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Wakix (pitolisant) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsWakix
ATC-CodeN07XX11
Substanzpitolisant
HerstellerBioprojet Pharma

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Wakix 4,5 mg Filmtabletten

Wakix 18 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wakix 4,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Pitolisanthydrochlorid, entsprechend 4,45 mg Pitolisant.

Wakix 18 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Pitolisanthydrochlorid, entsprechend 17,8 mg Pitolisant.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Wakix 4,5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 3,7 mm und der Kennzeichnung

„5“ auf einer Seite.

Wakix 18 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,5 mm und der Kennzeichnung

„20“ auf einer Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Wakix wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.2.Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Schlafstörungen hat.

Dosierung

Wakix sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit in der niedrigsten wirksamen Dosis, gemäß nachstehendem Dosissteigerungsschema angewendet werden. Eine Dosis von 36 mg/Tag sollte nicht überschritten werden:

-Woche 1: Anfangsdosis von 9 mg (zwei 4,5 mg Tabletten) pro Tag.

-Woche 2: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18 mg Tablette) pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg (eine 4,5 mg Tablette) pro Tag verringert werden.

-Woche 3: Die Dosis kann auf 36 mg (zwei 18 mg Tabletten) pro Tag erhöht werden.

Die Dosis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (auf bis zu 36 mg pro Tag) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks eingenommen werden.

Aufrechterhaltung der Wirksamkeit

Da nur begrenzt Daten zur Langzeit-Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte der Arzt regelmäßig überprüfen, ob die Behandlung weiterhin wirksam ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis entsprechend der Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Tageshöchstdosis 18 mg betragen.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kann die Tagesdosis zwei Wochen nach Beginn der Therapie erhöht werden. Eine Höchstdosis von 18 mg darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pitolisant darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitolisant bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Psychiatrische Erkrankungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, wie z. B. schweren Angststörungen oder schweren Depressionen mit Suizidneigung, mit Vorsicht angewendet werden.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten, die entweder an einer Nierenfunktionsstörung oder an einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) leiden, mit Vorsicht angewendet werden. Das Dosisschema sollte gemäß Abschnitt 4.2 angepasst werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde über Magenerkrankungen berichtet; daher sollte das Arzneimittel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8) oder bei gleichzeitiger Anwendung von magenreizenden Arzneimitteln wie Kortikosteroiden oder NSAR mit Vorsichtangewendet werden.

Ernährungsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit schwerer Adipositas oder schwerer Anorexie mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer signifikanten Veränderung des Körpergewichts sollte die Behandlung durch den Arzt erneut beurteilt werden.

Herzerkrankungen

In zwei eigens für die Untersuchung der QT-Zeit durchgeführten Studien führten Pitolisant-Dosen über der therapeutischen Dosierung (das 3- bis 6-Fache der therapeutischen Dosierung, d. h. 108 mg bis 216 mg) zu einer leichten bis mäßigen Verlängerung des QTc-Intervalls (10-13 ms). In klinischen Studien konnte bei therapeutischen Dosierungen von Pitolisant kein spezifisches Signal zur kardialen Sicherheit ermittelt werden. Trotzdem sollten Patienten mit Erkrankungen des Herzens, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die QT-Zeit verlängern oder die bekanntermaßen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen, oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Cmax und die AUC von Pitolisant signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5), sowie Patienten mit schweren Nieren- bzw. mittelschweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4) sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Epilepsie

Bei hohen Dosierungen wurde in Tiermodellen über Konvulsionen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien wurde bei einem epileptischen Patienten eine Verschlimmerung der Epilepsie berichtet. Bei Patienten mit schwerer Epilepsie ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren. Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Arzneimittelwechselwirkungen

Die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit einer geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Rebound-Effekt

In klinischen Studien wurde über keinen Rebound-Effekt berichtet. Trotzdem sollte beim Absetzen der Behandlung eine Überwachung erfolgen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antidepressiva

Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Clomipramin, Mirtazapin) können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie eine Histamin-H1-rezeptzorantagonistische Wirkung aufweisen und möglicherweise die Wirkung von endogenem Histamin, das aufgrund der Behandlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben.

Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.

