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Varuby (rolapitant) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A04AD

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsVaruby
ATC-CodeA04AD
Substanzrolapitant
HerstellerTesaro UK Limited

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Varuby 90 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 90 mg Rolapitant (als Hydrochlorid-Monohydrat).

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 230 mg Lactose (als Monohydrat) pro Dosis (zwei Tabletten).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Die Tabletten sind blau, mit der Einprägung „T0101“ auf einer und „100“ auf der anderen Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen in Zusammenhang mit einer hoch oder mäßig emetogenen antineoplastischen Chemotherapie bei Erwachsenen

Varuby wird als Bestandteil einer Kombinationstherapie gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Varuby wird als Bestandteil einer Kombinationstherapie gegeben, die Dexamethason und einen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten enthält.

180 mg (zwei Tabletten) sollten innerhalb von 2 Stunden vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus gegeben werden, jedoch nicht häufiger als in einem Abstand von mindestens 2 Wochen.

Es gibt keine Arzneimittel-Wechselwirkungen zwischen Rolapitant und Dexamethason, daher ist eine Dosisanpassung von Dexamethason nicht erforderlich.

Die folgenden Kombinationen werden zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogenen antineoplastischen Chemotherapieregimen empfohlen:

Hoch emetogene Chemotherapieregime

 

 

Tag 1

 

Tag 2

 

Tag 3

Tag 4

 

Varuby

 

180 mg oral;

 

 

 

 

keine

 

 

 

 

innerhalb von 2 Stunden vor Beginn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Chemotherapie

 

 

 

 

 

 

 

Dexamethason

 

20 mg oral;

 

8 mg oral

 

8 mg oral

8 mg oral

 

 

 

30 min vor Beginn der Chemotherapie

 

zweimal pro

 

zweimal pro

zweimal

 

 

 

 

 

Tag

 

Tag

pro Tag

 

5-HT3-

 

Standarddosis des 5-HT3-Rezeptor-

 

 

 

 

keine

 

 

Rezeptor-

 

Antagonisten. Siehe die

 

 

 

 

 

 

 

Antagonist

 

„Zusammenfassung der Merkmale des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittels“ (Fachinformation) des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jeweiligen 5-HT3-Rezeptor-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antagonisten zur adäquaten Dosierung

 

 

 

 

 

 

 

Mäßig emetogene Chemotherapieregime

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tag 1

 

Tag 2

 

Tag 3

Tag 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Varuby

 

180 mg oral,

 

 

 

keine

 

 

 

 

innerhalb von 2 Stunden vor Beginn der

 

 

 

 

 

 

 

 

Chemotherapie

 

 

 

 

 

 

Dexamethason

 

20 mg oral,

 

 

 

keine

 

 

 

 

30 min vor Beginn der Chemotherapie

 

 

 

 

 

 

5-HT3-Rezeptor-

 

Standarddosis des 5-HT3-Rezeptor-

 

Standarddosis des 5-HT3-Rezeptor-

 

Antagonist

 

Antagonisten. Siehe die

 

Antagonisten. Siehe die

 

 

 

Fachinformation des jeweiligen 5-HT3-

 

Fachinformation des jeweiligen 5-HT3-

 

 

 

Rezeptor-Antagonisten zur adäquaten

 

Rezeptor-Antagonisten zur adäquaten

 

 

 

Dosierung

 

 

 

Dosierung

 

 

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)

Bei älteren Menschen sind keine Dosisanpassungen notwendig. Zum Einsatz bei Patienten ab dem 75. Lebensjahr stehen nur eingeschränkte Daten zur Verfügung. Varuby sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Bei Patienten mit geringer oder mäßiggradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der Nierenfunktion liegen nur eingeschränkte Daten vor, und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung gibt es keine Daten. Varuby sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit geringer oder mäßiggradiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der Leberfunktion liegen keine Daten vor. Varuby sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rolapitant bei Kindern und Jugendlichen ist unter 18 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten als Ganzes unzerteilt mit etwas Wasser geschluckt werden und können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Kombination mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion

Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2). Varuby sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Ist der Einsatz nicht zu vermeiden, sollten diese Patienten im Hinblick auf Nebenwirkungen von Varuby überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Es liegen nur eingeschränkte Daten zum Einsatz bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2). Varuby sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Ist der Einsatz notwendig, sollten diese Patienten im Hinblick auf Nebenwirkungen von Varuby überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen

Der Einsatz von Varuby wird bei Patienten, die dauerhaft starke (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin) oder moderate (z. B. Efavirenz, Rifabutin) Enzyminduktoren einnehmen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Einnahme eines weiteren NK1-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Aprepitant und eine Kombination von Netupitant und Palonosetronhydrochlorid) ist die Wirksamkeit und Sicherheit von Rolapitant nichterwiesen; sie wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Varuby enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von Varuby auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Substrate von CYP2D6

Rolapitant ist ein moderater CYP2D6-Inhibitor. Erhöhte Plasmakonzentrationen von CYP2D6- Substraten können möglicherweise zu Nebenwirkungen führen. 7 Tage nach einer oralen Einzeldosis von Rolapitant wurde ein Konzentrationsanstieg von Dextromethorphan, einem CYP2D6-Substrat, auf das 3-Fache beobachtet; dieser Anstieg könnte auch noch länger andauern.

