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Vfend (voriconazole) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsVfend
ATC-CodeJ02AC03
Substanzvoriconazole
HerstellerPfizer Limited

Inhaltsverzeichnis des Artikels

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VFEND 50 mg Filmtabletten

VFEND 200 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 50 oder 200 mg Voriconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

VFEND 50 mg Filmtabletten

1 Tablette enthält 63,42 mg Lactose-Monohydrat.

VFEND 200 mg Filmtabletten

1 Tablette enthält 253,675 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

VFEND 50 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, runde Tablette mit der Prägung „Pfizer“ auf der einen und „VOR50“ auf der anderen Seite.

VFEND 200 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, kapselförmige Tablette mit der Prägung „Pfizer“ auf der einen und „VOR200“ auf der anderen Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

VFEND ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung der invasiven Aspergillose

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei)

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

VFEND sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

VFEND ist auch als 200-mg-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, 200-mg-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung und 40-mg/ml-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich.

Behandlung

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFEND begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

 

Intravenös

 

Oral

 

 

Patienten ab 40 kg

 

Patienten unter 40 kg

 

 

KG*

 

KG*

Anfangsdosis

6 mg/kg KG alle

400 mg alle

 

200 mg alle 12 Stunden

(innerhalb der ersten

12 Stunden

12 Stunden

 

 

24 Stunden)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erhaltungsdosis

4 mg/kg KGzweimal

200 mg zweimal

 

100 mg zweimal täglich

(nach den ersten

täglich

täglich

 

 

24 Stunden)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

 

Intravenös

Oral

Anfangsdosis

9 mg/kg KG alle 12 Stunden

nicht empfohlen

(innerhalb der ersten

 

 

24 Stunden)

 

 

Erhaltungsdosis

8 mg/kg KG zweimal täglich

9 mg/kg KG zweimal täglich

(nach den ersten 24 Stunden)

 

(Maximaldosis: 350 mg

 

 

zweimal täglich)

Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol- Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt man die angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten, kann die Resorption der Tabletten bei ihnen anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis

< 12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg])

Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von

1 mg/kg erhöht werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von

1 mg/kg reduziert werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage

(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich erhöht werden (100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung

VFEND Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4- Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung

Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

Sinusbradykardie

bestehenden symptomatischen Arrhythmien

Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das

QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Lebertoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

Phototoxizität

Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)

Plattenepithelkarzinome der Haut wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

Exfoliative Hautreaktionen

Bei Patienten unter VFEND-Therapie traten exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson- Syndrom auf. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Langzeittherapie

Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet.

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase- Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während einer Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

VFEND Filmtabletten enthalten Lactose und sollten von Patienten mit dem seltenen erblichen Krankheitsbild der Galactose-Intoleranz, einem Lactase-Mangel oder einer gestörten Glucose-/ Galactoseresorption nicht eingenommen werden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC , AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind; Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/ oder biologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Obwohl nicht untersucht, kann eine

kontraindiziert (siehe

Chinidin und Terfenadin

erhöhte Plasmakonzentration dieser

[CYP3A4-Substrate]

Arzneimittel zu einer

Abschnitt 4.3)

 

QTc-Verlängerung und in seltenen

 

 

Fällen zum Auftreten von Torsade

 

 

de pointes führen.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Carbamazepin und lang

Obwohl nicht untersucht, führen

kontraindiziert (siehe

wirksame Barbiturate (z. B.

Carbamazepin und lang wirksame

Phenobarbital, Mephobarbital)

Barbiturate wahrscheinlich zu einer

Abschnitt 4.3)

[starke CYP450-Induktoren]

signifikanten Verringerung der

 

 

Plasmakonzentration von

 

 

Voriconazol.

 

Efavirenz (ein nicht nukleosider

 

 

Reverse-Transkriptase-

 

 

Hemmer)

 

Die Verwendung von

[CYP450-Induktor; CYP3A4-

 

Hemmer und -Substrat]

Efavirenz Cmax 38 %

Standarddosen von

 

Voriconazol zusammen mit

Efavirenz 400 mg einmal

Efavirenz AUC 44 %

Efavirenz-Dosen von 400 mg

täglich zusammen mit

Voriconazol Cmax 61 %

einmal täglich oder höher ist

Voriconazol 200 mg zweimal

Voriconazol AUC 77 %

kontraindiziert (siehe

täglich*

 

Abschnitt 4.3).

 

Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg

Voriconazol kann zusammen

 

einmal täglich,

 

Efavirenz Cmax

mit Efavirenz eingesetzt

Efavirenz 300 mg einmal

Efavirenz AUC 17 %

werden, wenn die

 

Erhaltungsdosis von

täglich zusammen mit

Im Vergleich zu Voriconazol

Voriconazol auf 400 mg

Voriconazol 400 mg zweimal

zweimal täglich erhöht und die

200 mg zweimal täglich,

täglich*

Dosis von Efavirenz auf

Voriconazol Cmax 23 %

 

Voriconazol AUC 7 %

300 mg einmal täglich

 

reduziert wird. Bei

 

 

Beendigung der Voriconazol-

 

 

Behandlung sollte die

 

 

ursprüngliche Dosis von

 

 

Efavirenz wieder

 

 

aufgenommen werden (siehe

 

 

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin

Obwohl nicht untersucht, kann

kontraindiziert (siehe

und Dihydroergotamin)

Voriconazol wahrscheinlich die

[CYP3A4-Substrate]

Plasmakonzentration von

Abschnitt 4.3)

 

Ergotalkaloiden erhöhen und zu

 

 

Ergotismus führen.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Rifabutin

 

 

[starker CYP450-Induktor]

 

Eine gleichzeitige Anwendung

 

 

300 mg einmal täglich

Voriconazol Cmax 69 %

von Voriconazol und Rifabutin

 

Voriconazol AUC 78 %

sollte vermieden werden, es

 

 

sei denn, die Vorteile

300 mg einmal täglich

Im Vergleich zu Voriconazol

überwiegen das Risiko.

(zusammen mit Voriconazol

200 mg zweimal täglich,

Die Erhaltungsdosis von

350 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax 4 %

Voriconazol kann auf 5 mg/kg

 

Voriconazol AUC 32 %

i.v. zweimal täglich oder von

 

 

200 auf 350 mg oral zweimal

 

 

täglich (von 100 auf 200 mg

300 mg einmal täglich

Rifabutin Cmax 195 %

oral zweimal täglich bei

(zusammen mit Voriconazol

Rifabutin AUC 331 %

Patienten mit einem

400 mg zweimal täglich)*

Körpergewicht unter 40 kg)

 

Im Vergleich zu Voriconazol

erhöht werden (siehe

 

200 mg zweimal täglich,

 

Abschnitt 4.2).

 

Voriconazol Cmax 104 %

 

Wenn Rifabutin zusammen

 

Voriconazol AUC 87 %

 

mit Voriconazol gegeben wird,

 

 

werden eine engmaschige

 

 

Blutbildkontrolle und eine

 

 

Überwachung der

 

 

Nebenwirkungen von

 

 

Rifabutin (z. B. Uveitis)

 

 

empfohlen.

Rifampicin (600 mg einmal

Voriconazol Cmax 93 %

kontraindiziert (siehe

täglich)

Voriconazol AUC 96 %

Abschnitt 4.3)

[starker CYP450-Induktor]

 

 

Ritonavir (Protease-Inhibitor)

 

 

[starker CYP450-Induktor;

 

 

CYP3A4-Hemmer und

 

Die gleichzeitige Gabe von

-Substrat]

 

 

Ritonavir Cmax und AUC ↔

Voriconazol und hoch

hoch dosiert (400 mg zweimal

Voriconazol Cmax 66 %

dosiertem Ritonavir (400 mg

täglich)

Voriconazol AUC 82 %

zweimal täglich oder mehr) ist

 

 

kontraindiziert (siehe

 

Ritonavir Cmax 25 %

Abschnitt 4.3).

 

Die gleichzeitige Gabe von

 

Ritonavir AUC 13 %

niedrig dosiert (100 mg

Voriconazol Cmax 24 %

Voriconazol und niedrig

zweimal täglich)*

Voriconazol AUC 39 %

dosiertem Ritonavir (100 mg

 

zweimal täglich) sollte

 

 

vermieden werden, es sei

 

 

denn, eine Nutzen-Risiko-

 

 

Abschätzung für den Patienten

 

 

rechtfertigt die Anwendung

 

 

von Voriconazol.

Johanniskraut

 

 

[CYP450-Induktor;

In einer unabhängigen publizierten

kontraindiziert (siehe

P-gp-Induktor]

300 mg dreimal täglich

Studie:

Abschnitt 4.3)

(zusammen mit 400 mg

Voriconazol AUC0- 59 %

 

Voriconazol als Einmaldosis)

 

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Everolimus

Obwohl nicht untersucht, führt

Die gleichzeitige Gabe von

[CYP3A4-Substrat,

Voriconazol wahrscheinlich zu

Voriconazol mit Everolimus

P-gp-Substrat]

einer signifikanten Erhöhung der

wird nicht empfohlen, da

 

Plasmakonzentration von

Voriconazol wahrscheinlich zu

 

Everolimus.

einer signifikanten Erhöhung

 

 

der Konzentration von

 

 

Everolimus führt (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

Fluconazol (200 mg einmal

Voriconazol Cmax 57 %

Die zur Verhinderung dieses

täglich)

Voriconazol AUC 79 %

Effekts notwendige

[CYP2C9-, CYP2C19- und

Fluconazol Cmax nicht bestimmt

Dosisreduktion und/ oder

CYP3A4-Hemmer]

Fluconazol AUC nicht bestimmt

Verminderung der

 

 

Applikationshäufigkeit wurde

 

 

nicht bestimmt. Wenn

 

 

Voriconazol sequenziell nach

 

 

Fluconazol angewendet wird,

 

 

wird eine Überwachung auf

 

 

durch Voriconazol ausgelöste

 

 

Nebenwirkungen empfohlen.

Phenytoin

 

Eine gleichzeitige Anwendung

[CYP2C9-Substrat und starker

 

von Voriconazol und

CYP450-Induktor]

 

Phenytoin sollte vermieden

 

Voriconazol Cmax 49 %

werden, es sei denn, die

300 mg einmal täglich

Vorteile überwiegen das

 

Voriconazol AUC 69 %

Risiko. Es wird eine

 

 

sorgfältige Kontrolle des

 

 

Plasmaspiegels von Phenytoin

 

 

empfohlen.

 

Phenytoin Cmax 67 %

Phenytoin kann zusammen mit

300 mg einmal täglich

Phenytoin AUC 81 %

Voriconazol gegeben werden,

(zusammen mit Voriconazol

Im Vergleich zu Voriconazol

wenn die Erhaltungsdosis von

400 mg zweimal täglich)*

200 mg zweimal täglich:

Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.

 

Voriconazol Cmax 34 %

zweimal täglich oder von

 

Voriconazol AUC 39 %

200 mg auf 400 mg oral

 

 

zweimal täglich (von 100 mg

 

 

auf 200 mg oral zweimal

 

 

täglich bei Patienten mit einem

 

 

Körpergewicht unter 40 kg)

 

 

erhöht wird (siehe

 

 

Abschnitt 4.2).

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Antikoagulanzien

 

 

Warfarin (30 mg als

Die Prothrombinzeit war maximal

Es wird eine engmaschige

Einzeldosis zusammen mit

um das 2-Fache verlängert.

Überwachung der

300 mg Voriconazol zweimal

 

Prothrombinzeit oder andere

täglich)

 

geeignete Blutgerinnungstests

[CYP2C9-Substrat]

 

empfohlen, und die Dosis der

 

 

Antikoagulanzien sollte

Andere orale

Obwohl nicht weiter untersucht,

entsprechend angepasst

Coumarinpräparate (z. B.

kann Voriconazol die

werden.

Phenprocoumon,

Plasmakonzentration von

 

Acenocoumarol)

Coumarinen erhöhen, was die

 

[CYP2C9- und

Prothrombinzeit verlängern kann.

 

CYP3A4-Substrate]

 

 

Benzodiazepine (z. B.

Obwohl nicht weiter klinisch

Es sollte eine Dosisreduktion

Midazolam, Triazolam,

untersucht, kann Voriconazol

der Benzodiazepine erwogen

Alprazolam)

wahrscheinlich die

werden.

[CYP3A4-Substrate]

Plasmakonzentration von

 

 

Benzodiazepinen, die durch

 

 

CYP3A4 metabolisiert werden,

 

 

erhöhen und zu einem verlängerten

 

 

sedativen Effekt führen.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Immunsuppressiva

 

 

[CYP3A4-Substrate]

In einer unabhängigen publizierten

Die gleichzeitige Anwendung

 

Sirolimus (2 mg als

Studie:

von Voriconazol und

Einzeldosis)

Sirolimus Cmax 6,6-fach

Sirolimus ist kontraindiziert

 

Sirolimus AUC0- 11-fach

(siehe Abschnitt 4.3).

Ciclosporin (bei stabilen

Ciclosporin Cmax 13 %

Bei Beginn einer Voriconazol-

Patienten mit

Ciclosporin AUC 70 %

Therapie bei Patienten, die

Nierentransplantation unter

 

bereits Ciclosporin erhalten,

Dauertherapie mit

 

wird empfohlen, die

Ciclosporin)

 

Ciclosporin-Dosis zu halbieren

 

 

und die Ciclosporin-Spiegel

 

 

sorgfältig zu überwachen.

 

 

Erhöhte Ciclosporin-Spiegel

 

 

werden mit Nephrotoxizität in

 

 

Verbindung gebracht. Beim

 

 

Absetzen von Voriconazol

 

 

müssen die Ciclosporin-

 

 

Spiegel sorgfältig überwacht

 

 

und die Dosis bei Bedarf

 

 

erhöht werden.

