German
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsVipidia
ATC-CodeA10BH04
Substanzalogliptin
HerstellerTakeda Pharma A/S

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vipidia 6,25 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat entsprechend 6,25 mg Alogliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Hellrosa, ovale (circa 9,1 mm lange und 5,1 mm breite), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit grauer Tinte bedruckt mit „TAK“ und „ALG-6.25“.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Vipidia ist für Erwachsene ab 18 Jahren, die an Typ-2-Diabetes mellitus leiden, indiziert, um die Blutzuckerkontrolle in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung, darunter Insulin, zu verbessern, wenn diese, zusammen mit Diät und körperlicher Betätigung, für keine ausreichende Blutzuckerkontrolle sorgen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für die verschiedenen Dosierungsschemata istVipidia in den Stärken 25 mg, 12,5 mg und 6,25 mg Filmtabletten erhältlich.

Erwachsene (≥ 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis Alogliptin beträgt eine Tablette mit 25 mg einmal täglich als Zusatztherapie zu Metformin, einem Thiazolidindion, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin oder als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und einem Thiazolidindion oder Insulin.

Wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion angewendet wird, sollen die Metformin- und/oder die Thiazolidindion-Dosis beibehalten und Vipidia begleitend gegeben werden.

Wenn Alogliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und einem Thiazolidindion verwendet wird, da bei dieser Dreifachtherapie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Hypoglykämie kann eine niedrigere Dosierung des Thiazolidindion oder Metformin in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alogliptin bei Anwendung als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde noch nicht vollständig nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig. Die Dosierung von Alogliptin soll jedoch bei Patienten im fortgeschrittenen Alter aufgrund des Potenzials für verminderte Nierenfunktion bei dieser Patientengruppe konservativ sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine Anpassung der Alogliptin-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis ≤ 50 ml/min) soll die Hälfte der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden (12,5 mg einmal täglich; siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium soll ein Viertel der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden (6,25 mg einmal täglich). Alogliptin kann unabhängig vom Zeitpunkt der Dialyse gegeben werden. Bei Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Alogliptin wurde bei Patienten mit Peritonealdialyse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion wird vor der erstmaligen Behandlung und danach in regelmäßigen Zeitabständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh- Klassifikation 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da für Alogliptin noch keine Studien bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) durchgeführt wurden, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vipidia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Vipidia wird einmal täglich zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll sie eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. An ein und demselben Tag soll keine doppelte Dosis eingenommen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder eine Krankheitsgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich anaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischem Schock und Angioödem, auf einen Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Vipidia soll nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder für die Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Vipidia ist kein Ersatzstoff für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten.

Anwendung mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln und bei Hypoglykämie

Aufgrund des erhöhten Risikos für Hypoglykämien in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Insulin oder einer Kombinationstherapie mit Thiazolidindion und Metformin kann eine niedrigere Dosis dieser Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit Alogliptin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Noch nicht untersuchte Kombinationen

Für Alogliptin wurden noch keine Studien in Kombination mit Natrium/Glucose-Cotransporter 2 (SGLT-2)-Hemmern oder Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1)-

Analoga oder formell als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium die Dosis angepasst werden muss, wird vor Beginn der Therapie mit Alogliptin und danach in regelmäßigen Zeitabständen eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Alogliptin wurde bei Patienten mit Peritonealdialyse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Da für Alogliptin noch keine Studien bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) durchgeführt wurden, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Herzinsuffizienz

Zur Anwendung von Alogliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklassen III und IV in klinischen Studien liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor und eine Anwendung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und exfoliative Hautleiden, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden bei DPP-4-

Hemmern beobachtet und für Alogliptin nach der Markteinführung spontan berichtet. In klinischen Studien zu Alogliptin wurden anaphylaktische Reaktionen mit niedriger Inzidenz berichtet.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Hemmern wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien betrugen die Gesamtraten der Pankreatitisbefunde bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat bzw. mit Placebo behandelt wurden, 2, 1, 1 bzw. 0 Fälle pro 1.000 Patientenjahre. In einer kardiovaskulären Outcome-Studie wurden unter Alogliptin oder Placebo 3 bzw. 2 Fälle von Pankreatitis pro 1.000 Patientenjahre berichtet. Nach der Markteinführung gab es spontan berichtete Nebenwirkungen einer akuten Pankreatitis. Patienten sollen über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen können. Wenn Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, soll Vipidia abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, soll mit der Anwendung von Vipidia nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis-Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten.

Auswirkungen auf die Leber

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Funktionsstörungen der Leber, darunter Leberversagen. Es wurde kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen. Die Patienten sollen engmaschig bezüglich möglicher Leberanomalien beobachtet werden. Führen Sie umgehend Leberfunktionstests bei Patienten mit Symptomen durch, die auf eine Leberschädigung hindeuten. Falls eine Anomalität gefunden wird und eine alternative Ätiologie nicht bekannt ist, ziehen Sie in Erwägung, die Alogliptinbehandlung abzubrechen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Alogliptin

Alogliptin wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden, und der Stoffwechsel durch das Cytochrom (CYP) P450-Enzymsystem ist vernachlässigbar gering (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit CYP-Hemmern sind daher nicht zu erwarten und wurden nicht beobachtet.

Ergebnisse aus klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zeigen auch, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Hemmer), Fluconazol (einem CYP2C9-Hemmer), Ketoconazol (einem CYP3A4-Hemmer), Ciclosporin (einem

P Glykoprotein Hemmer), Voglibose (einem Alpha-Glukosidase-Hemmer), Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin gibt.

Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP 450-Isoformen weder hemmt noch induziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine Wechselwirkung mit Substraten der CYP 450-Isoformen ist daher nicht zu erwarten und wurde auch nicht beobachtet. In In-vitro-Studien zeigte sich Alogliptin weder als

Substrat noch als Hemmer von Schlüsseltransportern, die mit der Disposition von Arzneistoffen in der Niere verbunden sind: Organo-Anion-Transporter-1, Organo-Anion-Transporter-3 oder Organo-Kation-Transporter-2 (OCT2). Des Weiteren lassen die klinischen Daten keine Wechselwirkung mit P-Glykoprotein-Hemmern oder -Substraten vermuten.

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein, (R)-Warfarin, Pioglitazon, Glibenclamid, Tolbutamid, (S)-Warfarin, Dextromethorphan, Atorvastatin, Midazolam, eines oralen Kontrazeptivums (Norethisteron und Ethinylestradiol) sowie von Digoxin, Fexofenadin, Metformin oder Cimetidin. Dementsprechend zeigten In-vivo-Befunde,

dass eine geringe Neigung zur Verursachung von Wechselwirkungen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-Glykoprotein und OCT2 besteht.

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit oder den Internationalen Normalisierten Referenzwert (INR-Wert), wenn begleitend Warfarin gegeben wurde.

Kombination von Alogliptin mit anderen Antidiabetika

Die Ergebnisse von Studien mit Metformin, Pioglitazon (Thiazolidindion), Voglibose (Alpha-Glucosidase-Hemmer) und Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) haben keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendung von Alogliptin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übertritt von Alogliptin in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Alogliptin unterbrochen werden soll, muss der Nutzen des Stillens für das Kind wie auch der Nutzen der Alogliptintherapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Alogliptin auf die Fertilität beim Menschen wurde noch nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vipidia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollen jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, insbesondere bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, mit Insulin oder bei einer Kombinationstherapie mit Thiazolidindion und Metformin.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 9.405 Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus, darunter 3.750 mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, die an einer klinischen Phase-2-Studie oder an einer der 12 klinischen Phase-3-Studien teilgenommen haben, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Darüber hinaus wurde eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit 5.380 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem aktuellen akuten Koronarsyndrom-Ereignis durchgeführt, in der 2.701 Patienten randomisiert Alogliptin und 2.679 Patienten Placebo erhielten. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und

die Sicherheit von Alogliptin als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin

oder einem Thiazolidindion sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Therapieabbruch geführt haben, bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen.

Die Sicherheit von Alogliptin bei Älteren (≥ 65 Jahre) und Nicht-Älteren (< 65 Jahre) war ähnlich.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgegliedert. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen, welche in den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien zu Alogliptin als Monotherapie und als zusätzliche Kombinationstherapie unter Einbeziehung von 5.659 Patienten beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt (Tabelle 1).

Tabelle 1: In gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien beobachtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

Nasopharyngitis

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

 

Kopfschmerzen

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Bauchschmerzen

Häufig

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Pruritus

Häufig

Ausschlag

Häufig

Erfahrungen nach der Markteinführung

Tabelle 2 zeigt weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden.

Tabelle 2: Spontan berichtete Nebenwirkungen von Alogliptin nach der Markteinführung

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Akute Pankreatitis

Nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Funktionsstörung der Leber, einschließlich

Nicht bekannt

Leberversagen

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Exfoliative Hautleiden, einschließlich

Nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom

 

Erythema multiforme

Nicht bekannt

Angioödem

Nicht bekannt

Urtikaria

Nicht bekannt

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Die höchsten Alogliptin-Dosen, die in klinischen Studien gegebenen wurden, waren Einzelgaben von 800 mg an gesunde Probanden sowie Dosen von 400 mg, einmal täglich, 14 Tage lang an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (entsprechend dem 32-Fachen bzw. 16-Fachen der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin).

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um dem klinischen Zustand des Patienten Rechnung zu tragen.

Geringfügige Mengen von Alogliptin werden durch Hämodialyse beseitigt (circa 7 % der Substanz wurden während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt). Daher ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nur von geringem klinischem Nutzen. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch eine Peritonealdialyse entfernt wird.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika; Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren.

ATC-Code: A10BH04.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Alogliptin ist ein leistungsfähiger und hoch selektiver Hemmer von DPP-4 und ist über 10.000-mal selektiver für DPP-4 als für andere verwandte Enzyme, darunter DPP-8 und DPP-9. DPP-4 ist das wichtigste Enzym, das am schnellen Abbau von Inkretinhormonen, Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1) und GIP (Glukose-abhängigem insulinotropem Polypeptid) beteiligt ist, welche vom Darmtrakt ausgeschieden und deren Konzentrationen in Abhängigkeit von der Mahlzeit erhöht werden. GLP-1 und GIP erhöhen die Insulin-Biosynthese und die Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, während GLP-1 auch die Glukagon-Sekretion und die hepatische Glukoseproduktion hemmt. Alogliptin verbessert daher anhand eines Glukose-abhängigen Mechanismus die Regulierung des Blutzuckers, wobei die Insulinfreisetzung verstärkt und die Glucagonspiegel unterdrückt werden, wenn die Blutzuckerspiegel hoch sind.

Klinische Wirksamkeit

Alogliptin wurde in Studien untersucht als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin oder einem Thiazolidindion sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin).

Die Gabe von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus führte innerhalb von

1 bis 2 Stunden zur maximalen Hemmung von DPP-4 und überschritt sowohl nach einer einzelnen 25 mg Dosis als auch nach 14 Tagen einer einmal täglichen Dosierung einen Wert von 93 %. Nach 14 Tagen Dosierung blieb die Hemmung von DPP-4 im 24-Stunden-Zeitraum über 81 %. Wenn die 4-Stunden-postprandialen Glukosekonzentrationen nach Frühstück, Mittagessen und Abendessen gemittelt wurden, führten 14 Tage Behandlung mit 25 mg Alogliptin zu einer mittleren placebokorrigierten Senkung von -35,2 mg/dl bezogen auf den Ausgangswert.

Sowohl 25 mg Alogliptin allein als auch in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zeigten signifikante Senkungen der postprandialen Glukose und des postprandialen Glucagons, während die postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel in Woche 16, verglichen mit Placebo, signifikant erhöht wurden (p < 0,05). Darüber hinaus führten 25 mg Alogliptin allein und in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zu statistisch signifikanten (p < 0,001) Senkungen der Gesamttriglyzeride in Woche 16, gemessen an der Veränderung der postprandialen inkrementellen AUC(0-8) gegenüber dem Ausgangswert und verglichen mit Placebo.