Daher ist bei Kombination von Rolapitant mit Arzneimitteln, die von CYP2D6 verstoffwechselt werden, Vorsicht geboten, vor allem bei solchen mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Propafenon, Tamoxifen, Metoprolol bei Herzinsuffizienz, Thioridazin, Pimozid).

Substrate von BCRP

Rolapitant ist ein Inhibitor des Breast-Cancer-Resistance Proteins (BCRP). Erhöhte Plasmakonzentrationen von BCRP-Substraten (z. B. Methotrexat, Irinotecan, Topotecan, Mitoxantron, Rosuvastatin, Sulfasalazin, Doxorubicin, Bendamustin) können möglicherweise zu Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant und Sulfasalazin, einem BCRP-Substrat, führte zu einer etwa verdoppelten Cmax und AUC von Sulfasalazin. Ist die Kombination nicht zu vermeiden, müssen eine klinische Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen unter der kombinierten Gabe und Arzneimittelspiegelbestimmungen erfolgen. Bei Rosuvastatin muss die geringstmögliche wirksame Dosis eingesetzt werden.

Substrate von P-gp

Rolapitant ist ein Inhibitor des P-Glycoproteins (P-gp). Für Digoxin, ein P-gp-Substrat, wurde bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant ein Anstieg der Cmax um 70 % und der AUC um 30 % beobachtet. Daher werden die klinische Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen und wenn möglich eine Medikamentenspiegelbestimmung empfohlen, wenn Rolapitant mit Digoxin oder mit sonstigen P-gp-Substraten gegeben wird (z. B. Dabigatran oder Colchicin). Das gilt insbesondere bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Substrate von OATP1B1 und -1B3

In vitro-Studien lassen vermuten, dass Rolapitant OATP1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmt, während unbekannt ist, ob OATP1B3 gehemmt wird. Daher ist bei der Kombination von Rolapitant mit einem OATP1B3-Substrat (z. B. Statine, Bosentan, Fexofenadin) Vorsicht geboten.

Substrate von CYP3A4

In vivo ist keine inhibitorische oder induzierende Wirkung von Rolapitant auf CYP3A4 zu erwarten. Eine Einzeldosis von 180 mg Rolapitant zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam im Vergleich zur alleinigen Gabe von 3 mg Midazolam oral an Tag 1, Tag 8 und Tag 11.

Ondansetron

Eine Einzeldosis von 180 mg Rolapitant hatte bei gemeinsamer Gabe am gleichen Tag keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von intravenös gegebenem Ondansetron.

Dexamethason

Bei Gabe einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant an Tag 1 hatte Rolapitant keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von an den Tagen 1 bis 3 oral gegebenem Dexamethason.

Weitere CYP-Enzyme

Bei gleichzeitiger Gabe mit einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant an Tag 1 und ohne Rolapitant an Tag 8 sind mit den folgenden Arzneimitteln keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten: Repaglinid 0,25 mg (ein CYP2C8-Substrat), Efavirenz 600 mg (ein CYP2B6-Substrat), Tolbutamid 500 mg (ein CYP2C9-Substrat) und Omeprazol 40 mg (ein CYP2C19-Substrat).

Die mögliche Rolle von Rolapitant als CYP1A2-Inhibitor ist derzeit unklar.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Varuby

Enzyminduktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Enzyminduktor, führte zu einer deutlich verminderten systemische Exposition gegenüber Rolapitant und seinem aktiven Metaboliten. Bei Gabe von 600 mg Rifampicin einmal täglich über 7 Tage vor und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant war im Vergleich zur alleinigen Gabe von Rolapitant die mittlere AUC um 87 % vermindert und die seines aktiven Metaboliten um 89 %. Bei Patienten, bei denen die dauerhafte Behandlung mit starken Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin) notwendig ist, wird die Gabe von Varuby nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Einfluss von moderaten Enzyminduktoren (z. B. Efavirenz, Rifabutin) ist nicht gesichert; daher wird der Einsatz von Rolapitant bei Patienten, die bereits einen moderaten Induktor erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wegen seiner starken enzyminduzierenden Wirkung ist die Gabe von Johanniskraut in Kombination mit Rolapitant kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Inhibitoren von CYP3A

Bei Gabe von Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, mit Rolapitant wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Rolapitant beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 21 Tage nach einer Einzeldosis von

90 mg Rolapitant zeigte keinen wesentlichen Effekt auf die Cmax von Rolapitant, während die AUC um 21 % anstieg. Dieser Effekt ist klinisch vermutlich nicht von Bedeutung.

