Inhaltsverzeichnis des Artikels
- 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
- 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
- 3. DARREICHUNGSFORM
- 4. KLINISCHE ANGABEN
- 4.1 Anwendungsgebiete
- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
- 4.3 Gegenanzeigen
- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- 4.8 Nebenwirkungen
- 4.9 Überdosierung
- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
- 7. INHABER DER ZULASSUNG
- 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
- 10. STAND DER INFORMATION
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten
Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten
Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten
Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten
2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O
Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O
Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O
Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten
Die Tablette ist pink, kapselförmig, 20 mm lang, schnell freisetzend, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „358“ auf der anderen Seite versehen.
Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten
Die Tablette ist beige, kapselförmig, 21 mm lang, schnell freisetzend, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „551“ auf der anderen Seite versehen.
Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten
Die Tablette ist hellgelb, kapselförmig, 21 mm lang, schnell freisetzend, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „418“ auf der anderen Seite versehen.
Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten
Die Tablette ist violett , kapselförmig, 22 mm lang, schnell freisetzend, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „611“ auf der anderen Seite versehen.
4.KLINISCHE ANGABEN
4.1Anwendungsgebiete
Vokanamet wird angewendet bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit
bei Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert,
bei Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen zusammen mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für Daten zu verschiedenen Kombinationstherapien)
bei Patienten, die bereits Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten erhalten.
4.2Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)
Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Vokanamet ist basierend auf der derzeitigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit bei einer empfohlenen Tagesdosis von 100 mg oder 300 mg Canagliflozin individuell festzulegen, ohne die maximal empfohlene orale Tagesdosis von Metformin zu überschreiten.
Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert
Für Patienten, deren Blutzucker durch Metformin nicht ausreichend kontrolliert wird, ist die empfohlene Anfangsdosis von Vokanamet eine
Patienten, die von separaten Canagliflozin und Metformin Tabletten umgestellt werden
Bei Patienten, die von separaten Canagliflozin und Metformin Tabletten umgestellt werden, sollte die Anfangsdosis Vokanamet der bereits eingenommenen Gesamttagesdosis von Canagliflozin und Metformin oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen.
Vor der Umstellung eines Patienten auf Vokanamet sollte eine Titration von Canagliflozin (zusätzlich zu der optimalen
Bei Patienten, die Vokanamet mit 50 mg Canagliflozin vertragen und eine intensivere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann eine Dosiserhöhung auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin in Erwägung gezogen werden.
Eine Erhöhung der
Wenn Vokanamet als Kombinationstherapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon (z. B. einem Sulfonylharnstoff) angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekretagogons in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Da Metformin zum Teil über die Nieren ausgeschieden wird und bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion besonders hoch ist, sollte Vokanamet bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Insbesondere bei älteren Patienten sind regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich, um einer
Nierenfunktionsstörung
Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle
Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf
Falls keine angemessene Stärke von Vokanamet erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.
GFR ml/min | Metformin | Canagliflozin |
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Die maximale Tagesdosis beträgt | Die maximale Gesamttagesdosis ist | |
| 3.000 mg. | 300 mg. |
| Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit |
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| von der Abnahme der Nierenfunktion in |
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| Betracht gezogen werden. |
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Die maximale Tagesdosis beträgt | Canagliflozin sollte nicht initiiert | |
| 2.000 mg. | werden. Patienten, dieCanagliflozin gut |
| Die Anfangsdosis beträgt höchstens die | vertragen, können die Anwendung in |
| Hälfte der Maximaldosis. | der maximalen Gesamttagesdosis von |
|
| 100 mg fortsetzen. |
Die maximale Tagesdosis beträgt | Canagliflozin sollte nicht angewendet | |
| 1.000 mg. | werden. |
| Die Anfangsdosis beträgt höchstens die |
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| Hälfte der Maximaldosis. |
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< 30 | Metformin ist kontraindiziert. | Canagliflozin wurde bei schwerer |
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| Nierenfunktionsstörung nicht |
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| untersucht. |
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Leberfunktionsstörung
Vokanamet wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, weil es den Wirkstoff Metformin enthält (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Klinische Erfahrungen mit Vokanamet bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Vokanamet sollte zweimal täglich, jeweils zu einer Mahlzeit, eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin zu reduzieren. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt werden.
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese eingenommen werden, sobald es dem Patienten auffällt. Für den Fall, dass die nächste Dosis in Kürze ansteht, sollte der Patient die ausgelassene Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.
4.3Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose);
diabetisches Präkoma;
schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4);
akute Erkrankungen, die sich auf die Nierenfunktion auswirken können wie z. B.: Dehydration, schwere Infektion, Schock (siehe Abschnitt 4.4);
akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können wie z. B.: Herz- oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Schock;
Leberfunktionsstörungen, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeines
Vokanamet wurde nicht an Patienten mit
Laktatazidose
Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.
In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme) sollte Vokanamet vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.
Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Vokanamet behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Vokanamet beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter
Die Gefahr einer Laktatazidose muss berücksichtigt werden, wenn unspezifische Symptome wie z. B. Muskelkrämpfe zusammen mit Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen und schwerer Asthenie auftreten.
Nierenfunktion
Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Vokanamet darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, so z. B. bei Einleitung einer Therapie mit Antihypertonika oder Diuretika und zu Beginn einer Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR).