Insgesamt nahmen 14.779 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, darunter 6.448 mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, an einer klinischen Phase-2 Studie oder an einer der 13 klinischen Phase-3-Studien (einschließlich einer kardiovaskulären Outcome-Studie) teil, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Studienziele waren die Wirksamkeit von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und die Sicherheit. In diesen Studien waren 2.257 mit Alogliptin behandelte Patienten ≥ 65 Jahre alt und

386 mit Alogliptin behandelte Patienten ≥ 75 Jahre alt. Im Rahmen dieser Studien wurden 5.744 Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion, 1.290 Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion und 82 Patienten mit einer schweren

Einschränkung der Nierenfunktion/einer Nierenerkrankung im Endstadium mit Alogliptin behandelt.

Insgesamt verbesserte die Behandlung mit der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin die Regulierung des Blutzuckers, wenn sie als Monotherapie und als anfängliche oder zusätzliche Kombinationstherapie durchgeführt wurde. Dies wurde durch klinisch relevante und statistisch signifikante Senkungen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) und der Nüchternplasmaglukose, verglichen mit der Kontrollgruppe ab Studienbeginn bis zum Studienendpunkt, ermittelt. Die Senkungen des HbA1c waren in verschiedenen Untergruppen ähnlich; dazu zählten eingeschränkte Nierenfunktion, Alter, Geschlecht und Körper-Gewichts-Index. Die Unterschiede bezüglich der ethnischen Herkunft (z. B. weiß und nicht weiß) waren gering. Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, unabhängig von der Hintergrundbehandlung zu Studienbeginn. Ein höherer HbA1c-Wert zu

Studienbeginn war mit einer größeren HbA1c-Senkung verbunden. Im Allgemeinen waren die Auswirkungen von Alogliptin auf Körpergewicht und Lipide neutral.

Alogliptin als Monotherapie

Die Behandlung mit 25 mg Alogliptin einmal täglich führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zur Placebokontrollgruppe in Woche 26 (Tabelle 3).

Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metforminhydrochloridtherapie (mittlere Dosis = 1.847 mg) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Signifikant (p < 0,001) mehr Patienten (44,4 %), die 25 mg

Alogliptin erhielten, erreichten in Woche 26 HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % im Vergleich zu den Placeboempfängern (18,3 %).

Die zusätzliche Verabreichung von 25 mg Alogliptin einmal täglich zu einer Metforminhydrochlorid- Therapie (mittlere Dosis = 1.835 mg) führte zu Verbesserungen der HbA1c-Werte im Vergleich zum Ausgangswert in Woche 52 und Woche 104. In Woche 52 entsprach die HbA1c-Senkung von 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,76 %, Tabelle 4) der von Glipizid (mittlere Dosis = 5,2 mg) plus Metformin-Hydrochlorid-Therapie (mittlere Dosis = 1.824 mg, -0,73 %). In Woche 104 war die HbA1c-Senkung unter 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,72 %, Tabelle 4) ausgeprägter als unter Glipizid plus Metformin (-0,59 %). Die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin und Metformin war signifikant größer als die für Glipizid und Metformin (p < 0,001). In Woche 104 betrug die mittlere Veränderung vom Ausgangswert der Nüchtern-Plasma-Glucosewerte unter 25 mg Alogliptin und

Metformin -3,2 mg/dl gegenüber 5,4 mg/dl unter Glipizid und Metformin. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin und Metformin (48,5 %) erhielten, erreichten den HbA1c-Zielwert von ≤ 7,0 % im Vergleich zu Patienten, die Glipizid und Metformin (42,8 %) erhielten (p = 0,004).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Glibenclamidtherapie (mittlere

Dosis = 12,2 mg) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 3). Für 25 mg Alogliptin zeigte die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts in Woche 26 im Vergleich zum Ausgangswert eine Senkung von 8,4 mg/dl. Im Vergleich dazu gab es mit Placebo eine Erhöhung von 2,2 mg/dl. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (34,8 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (18,2 %) HbA1c-Zielwerte von

≤ 7,0 % (p = 0,002).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Pioglitazontherapie (mittlere Dosis = 35,0 mg, mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg

Alogliptin beobachtet, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Therapie erhielten. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (49,2 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (34,0 %) HbA1c-Zielwerte

von ≤ 7,0 % (p = 0,004).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion mit Metformin

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Therapie mit 30 mg Pioglitazon und Metforminhydrochlorid (mittlere Dosis = 1.867,9 mg) führte in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert, die im Vergleich zu den Verbesserungen, die durch eine Therapie mit 45 mg Pioglitazon und Metforminhydrochlorid erreicht wurden, sowohl nicht unterlegen als auch statistisch überlegen waren (mittlere Dosis = 1.847,6 mg, Tabelle 4). Die bei 25 mg

Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin beobachteten signifikanten Senkungen des HbA1c- Werts waren im Vergleich zu 45 mg Pioglitazon und Metformin über den gesamten 52-wöchigen Behandlungszeitraum konsistent (zu allen Zeitpunkten p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für

25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin signifikant größer als die für 45 mg Pioglitazon und Metformin (p < 0,001). Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (33,2 %), erreichten in Woche 52 im Vergleich zu den Patienten,

die 45 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (21,3 %), HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % (p < 0,001).

Alogliptin als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne Metformin)

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Insulintherapie (mittlere

Dosis = 56,5 IE, mit oder ohne Metformin) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformintherapie erhielten. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (7,8 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den

Placeboempfängern (0,8 %) HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 %.

Tabelle 3: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg in

Woche 26 anhand einer placebokontrollierten Studie (FAS, LOCF)

Studie

Mittlerer

Mittlere

Placebokorrigierte

 

HbA1c-

Veränderung des

Veränderung des

 

Ausgangswert

HbA1c-Werts im

HbA1c-Werts im

 

(in %) (SD)

Vergleich zum

Vergleich zum

 

 

Ausgangswert

Ausgangswert (in %)

 

 

(in %)(SE)

(2-seitiges 95%iges KI)

Placebokontrollierte Studie mit Monotherapie

 

 

Alogliptin 25 mg

7,91

-0,59

-0,57*

einmal täglich

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

(n = 128)

 

 

 

Placebokontrollierte Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

Alogliptin 25 mg einmal

7,93

-0,59

-0,48*

täglich mit Metformin

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

(n = 203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

8,09

-0,52

-0,53*

täglich mit einem

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

Sulfonylharnstoff

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

8,01

-0,80

-0,61*

täglich mit einem

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

Thiazolidindion ±

 

 

 

Metformin oder einem

 

 

 

Sulfonylharnstoff

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

9,27

-0,71

-0,59*

täglich mit

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

Insulin ± Metformin

 

 

 

(n = 126)

 

 

 

FAS = vollständiges Analyseset

LOCF = Last observation carried forward

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst. * p < 0,001 im Vergleich mit Placebo oder einer Placebo- und Kombinationstherapie

Tabelle 4: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg durch aktiv kontrollierte Studie (PPS, LOCF)

Studie

Mittlerer HbA1c-

Mittlere

Behandlungs-

 

Ausgangswert

Veränderung des

korrigierte

 

(in %) (SD)

HbA1c-Werts im

Veränderung des

 

 

Vergleich zum

HbA1c-Werts im

 

 

Ausgangswert

Vergleich zum

 

 

(in %)(SE)

Ausgangswert

 

 

 

(in %)

 

 

 

(1-seitiges KI)

Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

 

 

 

täglich mit Metformin

 

 

 

im Vergleich zu einem

 

 

 

Sulfonylharnstoff +

 

 

 

Metformin

 

 

 

Änderung in Woche 52

7,61

-0,76

-0,03

(n = 382)

(0,526)

(0,027)

(-∞; 0,059)

Änderung in Woche 104

7,61

-0,72

-0,13*

(n = 382)

(0,526)

(0,037)

(-∞; -0,006)

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

 

 

 

täglich mit einem

 

 

 

Thiazolidindion +

 

 

 

Metformin

 

 

 

im Vergleich zu einem

 

 

 

titrierten Thiazolidindion

 

 

 

+ Metformin

 

 

 

Änderung in Woche 26

8,25

-0,89

-0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(-∞; -0,35)

Änderung in Woche 52

8,25

-0,70

-0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(-∞; -0,28)

 

 

 

 

PPS = pro Protokollsatz

LOCF = Last observation carried forward

* Nichtunterlegenheit und Überlegenheit statistisch gezeigt

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Alogliptin-Dosen in einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und stark eingeschränkter Nierenfunktion/Nierenversagen in einer placebokontrollierten Studie (59 Patienten unter Alogliptin und 56 Patienten unter Placebo für 6 Monate) wurden separat überprüft. Es wurde herausgefunden, dass diese mit dem bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erhaltenen Profil übereinstimmen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die Wirksamkeit von Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem Alter ≥ 65 Jahre stimmte in einer gepoolten Analyse von fünf 26-wöchigen placebokontrollierten Studien mit der Wirksamkeit bei Patienten mit einem Alter < 65 Jahre überein.

Darüber hinaus führte die Behandlung mit 25 mg Alogliptin einmal täglich in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Ausgangswert, die den durch Glipizid erzielten Werten ähnlich waren (mittlere Dosis = 5,4 mg). Was außerdem wichtig ist: Obwohl Alogliptin und Glipizid ähnliche Änderungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte im Vergleich zu den Ausgangswerten aufweisen, gab es im Vergleich zu den Patienten, die Glipizid erhielten (26,0 %), bei Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (5,4 %), bedeutend seltener Episoden von Hypoglykämie.

Klinische Sicherheit

Kardiovaskuläre Sicherheit

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz für kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall bei Patienten unter 25 mg Alogliptin, aktiver Kontrolle und Placebo vergleichbar.

Darüber hinaus wurde eine prospektive randomisierte kardiovaskuläre Outcome-Studie zur Sicherheit mit 5.380 Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt, um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Placebo (zusätzlich zur Standardbehandlung) auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, major adverse cardiovascular events) einschließlich der Zeit bis zum Eintritt des ersten Ereignisses (kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall) bei Patienten mit einem aktuellen (vor 15 bis 90 Tagen) akuten koronaren Ereignis zu untersuchen. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 61 Jahren, durchschnittlich 9,2 Jahre Diabetes und einen mittleren HbA1c von 8,0 %.

Die Studie zeigte, dass Alogliptin das Risiko für MACE im Vergleich zu Placebo nicht erhöhte [Hazard-Ratio: 0,96; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0-1,16]. In der Alogliptin-Gruppe erlitten 11,3 % der Patienten MACE im Vergleich zu 11,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5. MACE in der kardiovaskulären Outcome-Studie

 

Anzahl der Patienten (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N = 2.701

N = 2.679

 

 

 

 

Kombinierter primärer Endpunkt

 

 

 

[Erstes Ereignis aus CV-Tod, nicht

305 (11,3)

(11,8)

tödl. MI und nicht tödl. Schlaganfall]

 

 

 

kardiovaskulärer Tod*

89 (3,3)

(4,1)

nicht tödlicher Myokardinfarkt

187 (6,9)

(6,5)

nicht tödlicher Schlaganfall

29 (1,1)

32 (1,2)

*Insgesamt verstarben 153 Teilnehmer (5,7 %) in der Alogliptin-Gruppe und

173 Teilnehmer (6,5 %) in der Placebo-Gruppe (Gesamtmortalität unabhängig von der Ursache)

Bei 703 Patienten kam es zu einem Ereignis im Rahmen des kombinierten sekundären MACE- Endpunkts (erstes Ereignis von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und dringender Revaskularisierung aufgrund instabiler Angina pectoris). In der Alogliptin-Gruppe betraf dies 12,7 % (344 Teilnehmer), verglichen mit 13,4 % (359 Teilnehmern) in der Placebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0,95; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0 - 1,14].