Die QT-Zeit verlängernde Stoffe oder Stoffe, die bekanntermaßen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen

Die Kombination mit Pitolisant sollte nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die den Metabolismus von Pitolisant beeinträchtigen

-Enzyminduktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Rifampicin in mehrfachen Dosierungen führt zu einer signifikanten Verringerung der mittleren Cmax und der AUC von Pitolisant von ca. 39 % bzw. 50 %. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) Vorsicht geboten. Bei der Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist aufgrund dessen starker CYP3A4-induzierender Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Pitolisant Vorsicht geboten. Wenn beide Wirkstoffe kombiniert werden, sollte eine klinische Überwachung erfolgen und schließlich während der kombinierten Anwendung und eine Woche nach der Behandlung mit dem Induktor eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

-CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Paroxetin führt zu einer signifikanten Erhöhung der mittleren Cmax und der AUC0—72h von Pitolisant von ca. 47 % bzw. 105 %. Angesichts der 2-fachen Erhöhung der Pitolisant-Exposition ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und CYP2D6- Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Chinidin, Terbinafin, Cinacalcet) Vorsicht geboten. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.

Arzneimittel, deren Metabolismus möglicherweise durch Pitolisant beeinträchtigt wird

-Substrate von CYP3A4 und CYP2B6

In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetabolite in therapeutischen Konzentrationen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten, CYP2C, UGTs und P-gp induziert. Zum Ausmaß dieser Wechselwirkung sind keine klinischen Daten vorhanden. Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-Inhibitoren, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2B6 (z. B. Efavirenz, Bupropion), CYP2C (z. B. Repaglinid, Phenytoin, Warfarin), P-gp (z. B. Dabigatran, Digoxin) und UGT (z. B. Morphin, Paracetamol, Irinotecan) ist Vorsicht und eine klinische Überwachung der jeweiligen Wirksamkeit geboten.

Bei oralen Kontrazeptiva sollte die Kombination mit Pitolisant vermieden und eine zusätzliche zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

-Substrate von OCT1

Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM.

Auch wenn die klinische Relevanz dieses Effekts noch nicht erwiesen ist, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und einem Substrat von OCT1 (z. B. Metformin [Biguanide]) Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant und seine Metabolite können die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren. Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pitolisant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich einer Teratogenität, gezeigt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metabolite plazentagängig sind (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der mögliche Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Pitolisant / seine Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher darf während der Behandlung mit Pitolisant nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Samenparameter gezeigt, ohne dass dies eine signifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere hatte oder eine Reduzierung des prozentualen Anteils der lebenden Föten behandelter weiblicher Tiere bewirkte (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pitolisant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten mit einem abnormen Schläfrigkeitsgrad, die Pitolisant einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder normalisiert. Bei Patienten mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, einschließlich Patienten, die Pitolisant einnehmen, sollte der Schläfrigkeitsgrad häufig neu bewertet werden und gegebenenfalls sollte diesen Patienten geraten werden, das Führen von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien gemeldet, in die mehr als 1094 Patienten mit Narkolepsie und mit anderen Indikationen aufgenommen wurden, und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Bezeichnung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten

(<1/10.000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

 

Häufig

Gelegentlich

Selten

 

 

 

 

Infektionen und parasitäre

 

Schwitzen

 

Erkrankungen

 

 

 

Stoffwechsel- und

 

Verminderter Appetit

Anorexie

Ernährungsstörungen

 

Gesteigerter Appetit

Hyperphagie

 

 

Flüssigkeitsretention

Appetitstörung

 

 

 

 

Psychiatrische

Schlaflosigkeit

Agitiertheit

Anormales Verhalten

Erkrankungen

Angst

optische/ akustische

Verwirrtheitszustand

 

Reizbarkeit

Halluzination,

Depressive

 

Depression

Affektlabilität

Verstimmung

 

Schlafstörung

Abnorme Träume

Erregbarkeit

 

 

Dyssomnie

Zwangsgedanken

 

 

Durchschlafstörung

Dysphorie

 

 

Einschlafstörung

Hypnopompe

 

 

Vorzeitiges Erwachen

Halluzination

 

 

Nervosität

Depressivsymptom

 

 

Anspannung

Hypnagoge

 

 

Apathie

Halluzination

 

 

Albträume

Geistige

 

 

Ruhelosigkeit

Beeinträchtigung

 

 

Panikattacke

 

 

 

verminderte Libido

 

 