Die Wirksamkeit von Canagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Wirksamkeit reduziert und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung dürfte sie wahrscheinlich völlig fehlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit einer GFR von < 60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen in Verbindung mit einem Volumenmangel (z.B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie) beschrieben, insbesondere mit der Dosis von 300 mg. Zusätzlich wurden bei solchen Patienten häufiger Ereignisse mit erhöhten Kaliumwerten und stärkere Anstiege von Serumkreatinin und
Daher sollte die Dosis von Canagliflozin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min auf 100 mg täglich beschränkt werden, und Canagliflozin sollte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR dauerhaft < 45 ml/min, siehe Abschnitt 4.2) nicht angewendet werden. Canagliflozin wurde bei schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel
Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine
Chirurgische Eingriffe
Vokanamet muss zur Zeit einer Operation unter
Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind
Aufgrund seines Wirkmechanismus induziert Canagliflozin durch erhöhte renale
Bei Patienten, bei denen ein durch Canagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie bei Patienten mit bekannter
Aufgrund eines Volumenmangels kam es in den ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Canagliflozin gewöhnlich zu einer geringfügigen mittleren Abnahme der GFR. Bei Patienten, die zu
größeren als den oben beschriebenen intravaskulären Volumenreduktionen neigten, wurden manchmal größere
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symptome eines Volumenmangels zu melden. Canagliflozin wird bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten (siehe Abschnitt 4.5) oder bei denen ein Volumenmangel, z. B. durch eine akute (u. a. gastrointestinale) Erkrankung, vorliegt, nicht empfohlen.
Bei Patienten, die Vokanamet erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Laboruntersuchungen einschließlich Nierenfunktionstests) und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter Vokanamet einen Volumenmangel entwickeln, kann bis zur Korrektur dieses Zustands eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet in Betracht gezogen werden. Bei einer Unterbrechung sollte eine häufigere Blutzuckerkontrolle in Betracht gezogen werden.
Diabetische Ketoazidose
Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit
Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersucht werden.
Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Vokanamet sofort abzusetzen.
Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, ist die Behandlung zu unterbrechen. In beiden Fällen kann die Behandlung mit Vokanamet fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.
Vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.
Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der
Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Patienten mit
Unter der
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel höher sein, sie werden mit größerer Wahrscheinlichkeit mit Diuretika behandelt und haben eher eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren unter Therapie mit Canagliflozin wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen berichtet, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie). Zusätzlich wurde bei diesen Patienten ein größerer Rückgang der GFR berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Genitale Pilzinfektionen
Im Einklang mit dem Mechanismus der
Amputationen an den unteren Gliedmaßen
In einer derzeit laufenden klinischen Langzeitstudie mit Canagliflozin bei Patienten mit
Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht nachgewiesen werden konnte, sind die Risikofaktoren für Amputationen, abgesehen von generellen Risikofaktoren, nicht bekannt. Dennoch sollte als Vorsichtsmaßnahme in Erwägung gezogen werden, Patienten mit Risikofaktoren für Amputationen besonders sorgfältig zu überwachen und Patienten über die Wichtigkeit einer routinemäßigen präventiven Fußpflege und das Aufrechterhalten einer ausreichenden Hydration zu beraten. Auch sollte in Erwägung gezogen werden, die Therapie mit Canagliflozin bei Patienten abzusetzen, die Komplikationen, die einer Amputation vorausgehen können, zeigen, wie etwa ein Hautgeschwür an den unteren Gliedmaßen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangrän.
Herzinsuffizienz
Die Erfahrungen zu Patienten mit einer Herzinsuffizienz nach NYHA III (gemäß Klassifikation der New York Heart Association) sind begrenzt. Zu
Aufgrund des Wirkmechanismus von Canagliflozin fällt bei Patienten, die Vokanamet einnehmen, der Test auf Glucose im Urin positiv aus.
4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Vokanamet liegen nicht vor; jedoch wurden Studien mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2.000 mg einmal täglich) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin oder Metformin.
CANAGLIFLOZIN
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Diuretika
Canagliflozin kann einen additiven Effekt auf die Wirkung von Diuretika haben und das Risiko für Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten, wird nicht empfohlen.
Insulin und Insulinsekretagoga
Insulin und Insulinsekretagoga, wie Sulfonylharnstoffe, können Hypoglykämien verursachen. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekretagogons erforderlich sein, um das
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin
Die Metabolisierung von Canagliflozin erfolgt hauptsächlich durch eine über die UDP- Glukuronosyltransferasen 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte
Enzyminduktoren (wie Johanniskraut [Hypericum perforatum], Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz) können zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Canagliflozin führen. Nach gleichzeitiger Anwendung von Canagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedener aktiver Transporter und
Wenn ein kombinierter Induktor dieser
Cholestyramin kann möglicherweise die Resorption von Canagliflozin reduzieren. Die Einnahme von Canagliflozin sollte mindestens 1 Stunde vor oder
Wechselwirkungsstudien lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von Canagliflozin durch Metformin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Ciclosporin und/oder Probenecid nicht verändert wird.
Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel Digoxin
Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 7 Tage mit einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage führte zu einem 20%igen Anstieg der AUC und einem 36%igen Anstieg der Cmax von Digoxin, wahrscheinlich durch Hemmung von
Dabigatran
Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Canagliflozin (einem schwachen
Simvastatin
Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 6 Tage mit einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg (einem
Eine Hemmung des BCRP durch Canagliflozin im intestinalen Bereich kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, wie z. B. bestimmte Statine wie Rosuvastatin und einige Arzneimittel gegen Krebs, kann es deshalb zu erhöhten Expositionen kommen.