Hypoglykämie

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie- Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die mit 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder Placebo behandelt wurden (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % bzw. 6,2 %). Der Schweregrad der meisten Episoden war leicht bis mittelschwer. Die Gesamtinzidenz der Episoden von schwerer Hypoglykämie war vergleichbar bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin

oder 12,5 mg Alogliptin behandelt wurden, und niedriger als die Inzidenz bei Patienten, die mit einem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % bzw. 0,4 %). In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie wurden bei Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung Placebo erhielten (6,5 %) und bei den Patienten, die Alogliptin erhielten (6,7 %) vergleichbare Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.

In einer klinischen Studie mit Alogliptin als Monotherapie war die Inzidenz der Hypoglykämie gleich jener bei Placebo, und in einer anderen Studie als Zusatzmedikation zu einem Sulfonylharnstoff niedriger als bei Placebo.

Eine höhere Hypoglykämierate wurde bei einer Dreifachtherapie mit einem Thiazolidindion und Metformin sowie in Kombination mit Insulin, wie auch bei anderen DPP-4-Hemmern beobachtet.

Patienten (≥ 65 Jahre) mit Typ-2-Diabetes mellitus gelten als anfälliger für Hypoglykämie-Episoden als Patienten < 65 Jahre. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie-Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten ≥ 65 Jahre (3,8 %) ähnlich der Gesamtinzidenz bei Patienten < 65 Jahre (3,6 %).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vipidia eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bezüglich der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Alogliptin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ähnlich ist.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt circa 100 %.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin. Vipidia kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Nach der Einnahme einzelner oraler Dosen von bis zu 800 mg bei gesunden Probanden wurde Alogliptin schnell aufgenommen. Maximale Plasmakonzentrationen traten dabei 1 bis 2 Stunden (mittlerer Tmax) nach der Dosisgabe auf.

Nach mehrfacher Dosisgabe wurden keine klinisch relevanten Akkumulationen bei gesunden Probanden oder bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.

Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin erhöhten sich bei Einzelgaben von 6,25 mg bis 100 mg Alogliptin proportional (bei Abdeckung des therapeutischen Dosisbereichs). Der Studienteilnehmer-übergreifende Variationskoeffizient für die Alogliptin-AUC war gering (17 %).

Verteilung

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12,5 mg Alogliptin an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 l, was zeigt, dass das Arzneimittel im Gewebe gut verteilt wird.

Alogliptin ist zu 20 - 30 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Alogliptin wird keinem umfangreichen Stoffwechsel unterzogen; 60 - 70 % der Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.

Zwei Metabolite von geringerer Bedeutung wurden nach Gabe einer oralen Dosis von [14C]-Alogliptin nachgewiesen, N-demethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Stammverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Stammverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein hoch selektiver Hemmer von DPP-4 ähnlich dem Alogliptin; M-II zeigt keine hemmenden Aktivitäten gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro-Daten lassen erkennen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum eingeschränkten Stoffwechsel von Alogliptin beitragen.

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 nicht induziert sowie CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht hemmt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Alogliptin ein leichter Induktor von CYP3A4 ist, aber es wurde nicht gezeigt, dass Alogliptin CYP3A4 in In-vivo-Studien induziert.

In In-vitro-Studien war Alogliptin kein Hemmer der folgenden renalen Transporter: OAT1, OAT3 und OCT2.

Alogliptin kommt überwiegend als (R)-Enantiomer vor (> 99 %) und unterliegt in vivo keiner oder nur einer geringfügigen chiralen Umwandlung zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist bei therapeutischen Dosen nicht nachweisbar.

Elimination

Alogliptin wurde mit einer mittleren Halbwertszeit (T1/2) von circa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin eliminiert und 13 % im Stuhl wiedergefunden.

Die durchschnittliche renale Clearance von Alogliptin (170 ml/min) war größer als die durchschnittliche angenommene glomeruläre Filtrationsrate (circa 120 ml/min), was eine geringfügige aktive Nierenausscheidung vermuten lässt.

Zeitliche Abhängigkeit

Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) von Alogliptin nach der Gabe einer Einzeldosis glich der Exposition während eines Dosierungsintervalls (AUC(0-24)) nach 6 Tagen mit einmal täglicher Einnahme. Es zeigte sich keine Zeitabhängigkeit in der Kinetik von Alogliptin nach einer Mehrfachdosierung.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde bei 4 Patientengruppen angewendet, mit eingeschränkter Nierenfunktion in verschiedenen Stadien [Kreatinin-Clearance (CrCl) anhand der Cockcroft-Gault-Formel]: leicht (CrCl = > 50 bis ≤ 80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥ 30 bis

≤ 50 ml/min), schwer (CrCl = < 30 ml/min) und mit einer hämodialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium.

Ein annähernd 1,7-facher AUC-Anstieg für Alogliptin wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet. Da jedoch die Verteilung der AUC-Werte für Alogliptin bei diesen Patienten innerhalb desselben Bereichs wie bei den Kontrollprobanden lag, ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine circa 2- bzw. 4-fache Erhöhung der systemischen Exposition von Alogliptin beobachtet. (Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unterzogen sich umgehend nach der Alogliptingabe einer Hämodialyse. Basierend auf den mittleren Dialysatkonzentrationen wurden circa 7 % des Arzneimittels während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt.) Um systemische Expositionen von Alogliptin aufrechtzuerhalten, die denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gleichen, sollen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium niedrigere Alogliptin-Dosen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion war im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden die Gesamtexposition von Alogliptin circa 10 % niedriger und die maximale Exposition circa 8 % niedriger. Das Ausmaß dieser Verringerungen wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation 5 bis 9) keine Dosisanpassung erforderlich. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9, siehe Abschnitt 4.2) untersucht.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht

Alter (65 - 81 Jahre), Geschlecht, ethnische Herkunft (weiß, schwarz und asiatisch) sowie Körpergewicht hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxikologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect level, höchste Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde über bis zu 26 bzw. 39 Wochen führte zu Expositionsspannen, die circa das 147- bzw. 227-Fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin betrugen.

Alogliptin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität nicht genotoxisch.

Alogliptin war in an Ratten und Mäusen durchgeführten 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität nicht karzinogen. Eine minimale bis leichte einfache Übergangszellhyperplasie wurde in der Harnblase von männlichen Ratten bei der niedrigsten verwendeten Dosis (dem 27-Fachen der Exposition beim Menschen) ohne Schaffung eines klaren NOEL-Werts (no observed effect level, höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung) festgestellt.

Bis hin zu einer systemischen Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, wurden bei Ratten keine Nebenwirkungen von Alogliptin hinsichtlich Fertilität, Fortpflanzungsfähigkeit oder früher Embryonalentwicklung beobachtet. Auch wenn es keine Auswirkungen auf die Fertilität gab, wurde bei Männchen bei einer Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, eine geringfügige, statistische Zunahme der Anzahl an missgebildeten Spermien beobachtet.

Bei Ratten findet ein Plazentaübertritt von Alogliptin statt.

Alogliptin war mit einer systemischen Exposition gemäß den NOAEL-Werten, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, nicht teratogen bei Ratten oder Kaninchen. Höhere Alogliptin-Dosen waren nicht teratogen, führten aber zu einer maternalen Toxizität und waren mit einer retardierten und/oder mangelnden Knochenbildung sowie mit einem reduzierten Körpergewicht des Fötus verbunden.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten beeinträchtigten Expositionen, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, weder den sich entwickelnden Embryo noch Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Höhere Alogliptin-Dosen verringerten das Körpergewicht der Nachkommen und hatten einige Auswirkungen auf deren Entwicklung. Ursache dafür scheint das niedrige Körpergewicht zu sein.

Durch Studien mit laktierenden Ratten wurde nachgewiesen, dass Alogliptin in die Muttermilch übertritt.

Nach wiederholter Gabe über 4 und 8 Wochen wurden keine mit Alogliptin in Zusammenhang stehenden Auswirkungen bei juvenilen Ratten beobachtet.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 8000

Druckfarbe

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Polyvinylchlorid-(PVC)-Blisterpackungen mit Durchdrück- Aluminiumabdeckfolie. Packungsgrößen von 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dänemark

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/844/001–009, 028

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2013

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vipidia 12,5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat entsprechend 12,5 mg Alogliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Gelbe, ovale (circa 9,1 mm lange und 5,1 mm breite), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit grauer Tinte bedruckt mit „TAK“ und „ALG-12.5“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Vipidia ist für Erwachsene ab 18 Jahren, die an Typ-2-Diabetes mellitus leiden, indiziert, um die Blutzuckerkontrolle in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung, darunter Insulin, zu verbessern, wenn diese, zusammen mit Diät und körperlicher Betätigung, für keine ausreichende Blutzuckerkontrolle sorgen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für die verschiedenen Dosierungsschemata istVipidia in den Stärken 25 mg, 12,5 mg und 6,25 mg Filmtabletten erhältlich.

Erwachsene (≥ 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis Alogliptin beträgt eine Tablette mit 25 mg einmal täglich als Zusatztherapie zu Metformin, einem Thiazolidindion, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin oder als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und einem Thiazolidindion oder Insulin.

Wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion angewendet wird, sollen die Metformin- und/oder die Thiazolidindion-Dosis beibehalten und Vipidia begleitend gegeben werden.

Wenn Alogliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und einem Thiazolidindion verwendet wird, da bei dieser Dreifachtherapie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Hypoglykämie kann eine niedrigere Dosierung des Thiazolidindion oder Metformin in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alogliptin bei Anwendung als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde noch nicht vollständig nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig. Die Dosierung von Alogliptin soll jedoch bei Patienten im fortgeschrittenen Alter aufgrund des Potenzials für verminderte Nierenfunktion bei dieser Patientengruppe konservativ sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine Anpassung der Alogliptin-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis ≤ 50 ml/min) soll die Hälfte der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden (12,5 mg einmal täglich; siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium soll ein Viertel der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden (6,25 mg einmal täglich). Alogliptin kann unabhängig vom Zeitpunkt der Dialyse gegeben werden. Bei Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Alogliptin wurde bei Patienten mit Peritonealdialyse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion wird vor der erstmaligen Behandlung und danach in regelmäßigen Zeitabständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh- Klassifikation 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da für Alogliptin noch keine Studien bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) durchgeführt wurden, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vipidia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Vipidia wird einmal täglich zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll sie eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. An ein und demselben Tag soll keine doppelte Dosis eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder eine Krankheitsgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich anaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischem Schock und Angioödem, auf einen Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Vipidia soll nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder für die Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Vipidia ist kein Ersatzstoff für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten.

Anwendung mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln und bei Hypoglykämie

Aufgrund des erhöhten Risikos für Hypoglykämien in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Insulin oder einer Kombinationstherapie mit Thiazolidindion und Metformin kann eine niedrigere Dosis dieser Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit Alogliptin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Noch nicht untersuchte Kombinationen

Für Alogliptin wurden noch keine Studien in Kombination mit Natrium/Glucose-Cotransporter 2 (SGLT-2)-Hemmern oder Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1)-

Analoga oder formell als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium die Dosis angepasst werden muss, wird vor Beginn der Therapie mit Alogliptin und danach in regelmäßigen Zeitabständen eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Alogliptin wurde bei Patienten mit Peritonealdialyse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Da für Alogliptin noch keine Studien bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) durchgeführt wurden, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Herzinsuffizienz

Zur Anwendung von Alogliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklassen III und IV in klinischen Studien liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor und eine Anwendung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und exfoliative Hautleiden, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden bei DPP-4-

Hemmern beobachtet und für Alogliptin nach der Markteinführung spontan berichtet. In klinischen Studien zu Alogliptin wurden anaphylaktische Reaktionen mit niedriger Inzidenz berichtet.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Hemmern wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien betrugen die Gesamtraten der Pankreatitisbefunde bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat bzw. mit Placebo behandelt wurden, 2, 1, 1 bzw. 0 Fälle pro 1.000 Patientenjahre. In einer kardiovaskulären Outcome-Studie wurden unter Alogliptin oder Placebo 3 bzw. 2 Fälle von Pankreatitis pro 1.000 Patientenjahre berichtet. Nach der Markteinführung gab es spontan berichtete Nebenwirkungen einer akuten Pankreatitis. Patienten sollen über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen können. Wenn Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, soll Vipidia abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, soll mit der Anwendung von Vipidia nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis-Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten.