Sonstige Wechselwirkungen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rolapitant bei gleichzeitiger Gabe von anderen NK1-Rezeptor- Antagonisten (z. B. Aprepitant und eine Kombination von Netupitant und Palonosetronhydrochlorid) ist nicht erwiesen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Rolapitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen oder embryo-fetalen Wirkungen gezeigt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung fanden sich bei einer Dosis, die etwa der Hälfte der beim Menschen empfohlenen Dosis entspricht, eine verminderte Gedächtnisleistung bei weiblichen Nachkommen im Labyrinth-Test und ein vermindertes Körpergewicht der Nachkommen (siehe Abschnitt 5.3). Varuby sollte während der Schwangerschaft nicht gegeben werden, wenn es nicht unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Nachweis von Rolapitant in der Muttermilch vor. Bei oraler Verabreichung an säugende Ratten war Rolapitant in der Milch nachweisbar. Unter der Behandlung mit Varuby wird das Stillen nicht empfohlen.

Fertilität

Rolapitant zeigte keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen Ratten. In der Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung an weiblichen Ratten wurde eine verminderte Zahl von Corpora lutea und Implantationsorten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Varuby hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Gabe von Rolapitant können Schwindelgefühl und Ermüdung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien wurden bislang mehr als 4.375 Patienten mit Varuby oder einer Vergleichssubstanz behandelt. Insgesamt 2.798 Teilnehmer erhielten dabei Rolapitant oral in verschiedenen Dosierungen, darunter 1.567 Personen in den Studien zu Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Emesis (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV).

Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Ermüdung (1,9 %) und Kopfschmerzen (1,5 %). In den Extensionsphasen der Studien mit mehreren (bis zu sechs) Zyklen einer hoch bzw. mäßig emetogenen antineoplastischen Chemotherapie ähnelte das Sicherheitsprofil dem im ersten Zyklus beobachteten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In einer gepoolten Auswertung der Studien mit hoch emetogenen Chemotherapien (HEC) und mäßig emetogenen Chemotherapien (MEC) wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet.

Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Nebenwirkungen in den einzelnen Systemorganklassen

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Infektionen und

 

Orale Pilzinfektion

Candidiasis

parasitäre

 

 

Orale Candidose

Erkrankungen

 

 

 

Erkrankungen des

 

Neutropenie

International Normalised Ratio

Blutes und des

 

 

erhöht

Lymphsystems

 

 

Leukopenie

 

 

 

Neutrophilenzahl erniedrigt

 

 

 

Thrombozytopenie

Erkrankungen des

 

 

Überempfindlichkeit

Immunsystems

 

 

 

Stoffwechsel- und

 

Appetit vermindert

Dehydratation

Ernährungsstörungen

 

 

Hypomagnesiämie

Psychiatrische

 

Schlaflosigkeit

Angst

Erkrankungen

 

 

Zähneknirschen

Erkrankungen des

Kopfschmerz

Schwindelgefühl

Gleichgewichtsstörung

Nervensystems

 

Aufmerksamkeitsstörungen

Bewegungsstörung

 

 

Geschmacksstörung

Synkope

 

 

Somnolenz

 

Erkrankungen des

 

 

Hypakusis

Ohrs und des

 

 

Tinnitus

Labyrinths

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

Sehen verschwommen

Herzerkrankungen

 

 

Herzfrequenz erhöht

Erkrankungen des

Obstipation

Diarrhoe

Abdominale Beschwerden

Gastrointestinaltrakts

 

Dyspepsie

Änderung der

 

 

Übelkeit

Darmentleerungsgewohnheiten

 

 

Bauch aufgetrieben

Mundtrockenheit

 

 

Abdominalschmerz

Gastroösophageale

 

 

Stomatitis

Refluxkrankheit

 

 

 

Brechreiz

Gefäßerkrankungen

 

 

Hypertonie

Erkrankungen der

 

Schluckauf

Dyspnoe

Atemwege, des

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

Erkrankungen der

 

 

Alopezie

Haut und des

 

 

Angioödem

Unterhautzellgewebes

 