In Wechselwirkungsstudien hatte Canagliflozin im
Wirkstoff/Auswirkung auf Laboruntersuchung
Ein Anstieg der renalen
METFORMIN
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Alkohol
Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.Auf Alkoholkonsum und die Anwendung alkoholhaltiger Arzneimittel sollte verzichtet werden.
Iodhaltige Kontrastmittel
Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel bei radiologischen Untersuchungen kann zu Nierenversagen mit nachfolgender Akkumulation von Metformin und Gefahr einer Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Vokanamet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kationische Arzneimittel
Kationische Arzneimittel, die mittels Sekretion in die Nierentubuli ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin) können mit Metformin interagieren, indem sie um die gemeinsamen tubulären Transportsysteme in den Nieren konkurrieren. In einer Studie mit sieben gesunden Probanden erhöhte Cimetidin in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich die AUC von Metformin um 50% und die Cmax um 81%. Daher sollten engmaschige Blutzuckerkontrollen, Dosisanpassungen im Rahmen der empfohlenen Dosierungsbereiche und Veränderungen der antidiabetischen Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn gleichzeitig kationische Arzneimittel gegeben werden, die durch Sekretion in die Nierentubuli ausgeschieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist
Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver
Glukokortikoide (bei Anwendung mittels systemischer und lokaler Applikation),
Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Nierenfunktion zu reduzieren, können Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) das Risiko einer
4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Canagliflozin allein oder als Bestandteil von Vokanamet bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zu Canagliflozin haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Begrenztes Datenmaterial zur Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen enthält keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen. Tierexperimentelle Studien zu Metformin ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, den Verlauf der Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Vokanamet beendet werden.
Stillzeit
Studien mit kombinierter Anwendung der in Vokanamet enthaltenen Wirkstoffe bei laktierenden Tieren wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigen, dass Canagliflozin/Metabolite in die Milch übergehen und dass sie pharmakologisch bedingte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen und bei juvenilen Ratten hatten, die Canagliflozin ausgesetzt waren (siehe Abschnitt 5.3). Metformin wird in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für Neugeborene / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Vokanamet sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Die Auswirkungen von Vokanamet auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Canagliflocin und Metformin beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Vokanamet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Vokanamet als Kombinationstherapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon angewendet wird, sollten die Patienten auf das erhöhte Risiko einer Hypoglykämie sowie Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind, wie z. B. posturaler Schwindel, aufmerksam gemacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
4.8Nebenwirkungen
CANAGLIFLOZIN
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 10.285 Patienten mit
Die primäre Auswertung der Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte anhand einer gepoolten Analyse (n = 2,313) von vier
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 basieren auf der gepoolten Analyse der oben beschriebenen vier
Tabelle 1: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus plazebokontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung
Systemorganklasse | Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
|
Selten | Anaphylaktische Reaktion |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
|
Sehr häufig | Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder |
| einem Sulfonylharnstoff |
Gelegentlich | Dehydratation* |
Selten | Diabetische Ketoazidose** |
Erkrankungen des Nervensystems |
|
Gelegentlich | Posturaler Schwindel*, Synkope* |
Gefäßerkrankungen |
|
Gelegentlich | Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie* |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
|
Häufig | Obstipation, Durstb, Nausea |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
Gelegentlich | Ausschlagc, Urtikaria |
Selten | Angioödemd |

Gelegentlich | Knochenbrüchee |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
|
Häufig | Polyurie oder Pollakisurief, Harnwegsinfektion |
| (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach |
| Markteinführung berichtet) |
Gelegentlich | Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang |
| mit einem Volumenverlust) |
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
Sehr häufig | Vulvovaginale Kandidosen**, g |
Häufig | Balanitis oder Balanoposthitis**, h |
Untersuchungen |
|
Häufig | Dyslipidämiei, Erhöhte Hämatokritwerte**, j |
Gelegentlich | Erhöhte Kreatininwerte**, k, Erhöhte |
| Harnstoffwerte im Blut**, l, Erhöhte |
| Kaliumwerte im Blut**, m, Erhöhte |
| Phosphatwerte im Blutn |
Chirurgische und medizinische Eingriffe |
|
Gelegentlich | Amputationen an den unteren Gliedmaßen (in |
| erster Linie von Zehen) vor allem bei Patienten |
| mit hohem Risiko für Herzerkrankungen |
*In Assoziation mit einem Volumenmangel; siehe Abschnitt 4.4.