Auswirkungen auf die Leber

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Funktionsstörungen der Leber, darunter Leberversagen. Es wurde kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen. Die Patienten sollen engmaschig bezüglich möglicher Leberanomalien beobachtet werden. Führen Sie umgehend Leberfunktionstests bei Patienten mit Symptomen durch, die auf eine Leberschädigung hindeuten. Falls eine Anomalität gefunden wird und eine alternative Ätiologie nicht bekannt ist, ziehen Sie in Erwägung, die Alogliptinbehandlung abzubrechen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Alogliptin

Alogliptin wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden, und der Stoffwechsel durch das Cytochrom (CYP) P450-Enzymsystem ist vernachlässigbar gering (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit CYP-Hemmern sind daher nicht zu erwarten und wurden nicht beobachtet.

Ergebnisse aus klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zeigen auch, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Hemmer), Fluconazol (einem CYP2C9-Hemmer), Ketoconazol (einem CYP3A4-Hemmer), Ciclosporin (einem

P Glykoprotein-Hemmer), Voglibose (einem Alpha-Glukosidase-Hemmer), Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin gibt.

Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP 450-Isoformen weder hemmt noch induziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine Wechselwirkung mit Substraten der CYP 450-Isoformen ist daher nicht zu erwarten und wurde auch nicht beobachtet. In In-vitro-Studien zeigte sich Alogliptin weder als

Substrat noch als Hemmer von Schlüsseltransportern, die mit der Disposition von Arzneistoffen in der Niere verbunden sind: Organo-Anion-Transporter-1, Organo-Anion-Transporter-3 oder Organo-Kation-Transporter-2 (OCT2). Des Weiteren lassen die klinischen Daten keine Wechselwirkung mit P-Glykoprotein-Hemmern oder -Substraten vermuten.

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein, (R)-Warfarin, Pioglitazon, Glibenclamid, Tolbutamid, (S)-Warfarin, Dextromethorphan, Atorvastatin, Midazolam, eines oralen Kontrazeptivums (Norethisteron und Ethinylestradiol) sowie von Digoxin, Fexofenadin, Metformin oder Cimetidin. Dementsprechend zeigten In-vivo-Befunde,

dass eine geringe Neigung zur Verursachung von Wechselwirkungen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-Glykoprotein und OCT2 besteht.

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit oder den Internationalen Normalisierten Referenzwert (INR-Wert), wenn begleitend Warfarin gegeben wurde.

Kombination von Alogliptin mit anderen Antidiabetika

Die Ergebnisse von Studien mit Metformin, Pioglitazon (Thiazolidindion), Voglibose (Alpha-Glucosidase-Hemmer) und Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) haben keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendung von Alogliptin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übertritt von Alogliptin in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Alogliptin unterbrochen werden soll, muss der Nutzen des Stillens für das Kind wie auch der Nutzen der Alogliptintherapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Alogliptin auf die Fertilität beim Menschen wurde noch nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vipidia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollen jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, insbesondere bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, mit Insulin oder bei einer Kombinationstherapie mit Thiazolidindion und Metformin.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 9.405 Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus, darunter 3.750 mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, die an einer klinischen Phase-2-Studie oder an einer der 12 klinischen Phase-3-Studien teilgenommen haben, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Darüber hinaus wurde eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit 5.380 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem aktuellen akuten Koronarsyndrom-Ereignis durchgeführt, in der 2.701 Patienten randomisiert Alogliptin und 2.679 Patienten Placebo erhielten. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und

die Sicherheit von Alogliptin als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin

oder einem Thiazolidindion sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Therapieabbruch geführt haben, bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen.

Die Sicherheit von Alogliptin bei Älteren (≥ 65 Jahre) und Nicht-Älteren (< 65 Jahre) war ähnlich.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgegliedert. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen, welche in den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien zu Alogliptin als Monotherapie und als zusätzliche Kombinationstherapie unter Einbeziehung von 5.659 Patienten beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt (Tabelle 1).

Tabelle 1: In gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien beobachtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

Nasopharyngitis

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

 

Kopfschmerzen

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Bauchschmerzen

Häufig

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Pruritus

Häufig

Ausschlag

Häufig

Erfahrungen nach der Markteinführung

Tabelle 2 zeigt weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden.

Tabelle 2: Spontan berichtete Nebenwirkungen von Alogliptin nach der Markteinführung

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Akute Pankreatitis

Nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Funktionsstörung der Leber, einschließlich

Nicht bekannt

Leberversagen

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Exfoliative Hautleiden, einschließlich

Nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom

 

Erythema multiforme

Nicht bekannt

Angioödem

Nicht bekannt

Urtikaria

Nicht bekannt

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchsten Alogliptin-Dosen, die in klinischen Studien gegebenen wurden, waren Einzelgaben von 800 mg an gesunde Probanden sowie Dosen von 400 mg, einmal täglich, 14 Tage lang an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (entsprechend dem 32-Fachen bzw. 16-Fachen der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin).

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um dem klinischen Zustand des Patienten Rechnung zu tragen.

Geringfügige Mengen von Alogliptin werden durch Hämodialyse beseitigt (circa 7 % der Substanz wurden während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt). Daher ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nur von geringem klinischem Nutzen. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch eine Peritonealdialyse entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika; Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren.

ATC-Code: A10BH04.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Alogliptin ist ein leistungsfähiger und hoch selektiver Hemmer von DPP-4 und ist über 10.000-mal selektiver für DPP-4 als für andere verwandte Enzyme, darunter DPP-8 und DPP-9. DPP-4 ist das wichtigste Enzym, das am schnellen Abbau von Inkretinhormonen, Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1) und GIP (Glukose-abhängigem insulinotropem Polypeptid) beteiligt ist, welche vom Darmtrakt ausgeschieden und deren Konzentrationen in Abhängigkeit von der Mahlzeit erhöht werden. GLP-1 und GIP erhöhen die Insulin-Biosynthese und die Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, während GLP-1 auch die Glukagon-Sekretion und die hepatische Glukoseproduktion hemmt. Alogliptin verbessert daher anhand eines Glukose-abhängigen Mechanismus die Regulierung des Blutzuckers, wobei die Insulinfreisetzung verstärkt und die Glucagonspiegel unterdrückt werden, wenn die Blutzuckerspiegel hoch sind.

Klinische Wirksamkeit

Alogliptin wurde in Studien untersucht als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin oder einem Thiazolidindion sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin).

Die Gabe von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus führte innerhalb von

1 bis 2 Stunden zur maximalen Hemmung von DPP-4 und überschritt sowohl nach einer einzelnen 25 mg Dosis als auch nach 14 Tagen einer einmal täglichen Dosierung einen Wert von 93 %. Nach 14 Tagen Dosierung blieb die Hemmung von DPP-4 im 24-Stunden-Zeitraum über 81 %. Wenn die 4-Stunden-postprandialen Glukosekonzentrationen nach Frühstück, Mittagessen und Abendessen gemittelt wurden, führten 14 Tage Behandlung mit 25 mg Alogliptin zu einer mittleren placebokorrigierten Senkung von -35,2 mg/dl bezogen auf den Ausgangswert.

Sowohl 25 mg Alogliptin allein als auch in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zeigten signifikante Senkungen der postprandialen Glukose und des postprandialen Glucagons, während die postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel in Woche 16, verglichen mit Placebo, signifikant erhöht wurden (p < 0,05). Darüber hinaus führten 25 mg Alogliptin allein und in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zu statistisch signifikanten (p < 0,001) Senkungen der Gesamttriglyzeride in Woche 16, gemessen an der Veränderung der postprandialen inkrementellen AUC(0-8) gegenüber dem Ausgangswert und verglichen mit Placebo.

Insgesamt nahmen 14.779 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, darunter 6.448mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, an einer klinischen Phase-2-Studie oder an einer der 13 klinischen Phase-3-Studien (einschließlich einer kardiovaskulären Outcome-Studie) teil, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Studienziele waren die Wirksamkeit von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und die Sicherheit. In diesen Studien waren 2.257 mit Alogliptin behandelte Patienten ≥ 65 Jahre alt und

386 mit Alogliptin behandelte Patienten ≥ 75 Jahre alt. Im Rahmen dieser Studien wurden 5.744 Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion, 1.290 Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion und 82 Patienten mit einer schweren

Einschränkung der Nierenfunktion/einer Nierenerkrankung im Endstadium mit Alogliptin behandelt.

Insgesamt verbesserte die Behandlung mit der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin die Regulierung des Blutzuckers, wenn sie als Monotherapie und als anfängliche oder zusätzliche Kombinationstherapie durchgeführt wurde. Dies wurde durch klinisch relevante und statistisch signifikante Senkungen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) und der Nüchternplasmaglukose, verglichen mit der Kontrollgruppe ab Studienbeginn bis zum Studienendpunkt, ermittelt. Die Senkungen des HbA1c waren in verschiedenen Untergruppen ähnlich; dazu zählten eingeschränkte Nierenfunktion, Alter, Geschlecht und Körper-Gewichts-Index. Die Unterschiede bezüglich der ethnischen Herkunft (z. B. weiß und nicht weiß) waren gering. Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, unabhängig von der Hintergrundbehandlung zu Studienbeginn. Ein höherer HbA1c-Wert zu

Studienbeginn war mit einer größeren HbA1c-Senkung verbunden. Im Allgemeinen waren die Auswirkungen von Alogliptin auf Körpergewicht und Lipide neutral.

Alogliptin als Monotherapie

Die Behandlung mit 25 mg Alogliptin einmal täglich führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zur Placebokontrollgruppe in Woche 26 (Tabelle 3).

Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metforminhydrochloridtherapie (mittlere Dosis = 1.847 mg) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Signifikant (p < 0,001) mehr Patienten (44,4 %), die 25 mg

Alogliptin erhielten, erreichten in Woche 26 HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % im Vergleich zu den Placeboempfängern (18,3 %).

Die zusätzliche Verabreichung von 25 mg Alogliptin einmal täglich zu einer Metforminhydrochlorid- Therapie (mittlere Dosis = 1.835 mg) führte zu Verbesserungen der HbA1c-Werte im Vergleich zum Ausgangswert in Woche 52 und Woche 104. In Woche 52 entsprach die HbA1c-Senkung von 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,76 %, Tabelle 4) der von Glipizid (mittlere Dosis = 5,2 mg) plus Metformin-Hydrochlorid-Therapie (mittlere Dosis = 1.824 mg, -0,73 %). In Woche 104 war die HbA1c-Senkung unter 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,72 %, Tabelle 4) ausgeprägter als unter Glipizid plus Metformin (-0,59 %). Die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin und Metformin war signifikant größer als die für Glipizid und Metformin (p < 0,001). In Woche 104 betrug die mittlere Veränderung vom Ausgangswert der Nüchtern-Plasma-Glucosewerte unter 25 mg Alogliptin und

Metformin -3,2 mg/dl gegenüber 5,4 mg/dl unter Glipizid und Metformin. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin und Metformin (48,5 %) erhielten, erreichten den HbA1c-Zielwert von ≤ 7,0 % im Vergleich zu Patienten, die Glipizid und Metformin (42,8 %) erhielten (p = 0,004).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Glibenclamidtherapie (mittlere

Dosis = 12,2 mg) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 3). Für 25 mg Alogliptin zeigte die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts in Woche 26 im Vergleich zum Ausgangswert eine Senkung von 8,4 mg/dl. Im Vergleich dazu gab es mit Placebo eine Erhöhung von 2,2 mg/dl. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (34,8 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (18,2 %) HbA1c-Zielwerte von

≤ 7,0 % (p = 0,002).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Pioglitazontherapie (mittlere Dosis = 35,0 mg, mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg

Alogliptin beobachtet, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Therapie erhielten. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (49,2 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (34,0 %) HbA1c-Zielwerte

von ≤ 7,0 % (p = 0,004).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion mit Metformin

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Therapie mit 30 mg Pioglitazon und Metforminhydrochlorid (mittlere Dosis = 1.867,9 mg) führte in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert, die im Vergleich zu den Verbesserungen, die durch eine Therapie mit 45 mg Pioglitazon und Metforminhydrochlorid erreicht wurden, sowohl nicht unterlegen als auch statistisch überlegen waren (mittlere Dosis = 1847,6 mg, Tabelle 4). Die bei 25 mg Alogliptin

plus 30 mg Pioglitazon und Metformin beobachteten signifikanten Senkungen des HbA1c-Werts waren im Vergleich zu 45 mg Pioglitazon und Metformin über den gesamten 52-wöchigen Behandlungszeitraum konsistent (zu allen Zeitpunkten p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin signifikant größer als die für 45 mg

Pioglitazon und Metformin (p < 0,001). Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (33,2 %), erreichten in Woche 52 im Vergleich zu den Patienten,

die 45 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (21,3 %), HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % (p < 0,001).