 

Dermatitis akneiform

 

 

 

Trockene Haut

Nebenwirkungen in den einzelnen Systemorganklassen

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Skelettmuskulatur-,

 

Myalgien

Arthralgie

Bindegewebs- und

 

 

Rückenschmerzen

Knochenerkrankungen

 

 

Muskelschwäche

 

 

 

Rhabdomyolyse

Allgemeine

Ermüdung

Asthenie

Gangstörung

Erkrankungen und

 

 

 

Beschwerden am

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

In klinischen Studien wurden Rolapitant-Dosen von bis 720 mg gegeben, ohne dass es zu Sicherheitsbedenken gekommen wäre. Bei einer Überdosierung sollten das Arzneimittel abgesetzt und allgemein unterstützende Behandlungsmaßnahmen mit Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Wegen der antiemetischen Wirkung von Rolapitant kann ein medikamentös induziertes Erbrechen wirkungslos bleiben. Untersuchungen zur Dialysierbarkeit wurden nicht durchgeführt.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, andere Antiemetika , ATC- Code: A04AD14

Wirkmechanismus

Rolapitant ist ein selektiver Antagonist am menschlichen Substanz-P-/Neurokinin-1-(NK1-) Rezeptor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Cisplatin-basierte hoch emetogene Chemotherapie(HEC)

Studie 1 und Studie 2 (HEC)

In zwei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Doppelblindstudien mit Parallelgruppen-Design (Studie 1 und Studie 2) wurde bei Patienten mit einem Chemotherapie- Regime unter Einschluss von Cisplatin in einer Dosierung ≥ 60 mg/m2 das Rolapitant-Regime an Tag 1 (180 mg Rolapitant, 10 μg/kg Granisetron intravenös und 20 mg Dexamethason oral) mit einer Kontrolltherapie (Placebo, 10 μg/kg Granisetron intravenös und 20 mg Dexamethason oral) verglichen. An Tag 2 bis 4 erhielten die Patienten zweimal täglich 8 mg Dexamethason oral. Die Studienmedikamente wurden an Tag 1 in folgenden Abständen zur Chemotherapie verabreicht: Rolapitant 1 bis 2 Stunden vor Beginn, Granisetron und Dexamethason 30 Minuten vor Beginn.

Insgesamt 1.087 Patienten wurden in Studie 1 und Studie 2 randomisiert und erhielten entweder das Rolapitant-Regime (n = 544) oder die Kontrolltherapie (n = 543). 1.070 Patienten gingen in die Beurteilung der Wirksamkeit ein, 37 % davon waren Frauen und 63 % Männer. Von den

1.070 Patienten waren 26 % älter als 65 Jahre, 3 % waren älter als 75 Jahre.

Der primäre Endpunkt in beiden Studien war ein komplettes Ansprechen, definiert als kein Erbrechen ohne Gabe einer Notfallmedikation während der verzögerten Phase (> 24 Stunden bis 120 Stunden)

nach Chemotherapie, wenn üblicherweise Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Emesis erwartet wird. Darüber hinaus wurden folgende weitere, vorab spezifizierte Endpunkte untersucht: komplettes Ansprechen in der akuten Phase (0 bis 24 Stunden) und insgesamt (0 bis 120 Stunden); kein Erbrechen in jeder CINV-Phase, keine wesentliche Übelkeit in jeder CINV-Phase und Zeit bis zum erstmaligen Auftreten von Erbrechen oder bis zum Einsatz einer Notfallmedikation.

Die Ergebnisse wurden in jeder Einzelstudie und kombiniert für beide Studien beurteilt. Individuelle Ergebnisse für Studie 1 und Studie 2 sowie eine Zusammenfassung der wesentlichen Ergebnisse der kombinierten Auswertung sind in Tabelle 1 dargestellt (siehe unten).

Tabelle 1: Anteil der Patienten unter Cisplatin-haltiger Chemotherapie, die in den beiden

Behandlungsarmen und den CINV-Phasen auf die Therapie ansprachen (Studien 1 und 2 – individuelle Ergebnisse unter HEC)

Wirksam-

HEC-Studie 1

 

HEC-Studie 2

 

Studie 1 und 2 kombiniert

Rolapitant

Kontrolle

 

p-

Rolapitant

Kontrolle

p-

Rolapitant

Kontrolle

p-Wertc

keitsend-

(n = 264)

(n = 262)

 

Wertb

(n = 271)

(n = 273)

Wertb

(n = 535)

(n = 535)

 

punktea

Rate

Rate

 

 

Rate (%)

Rate (%)

 

Rate (%)

Rate (%)

 

 

(%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Komplettes Ansprechen

Verzögerte

72,7

58,4

< 0,001

70,1

61,9

0,043

71,4

60,2

< 0,001

Phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akute

83,7

73,7

0,005

83,4

79,5

n.s.

