischen Studien oder der therapeutischen Anwendung für eine klinische Relevanz dieser Befunde. Studien an der Ratte nach wiederholter Verabreichung von Fosamprenavir zeigten, dass Leberenzyme induziert wurden. Durch die Induktion von Leberenzymen werden Ratten für Schilddrüsentumore prädisponiert. Das Potential für Schilddrüsentumore wird als speziesspezifisch angesehen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Nur bei Ratten war ein Anstieg interstitieller Hyperplasien bei männlichen Tieren nach dem 0,5-Fachen der Exposition beim Menschen und ein Anstieg endometrialer uteriner Adenokarzinome bei weiblichen Tieren nach dem 1,1-Fachen der Exposition beim Menschen zu beobachten. Die Inzidenz endometrialer Adenokarzinome war im Vergleich zu den Kontrollgruppen leicht erhöht, jedoch nicht außerhalb der historischen Spontanraten für weibliche Tiere. Die Relevanz dieser endometrialen uterinen Adenokarzinome für den Menschen ist unklar; es gibt jedoch keinen Anhaltspunkt aus klinischen Studien oder der therapeutischen Anwendung für eine klinische Relevanz dieser Befunde.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K30)

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Tablettenfilmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss, die 60 Filmtabletten enthalten.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/04/282/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Juli 2004

Datum der Verlängerung der Zulassung: 15. Mai 2009

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Telzir 50 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 50 mg Fosamprenavir als Fosamprenavir-Calcium (entsprechend etwa 43 mg Amprenavir).

Sonstige Bestandteile:

 

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218)

1,5 mg/ml

Propyl-4-hydroxybenzoat (E216)

0,2 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen

Die Farbe der Suspension ist weiß bis gebrochen weiß.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt.

Bei antiretroviral mäßig vorbehandelten Erwachsenen konnte nicht belegt werden, dass Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir gleich wirksam ist wie die Kombination aus Lopinavir/Ritonavir. Es wurden keine Vergleichsstudien bei Kindern oder Jugendlichen durchgeführt.

Bei stark vorbehandelten Patienten ist die Anwendung von Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht ausreichend untersucht.

Bei mit Proteasehemmern (PI) vorbehandelten Patienten sollte die Wahl von Telzir unter Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters und der Vorbehandlung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Telzir darf nur zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Boosterung von Amprenavir und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden. Daher muss die Fachinformation zu Ritonavir vor Beginn der Behandlung mit Telzir herangezogen werden.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV- Infektion besitzt.

Fosamprenavir ist eine Vorstufe von Amprenavir und darf nicht gleichzeitig mit anderen Amprenavir enthaltenden Arzneimitteln gegeben werden.

Allen Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen Dosierungsplans ist.

Bei Überschreitung der unten beschriebenen empfohlenen Dosierungen von Telzir mit Ritonavir ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Telzir Suspension wird eingenommen.

Die Flasche 20 Sekunden lang vor Entnahme der ersten Dosis und 5 Sekunden lang vor jeder weiteren Dosisentnahme kräftig schütteln.

Telzir ist auch in Form von 700 mg Filmtabletten erhältlich.

Erwachsene

Bei Erwachsenen sollte die Suspension zum Einnehmen ohne eine Mahlzeit und auf nüchternen Magen eingenommen werden.

Siehe bitte nachfolgende Tabelle bezüglich der Dosierungsempfehlungen für Erwachsene.

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren)

Bei Kindern und Jugendlichen sollte die Suspension zum Einnehmen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um den Geschmack und die Compliance zu verbessern (siehe Abschnitt 5.2).

Die Telzir Suspension zum Einnehmen wird zur genauesten Dosierung bei Kindern auf Basis des Körpergewichts empfohlen.

Siehe bitte nachfolgende Tabelle bezüglich der Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche.

Für Kinder unter 25 kg können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Kinder unter 6 Jahren

Telzir mit Ritonavir wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Pharmakokinetik, zur Unbedenklichkeit und zum antiviralen Ansprechen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierungsempfehlungen für Telzir mit Ritonavir

Alter

Körpergewicht

Telzir-Dosis

Ritonavir-Dosis

 

 

(ZWEIMAL TÄGLICH)

(ZWEIMAL TÄGLICH)

 

 

 

 

Erwachsene

 

Tablette oder Suspension zum

Kapsel oder Lösung

(>18 Jahre)

 

Einnehmen

100 mg

 

 

700 mg (1 Tablette oder 14

 

 

 

 

 

ml Suspension)

 

 

 

Die Suspension zum

 

 

 

Einnehmen sollte ohne eine

 

 

 

Mahlzeit eingenommen

 

 

 

werden.

 

6-17 Jahre

>39 kg

Tablette oder Suspension zum

Kapsel oder Lösung

 

 

Einnehmen

100 mg

 

 

700 mg (1 Tablette oder 14

 

 

 

 

 

ml Suspension)

 

 

 

Die Suspension zum

 

 

 

Einnehmen sollte mit einer

 

 

 

Mahlzeit eingenommen

 

 

 

werden.

 

 

33-38 kg

Suspension zum Einnehmen

Kapsel oder Lösung

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

100 mg

 

 

maximal 700 mg oder 14 ml

 

 

 

Die Suspension zum

 

 

 

Einnehmen sollte mit einer

 

 

 

Mahlzeit eingenommen

 

 

 

werden.

 

 

25-32 kg

Suspension zum Einnehmen

Lösung

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

Die Suspension zum

 

 

 

Einnehmen sollte mit einer

 

 

 

Mahlzeit eingenommen

 

 

 

werden.

 

 

<25 kg

Keine

 

 

 

Dosierungsempfehlungen

 

 

 

 

 

<6 Jahre

 

Nicht empfohlen

 

 

 

 

 

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher können keine Empfehlungen für diese Patientengruppe gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Erwachsene mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 5-6) beträgt die empfohlene Dosis 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich.

Für Erwachsene mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 7-9) beträgt die empfohlene Dosis 450 mg Fosamprenavir (entsprechend 9 ml Telzir Suspension zum Einnehmen) zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich. Diese Dosisanpassung wurde nicht in einer klinischen Prüfung ermittelt, sondern wurde durch Extrapolation abgeleitet (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Erwachsenen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 10-15) sollte Fosamprenavir mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich angewendet werden.

Auch nach diesen Dosisanpassungen für Erwachsene mit Leberfunktionsstörungen können als Folge erhöhter Variabilität zwischen den Patienten (siehe Abschnitt 5.2) bei einigen Patienten höhere oder niedrigere Amprenavir- und/oder Ritonavir-Plasmakonzentrationen als erwartet im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion auftreten; daher ist es geboten, die Sicherheit und das virologische Ansprechen engmaschig zu überwachen.

Diese Patientengruppe sollte die Suspension zum Einnehmen ohne eine Mahlzeit und auf nüchternen Magen einnehmen.

Für Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine Studien in diesen Altersgruppen durchgeführt wurden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Fosamprenavir, Amprenavir oder Ritonavir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen, z. B. Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Terfenadin, orales Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), orales Triazolam, Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (zur Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Paritaprevir und Fosamprenavir/Ritonavir ist aufgrund des erwarteten Anstiegs des Paritaprevirspiegels und der fehlenden klinischen Daten zur Abschätzung des Ausmaßes dieses Anstiegs kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Simvastatin oder Lovastatin ist wegen erhöhter Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin kontraindiziert, da das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Telzir mit Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem von der Verstoffwechselung über CYP2D6 abhängig sind, z. B. Flecainid und Propafenon (siehe Abschnitt 4.5).

Die kombinierte Anwendung von Rifampicin zusammen mit Telzir und niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von Amprenavir während der Einnahme von Telzir nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Telzir oder jede andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können.

Fosamprenavir enthält eine Sulfonamid-Gruppe. Das Potenzial für eine Kreuzallergie zwischen Arzneimitteln der Sulfonamidklasse und Fosamprenavir ist nicht bekannt. In den Zulassungsstudien mit Telzir wurden nach Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Hautausschlägen bei Patienten mit einer Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte gefunden im Vergleich zu den Patienten ohne Sulfonamidallergie. Telzir sollte dennoch bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Die Telzir Suspension zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4- hydroxybenzoat. Diese Substanzen können eine Überempfindlichkeitsreaktion hervorrufen. Diese Reaktion kann auch als Spätreaktion auftreten.

Die gemeinsame Anwendung von 700 mg Telzir zweimal täglich mit Ritonavir in Dosierungen oberhalb von 100 mg zweimal täglich wurde klinisch nicht geprüft. Die Anwendung höherer Ritonavir-Dosen könnte das Sicherheitsprofil der Kombination verändern und wird daher nicht empfohlen.