**Siehe Abschnitt 4.4.
aDie Sicherheitsprofile der einzelnen Pivotalstudien (einschließlich Studien mit Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion, älteren Patienten [≥ 55 Jahre bis ≤ 80 Jahre]; Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko) waren im Allgemeinen mit den in dieser Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen konform.
bDurst schließt die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie ein.
cAusschlag schließt die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag ein.
dBasierend auf Erfahrung nach Markteinführung mit Canagliflozin
eKnochenbrüche wurden in 0,7% und 0,6% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg versus 0, 3% unter Placebo berichtet. Für weitere Informationen siehe Abschnitt „Knochenbrüche“.
fPolyurie oder Pollakisurie schließt die Termini Polyurie, Pollakisurie, Miktionsdrang, Nykturie und erhöhte Urinausscheidung ein.
gVulvovaginale Kandidose schließt die Termini vulvovaginale Kandidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion ein.
hBalanitis oder Balanoposthitis schließt die Termini Balanitis, Balanoposthitis,
iDie mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg versus Plazebo beim Gesamtcholesterin 3,4% und 5,2% versus 0,9%, beim
jDie mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Hämatokrit betrugen 2,4% bzw. 2,5% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,0% unter Plazebo.
kDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kreatinin betrugen 2,8% bzw. 4,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Plazebo.
lDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim
mDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kalium im Blut betrugen 0,5% bzw. 1,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,6% unter Plazebo.
nDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Mit Volumenmangel assoziierte Nebenwirkungen
In der gepoolten Analyse der vier
beiden aktiv kontrollierten Studien unter Behandlung mit Canagliflozin mit denen der Komparatoren vergleichbar.
In der zugehörigen kardiovaskulären Studie, in der die Patienten generell älter waren und eine höhere Rate Diabetes
Canagliflozin 100 mg einmal täglich, 4,6% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich und 1,9% unter Plazebo.
Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese Nebenwirkungen wurde, unter Einschluss beider
< 60 ml/min und Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren generell eine höhere Inzidenz dieser Nebenwirkungen auf. Bei den Patienten, die mit Schleifendiuretika behandelt wurden, betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 8,8% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich im Vergleich zu 4,7% in der Kontrollgruppe. Bei den Patienten mit einer Ausgangs- GFR von 30 ml/min bis < 60 ml/min oder einer CrCl von 30 bis < 60ml/min betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 8,1% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich im Vergleich zu 2,6% in der Kontrollgruppe. Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 8,7% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich im Vergleich zu 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
In der zugehörigen kardiovaskulären Studie und der größeren gepoolten Analyse waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und schwerwiegenden mit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen unter Canagliflozin nicht erhöht.
Hypoglykämie bei Kombinationstherapie mit Insulin oder Insulinsekretagoga
Bei Anwendung als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen einschließlich der Plazebogruppe gering (ca. 4%). Bei Anwendung von Canagliflozin zusätzlich zu einer Insulintherapie wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten beobachtet, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Plazebo behandelt wurden. Schwere Hypoglykämien traten bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten auf, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Plazebo behandelt wurden. Bei Anwendung von Canagliflozin zusätzlich zu einer Therapie mit Sulfonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 4,1%, 12,5% und 5,8% der Patienten beobachtet, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Plazebo behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Genitale Pilzinfektionen
Vulvovaginale Kandidosen (einschließlich Vulvovaginitis und vulvovaginale Pilzinfektion) wurden bei 10,4% der mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 11,4% der mit Canagliflozin 300 mg einmal täglich behandelten Patientinnen beobachtet, im Vergleich zu 3,2% bei den mit Plazebo behandelten Patientinnen. Die meisten Berichte über vulvovaginale Kandidosen erfolgten in den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den Patientinnen, die Canagliflozin einnahmen, erkrankten 2,3% an mehr als einer Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Kandidose ab (siehe Abschnitt 4.4).

Harnwegsinfektionen
Harnwegsinfektionen unter Therapie mit 100 mg und 300 mg Canagliflozin einmal täglich wurden häufiger berichtet (5,9% bzw. 4,3%) als unter Plazebo (4%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mäßig und nicht mit einer Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen verbunden. Die Patienten sprachen auf eine Standardtherapie unter Fortsetzung der Behandlung mit Canagliflozin an.
Knochenbrüche
In einer kardiovaskulären Studie mit 4.327 Patienten mit bekanntem oder hohem Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung lagen die Inzidenzraten für Knochenbrüche bei 1,6, 1,6 und 1,1 pro 100 Patientenjahre bei Einnahme von 100 mg bzw. 300 mg Canagliflozin und Placebo. Dieses Ungleichgewicht wurde innerhalb der ersten 26 Wochen der Therapie beobachtet. In anderen Typ 2
Diabetes Studien mit Canagliflozin mit ca. 5.800 Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Knochenbruchrisikos im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Nach 104 Behandlungswochen beeinträchtigte Canagliflozin die Knochendichte nicht nachteilig.
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
In einer gepoolten Analyse von acht plazebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien entsprach das Sicherheitsprofil von Canagliflozin bei älteren Patienten im Allgemeinen dem der jüngeren Patienten. Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren hatten eine höhere Inzidenz von Volumenmangel- assoziierten Nebenwirkungen (wie posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie): 4,9% und 8,7% unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich und Canagliflozin 300 mg einmal täglich versus 2,6% in der Plazebogruppe. Unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich bzw. Canagliflozin 300 mg einmal täglich wurden Abnahmen der GFR
Metformin
In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen nach SOK (Systemorganklasse) und Häufigkeitskategorie aufgeführt, die unter Metformin als Monotherapie registriert wurden und unter Canagliflozin nicht auftraten. Die Häufigkeitskategorien basieren auf Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Metformin.