83,6

76,6

0,004

Phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insgesamt

70,1

56,5

0,001

67,5

60,4

n.s.

68,8

58,5

< 0,001

Kein Erbrechen

 

 

 

 

 

 

 

 

Akute

86,4

76,0

0,002

85,6

81,7

n.s.

86,0

78,9

0,002

Phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verzögerte

78,0

61,8

< 0,001

73,1

65,2

0,046*

75,5

63,6

< 0,001

Phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insgesamt

75,4

59,2

< 0,001

70,8

64,1

n.s.

73,1

61,7

< 0,001

Keine wesentliche Übelkeit

 

 

 

 

 

 

 

Akute

86,4

79,4

0,035

90,0

85,7

n.s.

88,2

82,6

0,009

Phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verzögerte

73,5

64,9

0,034

74,5

68,9

n.s.

74,0

66,9

0,011

Phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insgesamt

71,6

63,0

0,037

72,7

67,8

n.s.

72,1

65,4

0,017

a Primärer Endpunkt war ein komplettes Ansprechen in der verzögerten Phase. Verzögerte

 

Phase: > 24 Stunden bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe; akute Phase: 0 bis 24 Stunden nach

 

Cisplatin-Gabe; Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe

b Nicht adjustierte p-Werte im Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Geschlecht. c Nicht adjustierter p-Wert im Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Studie und Geschlecht.

n.s. = nicht signifikant (p > 0,05)

*Nicht signifikant nach Anwendung vorab spezifizierter multipler Adjustierung

Die geschätzte Zeitdauer bis zum erstmaligen Auftreten von Erbrechen bei kombinierter Auswertung zeigen die Kaplan-Meier-Kurven in Abbildung 1.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Anteil der Patienten ohne Erbrechen oder Bedarf an Notfallmedikation (kombinierte Auswertung für Studie 1 und Studie 2 – hoch emetogene Chemotherapie, HEC)

Mäßig emetogene Chemotherapie und Chemotherapie mit Kombination von Anthrazyklinen und Cyclophosphamid

Studie 3 (MEC)

In Studie 3, einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Doppelblindstudie mit Parallelgruppen-Design bei Patienten unter einer mäßig emetogenen Chemotherapie (MEC) wurde an Tag 1 das Rolapitant-Regime (180 mg Rolapitant, 2 mg Granisetron oral und 20 mg Dexamethason oral) mit der Kontrolltherapie (Placebo, 2 mg Granisetron oral und 20 mg Dexamethason oral) verglichen. Bei 53 % der Patienten umfasste die Chemotherapie eine Kombination aus einem Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC). An den Tagen 2 und 3 erhielten die Patienten einmal täglich 2 mg Granisetron oral. Die Studienmedikamente wurden an Tag 1 in folgenden Abständen zur Chemotherapie gegeben: Rolapitant 1 bis 2 Stunden vor Beginn, Granisetron und Dexamethason

30 Minuten vor Beginn. Zu dem Zeitpunkt der Studienplanung wurden AC-Chemotherapieregime als mäßig emetogen betrachtet. Aktuelle Leitlinien beurteilen diese Kombinationen jedoch als hoch emetogen. Der Anteil der Patienten, die in Zyklus 1 Carboplatin erhielten, betrug 30 %.

Insgesamt 1.369 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder das Rolapitant-Regime

(n = 684) oder die Kontrolltherapie (n = 685). Insgesamt 1.332 Patienten gingen in die Beurteilung der Wirksamkeit ein; 80 % waren Frauen, 20 % Männer. Von diesen 1.332 Patienten waren 28 % älter als 65 Jahre, und 6 % waren älter als 75 Jahre. 629 der 1.332 Patienten erhielten eine Chemotherapie ohne AC.

Der primäre Endpunkt war ein komplettes Ansprechen, definiert als kein Erbrechen ohne Gabe einer Notfallmedikation während der verzögerten Phase (> 24 Stunden bis 120 Stunden) nach Chemotherapie, wenn üblicherweise Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Emesis (CINV) erwartet wird. Darüber hinaus wurden folgende weitere Endpunkte untersucht: komplettes Ansprechen in der akuten Phase (0 bis 24 Stunden) und insgesamt (0 bis 120 Stunden); kein Erbrechen in jeder CINV- Phase, keine wesentliche Übelkeit in jeder CINV-Phase und Zeit bis zum erstmaligen Auftreten von Erbrechen oder bis zum Einsatz einer Notfallmedikation.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse der MEC-Studie (Studie 3) findet sich in Tabelle 2 (siehe unten). Eine Zusammenfassung für die Ergebnisse der Subgruppen mit AC- bzw. anderen Chemotherapie-Regimen zeigt Tabelle 3.

Tabelle 2: Anteil der Patienten unter mäßig emetogener Chemotherapie, die in den beiden

Behandlungsarmen und den Phasen auf die Therapie ansprechen

 

Studie 3 – MEC

 

 

 

Rolapitant

 

Kontrolle

 

 

(n = 666)

 

(n = 666)

p-Wertb

Wirksamkeitsendpunkte

Rate (%)

 

Rate (%)

 

Komplettes Ansprechen

 

 

 

 

Verzögerte Phase

71,3

 

61,6

< 0,001

Akute Phase

83,5

 

80,3

n.s.

Insgesamt

68,6

 

57,8

< 0,001*

Kein Erbrechen

87,8

 

84,5

n.s.

Akute Phase

 

Verzögerte Phase

80,5

 

69,8

< 0,001*

Insgesamt

78,7

 

65,3

< 0,001*

 

 

 

 

 

Keine wesentliche Übelkeit (maximal

 

 

 

 

25 Punkte auf einer visuellen Analogskala

 

 

 

 

von 0–100)

 

 

 

n.s.

Akute Phase

82,1

 

84,7

Verzögerte Phase

72,7

 

69,4

n.s.

Insgesamt

70,6

 

66,5

n.s.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aPrimärer Endpunkt war ein komplettes Ansprechen in der verzögerten Phase. Akute Phase: 0 bis

24 Stunden nach einem AC- oder Nicht-AC-Regime; verzögerte Phase: > 24 Stunden

bis 120 Stunden nach einem AC- oder Nicht-AC-Regime; Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach einem AC- oder Nicht-AC-Regime

bNicht adjustierter p-Wert im Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Geschlecht

n.s. = nicht signifikant (p > 0,05)

*Nicht signifikant nach vorab spezifizierter multipler Adjustierung

Tabelle 3: Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen unter AC- bzw. Nicht-AC-

Chemotherapieregimen

Komplettes

Rolapitant

Kontrolle

p-Werta

Ansprechen

 

 

 

Nicht-AC

n = 322

n = 307

 

Verzögerte Phase

76,1

63,8

< 0,001

Akute Phase

90,7

84,4

0,016

Insgesamt

74,8

61,2

< 0,001

AC

n = 344

n = 359

 

Verzögerte Phase

66,9

59,6

0,047

Akute Phase

76,7

76,9

n.s.

Insgesamt

62,8

54,9

0,033

a Nicht adjustierter p-Wert nach Cochran-Mantel-Haenszel-Test n.s. = nicht signifikant (p > 0,05)

Die geschätzte Zeitdauer bis zum erstmaligen Auftreten von Erbrechen oder Bedarf für eine Notfallmedikation bei Patienten unter einem mäßig emetogenen Chemotherapieregime zeigen die Kaplan-Meier-Kurven in Abbildung 2.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Anteil der Patienten ohne Erbrechen oder Bedarf für Notfallmedikation (Studie 3 –MEC)

Die Auswirkung von Übelkeit und Erbrechen auf die Alltagsaktivitäten der Patienten wurde anhand des Functional Living Index – Emesis (FLIE) beurteilt. Der Anteil der Patienten ohne Beeinträchtigung der Alltagsaktivitäten lag in der Varuby-Gruppe höher als in der Kontrollgruppe (mäßig emetogene Chemotherapie: 73,2 % vs. 67,4 %; p = 0,027).

Extensionsphase über multiple Chemotherapiezyklen: In jeder Studie hatten die Patienten die Möglichkeit zur Fortsetzung ihrer Studienteilnahme über bis zu fünf Chemotherapiezyklen, wobei sie weiterhin die in Zyklus 1 zugewiesene Behandlung erhielten. An Tag 6 bis 8 nach Beginn der Chemotherapie sollten sich die Patienten erinnern, ob es zu Episoden mit Erbrechen, Würgereiz oder Übelkeit gekommen war, die ihre Alltagsaktivitäten beeinträchtigt hatten. Dabei blieb die antiemetische Wirksamkeit von Rolapitant bei den Patienten während der Fortsetzung der Therapie in jedem weiteren Zyklus erhalten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rolapitant eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen unter einem oder mehreren Zyklen einer hoch emetogenen, Cisplatin-basierten antineoplastischen Therapie sowie einer mäßig emetogenen Chemotherapie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Rolapitant weist eine lineare Pharmakokinetik auf, wobei die Exposition proportional mit der Dosis ansteigt. Rolapitant wird langsam eliminiert, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 7 Tagen. Rolapitant wird vor allem hepatisch/biliär eliminiert, nur geringe Anteile werden renal ausgeschieden. Rolapitant wird durch CYP3A4 verstoffwechselt, wobei ein relevanter aktiver Metabolit gebildet wird, M19. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Rolapitant nicht als Inhibitor von CYP2E1 wirkt.

Resorption

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant an Gesunde in nüchternem Zustand war Rolapitant im Plasma ab Minute 30 nach der Gabe bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) nachweisbar. Cmax war nach etwa 4 Stunden erreicht, die mittlere Cmax betrug 968 ng/ml (Variationskoeffizient: 28 %). Nach mehrfachen oralen Gaben von 9 bis 45 mg Rolapitant einmal täglich kam es zu einer Akkumulation von Rolapitant auf etwa das Fünf-Fache.

Die systemische Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Rolapitant nahm mit zunehmenden Rolapitant-Dosen von 4,5 mg bis 180 mg proportional zur Dosis zu. Bei Dosiserhöhung auf das Vier-Fache der klinisch empfohlenen Dosis von 180 mg nahmen Cmax und AUC von Rolapitant auf das 3,1-Fache bzw. 3,7-Fache zu.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rolapitant beträgt nahezu 100 %, ein Hinweis auf einen minimalen

First-Pass-Effekt.

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit bei Verabreichung von 180 mg Rolapitant beeinflusste die Pharmakokinetik von Rolapitant nicht wesentlich.

Verteilung

Rolapitant wird im menschlichen Plasma stark an Proteine gebunden (99,8 %). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) betrug bei Gesunden 460 l, ein Hinweis auf eine ausgedehnte Umverteilung von Rolapitant in periphere Gewebe. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Rolapitant betrug das Vd/F bei Karzinompatienten 387 l.

Biotransformation

Rolapitant wird durch CYP3A4 verstoffwechselt, dabei entsteht ein wesentlicher aktiver Metabolit, M19 (C4-Pyrrolidin-Hydroxy-Rolapitant). In einer Studie zur Massenbilanz war M19 der hauptsächliche zirkulierende Metabolit. Die Bildung von M19 war mit einer medianen tmax von 120 Stunden (Bereich: 24 bis 168 Stunden) deutlich verzögert, und die mittlere Halbwertszeit von M19 betrug 158 Stunden. Das Verhältnis von M19 zu Rolapitant betrug im Plasma etwa 50 %.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis (4,5–180 mg) von Rolapitant lag die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Rolapitant zwischen 169 und 183 Stunden (etwa 7 Tage) und war unabhängig von der Dosis. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) von Rolapitant bei Karzinompatienten 0,96 l/Stunde.

Rolapitant wird vor allem hepatisch/biliär eliminiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 180 mg 14C-markiertem Rolapitant waren über 6 Wochen durchschnittlich 14,2 % (Bereich

9 % - 20 %) bzw. 73 % (Bereich 52 % – 89 %) der Dosen im Urin bzw. Fäzes nachweisbar. In gepoolten Proben, die über 2 Wochen gesammelt worden waren, fanden sich 8,3 % der Dosis im Urin, vor allem in Form von Metaboliten, und 37,8 % der Dosis in den Fäzes, vor allem in Form von unverändertem Rolapitant. Unverändertes Rolapitant oder M19 konnte in gepoolten Urinproben nicht nachgewiesen werden. Weitere Medikamente-verstoffwechselnde Enzyme (und Arzneimitteltransporter) außer CYP3A4, die an der hepatischen/biliären Elimination von Rolapitant beteiligt sind, müssen noch untersucht werden.

Pharmakokinetik in speziellen Bevölkerungsgruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft

Pharmakokinetische Populationsanalysen weisen darauf hin, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Varuby aufweisen. Für Patienten ab dem 75. Lebensjahr stehen nur eingeschränkte Daten zur Verfügung.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant an Patienten mit leichtgradiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) waren die pharmakokinetischen Daten von Rolapitant mit denen von gesunden Kontrollpersonen vergleichbar. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) war die mittlere Cmax um 25 % geringer, während die mittlere AUC von Rolapitant ähnlich der von Gesunden war. Die mediane tmax von M19 war bei Patienten mit leichter oder mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion auf 204 Stunden verlängert, während sie bei Gesunden 168 Stunden betrug. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde die Pharmakokinetik von Varuby nicht untersucht.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

In pharmakokinetischen Populationsanalysen zeigte die Ausgangs-Kreatinin-Clearance (ClKr) bei Karzinompatienten mit geringer (ClKr: 60–90 ml/min) oder mäßiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (ClKr: 30–60 ml/min) keine wesentliche Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rolapitant im Vergleich zu Karzinompatienten mit normaler Nierenfunktion. Zur Auswirkung von schweren Nierenfunktionsbeeinträchtigungen sind die Informationen unzureichend. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde die Pharmakokinetik von Varuby nicht untersucht.