 

 

Bei Beginn einer Voriconazol-

 

 

Therapie bei Patienten, die

 

Tacrolimus Cmax 117 %

bereits Tacrolimus erhalten,

Tacrolimus (0,1 mg/kg als

Tacrolimus AUCt 221 %

wird empfohlen, die

Einzeldosis)

 

Tacrolimus-Dosis auf ein

 

 

Drittel der Ausgangsdosis zu

 

 

reduzieren und die

 

 

Tacrolimus-Spiegel sorgfältig

 

 

zu überwachen. Erhöhte

 

 

Tacrolimus-Spiegel werden

 

 

mit Nephrotoxizität in

 

 

Verbindung gebracht. Beim

 

 

Absetzen von Voriconazol

 

 

müssen die Tacrolimus-

 

 

Spiegel sorgfältig überwacht

 

 

und die Dosis bei Bedarf

 

 

erhöht werden.

Lang wirksame Opiate

 

Bei Oxycodon und anderen

[CYP3A4-Substrate]

 

lang wirksamen Opiaten, die

 

In einer unabhängigen publizierten

durch CYP3A4 metabolisiert

Oxycodon (10 mg als

Studie:

werden (z. B. Hydrocodon),

Einmaldosis)

Oxycodon Cmax 1,7-fach

sollte eine Dosisreduktion

 

Oxycodon AUC0- 3,6-fach

erwogen werden. Es können

 

 

häufige Kontrollen auf Opiat-

 

 

assoziierte Nebenwirkungen

 

 

notwendig werden.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Methadon (32 bis 100 mg

R-Methadon (aktiv) Cmax 31 %

Es wird eine häufige Kontrolle

einmal täglich)

R-Methadon (aktiv) AUC 47 %

bezüglich Nebenwirkungen

[CYP3A4-Substrat]

S-Methadon Cmax 65 %

und Toxizität von Methadon

 

S-Methadon AUC 103 %

(einschließlich

 

 

QTc-Verlängerung)

 

 

empfohlen. Eine

 

 

Dosisreduktion von Methadon

 

 

kann notwendig werden.

Nichtsteroidale

 

 

Entzündungshemmer (NSAR)

 

Es wird eine häufige Kontrolle

[CYP2C9-Substrate]

S-Ibuprofen Cmax 20 %

 

bezüglich Nebenwirkungen

Ibuprofen (400 mg als

S-Ibuprofen AUC0- 100 %

und Toxizität der NSAR

Einzeldosis)

 

empfohlen. Eine

 

Diclofenac Cmax 114 %

Dosisreduktion der NSAR

Diclofenac (50 mg als

Diclofenac AUC0- 78 %

kann notwendig werden.

Einzeldosis)

 

 

Omeprazol (40 mg einmal

Omeprazol Cmax 116 %

Es wird keine Dosisanpassung

täglich)*

Omeprazol AUC 280 %

von Voriconazol empfohlen.

[CYP2C19-Hemmer; CYP2C19-

Voriconazol Cmax 15 %

Wenn eine Voriconazol-

und CYP3A4-Substrat]

Voriconazol AUC 41 %

 

 

Therapie bei Patienten

 

Andere Protonenpumpenhemmer,

begonnen wird, die bereits

 

die CYP2C19-Substrate sind,

40 mg Omeprazol oder mehr

 

könnten ebenfalls durch

erhalten, wird empfohlen, die

 

Voriconazol gehemmt werden, was

Omeprazol-Dosis zu halbieren.

 

zu erhöhten Plasmakonzentrationen

 

 

dieser Arzneimittel führen könnte.

 

Orale Kontrazeptiva*

Ethinylestradiol Cmax 36 %

Es wird empfohlen, zusätzlich

[CYP3A4-Substrate,

Ethinylestradiol AUC 61 %

zur Kontrolle möglicher

CYP2C19-Hemmer]

Norethisteron Cmax 15 %

Nebenwirkungen von

Norethisteron/ethinylestradiol

Norethisteron AUC 53 %

Voriconazol auf

(1 mg/0,035 mg einmal

 

Nebenwirkungen der oralen

Voriconazol Cmax 14 %

täglich)

Voriconazol AUC 46 %

Kontrazeptiva zu achten.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Kurz wirksame Opiate

 

Eine Dosisreduktion von

[CYP3A4-Substrate]

 

Alfentanil, Fentanyl und

 

 

anderen kurz wirksamen

Alfentanil (20 μg/kg als

In einer unabhängigen publizierten

Opiaten, die eine vergleichbare

Einmaldosis, zusammen mit

Studie:

Struktur wie Alfentanyl haben

Naloxon)

Alfentanil AUC0- 6-fach

und durch CYP3A4

Fentanyl (5 g/kg als

 

metabolisiert werden

In einer unabhängigen publizierten

(z. B. Sufentanil), sollte

Einmaldosis)

Studie:

erwogen werden. Es wird eine

 

Fentanyl AUC0- 1,34-fach

langfristige und häufige

 

 

Kontrolle hinsichtlich

 

 

Atemdepression und anderer

 

 

Opiat-assoziierter

 

 

Nebenwirkungen empfohlen.

Statine (z. B. Lovastatin)

Obwohl nicht weiter klinisch

Eine Dosisreduktion der

[CYP3A4-Substrate]

untersucht, kann Voriconazol

Statine sollte erwogen werden.

 

wahrscheinlich die

 

 

Plasmakonzentration von Statinen,

 

 

die durch CYP3A4 metabolisiert

 

 

werden, erhöhen und zu einer

 

 

Rhabdomyolyse führen.

 

Sulfonylharnstoffpräparate

Obwohl nicht weiter untersucht,

Es wird eine sorgfältige

(z. B. Tolbutamid, Glipizid,

kann Voriconazol wahrscheinlich

Kontrolle der Glucosewerte im

Glyburid)

die Plasmakonzentration von

Blut empfohlen. Eine

[CYP2C9-Substrate]

Sulfonylharnstoffen erhöhen und zu

Dosisreduktion der

 

einer Hypoglykämie führen.

Sulfonylharnstoffe sollte

 

 

erwogen werden.

Vinca-Alkaloide (z. B.

Obwohl nicht weiter untersucht,

Eine Dosisreduktion der

Vincristin und Vinblastin)

kann Voriconazol wahrscheinlich

Vinca-Alkaloide sollte

[CYP3A4-Substrate]

die Plasmakonzentration von Vinca-

erwogen werden.

 

Alkaloiden erhöhen und zu

 

 

Neurotoxizität führen.

 

Andere HIV-Protease-Hemmer

Nicht klinisch untersucht. In-vitro-

Es kann eine sorgfältige

(z. B. Saquinavir, Amprenavir

Studien zeigen, dass Voriconazol

Kontrolle im Hinblick auf

und Nelfinavir)*

den Metabolismus von HIV-

Arzneimitteltoxizität und/ oder

[CYP3A4-Substrate und

Protease-Hemmern hemmen kann

Wirkungsverlust sowie eine

-Hemmer]

und HIV-Protease-Hemmer genauso

Dosisanpassung notwendig

 

den Metabolismus von Voriconazol

werden.

 

hemmen können.

 

Andere nicht nukleoside

Nicht klinisch untersucht. In-vitro-

Es kann eine sorgfältige

Reverse-Transkriptase-Hemmer

Studien zeigen, dass Voriconazol

Kontrolle im Hinblick auf

(NNRTIs) (z. B. Delavirdin,

den Metabolismus von NNRTIs

Arzneimitteltoxizität und/ oder

Nevirapin)*

hemmen kann und NNRTIs genauso

Wirkungsverlust sowie eine

[CYP3A4-Substrate, -Hemmer

den Metabolismus von Voriconazol

Dosisanpassung notwendig

oder CYP450-Induktoren]

hemmen können. Die Erkenntnisse

werden.

 

über den Einfluss von Efavirenz auf

 

 

Voriconazol lassen vermuten, dass

 

 

der Metabolismus von Voriconazol

 

 

durch ein NNRTI induziert werden

 

 

kann.

 

Arzneimittel

Interaktion

 

 

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Cimetidin (400 mg zweimal

Voriconazol Cmax 18 %

keine Dosisanpassung

täglich)

Voriconazol AUC 23 %

 

[unspezifischer

 

 

 

 

CYP450-Hemmer und erhöht

 

 

 

 

den pH-Wert im Magen]

 

 

 

 

Digoxin (0,25 mg einmal

Digoxin Cmax

 

keine Dosisanpassung

täglich)

Digoxin AUC ↔

 

 

[P-gp-Substrat]

 

 

 

 

Indinavir (800 mg dreimal

Indinavir Cmax

 

keine Dosisanpassung

täglich)

Indinavir AUC ↔

 

[CYP3A4-Hemmer und

Voriconazol Cmax

 

-Substrat]

Voriconazol AUC ↔

 

Makrolid-Antibiotika

 

 

 

keine Dosisanpassung

Erythromycin (1 g zweimal

Voriconazol Cmax und AUC ↔

 

täglich)

 

 

 

 

[CYP3A4-Hemmer]

 

 

 

 

Azithromycin (500 mg einmal

Voriconazol C

max

und AUC ↔

 

täglich)

 

 

 

Der Einfluss von Voriconazol auf

 

 

 

 

Erythromycin oder Azithromycin ist

 

 

unbekannt.

 

 

 

Mycophenolsäure (1 g als

Mycophenolsäure Cmax

keine Dosisanpassung

Einmaldosis)

Mycophenolsäure AUCt

 

[UDP-Glucuronyltransferase-

 

 

 

 

Substrat]

 

 

 

 

Prednisolon (60 mg als

Prednisolon Cmax 11 %

keine Dosisanpassung

Einzeldosis)

Prednisolon AUC0- 34 %

 

[CYP3A4-Substrat]

 

 

 

 

Ranitidin (150 mg zweimal

Voriconazol Cmax und AUC ↔

keine Dosisanpassung

täglich)

 

 

 

 

[erhöht den pH-Wert im

 

 

 

 

Magen]

 

 

 

 

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von VFEND bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

VFEND darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit VFEND müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit VFEND muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

VFEND hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ verstärkter visueller Wahrnehmung und/ oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Infektionen

 

Sinusitis

pseudomembranöse

 

 

und parasitäre

 

 

Kolitis

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

Gutartige,

 

 

 

 

Plattenepithelkarz

bösartige und

 

 

 

 

inom*

unspezifische

 

 

 

 

 

Neubildungen

 

 

 

 

 

(einschl.

 

 

 

 

 

Zysten und

 

 

 

 

 

Polypen)

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

Agranulozytose1

Knochenmarksvers

Disseminierte

 

des Blutes und

 

, Panzytopenie,

agen,

intravaskuläre

 

des

 

Thrombozytope

Lymphadenopathie,

Gerinnung

 

Lymphsystem

 

nie2,

Eosinophilie

 

 

s

 

Leukopenie,

 

 

 

 

 

Anämie

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Überempfindlichke

anaphylaktoid

 

des

 

 

it

e Reaktion

 

Immunsystem

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

Endokrine

 

 

Nebenniereninsuffi

Hyperthyreose

 

Erkrankungen

 

 

zienz,

 

 

 

 

 

Hypothyreose

 

 

Stoffwechsel-

periphere

Hypoglykämie,

 

 

 

und

Ödeme

Hypokaliämie,

 

 

 

Ernährungsstö

 

Hyponatriämie

 

 

 

rungen

 

 

 

 

 

Psychiatrische

 

Depression,

 

 

 

Erkrankungen

 

Halluzination,

 

 

 

 

 

Angst,

 

 

 

 

 

Schlaflosigkeit,

 

 

 

 

 

Agitiertheit,

 

 

 

 

 

Verwirrtheitszus

 

 

 

 

 

tand

 

 

 

Erkrankungen

Kopfschmerz

Konvulsion,

Hirnödem,

hepatische

 

des

 

Synkope,

Enzephalopathie4,

Enzephalopath

 

Nervensystem

 

Tremor,

extrapyramidale

ie, Guillain-

 

s

 

erhöhter

Störung5, periphere

Barré-

 

 

 

Muskeltonus3,

Neuropathie,

Syndrom,

 

 

 

Parästhesie,

Ataxie,

Nystagmus

 

 

 

Somnolenz,

Hypästhesie,

 

 

 

 

Schwindelgefüh

Geschmacksstörun

 

 

 

 

l

g

 

 

Augenerkrank

Sehverschlec

Netzhautblutung

Erkrankung des

Optikusatrophi

 

ungen

hterung6

 

Nervus opticus7,

e,

 

 

 

 

Papillenödem8,

Kornealopazit

 

 

 

 

Blickkrampf,

ät

 

 

 

 

Doppeltsehen,

 

 

 

 

 

Skleritis,

 

 

 

 

 

Blepharitis

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Erkrankungen

 

 

Hypakusis, Vertigo,

 

 

des Ohrs und

 

 

Tinnitus

 

 

des Labyrinths

 

 

 

 

 

Herzerkranku

 

supraventrikulär

Kammerflimmern,

Torsade de

 

ngen

 

e Arrhythmie,

ventrikuläre

pointes,

 

 

 

Tachykardie,

Extrasystolen,

atrioventrikulä

 

 

 

Bradykardie

ventrikuläre

rer Block

 

 

 

 

Tachykardie,

komplett,

 

 

 

 

Elektrokardiogram

Schenkelblock

 

 

 

 

m QT verlängert,

,

 

 

 

 

supraventrikuläre

Knotenrhythm

 

 

 

 

Tachykardie

us

 

Gefäßerkrank

 

Hypotonie,

Thrombophlebitis,

 

 

ungen

 

Phlebitis

Lymphangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Atemnot9

akutes

 

 

 

der

 

respiratorisches

 

 

 

Atemwege,

 

Distress-

 

 

 

des

 

Syndrom,

 

 

 

Brustraums

 

Lungenödem

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Diarrhö,

Cheilitis,

Peritonitis,

 

 

des

Erbrechen,

Dyspepsie,

Pankreatitis,

 

 

Gastrointestin

Abdominalsc

Obstipation,

geschwollene

 

 

altrakts

hmerz,

Gingivitis

Zunge, Duodenitis,

 

 

 

Übelkeit

 

Gastroenteritis,

 

 

 

 

 