Alogliptin als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne Metformin)

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Insulintherapie (mittlere

Dosis = 56,5 IE, mit oder ohne Metformin) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformintherapie erhielten. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (7,8 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den

Placeboempfängern (0,8 %) HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 %.

Tabelle 3: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg in

Woche 26 anhand einer placebokontrollierten Studie (FAS, LOCF)

Studie

Mittlerer

Mittlere

Placebokorrigierte

 

HbA1c-

Veränderung des

Veränderung des

 

Ausgangswert

HbA1c-Werts im

HbA1c-Werts im

 

(in %) (SD)

Vergleich zum

Vergleich zum

 

 

Ausgangswert

Ausgangswert (in %)

 

 

(in %)(SE)

(2-seitiges 95%iges KI)

Placebokontrollierte Studie mit Monotherapie

 

 

Alogliptin 25 mg

7,91

-0,59

-0,57*

einmal täglich

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

(n = 128)

 

 

 

Placebokontrollierte Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

Alogliptin 25 mg einmal

7,93

-0,59

-0,48*

täglich mit Metformin

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

(n = 203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

8,09

-0,52

-0,53*

täglich mit einem

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

Sulfonylharnstoff

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

8,01

-0,80

-0,61*

täglich mit einem

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

Thiazolidindion ±

 

 

 

Metformin oder einem

 

 

 

Sulfonylharnstoff

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

9,27

-0,71

-0,59*

täglich mit

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

Insulin ± Metformin

 

 

 

(n = 126)

 

 

 

FAS = vollständiges Analyseset

LOCF = Last observation carried forward

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst. * p < 0,001 im Vergleich mit Placebo oder einer Placebo- und Kombinationstherapie

Tabelle 4: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg durch aktiv kontrollierte Studie (PPS, LOCF)

Studie

Mittlerer HbA1c-

Mittlere

Behandlungs-

 

Ausgangswert

Veränderung des

korrigierte

 

(in %) (SD)

HbA1c-Werts im

Veränderung des

 

 

Vergleich zum

HbA1c-Werts im

 

 

Ausgangswert

Vergleich zum

 

 

(in %)(SE)

Ausgangswert

 

 

 

(in %)

 

 

 

(1-seitiges KI)

Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

 

 

 

täglich mit Metformin

 

 

 

im Vergleich zu einem

 

 

 

Sulfonylharnstoff +

 

 

 

Metformin

 

 

 

Änderung in Woche 52

7,61

-0,76

-0,03

(n = 382)

(0,526)

(0,027)

(-∞; 0,059)

Änderung in Woche 104

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-∞; -0,006)

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

 

 

 

täglich mit einem

 

 

 

Thiazolidindion +

 

 

 

Metformin

 

 

 

im Vergleich zu einem

 

 

 

titrierten Thiazolidindion

 

 

 

+ Metformin

 

 

 

Änderung in Woche 26

8,25

-0,89

-0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(-∞; -0,35)

Änderung in Woche 52

8,25

-0,70

-0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(-∞; -0,28)

 

 

 

 

PPS = pro Protokollsatz

LOCF = Last observation carried forward

* Nichtunterlegenheit und Überlegenheit statistisch gezeigt

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Alogliptin-Dosen in einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und stark eingeschränkter Nierenfunktion/Nierenversagen in einer placebokontrollierten Studie (59 Patienten unter Alogliptin und 56 Patienten unter Placebo für 6 Monate) wurden separat überprüft. Es wurde herausgefunden, dass diese mit dem bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erhaltenen Profil übereinstimmen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die Wirksamkeit von Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem Alter ≥ 65 Jahre stimmte in einer gepoolten Analyse von fünf 26-wöchigen placebokontrollierten Studien mit der Wirksamkeit bei Patienten mit einem Alter < 65 Jahre überein.

Darüber hinaus führte die Behandlung mit 25 mg Alogliptin einmal täglich in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Ausgangswert, die den durch Glipizid erzielten Werten ähnlich waren (mittlere Dosis = 5,4 mg). Was außerdem wichtig ist: Obwohl Alogliptin und Glipizid ähnliche Änderungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte im Vergleich zu den Ausgangswerten aufweisen, gab es im Vergleich zu den Patienten, die Glipizid erhielten (26,0 %), bei Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (5,4 %), bedeutend seltener Episoden von Hypoglykämie.

Klinische Sicherheit

Kardiovaskuläre Sicherheit

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz für kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall bei Patienten unter 25 mg Alogliptin, aktiver Kontrolle und Placebo vergleichbar.

Darüber hinaus wurde eine prospektive randomisierte kardiovaskuläre Outcome-Studie zur Sicherheit mit 5.380 Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt, um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Placebo (zusätzlich zur Standardbehandlung) auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, major adverse cardiovascular events) einschließlich der Zeit bis zum Eintritt des ersten Ereignisses (kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall) bei Patienten mit einem aktuellen (vor 15 bis 90 Tagen) akuten koronaren Ereignis zu untersuchen. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 61 Jahren, durchschnittlich 9,2 Jahre Diabetes und einen mittleren HbA1c von 8,0 %.

Die Studie zeigte, dass Alogliptin das Risiko für MACE im Vergleich zu Placebo nicht erhöhte [Hazard-Ratio: 0,96; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0 - 1,16]. In der Alogliptin-Gruppe erlitten 11,3 % der Patienten MACE im Vergleich zu 11,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5. MACE in der kardiovaskulären Outcome-Studie

 

Anzahl der Patienten (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N = 2.701

N = 2.679

 

 

 

 

Kombinierter primärer Endpunkt

 

 

 

[Erstes Ereignis aus CV-Tod, nicht

305 (11,3)

(11,8)

tödl. MI und nicht tödl. Schlaganfall]

 

 

 

kardiovaskulärer Tod*

89 (3,3)

(4,1)

nicht tödlicher Myokardinfarkt

187 (6,9)

(6,5)

nicht tödlicher Schlaganfall

29 (1,1)

32 (1,2)

*Insgesamt verstarben 153 Teilnehmer (5,7 %) in der Alogliptin-Gruppe und

173 Teilnehmer (6,5 %) in der Placebo-Gruppe (Gesamtmortalität unabhängig von der Ursache)

Bei 703 Patienten kam es zu einem Ereignis im Rahmen des kombinierten sekundären MACE- Endpunkts (erstes Ereignis von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und dringender Revaskularisierung aufgrund instabiler Angina pectoris). In der Alogliptin-Gruppe betraf dies 12,7 % (344 Teilnehmer), verglichen mit 13,4 % (359 Teilnehmern) in der Placebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0,95; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0-1,14].

Hypoglykämie

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie- Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die mit 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder Placebo behandelt wurden (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % bzw. 6,2 %). Der Schweregrad der meisten Episoden war leicht bis mittelschwer. Die Gesamtinzidenz der Episoden von schwerer Hypoglykämie war vergleichbar bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin

oder 12,5 mg Alogliptin behandelt wurden, und niedriger als die Inzidenz bei Patienten, die mit einem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % bzw. 0,4 %). In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie wurden bei Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung Placebo erhielten (6,5 %) und bei den Patienten, die Alogliptin erhielten (6,7 %) vergleichbare Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.

In einer klinischen Studie mit Alogliptin als Monotherapie war die Inzidenz der Hypoglykämie gleich jener bei Placebo, und in einer anderen Studie als Zusatzmedikation zu einem Sulfonylharnstoff niedriger als bei Placebo.

Eine höhere Hypoglykämierate wurde bei einer Dreifachtherapie mit einem Thiazolidindion und Metformin sowie in Kombination mit Insulin, wie auch bei anderen DPP-4-Hemmern beobachtet.

Patienten (≥ 65 Jahre) mit Typ-2-Diabetes mellitus gelten als anfälliger für Hypoglykämie-Episoden als Patienten < 65 Jahre. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie-Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten ≥ 65 Jahre (3,8 %) ähnlich der Gesamtinzidenz bei Patienten < 65 Jahre (3,6 %).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vipidia eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bezüglich der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Alogliptin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ähnlich ist.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt circa 100 %.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin. Vipidia kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Nach der Einnahme einzelner oraler Dosen von bis zu 800 mg bei gesunden Probanden wurde Alogliptin schnell aufgenommen. Maximale Plasmakonzentrationen traten dabei 1 bis 2 Stunden (mittlerer Tmax) nach der Dosisgabe auf.

Nach mehrfacher Dosisgabe wurden keine klinisch relevanten Akkumulationen bei gesunden Probanden oder bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.

Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin erhöhten sich bei Einzelgaben von 6,25 mg bis 100 mg Alogliptin proportional (bei Abdeckung des therapeutischen Dosisbereichs). Der Studienteilnehmer-übergreifende Variationskoeffizient für die Alogliptin-AUC war gering (17 %).

Verteilung

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12,5 mg Alogliptin an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 l, was zeigt, dass das Arzneimittel im Gewebe gut verteilt wird.

Alogliptin ist zu 20 - 30 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Alogliptin wird keinem umfangreichen Stoffwechsel unterzogen; 60 - 70 % der Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.

Zwei Metabolite von geringerer Bedeutung wurden nach Gabe einer oralen Dosis von [14C]-Alogliptin nachgewiesen, N-demethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Stammverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Stammverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein hoch selektiver Hemmer von DPP-4 ähnlich dem Alogliptin; M-II zeigt keine hemmenden Aktivitäten gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro-Daten lassen erkennen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum eingeschränkten Stoffwechsel von Alogliptin beitragen.

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 nicht induziert sowie CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht hemmt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Alogliptin ein leichter Induktor von CYP3A4 ist, aber es wurde nicht gezeigt, dass Alogliptin CYP3A4 in In-vivo-Studien induziert.

In In-vitro-Studien war Alogliptin kein Hemmer der folgenden renalen Transporter: OAT1, OAT3 und OCT2.

Alogliptin kommt überwiegend als (R)-Enantiomer vor (> 99 %) und unterliegt in vivo keiner oder nur einer geringfügigen chiralen Umwandlung zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist bei therapeutischen Dosen nicht nachweisbar.

Elimination

Alogliptin wurde mit einer mittleren Halbwertszeit (T1/2) von circa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin eliminiert und 13 % im Stuhl wiedergefunden.

Die durchschnittliche renale Clearance von Alogliptin (170 ml/min) war größer als die durchschnittliche angenommene glomeruläre Filtrationsrate (circa 120 ml/min), was eine geringfügige aktive Nierenausscheidung vermuten lässt.