Lebererkrankungen

Telzir in Kombination mit Ritonavir sollte mit Vorsicht und in reduzierter Dosierung bei Erwachsenen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Halofantrin oder (systemisch gegebenem) Lidocain wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit PDE5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Anwendung von Telzir, geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir, und den oben genannten PDE5-Inhibitoren deren Konzentration wesentlich erhöht. Dies kann zu Nebenwirkungen wie Hypotension, Sehstörungen und Priapismus führen, die durch PDE5-Inhibitoren verursacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Es ist zu beachten, dass die gleichzeitige Anwendung von Telzir, geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir, und Sildenafil, wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet wird, kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75 % wird bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Wegen des erhöhten Risikos von hepatischen Transaminaseanstiegen und veränderter Hormonspiegel nach gleichzeitiger Gabe von Fosamprenavir, Ritonavir und oralen Kontrazeptiva werden Frauen im gebärfähigen Alter andere, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir und Östrogenen und/oder Gestagenen zur Hormonersatztherapie vor. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapien zusammen mit Fosamprenavir und Ritonavir wurde bisher nicht belegt.

Die Anwendung von Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital) sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, kann Telzir wegen verringerter Plasmaspiegel von Amprenavir weniger wirksam sein (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von immunsuppressiv wirkenden Arzneimitteln (Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva (z. B. Desipramin und Nortriptylin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien zusammen mit Telzir gegeben werden, wird eine verstärkte Kontrolle der INR (International Normalised Ratio) empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir und Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Direkt gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) antiviral wirksame Substanzen: Wenn direkt gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) antiviral wirksame Substanzen (DAA), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden oder Induktoren/Inhibitoren des CYP3A4 sind, gleichzeitig mit Fosamprenavir/Ritonavir angewendet werden, werden aufgrund der Hemmung oder Verstärkung der Aktivität der CYP3A4- Enzyme veränderte Plasmakonzentrationen der Arzneimittel erwartet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Hautausschläge/Hautreaktionen

Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von Telzir fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B. Cetirizindihydrochlorid) können den Juckreiz lindern und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Über schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms wurde bei weniger als 1 % der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss Telzir dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämophilie-Patienten

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen vor. Bei einigen Patienten war die Gabe von Faktor VIII erforderlich. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV- Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Fosamprenavir und Ritonavir zusammen gegeben werden, kann das Wechselwirkungsprofil von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitor ist. Vor Beginn einer Behandlung mit Telzir mit Ritonavir muss daher die gesamte Fachinformation zu Ritonavir zu Rate gezogen werden. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6, allerdings in einem geringeren Umfang als CYP3A4. Ritonavir induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und Glucuronosyl-Transferase.

Zusätzlich werden sowohl Amprenavir, der wirksame Metabolit von Fosamprenavir, als auch Ritonavir hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir verändern. Umgekehrt kann Fosamprenavir mit

Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, beeinflussen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die unten aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von Fosamprenavir/Ritonavir (d. h. 700/100 mg zweimal täglich) durchgeführt; die Bewertung der Interaktion wurde unter Steady-State-Bedingungen bei einer Anwendungsdauer der Arzneimittel von 10 bis 21 Tagen vorgenommen.

Arzneimittelklassen

Interaktion

Empfehlung zur

 

Änderungen des

Komedikation

 

 

 

geometrischen

 

 

Mittelwertes (%)

 

 

(Möglicher Mechanismus)

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

ARZNEIMITTEL

 

 

Nicht-Nukleosidische

 

 

Reverse-Transkriptase-

 

 

Hemmer:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

600 mg einmal täglich

Interaktion zu beobachten.

notwendig.

 

 

 

Nevirapin

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

200 mg zweimal täglich

Interaktion zu beobachten.

notwendig.

 

 

 

Etravirin

Amprenavir AUC ↑ 69 %

Dosisreduktion von Telzir

 

Amprenavir Cmin ↑ 77 %

kann erforderlich sein

(Studie wurde an

Amprenavir Cmax ↑ 62 %

(Suspension zum Einnehmen

 

verwenden).

8 Patienten durchgeführt)

Etravirin AUC ↔a

 

 

Etravirin Cmina

 

 

Etravirin Cmaxa

 

 

a Vergleich basierend auf

 

 

historischer Kontrolle.

 

 

 

 

Nukleosid/Nukleotidische

 

 

Reverse-Transkriptase-

 

 

Hemmer:

 

 

 

 

 

Abacavir

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

Lamivudin

Interaktion zu erwarten.

notwendig.

Zidovudin

 

 

Studie mit Amprenavir

 

 

durchgeführt.

 

 

Keine FPV/RTV

 

 

Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Didanosin Kautablette

Keine klinisch signifikante

Kein Einnahmeabstand oder

 

Interaktion zu erwarten.

Dosisanpassung notwendig

Keine Interaktionsstudien.

 

(siehe Antazida).

 

 

 

Didanosin

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

magensaftresistente

Interaktion zu erwarten.

notwendig.

Kapsel

 

 

Keine Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Tenofovir

Keine klinisch signifikante

Keine Dosisanpassung

300 mg einmal täglich

Interaktion beobachtet.

notwendig.

 

 

 

Protease-Inhibitoren:

Gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien wird eine Doppelbehandlung mit Proteaseinhibitoren im Allgemeinen nicht empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir: Cmax 30 %

Die gleichzeitige Anwendung

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37 %

wird nicht empfohlen.

zweimal täglich

Lopinavir: Cmin 52 %

 

 

Amprenavir: Cmax 58 %

 

 

Amprenavir: AUC 63 %

 

 

Amprenavir: Cmin 65 %

 

Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir: Cmax *

 

533 mg/133 mg zweimal

Lopinavir: AUC *

 

täglich

Lopinavir: Cmin *

 

 

* im Vergleich zu

 

 

Lopinavir/Ritonavir

 

(Telzir 1400 mg zweimal

400 mg/100 mg zweimal

 

täglich)

täglich

 

 

Amprenavir: Cmax 13 %*

 

 

Amprenavir: AUC 26 %*

 

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

* im Vergleich zu

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir

 

 

700 mg/100 mg zweimal

 

 

täglich

 

 

(Gemischte CYP3A4-

 

 

Induktion/Inhibition, Pgp-

 

 

Induktion)

 

Indinavir

 

Keine Dosisempfehlung

Saquinavir

 

möglich.

Nelfinavir

 

 

Keine Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24 %*

Keine Dosisanpassung

 

Atazanavir: AUC 22 %*

notwendig.

300 mg einmal täglich

Atazanavir: Cmin*

 

 

* im Vergleich zu

 

 

Atazanavir/Ritonavir

 

 

300 mg/100 mg einmal täglich

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Integrase-Inhibitoren

 

 

 

 

 

Raltegravir

Im Nüchternzustand

Die gleichzeitige Anwendung

400 mg zweimal täglich

Amprenavir:

wird nicht empfohlen.

Die signifikante Abnahme der

 

Cmax 14 % (- 36 %; + 15 %)

Exposition und der Cmin-

 

AUC 16 % (- 36 %; + 8 %)

Werte, die sowohl für

 

Cmin 19 % (- 42 %; + 13 %)

Amprenavir als auch für

 

Raltegravir:

Raltegravir beobachtet wurde

 

(besonders bei Anwendung

 

Cmax 51% (- 75 %; - 3 %)

nach einer Mahlzeit), kann

 

AUC 55 % (- 76 %; - 16 %)

bei den Patienten zu einem

 

Cmin 36 % (- 57 %; - 3 %)

virologischen Versagen

 

Nach einer Mahlzeit

führen.

 

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25 % (- 41 %; - 4 %)

 

 

AUC 25 % (- 42 %; - 3 %)

 

 

Cmin 33 % (- 50 %; - 10 %)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56 % (- 70 %; - 34 %)

 

 

AUC 54 % (- 66 %; - 37 %)

 

 

Cmin 54 % (- 74 %; - 18 %)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Basierend auf den klinischen

50 mg einmal täglich

Cmax 24 %

Daten zur Beziehung

zwischen Exposition und

 

AUC 35 %

Ansprechen, wird eine

 

49 %

Dosisanpassung für

 

Amprenavir: Cmax

Fosamprenavir oder

 

Dolutegravir nicht

 

Amprenavir: AUC

empfohlen.

 

Amprenavir: Cmin

Vorsicht ist geboten, wenn

 

 

diese Kombination bei

 

 

Integrase-Inhibitor-resistenten

 

 

Patienten angewendet wird.

 

 

Eine engmaschige

 

 

Überwachung wird

 

 

empfohlen.

CCR5-Rezeptor-Antagonisten

Maraviroc

 

Maraviroc: AUC12 2,49

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

Maraviroc: Cmax 1,52

wird nicht empfohlen. Die

 

 

Maraviroc: C12 4,74

signifikante Abnahme der

300 mg zweimal täglich

 

 

Cmin-Werte, die für

 

Amprenavir: AUC12 0,65

Amprenavir beobachtet

 

 

 

 

Amprenavir: Cmax 0,66

wurde, kann bei den Patienten

 

 

Amprenavir: C12 0,64

zu einem virologischen

 

 

 

Versagen führen.

 

 

Ritonavir: AUC12 0,66

 

 

 

Ritonavir: Cmax 0,61

 

 

 

Ritonavir: C12 0,86

 

 

 

 

 

Arzneimittel gegen Hepatitis C

 

 

 

 

 

Telaprevir

 

Amprenavir

Die gleichzeitige Anwendung

(Pharmakokinetikdaten aus

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

wird nicht empfohlen.

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

der Produktinformation für

 

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

Telaprevir)

 

Telaprevir

 

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

 

Der Mechanismus ist nicht

 

 

 

bekannt.

 

Boceprevir

 

Wechselwirkungen wurden

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

nicht untersucht.

wird nicht empfohlen.

 

 

Die Ergebnisse aus Studien mit

 

 

 

anderen HIV-Protease-

 

 

 

Inhibitoren und Boceprevir

 

 

 

deuten darauf hin, dass die

 

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir mit

 

 

 

Boceprevir zu

 

 

 

subtherapeutischen

 

 

 

Plasmaspiegeln von

 

 

 

Fosamprenavir und Boceprevir

 

 

 

führt.

 

Simeprevir

 

Wechselwirkungen wurden

Die gleichzeitige Anwendung

Daclatasvir

 

nicht untersucht.

wird nicht empfohlen.

 

 

Die Ergebnisse aus Studien mit

 

 

 

anderen HIV-Protease-

 

 

 

Inhibitoren und Simeprevir

 

 

 

oder Daclatasvir deuten darauf

 

 

 

hin, dass die gleichzeitige

 

 

 

Anwendung mit

 

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir

 

 

 

aufgrund der CYP3A4-

 

 

 

Enzyminhibition zu erhöhten

 

 

 

Plasmaspiegeln von

 

 

 

Simeprevir oder Daclatasvir

 

 

 

führt.

 

Paritaprevir

Wechselwirkungen wurden

Kontraindiziert (siehe

(als Kombinations-

nicht untersucht.

Abschnitt 4.3).

präparat mit Ritonavir

Die Ergebnisse aus Studien mit

 

und Ombitasvir und

anderen HIV-Protease-

 

gleichzeitig angewendet

Inhibitoren und

 

mit Dasabuvir)

Paritaprevir/Ritonavir/

 

 

Ombitasvir +/- Dasabuvir

 

 

deuten darauf hin, dass die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir mit

 

 

Paritaprevir/Ritonavir/

 

 

Ombitasvir +/- Dasabuvir

 

 

aufgrund der CYP3A4-

 

 

Enzyminhibition und der

 

 

höheren Ritonavir-Dosis zu

 

 

erhöhten Plasmaspiegeln von

 

 

Paritaprevir führt.

 

ANTIARRHYTHMIKA

 

 

 

 

 

Amiodaron

Amiodaron: zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

Bepridil

Bepridil: zu erwarten

Abschnitt 4.3).

Quinidin

Quinidin: zu erwarten

Schwerwiegende und/oder

Flecainid

 

lebensbedrohliche Reaktionen

Propafenon

(CYP3A4-Inhibition durch

wie Herzrhythmusstörungen

 

FPV/RTV)

möglich.

 

Flecainid: zu erwarten

 

 

Propafenon: zu erwarten

 

 

(CYP2D6-Inhibition durch

 

 

RTV)

 

ERGOTAMIN-

 

 

DERIVATE

 

 

 

 

 

Dihydroergotamin

Dihydroergotamin: zu

Kontraindiziert (siehe

Ergotamin

erwarten

Abschnitt 4.3).

Ergonovin

Ergonovin: zu erwarten

Schwerwiegende und/oder

Methylergonovin

Ergotamin: zu erwarten

lebensbedrohliche Reaktionen

 

Methylergonovin: zu

wie akute Ergotamin-bedingte

 

erwarten

Toxizität möglich,

 

 

gekennzeichnet durch

 

(CYP3A4-Inhibition durch

periphere Vasospasmen und

 

FPV/RTV)

Ischämie der Extremitäten

 

 

und anderer Gewebe.

MAGEN-DARM-

 

 

MOTILITÄTSSTEI-

 

 

GERNDE SUBSTANZEN

 

 

 

 

 

Cisaprid

Cisaprid: zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

(CYP3A4-Inhibition durch

Schwerwiegende und/oder

 

FPV/RTV)

lebensbedrohliche Reaktionen

 

 

wie Herzrhythmusstörungen

 

 

möglich.

 

 

 

ANTIHISTAMINIKA

(HISTAMINREZEPTOR--H1- ANTAGONISTEN)

Astemizol

Astemizol: zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

Terfenadin

Terfenadin: zu erwarten

Abschnitt 4.3).

 

 

Schwerwiegende und/oder

 

(CYP3A4-Inhibition durch

lebensbedrohliche Reaktionen

 

FPV/RTV)

wie Herzrhythmusstörungen

 

 

möglich.

 

 

 

NEUROLEPTIKA

 

 

 

 

 

Pimozid

Pimozid: zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

(CYP3A4-Inhibition durch

Schwerwiegende und/oder

 

FPV/RTV)

lebensbedrohliche Reaktionen

 

 

wie Herzrhythmusstörungen

 

 

möglich.

 

 

 

ANTIPSYCHOTIKA

 

 

Quetiapin

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Anwendung

 

Inhibition durch Telzir werden

von Telzir und Quetiapin ist

 

erhöhte Quetiapin-

kontraindiziert, da sie die

 

Konzentrationen erwartet.

Quetiapin-bedingte Toxizität

 

 

erhöhen kann. Erhöhte

 

 

Plasmakonzentrationen von

 

 

Quetiapin können zum Koma

 

 

führen.

INFEKTION

 

 

Antibiotika:

 

 

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin: moderate zu

Mit Vorsicht anzuwenden.

Studie mit Amprenavir

erwarten

 

 

 

durchgeführt.

(CYP3A4-Inhibition)

 

Keine FPV/RTV

 

 

Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

Erythromycin

Erythromycin: zu erwarten

Mit Vorsicht anzuwenden.

Keine Interaktionsstudien.

(CYP3A4-Inhibition durch

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

Antimykobakterielle

Wirkstoffe:

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14 %*

Der Anstieg von 25-O-

150 mg jeden zweiten Tag

Rifabutin: AUC(0-48) *

Desacetylrifabutin (aktiver

 

 

Metabolit) kann

 

25-O-Desacetylrifabutin:

möglicherweise zu einem

 

Cmax6fach*

Anstieg der mit Rifabutin

 

25-O-Desacetylrifabutin:

verbundenen

 

AUC(0-48) 11fach*

Nebenwirkungen,

 

*im Vergleich zu Rifabutin

insbesondere Uveitis, führen.

 

300 mg einmal täglich

Es wird eine Verringerung

 

Verfügbarkeit von Amprenavir

 

der Standarddosierung von

 

im Vergleich zu historischen

Rifabutin um 75 %

 

Daten unverändert.

empfohlen (d. h. 150 mg

 

(Gemischte CYP3A4-

jeden zweiten Tag). Eine

 

weitere Dosisreduktion kann

 

Induktion/Inhibition)

erforderlich sein (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82 %

Kontraindiziert (siehe

600 mg einmal täglich

 

Abschnitt 4.3).

(Amprenavir ohne

Signifikante APV zu

Die Abnahme der

Ritonavir)

erwarten

Amprenavir AUC kann zu

 

 

einem virologischen

Keine FPV/RTV

(CYP3A4-Induktion durch

Versagen und zu

Interaktionsstudien.

Rifampicin)

Resistenzentwicklung führen.

 

 

Bei Versuchen mit anderen

 

 

Proteasehemmern in

 

 

Kombination mit Ritonavir,

 

 

die erniedrigten

 

 

Plasmaspiegel durch eine

 

 

Dosiserhöhung der anderen

 

 

Proteasehemmer

 

 

auszugleichen, wurden sehr

 

 

häufig unerwünschte

 

 

Wirkungen auf die Leber

 

 

beobachtet.

Antimykotika:

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax 25 %

Hohe Ketoconazol- oder

200 mg einmal täglich vier

Ketoconazol: AUC 2,69fach

Itraconazol-Dosen

Tage lang

Amprenavir: Cmax

(> 200 mg/Tag) werden nicht

 

empfohlen.

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazol

Itraconazol: zu erwarten

 

(CYP3A4-Inhibition durch

 

 

 

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

 

 

 

 

ANTAZIDA, HISTAMIN-

 

 

H2-REZEPTOR-

 

 

ANTAGONISTEN UND

 

 

PROTONENPUMPEN-

 

 

HEMMER

 

 

Einzeldosis von 30 ml

Amprenavir: Cmax 35 %

Keine Dosisanpassung mit

Suspension eines

Amprenavir: AUC 18 %

Antazida, Protonenpumpen-

Antazidums (entsprechend

Amprenavir: Cmin (C12h)

Hemmern oder Histamin-H2-

3,6 g Aluminiumhydroxid

 

Rezeptorantagonisten

und 1,8 g Magnesium-

 

notwendig.

hydroxid)

 

 

(Telzir-Einzeldosis von

 

 

1400 mg)

 

 

Ranitidin

Amprenavir: Cmax 51 %

 

Einzeldosis von 300 mg

Amprenavir: AUC 30 %

 

(Telzir-Einzeldosis von

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

 

1400 mg)

 

 

Esomeprazol

Amprenavir: Cmax

 

20 mg einmal täglich

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

(Erhöhung des Magen-pH-

 

 

Werts)

 

 

 

 

ANTIKONVULSIVA

 

 

 

 

 

Phenytoin

Phenytoin: Cmax 20 %

Es wird empfohlen, die

300 mg einmal täglich

Phenytoin: AUC 22 %

Phenytoin-Plasmaspiegel zu

 

Phenytoin: Cmin 29 %

überwachen und die

 

(Moderate CYP3A4-Induktion

Phenytoin-Dosis, falls

 

erforderlich, zu erhöhen.