Glossitis

 

 

Leber- und

Leberfunktio

Gelbsucht,

Leberversagen,

 

 

Gallenerkrank

nstest anomal

Gelbsucht

Hepatomegalie,

 

 

ungen

 

cholestatisch,

Cholezystitis,

 

 

 

 

Hepatitis10

Cholelithiasis

 

 

Erkrankungen

Ausschlag

Dermatitis

Stevens-Johnson-

toxische

Erythematodes

der Haut und

 

exfoliativa,

Syndrom,

epidermale

integumentalis*,

des

 

Alopezie,

Phototoxizität,

Nekrolyse,

Ephelides*,

Unterhautzellg

 

Ausschlag

Purpura, Urtikaria,

Angioödem,

Lentigo*

ewebes

 

makulo-papulös,

Dermatitis

Keratosis

 

 

 

Pruritus,

allergisch,

actinica*,

 

 

 

Erythem

Ausschlag papulös,

Pseudoporphyr

 

 

 

 

Ausschlag

ie, Erythema

 

 

 

 

makulös, Ekzem

multiforme,

 

 

 

 

 

Psoriasis,

 

 

 

 

 

Medikamenten

 

 

 

 

 

ausschlag

 

Skelettmuskul

 

Rückenschmerz

Arthritis

 

Periostitis*

atur-,

 

en

 

 

 

Bindegewebs-

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Knochenerkra

 

 

 

 

 

nkungen

 

 

 

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Erkrankungen

 

Nierenversagen

Nierentubulusnekro

 

 

der Nieren

 

akut, Hämaturie

se, Proteinurie,

 

 

und Harnwege

 

 

Nephritis

 

 

Allgemeine

Fieber

Brustkorbschme

Reaktion an der

 

 

Erkrankungen

 

rz,

Infusionsstelle,

 

 

und

 

Gesichtsödem11,

grippeähnliche

 

 

Beschwerden

 

Asthenie,

Erkrankung

 

 

am

 

Schüttelfrost

 

 

 

Verabreichung

 

 

 

 

 

sort

 

 

 

 

 

Untersuchung

 

Kreatinin im

Blutharnstoff

 

 

en

 

Blut erhöht

erhöht, Cholesterin

 

 

 

 

 

im Blut erhöht

 

 

 

 

 

 

 

 

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde

1Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.

2Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.

3Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.

4Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.

5Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.

6Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.

7Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.

8Siehe Abschnitt 4.4.

9Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

10Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und Hepatotoxizität.

11Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig. Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).

Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (selten) und Erythema multiforme (selten) unter der Behandlung mit VFEND.

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut; der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt. Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen). Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter

2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate ATC-Code: J02AC03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450- Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus- Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,

C. tropicalis, und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua

und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,

Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans,

C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol in der Regel minimale Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines Antimykotikaempfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Candida-Arten

MHK-Breakpoint (mg/l)

 

≤ S (empfindlich)

> R (resistent)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

keine ausreichenden Daten

Candida krusei3

keine ausreichenden Daten

Andere Candida spp.4

keine ausreichenden Daten

1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die Tests der antimikrobiellen Empfindlichkeit wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.

2In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21 % niedriger als bei C. albicans,

C. parapsilosis und C. tropicalis. In vitro Daten zeigten einen leichten Anstieg der Resistenz von C. glabrata gegenüber Voriconazol.

3In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans,

C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für

C. krusei vor.

4Nach EUCAST wurden keine Spezies-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

Klinische Erfahrungen

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen, randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle

12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Ansprechen (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziell zerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre) mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei

5 Patienten der Amphotericin/ Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen. Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine „erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden“ Bewertungsgremium folgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und - symptome mit Eradikation von Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei 41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/ Fluconazol- Gruppe 71 %.

Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt

Voriconazol

Amphotericin B → Fluconazol

 

(n = 248)

(n = 122)

Behandlungsende

178 (72 %)

88 (72 %)

2 Wochen danach

125 (50 %)

62 (51 %)

6 Wochen danach

104 (42 %)

55 (45 %)

12 Wochen danach

104 (42 %)

51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei

6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16

(6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und

3 eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr als 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer von 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einer myeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofort nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen

p-Wert

 

(n = 224)

(n = 241)

den Prozentanteilen

 

 

 

 

und das 95 %-

 

 

 

 

Konfidenzintervall

 

 

 

 

(KI)

 

Erfolg an Tag 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %,

0,0002**

 

 

 

25,1 %)**

 

Erfolg an Tag 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %,

0,0006**

 

 

 

24,2 %)**

 

Mindestens 100 Tage Prophylaxe

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

mit der Studienmedikation

 

 

 

 

durchgeführt

 

 

 

 

Überlebt bis zum Tag 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Bestätigte oder wahrscheinliche

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

IFI bis zum Tag 180 entwickelt

 

 

 

 

Bestätigte oder wahrscheinliche

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

IFI bis zum Tag 100 entwickelt

 

 

 

 

Bestätigte oder wahrscheinliche

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

IFI während der Anwendung der

 

 

 

 

Studienmedikation entwickelt

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

AML

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen den

 

(n = 98)

(n = 109)

Prozentanteilen und das

 

 

 

95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI – Tag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**

 

 

 

 

Erfolg am Tag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

***Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen den

 

(n = 125)

(n = 143)

Prozentanteilen und das

 

 

 

95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI – Tag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**

 

 

 

 

Erfolg am Tag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

***Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Sekundärprophylaxe von IFI – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI während des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und

4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug in der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach 1 Jahr bei 70,0 % (28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten 164 Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.

Kinder und Jugendliche

53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studie wurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose (IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die MITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver Candida-Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entweder einer Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT- Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach 6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei

Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Die allgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren insgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QTc-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft. Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des

QTc ≥ 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis

2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34 % bzw. 24 %. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.

Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass

15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und der schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden jungen Frauen um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUC keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet ( 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel bei männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden älteren Männern

( 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen ( 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax und AUC beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von

6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglich und zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zu leichter (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol durch eine Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren

Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Lactose-Monohydrat vorverkleisterte Stärke aus Mais Croscarmellose-Natrium Povidon

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Tablettenbehältnis mit 2, 30 und 100 Filmtabletten

PVC/Aluminium-Blisterpackung in Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 oder 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMERN

VFEND 50 mg Filmtabletten

EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg Filmtabletten

EU/1/02/212/013-024

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. März 2002

Datum der letzten Verlängerung: 21. Februar 2012

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

VFEND 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 1 Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml 10 mg Voriconazol. Nach der Rekonstitution ist, bevor appliziert werden kann, eine weitere Verdünnung nötig.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Durchstechflasche enthält 217,6 mg Natrium.

VFEND 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein 50-ml-Beutel aus Polypropylen enthält 0,9%ige Natriumchloridlösung in Wasser für Injektionszwecke.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Beutel enthält 177,02 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Weißes Lyophilisat.

VFEND 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Weißes Lyophilisat.

Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: Klare Verdünnungslösung.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

VFEND ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung der invasiven Aspergillose

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei)

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

VFEND sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von VFEND beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden

VFEND ist auch als 50-mg- und 200-mg-Filmtabletten und 40-mg/ml-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich.

Behandlung

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFEND begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

 

Intravenös

 

Oral

 

 

Patienten ab 40 kg

 

Patienten unter 40 kg

 

 

KG*

 

KG*

Anfangsdosis

6 mg/kg KG alle

400 mg alle

 

200 mg alle 12 Stunden

(innerhalb der ersten

12 Stunden

12 Stunden

 

 

24 Stunden)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erhaltungsdosis

4 mg/kg KGzweimal

200 mg zweimal

 

100 mg zweimal täglich

(nach den ersten

täglich

täglich

 

 

24 Stunden)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)

Sollte der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg KG zweimal täglich nicht vertragen, muss die Dosis auf 3 mg/kg KG zweimal täglich verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

 

Intravenös

Oral

Anfangsdosis

9 mg/kg KG alle 12 Stunden

nicht empfohlen

(innerhalb der ersten

 

 

24 Stunden)

 

 

Erhaltungsdosis

8 mg/kg KG zweimal täglich

9 mg/kg KG zweimal täglich

(nach den ersten 24 Stunden)

 

(Maximaldosis: 350 mg

 

 

zweimal täglich)

Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol- Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg])

Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von

1 mg/kg erhöht werden. Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die i.v.-Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden.

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage

(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die Nutzen-Risiko- Bewertung bei einem derartigen Patienten die intravenöse Gabe von Voriconazol begründet. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines Anstiegs sollte der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml / min hämodialysiert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung

VFEND muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus injizieren.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4- Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Behandlungsdauer

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung

Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

Sinusbradykardie

bestehenden symptomatischen Arrhythmien

Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das

QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen - vor allem Flush und Übelkeit - beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

Phototoxizität

Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)

Plattenepithelkarzinome der Haut wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

Exfoliative Hautreaktionen

Bei Patienten unter VFEND-Therapie traten exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson- Syndrom auf. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Langzeittherapie

Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet.

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase- Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während einer Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Natriumgehalt

Eine Durchstechflasche VFEND enthält 217,6 mg Natrium. Dies ist bei Personen unter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC , AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind; Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/ oder biologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Obwohl nicht untersucht, kann eine

kontraindiziert (siehe

Chinidin und Terfenadin

erhöhte Plasmakonzentration dieser

[CYP3A4-Substrate]

Arzneimittel zu einer

Abschnitt 4.3)

 

QTc-Verlängerung und in seltenen

 

 

Fällen zum Auftreten von Torsade

 

 

de pointes führen.

 

Carbamazepin und lang

Obwohl nicht untersucht, führen

kontraindiziert (siehe

wirksame Barbiturate (z. B.

Carbamazepin und lang wirksame

Phenobarbital, Mephobarbital)

Barbiturate wahrscheinlich zu einer

Abschnitt 4.3)

[starke CYP450-Induktoren]

signifikanten Verringerung der

 

 

Plasmakonzentration von

 

 

Voriconazol.

 

Efavirenz (ein nicht nukleosider

 

 

Reverse-Transkriptase-

 

 

Hemmer)

 

Die Verwendung von

[CYP450-Induktor; CYP3A4-

 

Hemmer und -Substrat]

Efavirenz Cmax 38 %

Standarddosen von

 

Voriconazol zusammen mit

Efavirenz 400 mg einmal

Efavirenz AUCτ 44 %

Efavirenz-Dosen von 400 mg

täglich zusammen mit

Voriconazol Cmax 61 %

einmal täglich oder höher ist

Voriconazol 200 mg zweimal

Voriconazol AUCτ 77 %

kontraindiziert (siehe

täglich*

 

Abschnitt 4.3).

 

Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg

Voriconazol kann zusammen

 

einmal täglich,

 

Efavirenz Cmax

mit Efavirenz eingesetzt

Efavirenz 300 mg einmal

Efavirenz AUCτ 17 %

werden, wenn die

 

Erhaltungsdosis von

täglich zusammen mit

Im Vergleich zu Voriconazol

Voriconazol auf 400 mg

Voriconazol 400 mg zweimal

zweimal täglich erhöht und die

200 mg zweimal täglich,

täglich*

Dosis von Efavirenz auf

Voriconazol Cmax 23 %

 

Voriconazol AUCτ 7 %

300 mg einmal täglich

 

reduziert wird. Bei

 

 

 

 

Beendigung der Voriconazol-

 

 

Behandlung sollte die

 

 

ursprüngliche Dosis von

 

 

Efavirenz wieder

 

 

aufgenommen werden (siehe

 

 

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin

Obwohl nicht untersucht, kann

kontraindiziert (siehe

und Dihydroergotamin)

Voriconazol wahrscheinlich die

[CYP3A4-Substrate]

Plasmakonzentration von

Abschnitt 4.3)

 

Ergotalkaloiden erhöhen und zu

 

 

Ergotismus führen.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Rifabutin

 

 

[starker CYP450-Induktor]

 

 

300 mg einmal täglich

Voriconazol Cmax 69 %

Eine gleichzeitige Anwendung

 

Voriconazol AUCτ 78 %

von Voriconazol und Rifabutin

 

 

sollte vermieden werden, es

300 mg einmal täglich

Im Vergleich zu Voriconazol

sei denn, die Vorteile

(zusammen mit Voriconazol

200 mg zweimal täglich,

überwiegen das Risiko.

350 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax 4 %

Die Erhaltungsdosis von

 

Voriconazol AUCτ 32 %

Voriconazol kann auf 5 mg/kg

 

i.v. zweimal täglich oder von

 

 

 

 

200 auf 350 mg oral zweimal

300 mg einmal täglich

Rifabutin Cmax 195 %

täglich (von 100 auf 200 mg

(zusammen mit Voriconazol

Rifabutin AUCτ 331 %

oral zweimal täglich bei

Patienten mit einem

400 mg zweimal täglich)*

Im Vergleich zu Voriconazol

 

Körpergewicht unter 40 kg)

 

200 mg zweimal täglich,

 

erhöht werden (siehe

 

Voriconazol Cmax 104 %

 

Abschnitt 4.2).

 

Voriconazol AUCτ 87 %

 

Wenn Rifabutin zusammen

 

 

mit Voriconazol gegeben wird,

 

 

werden eine engmaschige

 

 

Blutbildkontrolle und eine

 

 

Überwachung der

 

 

Nebenwirkungen von

 

 

Rifabutin (z. B. Uveitis)

 

 

empfohlen.

Rifampicin (600 mg einmal

Voriconazol Cmax 93 %

kontraindiziert (siehe

täglich)

Voriconazol AUCτ 96 %

Abschnitt 4.3)

[starker CYP450-Induktor]

 

 

Ritonavir (Protease-Inhibitor)

 

 

[starker CYP450-Induktor;

 

 

CYP3A4-Hemmer und

 

Die gleichzeitige Gabe von

-Substrat]

 

 

Ritonavir Cmax und AUCτ

Voriconazol und hoch

hoch dosiert (400 mg zweimal

Voriconazol Cmax 66 %

dosiertem Ritonavir (400 mg

täglich)

Voriconazol AUCτ 82 %

zweimal täglich oder mehr) ist

 

 

kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

Ritonavir Cmax 25 %

Die gleichzeitige Gabe von

niedrig dosiert (100 mg

Ritonavir AUCτ 13 %

Voriconazol und niedrig

zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax 24 %

dosiertem Ritonavir (100 mg

 

Voriconazol AUCτ 39 %

zweimal täglich) sollte

 

 

vermieden werden, es sei

 

 

denn, eine Nutzen-Risiko-

 

 

Abschätzung für den Patienten

 

 

rechtfertigt die Anwendung

 

 

von Voriconazol.

Johanniskraut

 

 

[CYP450-Induktor;

In einer unabhängigen publizierten

kontraindiziert (siehe

P-gp-Induktor]

300 mg dreimal täglich

Studie:

Abschnitt 4.3)

(zusammen mit 400 mg

Voriconazol AUC0- 59 %

 

Voriconazol als Einmaldosis)

 

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Everolimus

Obwohl nicht untersucht, führt

Die gleichzeitige Gabe von

[CYP3A4-Substrat,

Voriconazol wahrscheinlich zu

Voriconazol mit Everolimus

P-gp-Substrat]

einer signifikanten Erhöhung der

wird nicht empfohlen, da

 

Plasmakonzentration von

Voriconazol wahrscheinlich zu

 

Everolimus.

einer signifikanten Erhöhung

 

 

der Konzentration von

 

 

Everolimus führt (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

Fluconazol (200 mg einmal

Voriconazol Cmax 57 %

Die zur Verhinderung dieses

täglich)

Voriconazol AUCτ 79 %

Effekts notwendige

[CYP2C9-, CYP2C19- und

Fluconazol Cmax nicht bestimmt

Dosisreduktion und/ oder

CYP3A4-Hemmer]

Fluconazol AUCt nicht bestimmt

Verminderung der

 

 

Applikationshäufigkeit wurde

 

 

nicht bestimmt. Wenn

 

 

Voriconazol sequenziell nach

 

 

Fluconazol angewendet wird,

 

 

wird eine Überwachung auf

 

 

durch Voriconazol ausgelöste

 

 

Nebenwirkungen empfohlen.

Phenytoin

 

Eine gleichzeitige Anwendung

[CYP2C9-Substrat und starker

 

von Voriconazol und

CYP450-Induktor]

 

Phenytoin sollte vermieden

 

Voriconazol Cmax 49 %

werden, es sei denn, die

300 mg einmal täglich

Vorteile überwiegen das

 

Voriconazol AUCτ 69 %

Risiko. Es wird eine

 

 

sorgfältige Kontrolle des

 

 

Plasmaspiegels von Phenytoin

 

 

empfohlen.

 

Phenytoin Cmax 67 %

Phenytoin kann zusammen mit

300 mg einmal täglich

Phenytoin AUCτ 81 %

Voriconazol gegeben werden,

(zusammen mit Voriconazol

Im Vergleich zu Voriconazol

wenn die Erhaltungsdosis von

400 mg zweimal täglich)*

200 mg zweimal täglich:

Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.

 

Voriconazol Cmax 34 %

zweimal täglich oder von

 

Voriconazol AUCτ 39 %

200 mg auf 400 mg oral

 

 

zweimal täglich (von 100 mg

 

 

auf 200 mg oral zweimal

 

 

täglich bei Patienten mit einem

 

 

Körpergewicht unter 40 kg)

 

 

erhöht wird (siehe

 

 

Abschnitt 4.2).

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Antikoagulanzien

 

 

Warfarin (30 mg als

Die Prothrombinzeit war maximal

Es wird eine engmaschige

Einzeldosis zusammen mit

um das 2-Fache verlängert.

Überwachung der

300 mg Voriconazol zweimal

 

Prothrombinzeit oder andere

täglich)

 

geeignete Blutgerinnungstests

[CYP2C9-Substrat]

 

empfohlen, und die Dosis der

 

 

Antikoagulanzien sollte

Andere orale

Obwohl nicht weiter untersucht,

entsprechend angepasst

Coumarinpräparate (z. B.

kann Voriconazol die

werden.

Phenprocoumon,

Plasmakonzentration von

 

Acenocoumarol)

Coumarinen erhöhen, was die

 

[CYP2C9- und

Prothrombinzeit verlängern kann.

 

CYP3A4-Substrate]

 

 

Benzodiazepine (z. B.

Obwohl nicht weiter klinisch

Es sollte eine Dosisreduktion

Midazolam, Triazolam,

untersucht, kann Voriconazol

der Benzodiazepine erwogen

Alprazolam)

wahrscheinlich die

werden.

[CYP3A4-Substrate]

Plasmakonzentration von

 

 

Benzodiazepinen, die durch

 

 

CYP3A4 metabolisiert werden,

 

 

erhöhen und zu einem verlängerten

 

 

sedativen Effekt führen.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Immunsuppressiva

 

 

[CYP3A4-Substrate]

In einer unabhängigen publizierten

Die gleichzeitige Anwendung

 

Sirolimus (2 mg als

Studie:

von Voriconazol und

Einzeldosis)

Sirolimus Cmax 6,6-fach

Sirolimus ist kontraindiziert

 

Sirolimus AUC0- 11-fach

(siehe Abschnitt 4.3).

Ciclosporin (bei stabilen

Ciclosporin Cmax 13 %

Bei Beginn einer Voriconazol-

Patienten mit

Ciclosporin AUCτ 70 %

Therapie bei Patienten, die

Nierentransplantation unter

 

bereits Ciclosporin erhalten,

Dauertherapie mit

 

wird empfohlen, die

Ciclosporin)

 

Ciclosporin-Dosis zu halbieren

 

 

und die Ciclosporin-Spiegel

 

 

sorgfältig zu überwachen.

 

 

Erhöhte Ciclosporin-Spiegel

 

 

werden mit Nephrotoxizität in

 

 

Verbindung gebracht. Beim

 

 

Absetzen von Voriconazol

 

 

müssen die Ciclosporin-

 

 

Spiegel sorgfältig überwacht

 

 

und die Dosis bei Bedarf

 

 

erhöht werden.

 

 

Bei Beginn einer Voriconazol-

 

 

Therapie bei Patienten, die

 

Tacrolimus Cmax 117 %

bereits Tacrolimus erhalten,

Tacrolimus (0,1 mg/kg als

Tacrolimus AUCt 221 %

wird empfohlen, die

Einzeldosis)

 

Tacrolimus-Dosis auf ein

 

 

Drittel der Ausgangsdosis zu

 

 

reduzieren und die

 

 

Tacrolimus-Spiegel sorgfältig

 

 

zu überwachen. Erhöhte

 

 

Tacrolimus-Spiegel werden

 

 

mit Nephrotoxizität in

 

 

Verbindung gebracht. Beim

 

 

Absetzen von Voriconazol

 

 

müssen die Tacrolimus-

 

 

Spiegel sorgfältig überwacht

 

 

und die Dosis bei Bedarf

 

 

erhöht werden.

Lang wirksame Opiate

 

Bei Oxycodon und anderen

[CYP3A4-Substrate]

 

lang wirksamen Opiaten, die

 

In einer unabhängigen publizierten

durch CYP3A4 metabolisiert

Oxycodon (10 mg als

Studie:

werden (z. B. Hydrocodon),

Einmaldosis)

Oxycodon Cmax 1,7-fach

sollte eine Dosisreduktion

 

Oxycodon AUC0- 3,6-fach

erwogen werden. Es können

 

 

häufige Kontrollen auf Opiat-

 

 

assoziierte Nebenwirkungen

 

 

notwendig werden.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Methadon (32 bis 100 mg

R-Methadon (aktiv) Cmax 31 %

Es wird eine häufige Kontrolle

einmal täglich)

R-Methadon (aktiv) AUCt 47 %

bezüglich Nebenwirkungen

[CYP3A4-Substrat]

S-Methadon Cmax 65 %

und Toxizität von Methadon

 

S-Methadon AUCτ 103 %

(einschließlich

 

 

QTc-Verlängerung)

 

 

empfohlen. Eine

 

 

Dosisreduktion von Methadon

 

 

kann notwendig werden.

Nichtsteroidale

 

 

Entzündungshemmer (NSAR)

 

Es wird eine häufige Kontrolle

[CYP2C9-Substrate]

S-Ibuprofen Cmax 20 %

 

bezüglich Nebenwirkungen

Ibuprofen (400 mg als

S-Ibuprofen AUC0- 100 %

und Toxizität der NSAR

Einzeldosis)

 

empfohlen. Eine

 

Diclofenac Cmax 114 %

Dosisreduktion der NSAR

Diclofenac (50 mg als

Diclofenac AUC0- 78 %

kann notwendig werden.

Einzeldosis)

 

 

Omeprazol (40 mg einmal

Omeprazol Cmax 116 %

Es wird keine Dosisanpassung

täglich)*

Omeprazol AUCτ 280 %

von Voriconazol empfohlen.

[CYP2C19-Hemmer; CYP2C19-

Voriconazol Cmax 15 %

Wenn eine Voriconazol-

und CYP3A4-Substrat]

Voriconazol AUCτ 41 %

 

 

Therapie bei Patienten

 

Andere Protonenpumpenhemmer,

begonnen wird, die bereits

 

die CYP2C19-Substrate sind,

40 mg Omeprazol oder mehr

 

könnten ebenfalls durch

erhalten, wird empfohlen, die

 

Voriconazol gehemmt werden, was

Omeprazol-Dosis zu halbieren.

 

zu erhöhten Plasmakonzentrationen

 

 

dieser Arzneimittel führen könnte.

 

Orale Kontrazeptiva*

Ethinylestradiol Cmax 36 %

Es wird empfohlen, zusätzlich

[CYP3A4-Substrate,

Ethinylestradiol AUCτ 61 %

zur Kontrolle möglicher

CYP2C19-Hemmer]

Norethisteron Cmax 15 %

Nebenwirkungen von

Norethisteron/ethinylestradiol

Norethisteron AUCτ 53 %

Voriconazol auf

(1 mg/0,035 mg einmal

Voriconazol Cmax 14 %

Nebenwirkungen der oralen

täglich)

Voriconazol AUCτ 46 %

Kontrazeptiva zu achten.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Kurz wirksame Opiate

 

Eine Dosisreduktion von

[CYP3A4-Substrate]

 

Alfentanil, Fentanyl und

 

 

anderen kurz wirksamen

Alfentanil (20 μg/kg als

In einer unabhängigen publizierten

Opiaten, die eine vergleichbare

Einmaldosis, zusammen mit

Studie:

Struktur wie Alfentanyl haben

Naloxon)

Alfentanil AUC0- 6-fach

und durch CYP3A4

Fentanyl (5 g/kg als

 

metabolisiert werden

In einer unabhängigen publizierten

(z. B. Sufentanil), sollte

Einmaldosis)

Studie:

erwogen werden. Es wird eine

 

Fentanyl AUC0- 1,34-fach

langfristige und häufige

 

 

Kontrolle hinsichtlich

 

 

Atemdepression und anderer

 

 

Opiat-assoziierter

 

 

Nebenwirkungen empfohlen.

Statine (z. B. Lovastatin)

Obwohl nicht weiter klinisch

Eine Dosisreduktion der

[CYP3A4-Substrate]

untersucht, kann Voriconazol

Statine sollte erwogen werden.

 

wahrscheinlich die

 

 

Plasmakonzentration von Statinen,

 

 

die durch CYP3A4 metabolisiert

 

 

werden, erhöhen und zu einer

 

 

Rhabdomyolyse führen.

 

Sulfonylharnstoffpräparate

Obwohl nicht weiter untersucht,

Es wird eine sorgfältige

(z. B. Tolbutamid, Glipizid,

kann Voriconazol wahrscheinlich

Kontrolle der Glucosewerte im

Glyburid)

die Plasmakonzentration von

Blut empfohlen. Eine

[CYP2C9-Substrate]

Sulfonylharnstoffen erhöhen und zu

Dosisreduktion der

 

einer Hypoglykämie führen.

Sulfonylharnstoffe sollte

 

 

erwogen werden.

Vinca-Alkaloide (z. B.

Obwohl nicht weiter untersucht,

Eine Dosisreduktion der

Vincristin und Vinblastin)

kann Voriconazol wahrscheinlich

Vinca-Alkaloide sollte

[CYP3A4-Substrate]

die Plasmakonzentration von Vinca-

erwogen werden.

 

Alkaloiden erhöhen und zu

 

 

Neurotoxizität führen.

 

Andere HIV-Protease-Hemmer

Nicht klinisch untersucht. In-vitro-

Es kann eine sorgfältige

(z. B. Saquinavir, Amprenavir

Studien zeigen, dass Voriconazol

Kontrolle im Hinblick auf

und Nelfinavir)*

den Metabolismus von HIV-

Arzneimitteltoxizität und/ oder

[CYP3A4-Substrate und

Protease-Hemmern hemmen kann

Wirkungsverlust sowie eine

-Hemmer]

und HIV-Protease-Hemmer genauso

Dosisanpassung notwendig

 

den Metabolismus von Voriconazol

werden.

 

hemmen können.

 

Andere nicht nukleoside

Nicht klinisch untersucht. In-vitro-

Es kann eine sorgfältige

Reverse-Transkriptase-Hemmer

Studien zeigen, dass Voriconazol

Kontrolle im Hinblick auf

(NNRTIs) (z. B. Delavirdin,

den Metabolismus von NNRTIs

Arzneimitteltoxizität und/ oder

Nevirapin)*

hemmen kann und NNRTIs genauso

Wirkungsverlust sowie eine

[CYP3A4-Substrate, -Hemmer

den Metabolismus von Voriconazol

Dosisanpassung notwendig

oder CYP450-Induktoren]

hemmen können. Die Erkenntnisse

werden.

 

über den Einfluss von Efavirenz auf

 

 

Voriconazol lassen vermuten, dass

 

 

der Metabolismus von Voriconazol

 

 

durch ein NNRTI induziert werden

 

 

kann.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Cimetidin (400 mg zweimal

Voriconazol Cmax 18 %

keine Dosisanpassung

täglich)

Voriconazol AUCτ 23 %

 

[unspezifischer

 

 

CYP450-Hemmer und erhöht

 

 

den pH-Wert im Magen]

 

 

Digoxin (0,25 mg einmal

Digoxin Cmax

keine Dosisanpassung

täglich)

Digoxin AUCτ

 

[P-gp-Substrat]

 

 

Indinavir (800 mg dreimal

Indinavir Cmax

keine Dosisanpassung

täglich)

Indinavir AUCτ

 

[CYP3A4-Hemmer und

Voriconazol Cmax

 

-Substrat]

Voriconazol AUCτ

 

Makrolid-Antibiotika

 

keine Dosisanpassung

Erythromycin (1 g zweimal

Voriconazol Cmax und AUCτ

 

täglich)

 

 

[CYP3A4-Hemmer]

 

 

Azithromycin (500 mg einmal

Voriconazol Cmax und AUCτ

 

täglich)

Der Einfluss von Voriconazol auf

 

 

 

 

Erythromycin oder Azithromycin ist

 

 

unbekannt.

 

Mycophenolsäure (1 g als

Mycophenolsäure Cmax

keine Dosisanpassung

Einmaldosis)

Mycophenolsäure AUCt

 

[UDP-Glucuronyltransferase-

 

 

Substrat]

 

 

Prednisolon (60 mg als

Prednisolon Cmax 11 %

keine Dosisanpassung

Einzeldosis)

Prednisolon AUC0- 34 %

 

[CYP3A4-Substrat]

 

 

Ranitidin (150 mg zweimal

Voriconazol Cmax und AUCτ

keine Dosisanpassung

täglich)

 

 

[erhöht den pH-Wert im

 

 

Magen]

 

 

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von VFEND bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

VFEND darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit VFEND müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit VFEND muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

VFEND hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ verstärkter visueller Wahrnehmung und/ oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Infektionen

 

Sinusitis

pseudomembranöse

 

 

und parasitäre

 

 

Kolitis

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

Gutartige,

 

 

 

 

Plattenepithelkarz

bösartige und

 

 

 

 

inom*

unspezifische

 

 

 

 

 

Neubildungen

 

 

 

 

 

(einschl.

 

 

 

 

 

Zysten und

 

 

 

 

 

Polypen)

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

Agranulozytose1

Knochenmarksvers

Disseminierte

 

des Blutes und

 

, Panzytopenie,

agen,

intravaskuläre

 

des

 

Thrombozytope

Lymphadenopathie,

Gerinnung

 

Lymphsystem

 

nie2,

Eosinophilie

 

 

s

 

Leukopenie,

 

 

 

 

 

Anämie

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Überempfindlichke

anaphylaktoid

 

des

 

 

it

e Reaktion

 

Immunsystem

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

Endokrine

 

 

Nebenniereninsuffi

Hyperthyreose

 

Erkrankungen

 

 

zienz,

 

 

 

 

 

Hypothyreose

 

 

Stoffwechsel-

periphere

Hypoglykämie,

 

 

 

und

Ödeme

Hypokaliämie,

 

 

 

Ernährungsstö

 

Hyponatriämie

 

 

 

rungen

 

 

 

 

 

Psychiatrische

 

Depression,

 

 

 

Erkrankungen

 

Halluzination,

 

 

 

 

 

Angst,

 

 

 

 

 

Schlaflosigkeit,

 

 

 

 

 

Agitiertheit,

 

 

 

 

 

Verwirrtheitszus

 

 

 

 

 

tand

 

 

 

Erkrankungen

Kopfschmerz

Konvulsion,

Hirnödem,

hepatische

 

des

 

Synkope,

Enzephalopathie4,

Enzephalopath

 

Nervensystem

 

Tremor,

extrapyramidale

ie, Guillain-

 

s

 

erhöhter

Störung5, periphere

Barré-

 

 

 

Muskeltonus3,

Neuropathie,

Syndrom,

 

 

 

Parästhesie,

Ataxie,

Nystagmus

 

 

 

Somnolenz,

Hypästhesie,

 

 

 

 

Schwindelgefüh

Geschmacksstörun

 

 

 

 

l

g

 

 

Augenerkrank

Sehverschlec

Netzhautblutung

Erkrankung des

Optikusatrophi

 

ungen

hterung6

 

Nervus opticus7,

e,

 

 

 

 

Papillenödem8,

Kornealopazit

 

 

 

 

Blickkrampf,

ät

 

 

 

 

Doppeltsehen,

 

 

 

 

 

Skleritis,

 

 

 

 

 

Blepharitis

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Erkrankungen

 

 

Hypakusis, Vertigo,

 

 

des Ohrs und

 

 

Tinnitus

 

 

des Labyrinths

 

 

 

 

 

Herzerkranku

 

supraventrikulär

Kammerflimmern,

Torsade de

 

ngen

 

e Arrhythmie,

ventrikuläre

pointes,

 

 

 

Tachykardie,

Extrasystolen,

atrioventrikulä

 

 

 

Bradykardie

ventrikuläre

rer Block

 

 

 

 

Tachykardie,

komplett,

 

 

 

 

Elektrokardiogram

Schenkelblock

 

 

 

 

m QT verlängert,

,

 

 

 

 

supraventrikuläre

Knotenrhythm

 

 

 

 

Tachykardie

us

 

Gefäßerkrank

 

Hypotonie,

Thrombophlebitis,

 

 

ungen

 

Phlebitis

Lymphangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Atemnot9

akutes

 

 

 

der

 

respiratorisches

 

 

 

Atemwege,

 

Distress-

 

 

 

des

 

Syndrom,

 

 

 

Brustraums

 

Lungenödem

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Diarrhö,

Cheilitis,

Peritonitis,

 

 

des

Erbrechen,

Dyspepsie,

Pankreatitis,

 

 

Gastrointestin

Abdominalsc

Obstipation,

geschwollene

 

 

altrakts

hmerz,

Gingivitis

Zunge, Duodenitis,

 

 

 

Übelkeit

 

Gastroenteritis,

 

 

 

 

 

Glossitis

 

 

Leber- und

Leberfunktio

Gelbsucht,

Leberversagen,

 

 

Gallenerkrank

nstest anomal

Gelbsucht

Hepatomegalie,

 

 

ungen

 

cholestatisch,

Cholezystitis,

 

 

 

 

Hepatitis10

Cholelithiasis

 

 

Erkrankungen

Ausschlag

Dermatitis

Stevens-Johnson-

toxische

Erythematodes

der Haut und

 

exfoliativa,

Syndrom,

epidermale

integumentalis*,

des

 

Alopezie,

Phototoxizität,

Nekrolyse,

Ephelides*,

Unterhautzellg

 

Ausschlag

Purpura, Urtikaria,

Angioödem,

Lentigo*

ewebes

 

makulo-papulös,

Dermatitis

Keratosis

 

 

 

Pruritus,

allergisch,

actinica*,

 

 

 

Erythem

Ausschlag papulös,

Pseudoporphyr

 

 

 

 

Ausschlag

ie, Erythema

 

 

 

 

makulös, Ekzem

multiforme,

 

 

 

 

 

Psoriasis,

 

 

 

 

 

Medikamenten

 

 

 

 

 

ausschlag

 

Skelettmuskul

 

Rückenschmerz

Arthritis

 

Periostitis*

atur-,

 

en

 

 

 

Bindegewebs-

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Knochenerkra

 

 

 

 

 

nkungen

 

 

 

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Erkrankungen

 

Nierenversagen

Nierentubulusnekro

 

 

der Nieren

 

akut, Hämaturie

se, Proteinurie,

 

 

und Harnwege

 

 

Nephritis

 

 

Allgemeine

Fieber

Brustkorbschme

Reaktion an der

 

 

Erkrankungen

 

rz,

Infusionsstelle,

 

 

und

 

Gesichtsödem11,

grippeähnliche

 

 

Beschwerden

 

Asthenie,

Erkrankung

 

 

am

 

Schüttelfrost

 

 

 

Verabreichung

 

 

 

 

 

sort

 

 

 

 

 

Untersuchung

 

Kreatinin im

Blutharnstoff

 

 

en

 

Blut erhöht

erhöht, Cholesterin

 

 

 

 

 

im Blut erhöht

 

 

 

 

 

 

 

 

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde

1Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.

2Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.

3Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.

4Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.

5Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.

6Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.

7Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.

8Siehe Abschnitt 4.4.

9Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

10Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und Hepatotoxizität.

11Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig. Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).

Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (selten) und Erythema multiforme (selten) unter der Behandlung mit VFEND.

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut; der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt. Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen). Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter

2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate ATC-Code: J02AC03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450- Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus- Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende

Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,

C. tropicalis, und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,

Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans,

C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol in der Regel minimale Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines Antimykotikaempfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Candida-Arten

MHK-Breakpoint (mg/l)

 

≤ S (empfindlich)

> R (resistent)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

keine ausreichenden Daten

Candida krusei3

keine ausreichenden Daten

Andere Candida spp.4

keine ausreichenden Daten

1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die Tests der antimikrobiellen Empfindlichkeit wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.

2In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21 % niedriger als bei C. albicans,

C. parapsilosis und C. tropicalis. In vitro Daten zeigten einen leichten Anstieg der Resistenz von C. glabrata gegenüber Voriconazol.

3In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans,

C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für

C. krusei vor.

4Nach EUCAST wurden keine Spezies-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

Klinische Erfahrungen

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen, randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle

12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Ansprechen (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziell zerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre) mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei

5 Patienten der Amphotericin/ Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen. Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine „erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden“ Bewertungsgremium folgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und - symptome mit Eradikation von Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei 41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/ Fluconazol- Gruppe 71 %.

Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt

Voriconazol

Amphotericin B → Fluconazol

 

(n = 248)

(n = 122)

Behandlungsende

178 (72 %)

88 (72 %)

2 Wochen danach

125 (50 %)

62 (51 %)

6 Wochen danach

104 (42 %)

55 (45 %)

12 Wochen danach

104 (42 %)

51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei

6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16

(6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und

3 eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr als 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer von 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einer myeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofort nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen

p-Wert

 

(n = 224)

(n = 241)

den Prozentanteilen

 

 

 

 

und das 95 %-

 

 

 

 

Konfidenzintervall

 

 

 

 

(KI)

 

Erfolg an Tag 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %,

0,0002**

 

 

 

25,1 %)**

 

Erfolg an Tag 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %,

0,0006**

 

 

 

24,2 %)**

 

Mindestens 100 Tage Prophylaxe

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

mit der Studienmedikation

 

 

 

 

durchgeführt

 

 

 

 

Überlebt bis zum Tag 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Bestätigte oder wahrscheinliche

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

IFI bis zum Tag 180 entwickelt

 

 

 

 

Bestätigte oder wahrscheinliche

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

IFI bis zum Tag 100 entwickelt

 

 

 

 

Bestätigte oder wahrscheinliche

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

IFI während der Anwendung der

 

 

 

 

Studienmedikation entwickelt

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

AML

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen den

 

(n = 98)

(n = 109)

Prozentanteilen und das

 

 

 

95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI – Tag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**

 

 

 

 

Erfolg am Tag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

***Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen den

 

(n = 125)

(n = 143)

Prozentanteilen und das

 

 

 

95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI – Tag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**

 

 

 

 

Erfolg am Tag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

***Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Sekundärprophylaxe von IFI – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI während des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und

4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug in der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach 1 Jahr bei 70,0 % (28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten 164 Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.

Kinder und Jugendliche

53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studie wurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose (IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die MITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver Candida-Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entweder einer Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT- Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach 6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei

Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Die allgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren insgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QTc-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft. Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des

QTc ≥ 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis

2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34 % bzw. 24 %. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.

Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass

15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und der schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden jungen Frauen um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUC keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet ( 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel bei männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden älteren Männern

( 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen ( 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax und AUC beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von

6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglich und zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel

> 2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang

werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potenzial bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung muss daher auch beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potenzial angesehen werden. Unter Berücksichtigung dieser Daten darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).

Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

0,9%ige Natriumchloridlösung in Wasser für Injektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

VFEND darf nicht über denselben Katheter oder dieselbe Kanüle gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen infundiert werden. Der Beutel sollte kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt infundiert wurde. Nach Beendigung der VFEND-Infusion kann der Zugang für andere Infusionslösungen genutzt werden.

Blutprodukte und Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen:

Elektrolytstörungen, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie, müssen vor der Behandlung mit Voriconazol behoben worden sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen, darf VFEND nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen gegeben werden.

Komplette parenterale Ernährung:

Infusionen zur kompletten parenteralen Ernährung müssen bei gleichzeitiger Anwendung von VFEND nicht unterbrochen werden, sie müssen jedoch über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusion über einen Multi-Lumen-Katheter muss die komplette parenterale Ernährung über einen anderen, als den für VFEND verwendeten, Zugang erfolgen.

VFEND darf nicht in 4,2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Dieses Arzneimittel darf ausschließlich mit den in Abschnitt 6.6 erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und VFEND 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

3 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 oC (im Kühlschrank) betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2 bis 8 oC ist die rekonstituierte Lösung über 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Das VFEND-Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung befindet sich in einem sterilen Polypropylen-Infusionsbeutel zur einmaligen Anwendung. Daher muss das Arzneimittel aus mikrobiologischer Sicht sofort angewendet werden, wenn das Lösungsmittel zur Rekonstitution des VFEND-Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung aus dem Beutel entnommen und anschließend wieder in den Beutel zurückgeführt wurde. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

30-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I, mit Gummistopfen und Aluminiumkappe mit Plastikversiegelung.

VFEND 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

VFEND Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung ist erhältlich in einem Karton mit:

1 Einmal-Durchstechflasche (30 ml) aus Klarglas Typ I, mit Gummistopfen und Aluminiumkappe mit Plastikversiegelung mit VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung,

1 steriler Polypropylen-Beutel zum Einmalgebrauch in einer Folienverpackung, der in einem Fach (50 ml) VFEND Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung enthält,

1 steriler Durchstechflaschenadapter zum Einmalgebrauch,

1 sterile Spritze zum Einmalgebrauch.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml einer 0,9%igen

(9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung aufgelöst. Danach steht eine klare 10-mg/ml-Voriconazol- Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Die VFEND- Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn das Lösungsmittel nicht durch das Vakuum in die Durchstechflasche eingesogen wird. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml- Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Menge (19,0 ml) an Wasser für Injektionszwecke oder an einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung zugegeben wird. Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen werden. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Trübung verabreicht werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe in der untenstehenden Tabelle) hinzugefügt, sodass sich eine Voriconazol- Lösung mit 0,5 bis 5 mg/ml ergibt.

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucose-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion 5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion 0,45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den oben oder in Abschnitt 6.2 genannten Infusionslösungen liegen keine Informationen vor.

VFEND 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Zur Herstellung der Infusion dürfen nur die in dem Karton von VFEND Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung vorhandenen Materialien verwendet werden.

Anleitung zur Rekonstitution und Anwendung:

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich für die einmalige Anwendung vorgesehen. Jegliche unverbrauchte Lösung sollte verworfen werden.

Zur Vorbereitung der VFEND-Durchstechflasche für die Rekonstitution entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Durchstechflasche und wischen Sie ihre Oberseite mit einem antiseptischen Tupfer ab. Halten Sie dann den Durchstechflaschenadapter auf die Durchstechflasche und drücken ihn fest nach unten, bis die Durchstechflasche einrastet. Der Dorn im Durchstechflaschenadapter durchdringt dabei die Versiegelung der Durchstechflasche.

Entnehmen Sie den Beutel mit VFEND Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung aus der Folienverpackung (keine Schere oder ein anderes spitzes Instrument benutzen) und brechen Sie den blauen Anschluss des Infusionsbeutels auf.

Das VFEND-Pulver wird rekonstituiert, indem man die beiliegende, speziell markierte Spritze benutzt, um 19 ml VFEND Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung (0,9%ige Natriumchloridlösung) vom blauen Anschluss des Infusionsbeutels zu entnehmen.

Das VFEND Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung wird anschließend in die Durchstechflasche gegeben, indem man die Spritze vom Beutel abschraubt, sie mit dem Durchstechflaschenadapter verbindet und den Inhalt von der Spritze vollständig in die Durchstechflasche gibt.

Dies ergibt ein extrahierbares Volumen von 20 ml klarem Konzentrat mit 10 mg/ml Voriconazol. Die verbundene Spritze und Durchstechflasche werden dann vorsichtig hin und her geschwenkt, damit sich das VFEND-Pulver vollständig auflöst und keine Partikel mehr sichtbar sind (nicht schütteln).

Zur Verdünnung sind Durchstechflasche, Durchstechflaschenadapter und Spritze vorsichtig umzudrehen und das benötigte Volumen des rekonstituierten Konzentrats (siehe nachfolgende Tabelle) in die Spritze aufzuziehen. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Partikel verwendet werden. Dem Patienten nicht als Bolusinjektion verabreichen.

Nachdem die Spritze wieder mit dem blauen Anschluss des Infusionsbeutels verbunden ist, wird ihr Inhalt vollständig in den Infusionsbeutel gegeben, sodass eine endgültige Voriconazol- Lösung mit einer Konzentration von 0,5 bis 5 mg/ml entsteht.

Anschließend kann die Spritze entfernt und der Inhalt des Infusionsbeutels durch mehrmaliges Umdrehen vorsichtig vermischt werden. Der Beutel sollte sorgfältig überprüft werden um sicherzustellen, dass er keine Partikel enthält. Spritze, Durchstechflasche und Durchstechflaschenadapter können dann verworfen werden.

Falls für das entsprechend der nachfolgenden Tabelle benötigte Volumen an VFEND-Konzentrat die Verwendung mehrerer Durchstechflaschen erforderlich ist, um die für ein bestimmtes Körpergewicht geeignete Dosis zu erreichen, sollten auch mehrere Infusionskits benutzt werden. Der Anleitung zur Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung sollte bei jedem Kit gefolgt werden. Jedes Kit ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Wenn der Einsatz mehrerer Durchstechflaschen notwendig ist, muss jede einzelne Durchstechflasche über einen eigenen sterilen Beutel mit Natriumchloridlösung verabreicht werden.

Zur Verabreichung sollte der Drehverschluss unten am Infusionsbeutel geöffnet und der Infusionsschlauch befestigt und vorbefüllt werden. Der Inhalt des Infusionsbeutels ist jetzt bereit, einem Patienten infundiert zu werden.

Der Infusionsbeutel sollte genau kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt infundiert wurde. Dies gilt besonders, wenn derselbe intravenöse Zugang nacheinander für Infusionen verschiedener anderer Arzneimittel genutzt wird. Andere Zusätze sollten nicht in den Infusionsbeutel gegeben werden.

Benötigtes Volumen von VFEND-Konzentrat (10 mg/ml)

Körp

Benötigtes Volumen von VFEND-Konzentrat (10 mg/ml) für:

er-

3 mg/kg

4 mg/kg

6 mg/kg

8 mg/kg

9 mg/kg

gewic

(Anzahl

(Anzahl

(Anzahl

(Anzahl

(Anzahl

ht

Durchstechflas

Durchstechflas

Durchstechflas

Durchstechflas

Durchstechflas

(kg)

chen)

chen)

chen)

chen)

chen)

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Zusätzliche Informationen für medizinische Fachkreise befinden sich am Ende der Packungsbeilage.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER

VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung EU/1/02/212/027

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. März 2002

Datum der letzten Verlängerung: 21. Februar 2012

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VFEND 40 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Nach Rekonstitution mit Wasser enthält 1 ml Suspension zum Einnehmen 40 mg Voriconazol. Jede Flasche enthält 3 g Voriconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 ml der Suspension enthält 0,54 g Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weißes bis weißliches Pulver

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

VFEND ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung der invasiven Aspergillose

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei)

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

VFEND sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

VFEND ist auch als 50-mg- und 200-mg-Filmtabletten, 200-mg-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und 200-mg-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

Behandlung

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFEND begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

 

Intravenös

Suspension zum Einnehmen

 

 

Patienten ab 40 kg

Patienten unter 40 kg

 

 

KG*

KG*

Anfangsdosis

6 mg/kg KG alle

400 mg (10 ml) alle

200 mg (5 ml) alle

(innerhalb der ersten

12 Stunden

12 Stunden

12 Stunden

24 Stunden)

 

 

 

 

 

 

 

Erhaltungsdosis

4 mg/kg KG

200 mg (5 ml)

100 mg (2,5 ml)

(nach den ersten

zweimal täglich

zweimal täglich

zweimal täglich

24 Stunden)

 

 

 

 

 

 

 

* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

 

Intravenös

Oral

Anfangsdosis

9 mg/kg KG alle 12 Stunden

nicht empfohlen

(innerhalb der ersten

 

 

24 Stunden)

 

 

Erhaltungsdosis

8 mg/kg KG zweimal täglich

9 mg/kg KG zweimal täglich

(nach den ersten 24 Stunden)

 

(Maximaldosis: 350 mg

 

 

zweimal täglich)

Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu

berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol- Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt man die angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten, kann die Resorption der Tabletten bei ihnen anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis

< 12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg])

Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von

1 mg/kg erhöht werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von

1 mg/kg reduziert werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage

(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich erhöht werden (100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung

VFEND Suspension zum Einnehmen soll im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4- Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung

Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

Sinusbradykardie

bestehenden symptomatischen Arrhythmien

Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das

QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Lebertoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

Phototoxizität

Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)

Plattenepithelkarzinome der Haut wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

Exfoliative Hautreaktionen

Bei Patienten unter VFEND-Therapie traten exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson- Syndrom auf. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Langzeittherapie

Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet.

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase- Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während einer Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

VFEND-Suspension zum Einnehmen enthält Sucrose und darf nicht an Patienten verabreicht werden, die an dem seltenen erblichen Krankheitsbild einer Fructose-Intoleranz, einem Sucrase-Isomaltase- Mangel oder einer gestörten Glucose-/ Galactoseresorption leiden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und

Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC , AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind; Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/ oder biologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Obwohl nicht untersucht, kann eine

kontraindiziert (siehe

Chinidin und Terfenadin

erhöhte Plasmakonzentration dieser

[CYP3A4-Substrate]

Arzneimittel zu einer

Abschnitt 4.3)

 

QTc-Verlängerung und in seltenen

 

 

Fällen zum Auftreten von Torsade

 

 

de pointes führen.

 

Carbamazepin und lang

Obwohl nicht untersucht, führen

kontraindiziert (siehe

wirksame Barbiturate (z. B.

Carbamazepin und lang wirksame

Phenobarbital, Mephobarbital)

Barbiturate wahrscheinlich zu einer

Abschnitt 4.3)

[starke CYP450-Induktoren]

signifikanten Verringerung der

 

 

Plasmakonzentration von

 

 

Voriconazol.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Efavirenz (ein nicht nukleosider

 

 

Reverse-Transkriptase-

 

 

Hemmer)

 

Die Verwendung von

[CYP450-Induktor; CYP3A4-

 

Hemmer und -Substrat]

Efavirenz Cmax 38 %

Standarddosen von

 

Voriconazol zusammen mit

Efavirenz 400 mg einmal

Efavirenz AUCτ 44 %

Efavirenz-Dosen von 400 mg

täglich zusammen mit

Voriconazol Cmax 61 %

einmal täglich oder höher ist

Voriconazol 200 mg zweimal

Voriconazol AUCτ 77 %

kontraindiziert (siehe

täglich*

 

Abschnitt 4.3).

 

Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg

Voriconazol kann zusammen

 

einmal täglich,

 

Efavirenz Cmax

mit Efavirenz eingesetzt

Efavirenz 300 mg einmal

Efavirenz AUCτ 17 %

werden, wenn die

 

Erhaltungsdosis von

täglich zusammen mit

Im Vergleich zu Voriconazol

Voriconazol auf 400 mg

Voriconazol 400 mg zweimal

zweimal täglich erhöht und die

200 mg zweimal täglich,

täglich*

Dosis von Efavirenz auf

Voriconazol Cmax 23 %

 

Voriconazol AUCτ 7 %

300 mg einmal täglich

 

reduziert wird. Bei

 

 

 

 

Beendigung der Voriconazol-

 

 

Behandlung sollte die

 

 

ursprüngliche Dosis von

 

 

Efavirenz wieder

 

 

aufgenommen werden (siehe

 

 

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin

Obwohl nicht untersucht, kann

kontraindiziert (siehe

und Dihydroergotamin)

Voriconazol wahrscheinlich die

[CYP3A4-Substrate]

Plasmakonzentration von

Abschnitt 4.3)

 

Ergotalkaloiden erhöhen und zu

 

 

Ergotismus führen.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Rifabutin

 

 

[starker CYP450-Induktor]

 

Eine gleichzeitige Anwendung

 

 

300 mg einmal täglich

Voriconazol Cmax 69 %

von Voriconazol und Rifabutin

 

Voriconazol AUCτ 78 %

sollte vermieden werden, es

 

 

sei denn, die Vorteile

300 mg einmal täglich

Im Vergleich zu Voriconazol

überwiegen das Risiko.

(zusammen mit Voriconazol

200 mg zweimal täglich,

Die Erhaltungsdosis von

350 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax 4 %

Voriconazol kann auf 5 mg/kg

 

Voriconazol AUCτ 32 %

i.v. zweimal täglich oder von

 

 

200 auf 350 mg oral zweimal

 

 

täglich (von 100 auf 200 mg

300 mg einmal täglich

Rifabutin Cmax 195 %

oral zweimal täglich bei

(zusammen mit Voriconazol

Rifabutin AUCτt 331 %

Patienten mit einem

400 mg zweimal täglich)*

Im Vergleich zu Voriconazol

Körpergewicht unter 40 kg)

 

erhöht werden (siehe

 

200 mg zweimal täglich,

 

Abschnitt 4.2).

 

Voriconazol Cmax 104 %

 

Wenn Rifabutin zusammen

 

Voriconazol AUCτ 87 %

 

mit Voriconazol gegeben wird,

 

 

 

 

werden eine engmaschige

 

 

Blutbildkontrolle und eine

 

 

Überwachung der

 

 

Nebenwirkungen von

 

 

Rifabutin (z. B. Uveitis)

 

 

empfohlen.

Rifampicin (600 mg einmal

Voriconazol Cmax 93 %

kontraindiziert (siehe

täglich)

Voriconazol AUCτ 96 %

Abschnitt 4.3)

[starker CYP450-Induktor]

 

 

Ritonavir (Protease-Inhibitor)

 

 

[starker CYP450-Induktor;

 

 

CYP3A4-Hemmer und

 

Die gleichzeitige Gabe von

-Substrat]

 

 

Ritonavir Cmax und AUC ↔

Voriconazol und hoch

hoch dosiert (400 mg zweimal

Voriconazol Cmax 66 %

dosiertem Ritonavir (400 mg

täglich)

Voriconazol AUCτ 82 %

zweimal täglich oder mehr) ist

 

 

kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

Ritonavir Cmax 25 %

Die gleichzeitige Gabe von

niedrig dosiert (100 mg

Ritonavir AUCτ 13 %

Voriconazol und niedrig

zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax 24 %

dosiertem Ritonavir (100 mg

 

Voriconazol AUCτ 39 %

zweimal täglich) sollte

 

vermieden werden, es sei

 

 

 

 

denn, eine Nutzen-Risiko-

 

 

Abschätzung für den Patienten

 

 

rechtfertigt die Anwendung

 

 

von Voriconazol.

Johanniskraut

 

 

[CYP450-Induktor;

In einer unabhängigen publizierten

kontraindiziert (siehe

P-gp-Induktor]

300 mg dreimal täglich

Studie:

Abschnitt 4.3)

(zusammen mit 400 mg

Voriconazol AUC0- 59 %

 

Voriconazol als Einmaldosis)

 

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Everolimus

Obwohl nicht untersucht, führt

Die gleichzeitige Gabe von

[CYP3A4-Substrat,

Voriconazol wahrscheinlich zu

Voriconazol mit Everolimus

P-gp-Substrat]

einer signifikanten Erhöhung der

wird nicht empfohlen, da

 

Plasmakonzentration von

Voriconazol wahrscheinlich zu

 

Everolimus.

einer signifikanten Erhöhung

 

 

der Konzentration von

 

 

Everolimus führt (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

Fluconazol (200 mg einmal

Voriconazol Cmax 57 %

Die zur Verhinderung dieses

täglich)

Voriconazol AUCτ 79 %

Effekts notwendige

[CYP2C9-, CYP2C19- und

Fluconazol Cmax nicht bestimmt

Dosisreduktion und/ oder

CYP3A4-Hemmer]

Fluconazol AUCτ nicht bestimmt

Verminderung der

 

 

Applikationshäufigkeit wurde

 

 

nicht bestimmt. Wenn

 

 

Voriconazol sequenziell nach

 

 

Fluconazol angewendet wird,

 

 

wird eine Überwachung auf

 

 

durch Voriconazol ausgelöste

 

 

Nebenwirkungen empfohlen.

Phenytoin

 

Eine gleichzeitige Anwendung

[CYP2C9-Substrat und starker

 

von Voriconazol und

CYP450-Induktor]

 

Phenytoin sollte vermieden

 

Voriconazol Cmax 49 %

werden, es sei denn, die

300 mg einmal täglich

Vorteile überwiegen das

 

Voriconazol AUCτ 69 %

Risiko. Es wird eine

 

 

sorgfältige Kontrolle des

 

 

Plasmaspiegels von Phenytoin

 

 

empfohlen.

 

Phenytoin Cmax 67 %

Phenytoin kann zusammen mit

300 mg einmal täglich

Phenytoin AUCτ 81 %

Voriconazol gegeben werden,

(zusammen mit Voriconazol

Im Vergleich zu Voriconazol

wenn die Erhaltungsdosis von

400 mg zweimal täglich)*

200 mg zweimal täglich:

Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.

 

Voriconazol Cmax 34 %

zweimal täglich oder von

 

Voriconazol AUCτ 39 %

200 mg auf 400 mg oral

 

 

zweimal täglich (von 100 mg

 

 

auf 200 mg oral zweimal

 

 

täglich bei Patienten mit einem

 

 

Körpergewicht unter 40 kg)

 

 

erhöht wird (siehe

 

 

Abschnitt 4.2).

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Antikoagulanzien

 

 

Warfarin (30 mg als

Die Prothrombinzeit war maximal

Es wird eine engmaschige

Einzeldosis zusammen mit

um das 2-Fache verlängert.

Überwachung der

300 mg Voriconazol zweimal

 

Prothrombinzeit oder andere

täglich)

 

geeignete Blutgerinnungstests

[CYP2C9-Substrat]

 

empfohlen, und die Dosis der

 

 

Antikoagulanzien sollte

Andere orale

Obwohl nicht weiter untersucht,

entsprechend angepasst

Coumarinpräparate (z. B.

kann Voriconazol die

werden.

Phenprocoumon,

Plasmakonzentration von

 

Acenocoumarol)

Coumarinen erhöhen, was die

 

[CYP2C9- und

Prothrombinzeit verlängern kann.

 

CYP3A4-Substrate]

 

 

Benzodiazepine (z. B.

Obwohl nicht weiter klinisch

Es sollte eine Dosisreduktion

Midazolam, Triazolam,

untersucht, kann Voriconazol

der Benzodiazepine erwogen

Alprazolam)

wahrscheinlich die

werden.

[CYP3A4-Substrate]

Plasmakonzentration von

 

 

Benzodiazepinen, die durch

 

 

CYP3A4 metabolisiert werden,

 

 

erhöhen und zu einem verlängerten

 

 

sedativen Effekt führen.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Immunsuppressiva

 

 

[CYP3A4-Substrate]

In einer unabhängigen publizierten

Die gleichzeitige Anwendung

 

Sirolimus (2 mg als

Studie:

von Voriconazol und

Einzeldosis)

Sirolimus Cmax 6,6-fach

Sirolimus ist kontraindiziert

 

Sirolimus AUC0- 11-fach

(siehe Abschnitt 4.3).

Ciclosporin (bei stabilen

Ciclosporin Cmax 13 %

Bei Beginn einer Voriconazol-

Patienten mit

Ciclosporin AUCτ 70 %

Therapie bei Patienten, die

Nierentransplantation unter

 

bereits Ciclosporin erhalten,

Dauertherapie mit

 

wird empfohlen, die

Ciclosporin)

 

Ciclosporin-Dosis zu halbieren

 

 

und die Ciclosporin-Spiegel

 

 

sorgfältig zu überwachen.

 

 

Erhöhte Ciclosporin-Spiegel

 

 

werden mit Nephrotoxizität in

 

 

Verbindung gebracht. Beim

 

 

Absetzen von Voriconazol

 

 

müssen die Ciclosporin-

 

 

Spiegel sorgfältig überwacht

 

 

und die Dosis bei Bedarf

 

 

erhöht werden.

 

 

Bei Beginn einer Voriconazol-

 

 

Therapie bei Patienten, die

 

Tacrolimus Cmax 117 %

bereits Tacrolimus erhalten,

Tacrolimus (0,1 mg/kg als

Tacrolimus AUCτ 221 %

wird empfohlen, die

Einzeldosis)

 

Tacrolimus-Dosis auf ein

 

 

Drittel der Ausgangsdosis zu

 

 

reduzieren und die

 

 

Tacrolimus-Spiegel sorgfältig

 

 

zu überwachen. Erhöhte

 

 

Tacrolimus-Spiegel werden

 

 

mit Nephrotoxizität in

 

 

Verbindung gebracht. Beim

 

 

Absetzen von Voriconazol

 

 

müssen die Tacrolimus-

 

 

Spiegel sorgfältig überwacht

 

 

und die Dosis bei Bedarf

 

 

erhöht werden.

Lang wirksame Opiate

 

Bei Oxycodon und anderen

[CYP3A4-Substrate]

 

lang wirksamen Opiaten, die

 

In einer unabhängigen publizierten

durch CYP3A4 metabolisiert

Oxycodon (10 mg als

Studie:

werden (z. B. Hydrocodon),

Einmaldosis)

Oxycodon Cmax 1,7-fach

sollte eine Dosisreduktion

 

Oxycodon AUC0- 3,6-fach

erwogen werden. Es können

 

 

häufige Kontrollen auf Opiat-

 

 

assoziierte Nebenwirkungen

 

 

notwendig werden.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Methadon (32 bis 100 mg

R-Methadon (aktiv) Cmax 31 %

Es wird eine häufige Kontrolle

einmal täglich)

R-Methadon (aktiv) AUCτ 47 %

bezüglich Nebenwirkungen

[CYP3A4-Substrat]

S-Methadon Cmax 65 %

und Toxizität von Methadon

 

S-Methadon AUCτ 103 %

(einschließlich

 

 

QTc-Verlängerung)

 

 

empfohlen. Eine

 

 

Dosisreduktion von Methadon

 

 

kann notwendig werden.

Nichtsteroidale

 

 

Entzündungshemmer (NSAR)

 

Es wird eine häufige Kontrolle

[CYP2C9-Substrate]

S-Ibuprofen Cmax 20 %

 

bezüglich Nebenwirkungen

Ibuprofen (400 mg als

S-Ibuprofen AUC0- 100 %

und Toxizität der NSAR

Einzeldosis)

 

empfohlen. Eine

 

Diclofenac Cmax 114 %

Dosisreduktion der NSAR

Diclofenac (50 mg als

Diclofenac AUC0- 78 %

kann notwendig werden.

Einzeldosis)

 

 

Omeprazol (40 mg einmal

Omeprazol Cmax 116 %

Es wird keine Dosisanpassung

täglich)*

Omeprazol AUCτ 280 %

von Voriconazol empfohlen.

[CYP2C19-Hemmer; CYP2C19-

Voriconazol Cmax 15 %

Wenn eine Voriconazol-

und CYP3A4-Substrat]

Voriconazol AUCτ 41 %

 

 

Therapie bei Patienten

 

Andere Protonenpumpenhemmer,

begonnen wird, die bereits

 

die CYP2C19-Substrate sind,

40 mg Omeprazol oder mehr

 

könnten ebenfalls durch

erhalten, wird empfohlen, die

 

Voriconazol gehemmt werden, was

Omeprazol-Dosis zu halbieren.

 

zu erhöhten Plasmakonzentrationen

 

 

dieser Arzneimittel führen könnte.

 

Orale Kontrazeptiva*

Ethinylestradiol Cmax 36 %

Es wird empfohlen, zusätzlich

[CYP3A4-Substrate,

Ethinylestradiol AUCτ 61 %

zur Kontrolle möglicher

CYP2C19-Hemmer]

Norethisteron Cmax 15 %

Nebenwirkungen von

Norethisteron/ethinylestradiol

Norethisteron AUCτ 53 %

Voriconazol auf

(1 mg/0,035 mg einmal

Voriconazol Cmax 14 %

Nebenwirkungen der oralen

täglich)

Voriconazol AUCτ 46 %

Kontrazeptiva zu achten.

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Kurz wirksame Opiate

 

Eine Dosisreduktion von

[CYP3A4-Substrate]

 

Alfentanil, Fentanyl und

 

 

anderen kurz wirksamen

Alfentanil (20 μg/kg als

In einer unabhängigen publizierten

Opiaten, die eine vergleichbare

Einmaldosis, zusammen mit

Studie:

Struktur wie Alfentanyl haben

Naloxon)

Alfentanil AUC0- 6-fach

und durch CYP3A4

Fentanyl (5 g/kg als

 

metabolisiert werden

In einer unabhängigen publizierten

(z. B. Sufentanil), sollte

Einmaldosis)

Studie:

erwogen werden. Es wird eine

 

Fentanyl AUC0- 1,34-fach

langfristige und häufige

 

 

Kontrolle hinsichtlich

 

 

Atemdepression und anderer

 

 

Opiat-assoziierter

 

 

Nebenwirkungen empfohlen.

Statine (z. B. Lovastatin)

Obwohl nicht weiter klinisch

Eine Dosisreduktion der

[CYP3A4-Substrate]

untersucht, kann Voriconazol

Statine sollte erwogen werden.

 

wahrscheinlich die

 

 

Plasmakonzentration von Statinen,

 

 

die durch CYP3A4 metabolisiert

 

 

werden, erhöhen und zu einer

 

 

Rhabdomyolyse führen.

 

Sulfonylharnstoffpräparate

Obwohl nicht weiter untersucht,

Es wird eine sorgfältige

(z. B. Tolbutamid, Glipizid,

kann Voriconazol wahrscheinlich

Kontrolle der Glucosewerte im

Glyburid)

die Plasmakonzentration von

Blut empfohlen. Eine

[CYP2C9-Substrate]

Sulfonylharnstoffen erhöhen und zu

Dosisreduktion der

 

einer Hypoglykämie führen.

Sulfonylharnstoffe sollte

 

 

erwogen werden.

Vinca-Alkaloide (z. B.

Obwohl nicht weiter untersucht,

Eine Dosisreduktion der

Vincristin und Vinblastin)

kann Voriconazol wahrscheinlich

Vinca-Alkaloide sollte

[CYP3A4-Substrate]

die Plasmakonzentration von Vinca-

erwogen werden.

 

Alkaloiden erhöhen und zu

 

 

Neurotoxizität führen.

 

Andere HIV-Protease-Hemmer

Nicht klinisch untersucht. In-vitro-

Es kann eine sorgfältige

(z. B. Saquinavir, Amprenavir

Studien zeigen, dass Voriconazol

Kontrolle im Hinblick auf

und Nelfinavir)*

den Metabolismus von HIV-

Arzneimitteltoxizität und/ oder

[CYP3A4-Substrate und

Protease-Hemmern hemmen kann

Wirkungsverlust sowie eine

-Hemmer]

und HIV-Protease-Hemmer genauso

Dosisanpassung notwendig

 

den Metabolismus von Voriconazol

werden.

 

hemmen können.

 

Andere nicht nukleoside

Nicht klinisch untersucht. In-vitro-

Es kann eine sorgfältige

Reverse-Transkriptase-Hemmer

Studien zeigen, dass Voriconazol

Kontrolle im Hinblick auf

(NNRTIs) (z. B. Delavirdin,

den Metabolismus von NNRTIs

Arzneimitteltoxizität und/ oder

Nevirapin)*

hemmen kann und NNRTIs genauso

Wirkungsverlust sowie eine

[CYP3A4-Substrate, -Hemmer

den Metabolismus von Voriconazol

Dosisanpassung notwendig

oder CYP450-Induktoren]

hemmen können. Die Erkenntnisse

werden.

 

über den Einfluss von Efavirenz auf

 

 

Voriconazol lassen vermuten, dass

 

 

der Metabolismus von Voriconazol

 

 

durch ein NNRTI induziert werden

 

 

kann.

 

Arzneimittel

Interaktion

Empfehlungen zur

[Interaktionsmechanismus]

Geometrisches Mittel der

Komedikation

 

Veränderung (%)

 

Cimetidin (400 mg zweimal

Voriconazol Cmax 18 %

keine Dosisanpassung

täglich)

Voriconazol AUCτ 23 %

 

[unspezifischer CYP450-

 

 

Hemmer und erhöht den

 

 

pH-Wert im Magen]

 

 

Digoxin (0,25 mg einmal

Digoxin Cmax

keine Dosisanpassung

täglich)

Digoxin AUCτ

 

[P-gp-Substrat]

 

 

Indinavir (800 mg dreimal

Indinavir Cmax

keine Dosisanpassung

täglich)

Indinavir AUCτ

 

[CYP3A4-Hemmer und

Voriconazol Cmax

 

-Substrat]

Voriconazol AUCτ

 

Makrolid-Antibiotika

 

keine Dosisanpassung

Erythromycin (1 g zweimal

Voriconazol Cmax und AUCτ

 

täglich)

 

 

[CYP3A4-Hemmer]

 

 

Azithromycin (500 mg einmal

Voriconazol Cmax und AUCτ

 

täglich)

Der Einfluss von Voriconazol auf

 

 

 

 

Erythromycin oder Azithromycin ist

 

 

unbekannt.

 

Mycophenolsäure (1 g als

Mycophenolsäure Cmax

keine Dosisanpassung

Einmaldosis)

Mycophenolsäure AUCt

 

[UDP-Glucuronyltransferase-

 

 

Substrat]

 

 

Prednisolon (60 mg als

Prednisolon Cmax 11 %

keine Dosisanpassung

Einzeldosis)

Prednisolon AUC0- 34 %

 

[CYP3A4-Substrat]

 

 

Ranitidin (150 mg zweimal

Voriconazol Cmax und AUCτ

keine Dosisanpassung

täglich)

 

 

[erhöht den pH-Wert im

 

 

Magen]

 

 

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von VFEND bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

VFEND darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit VFEND müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit VFEND muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

VFEND hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ verstärkter visueller Wahrnehmung und/ oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Infektionen

 

Sinusitis

pseudomembranöse

 

 

und parasitäre

 

 

Kolitis

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

Gutartige,

 

 

 

 

Plattenepithelkarz

bösartige und

 

 

 

 

inom*

unspezifische

 

 

 

 

 

Neubildungen

 

 

 

 

 

(einschl.

 

 

 

 

 

Zysten und

 

 

 

 

 

Polypen)

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

Agranulozytose1

Knochenmarksvers

Disseminierte

 

des Blutes und

 

, Panzytopenie,

agen,

intravaskuläre

 

des

 

Thrombozytope

Lymphadenopathie,

Gerinnung

 

Lymphsystem

 

nie2,

Eosinophilie

 

 

s

 

Leukopenie,

 

 

 

 

 

Anämie

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Überempfindlichke

anaphylaktoid

 

des

 

 

it

e Reaktion

 

Immunsystem

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

Endokrine

 

 

Nebenniereninsuffi

Hyperthyreose

 

Erkrankungen

 

 

zienz,

 

 

 

 

 

Hypothyreose

 

 

Stoffwechsel-

periphere

Hypoglykämie,

 

 

 

und

Ödeme

Hypokaliämie,

 

 

 

Ernährungsstö

 

Hyponatriämie

 

 

 

rungen

 

 

 

 

 

Psychiatrische

 

Depression,

 

 

 

Erkrankungen

 

Halluzination,

 

 

 

 

 

Angst,

 

 

 

 

 

Schlaflosigkeit,

 

 

 

 

 

Agitiertheit,

 

 

 

 

 

Verwirrtheitszus

 

 

 

 

 

tand

 

 

 

Erkrankungen

Kopfschmerz

Konvulsion,

Hirnödem,

hepatische

 

des

 

Synkope,

Enzephalopathie4,

Enzephalopath

 

Nervensystem

 

Tremor,

extrapyramidale

ie, Guillain-

 

s

 

erhöhter

Störung5, periphere

Barré-

 

 

 

Muskeltonus3,

Neuropathie,

Syndrom,

 

 

 

Parästhesie,

Ataxie,

Nystagmus

 

 

 

Somnolenz,

Hypästhesie,

 

 

 

 

Schwindelgefüh

Geschmacksstörun

 

 

 

 

l

g

 

 

Augenerkrank

Sehverschlec

Netzhautblutung

Erkrankung des

Optikusatrophi

 

ungen

hterung6

 

Nervus opticus7,

e,

 

 

 

 

Papillenödem8,

Kornealopazit

 

 

 

 

Blickkrampf,

ät

 

 

 

 

Doppeltsehen,

 

 

 

 

 

Skleritis,

 

 

 

 

 

Blepharitis

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Erkrankungen

 

 

Hypakusis, Vertigo,

 

 

des Ohrs und

 

 

Tinnitus

 

 

des Labyrinths

 

 

 

 

 

Herzerkranku

 

supraventrikulär

Kammerflimmern,

Torsade de

 

ngen

 

e Arrhythmie,

ventrikuläre

pointes,

 

 

 

Tachykardie,

Extrasystolen,

atrioventrikulä

 

 

 

Bradykardie

ventrikuläre

rer Block

 

 

 

 

Tachykardie,

komplett,

 

 

 

 

Elektrokardiogram

Schenkelblock

 

 

 

 

m QT verlängert,

,

 

 

 

 

supraventrikuläre

Knotenrhythm

 

 

 

 

Tachykardie

us

 

Gefäßerkrank

 

Hypotonie,

Thrombophlebitis,

 

 

ungen

 

Phlebitis

Lymphangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Atemnot9

akutes

 

 

 

der

 

respiratorisches

 

 

 

Atemwege,

 

Distress-

 

 

 

des

 

Syndrom,

 

 

 

Brustraums

 

Lungenödem

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Diarrhö,

Cheilitis,

Peritonitis,

 

 

des

Erbrechen,

Dyspepsie,

Pankreatitis,

 

 

Gastrointestin

Abdominalsc

Obstipation,

geschwollene

 

 

altrakts

hmerz,

Gingivitis

Zunge, Duodenitis,

 

 

 

Übelkeit

 

Gastroenteritis,

 

 

 

 

 

Glossitis

 

 

Leber- und

Leberfunktio

Gelbsucht,

Leberversagen,

 

 

Gallenerkrank

nstest anomal

Gelbsucht

Hepatomegalie,

 

 

ungen

 

cholestatisch,

Cholezystitis,

 

 

 

 

Hepatitis10

Cholelithiasis

 

 

Erkrankungen

Ausschlag

Dermatitis

Stevens-Johnson-

toxische

Erythematodes

der Haut und

 

exfoliativa,

Syndrom,

epidermale

integumentalis*,

des

 

Alopezie,

Phototoxizität,

Nekrolyse,

Ephelides*,

Unterhautzellg

 

Ausschlag

Purpura, Urtikaria,

Angioödem,

Lentigo*

ewebes

 

makulo-papulös,

Dermatitis

Keratosis

 

 

 

Pruritus,

allergisch,

actinica*,

 

 

 

Erythem

Ausschlag papulös,

Pseudoporphyr

 

 

 

 

Ausschlag

ie, Erythema

 

 

 

 

makulös, Ekzem

multiforme,

 

 

 

 

 

Psoriasis,

 

 

 

 

 

Medikamenten

 

 

 

 

 

ausschlag

 

Skelettmuskul

 

Rückenschmerz

Arthritis

 

Periostitis*

atur-,

 

en

 

 

 

Bindegewebs-

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Knochenerkra

 

 

 

 

 

nkungen

 

 

 

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1.000, < 1/100

≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf

 

 

 

 

< 1/1.000

Grundlage der

 

 

 

 

 

verfügbaren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätzbar)

Erkrankungen

 

Nierenversagen

Nierentubulusnekro

 

 

der Nieren

 

akut, Hämaturie

se, Proteinurie,

 

 

und Harnwege

 

 

Nephritis

 

 

Allgemeine

Fieber

Brustkorbschme

Reaktion an der

 

 

Erkrankungen

 

rz,

Infusionsstelle,

 

 

und

 

Gesichtsödem11,

grippeähnliche

 

 

Beschwerden

 

Asthenie,

Erkrankung

 

 

am

 

Schüttelfrost

 

 

 

Verabreichung

 

 

 

 

 

sort

 

 

 

 

 

Untersuchung

 

Kreatinin im

Blutharnstoff

 

 

en

 

Blut erhöht

erhöht, Cholesterin

 

 

 

 

 

im Blut erhöht

 

 

 

 

 

 

 

 

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde

1Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.

2Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.

3Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.

4Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.

5Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.

6Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.

7Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.

8Siehe Abschnitt 4.4.

9Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

10Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und Hepatotoxizität.

11Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Geschmacksveränderungen

In den zusammengefassten Daten von 3 Bioäquivalenzstudien mit der Pulver-Form kam es in 12 Fällen (14 %) zu therapiebedingten Geschmacksveränderungen.

Sehverschlechterungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig. Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).

Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (selten) und Erythema multiforme (selten) unter der Behandlung mit VFEND.

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut; der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt. Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen). Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter

2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1),

Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate ATC-Code: J02AC03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450- Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus- Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,

C. tropicalis, und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,

Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans,

C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol in der Regel minimale Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines Antimykotikaempfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Candida-Arten

MHK-Breakpoint (mg/l)

 

≤ S (empfindlich)

> R (resistent)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

keine ausreichenden Daten

Candida krusei3

keine ausreichenden Daten

Andere Candida spp.4

keine ausreichenden Daten

1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die Tests der antimikrobiellen Empfindlichkeit wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.

2In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21 % niedriger als bei C. albicans,

C. parapsilosis und C. tropicalis. In vitro Daten zeigten einen leichten Anstieg der Resistenz von C. glabrata gegenüber Voriconazol.

3In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans,

C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für

C. krusei vor.

4Nach EUCAST wurden keine Spezies-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

Klinische Erfahrungen

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen, randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle

12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Ansprechen (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziell zerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre) mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei

5 Patienten der Amphotericin/ Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen. Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine „erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden“ Bewertungsgremium folgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und - symptome mit Eradikation von Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei 41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/ Fluconazol- Gruppe 71 %.

Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt

Voriconazol

Amphotericin B → Fluconazol

 

(n = 248)

(n = 122)

Behandlungsende

178 (72 %)

88 (72 %)

2 Wochen danach

125 (50 %)

62 (51 %)

6 Wochen danach

104 (42 %)

55 (45 %)

12 Wochen danach

104 (42 %)

51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei

6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16

(6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und

3 eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr als 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer von 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einer myeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofort nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen

p-Wert

 

(n = 224)

(n = 241)

den Prozentanteilen

 

 

 

 

und das 95 %-

 

 

 

 

Konfidenzintervall

 

 

 

 

(KI)

 

Erfolg an Tag 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %,

0,0002**

 

 

 

25,1 %)**

 

Erfolg an Tag 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %,

0,0006**

 

 

 

24,2 %)**

 

Mindestens 100 Tage Prophylaxe

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

mit der Studienmedikation

 

 

 

 

durchgeführt

 

 

 

 

Überlebt bis zum Tag 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Bestätigte oder wahrscheinliche

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

IFI bis zum Tag 180 entwickelt

 

 

 

 

Bestätigte oder wahrscheinliche

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

IFI bis zum Tag 100 entwickelt

 

 

 

 

Bestätigte oder wahrscheinliche

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

IFI während der Anwendung der

 

 

 

 

Studienmedikation entwickelt

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

AML

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen den

 

(n = 98)

(n = 109)

Prozentanteilen und das

 

 

 

95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI – Tag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**

 

 

 

 

Erfolg am Tag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

***Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte

Voriconazol

Itraconazol

Unterschiede zwischen den

 

(n = 125)

(n = 143)

Prozentanteilen und das

 

 

 

95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI – Tag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**

 

 

 

 

Erfolg am Tag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

 

 

 

 

*Primärer Endpunkt der Studie

**Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

***Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung Sekundärprophylaxe von IFI – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI während des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und

4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug in der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach 1 Jahr bei 70,0 % (28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten 164 Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.

Kinder und Jugendliche

53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studie wurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose (IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die MITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver Candida-Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entweder einer Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT- Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach 6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Die

allgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren insgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QTc-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft. Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des

QTc ≥ 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis

2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Eine Dosis von 200 mg der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen ist bioäquivalent mit der 200 mg Filmtablette. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol Suspension zum Einnehmen in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 58 % bzw. 37 %. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.

Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass

15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und der schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden jungen Frauen um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUC keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet ( 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel bei männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden älteren Männern

( 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen ( 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax und AUC beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver

zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von

6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglich und zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zu leichter (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol durch eine Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose

hochdisperses Siliciumdioxid Titandioxid (E 171) Xanthan-Gummi Natriumcitrat

wasserfreie Citronensäure Natriumbenzoat (E 211) natürlicher Orangengeschmack

6.2Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die Haltbarkeit der zubereiteten Suspension beträgt 14 Tage.

Zubereitete Suspension: Nicht über 30 °C lagern, nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 bis 8 °C).

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach der Zubereitung siehe Abschnitt 6.3. Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

1 HDPE-100 ml-Flasche (mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss) enthält 45 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

1 Messbecher (Skalierung: 23 ml), 1 5-ml-Applikationsspritze und 1 Flaschenadapter sind jeder Packung beigefügt.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Hinweise zur Zubereitung:

1.Lockern Sie das Pulver durch Klopfen der Flasche auf.

2.Fügen Sie 2 Messbecher Wasser hinzu, entsprechend einem Gesamtvolumen von 46 ml.

3.Schütteln Sie die geschlossene Flasche ungefähr 1 Minute kräftig.

4.Entfernen Sie den kindergesicherten Verschluss. Stecken Sie den Flaschen-Adapter in die Flaschenöffnung.

5.Schrauben Sie den Verschluss wieder auf die Flasche.

6.Schreiben Sie das Verfalldatum der zubereiteten Suspension auf das Flaschenetikett (die zubereitete Suspension hält sich 14 Tage).

Nach Zubereitung beträgt das Volumen der Suspension 75 ml entsprechend einem verwendbaren Volumen von 70 ml.

Gebrauchsanleitung:

Vor jeder Anwendung sollte die geschlossene Flasche mit der zubereiteten Suspension etwa 10 Sekunden geschüttelt werden.

Nach der Zubereitung sollte die VFEND-Suspension zum Einnehmen nur mit Hilfe der Applikationsspritze, die jeder Packung beigelegt ist, verabreicht werden. Weitere Informationen zur Anwendung entnehmen Sie bitte der Gebrauchsinformation.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/02/212/026

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. März 2002

Datum der letzten Verlängerung: 21. Februar 2012

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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