Zeitliche Abhängigkeit

Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) von Alogliptin nach der Gabe einer Einzeldosis glich der Exposition während eines Dosierungsintervalls (AUC(0-24)) nach 6 Tagen mit einmal täglicher Einnahme. Es zeigte sich keine Zeitabhängigkeit in der Kinetik von Alogliptin nach einer Mehrfachdosierung.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde bei 4 Patientengruppen angewendet, mit eingeschränkter Nierenfunktion in verschiedenen Stadien [Kreatinin-Clearance (CrCl) anhand der Cockcroft-Gault-Formel]: leicht (CrCl = > 50 bis ≤ 80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥ 30 bis

≤ 50 ml/min), schwer (CrCl = < 30 ml/min) und mit einer hämodialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium.

Ein annähernd 1,7-facher AUC-Anstieg für Alogliptin wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet. Da jedoch die Verteilung der AUC-Werte für Alogliptin bei diesen Patienten innerhalb desselben Bereichs wie bei den Kontrollprobanden lag, ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine circa 2- bzw. 4-fache Erhöhung der systemischen Exposition von Alogliptin beobachtet. (Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unterzogen sich umgehend nach der Alogliptingabe einer Hämodialyse. Basierend auf den mittleren Dialysatkonzentrationen wurden circa 7 % des Arzneimittels während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt.) Um systemische Expositionen von Alogliptin aufrechtzuerhalten, die denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gleichen, sollen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium niedrigere Alogliptin-Dosen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion war im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden die Gesamtexposition von Alogliptin circa 10 % niedriger und die maximale Exposition circa 8 % niedriger. Das Ausmaß dieser Verringerungen wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation 5 bis 9) keine Dosisanpassung erforderlich. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9, siehe Abschnitt 4.2) untersucht.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht

Alter (65–81 Jahre), Geschlecht, ethnische Herkunft (weiß, schwarz und asiatisch) sowie Körpergewicht hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxikologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect level, höchste Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde über bis zu 26 bzw. 39 Wochen führte zu Expositionsspannen, die circa das 147- bzw. 227-Fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin betrugen.

Alogliptin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität nicht genotoxisch.

Alogliptin war in an Ratten und Mäusen durchgeführten 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität nicht karzinogen. Eine minimale bis leichte einfache Übergangszellhyperplasie wurde in der Harnblase von männlichen Ratten bei der niedrigsten verwendeten Dosis (dem 27-Fachen der Exposition beim Menschen) ohne Schaffung eines klaren NOEL-Werts (no observed effect level, höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung) festgestellt.

Bis hin zu einer systemischen Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, wurden bei Ratten keine Nebenwirkungen von Alogliptin hinsichtlich Fertilität, Fortpflanzungsfähigkeit oder früher Embryonalentwicklung beobachtet. Auch wenn es keine Auswirkungen auf die Fertilität gab, wurde bei Männchen bei einer Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, eine geringfügige, statistische Zunahme der Anzahl an missgebildeten Spermien beobachtet.

Bei Ratten findet ein Plazentaübertritt von Alogliptin statt.

Alogliptin war mit einer systemischen Exposition gemäß den NOAEL-Werten, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, nicht teratogen bei Ratten oder Kaninchen. Höhere Alogliptin-Dosen waren nicht teratogen, führten aber zu einer maternalen Toxizität und waren mit einer retardierten und/oder mangelnden Knochenbildung sowie mit einem reduzierten Körpergewicht des Fötus verbunden.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten beeinträchtigten Expositionen, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, weder den sich entwickelnden Embryo noch Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Höhere Alogliptin-Dosen verringerten das Körpergewicht der Nachkommen und hatten einige Auswirkungen auf deren Entwicklung. Ursache dafür scheint das niedrige Körpergewicht zu sein.

Durch Studien mit laktierenden Ratten wurde nachgewiesen, dass Alogliptin in die Muttermilch übertritt.

Nach wiederholter Gabe über 4 und 8 Wochen wurden keine mit Alogliptin in Zusammenhang stehenden Auswirkungen bei juvenilen Ratten beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Macrogol 8000

Druckfarbe

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Polyvinylchlorid-(PVC)-Blisterpackungen mit Durchdrück- Aluminiumabdeckfolie. Packungsgrößen von 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/844/010–018, 029

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2013

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vipidia 25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat entsprechend 25 mg Alogliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Hellrote, ovale (circa 9,1 mm lange und 5,1 mm breite), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit grauer Tinte bedruckt mit „TAK“ und „ALG-25“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Vipidia ist für Erwachsene ab 18 Jahren, die an Typ-2-Diabetes mellitus leiden, indiziert, um die Blutzuckerkontrolle in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung, darunter Insulin, zu verbessern, wenn diese, zusammen mit Diät und körperlicher Betätigung, für keine ausreichende Blutzuckerkontrolle sorgen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für die verschiedenen Dosierungsschemata istVipidia in den Stärken 25 mg, 12,5 mg und6,25 mg Filmtabletten erhältlich.

Erwachsene (≥ 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis Alogliptin beträgt eine Tablette mit 25 mg einmal täglich als Zusatztherapie zu Metformin, einem Thiazolidindion, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin oder als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und einem Thiazolidindion oder Insulin.

Wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion angewendet wird, sollen die Metformin- und/oder die Thiazolidindion-Dosis beibehalten und Vipidia begleitend gegeben werden.

Wenn Alogliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und einem Thiazolidindion verwendet wird, da bei dieser Dreifachtherapie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Hypoglykämie kann eine niedrigere Dosierung des Thiazolidindion oder Metformin in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alogliptin bei Anwendung als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde noch nicht vollständig nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig. Die Dosierung von Alogliptin soll jedoch bei Patienten im fortgeschrittenen Alter aufgrund des Potenzials für verminderte Nierenfunktion bei dieser Patientengruppe konservativ sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine Anpassung der Alogliptin-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis ≤ 50 ml/min) soll die Hälfte der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden (12,5 mg einmal täglich; siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium soll ein Viertel der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden (6,25 mg einmal täglich). Alogliptin kann unabhängig vom Zeitpunkt der Dialyse gegeben werden. Bei Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Alogliptin wurde bei Patienten mit Peritonealdialyse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion wird vor der erstmaligen Behandlung und danach in regelmäßigen Zeitabständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh- Klassifikation 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da für Alogliptin noch keine Studien bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) durchgeführt wurden, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vipidia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Vipidia wird einmal täglich zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll sie eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. An ein und demselben Tag soll keine doppelte Dosis eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder eine Krankheitsgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich anaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischem Schock und Angioödem, auf einen Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Vipidia soll nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder für die Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Vipidia ist kein Ersatzstoff für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten.

Anwendung mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln und bei Hypoglykämie

Aufgrund des erhöhten Risikos für Hypoglykämien in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Insulin oder einer Kombinationstherapie mit Thiazolidindion und Metformin kann eine niedrigere Dosis dieser Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wenn diese Arzneimittel in Kombination mit Alogliptin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Noch nicht untersuchte Kombinationen

Für Alogliptin wurden noch keine Studien in Kombination mit Natrium/Glucose-Cotransporter 2 (SGLT-2)-Hemmern oder Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1)-

Analoga oder formell als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium die Dosis angepasst werden muss, wird vor Beginn der Therapie mit Alogliptin und danach in regelmäßigen Zeitabständen eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Alogliptin wurde bei Patienten mit Peritonealdialyse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Da für Alogliptin noch keine Studien bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) durchgeführt wurden, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Herzinsuffizienz

Zur Anwendung von Alogliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklassen III und IV in klinischen Studien liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor und eine Anwendung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und exfoliative Hautleiden, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden bei DPP-4-

Hemmern beobachtet und für Alogliptin nach der Markteinführung spontan berichtet. In klinischen Studien zu Alogliptin wurden anaphylaktische Reaktionen mit niedriger Inzidenz berichtet.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Hemmern wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien betrugen die Gesamtraten der Pankreatitisbefunde bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat bzw. mit Placebo behandelt wurden, 2, 1, 1 bzw. 0 Fälle pro 1.000 Patientenjahre. In einer kardiovaskulären Outcome-Studie wurden unter Alogliptin oder Placebo 3 bzw. 2 Fälle von Pankreatitis pro 1.000 Patientenjahre berichtet. Nach der Markteinführung gab es spontan berichtete Nebenwirkungen einer akuten Pankreatitis. Patienten sollen über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen können. Wenn Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, soll Vipidia abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, soll mit der Anwendung von Vipidia nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis-Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten.

Auswirkungen auf die Leber

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Funktionsstörungen der Leber, darunter Leberversagen. Es wurde kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen. Die Patienten sollen engmaschig bezüglich möglicher Leberanomalien beobachtet werden. Führen Sie umgehend Leberfunktionstests bei Patienten mit Symptomen durch, die auf eine Leberschädigung hindeuten. Falls eine Anomalität gefunden wird und eine alternative Ätiologie nicht bekannt ist, ziehen Sie in Erwägung, die Alogliptinbehandlung abzubrechen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Alogliptin

Alogliptin wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden, und der Stoffwechsel durch das Cytochrom (CYP) P450-Enzymsystem ist vernachlässigbar gering (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit CYP-Hemmern sind daher nicht zu erwarten und wurden nicht beobachtet.

Ergebnisse aus klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zeigen auch, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Hemmer), Fluconazol (einem CYP2C9-Hemmer), Ketoconazol (einem CYP3A4-Hemmer), Ciclosporin (einem

P Glykoprotein-Hemmer), Voglibose (einem Alpha-Glukosidase-Hemmer), Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin gibt.

Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP 450-Isoformen weder hemmt noch induziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine Wechselwirkung mit Substraten der CYP 450-Isoformen ist daher nicht zu erwarten und wurde auch nicht beobachtet. In In-vitro-Studien zeigte sich Alogliptin weder als

Substrat noch als Hemmer von Schlüsseltransportern, die mit der Disposition von Arzneistoffen in der Niere verbunden sind: Organo-Anion-Transporter-1, Organo-Anion-Transporter-3 oder Organo-Kation-Transporter-2 (OCT2). Des Weiteren lassen die klinischen Daten keine Wechselwirkung mit P-Glykoprotein-Hemmern oder -Substraten vermuten.

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein, (R)-Warfarin, Pioglitazon, Glibenclamid, Tolbutamid, (S)-Warfarin, Dextromethorphan, Atorvastatin, Midazolam, eines oralen Kontrazeptivums (Norethisteron und Ethinylestradiol) sowie von Digoxin, Fexofenadin, Metformin oder Cimetidin. Dementsprechend zeigten In-vivo-Befunde,

dass eine geringe Neigung zur Verursachung von Wechselwirkungen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-Glykoprotein und OCT2 besteht.

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit oder den Internationalen Normalisierten Referenzwert (INR-Wert), wenn begleitend Warfarin gegeben wurde.

Kombination von Alogliptin mit anderen Antidiabetika

Die Ergebnisse von Studien mit Metformin, Pioglitazon (Thiazolidindion), Voglibose (Alpha-Glucosidase-Hemmer) und Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) haben keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendung von Alogliptin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übertritt von Alogliptin in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Alogliptin unterbrochen werden soll, muss der Nutzen des Stillens für das Kind wie auch der Nutzen der Alogliptintherapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Alogliptin auf die Fertilität beim Menschen wurde noch nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vipidia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollen jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, insbesondere bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, mit Insulin oder bei einer Kombinationstherapie mit Thiazolidindion und Metformin.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 9.405 Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus, darunter 3.750 mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, die an einer klinischen Phase-2-Studie oder an einer der 12 klinischen Phase-3-Studien teilgenommen haben, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Darüber hinaus wurde eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit 5.380 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem aktuellen akuten Koronarsyndrom-Ereignis durchgeführt, in der 2.701 Patienten randomisiert Alogliptin und 2.679 Patienten Placebo erhielten. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und

die Sicherheit von Alogliptin als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin

oder einem Thiazolidindion sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Therapieabbruch geführt haben, bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen.