Konzentrations-Wirkungs-Beziehung

NK1-Rezeptor-Bindung

Eine Positronenemissionstomographie-Studie am Menschen zeigte, dass Rolapitant die Blut-Hirn- Schranke passiert und an NK1-Rezeptoren im Gehirn bindet. Ein dosisabhängiger Anstieg der mittleren NK1-Rezeptor-Bindung wurde im Dosisbereich von 4,5 mg bis 180 mg Rolapitant beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen von Rolapitant > 15 ng/ml bzw. 348 ng/ml betrug die NK1- Rezeptor-Bindung im Kortex näherungsweise > 50 % bzw. 90 %. Bei der 180-mg-Dosis von Rolapitant betrug die mittlere NK1-Rezeptor-Bindung im Kortex für mindestens 120 Stunden > 90 %.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Teratogenität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Ursachen der deutlichen unterschiedlichen Halbwertszeiten bei Ratten und Affen (6 - 8 Stunden) und Menschen (7 Tage) sind bislang nicht geklärt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe wurde Rolapitant bis zu 26 Wochen an Nagetieren untersucht; dabei wurden Leber, Schilddrüse, Nieren, Nebenhoden und Uterus als Zielorgane identifiziert. In einer Studie an Ratten über 3 Monate wurden bei einem einzigen Tier unter einer Tagesdosis von 125 mg/kg (entsprechend etwa dem 6-Fachen der beim Menschen auf Basis der Körperoberfläche empfohlenen Dosis) Konvulsionen beobachtet. In einer Studie an Affen über

1 Monat wurden Konvulsionen bei einer Tagesdosis von 60 mg/kg (entsprechend etwa dem 5,8-Fachen der beim Menschen auf Basis der Körperoberfläche empfohlenen Dosis) beobachtet. Die Relevanz dieser beobachteten Konvulsionen für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weiblichen Ratten führte Rolapitant-Hydrochlorid in einer oralen Dosierung entsprechend 9 mg/kg freie Base pro Tag (entsprechend etwa dem 0,5-Fachen der beim Menschen auf Basis der Körperoberfläche empfohlenen Dosis) zu einer vorübergehend verringerten Körpergewichtszunahme beim Muttertier und erhöhte die Inzidenz von frühzeitigen Fruchtresorptionen und Verlusten nach der Implantation. Bei einer Dosis entsprechend 4,5 mg/kg freie Base pro Tag (entsprechend etwa dem 0,2-Fachen der beim Menschen auf Basis der Körperoberfläche empfohlenen Dosis) fand sich eine Abnahme der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsorte

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten zeigte sich eine maternale Toxizität. Dem zugrunde lagen Beobachtungen zu Sterblichkeit, moribunden Zuständen, Verminderung von

Körpergewicht und Futteraufnahme, Sterblichkeit von Feten und neugeborenen Tieren, Verlängerung der Geburt, verminderter Tragedauer und erhöhter Zahl von unklaren Implantationsorten bei einer Dosis entsprechend 22,5 mg/kg freie Base pro Tag (entsprechend etwa dem 1,2-Fachen der beim Menschen auf Basis der Körperoberfläche empfohlenen Dosis). Die Wirkungen auf die Jungtiere bei dieser Dosis umfassten vermindertes postnatales Überleben, vermindertes Körpergewicht sowie verminderte Köpergewichtszunahme und könnten mit der beobachteten Toxizität beim Muttertier zusammenhängen. Bei Verabreichung einer Dosis entsprechend 9 mg/kg freie Base von Rolapitant pro Tag an das Muttertier (entsprechend etwa dem 0,5-Fachen der beim Menschen auf Basis der Körperoberfläche empfohlenen Dosis) fanden sich eine verminderte Gedächtnisleistung bei weiblichen Jungtieren im Labyrinth-Test und ein vermindertes Körpergewicht der Jungtiere.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Povidon (K 30)

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Überzug der Tablette

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid

Macrogol

Talkum

Indigocarmin

Polysorbat 80

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Doppel-Blisterpackung aus Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen/Aluminium-Folie. Packungsgröße zwei Tabletten.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

TESARO UK LIMITED

55 Baker Street

London W1U 7EU

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU 1/17/1180/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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