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Unituxin (dinutuximab) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsUnituxin
ATC-CodeL01XC
Substanzdinutuximab
HerstellerUnited Therapeutics Europe Ltd

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Unituxin 3,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat enthält 3,5 mg Dinutuximab.

Jede Durchstechflasche enthält 17,5 mg Dinutuximab in 5 ml.

Dinutuximab ist ein in einer murinen Myelomzelllinie (Sp2/0) durch rekombinante DNA-Technologie

hergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler Antikörper.

zugelassen

 

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 17,2 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steri es Konzentrat).

 

 

nicht

länger

Klare, farblose Flüssigkeit.

 

4.

KLINISCHE ANGABEN

 

 

 

4.1

Anwendungsgebiete

 

 

 

Arzneimittel

 

 

Unituxin ist für die Behandlu g von Hochrisiko-Neuroblastom bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren indiziert, die zuvor Induktions-Chemotherapie erhielten und mindestens eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablative Therapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Es wird in Kombination mit Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interleukin-2 (IL-2) und Isotretinoin angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Unituxin ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes erfolgen. Es muss von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden, die darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, in einer Umgebung, in der komplette Reanimationsdienstleistungen sofort verfügbar sind, zu behandeln.

Dosierung

Unituxin soll als intravenöse Infusion über fünf Zyklen mit einer täglichen Dosis von 17,5 mg/m2 verabreicht werden. In Zyklen 1, 3 und 5 (jeder Zyklus dauert etwa 24 Tage) wird es an Tagen 4-7 und in Zyklen 2 und 4

(jeder Zyklus dauert etwa 28 Tage) an Tagen 8-11 verabreicht.

Das Behandlungsschema besteht aus Dinutuximab, GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin, verabreicht über sechs aufeinander folgende Zyklen. Das vollständige Dosierungsschema ist in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Zyklen 1, 3 und 5 für Unituxin, GM-CSF und Isotretinoin

Tag

15-24

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF): 250 µg/m2/Tag, entweder durch subkutane Injektion (nachdrücklich empfohlen) oder intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht.

2.Dinutuximab: 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10-20 Stunden verabreicht.

3.Isotretinoin: Bei einem Körpergewicht größer als 12 kg: 80 mg/m2 oral zweimal täglich in einer Gesamtdosis von 160 mg/m2/Tag verabreicht; bei einem Körpergewicht bis 12 kg: 2,67 mg/kg oral zweimal täglich in einer Gesamttagesdosis von 5,33 mg/kg/Tag (Dosis bis zu den nächsten 10 mg aufrunden).

 

 

Isotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zugelassen

X

 

Tabelle 2: Dosierungsschema für Zyklen 2 und 4 für Unituxin und IL-2; Dosierungsschema für Zyklen 2, 4

 

und 6 für Isotretinoin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tag

 

 

12-14

15-28

 

 

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

 

X

X

 

 

 

 

3.

Isotretinoin: Bei einem

Körpergewicht

größer

als 12längerkg: 80 mg/m2

oral zweimal

täglich in

einer

 

 

1.

Interleukin-2 (IL-2): 3 Mio IE/m2/Tag durch kontinuierliche intravenöse Infusion über 96 Stunden an

 

Tagen 1-4 und 4,5 Mio IE/m2/Tag an Tagen 8-11 verabreicht.

 

 

 

 

 

 

 

2.

Dinutuximab: 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10-20 Stunden verabreicht.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gesamtdosis von 160 mg/m2/Tag verabreicht; bei einem Körpergewicht bis 12 kg: 2,67 mg/kg oral zweimal

täglich in einer Gesamttagesdosis von 5,33 mg/kg/Tag (Dosis bis zu den nächsten 10 mg aufrunden).

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus, si he Tabelle 3 für eine Liste von Kriterien, die beurteilt werden müssen.

Tabelle 3: Klinische Kriterien, die vor dem Beginn jedes Behandlungszyklus von Unituxin beurteilt werden müssen.

Zentralnervensystem (ZNS)-Toxizität

• Einleitung des Zyklus verzögern, bis ZNS-Toxizität Grad 1 erreicht wurde oder abgeklungen ist und/oder Anfallsleiden gut kontrolliert sind

Leberfunktionsstörungen

Einleitung des ersten Zyklus verzögern, bis Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als das 5-

Fache des oberen Normwertes (ULN) ist. Einleitung der Zyklen 2-6 verzögern, bis ALT weniger als das 10-Fache von ULN ist.

Thrombozytopenie

Einleitung des Zyklus verzögern, bis die Thrombozytenzahl mindestens 20.000/µl beträgt.

Wenn der Patient ZNS-Metastasen hat, Einleitung des Zyklus verzögern und Thrombozytentransfusion geben, um eine Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/µl zu erhalten.

Atemstörungen

Einleitung des Zyklus verzögern, bis Ruhedyspnoe abgeklungen ist und/oder die periphere

Sauerstoffsättigung mindestens 94 % auf Raumluft beträgt.

Nierenfunktionsstörungen

Einleitung des Zyklus verzögern, bis die Kreatinin-Clearance oder die glomeruläre Filtrationsrate

Wiederauftreten
Nachfolgende Zyklen
Anaphylaxe
Grad 3 oder 4
Kapillarlecksyndrom
Grad 3 (schwer)
Einsetzen der Symptome

(GFR) mindestens 70 ml/min/1,73 m2 beträgt

Systemische Infektion oder Sepsis

Einleitung des Zyklus verzögern, bis systemische Infektion oder Sepsis abgeklungen ist.

Leukopenie

Einleitung des ersten Zyklus verzögern, bis die absolute Phagozyten-Zahl (APC) mindestens

1000/µl beträgt.

Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien muss die Beurteilung von Herz-Kreislauf-Funktionen des Patienten anhand des Urteilsvermögens eines Klinikers erfolgen.