Die Sicherheit von Alogliptin bei Älteren (≥ 65 Jahre) und Nicht-Älteren (< 65 Jahre) war ähnlich.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgegliedert. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen, welche in den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien zu Alogliptin als Monotherapie und als zusätzliche Kombinationstherapie unter Einbeziehung von 5.659 Patienten beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt (Tabelle 1).

Tabelle 1: In gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien beobachtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

Nasopharyngitis

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

 

Kopfschmerzen

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Bauchschmerzen

Häufig

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Pruritus

Häufig

Ausschlag

Häufig

Erfahrungen nach der Markteinführung

Tabelle 2 zeigt weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden.

Tabelle 2: Spontan berichtete Nebenwirkungen von Alogliptin nach der Markteinführung

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Akute Pankreatitis

Nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Funktionsstörung der Leber, einschließlich

Nicht bekannt

Leberversagen

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Exfoliative Hautleiden, einschließlich

Nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom

 

Erythema multiforme

Nicht bekannt

Angioödem

Nicht bekannt

Urtikaria

Nicht bekannt

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchsten Alogliptin-Dosen, die in klinischen Studien gegebenen wurden, waren Einzelgaben von 800 mg an gesunde Probanden sowie Dosen von 400 mg, einmal täglich, 14 Tage lang an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (entsprechend dem 32-Fachen bzw. 16-Fachen der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin).

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um dem klinischen Zustand des Patienten Rechnung zu tragen.

Geringfügige Mengen von Alogliptin werden durch Hämodialyse beseitigt (circa 7 % der Substanz wurden während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt). Daher ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nur von geringem klinischem Nutzen. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch eine Peritonealdialyse entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika; Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren.

ATC-Code: A10BH04.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Alogliptin ist ein leistungsfähiger und hoch selektiver Hemmer von DPP-4 und ist über 10.000-mal selektiver für DPP-4 als für andere verwandte Enzyme, darunter DPP-8 und DPP-9. DPP-4 ist das wichtigste Enzym, das am schnellen Abbau von Inkretinhormonen, Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1) und GIP (Glukose-abhängigem insulinotropem Polypeptid) beteiligt ist, welche vom Darmtrakt ausgeschieden und deren Konzentrationen in Abhängigkeit von der Mahlzeit erhöht werden. GLP-1 und GIP erhöhen die Insulin-Biosynthese und die Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, während GLP-1 auch die Glukagon-Sekretion und die hepatische Glukoseproduktion hemmt. Alogliptin verbessert daher anhand eines Glukose-abhängigen Mechanismus die Regulierung des Blutzuckers, wobei die Insulinfreisetzung verstärkt und die Glucagonspiegel unterdrückt werden, wenn die Blutzuckerspiegel hoch sind.

Klinische Wirksamkeit

Alogliptin wurde in Studien untersucht als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin oder einem Thiazolidindion sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin).

Die Gabe von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus führte innerhalb von

1 bis 2 Stunden zur maximalen Hemmung von DPP-4 und überschritt sowohl nach einer einzelnen 25 mg Dosis als auch nach 14 Tagen einer einmal täglichen Dosierung einen Wert von 93 %. Nach 14 Tagen Dosierung blieb die Hemmung von DPP-4 im 24-Stunden-Zeitraum über 81 %. Wenn die 4-Stunden-postprandialen Glukosekonzentrationen nach Frühstück, Mittagessen und Abendessen gemittelt wurden, führten 14 Tage Behandlung mit 25 mg Alogliptin zu einer mittleren placebokorrigierten Senkung von -35,2 mg/dl bezogen auf den Ausgangswert.

Sowohl 25 mg Alogliptin allein als auch in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zeigten signifikante Senkungen der postprandialen Glukose und des postprandialen Glucagons, während die postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel in Woche 16, verglichen mit Placebo, signifikant erhöht wurden (p < 0,05). Darüber hinaus führten 25 mg Alogliptin allein und in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zu statistisch signifikanten (p < 0,001) Senkungen der Gesamttriglyzeride in Woche 16, gemessen an der Veränderung der postprandialen inkrementellen AUC(0-8) gegenüber dem Ausgangswert und verglichen mit Placebo.

Insgesamt nahmen 14.779 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, darunter 6.448 mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, an einer klinischen Phase-2-Studie oder an einer der 13 klinischen Phase-3-Studien (einschließlich einer kardiovaskulären Outcome-Studie) teil, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Studienziele waren die Wirksamkeit von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und die Sicherheit. In diesen Studien waren 2.257 mit Alogliptin behandelte Patienten ≥ 65 Jahre alt und

386 mit Alogliptin behandelte Patienten ≥ 75 Jahre alt. Im Rahmen dieser Studien wurden 5.744 Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion, 1.290 Patienten mit einer

mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion und 82Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion/einer Nierenerkrankung im Endstadium mit Alogliptin behandelt.

Insgesamt verbesserte die Behandlung mit der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin die Regulierung des Blutzuckers, wenn sie als Monotherapie und als anfängliche oder zusätzliche Kombinationstherapie durchgeführt wurde. Dies wurde durch klinisch relevante und statistisch signifikante Senkungen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) und der Nüchternplasmaglukose, verglichen mit der Kontrollgruppe ab Studienbeginn bis zum Studienendpunkt, ermittelt. Die Senkungen des HbA1c waren in verschiedenen Untergruppen ähnlich; dazu zählten eingeschränkte Nierenfunktion, Alter, Geschlecht und Körper-Gewichts-Index. Die Unterschiede bezüglich der ethnischen Herkunft (z. B. weiß und nicht weiß) waren gering. Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, unabhängig von der Hintergrundbehandlung zu Studienbeginn. Ein höherer HbA1c-Wert zu

Studienbeginn war mit einer größeren HbA1c-Senkung verbunden. Im Allgemeinen waren die Auswirkungen von Alogliptin auf Körpergewicht und Lipide neutral.

Alogliptin als Monotherapie

Die Behandlung mit 25 mg Alogliptin einmal täglich führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zur Placebokontrollgruppe in Woche 26 (Tabelle 3).

Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metforminhydrochloridtherapie (mittlere Dosis = 1.847 mg) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Signifikant (p < 0,001) mehr Patienten (44,4 %), die 25 mg

Alogliptin erhielten, erreichten in Woche 26 HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % im Vergleich zu den Placeboempfängern (18,3 %).

Die zusätzliche Verabreichung von 25 mg Alogliptin einmal täglich zu einer Metforminhydrochlorid- Therapie (mittlere Dosis = 1.835 mg) führte zu Verbesserungen der HbA1c-Werte im Vergleich zum Ausgangswert in Woche 52 und Woche 104. In Woche 52 entsprach die HbA1c-Senkung von 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,76 %, Tabelle 4) der von Glipizid (mittlere Dosis = 5,2 mg) plus Metformin-Hydrochlorid-Therapie (mittlere Dosis = 1.824 mg, -0,73 %). In Woche 104 war die HbA1c-Senkung unter 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,72 %, Tabelle 4) ausgeprägter als unter Glipizid plus Metformin (-0,59 %). Die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin und Metformin war signifikant größer als die für Glipizid und Metformin (p < 0,001). In Woche 104 betrug die mittlere Veränderung vom Ausgangswert der Nüchtern-Plasma-Glucosewerte unter 25 mg Alogliptin und

Metformin -3,2 mg/dl gegenüber 5,4 mg/dl unter Glipizid und Metformin. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin und Metformin (48,5 %) erhielten, erreichten den HbA1c-Zielwert von ≤ 7,0 % im Vergleich zu Patienten, die Glipizid und Metformin (42,8 %) erhielten (p = 0,004).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Glibenclamidtherapie (mittlere

Dosis = 12,2 mg) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 3). Für 25 mg Alogliptin zeigte die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts in Woche 26 im Vergleich zum Ausgangswert eine Senkung von 8,4 mg/dl. Im Vergleich dazu gab es mit Placebo eine Erhöhung von 2,2 mg/dl. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (34,8 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (18,2 %) HbA1c-Zielwerte von

≤ 7,0 % (p = 0,002).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Pioglitazontherapie (mittlere Dosis = 35,0 mg, mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg

Alogliptin beobachtet, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Therapie erhielten. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (49,2 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (34,0 %) HbA1c-Zielwerte

von ≤ 7,0 % (p = 0,004).

Alogliptin als Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion mit Metformin

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Therapie mit 30 mg Pioglitazon und Metforminhydrochlorid (mittlere Dosis = 1.867,9 mg) führte in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert, die im Vergleich zu den Verbesserungen, die durch eine Therapie mit 45 mg Pioglitazon und Metforminhydrochlorid erreicht wurden, sowohl nicht unterlegen als auch statistisch überlegen waren (mittlere Dosis = 1.847,6 mg, Tabelle 4). Die bei 25 mg

Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin beobachteten signifikanten Senkungen des HbA1c- Werts waren im Vergleich zu 45 mg Pioglitazon und Metformin über den gesamten 52-wöchigen Behandlungszeitraum konsistent (zu allen Zeitpunkten p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für

25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin signifikant größer als die für 45 mg Pioglitazon und Metformin (p < 0,001). Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (33,2 %), erreichten in Woche 52 im Vergleich zu den Patienten,

die 45 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (21,3 %), HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % (p < 0,001).

Alogliptin als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne Metformin)

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Insulintherapie (mittlere

Dosis = 56,5 IE, mit oder ohne Metformin) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 3). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformintherapie erhielten. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (7,8 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den

Placeboempfängern (0,8 %) HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 %.

Tabelle 3: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg in

Woche 26 anhand einer placebokontrollierten Studie (FAS, LOCF)

Studie

Mittlerer

Mittlere

Placebokorrigierte

 

HbA1c-

Veränderung des

Veränderung des

 

Ausgangswert

HbA1c-Werts im

HbA1c-Werts im

 

(in %) (SD)

Vergleich zum

Vergleich zum

 

 

Ausgangswert

Ausgangswert (in %)

 

 

(in %)(SE)

(2-seitiges 95%iges KI)

Placebokontrollierte Studie mit Monotherapie

 

 

Alogliptin 25 mg

7,91

-0,59

-0,57*

einmal täglich

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

(n = 128)

 

 

 

Placebokontrollierte Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

Alogliptin 25 mg einmal

7,93

-0,59

-0,48*

täglich mit Metformin

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

(n = 203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

8,09

-0,52

-0,53*

täglich mit einem

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

Sulfonylharnstoff

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

8,01

-0,80

-0,61*

täglich mit einem

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

Thiazolidindion ±

 

 

 

Metformin oder einem

 

 

 

Sulfonylharnstoff

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

9,27

-0,71

-0,59*

täglich mit

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

Insulin ± Metformin

 

 

 

(n = 126)

 

 

 

FAS = vollständiges Analyseset

LOCF = Last observation carried forward

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst. * p < 0,001 im Vergleich mit Placebo oder einer Placebo- und Kombinationstherapie

Tabelle 4: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg durch aktiv kontrollierte Studie (PPS, LOCF)

Studie

Mittlerer HbA1c-

Mittlere

Behandlungs-

 

Ausgangswert

Veränderung des

korrigierte

 

(in %) (SD)

HbA1c-Werts im

Veränderung des

 

 

Vergleich zum

HbA1c-Werts im

 

 

Ausgangswert

Vergleich zum

 

 

(in %)(SE)

Ausgangswert

 

 

 

(in %)

 

 

 

(1-seitiges KI)

Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

 

 

 

täglich mit Metformin

 

 

 

im Vergleich zu einem

 

 

 

Sulfonylharnstoff +

 

 

 

Metformin

 

 

 

Änderung in Woche 52

7,61

-0,76

-0,03

(n = 382)

(0,526)

(0,027)

(-∞; 0,059)

Änderung in Woche 104

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-∞; -0,006)

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg einmal

 

 

 

täglich mit einem

 

 

 

Thiazolidindion +

 

 

 

Metformin

 

 

 

im Vergleich zu einem

 

 

 

titrierten Thiazolidindion

 

 

 

+ Metformin

 

 

 

Änderung in Woche 26

8,25

-0,89

-0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(-∞; -0,35)

Änderung in Woche 52

8,25

-0,70

-0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(-∞; -0,28)

 

 

 

 

PPS = pro Protokollsatz

LOCF = Last observation carried forward

* Nichtunterlegenheit und Überlegenheit statistisch gezeigt

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Alogliptin-Dosen in einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und stark eingeschränkter Nierenfunktion/Nierenversagen in einer placebokontrollierten Studie (59 Patienten unter Alogliptin und 56 Patienten unter Placebo für 6 Monate) wurden separat überprüft. Es wurde herausgefunden, dass diese mit dem bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erhaltenen Profil übereinstimmen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die Wirksamkeit von Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem Alter ≥ 65 Jahre stimmte in einer gepoolten Analyse von fünf 26-wöchigen placebokontrollierten Studien mit der Wirksamkeit bei Patienten mit einem Alter < 65 Jahre überein.