Tabelle 2: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Metformin in klinischen Studien und nach Markteinführung
Systemorganklasse | Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
|
Sehr selten | Laktatazidose, |
Erkrankungen des Nervensystems |
|
Häufig | Geschmacksstörungen |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
|
Sehr häufig | Gastrointestinale Beschwerdenb |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
Sehr selten | Erythem, Pruritus, Urtikaria |
Leber- und Gallenerkrankungen |
|
Sehr selten | Abnorme Leberfunktionswerte, Hepatitis |
aDie Langzeitbehandlung mit Metformin ist mit einer Abnahme der
bGastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitverlust treten am häufigsten bei Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan wieder ab.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des
4.9Überdosierung
Canagliflozin
Im Allgemeinen wurden Einzeldosen von bis zu 1.600 mg Canagliflozin von gesunden Probanden und
Metformin
Hypoglykämien wurden unter Metforminhydrochlorid in Dosierungen von bis zu 85 g nicht beobachtet; jedoch traten unter diesen Umständen Laktatazidosen auf. Hohe Überdosierung von Metformin oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.
Therapie
Im Fall einer Überdosierung mit Vokanamet ist es sinnvoll, die gewöhnlichen unterstützenden Maßnahmen durchzuführen, z. B. Entfernen nichtresorbierten Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Einleitung klinischer Maßnahmen, die aufgrund des klinischen Zustands des Patienten erforderlich sind. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse. Canagliflozin wurde während einer
5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1Pharmakodynamische Eigenschaften
- Incivo - Janssen-Cilag International N.V.
- Invokana - Janssen-Cilag International N.V.
- Edurant - Janssen-Cilag International N.V.
- Caelyx - Janssen-Cilag International N.V.
- Sirturo - Janssen-Cilag International N.V.
Gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel. Hersteller: "Janssen-Cilag International N.V."
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombination mit oralen Antidiabetika,
Wirkmechanismus
Vokanamet ist eine Kombination aus zwei oral einzunehmenden blutzuckersenkenden Arzneimitteln mit unterschiedlichen, sich gegenseitig ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit
CANAGLIFLOZIN
Für die Rückresorption des Großteils der gefilterten Glucose aus dem Lumen der Nierentubuli ist der
Die
In
METFORMIN
Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämien.
Metformin kann über drei Mechanismen wirken:
Reduktion der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung von Glukoneogenese und Glykogenolyse
Erhöhung der Insulinsensitivität in der Muskulatur mit der Folge einer Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und
Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin steigert die Transportkapazität der membranständigen Glucosetransporter
Beim Menschen wirkt sich Metformin, unabhängig von seinem antiglykämischen Effekt, günstig auf den Fettstoffwechsel aus. Dies wurde bei therapeutischen Dosen in kontrollierten klinischen Studien mittlerer oder langer Dauer gezeigt: Metformin senkt die
Pharmakodynamische Wirkungen von Canagliflozin
Nach oralen Einzel- und
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit
Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit von Vokanamet durchgeführt; jedoch wurde bei gesunden Probanden die Bioäquivalenz von Vokanamet im Vergleich zu Canagliflozin plus Metformin bei gleichzeitiger Anwendung als separate Tabletten nachgewiesen.

CANAGLIFLOZIN
Insgesamt nahmen 10.285 Patienten mit
59,6 Jahren (Bereich: 21 Jahre bis 96 Jahre), wobei 3.082 Patienten ≥ 65 Jahre und 510 Patienten ≥ 75 Jahre alt waren. 58% der Patienten hatten einen Body Mass Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2.
Plazebokontrollierte Studien
Canagliflozin wurde als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin, einer Zweifachtherapie mit einem Sulfonylharnstoff, einer Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, einer Dreifachtherapie mit Metformin und Pioglitazon sowie in Kombination mit Insulin und als Monotherapie untersucht (Tabelle 3). Verglichen mit Plazebo erzielte Canagliflozin im Allgemeinen klinisch und statistisch signifikante Ergebnisse (p < 0,001) hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich glycosiliertes Hämoglobin (HbA1c), des prozentualer Anteils der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten, der Veränderung versus Ausgangswert der
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse plazebokontrollierter klinischer Studiena
Zweifachtherapie mit Metformin (26 Wochen)
| Canagliflozin + Metformin | Plazebo + | ||
| 100 mg | 300 mg | Metformin | |
| (n = 368) | (n = 367) | (n = 183) | |
HbA1c (%) |
|
|
|
|
Mittlerer Ausgangswert (Baseline) | 7,94 | 7,95 |
| 7,96 |
Veränderung versus Ausgangswert |
| |||
(adjustierter Mittelwert) |
| |||
|
|
|
| |
Differenz versus Placebo (adjustierter | c | |||
Mittelwert) |
| N/Z | ||
|
| |||
Patienten (%), die einen HbA1c < 7% | 45,5b | 57,8b | 29,8 | |
erreichten |
|
|
|
|
Körpergewicht |
|
|
|
|
Mittlerer Ausgangswert in kg | 88,7 | 85,4 |
| 86,7 |
% Veränderung versus Ausgangswert |
| |||
(adjustierter Mittelwert) |
| |||
|
|
|
| |
Differenz versus Plazebo (adjustierter | c | |||
Mittelwert) |
| N/Z | ||
|
| |||
Dreifachtherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen) | ||||
| Canagliflozin + Metformin und |
| Plazebo + | |
| Sulfonylharnstoff |
| Metformin und | |
| 100 mg | 300 mg |
| Sulfonylharnstoff |
| (n = 157) | (n = 156) |
| (n = 156) |
HbA1c (%) |
|
|
|
|
Mittlerer Ausgangswert | 8,13 | 8,13 |
| 8,12 |
Veränderung versus Ausgangswert |
| |||
(adjustierter Mittelwert) |
| |||
|
|
|
| |
Differenz versus Plazebo (adjustierter | c | |||
Mittelwert) |
| N/Z | ||
|
|
Patienten (%), die einen HbA1c < 7% | 43,2b | 56,6b | 18,0 | |
erreichten |
|
|
| |
Körpergewicht |
|
|
| |
Mittlerer Ausgangswert in kg | 93,5 | 93,5 | 90,8 | |
% Veränderung versus Ausgangswert | ||||
(adjustierter Mittelwert) | ||||
|
|
| ||
Differenz versus Plazebo (adjustierter | c | |||
Mittelwert) | N/Z | |||
| ||||
Kombinationstherapie mit Insulind (18 Wochen) |
| |||
| Canagliflozin + Insulin | Plazebo + | ||
| 100 mg | 300 mg | Insulin | |
| (n = 566) | (n = 587) | (n = 565) | |
HbA1c (%) |
|
|
| |
Mittlerer Ausgangswert | 8,33 | 8,27 | 8,20 | |
Veränderung versus Ausgangswert | 0,01 | |||
(adjustierter Mittelwert) | ||||
|
|
| ||
Differenz versus Plazebo (adjustierter | N/Zc | |||
Mittelwert) | ||||
| ||||
Patienten (%), die einen HbA1c < 7% | 19,8b | 24,7b | 7,7 | |
erreichten |
|
|
| |
Körpergewicht |
|
|
| |
Mittlerer Ausgangswert in kg | 96,9 | 96,7 | 97,7 | |
% Veränderung versus Ausgangswert | 0,1 | |||
(adjustierter Mittelwert) | ||||
|
|
| ||
Differenz versus Plazebo (adjustierter | c | |||
Mittelwert) | N/Z | |||
|
a
bp < 0,001 versus Plazebo.
cNicht zutreffend.
dCanagliflozin als Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne weitere blutzuckersenkende Arzneimittel).
Zusätzlich zu den oben vorgestellten Studien waren die Ergebnisse zur glykämischen Wirksamkeit, die in einer
Eine einschlägige Studie zeigte, dass die Anwendung von Canagliflozin 50 mg und 150 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin zu klinisch und statistisch signifikanten Ergebnissen hinsichtlich der glykämischen Kontrolle, einschließlich HbA1c, des prozentualen Anteils der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten, der Veränderung versus Ausgangswert der FPG und der Reduktionen des Körpergewichtes im Vergleich zu Placebo führte, wie in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse placebokontrollierter klinischer Studien von Canagliflozin bei zweimal täglicher Einnahmea
| Canagliflozin | Placebo | ||
| 50 mg | 150 mg | ||
| zweimal tgl. | zweimal tgl. | (n = 93) | |
| (n = 93) | (n = 93) |
| |
HbA1c (%) |
|
|
| |
Mittlerer Ausgangswert (Baseline) | 7,63 | 7,53 | 7,66 | |
Veränderung versus Ausgangswert | ||||
(adjustierter Mittelwert) | ||||
|
|
| ||
Differenz versus Plazebo (adjustierter | c | |||
Mittelwert) | N/Z | |||
|

Patienten (%), die einen HbA1c < 7% | 47,8d | 57,1b | 31,5 | |
erreichten | ||||
Körpergewicht |
|
|
| |
Mittlerer Ausgangswert (Baseline) in | 90,59 | 90,44 | 90,37 | |
kg | ||||
|
|
| ||
% Veränderung versus Ausgangswert | ||||
(adjustierter Mittelwert) | ||||
|
|
| ||
Differenz versus Plazebo (adjustierter | c | |||
Mittelwert) | N/Z | |||
|
a
bp < 0,001 verglichen mit Placebo.
cNicht zutreffend.
dp < 0,013 verglichen mit Placebo.
Aktiv kontrollierte Studien
Canagliflozin wurde mit Glimepirid als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin sowie mit Sitagliptin als Bestandteil einer Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichen (Tabelle 5). Als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin reduzierte Canagliflozin in der Dosierung von 100 mg einmal täglich den
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse aktiv kontrollierter klinischer Studiena
Als Dualtherapie mit Metformin im Vergleich zu Glimepirid (52 Wochen)
| Canagliflozin + Metformin | Glimepirid | ||
| 100 mg | 300 mg | (titriert) + | |
| Metformin | |||
| (n = 483) | (n = 485) | ||
| (n = 482) | |||
|
|
| ||
HbA1c (%) |
|
|
| |
Mittlerer Ausgangswert | 7,78 | 7,79 | 7,83 | |
Veränderung versus Ausgangswert | ||||
(adjustierter Mittelwert) | ||||
|
|
| ||
Differenz versus Glimepirid | N/Zc | |||
(adjustierter Mittelwert) | (−0,11; 0,09) | (−0,22; −0,02) |
| |
Patienten (%), die einen HbA1c < 7% | 53,6 | 60,1 | 55,8 | |
erreichten | ||||
|
|
| ||
Körpergewicht |
|
|
| |
Mittlerer Ausgangswert in kg | 86,8 | 86,6 | 86,6 | |
% Veränderung versus Ausgangswert |
|
|
| |
(adjustierter Mittelwert) | 1,0 | |||
Differenz versus Glimepirid | c | |||
(adjustierter Mittelwert) | (−5,7; −4,7) | (−6,2; −5,1) | N/Z | |
|

Als Tripletherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Sitagliptin (52 Wochen)
| Canagliflozin 300 mg + | Sitagliptin 100mg | |
| Metformin und | + Metformin und | |
| Sulfonylharnstoff | Sulfonylharnstoff | |
| (n = 377) | (n = 378) | |
HbA1c (%) |
|
| |
Mittlerer Ausgangswert | 8,12 | 8,13 | |
Veränderung versus Ausgangswert | |||
(adjustierter Mittelwert) | |||
|
| ||
Differenz zu Sitagliptin (adjustierter | c | ||
Mittelwert) | N/Z | ||
| |||
Patienten (%), die einen HbA1c < 7% | 47,6 | 35,3 | |
erreichten | |||
|
| ||
Körpergewicht |
|
| |
Mittlerer Ausgangswert in kg | 87,6 | 89,6 | |
% Veränderung versus Ausgangswert |
|
| |
(adjustierter Mittelwert) | 0,3 | ||
Differenz versus Sitagliptin | c | ||
(adjustierter Mittelwert) | N/Z | ||
|
a
bp < 0,05.