Dosisanpassung

Tabelle 4 führt die Leitlinien zur Dosisanpassung für Dinutuximab, GM-CSF und IL-2 auf. Wenn Patienten Kriterien für das Absetzen dieser Medikamente erfüllen, kann die Behandlung mit Isotretinoin wie klinisch indiziert fortgesetzt werden.

Tabelle 4: Leitlinien zur Dosisanpassung zur Behandlung therapiebedingter Nebenwirkungen während der

 

zugelassen

Anwendung von Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin.

Allergische Reaktionen

 

 

Grad 1 oder 2

 

 

Einsetzen der Symptome

• Reduzieren der Infusionsrate auf 0,875 mg/m2/h.

 

• Unterstützende Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Abklingen

• Infusion mit der ursprünglichen Rate fortsetzen. Bei Unverträglichkeit

 

Rate auf 0,875 mg/m /h senken.

Grad 3 oder 4

 

 

Einsetzen der Symptome

• Dinutuximab und i travenöses GM-CSF oder IL-2 sofort absetzen.

 

• Unterstützende Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

 

länger

Nach Abklingen

• Wenn Anzeichen und Symptome mit den oben genannten Maßnahmen

 

rasch abklingen, kann die Dinutuximab-Infusion mit einer Rate von

 

0,875 mg/m2/h wieder aufgenommen werden.

 

GM-CSFnichtoder IL-2 erst am nächsten Tag wieder aufnehmen.

 

• Für GM-CSF-Zyklen: GM-CSF bei 50 % der Dosis ab dem nächsten

 

Tag anwenden, und bei Verträglichkeit kann GM-CSF nach Abschluss

 

der Dinutuximab-Dosierung für diesen Zyklus bei voller Dosis

 

verabreicht werden.

 

 

• Für IL-2-Zyklen: IL-2 bei 50 % der Dosis ab dem nächsten Tag

 

anwenden und für den Rest des Zyklus fortsetzen.

 

• Wenn die Symptome mit der Zugabe von GM-CSF oder IL-2 wieder

Arzneimittel

 

 

auftreten, GM-CSF oder IL-2 und Dinutuximab absetzen.

 

• Wenn die Symptome am nächsten Tag abklingen, Dinutuximab bei der

 

verträglichen Rate ohne GM-CSF oder IL-2 wieder aufnehmen.

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 für diesen Tag absetzen.

Wenn die Symptome an diesem Tag abklingen, am nächsten Tag mit Prämedikation auf der Intensivstation wieder aufnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

• Die verträgliche Dinutuximab-Infusionsrate für alle folgenden Zyklen mit GM-CSF oder IL-2 beibehalten.

Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen

• Dinutuximab und intravenöses GM-CSF oder IL-2 absetzen.

 

• Unterstützende Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Abklingen

Dinutuximab-Infusion bei 0,875 mg/m2/h wieder aufnehmen.

 

GM-CSF oder IL-2 am nächsten Tag bei 50 % der Dosis bis zur letzten

 

 

Dosis von Dinutuximab für diesen Zyklus wieder aufnehmen.

Nachfolgende Zyklen

Wenn der Patient 50 % der Dosis von GM-CSF oder IL-2 verträgt, bei

 

 

dieser Dosis und einer Dinutuximab-Rate von 0,875 mg/m2/h beginnen.

 

 

Bei Verträglichkeit am nächsten Tag GM-CSF oder IL 2 auf die volle

 

 

Dosis erhöhen.

 

• Wenn GM-CSF bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, Dinutuximab

 

 

allein für den Rest der GM-CSF-Zyklen anwenden.

 

• Wenn IL-2 bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, für den Rest der

 

 

IL-2-Zyklen durch GM-CSF ersetzen.

Grad 4 (lebensbedrohlich)

 

 

Einsetzen der Symptome

Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 für diesen Zyklus absetzen.

 

• Unterstützende Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgende Zyklen

Wenn Kapillarlecksyndrom während des IL-2-Zyklus aufgetreten ist,

dem Ausgangswert

 

für den Rest der IL-2-Zyklen durch GM-CSF ersetzen.

zugelassen

 

Wenn Kapillarlecksyndrom während des GM-CSF-Zyklus aufgetreten

 

 

ist, Dinutuximab allein für nachfolgende GM-CSF-Zyklen anwenden.

Hyponatriämie

Grad 4 (lebensbedrohlich) - < 120 mmol/l trotz angemessenen Flüssigkeitsmanagments

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen

Hypotonie

Symptomatisch und/oder systolischer Blutdruck unter 70 mmHg oder ein Abfall auf mehr als 15 % unter

 

 

 

 

 

• Wenn der Blu drucklängerfür mindestens 2 Stunden stabil bleibt, GM-CSF

Einsetzen der Symptome

Dinutuximab und intrav nöses GM-CSF oder IL-2 absetzen.

 

 

Unterstützende Maß ahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Abklingen

 

Dinutuximab-Infusion bei 0,875 mg/m2/h wieder aufnehmen.

 

 

 

 

nicht

 

 

oder IL-2 wieder aufnehmen.

 

 

Wenn ach Wiederaufnahme von GM-CSF oder IL-2 der Blutdruck für

 

 

 

mindestens 2 Stunden stabil bleibt, die Dinutuximab-Infusion auf

 

Arzneimittel

 

 

 

 

1,75 mg/m2/h erhöhen.

Wiederauftreten

 

D utuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.

 

 

• Dinutuximab bei 0,875 mg/m2/h wieder aufnehmen, sobald der

 

 

 

Blutdruck stabil ist.

Nach Abklingen

 

GM-CSF oder IL-2 am nächsten Tag bei 50 % der Dosis wieder

 

 

aufnehmen, wenn der Blutdruck stabil bleibt.

 

 

Bei Verabreichung mit Dinutuximab, GM-CSF oder IL-2 bei 50 % der

 

 

 

Dosis beginnen. Bei Verträglichkeit auf die volle Dosis für den Rest

 

 

 

des Zyklus erhöhen.

 

 

• Wenn GM-CSF bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, Dinutuximab

 

 

 

allein für den Rest des Zyklus anwenden.

 

 

• Wenn IL-2 bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, Dinutuximab

 

 

 

allein für den Rest des Zyklus anwenden.

Nachfolgende Zyklen

GM-CSF oder IL-2 bei 50 % der Dosis beginnen.. Bei Verträglichkeit

 

 

 

am nächsten Tag auf die volle Dosis erhöhen.

 

 

• Wenn GM-CSF bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, Dinutuximab

 

 

 

allein für den Rest des GM-CSF-Zyklus anwenden.

 

 

• Wenn IL-2 bei 50 % der Dosis nicht vertragen wird, für den Rest der

 

 

 

IL-2-Zyklen durch GM-CSF ersetzen.

Neurologische Störungen des Auges

Dilatierte Pupille mit schwachem Lichtreflex

Einsetzen der Symptome

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.

Systemische Infektion oder Sepsis
Grad 3 oder 4

Nach Abklingen

• Dinutuximab bei 0,875 mg/m2/h anwenden und GM-CSF oder IL-2

 

wieder aufnehmen.

Wiederauftreten

• Dinutuximab, GM-CSF und IL-2 für den restlichen Zyklus absetzen.

Nachfolgende Zyklen

• Wenn Anomalien vor dem nächsten Zyklus stabil bleiben oder sich

 

verbessern, Dinutuximab bei 0,875 mg/m2/h und volle Dosis GM-CSF

 

oder IL-2 anwenden.

 

• Bei Verträglichkeit ohne Verschlechterung der Symptome

 

Dinutuximab bei 1,75 mg/m2/h für die nachfolgenden Zyklen

 

anwenden.

 

• Wenn Symptome wieder auftreten, Dinutuximab, GM-CSF und IL-2

 

für die restlichen Zyklen absetzen.

Serumkrankheit

Grad 4 (lebensbedrohlich)

Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen

Die Sicherheit und Wirksamke von Unituxin bei Kindern im Alter unter 12 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen.

Einsetzen der Symptome

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 für den restlichen Zyklus

 

 

absetzen.

 

 

Nach Abklingen

 

• Fahren Sie mit nachfolgenden geplanten Dinutuximab- und GM-CSF-

 

 

oder IL-2-Zyklen fort.

 

Schmerzen

 

 

 

 

 

Grad 4

 

 

 

 

 

 

 

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.

Periphere Neuropathie

 

 

 

zugelassen

Periphere motorische Neuropathie Grad 2

 

 

 

 

 

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen.

Grad 3 (sensorische Veränderungen, die länger als 2 Wochen andauern, objektive motorische Schwäche)

oder Grad 4

 

 

 

länger

 

 

 

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 absetzen.

Atypisches hämolytisches urämisches Syndrom

 

 

 

 

• Dinutuximab und GM-CSF oder IL-2 auf Dauer absetzen.

 

 

 

nicht

 

 

Kinder und Jugendliche

 

 

 

 

Art der Anwendung

Arzneimittel

 

 

 

Unituxin sollte nicht als intravenöse Injektion („Push“) oder Bolus verabreicht werden.

Es sollte durch intravenöse Infusion über 10 Stunden verabreicht werden. Die Infusion wird bei einer Dosisrate von 0,875 mg/m2/h begonnen und bei dieser Rate 30 Minuten lang fortgesetzt; die Rate wird dann auf 1,75 mg/m2/h für den Rest der Infusion erhöht und bei Verträglichkeit bei dieser Rate fortgesetzt. Die Infusionsdauer kann bis auf 20 Stunden verlängert werden, um Reaktionen während der Infusion zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), die nicht ausreichend auf andere unterstützende Maßnahmen ansprechen. Die Infusion muss nach 20 Stunden beendet werden, auch wenn die volle Dosis innerhalb dieses Zeitrahmens nicht abgegeben werden kann.

Prämedikation sollte vor jeder Infusion (siehe Abschnitt 4.4) immer in Betracht gezogen werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit (Grad 4) gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen

Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z. B. Hydroxyzin oder Diphenhydramin) sollte durch intravenöse Injektion etwa 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Es wird empfohlen, das Antihistaminikum-Arzneimittel alle 4-6 Stunden zu wiederholen, wie während der Infusion von Unituxin erforderlich. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen

4 Stunden lang nach Abschluss der Unituxin-Infusion beobachtet werden.

Epinephrin (Adrenalin) und Hydrocortison zur intravenösen Anwendung sollten während der Verabreichung

verabreichtes Hydrocortison und über einen intravenösen Bolus verabreichtes Epin phrin – einmal alle 3-5 Minuten nach Bedarf entsprechend der klinischen Reaktion – umfasst.

Je nach Schweregrad der allergischen Reaktionen sollte die Infusionsrate h rabgesetzt oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

von Dinutuximab am Krankenbett sofort verfügbar sein, um lebensbedrohliche allergische Reaktionen zu behandeln. Es wird empfohlen, dass die Behandlung für solche Reaktionenzugelassenüber ei intravenösen Bolus Kapillarlecksyndrom

 

 

länger

Kapillarlecksyndrom ist wahrscheinlicher, wenn Dinutuximab zusammen mit IL-2 angewendet wird. Es wird

empfohlen, Metolazon oral oder Furosemid intravenös alle 6-12 Stunden je nach Bedarf anzuwenden.

Zusätzlicher Sauerstoff, Beatmung und Albumin-Ersatztherapie sollten bei Bedarf entsprechend der

klinischen Reaktion verwendet werden.

nicht

 

 

 

Zu charakteristischen Symptomen und Anze hen zählen Hypotonie, generalisierte Ödeme, Aszites,

Schmerzen

Starke Schmerzen (Grad 3 od 4) treten am häufigsten während des ersten 4-Tage-Zyklus von Dinutuximab auf und lassen häufig im Laufe der Zeit in nachfolgenden Zyklen nach.

Dyspnoe, Lungenödem und akutes Nierenversagen verbunden mit Hypoalbuminämie und Hämokonzentration. Arzneimittel

Bei starken Schmerzen sollte die Unituxin-Infusionsrate auf 0,875 mg/m2/Stunde herabgesetzt werden. Unituxin sollte abgebrochen werden, wenn die Schmerzen trotz herabgesetzter Infusionsrate und Einleitung

maximaler unterstützender Maßnahmen nicht angemessen unter Kontrolle gehalten werden können (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Paracetamol sollte 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab-Infusion oral angewendet werden und je nach Bedarf alle 4-6 Stunden wiederholt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von IL-2 wird eine regelmäßige Dosierung alle 4-6 Stunden empfohlen. Falls wegen anhaltender Schmerzen erforderlich, sollte Ibuprofen oral alle 6 Stunden zwischen den Dosen von Paracetamol angewendet werden. Ibuprofen sollte nicht angewendet werden, wenn Hinweise auf Thrombozytopenie, Blutungen oder Nierenfunktionsstörungen vorliegen.

Es wird empfohlen, vor jeder Dinutuximab-Infusion ein Opioid, wie etwa Morphinsulfat, durch intravenöse Infusion anzuwenden und während und bis 2 Stunden nach Beendigung der Behandlung als intravenöse Infusion fortzusetzen. Es wird empfohlen, dass zusätzliche intravenöse Bolusinjektionen eines Opioids nach Bedarf zur Behandlung von Schmerzen bis zu einmal alle 2 Stunden während der Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Wenn Morphin nicht vertragen wird, kann Fentanyl oder Hydromorphon eingesetzt

werden.

Lidocain kann als intravenöse Infusion (2 mg/kg in 50 ml 0,9 % Natriumchlorid) über 30 Minuten hinweg vor dem Beginn jeder Dinutuximab-Infusion verabreicht werden und über intravenöse Infusion bei

1 mg/kg/h bis zu 2 Stunden nach Beendigung der Behandlung fortgesetzt werden. Eine Lidocain-Infusion sollte abgesetzt werden, wenn der Patient Schwindel, periorale Taubheit oder Tinnitus entwickelt.

Gabapentin kann zum Zeitpunkt des Beginns der Prämedikation mit Morphin als orale Dosis von 10 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Dosis kann danach entsprechend der für die Schmerztherapie

erforderlichen Menge erhöht werden (bis zu einem Maximum von 60 mg/kg/Tag oder 3600 mg/Tag).

Hypotonie

Intravenöses Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) als Lösung zur Injektion (10 ml/kg) sollte innerhalb einer Stunde unmittelbar vor der Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Beim Eintreten einer Hypotonie kann dies wiederholt werden, oder es kann intravenöses Albumin oder Erythrozytenkonzentrat verabreicht werden, wie klinisch indiziert. Es wird empfohlen, dass erforderlichenfalls Vasopressortherapie ebenfalls angewendet wird, um einen ausreichenden Perfusionsdruck wiederherzustellen.

Neurologische Erkrankungen des Auges

zugelassen

 

Augenerkrankungen können insbesondere bei wiederholten Zyklen auftreten ( iehe Abschnitt 4.8). Diese Veränderungen klingen in der Regel im Laufe der Zeit ab und sind nicht d uerhaft. Die Patienten sollten sich vor Beginn der Therapie einer ophthalmologischen Untersuchung unterzi hen und auf visuelle Veränderungen hin überwacht werden.

Leberfunktionsstörungen

Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion während d Dinutuximab-Immuntherapie wird empfohlen.

Systemische Infektionen

nicht

länger

Während der Behandlung haben Patienten typisc

erweise einen zentralen Venenkatheter in situ und als

Folge einer vorherigen ASCT sind sie wahrsche nlich immungeschwächt und deshalb der Gefahr der

Entwicklung systemischer Infektionen ausgesetzt. Bei Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektion vorliegen, und eine festgestellte Infektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein.

Laborwertabweichungen

Während der BehandlungArzneimittelUnituxin sollten Elektrolyte täglich überwacht werden. Atypisches hämolytisches urämisches Syndrom

Elektrolytstörungen sind bei Pat nten gemeldet worden, die Unituxin erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Hämolytisches urämisches Syndrom beim Fehlen einer dokumentierten Infektion und resultierender

Niereninsuffizienz, Elektrolytanomalien, Anämie und Hypertonie wurde gemeldet. Unterstützende Maßnahmen, einschließlich Kontrolle des Hydratationsstatus, der Elektrolytanomalien, der Hypertonie und der Anämie, sollten angewendet werden.

Natriumaufnahme

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis. Dies bedeutet, dass es nahezu „natriumfrei“ ist.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Ein Risiko hinsichtlich Wechselwirkungen mit mitverwendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Kortikosteroide

Wegen möglicher Störungen bezüglich der Immunaktivierung, die für die therapeutische Wirkung von Dinutuximab erforderlich ist, wird nicht empfohlen, systemische Kortikosteroid-Arzneimittel zu verwenden.

Intravenöses Immunglobulin

Es wird nicht empfohlen, nach ASCT intravenöses Immunglobulin zu verwenden. Falls erforderlich muss dessen Anwendung auf die ersten 100 Tage nach der ASCT begrenzt werden, da Immunglobulin die Dinutuximab-abhängige zelluläre Zytotoxizität stören kann. Immunglobulin darf nicht innerhalb von zwei Wochen vor und einer Woche nach Beendigung jedes Unituxin-Zyklus gegeben werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Schwere allergische Reaktionen sind wahrscheinlicher, wenn Dinutuximab zusammen mit IL-2 angewendet wird. Daher ist Vorsicht geboten, wenn beide Arzneimittel miteinander kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

zugelassen

 

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Dinutuximab bei Schwan eren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Be

auf eine Reproduktionstoxizität vor

länger

 

(siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die Anwendung dieses Arzn imittels während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der Beha dlung mit Unituxin Verhütungsmittel anwenden.

Stillzeit

nicht

 

Es ist bekannt, dass Human-IgG in die Mutterm l ausgeschieden wird. Es gibt nur ungenügende

Fertilität

Informationen darüber, ob Dinutuximab in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der Behandlung mit DinutuximabArzneimittelunterbroch werden. Das empfohlene Zeitintervall zwischen dem Absetzen der Behandlung und dem Stillen beträgt 6 Monate.

Die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Dinutuximab beim Menschen sind nicht bekannt. Im Tierversuch wurden Fe tilitätsstudien nicht durchgeführt; in männlichen und weiblichen Ratten wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Unituxin hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen, die in vier klinischen Studien (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A und DIV-NB-201) von Dinutuximab bei Patienten (N = 984) mit Hochrisiko-Neuroblastom gemeldet wurden, sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Nebenwirkungen sind als jene unerwünschte Ereignisse definiert, die in der randomisierten, kontrollierten Zulassungsstudie ANBL0032 in der mit Dinutuximab, GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin behandelten Gruppe mit einer höheren Häufigkeit auftraten als in der Isotretinoin behandelten

Kontrollgruppe, und für die ein plausibler mechanistischer Zusammenhang mit der Behandlung mit Dinutuximab besteht. Ursprünglich gemeldete Begriffe wurden als bevorzugte Begriffe codiert (unter Verwendung des Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]).

Tabelle 5 fasst Medikamentennebenwirkungen zusammen, die gemeldet wurden, wenn Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin angewendet wurde. Da dieses Arzneimittel in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin verwendet wird, ist es schwierig, den kausalen Zusammenhang jeder Nebenwirkung mit einem bestimmten Arzneimittel zu ermitteln.

Die am häufigsten (bei mehr als 30 % der Patienten) auftretenden Nebenwirkungen, die in den Neuroblastom-Studien gemeldet wurden, waren Hypotonie (67 %), Schmerzen (66 %), Überempfindlichkeit (56 %), Fieber (53 %), Urticaria (49 %), Kapillarlecksyndrom (45 %), Anämie (45 %), Hypokaliämie

(41 %), verminderte Thrombozytenzahl (40 %), Hyponatriämie (37 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (35 %), verminderte Lymphozytenzahl (34 %) und verminderte Neutrophilenzahl (31 %). Weitere Nebenwirkungen mit den Merkmalen einer allergischen Reaktion wurden ebenfalls gemeldet – einschließlich anaphylaktischer Reaktion (18 %) und Bronchospasmus (4 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die für Patienten unter Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin gemeldet wurden, sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Diese Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Häufigkeitsgrupp sind wie folgt definiert: sehr

häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

 

 

 

 

 

 

zugelassen

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die während der Durchführung von Studien bei Neuroblastom-Patienten mit

hohem Risiko unter Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin auftraten.

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

 

Sehr häufig

 

 

Häufig

 

Gelegentlich

 

 

 

 

 

länger

 

 

Infektionen und

 

 

nicht

 

Gerätebezogene

 

parasitäre Erkrankungen

 

 

Infektion, erhöhte

 

 

 

 

 

Infektionsanfälligkeit,

 

 

 

 

 

Bakteriämie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enterokolitis

 

Erkrankungen des Blutes

Anä ie

 

 

Febrile Neutropenie

Atypisches

und des Lymphsystems

 

 

 

 

 

hämolytisches

 

 

 

 

 

 

 

urämisches Syndrom

Erkrankungen des

 

Anaphylaktische

 

Zytokinfreisetzungs-

Serumkrankheit

Immunsystems

 

Reaktion,

 

 

syndrom

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Überempfindlichkeit

 

 

 

 

Endokrine Erkrankungen

 

 

 

 

 

Hyperthyreose

Stoffwechsel- und

 

Hypokaliämie,

 

 

Hypomagnesiämie,

 

Ernährungsstörungen

Hyponatriämie,

 

Azidose, Hypoglykämie

 

 

 

Hypokalzämie,

 

 

 

 

 

 

Hypophosphatämie,

 

 

 

 

 

 

Hypoalbuminämie,

 

 

 

 

 

 

Hyperglykämie,

 

 

 

 

 

 

verminderter Appetit

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Neuralgien, periphere

Posteriores reversibles

Nervensystems

 

 

 

 

Neuropathie,

Enzephalopatie-Syndrom

 

 

 

 

 

Kopfschmerzen

 

Augenerkrankungen

 

 

 

 

Verschwommenes

Ungleiche Pupillen

 

 

 

 

 

Sehen, Lichtscheuheit,

 

 

 

 

 

 

Mydriasis

 

Herzerkrankungen

 

Tachykardie (Sinus-,

 

 

 

Vorhofflimmern,

 

 

 

 

 

 

 

Rückenschmerzen, Blasenschm rzen, Knochenschmerzen, Schmerzen in der Brust, Schmerzen im Gesicht, Zahnfleischschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust, Muskelschmerzen, Nackenschmerzen, Nervenschmerzen, Mund achenschmerzen, Schmerzen, Gliederschmerzen und Proktalgie.

Systemorganklasse

Sehr häufig

 

Häufig

Gelegentlich

 

atrial, ventrikulär)

 

ventrikuläre

 

 

 

 

Arrhythmien

Gefäßerkrankungen

Kapillarlecksyndrom,

 

 

 

Hypotonie,

 

 

 

 

Hypertonie

 

 

 

Erkrankungen der

Hypoxie, Husten,

Bronchospasmus,

Stridor, Larynxödem

Atemwege, des

Dyspnoe

 

Lungenödem

 

Brustraums und

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

Erkrankungen des

Durchfall, Erbrechen,

Verstopfung, Blutungen

 

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

 

im unteren

 

 

 

 

Gastrointestinaltrakt

 

Erkrankungen der Haut

Urtikaria, Pruritus

Makulopapulöser

 

und des

 

 

Ausschlag

 

Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

Erkrankungen der Nieren

 

 

Harnverhalt,

Nierenversagen

und Harnwege

 

 

Proteinurie, Hämaturie

 

Allgemeine

Pyrexie, Schmerzen1,

Periphere Ödeme,

 

Erkrankungen und

Gesichtsödem

 

Schüttelfrost, Müdigkeit,

 

Beschwerden am

 

 

Reizbarkeit, Reaktionen

 

Verabreichungsort

 

 

an der Injektionsstelle

 

Untersuchungen

Verminderte

 

Erhöhte Gamma-

Blutkultur positiv

 

Blutplättchenzahl,

Glutamyltransferase,

 

 

verminderte

 

erhöhteszugelassenKreatinin im

 

 

Lymphozytenzahl,

Blut, Gewichtszunahme

 

 

verminderte weiße

länger

 

 

Blutkörperchenzahl,

 

 

verminderte

 

 

 

Neutrophilenzahl,

 

 

 

erhöhte Aspartat-

 

 

 

Aminotransferase,

 

 

 

 

nicht

 

 

 

erhöhte Alanin-

 

 

 

mino ransferase

 

 

1 Dazu zählen die bevorzugten

Begriffe Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Gelenkschmerzen,

Arzneimittel

 

 

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Siehe Abschnitt 4.2 für Ratschläge zum Ausschleichen oder Absetzen dieses Arzneimittels. Siehe Abschnitt 4.4 für Maßnahmen, die für bestimmte Nebenwirkungen eingeleitet werden sollen.

Allergische Reaktionen

Zu schwerwiegenden Infusionsreaktionen, die Sofortmaßnahmen wie Blutdruckunterstützung, Bronchodilatatorbehandlung, Kortikosteroide, Herabsetzen der Infusionsrate, Infusionsunterbrechung oder dauerhaftes Absetzen von Unituxin erforderten, zählten Gesichtsödeme und Ödeme der oberen Atemwege, Dyspnoe, Bronchospasmus, Stridor, Urtikaria und Hypotonie. Infusionsreaktionen traten in der Regel während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Unituxin-Infusion auf. Schwerwiegende anaphylaktische/allergische Reaktionen wurden bei 14 % der Patienten gemeldet. Aufgrund der überlappenden Anzeichen und Symptome war es in einigen Fällen nicht möglich, zwischen Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen bzw. allergischen Reaktionen zu unterscheiden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Kapillarlecksyndrom

Das Kapillarlecksyndrom war eine sehr häufige Nebenwirkung (45 % der Patienten), die häufiger auftrat, wenn Unituxin zusammen mit IL-2 verabreicht wurde; es war schwerwiegend (> Grad 3) bei 14 % der Patienten.

Schmerzen

Schmerzen traten typischerweise während der Unituxin-Infusion auf und wurden am häufigsten als Bauchschmerzen, generalisierte Schmerzen, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Nervenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust und Gelenkschmerzen gemeldet; 41 % der Patienten erlitten schwere Schmerzen. Analgetika einschließlich intravenösen Opioiden sollten vor jeder Dosis Unituxin angewendet werden und bis 2 Stunden nach Beendigung von Unituxin-Infusion fortgesetzt werden.

Periphere sensorische Neuropathie wurde bei 3 % der Patienten und motorische Neuropathie wurde bei

2 % der Patienten gemeldet; bei weniger als 1 % der Patienten trat eine schwere periphere Neuropathie auf.

Laborwertabweichungen

Zu Elektrolytstörungen, die bei mindestens 25 % der Patienten, die Unituxin erhielten, auftraten, zählten Hyponatriämie und Hypokaliämie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassungzugelassenist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Dinu uximab gemeldet. In klinischen Studien wurden geplante

 

 

länger

Dinutuximab-Dosen bis zu 120 mg/m2 (60 mg/m2/Tag) mit einem Nebenwirkungsprofil ähnlich dem in

Abschnitt 4.8 beschriebenen angewendet. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten genau auf

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkunichtgen überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung

eingeleitet werden.

 

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

 

 

Arzneimittel

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC16

Wirkmechanismus

Dinutuximab ein monoklonaler chimärer Antikörper, der aus murinen variablen Schwer- und Leichtkettenregionen und der menschlichen konstanten Region der IgG1-Schwerkette und der Kappa- Leichtkette besteht. Dinutuximab reagiert spezifisch mit dem Gangliosid GD2, das auf der Oberfläche von Neuroblastom-Zellen stark sowie auf der Oberfläche von normalen menschlichen Neuronen, peripheren Schmerzfasern und Melanozyten der Haut minimal exprimiert wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermaßen GD2 in vitro exprimieren. Darüber hinaus hat es sich gezeigt, dass es sowohl antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) als auch komplementabhängige Zytotoxizität in vitro induziert. Genauer gesagt wurde

festgestellt, dass Dinutuximab in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen einschließlich peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von mehreren Neuroblastomzellinien in dosisabhängiger Weise vermittelt. Es wurde festgestellt, dass Granulozyten bei der Vermittlung der Dinutuximab-abhängigen Zytotoxizität von Neuroblastom-Zellen wirksamer als PBMCs sind, wobei bei Zugabe von GM-CSF verbesserte Zelllyse beobachtet wurde. Darüber hinaus zeigen In-vivo-Studien, dass Dinutuximab entweder allein oder in Kombination mit IL-2 das Tumorwachstum bei Mäusen partiell hemmen kann. Die Augmentation der ADCC in Gegenwart von GM- CSF und IL-2 waren die Gründe für die Kombination dieser Zytokine mit Dinutuximab in klinischen Studien.

Nicht-klinische Studien zeigen, dass die Dinutuximab-induzierte Neurotoxizität wahrscheinlich auf die Induktion von mechanischer Allodynie zurückzuführen ist, die möglicherweise durch Reaktivität von Dinutuximab mit GD2-Antigen, das sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und/oder Myelin befindet, vermittelt wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Neuroblastom-Patienten beurteilte. Die Einstufung als Hochrisiko-Neuroblastom basierte auf dem Alter des Patienten (älter als 12 Monate) und dem Tumorstadium zum Zeitpunkt der Di gnose und/oder dem Vorliegen von biologischen Risikofaktoren, beispielsweise MYCN-Amp ifizierung.

ANBL0032 war eine randomisierte, kontrollierte Studie, die die zugelassenWirkungen von Di utuximab angewendet in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin verglichen mit Isotretinoin all in b i Hochrisiko-

Das Alter der Patienten lag zwischen 11 Monaten und 15 Jahren, wobei diese zuvor zumindest eine partielle Remission unter Induktions-Chemotherapie, gefolgt von ASCT und Strahlentherapie, erreicht hatten. Nach

ASCT wurden 226 Patienten entweder zu einem Standardthlängerrapie-Arm (sechs Zyklen Isotretinoin) oder

einem Dinutuximab-Immuntherapie-Arm (fünf Zyklen Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF und IL-2

im Wechsel, in Kombination mit Isotretinoin gleichzeitig für sechs Zyklen) 1:1 randomisiert. Dinutuximab

wurde bei einem Dosisäquivalent von 17,5 mg/m2/Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 4-7) in den Zyklen 1-5 angewendet. GM-CSF wurde in nichteiner Dosis von 250 µg/m2/Tag während der Zyklen 1, 3 und 5

angewendet und 14 Tage lang täglich verabre .

Woche 1 der Zyklen 2 und 4 in einer Dosis von 3,0 Mio. IE/m /Tag sowie während Woche 2 der Zyklen 2 und 4 in einer Dosis von 4,5 Mio. IE/m2/Tag angewendet. Während der letzten zwei Wochen eines jeden der

IL-2 wurde gleichzeitigArzneimittelmit Dinutuximab a s kontinuierliche intravenöse Infusion für vier Tage während

sechs Zyklen erhielten Patienten sowohl Kontroll- als auch im Dinutuximab-Immuntherapie-Arm auch orales Isotretinoin in einer Dos s von 160 mg/m2/Tag (80 mg/m2/zweimal täglich).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt bewertete ereignisfreie Überleben (EFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines Rückfalls, fortschreitender Krankheit, sekundärer Malignome oder Tod. Die primäre Intent-to-treat (ITT)-Analyse ergab eine Verbesserung des EFS in Verbindung mit Dinutuximab-Immuntherapie plus Isotretinoin, verglichen mit Isotretinoin allein. Die 2-Jahr-Schätzungen der EFS betrugen 66 % bei Patienten, die Dinutuximab-Immuntherapie plus Isotretinoin erhielten, verglichen mit 48 % bei Patienten, die Isotretinoin allein erhielten (Logrank-Test p = 0,033), wenngleich dieser Unterschied gemäß dem im Voraus festgelegten Plan für Interimanalysen formell statistisch nicht signifikant war. Darüber hinaus wurde das Gesamtüberleben (OS) mit 3 Jahren Nachbeobachtung nach der EFS-Analyse als sekundärer Endpunkt beurteilt, wobei unter ITT-Patienten, die zufällig der Verabreichung von Dinutuximab-Immuntherapie plus Isotretinoin, zugewiesen wurden, eine signifikante Verbesserung gegenüber denjenigen, die Isotretinoin allein erhielten, beobachtet wurde. Die 3- Jahr-Schätzungen von OS betrugen 80 % verglichen mit 67 % bei Patienten, die Dinutuximab- Immuntherapie plus Isotretinoin bzw. Isotretinoin allein erhielten (Logrank-Test p = 0,0165). Das langfristige Gesamtüberleben wurde mit 5 Jahren Nachbeobachtung nach der EFS-Analyse beurteilt und zeigte weiter einen Überlebensvorteil für Patienten, die Dinutuximab-Immuntherapie erhielten, im Vergleich zu denen, die Isotretinoin allein erhielten. Die 5-Jahr-Schätzungen von OS betrugen 74 % für Dinutuximab- Immuntherapie im Vergleich zu 57 % für Isotretinoin allein (Logrank-Test p = 0,030).

Verteilung

Untergruppenanalysen von EFS- und OF-Reaktion zeigten, dass Patienten mit minimaler Resterkrankung, DNA-Hyperploidie und solche, die gereinigtes Knochenmark erhielten, möglicherweise nicht von der Dinutuximab-Immuntherapie profitiert haben.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Daten von 409 Patienten, die an verschiedenen Neuroblastom-Studien teilnahmen und bei denen Proben für die Bestimmung von humanen antichimären Antikörpern (HACA) verfügbar waren, zeigten, dass 71 (17 %) bindende Antikörper entwickelten und 15 (4 %) eine neutralisierende Antikörperantwort entwickelten. Die Plasmakonzentrationen von Dinutuximab, insbesondere Talspiegel, sind tendenziell niedriger bei Patienten mit HACA. Es bestand keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung dieser Antikörper und allergischen Reaktionen.