 

durch FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20 %

 

 

Amprenavir: Cmin ↑ 19 %

 

 

 

 

Phenobarbital

Amprenavir: ↓ zu erwarten

Mit Vorsicht anzuwenden

Carbamazepin

(Moderate CYP3A4-Induktion)

(siehe Abschnitt 4.4).

Keine Interaktionsstudien.

 

 

 

 

 

 

Lidocain

Lidocain: ↑ zu erwarten

Die gleichzeitige Anwendung

(systemisch verabreicht)

 

wird nicht empfohlen. Die

 

(CYP3A4-Inhibition durch

kombinierte Anwendung

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

kann schwere

 

 

Nebenwirkungen verur-

 

 

sachen (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

Halofantrin

Halofantrin: ↑ zu erwarten

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

wird nicht empfohlen. Die

Keine Interaktionsstudien.

(CYP3A4-Inhibition durch

kombinierte Anwendung

 

FPV/RTV)

kann schwere

 

 

Nebenwirkungen verur-

 

 

sachen (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

PDE5-INHIBITOREN

 

 

 

 

 

Sildenafil

PDE5-Inhibitoren: ↑ zu

Die gleichzeitige Anwendung

Vardenafil

erwarten

wird nicht empfohlen. Die

Tadalafil

 

kombinierte Anwendung

 

(CYP3A4-Inhibition durch

kann eine Erhöhung der durch

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

PDE5-Inhibitoren

 

 

verursachten

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich Hypotension,

 

 

Sehstörungen und

 

 

Priapismus, verursachen

 

 

(siehe Produktinformation der

 

 

PDE5-Inhibitoren). Die

 

 

Patienten sollten gewarnt

 

 

werden, dass diese

 

 

Nebenwirkungen möglich

 

 

sind, wenn PDE5-Inhibitoren

 

 

gleichzeitig mit

 

 

Telzir/Ritonavir angewendet

 

 

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Es ist zu beachten, dass die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Telzir, geboostert mit niedrig

 

 

dosiertem Ritonavir, und

 

 

Sildenafil, wenn es zur

 

 

Behandlung der pulmonalen

 

 

arteriellen Hypertonie

 

 

angewendet wird,

 

 

kontraindiziert ist (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

 

 

INHALATIVE/

INTRANASAL

ANZUWENDENDE

STEROIDE

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat:

Die gleichzeitige Anwendung

50 µg intranasal 4-mal

Endogener Kortisolspiegel:

wird nicht empfohlen, es sei

täglich 7 Tage lang

denn, dass der mögliche

 

86 %

Nutzen einer Behandlung das

(Ritonavir 100 mg Kapseln

 

Risiko systemischer

zweimal täglich 7 Tage

Die Wirkung einer hohen

kortikosteroider Wirkungen

lang)

systemischen Fluticason-

überwiegt (siehe

 

Exposition auf die

Abschnitt 4.4). Eine

 

Plasmaspiegel von Ritonavir

Reduktion der

 

ist nicht bekannt.

Glukokortikoid-Dosis sollte

 

 

zusammen mit einer

 

Stärkere Effekte sind nach

engmaschigen Überwachung

 

Inhalation von

auf lokale und systemische

 

Fluticasonpropionat zu

Wirkungen oder einem

 

erwarten.

Wechsel auf ein

 

 

Glukokortikoid, das kein

 

(CYP3A4-Inhibition durch

Substrat von CYP3A4

 

FPV/RTV)

darstellt (z. B.

 

 

Beclometason), in Erwägung

 

 

gezogen werden. Darüber

 

 

hinaus muss im Falle eines

 

 

Absetzens der

 

 

Glukokortikoide die

 

 

schrittweise Dosisreduktion

 

 

ggf. über einen längeren

 

 

Zeitraum durchgeführt

 

 

werden.

ALPHA 1-

 

 

ADRENOREZEPTOR-

 

 

ANTAGONIST

 

 

Alfuzosin

Es besteht die Möglichkeit

Die gleichzeitige Anwendung

 

einer erhöhten Alfuzosin-

der Kombination

 

Konzentration, die zu

Telzir/Ritanovir und

 

Hypertonie führen kann. Der

Alfuzosin ist kontraindiziert

 

Mechanismus der

(siehe Abschnitt 4.3).

 

Wechselwirkung ist die

 

 

CYP3A4-Inhibition durch

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir.

 

PFLANZLICHE

PRODUKTE

Johanniskraut (Hypericum

Amprenavir zu erwarten

Pflanzliche Zubereitungen,

perforatum)

 

die Johanniskraut enthalten,

 

(CYP3A4-Induktion durch

dürfen nicht mit Telzir

 

Johanniskraut)

kombiniert werden (siehe

 

 

Abschnitt 4.3). Wenn ein

 

 

Patient bereits Johanniskraut

 

 

einnimmt, sind die

 

 

Amprenavir- und

 

 

Ritonavirspiegel und die

 

 

HIV-RNA zu überprüfen und

 

 

das Johanniskraut abzusetzen.

 

 

Amprenavir- und

 

 

Ritonavirspiegel könnten

 

 

durch das Absetzen von

 

 

Johanniskraut ansteigen. Die

 

 

induzierende Wirkung von

 

 

Johanniskraut kann

 

 

mindestens bis 2 Wochen

 

 

nach Absetzen anhalten.

 

 

 

HMG-COA

 

 

REDUKTASE-

 

 

INHIBITOREN

 

 

 

 

 

Lovastatin

Lovastatin: zu erwarten

Kontraindiziert (siehe

Simvastatin

Simvastatin: zu erwarten

Abschnitt 4.3).

 

Erhöhte Plasmaspiegel der

 

 

 

(CYP3A4-Inhibition durch

HMG-CoA-Reduktase-

Keine Interaktionsstudien.

FPV/RTV)

Inhibitoren können zu

 

 

Myopathie, einschließlich

 

 

Rhabdomyolyse, führen.

 

 

Es werden Pravastatin oder

 

 

Fluvastatin empfohlen, da

 

 

deren Verstoffwechselung

 

 

nicht von CYP3A4 abhängig

 

 

ist und daher keine

 

 

Wechselwirkungen mit

 

 

Protease-Inhibitoren zu

 

 

erwarten sind.

Atorvastatin

Atorvastatin: Cmax 184 %

Atorvastatin-Dosen höher als

10 mg einmal täglich vier

Atorvastatin: AUC 153 %

20 mg/Tag sollten nicht

Tage lang

Atorvastatin: Cmin 73 %

angewendet werden; eine

 

Amprenavir: Cmax

sorgfältige Überwachung auf

 

durch Atorvastatin bedingte

 

Amprenavir: AUC

Toxizität ist erforderlich.

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(CYP3A4-Inhibition durch

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

IMMUNSUPPRESSIVA

Cyclosporin

Cyclosporin: zu erwarten

Es wird eine häufige

Rapamycin

Rapamycin: zu erwarten

Überwachung der

Tacrolimus

Tacrolimus: zu erwarten

therapeutischen

 

 

Konzentrationen bis zur

Keine Interaktionsstudien.

(CYP3A4-Inhibition durch

Stabilisierung der Spiegel

 

FPV/RTV)

empfohlen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

BENZODIAZEPINE

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: zu erwarten (3

Telzir/Ritonavir sollte nicht

 

bis 4fach bei parenteralem

zusammen mit oral

Keine Interaktionsstudien.

Midazolam)

eingenommenem Midazolam

 

 

angewendet werden (siehe

 

Auf Basis der Daten zu

Abschnitt 4.3), während bei

 

anderen Protease-Inhibitoren

gleichzeitiger Anwendung

 

werden nach oraler Gabe von

von Telzir/Ritonavir mit

 

Midazolam signifikant höhere

parenteralem Midazolam

 

Plasmakonzentrationen von

Vorsicht geboten ist.

 

Midazolam erwartet.

Die gemeinsame Anwendung

 

 

 

(CYP3A4-Inhibition durch

von Telzir/Ritonavir mit

 

FPV/RTV)

parenteralem Midazolam

 

 

sollte nur auf einer

 

 

Intensivstation (ICU) oder

 

 

einer ähnlichen Einrichtung,

 

 

in der eine engmaschige

 

 

klinische Überwachung und

 

 

angemessene medizinische

 

 

Maßnahmen im Falle des

 

 

Auftretens von

 

 

Atemdepression und/oder

 

 

verlängerter Sedierung

 

 

sichergestellt werden können,

 

 

erfolgen.

 

 

Eine Dosisanpassung von

 

 

Midazolam sollte in Betracht

 

 

gezogen werden, besonders

 

 

wenn mehr als eine Dosis von

 

 

Midazolam gegeben wird.

 

 

 

TRIZYKLISCHE

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Desipramin

Trizyklische Antidepressiva:

Eine sorgfältige

Nortriptylin

zu erwarten

Überwachung der

 

 

therapeutischen Wirkungen

Keine Interaktionsstudien.