 

gesteigerte Libido

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Dyskinesie

Verlust des

Nervensystems

Schwindelgefühl

Gleichgewichtsstörung

Bewusstseins

 

Tremor

Kataplexie

Spannungskopfschmerz

 

 

Aufmerksamkeitsstörungen

eingeschränktes

 

 

Dystonie

Erinnerungsvermögen

 

 

On-Off-Phänomen

Schlechte Schlafqualität

 

 

Hypersomnie

 

 

 

Migräne

 

 

 

Psychomotorische

 

 

 

Hyperaktivität

 

 

 

Syndrom der ruhelosen

 

 

 

Beine

 

 

 

Somnolenz

 

 

 

Epilepsie

 

 

 

Bradykinesie

 

 

 

Parästhesie

 

 

 

 

 

Augenerkrankungen

 

verminderte Sehschärfe

 

 

 

Blepharospasmus

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Ohrs

Vertigo

Tinnitus

 

und des Labyrinths

 

 

 

Herzerkrankungen

 

Extrasystolen

 

 

 

Bradykardie

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

 

Hypertonie

 

 

 

Hypotonie

 

 

 

Hitzewallung

 

Erkrankungen der

 

Gähnen

 

Atemwege, des

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

Erkrankungen des

Übelkeit

Mundtrockenheit

aufgeblähter Bauch

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen

Abdominalschmerz

Dysphagie

 

Dyspepsie

Diarrhö

Flatulenz

 

 

Abdominale Beschwerden

Schmerzhaftes

 

 

Oberbauchschmerzen

Schlucken

 

 

Obstipation

Enterokolitis

 

 

Gastroösophageale

 

 

 

Refluxerkrankung

 

 

 

Gastritis

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

Schmerzen

 

 

 

Hyperazidität

 

 

 

orale Parästhesie

 

 

 

Magenbeschwerden

 

Erkrankungen der Haut

 

Erythem

Toxischer

und des

 

Pruritus

Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

 

Ausschlag

Photosensitivität

 

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

 

Arthralgie

Nackenschmerzen

Bindegewebs- und

 

Rückenschmerzen

Muskel- und

Knochenerkrankungen

 

Muskelrigidität

Skelettsystem

 

 

Muskelschwäche

bedingter Brustschmerz

 

 

Schmerzen des Muskel-

 

 

 

und Skelettsystems

 

 

 

Myalgie

 

 

 

Schmerz in einer

 

 

 

Extremität

 

Erkrankungen der Nieren

 

Pollakisurie

 

und Harnwege

 

 

 

Schwangerschaft,

 

 

Spontanabort

Wochenbett und perinatale

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

Erkrankungen der

 

Metrorrhagie

 

Geschlechtsorgane und der

 

 

 

Brustdrüse

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen

Ermüdung

Asthenie

Schmerzen

und Beschwerden am

 

Brustschmerz

Nächtliche

Verabreichungsort

 

sich anormal fühlen

Schweißausbrüche

 

 

Unwohlsein

Beklemmungsgefühl

 

 

Ödem

 

 

 

Peripheres Ödem

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

Gewichtszunahme

Kreatinphosphokinase

 

 

Gewichtsabnahme

erhöht

 

 

Leberenzyme erhöht

 

 

 

EKG: verlängertes QT

anormaler

 

 

Intervall

Allgemeinzustand

 

 

erhöhte Herzfrequenz

EKG:

 

 

erhöhte Gamma-

Unregelmäßigkeiten

 

 

Glutamyltransferase Werte

bei der Repolarisation

 

 

 

EKG: Umkehrung der

 

 

 

T-Welle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

 

 

Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit

In klinischen Studien wurden Episoden von Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit berichtet (7,7 % bis 8,4 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig. Wenn die Symptome anhalten, sollte die Gabe einer reduzierten täglichen Dosis oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Magenerkrankungen

Durch eine Übersäuerung verursachte Magenerkrankungenwurden in klinischen Studien bei 3,5 % der mit Pitolisant behandelten Patienten berichtet. Diese Nebenwirkungen waren meist leichter bis mäßiger Natur. Wenn sie andauern, kann eine korrigierende Behandlung mit Protonenpumpenhemmern eingeleitet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Symptome

Zu den Symptomen einer Überdosierung von Wakix gehören unter anderem Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung wird die Einweisung ins Krankenhaus und die Überwachung der Vitalfunktionen empfohlen. Es existiert kein eindeutig identifiziertes Antidot.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX11.

Wirkmechanismus

Pitolisant ist ein starker, oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist des Histamin-H3-Rezeptors, der mittels Blockierung der Histamin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, einem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn. Eine erhöhte Ausschüttung von Dopamin im Striatum, einschließlich des Nucleus accumbens, wurde im Zusammenhang mit Pitolisant hingegen nicht nachgewiesen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie verbessert Pitolisant den Grad und die Dauer der Wachheit und die Aufmerksamkeit tagsüber, bewertet anhand objektiver Messgrößen hinsichtlich der Fähigkeit, Wachheit (z. B. Multipler Wachbleibetest, MWT) und Aufmerksamkeit (Sustained Attention to Response Task, SART) aufrecht zu erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt. Bis heute liegen nur begrenzte Daten aus einer offenen Studie zur langfristigen Wirksamkeit von Wakix in diesem Anwendungsgebiet vor.

Die doppelblinde, randomisierte Parallelgruppen-Zulassungsstudie (Harmony 1) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p < 0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).

Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony 1

ESS-Punktwert

Woche 2

 

Woche 3

 

Woche 7

 

Woche 8

 

 

 

 

 

 

 

Die Auswirkungen auf die Ergebnisse im Epworth-Test wurden durch zwei Laboruntersuchungen zur Wachsamkeit und Aufmerksamkeit (Multipler Wachbleibetest, MWT) (p=0,044) und Sustained Attention to Response Task (SART) (p=0,053; fast, jedoch nicht vollständig signifikant) gestützt.

Die Häufigkeit der Kataplexie-Attacken bei Patienten mit diesem Symptom wurde im Vergleich zu Placebo (-10 %) bei Anwendung von Pitolisant (-65 %) signifikant (p=0,034) reduziert. Die tägliche Inzidenz von Kataplexien (geometrische Mittel) betrug bei Pitolisant zur Baseline 0,52 und zur abschließenden Studienvisite 0,18 bzw. bei Placebo zur Baseline 0,43 und zur abschließenden Studienvisite 0,39; die relative Rate (rR) betrug 0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Modafinil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zum Vergleich von Ergebnissen mit oder ohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94; p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei einer Dosis von 18 mg einmal täglich standen nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).

Bei den beiden objektiven Tests zur Wachsamkeit und Aufmerksamkeit, MWT und SART, wurde unter Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung (p=0,009 bzw. p=0,002) und im Vergleich zu Modafinil eine nicht signifikante Verbesserung (p=0,713 bzw. p=0,294) festgestellt.

Das Design von Harmony CTP, einer stützenden, doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Pitolisant mit Placebo, war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Pitolisant bei Narkolepsie-Patienten mit häufig auftretender Kataplexie nachzuweisen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl an Kataplexie-Attacken pro Woche zwischen der 2-wöchigen Baseline und dem 4-wöchigen Zeitraum mit stabiler Behandlung zum Ende der Studie. In die Studie wurden 105 Narkolepsie- Patienten mit häufigen wöchentlichen Kataplexie-Attacken zum Baselinezeitpunkt aufgenommen (54 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt und 51 mit Placebo). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 9 mg, 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (65 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich.

Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie- Episoden (Weekly Rate of Cataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der Placebogruppe signifikant überlegen (p < 0,0001), mit einer progressiven Reduzierung von der Baseline bis zum Behandlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Gruppe 7,31 (Median = 6,5 [4,5; 12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe (bis zum Ende der Behandlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie- Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant- Gruppe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die beobachtete WRC in der Pitolisant-Gruppe betrug etwa die Hälfte der WRC in der Placebo-Gruppe; die Effektgröße von Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p < 0,0001) zusammengefasst. Die Effektgröße von Pitolisant im Vergleich zu Placebo basierend auf einem Modell für die WRC auf Grundlage der BOCF mit dem Mittelwert als fixer Effekt betrug 0,581, 95%-KI [0,493 bis 0,686]; p < 0,0001.

Abbildung 2: Veränderung der wöchentlichen Kataplexie-Episoden (geometrisches Mittel) von Baseline bis Woche 7 in der Studie Harmony CTP

Wöchentliche Inzidenz von Kataplexien

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Woche 5

Woche 6

Woche 7

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,0001 vs. Placebo

Die Wirkung von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde in diesem Kollektiv außerdem anhand des ESS-Punktwerts beurteilt. In der Pitolisant-Gruppe verringerte sich der ESS-Punktwert im Vergleich zu Placebo signifikant zwischen Baseline und dem Behandlungsende, mit einer beobachteten mittleren Veränderung von -1,9 ± 4,3 und -5,4 ± 4,3 (Mittelwert ± Standardabweichung) bei Placebo bzw. Pitolisant (p < 0,0001) (Abbildung 3). Die Wirkung auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde durch die Ergebnisse im Multiplen Wachbleibetest (MWT) bestätigt. Das geometrische Mittel der Verhältnisse (MWTStudienende/MWTBaseline) betrug 1,8 (95%-KI 1,19; 2,71, p=0,005). Der MWT-Wert in der Pitolisant-Gruppe war um 80 % höher als in der Placebo-Gruppe.

Abbildung 3: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 7 in der Studie Harmony CTP

ESS-Punktwert

Woche 2

 

Woche 3

 

Woche 6

 

Woche 7

 

 

 

 

 

 

 

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Wakix eine Zurückstellung der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Exposition von gesunden Probanden gegenüber Pitolisant wurde in Studien untersucht, die mehr als 200 Teilnehmer umfassten, die Dosen von Pitolisant als Einzelgabe von bis zu 216 mg und über eine Dauer von bis zu 28 Tagen erhielten.

Resorption

Pitolisant wird gut und schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. drei Stunden nach der Gabe erreicht.

Verteilung

Pitolisant weist eine hohe Bindung an Serumproteine (> 90 %) und eine nahezu identische Verteilung zwischen roten Blutkörperchen und Plasma auf.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Pitolisant beim Menschen ist nicht vollständig beschrieben. Die verfügbaren Daten zeigen, dass es sich bei den wichtigsten nicht konjugierten Metaboliten um hydroxylierte Derivate an mehreren Positionen handelt. Die 5-Aminovaleriansäure ist der wichtigste inaktive Phase- I-Metabolit und ist im Urin und im Serum zu finden. Er wird unter der Wirkung von CYP3A4 und CYP2D6 gebildet. Es wurden mehrere konjugierte Metabolite identifiziert; die wichtigsten davon (inaktiv) sind ein Glycinkonjugat des Säuremetaboliten von O-desalkyliertem, entsättigtem Pitolisant und ein Glukuronid eines Keton-Metaboliten von entsättigtem Monohydroxy-Pitolisant.

Auf Lebermikrosomen bewirkt Pitolisant bis zu einer Konzentration von 13,3 µM, einer Konzentration, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei einer therapeutischen Dosis erreicht

werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der Uridindiphosphat-Glucuronosyl- Transferasen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Pitolisant ist ein mittelstarker Inhibitor (IC50 = 2,6 µM) von CYP2D6.

Pitolisant induziert CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 in vitro. Es sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 und CYP2B6 sowie, basierend auf extrapolierten Daten, Substraten von UGTs, CYP2C und P-gp zu erwarten (siehe Abschnitt 4.5).

In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein Inhibitor von humanem P-Glykoprotein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Konzentration kein signifikanter Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Pitolisant hat eine Plasmahalbwertszeit von 10-12 Stunden. Bei wiederholter Gabe wird das Fließgleichgewicht 5-6 Tage nach der Verabreichung erreicht, was zu einem um ca. 100 % erhöhten Serumspiegel führt. Die interindividuelle Variabilität ist verhältnismäßig hoch; einige Probanden zeigten ein Profil mit hohen Ausreißerwerten (ohne Verträglichkeitsprobleme).

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin (zu ca. 63 %) mittels eines inaktiven, nicht konjugierten Metaboliten (BP2.951) und eines mit Glycin konjugierten Metaboliten. 25 % der Dosis wird über die Ausatemluft ausgeschieden und ein kleiner Bruchteil (< 3 %) wird in den Fäzes wiedergefunden, wo die Menge an Pitolisant bzw. BP2.951 vernachlässigbar war.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei einer Verdopplung der Pitolisant-Dosis von 27 mg auf 54 mg ist die AUC0-∞ um das ca. 2,3-Fache erhöht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Pitolisant unterscheidet sich bei Patienten im Alter von 68 bis 80 Jahren nicht von jener bei jüngeren Patienten (im Alter von 18 bis 45 Jahren). Über einem Alter von 80 Jahren zeigt die Kinetik eine leichte Abweichung, die jedoch keine klinische Relevanz hat. Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis gemäß der Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäß der internationalen Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d. h. Kreatinin-Clearance zwischen 15 ml/min und 89 ml/min) waren Cmax und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht, ohne Auswirkungen auf die Halbwertszeit (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) waren im Vergleich zu gesunden Probanden keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festzustellen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) erhöhte sich die AUC um den Faktor 2,4, und die Halbwertszeit verdoppelte sich (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Pitolisant nach wiederholter Gabe bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde noch nicht untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verstoffwechselung von Pitolisant wurden nicht untersucht.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach 1 Monat bei Mäusen, 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen betrug der NOAEL (no observed adverse effect level; höchste Dosis eines Stoffs, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbaren und messbaren Schädigungen hinterlässt) 75 mg/kg/Tag, 30 mg/kg/Tag bzw.

12 mg/kg/Tag per os, womit sich im Vergleich zu der Arzneimittelexposition bei therapeutischen Dosen beim Menschen eine Sicherheitsspanne von 9, 1 bzw. 0,4 ergibt. Bei Ratten traten vorübergehende, reversible Episoden von Konvulsion bei Tmax auf, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei dieser Art in hohen Konzentrationen vorkommt, nicht jedoch beim Menschen. Beim Affen wurden bei den höchsten Dosierungen vorübergehende, mit dem ZNS in Zusammenhang stehende klinische Anzeichen gemeldet, einschließlich Erbrechen, Tremor und Konvulsionen. Bei den höchsten Dosierungen wurden bei Affen keine histopathologischen Veränderungen beobachtet, und Ratten wiesen in einigen Organen (Leber, Duodenum, Thymus, Nebenniere und Lunge) im begrenzten Ausmaß gewisse histopathologische Veränderungen auf.

Pitolisant war weder genotoxisch noch kanzerogen.

Bei einer Exposition des Muttertiers gegenüber toxischen Dosen wurde eine teratogene Wirkung beobachtet (Sicherheitsspannen für die Teratogenität < 1 bei Ratten und Kaninchen). Bei hohen Dosierungen führte Pitolisant zu morphologischen Anomalien der Spermien und verringerte deren Motilität, jedoch ohne signifikante Auswirkungen auf die Fertilitätsindizes männlicher Ratten; außerdem führte es zu einer Reduzierung des prozentualen Anteils an Empfängnissen lebender Embryonen und zu einer Erhöhung der Anzahl der Abgänge nach der Einnistung bei weiblichen Ratten (Sicherheitsspanne von 1). Pitolisant führte zu einer Verzögerung der postnatalen Entwicklung (Sicherheitsspanne von 1).

Es wurde gezeigt, dass Pitolisant / seine Metabolite bei Tieren plazentagängig sind.

Toxizitätsstudien an Jungtieren bei Ratten haben gezeigt, dass die Verabreichung von Pitolisant in hohen Dosierungen zu einer dosisabhängigen Mortalität und zu Episoden von Konvulsionen führte, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei Ratten in hohen Konzentrationen vorkommt, nicht jedoch beim Menschen.

Pitolisant blockierte den hERG-Kanal mit einer IC50 über den therapeutischen Konzentrationen und führte zu einer leichten Verlängerung der QTc-Zeit bei Hunden.

In präklinischen Studien wurden die Arzneimittelabhängigkeit und das Suchtpotenzial an Mäusen, Affen und Ratten untersucht. Hier war jedoch basierend auf den Studien zur Verträglichkeit, Abhängigkeit und Eigenverabreichung keine endgültige Schlussfolgerung möglich.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

Wakix 4,5 mg Filmtabletten 30 Monate

Wakix 18 mg Filmtabletten 3 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem manipulations- und kindergesicherten Schraubdeckel aus Polypropylen und mit einem Trockenmittel (Silicagel).

Flasche mit 30 Filmtabletten.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Frankreich

Tel.: +33 (0) 1 47 03 66 33 Fax: +33 (0) 1 47 03 66 30 E-Mail: contact@bioprojet.com

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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