cNicht zutreffend.
dp < 0,001.
Besondere Patientengruppen
In zwei Studien mit besonderen Patientengruppen (ältere Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder mit hohem Risiko dafür) wurde Canagliflozin zusätzlich zu einer bestehenden stabilen
Ältere Patienten
Insgesamt nahmen 714 Patienten im Alter von ≥ 55 Jahren bis ≤ 80 Jahren (227 Patienten im Alter von 65 bis < 75 Jahren und 46 Patienten im Alter von 75 bis ≤ 80 Jahren) mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter ihrer vorherigen Diabetes
Patienten mit einer GFR von 45 ml/min bis < 60 ml/min
In einer gepoolten Analyse von Patienten (n = 721) mit einem
Die Mehrzahl der Patienten mit einem
In vier plazebokontrollierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin als Monotherapie oder in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika in einer mittleren Veränderung der FPG gegenüber dem Ausgangswert um
Postprandialer Blutzuckerspiegel
Bei einer
Körpergewicht
Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg einmal täglich als Bestandteil einer Dual- oder Tripletherapie mit Metformin führte zu einer statistisch signifikanten prozentualen Verbesserung des Körpergewichts in Woche 26 im Vergleich zu Plazebo. In zwei
Bei einem Teil der Patienten (n = 208), die an der aktiv kontrollierten Studie zur Zweifachtherapie mit Metformin teilnahmen, wurde mittels dualer
Kardiovaskuläre Sicherheit
In eine vorläufige, vorab spezifizierte Metaanalyse bzgl. der in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 aufgetretenen adjudizierten bedeutenden kardiovaskulären Ereignisse wurden 9.632
Blutdruck
Einer Analyse von vier

Patienten mit einem
In einer Substudie, in der Patienten mit einem
Canagliflozin 100 mg und 300 mg einmal täglich um
METFORMIN
In der prospektiven randomisierten
eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetische Komplikationen in der
(43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0023) und mit den gepoolten Gruppen unter einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. Insulin (40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0034).
eine signifikante Senkung des absoluten
eine signifikante Senkung des absoluten Gesamtsterblichkeitsrisikos: Metformin 13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, verglichen mit Diät allein
20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,011) und mit den gepoolten Gruppen unter einer Monotherapie mit Sulfonylharnstoff bzw. Insulin 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre
(p = 0,021).
eine signifikante Senkung des absoluten Herzinfarktrisikos: Metformin
11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische
5.2Pharmakokinetische Eigenschaften
VOKANAMET
In Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Vokanamet 50 mg/850 mg,
50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg und 150 mg/1000 mg Kombinationstabletten als bioäquivalent zur Komedikation von Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.
Die Anwendung von Vokanamet 150 mg/1000 mg zusammen mit Nahrungsmitteln führte nicht zu einer Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Canagliflozin. Die AUC von Metformin veränderte sich nicht; die mittlere Spitzenkonzentration von Metformin im Plasma nahm jedoch bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln um 16% ab. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma verlängerte sich bei beiden Bestandteilen (2 Stunden für Canagliflozin und 1 Stunde für Metformin), wenn die Tabletten zum oder nach dem Essen eingenommen wurden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Veränderungen klinisch von Bedeutung sind. Da die Einnahme von Metformin zu einer Mahlzeit empfohlen wird, um die Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte Vokanamet ebenfalls zu einer Mahlzeit eingenommen werden, um
CANAGLIFLOZIN
Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit
100 mg und 300 mg an gesunde Probanden schnell resorbiert, die Spitzenkonzentrationen im Plasma wurden 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Einnahme (mediane tmax) erreicht.
Resorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Die Einnahme von Canagliflozin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Substanz. Canagliflozin kann deshalb mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Canagliflozin im
Biotransformation
Der bedeutendste metabolische Eliminationsweg von Canagliflozin ist die
In
Elimination
Nach einmaliger oraler Anwendung von
Ca. 33% der angewendeten radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich als
Mit einer mittleren systemischen Clearance von ca. 192 ml/min nach intravenöser Anwendung an gesunde Probanden ist Canagliflozin eine Substanz mit niedriger Clearance.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer offenen Studie mit einmaliger Anwendung einer Dosis von 200 mg Canagliflozin wurde die Pharmakokinetik der Substanz bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungen in unterschiedlichen Stadien (klassifiziert anhand der CrCl gemäß
Werten bei gesunden Probanden verglichen. Die Studie umfasste 8 Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 50 ml/min bis < 80 ml/min), 8 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 ml/min bis < 50 ml/min) und 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) sowie 8 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse.