(Leichte CYP2D6-Inhibition

und Nebenwirkungen von

 

durch RTV)

trizyklischen Antidepressiva

 

 

wird empfohlen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

OPIOIDE

Methadon

(R-) Methadon: Cmax 21 %

Die Verringerung des aktiven

≤ 200 mg einmal täglich

(R-) Methadon: AUC 18 %

(R)-Enantiomers von

 

 

Methadon wird als klinisch

 

(CYP-Induktion durch

nicht signifikant erachtet.

 

FPV/RTV)

Sicherheitshalber sollten die

 

 

Patienten jedoch auf

 

 

Entzugssymptome hin

 

 

überwacht werden.

ORALE

 

 

ANTIKOAGULANZIEN

 

 

 

 

 

Warfarin

Möglich oder der

Eine verstärkte Kontrolle der

Andere orale

antithrombotischen Wirkung

INR (International

Antikoagulanzien

 

Normalised Ratio) wird

 

(CYP2C9-Induktion und/oder -

empfohlen (siehe

Keine Interaktionsstudien.

Inhibition durch RTV)

Abschnitt 4.4).

 

 

 

ORALE

 

 

KONTRAZEPTIVA

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 0,035

Ethinylestradiol: Cmax 28 %

Für Frauen im gebärfähigen

mg/Norethisteron 0,5 mg

Ethinylestradiol: AUC 37 %

Alter werden andere, nicht-

einmal täglich

Norethisteron: Cmax 38 %

hormonelle Methoden zur

 

Empfängnisverhütung

 

Norethisteron: AUC 34 %

empfohlen (siehe

 

Norethisteron: Cmin 26 %

Abschnitt 4.4).

 

(CYP3A4-Induktion durch

 

 

FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* im Vergleich zu historischen

 

 

Daten

 

 

Ritonavir: Cmax 63 %*

 

 

Ritonavir: AUC 45 %*

 

 

* im Vergleich zu historischen

 

 

Daten

 

 

Bei einigen Patienten traten

 

 

klinisch signifikant erhöhte

 

 

Lebertransaminasewerte auf.

 

SELEKTIVE

SEROTONIN

REUPTAKE-

INHIBITOREN (SSRIs)

Paroxetin

Paroxetin: Cmax 51 %

Eine schrittweise Steigerung

 

Paroxetin: AUC 55 %

der Dosis von Paroxetin auf

20 mg einmal täglich

Amprenavir: Cmax *

Basis einer klinischen

 

Bewertung des

 

Amprenavir: AUC *

antidepressiven Ansprechens

 

Amprenavir: Cmin *

wird empfohlen. Patienten,

 

* im Vergleich zu historischen

die stabil auf Paroxetin

 

Daten

eingestellt sind und die eine

 

Mechanismus unbekannt.

Behandlung mit Telzir und

 

Ritonavir beginnen, sollten

 

 

auf das Ansprechen auf das

 

 

Antidepressivum hin

 

 

überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Fosamprenavir bei Schwangeren vor. In Tierversuchen wurden bei Plasmakonzentrationen von Amprenavir (AUC), die niedriger lagen als die nach therapeutischer Exposition bei mit Telzir behandelten Patienten, gewisse toxische Effekte auf die Entwicklung gesehen (siehe Abschnitt 5.3). Im Hinblick auf die niedrige Exposition in den Studien zur Reproduktionstoxizität ist das Potenzial für Entwicklungsstörungen noch nicht umfassend bestimmt worden.

Telzir darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen, es ist jedoch nicht bekannt, ob Amprenavir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Junge Ratten, die prä- und postnatal Amprenavir und Fosamprenavir ausgesetzt waren, zeigten Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Telzir in Kombination mit Ritonavir auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Nebenwirkungsprofil von Telzir sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Es ist zu beachten, dass die Telzir Suspension zum Einnehmen nicht an Erwachsenen klinisch geprüft wurde und das Nebenwirkungsprofil, wie in diesem Abschnitt beschrieben, daher auf den Erfahrungen mit Telzir Filmtabletten bei Erwachsenen basiert.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil war in allen entsprechenden Studien bei Erwachsenen ähnlich, sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten (APV30002, ESS100732) als auch bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten (Dosierung zweimal täglich, APV30003). Dies basiert auf Sicherheitsdaten von insgesamt 864 Patienten, die mit Fosamprenavir/Ritonavir in diesen drei Studien behandelt wurden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 % der behandelten erwachsenen Patienten) unter der Fosamprenavir/Ritonavir-Kombination waren gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Erbrechen) und Kopfschmerzen. Die meisten Nebenwirkungen, die mit Fosamprenavir/Ritonavir-Kombinationstherapien assoziiert wurden, waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt, traten frühzeitig auf und waren selten behandlungslimitierend. Auch ernstzunehmendere Nebenwirkungen wie schwerwiegende Hautausschläge und Erhöhungen hepatischer Transaminasen wurden berichtet (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-System nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (1/10), häufig (1/100, < 1/10),

gelegentlich (1/1.000, < 1/100), selten (1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt.

Die Häufigkeit der unten genannten Nebenwirkungen wurde auf Basis von klinischen Studien und nach Markteinführung gewonnenen Daten ermittelt.

Die meisten der unten angeführten Nebenwirkungen stammen aus drei großen Studien mit Erwachsenen. Die unerwünschten Ereignisse waren zumindest mittelschwer ausgeprägt (Grad 2 oder höher), traten bei wenigstens 1 % der Patienten auf und standen nach Auskunft der Studienärzte im Zusammenhang mit der Studienmedikation.

Organsystem

Nebenwirkung

Häufigkeit

Erkrankungen des

Kopfschmerzen, Schwindel,

Häufig

Nervensystems

orale Parästhesien

 

 

 

 

Erkrankungen des

Diarrhoe

Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Weiche Stühle, Übelkeit,

Häufig

 

 

Erbrechen, Unterleibsschmerzen

 

Erkrankungen der Haut und des

Stevens-Johnson-Syndrom

Selten

Unterhautzellgewebes

Angioödem (Quincke-Ödem)

Gelegentlich

 

 

Hautausschlag (siehe

Häufig

 

nachfolgender Text

 

 

„Hautausschläge/Hautreaktio-

 

 

nen“)

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

Müdigkeit

Häufig

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

 

Untersuchungen

Erhöhte Cholesterinwerte im

Sehr häufig

 

Blut

 

 

Erhöhte Triglyceridwerte im

Häufig

 

Blut

 

 

Erhöhte Alanin-

Häufig

 

Aminotransferase-Werte

 

 

Erhöhte Aspartat-

Häufig

 

Aminotransferase-Werte

 

 

Erhöhte Lipase-Werte

Häufig

 

 

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautausschläge/Hautreaktionen: Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne Pruritus können unter der Therapie auftreten. Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlich ist.

Schwere oder lebensbedrohliche Fälle von Hautreaktionen einschließlich eines Stevens-Johnson- Syndroms sind selten. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit Fosamprenavir mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch-chemische Laborwertveränderungen: Klinisch-chemische Laborwertveränderungen (Grad 3 oder 4), die möglicherweise auf die Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir zurückzuführen sind und bei mindestens 1 % der erwachsenen Patienten berichtet wurden, beinhalteten:

ALT- (häufig), AST- (häufig), Serumlipase- (häufig) und Triglycerid-Erhöhungen (häufig).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Rhabdomyolyse: Unter Proteasehemmern wurde eine CPK-Erhöhung, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen über eine Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere im Zusammenhang mit Nukleosidanaloga.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten/andere Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche: Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den integrierten Sicherheitsdaten aus zwei Studien (24-Wochen-Daten aus APV29005 und 168-Wochen- Daten [finale Daten] aus APV20003), in denen 158 HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren Fosamprenavir mit Ritonavir zusammen mit einer Basistherapie von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren erhalten hatten (für Informationen zu den in den einzelnen Altersgruppen verwendeten Dosierungsschemata siehe Abschnitt 5.1). 79 % der Patienten wurden über mehr als 48 Wochen behandelt.

Insgesamt ähnelte das Sicherheitsprofil bei diesen 158 Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen. Erbrechen trat bei den pädiatrischen Patienten häufiger auf. Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen waren in der Studie APV20003 (57 %) mit einmal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir häufiger als in der Studie APV29005 (33 %) mit zweimal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir.

Aus den Analysen der 48-Wochen-Daten aus Studie APV29005 oder APV20002, bei denen 54 Patienten im Alter von 4 Wochen bis < 2 Jahren zweimal täglich Fosamprenavir/Ritonavir zusammen mit einer Basistherapie von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und 5 Patienten nur Einzeldosen von Fosamprenavir mit oder ohne Ritonavir erhalten hatten, ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken.

Hämophilie-Patienten: Bei hämophilen Patienten liegen Berichte über vermehrte spontane Blutungen unter antiretroviraler Therapie einschließlich Proteasehemmern vor (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es ist kein Antidot für Telzir bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Amprenavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse eliminiert werden kann. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten, wenn erforderlich, sind notwendige unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC- Code: J05AE07

Wirkmechanismus

Die in vitro beobachtete antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von Spuren an Amprenavir. Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-1-Protease. Amprenavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und verhindert dadurch die Prozessierung viraler gag- und gag-pol-Polyproteinvorstufen mit der Folge einer Bildung unreifer, nicht infektiöser Viruspartikel.

Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu Amprenavir-Plasmaspiegeln (Daten aus der Studie APV30003 bei antiretroviral vorbehandelten Patienten), die zu um den proteingebundenen Anteil korrigierten medianen Cmin/IC50- und Cmin/IC95-Verhältnissen von 21,7 (Schwankungsbreite 1,19 bis 240), beziehungsweise von 3,21 (Schwankungsbreite 0,26 bis 30,0) führen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut und chronisch infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) wie auch an peripheren Blutlymphozyten untersucht. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im Bereich von 0,012 bis 0,08 µM bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 µM bei chronisch infizierten Zellen (1 µM = 0,50 µg/ml). Der Zusammenhang zwischen der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 in vitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim Menschen ist noch nicht definiert.

Resistenz

In vivo

a) Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten oder mit Proteasehemmern nicht vorbehandelte Patienten

Während der Amprenavir/Fosamprenavir-Entwicklungsprogramme wurden verschiedene Behandlungsschemata mit und ohne eine zusätzlichen Gabe von Ritonavir bewertet. Die Auswertung der Proben der Patienten, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, ergab vier Hauptresistenzpfade: V32I + I47V, I50V, I54L/M und I84V. Zusätzlich beobachtete Mutationen, die zur Resistenz beitragen könnten, waren: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V und I93L.

Bei der Behandlung antiretroviral nicht vorbehandelter erwachsener Patienten mit den derzeit zugelassenen Fosamprenavir/Ritonavir-Dosierungen wurden - wie bei anderen Ritonavir geboosterten Behandlungsschemata mit Proteaseinhibitoren - die beschriebenen Mutationen nur selten beobachtet. Bei sechzehn von 434 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich in der Studie ESS100732 erhalten haben, trat ein virologisches Versagen bis Woche 48 auf, wobei 14 Isolate genotypisch untersucht werden konnten. Drei von

14 Isolaten hatten Protease-Resistenz-Mutationen. Eine Resistenz-Mutation wurde in jedem der 3 Isolate beobachtet: K20K/R, I54I/L bzw. I93I/L.

Bei 81 mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten, die mit Fosamprenavir/Ritonavir-basierten Regimen behandelt wurden, trat in den Studien APV29005 während 48 Wochen und APV20003 bis zur Woche 108 bei 15 Patienten ein Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf. Bei 2 Patienten wurden unter der Behandlung Viren mit Haupt- oder

APV-assoziierten Proteasemutationen selektiert. Die Resistenzmuster ähnelten denen bei Erwachsenen.

b) Mit Proteasehemmern vorbehandelte Patienten

Amprenavir

In der Studie PRO30017 (600 mg Amprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich in den Teilstudien A und B mit je 80 bzw. 37 Patienten) an mit Proteasehemmern vorbehandelten erwachsenen Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen die folgenden Protease-Mutationen auf: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M und I93L/M.

Fosamprenavir

In der Studie APV30003 und ihrer Verlängerung APV30005 (700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich: n=107) an mit Proteasehemmern vorbehandelten erwachsenen Patienten traten bei Patienten mit virologischem Versagen über 96 Wochen die folgenden Protease-Mutationen auf: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V und L90M.

Bei 77 mit Proteasehemmern vorbehandelten pädiatrischen Patienten, die mit Fosamprenavir/Ritonavir-basierten Regimen behandelt wurden, trat in den Studien APV29005 über 48 Wochen und APV20003 bis Woche 108 bei 43 Patienten ein Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf. Unter der Behandlung selektierte Haupt- oder APV-assoziierte Proteasemutationen wurden bei 1 Patienten in der Studie APV29005 und bei 6 Patienten in der Studie APV20003 nachgewiesen. Die Resistenzmuster ähnelten denen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Erwachsenen, die mit Fosamprenavir/Ritonavir behandelt wurden.

Antivirale Aktivität entsprechend der genotypischen/phänotypischen Resistenz

Genotypische Resistenztestung

Genotypische Interpretationssysteme können zur Abschätzung der Aktivität von Amprenavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten Isolaten angewendet werden. Der derzeitige (Juli 2006) ANRS-AC-11-Algorithmus für Fosamprenavir/Ritonavir definiert Resistenz als das Vorhandensein der Mutationen V32I + 147A/V oder I50V oder mindestens 4 der folgenden Mutationen L10F/I, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V und L90M in Verbindung mit einer gesteigerten phänotypischen Resistenz auf Fosamprenavir mit Ritonavir sowie einer verringerten Wahrscheinlichkeit eines virologischen Ansprechens (Resistenz). Die Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster können Änderungen durch zusätzliche Daten unterliegen, und es wird empfohlen, immer die aktuellen Interpretationssysteme zur Analyse der Ergebnisse von Resistenztests heranzuziehen.

Phänotypische Resistenztestung

Klinisch validierte phänotypische Interpretationssysteme können in Verbindung mit den genotypischen Daten zur Abschätzung der Aktivität von Amprenavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten Isolaten angewendet werden. Firmen, die diagnostische Resistenztests vertreiben, haben klinisch-phänotypische Cut-offs (Trennpunkte) für FPV/RTV entwickelt, die zur Interpretation von Ergebnissen eines Resistenztests angewendet werden können.

Klinische Erfahrungen

Die klinische Erfahrung mit Fosamprenavir, geboostert mit Ritonavir, basiert hauptsächlich auf zwei offenen Studien, eine wurde an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt (Studie ESS100732), und eine Studie an antiretroviral vorbehandelten Patienten (Studie APV30003). In beiden Studien wurde Fosamprenavir/Ritonavir mit Lopinavir/Ritonavir verglichen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten

In einer randomisierten offenen Studie (ESS100732 - KLEAN) an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte Fosamprenavir (700 mg), zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg) gegeben, in einem zweimal täglichen Behandlungsschema mit einer fixen Kombination aus Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg) einmal täglich eine vergleichbare Wirksamkeit über

48 Wochen zu Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg) zweimal täglich in Kombination mit Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich).

Bezogen auf den Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln <400 Kopien/ml nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) wurde die Nicht-Unterlegenheit von Fosamprenavir/Ritonavir gegenüber Lopinavir/Ritonavir gezeigt. Es wurde die Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR) in der ITT(E)-Population analysiert; der Anteil an Patienten mit

<400 Kopien/ml betrug 73 % (315/434) im Fosamprenavir/Ritonavir-Arm, verglichen mit 71 % (317/444) der Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhalten hatten, bei einem 95 %-Konfidenzintervall der Differenz von [-4,84 %, 7,05 %].

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Subgruppen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Tabelle 1 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Studie ESS100732 in Woche 48 (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 434)

(n=444)

 

 

 

ITT-(E

Anteil mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml

[Wirksamkeit])-

 

 

Population

 

 

TLOVR-Analyse

 

 

 

 

 

Alle Patienten

72,5 %

71,4 %

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

69,5 % (n=197)

69,4 % (n=209)

RNA

 

 

< 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

75,1 % (n=237)

73,2 % (n=235)

RNA

 

 

≥ 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

 

Anteil mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml

 

 

 

Alle Patienten

66 %

65 %

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

67 % (n=197)

64 % (n=209)

RNA

 

 

< 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

Ausgangswert HIV-1

65 % (n=237)

66 % (n=235)

RNA

 

 

≥ 100.000 Kopien/ml

 

 

 

 

 

 

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum Ausgangswert

 

(Zellen/ l)

 

 

 

ITT(E)-Analyse,

176 (n=323)

191 (n=336)

beobachtet

 

 

 

 

 

Nach Abschluss der 48-wöchigen Behandlung waren die Patienten in den europäischen und kanadischen Zentren berechtigt, an einer Verlängerung der Studie bis zur Woche 144 unter Beibehaltung ihres Behandlungsschemas entsprechend der ursprünglichen Randomisierung teilzunehmen. Nur 22 % der ursprünglichen Population der KLEAN-Studie wurden in die Studienverlängerung übernommen.

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Tabelle 2 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Erweiterungsphase der Studie ESS100732 in den Wochen 96 und 144 (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 105)

(n=91)

 

 

 

ITT (Ext)-Population

Anteil mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml

TLOVR-Analyse

 

 

 

 

 

Woche 96

93 %

87 %

 

 

 

Woche 144

83 %

70 %

 

 

 

 

Anteil mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml

 

 

 

Woche 96

85 %

75 %

 

 

 

Woche 144

73 %

60 %

 

 

 

ITT (Ext)-Analyse,

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum Ausgangswert

beobachtet

(Zellen/ l)

 

 

 

Woche 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Woche 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700 mg/100 mg zweimal täglich oder

1400 mg/200 mg einmal täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt) nicht gezeigt werden. Wie oben beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir- Arm.

Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer- haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA- Konzentration im Plasma unter 1.000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinander folgende Behandlungswochen oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgender Anstieg auf

1.000 Kopien/ml). Nur 65 % der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu Studienbeginn.

Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mäßig vorbehandelten Patienten. Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochen für Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (79 % erhielten vorher

3 NRTI), und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64 % erhielten vorher

3 NRTI). Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149 Wochen bei Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (49 % erhielten

vorher 2 PI), und 130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40 % erhielten vorher 2 PI).

Die mittleren AAUCMB-Werte (log10 c/ml) in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) und andere Ergebnisse zur Wirksamkeit, nach Subgruppen aufgeteilt, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 bei der ITT(E [Wirksamkeit])-Population der Studie APV30003 (antiretroviral vorbehandelte Patienten)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB-Analyse, beobachtet

Mittel (n)

Mittel (n)

 

 

 

Alle Patienten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1.000 – 10.000 Kopien/ml

1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10.000 – 100.000 Kopien/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100.000 Kopien/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID versus LPV/RTV BID

Mittlere Differenz AAUCMB (97,5 % KI)

 

 

Alle Patienten

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1.000 – 10.000 Kopien/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

>10.000 – 100.000 Kopien/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

>100.000 Kopien/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

AAUCMB-Analyse, beobachtet

Mittelwert (n)

Mittelwert (n)

 

 

 

Alle Patienten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

CD4-Zellzahl <50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS des OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Alle Patienten, RD=F-Analyse2

n (%)

n (%)

Patienten (%) mit <50 HIV-1-RNA-

49 (46 %)

52 (50 %)

Kopien/ml im Plasma

 

 

 

 

 

Patienten (%) mit <400 HIV-1-RNA-

62 (58 %)

63 (61 %)

Kopien/ml im Plasma

 

 

 

 

 

Patienten (%) mit einer Änderung von

62 (58 %)

71 (69 %)

>1 log10 HIV-1 RNA im

 

 

Plasma zum

 

 

Ausgangswert

 

 

 

 

 

Änderung der CD4-Zellzahl zum

Median (n)

Median (n)

Ausgangswert (Zellen/ l)

 

 

 

 

 

Alle Patienten

81 (79)

91 (85)

Legende: 1GSS to OBT: Genotypischer Sensitivitätsscore in Bezug auf die optimierte Basistherapie. 2RD=F: „Rebound or discontinuation equal failure“-Analyse, die äquivalent zu TLOVR ist. FPV/RTV BID – Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich, LPV/RTV BID – Lopinavir / Ritonavir zweimal täglich.

Tabelle 4 AAUCMB-Werte in Woche 48 anhand des genotypischen Sensitivitätsscores in Bezug auf die optimierte Basistherapie und die Ausgangsresistenz auf FPV/RTV

 

 

AAUCMB in Woche 48

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Genotypischer

Alle Patienten

Empfindlich gegen

FPV/RTV-resistent

Sensitivitätsscore

 

FPV/RTV

≥ 4 Mutationen im

in Bezug auf die

 

Abweichungen von < 4

 

Vergleich zum Score

optimierte

 

 

Mutationen im

 

Basistherapie

 

 

 

Vergleich zum Score

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Alle Patienten

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Wie in der Tabelle oben beschrieben, hatten nach ANRS-Einteilung nur 16 Patienten zu Beginn der Studie FPV/RTV resistente Viren. Weitergehende GSS-Subgruppenanalysen aus dieser kleinen Anzahl Daten sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.

Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir bei stark vorbehandelten Patienten vor.

Kinder und jugendliche Patienten über 6 Jahre

Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden in Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Kindern und jugendlichen Patienten geprüft. Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitet aus der Studie APV29005, einer offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind nachfolgend dargestellt.

In die Studie APV29005 wurden 30 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich oder dem Dosierungsschema für die

Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 40 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) eingeschlossen.

Tabelle 5 Studie APV29005: Baseline Charakteristika und Wirksamkeitsergebnisse zur Woche 48 in der ITT(E)-Population

 

Patienten im Alter von 6

Patienten im Alter von

 

bis 11 Jahren

12 bis 18 Jahren

 

n=30

n=40

Baseline Charakteristika

 

 

ART/PI-Status, n (%)

 

 

nicht ART-vorbehandelt

2 (7)

14 (35)

ART-vorbehandelt,

8 (27)

12 (30)

nicht mit PI vorbehandelt

 

 

PI vorbehandelt

20 (67)

14 (35)

Mediane Dauer der Vorbehandlung, Wochen

 

 

NRTI

PI

Mediane Plasma-HIV-1-RNA, log10 Kopien/ml

4,6 (n=29)

4,7

>100.000 Kopien/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediane CD4-Zellen/μl

CD4-Zellzahl < 350 Zellen/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse

 

 

Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA

16 (53 %)

25 (63 %)

<400 Kopien/ml, Snapshot-Analyse

 

 

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum

210 (n=21)

140 (n=35)

Ausgangswert (Zellen/ l), observed analysis

 

 

Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein anderes Dosisschema als in der Studie APV29005 angewendet wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir vor Erreichen der systemischen Zirkulation rasch und nahezu vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat verstoffwechselt. Die Umwandlung von Fosamprenavir zu Amprenavir scheint hauptsächlich im Darmepithel zu erfolgen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amprenavir nach gemeinsamer Anwendung von Telzir mit Ritonavir wurden bei gesunden Freiwilligen und mit HIV infizierten Patienten untersucht, wesentliche Unterschiede zwischen diesen Gruppen wurden nicht gefunden.

Die Telzir-Formulierungen Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen, beide nüchtern gegeben, zeigten äquivalente AUC-Werte von Amprenavir im Plasma, die Telzir-Formulierung Suspension zum Einnehmen zeigte eine um 14 % höhere Cmax von Amprenavir im Plasma im Vergleich zur oralen Tablettenformulierung. Jedoch konnte die Bioäquivalenz nach Gabe der Suspension zum Einnehmen mit einer Mahlzeit nicht gezeigt werden. Daher sollte die Telzir Suspension zum Einnehmen von Erwachsenen ohne eine Mahlzeit und auf nüchternen Magen eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Resorption

Nach Einmalgabe von Fosamprenavir werden maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die AUC-Werte von Fosamprenavir liegen im Allgemeinen bei weniger als 1 % der für Amprenavir beobachteten Werte. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fosamprenavir beim Menschen ist nicht bekannt.

Nach mehrfacher oraler Gabe äquivalenter Fosamprenavir- und Amprenavir-Dosen wurden vergleichbare AUC-Werte beobachtet; nach Gabe von Fosamprenavir lagen jedoch die Cmax-Werte um ungefähr 30 % niedriger und die Cmin-Werte um ungefähr 28 % höher.

Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir erhöht die AUC von Amprenavir im Plasma

um ungefähr das 2-Fache und Cτ,ss um das 4- bis 6-Fache im Vergleich zu den Werten nach alleiniger Gabe von Fosamprenavir.

Nach mehrfacher oraler Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich wurde Amprenavir rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Amprenavir im Steady-State betrug 6,08 (5,38 bis 6,86) µg/ml im geometrischen Mittel (95 % KI) und wurde ungefähr 1,5 (0,75 bis 5,0) Stunden (tmax) nach Verabreichung erreicht. Im Steady-State betrug die mittlere Trough-Konzentration (Cmin) von Amprenavir im Plasma 2,12 (1,77 bis 2,54) µg/ml, die AUC0-τ betrug 39,6 (34,5 bis 45,3) h·µg/ml.

Die Gabe von Fosamprenavir in Form der Suspension zum Einnehmen mit einer fettreichen Mahlzeit (967 kcal, 67 g Fett, 33 g Protein, 58 g Kohlenhydrate) verringerte die AUC(0-∞) von Amprenavir im Plasma um 28 % und Cmax um 46 % und verlängerte Tmax um 0,72 Stunden. Erwachsene Patienten sollten die Fosamprenavir Suspension zum Einnehmen ohne Mahlzeit und auf nüchternen Magen einnehmen. Kinder und Jugendliche sollten die Fosamprenavir Suspension zum Einnehmen mit einer Mahlzeit einnehmen. Die Dosisempfehlung für diese Gruppe berücksichtigt folglich den beobachteten Einfluss der Nahrung (siehe Abschnitt 4.2).

Die Einnahme von Amprenavir zusammen mit Grapefruitsaft war nicht mit signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Amprenavir verbunden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amprenavir nach Gabe von Telzir beträgt ungefähr 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein großes Verteilungsvolumen sowie eine ungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schließen. Dieser Wert wird, wahrscheinlich auf Grund einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Amprenavir, um ungefähr 40 % verringert, wenn Telzir mit Ritonavir gegeben wird.

In In-vitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90 %. Amprenavir wird an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) sowie an Albumin gebunden, zeigt aber eine höhere Affinität zu AAG. Es wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen im Verlauf der antiretroviralen Therapie abnehmen. Diese Änderung führt zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem Amprenavir, das den aktiven Anteil darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt.

Die Penetration von Amprenavir in die zerebrospinale Flüssigkeit ist beim Menschen vernachlässigbar. Amprenavir scheint in die Samenflüssigkeit zu penetrieren, allerdings sind die Konzentrationen in der Samenflüssigkeit geringer als im Plasma.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir während der Resorption durch das Darmepithel rasch und beinahe vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat hydrolisiert. Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 1 % der eingenommenen Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das Enzym Cytochrom-P450 CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar. Die Verstoffwechselung von Amprenavir wird durch Ritonavir über die Inhibierung von CYP3A4 gehemmt mit der Folge erhöhter Plasmakonzentrationen von Amprenavir. Zusätzlich ist Amprenavir auch ein Hemmstoff des CYP3A4-Enzyms, allerdings in geringerem Ausmaß als Ritonavir. Daher müssen Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, inhibieren oder ein Substrat für CYP3A4 darstellen, bei gleichzeitiger Gabe von Telzir mit Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Elimination

Nach Einnahme von Telzir beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir 7,7 Stunden. Wenn Telzir zusammen mit Ritonavir gegeben wird, wird die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir auf 15 bis 23 Stunden verlängert.

Die Elimination von Amprenavir erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel, weniger als 1 % werden unverändert im Urin ausgeschieden, in den Faeces ist Amprenavir nicht nachweisbar. Ca. 14 % der gegebenen Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten mit dem Urin und ca. 75 % mit den Faeces ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrie

In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Fosamprenavir bei pädiatrischen Patienten erhielten 8 Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die bei Erwachsenen übliche Fosamprenavir- Tablettendosis von 700 mg zweimal täglich (mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich). Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich

erhielten, lagen bei den Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die AUC(0-24)-Werte von APV im Plasma um 20 %, die Cmax- um 23 % und die Cmin-Werte um 20 % niedriger. Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (n=9), die Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich erhielten, lagen die

AUC(0-24)-Werte um 26 % höher bei ähnlichen Werten für Cmax und Cmin im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten.

APV20002 ist eine offene Phase-II-Studie über 48 Wochen zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit und ohne Ritonavir bei pädiatrischen Testpersonen im Alter von 4 Wochen bis zu < 2 Jahren. Im historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten, wurde bei einer Untergruppe von 5 Testpersonen im Alter von 6 bis < 24 Monaten, die Fosamprenavir/Ritonavir 45/7 mg/kg zweimal täglich erhielten, gezeigt, dass trotz eines ungefähr fünffachen Anstiegs der Dosen von Fosamprenavir/Ritonavir, bezogen auf mg/kg-Basis, die AUC(0-τ)

von Fosamprenavir im Plasma um ungefähr 48 %, Cmax um 26 % und Cτ um 29 % bei den pädiatrischen Testpersonen niedriger lagen. Daher können für sehr kleine Kinder (Kinder < 2 Jahre)

keine Dosisempfehlungen gegeben werden, auch wird Telzir mit Ritonavir nicht für diese Patientengruppe empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht speziell untersucht. Weniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im Urin ausgeschieden. Auch ist die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar, daher dürfte die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Amprenavir und Ritonavir gering sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Fosamprenavir wird beim Menschen zu Amprenavir umgewandelt. Der Hauptweg der Elimination von Amprenavir und Ritonavir führt über den Leberstoffwechsel.

Die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma wurde in einer Studie mit wiederholter Anwendung über 14 Tage bei HIV-1-infizierten Erwachsenen mit leichter, mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung untersucht, die Fosamprenavir mit Ritonavir erhielten, im Vergleich zu „gematchen“ Kontrollpatienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 5-6) führte das Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu leicht erhöhten Cmax- (17 %) und AUC(0-12)-Werten (22 %), vergleichbaren Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 117 % höheren C12-Werten von ungebundenem Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard- Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhielten.

Bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7-9) wird erwartet, dass die reduzierte Dosis von 450 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu vergleichbaren Cmax- und AUC(0-12)- Werten, aber zu ungefähr 35 % niedrigeren Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 88 % höheren C12-Werten von ungebundenem Amprenavir im Plasma führt im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/ 100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten. Die prognostizierten Expositionen basieren auf einer Extrapolation der Daten, die nach Anwendung von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 10-13) führte eine reduzierte Dosis von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu 19 % niedrigeren Cmax-Werten, 23 % niedrigeren AUC(0-12)- Werten und 38 % niedrigeren C12-Werten, aber zu vergleichbaren C12-Werten von Amprenavir und von ungebundenem Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten haben. Trotz der verminderten Dosierungsfrequenz von Ritonavir hatten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 64 % höhere Cmax-Werte, 40 % höhere AUC(0-24)-Werte und 38 % höhere C12- Werte von Ritonavir im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard- Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten haben.

Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde im Allgemeinen von Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung gut vertragen, auch zeigten diese Dosierungsschemata ein vergleichbares Profil hinsichtlich Nebenwirkungen und klinischen Laborwerten wie in früheren Studien an HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität war der von Amprenavir ähnlich und trat bei Amprenavir-Plasmaspiegeln auf, die unterhalb der Humanexposition lagen, die nach Behandlung mit Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir in den empfohlenen Dosierungen erreicht werden.

In Studien mit wiederholter Anwendung an ausgewachsenen Ratten und Hunden induzierte Fosamprenavir Anzeichen gastrointestinaler Störungen (Speichelfluss, Erbrechen und weiche bis wässrige Stühle) und hepatische Veränderungen (erhöhte Lebergewichte, erhöhte Aktivität von Leberenzymen im Serum und mikroskopische Veränderungen einschließlich hepatischer Nekrose). Wenn juvenile Tiere wie erwachsene Tiere behandelt wurden, trat keine verstärkte Toxizität auf, allerdings zeigen die Daten einen steileren Dosis-Wirkungs-Anstieg.

In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fosamprenavir bei Ratten wurde kein Einfluss auf die männliche Fertilität beobachtet, jedoch waren bei trächtigen weiblichen Tieren die Uterusgewichte, die Zahl der ovariellen Gelbkörperchen und der Implantationsstellen verringert. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet. Jedoch war die Zahl der Aborte erhöht. Bei Kaninchen lag die systemische Exposition in der Hochdosisgruppe bei nur dem 0,3-Fachen der menschlichen Exposition nach Gabe der maximalen klinischen Dosis, daher konnten toxische Effekte von Fosamprenavir auf die Entwicklung nicht vollständig bestimmt werden. Bei prä- und postnatal gegenüber Fosamprenavir exponierten Ratten

zeigten die Jungtiere eine eingeschränkte physische und funktionelle Entwicklung und ein verringertes Wachstum. Die Überlebensrate der Jungtiere war verringert. Ferner wurden eine verringerte Zahl von Implantationsstellen pro Wurf und eine Verlängerung der Gestation nach der Paarung der Jungtiere nach Erreichen der Geschlechtsreife gesehen.

In einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen war Fosamprenavir weder mutagen noch genotoxisch. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Fosamprenavir an Ratten und Mäusen traten bei Mäusen vermehrt hepatozelluläre Adenome und Karzinome beim 0,1- bis 0,3- Fachen der Exposition beim Menschen nach zweimal täglicher Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir auf. Bei Ratten traten vermehrt hepatozelluläre Adenome und Follikelzellkarzinome der Schilddrüse beim 0,3- bis 0,6-Fachen der Exposition beim Menschen nach zweimal täglicher Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir auf. Die Relevanz dieser hepatozellulären Befunde bei Nagetieren für den Menschen ist unklar; es gibt jedoch keinen Anhaltspunkt aus klinischen Studien oder der therapeutischen Anwendung für eine klinische Relevanz dieser Befunde. Studien an der Ratte nach wiederholter Verabreichung von Fosamprenavir zeigten, dass Leberenzyme induziert wurden. Durch die Induktion von Leberenzymen werden Ratten für Schilddrüsentumore prädisponiert. Das Potential für Schilddrüsentumore wird als speziesspezifisch angesehen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Nur bei Ratten war ein Anstieg interstitieller Hyperplasien bei männlichen Tieren nach dem 0,5-Fachen der Exposition beim Menschen und ein Anstieg endometrialer uteriner Adenokarzinome bei weiblichen Tieren nach dem 1,1-Fachen der Exposition beim Menschen zu beobachten. Die Inzidenz endometrialer Adenokarzinome war im Vergleich zu den Kontrollgruppen leicht erhöht, jedoch nicht außerhalb der historischen Spontanraten für weibliche Tiere. Die Relevanz dieser endometrialen uterinen Adenokarzinome für den Menschen ist unklar; es gibt jedoch keinen Anhaltspunkt aus klinischen Studien oder der therapeutischen Anwendung für eine klinische Relevanz dieser Befunde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose

Sucralose

Propylenglycol

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218)

Propyl-4-hydroxybenzoat (E216)

Polysorbat 80

Calciumchlorid-Dihydrat

Künstliches Weintrauben-Aroma, trocken

Natürliches Pfefferminz-Aroma

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Inkompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

28 Tage nach Anbruch verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Polypropylenverschluss, die 225 ml Suspension zum Einnehmen enthalten. Die Packung enthält außerdem einen Spritzen-Adapter aus Polyethylen und eine 10 ml Dosierspritze zur Verabreichung der Lösung in den Mund, die aus einem Polypropylen-Zylinder (mit ml-Graduierung) und einem Polyethylen-Kolben besteht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/04/282/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Juli 2004

Datum der Verlängerung der Zulassung: 15. Mai 2009

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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