Die Inzidenz der Antikörperbildung ist stark abhängig von der Empfindlichkeit und der Spezifität des Assays, und aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Dinutuximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Einreichungzugelassend r Ergebnisse von Studien mit Unituxin in einer oder mehren Untergruppen bei Kindern und Jugendlichen mit Neuroblastom

zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Dinutuximab wurde in einerlängerkli ischen Studie von Unituxin in Kombination mit

GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin beurteilt. In dieser S udie erhielten 27 Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastom

(Alter: 3,9 ± 1,9 Jahre) bis zu 5 Zyklen Unituxin mit 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10 bis 20

Stunden für 4 aufeinanderfolgende Tage alle 28 Tage. Die mittlere (± Standardabweichung) maximale

Plasmakonzentration, die nach der 4. Infusionnichtbeobachtet wurde, betrug 11,5 (± 2,3) mcg/ml. Bei einer

 

Arzneimittel

pharmakokinetischen Analyse nach dem Populationsansatz wurde das mittlere Verteilungsvolumen im

Steady-State (Vdss) als 5,2 abgeschä zt.

Biotransformation

 

Dinutuximab ist ein Protein, bei dem als Stoffwechselweg der Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitäre proteolytische Enzyme erwartet wird. Klassische Biotransformationsstudien wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Die Clearance im geometrischen Mittel wurde als 0,025 l/h abgeschätzt und stieg mit der Körpergröße. Die terminale Halbwertszeit wurde als 10 (+ 6) Tage abgeschätzt.

Eine pharmakokinetische Analyse nach dem Populationsansatz, die mit sämtlichen verfügbaren Daten durchgeführt wurde, legt nahe, dass die Disposition von Dinutuximab durch Alter, Rasse, Geschlecht, Begleitmedikation (IL-2, GM-CSF) und dem Vorliegen von Kapillarlecksyndrom, Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht geändert wird. Allerdings scheint das Vorliegen von HACA die Clearance von Dinutuximab um etwa 60 % zu erhöhen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Allgemeine Toxikologie

Dinutuximab (oder der murine monoklonale Antikörper 14.18) wurde bei Mäusen, Kaninchen, Ratten und Hunden in Schemata mit Einzel- oder Mehrfachgaben angewendet, die die Dosis, die klinisch verwendet wird, überschreitet. Zu bemerkenswerten Befunden zählten behandlungsbedingte Nebenwirkungen der Leber bei Ratten (gekennzeichnet durch zentrilobuläre Staus, abnorme Zellteilung, hepatozelluläre Nekrose und perizentrale Venenfibrose/interlobuläre Fibrose), die möglicherweise mit Kreislaufstörungen zusammenhängen sowie mit Veränderungen, die auf erhöhte Hämatopoese hinweisen (hohes Retikulozyten- Verhältnis und/oder hohe Thrombozytenzahl, erhöhte Zellularität der hämatopoetischen Zellen im femoralen und sternalen Knochenmark und/oder extramedulläre Hämatopoese in der Leber und der Milz). Diese Veränderungen wurden hinsichtlich ihres Schweregrads als sehr leicht bis leicht ausgeprägt beurteilt und neigten zum Abklingen bzw. klangen nach Beendigung der Dosierung ab. Es wurden keine klinischen Anzeichen einer ZNS-Toxizität beobachtet.

Sicherheitspharmakologie

Dinutuximab wurde an Javaneraffen angewendet, was Wirkungenzugelassenauf das Herz-Kr islauf-System zeigte, die

aus einem moderaten Anstieg des Blutdrucks (eines von drei Tieren) und der Herzfrequenz (zwei von drei Tieren) bestanden. Es wurden keine direkten Wirkungen auf die Elektrok rdiogramm-Parameter oder auf die Atemwege beobachtet.

Andere

Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur Beurteilunglängerd potenziellen Kanzerogenität, der Genotoxizität oder der Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von Di utuximab durchgeführt. Bei männlichen und weiblichen Ratten resultierte die Anwendung von Dinutuximab in keinen negativen Wirkungen auf die

Fortpflanzungsorgane bei Expositionen, die mindes ens 60-fach höher als die klinisch beobachteten waren.

Nicht-klinische Daten lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen basierend auf konventionellen

Studien, die bisher durchgeführt wurden, erkenichten. Diese Studien unterstützen das aktuelle Dinutuximab-

 

Arzneimittel

Dosierungsschema von 17,5 mg/m2/Tag, das für vier aufeinander folgende Tage während fünf monatlicher

Zyklen angewendet wird.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstige Bestandteile

Histidin

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht einfrieren.
Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

6.3Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

18 Monate

Verdünnte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für 24 Stunden bei Umgebungsbedingungen (unter 25° C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, das Verfahren zur Öffnung/Rekonstitution/Verdünnung schließt ein Kontaminationsrisiko aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Lagerzeiten und -bedingungen im Gebrauch in der Verantwortung des Benutzers.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt zugelassenvor Licht schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

 

 

länger

Klarglas Typ I mit einem Brombutyl-Gummistopfen und Aluminium-Börde enthaltend 5 ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung.

nicht

 

 

 

6.6Besondere VorsichtsmaßnahmenArzneimittelfür die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung(0,9Patientendosis

Das erforderliche Volumen von Dinutuximab sollte gezogen und in einen 100-ml-Beutel Natriumchlorid

9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung injiziert werden. Die Lösung sollte durch vorsichtiges Umdrehen gemischt werden.

Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Für Haltbarkeit nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3. Die verdünnte Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither Haus

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Vereinigtes Königreich

Tel: +44 (0) 1932 664884

Fax: +44 (0) 1932 573800

E-Mail: druginfo@unither.com

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1022/001

 

 

zugelassen

9.

 

 

 

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10.

STAND DER INFORMATION

 

länger

 

 

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-

Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

 

 

 

Arzneimittel

nicht

 

 

 

 

 

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