Die Cmax von Canagliflozin war bei den Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um 13%, 29% bzw. 29% erhöht, jedoch nicht bei den
Die Elimination von Canagliflozin durch Hämodialyse war vernachlässigbar.
Eingeschränkte Leberfunktion
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion betrugen die geometrischen mittleren Cmax- und
Diese Unterschiede werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
Kinder und Jugendliche
Eine
Weitere besondere Patientengruppen
Pharmakogenetik
Sowohl UGT1A9 als auch UGT2B4 unterliegen einem genetischen Polymorphismus. Bei einer gepoolten Analyse klinischer Daten wurden bei UGT1A9*1/*3- bzw.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Herkunft/Ethnie oder Body Mass Index keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
METFORMIN
Resorption
Nach oraler Anwendung einer Tablette Metforminhydrochlorid wird die Cmax in ca. 2,5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer
Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metformin sättigbar und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik der
Bei Anwendung der empfohlenen
1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien stieg die Cmax selbst nach Einnahme sehr hoher Dosen nicht über 5 μg/ml an.
Nahrungsmittel reduzieren das Ausmaß und in geringem Maße die Geschwindigkeit der Resorption von Metformin. Nach oraler Anwendung einer
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung ist zu vernachlässigen. Metformin verteilt sich in die Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Blut ist niedriger als die maximale Konzentration im Plasma. Beide werden ungefähr zur gleichen Zeit erreicht. Die roten Blutkörperchen stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Vd liegt zwischen 63 und 276 Litern.
Biotransformation
Metformin wird unverändert in den Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metabolite identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min; dies weist auf eine Elimination von Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion hin. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Stunden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin- Clearance vermindert und die Eliminationshalbwertszeit somit verlängert; dies führt zu erhöhten Metforminspiegeln im Plasma.
Kinder und Jugendliche
ca. 33% bzw. 40% reduziert. Da die Dosis individuell auf der Basis der Blutzuckerwerte titriert wird, ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung.
5.3Präklinische Daten zur Sicherheit
Canagliflozin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Ratten mit Exposition gegenüber Dosen bis zum
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die 73- mal und
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung verursachte die Anwendung von Canagliflozin an weibliche Ratten in maternal toxischen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (entspricht dem ≥
der Exposition bei Einnahme der maximal empfohlenen humantherapeutischen Dosis) von Gestationstag 6 bis Laktationstag 20 ein vermindertes Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität beschränkte sich auf eine verminderte Zunahme des Körpergewichts.
Eine Studie mit juvenilen Ratten, die Canagliflozin postnatal von Tag 1 bis Tag 90 erhielten, zeigte im Vergleich zu den Wirkungen bei adulten Ratten keine erhöhte Sensitivität. Jedoch wurde eine Dilatation des Nierenbeckens mit einem No Observed Effect Level (NOEL) bei Expositionen beobachtet, die dem
Canagliflozin erhöhte in einer
30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und Tumoren der Nierentubuli annähernd dem
Metformin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Beurteilung der Risiken für die Umwelt: Von der klinischen Anwendung eines der beiden in Vokanamet enthaltenen Wirkstoffe Canagliflozin und Metformin sind keine Auswirkungen auf die Umwelt zu erwarten.
Canagliflozin/Metformin
In einer Studie zur embryonalen/fetalen Entwicklung von Ratten führte Metformin allein (300 mg/kg/die) dazu, dass eine Ossifikation ausblieb oder unvollständig stattfand, während Canagliflozin allein (60 mg/kg/die) keine derartigen Wirkungen hatte. Bei einer
Vergleich zur klinischen Exposition bei Dosen von 300/2.000 mg), waren die Wirkungen stärker ausgeprägt als unter Metformin allein.
6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Magnesiumstearat
Filmüberzug
Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalkohol)
Talkum
Titandioxid (E171)
Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalkohol)
Talkum
Titandioxid (E171)
Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalkohol)
Talkum
Titandioxid (E171)
Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten
Macrogol (3350)
Poly(vinylalkohol)
Talkum
Titandioxid (E171)
6.2Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses
Packungsgrößen:
1 x 20 Filmtabletten
1 x 60 Filmtabletten
180 (3 x 60) Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.INHABER DER ZULASSUNG
Turnhoutseweg 30
Belgien
8.ZULASSUNGSNUMMER(N)
Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten
EU/1/14/918/001 (20 Tabletten)
EU/1/14/918/002 (60 Tabletten)
EU/1/14/918/003 (180 Tabletten)
Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten
EU/1/14/918/004 (20 Tabletten)
EU/1/14/918/005 (60 Tabletten)
EU/1/14/918/006 (180 Tabletten)
Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten
EU/1/14/918/007 (20 Tabletten)
EU/1/14/918/008 (60 Tabletten)
EU/1/14/918/009 (180 Tabletten)
Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten
EU/1/14/918/010 (20 Tabletten)
EU/1/14/918/011 (60 Tabletten)
EU/1/14/918/012 (180 Tabletten)
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 23. April 2014
10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
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