Darüber hinaus führte die Behandlung mit 25 mg Alogliptin einmal täglich in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Ausgangswert, die den durch Glipizid erzielten Werten ähnlich waren (mittlere Dosis = 5,4 mg). Was außerdem wichtig ist: Obwohl Alogliptin und Glipizid ähnliche Änderungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte im Vergleich zu den Ausgangswerten aufweisen, gab es im Vergleich zu den Patienten, die Glipizid erhielten (26,0 %), bei Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (5,4 %), bedeutend seltener Episoden von Hypoglykämie.

Klinische Sicherheit

Kardiovaskuläre Sicherheit

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz für kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall bei Patienten unter 25 mg Alogliptin, aktiver Kontrolle und Placebo vergleichbar.

Darüber hinaus wurde eine prospektive randomisierte kardiovaskuläre Outcome-Studie zur Sicherheit mit 5.380 Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt, um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Placebo (zusätzlich zur Standardbehandlung) auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, major adverse cardiovascular events) einschließlich der Zeit bis zum Eintritt des ersten Ereignisses (Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall) bei Patienten mit einem aktuellen (vor 15 bis

90 Tagen) akuten koronaren Ereignis zu untersuchen. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 61 Jahren, durchschnittlich 9,2 Jahre Diabetes und einen mittlerer HbA1c von 8,0 %.

Die Studie zeigte, dass Alogliptin das Risiko für MACE im Vergleich zu Placebo nicht erhöhte [Hazard-Ratio: 0,96; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0 - 1,16]. In der Alogliptin-Gruppe erlitten 11,3 % der Patienten MACE im Vergleich zu 11,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5. MACE in der kardiovaskulären Outcome-Studie

 

Anzahl der Patienten (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N = 2.701

N = 2.679

 

 

 

 

Kombinierter primärer Endpunkt

 

 

 

[Erstes Ereignis aus CV-Tod, nicht

305 (11,3)

(11,8)

tödl. MI und nicht tödl. Schlaganfall]

 

 

 

kardiovaskulärer Tod*

89 (3,3)

(4,1)

nicht tödlicher Myokardinfarkt

187 (6,9)

(6,5)

nicht tödlicher Schlaganfall

29 (1,1)

32 (1,2)

*Insgesamt verstarben 153 Teilnehmer (5,7 %) in der Alogliptin-Gruppe und

173 Teilnehmer (6,5 %) in der Placebo-Gruppe (Gesamtmortalität unabhängig von der Ursache)

Bei 703 Patienten kam es zu einem Ereignis im Rahmen des kombinierten sekundären MACE- Endpunkts (erstes Ereignis von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und dringender Revaskularisierung aufgrund instabiler Angina pectoris). In der Alogliptin-Gruppe betraf dies 12,7 % (344 Teilnehmer), verglichen mit 13,4 % (359 Teilnehmern) in der Placebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0,95; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0-1,14].

Hypoglykämie

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie- Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die mit 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder Placebo behandelt wurden (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % bzw. 6,2 %). Der Schweregrad der meisten Episoden war leicht bis mittelschwer. Die Gesamtinzidenz der Episoden von schwerer Hypoglykämie war vergleichbar bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin

oder 12,5 mg Alogliptin behandelt wurden, und niedriger als die Inzidenz bei Patienten, die mit einem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % bzw. 0,4 %). In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie wurden bei Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung Placebo erhielten (6,5 %) und bei den Patienten, die Alogliptin erhielten (6,7 %) vergleichbare Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.

In einer klinischen Studie mit Alogliptin als Monotherapie war die Inzidenz der Hypoglykämie gleich jener bei Placebo, und in einer anderen Studie als Zusatzmedikation zu einem Sulfonylharnstoff niedriger als bei Placebo.

Eine höhere Hypoglykämierate wurde bei einer Dreifachtherapie mit einem Thiazolidindion und Metformin sowie in Kombination mit Insulin, wie auch bei anderen DPP-4-Hemmern beobachtet.

Patienten (≥ 65 Jahre) mit Typ-2-Diabetes mellitus gelten als anfälliger für Hypoglykämie-Episoden als Patienten < 65 Jahre. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie-Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten ≥ 65 Jahre (3,8 %) ähnlich der Gesamtinzidenz bei Patienten < 65 Jahre (3,6 %).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vipidia eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bezüglich der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Alogliptin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ähnlich ist.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt circa 100 %.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin. Vipidia kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Nach der Einnahme einzelner oraler Dosen von bis zu 800 mg bei gesunden Probanden wurde Alogliptin schnell aufgenommen. Maximale Plasmakonzentrationen traten dabei 1 bis 2 Stunden (mittlerer Tmax) nach der Dosisgabe auf.

Nach mehrfacher Dosisgabe wurden keine klinisch relevanten Akkumulationen bei gesunden Probanden oder bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.

Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin erhöhten sich bei Einzelgaben von 6,25 mg bis 100 mg Alogliptin proportional (bei Abdeckung des therapeutischen Dosisbereichs). Der Studienteilnehmer-übergreifende Variationskoeffizient für die Alogliptin-AUC war gering (17 %).

Verteilung

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12,5 mg Alogliptin an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 l, was zeigt, dass das Arzneimittel im Gewebe gut verteilt wird.

Alogliptin ist zu 20 - 30 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Alogliptin wird keinem umfangreichen Stoffwechsel unterzogen; 60 - 70 % der Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.

Zwei Metabolite von geringerer Bedeutung wurden nach Gabe einer oralen Dosis von [14C]-Alogliptin nachgewiesen, N-demethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Stammverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Stammverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein hoch selektiver Hemmer von DPP-4 ähnlich dem Alogliptin; M-II zeigt keine hemmenden Aktivitäten gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro-Daten lassen erkennen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum eingeschränkten Stoffwechsel von Alogliptin beitragen.

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 nicht induziert sowie CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht hemmt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Alogliptin ein leichter Induktor von CYP3A4 ist, aber es wurde nicht gezeigt, dass Alogliptin CYP3A4 in In-vivo-Studien induziert.

In In-vitro-Studien war Alogliptin kein Hemmer der folgenden renalen Transporter: OAT1, OAT3 und OCT2.

Alogliptin kommt überwiegend als (R)-Enantiomer vor (> 99 %) und unterliegt in vivo keiner oder nur einer geringfügigen chiralen Umwandlung zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist bei therapeutischen Dosen nicht nachweisbar.

Elimination

Alogliptin wurde mit einer mittleren Halbwertszeit (T1/2) von circa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin eliminiert und 13 % im Stuhl wiedergefunden.

Die durchschnittliche renale Clearance von Alogliptin (170 ml/min) war größer als die durchschnittliche angenommene glomeruläre Filtrationsrate (circa 120 ml/min), was eine geringfügige aktive Nierenausscheidung vermuten lässt.

Zeitliche Abhängigkeit

Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) von Alogliptin nach der Gabe einer Einzeldosis glich der Exposition während eines Dosierungsintervalls (AUC(0-24)) nach 6 Tagen mit einmal täglicher Einnahme. Es zeigte sich keine Zeitabhängigkeit in der Kinetik von Alogliptin nach einer Mehrfachdosierung.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde bei 4 Patientengruppen angewendet, mit eingeschränkter Nierenfunktion in verschiedenen Stadien [Kreatinin-Clearance (CrCl) anhand der Cockcroft-Gault-Formel]: leicht (CrCl = > 50 bis ≤ 80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥ 30 bis

≤ 50 ml/min), schwer (CrCl = < 30 ml/min) und mit einer hämodialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium.

Ein annähernd 1,7-facher AUC-Anstieg für Alogliptin wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet. Da jedoch die Verteilung der AUC-Werte für Alogliptin bei diesen Patienten innerhalb desselben Bereichs wie bei den Kontrollprobanden lag, ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine circa 2- bzw. 4-fache Erhöhung der systemischen Exposition von Alogliptin beobachtet. (Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unterzogen sich umgehend nach der Alogliptingabe einer Hämodialyse. Basierend auf den mittleren Dialysatkonzentrationen wurden circa 7 % des Arzneimittels während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt.) Um systemische Expositionen von Alogliptin aufrechtzuerhalten, die denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gleichen, sollen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium niedrigere Alogliptin-Dosen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion war im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden die Gesamtexposition von Alogliptin circa 10 % niedriger und die maximale Exposition circa 8 % niedriger. Das Ausmaß dieser Verringerungen wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation 5 bis 9) keine Dosisanpassung erforderlich. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9, siehe Abschnitt 4.2) untersucht.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht

Alter (65 - 81 Jahre), Geschlecht, ethnische Herkunft (weiß, schwarz und asiatisch) sowie Körpergewicht hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxikologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect level, höchste Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde über bis zu 26 bzw. 39 Wochen führte zu Expositionsspannen, die circa das 147- bzw. 227-Fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin betrugen.

Alogliptin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität nicht genotoxisch.

Alogliptin war in an Ratten und Mäusen durchgeführten 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität nicht karzinogen. Eine minimale bis leichte einfache Übergangszellhyperplasie wurde in der Harnblase von männlichen Ratten bei der niedrigsten verwendeten Dosis (dem 27-Fachen der Exposition beim Menschen) ohne Schaffung eines klaren NOEL-Werts (no observed effect level, höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung) festgestellt.

Bis hin zu einer systemischen Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, wurden bei Ratten keine Nebenwirkungen von Alogliptin hinsichtlich Fertilität, Fortpflanzungsfähigkeit oder früher Embryonalentwicklung beobachtet. Auch wenn es keine Auswirkungen auf die Fertilität gab, wurde bei Männchen bei einer Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, eine geringfügige, statistische Zunahme der Anzahl an missgebildeten Spermien beobachtet.

Bei Ratten findet ein Plazentaübertritt von Alogliptin statt.

Alogliptin war mit einer systemischen Exposition gemäß den NOAEL-Werten, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, nicht teratogen bei Ratten oder Kaninchen. Höhere Alogliptin-Dosen waren nicht teratogen, führten aber zu einer maternalen Toxizität und waren mit einer retardierten und/oder mangelnden Knochenbildung sowie mit einem reduzierten Körpergewicht des Fötus verbunden.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten beeinträchtigten Expositionen, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, weder den sich entwickelnden Embryo noch Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Höhere Alogliptin-Dosen verringerten das Körpergewicht der Nachkommen und hatten einige Auswirkungen auf deren Entwicklung. Ursache dafür scheint das niedrige Körpergewicht zu sein.

Durch Studien mit laktierenden Ratten wurde nachgewiesen, dass Alogliptin in die Muttermilch übertritt.

Nach wiederholter Gabe über 4 und 8 Wochen wurden keine mit Alogliptin in Zusammenhang stehenden Auswirkungen bei juvenilen Ratten beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 8000

Druckfarbe

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Polyvinylchlorid-(PVC)-Blisterpackungen mit Durchdrück- Aluminiumabdeckfolie. Packungsgrößen von 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/844/019–027, 030

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2013

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Kommentare

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hilfe
  • Get it on Google Play
  • Über
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel