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Xadago (safinamide methanesulfonate) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsXadago
ATC-CodeN04B
Substanzsafinamide methanesulfonate
HerstellerZambon SpA

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xadago 50 mg Filmtabletten

Xadago 100 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Xadago 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Safinamidmesilat entsprechend 50 mg Safinamid.

Xadago 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Safinamidmesilat entsprechend 100 mg Safinamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Xadago 50 mg Filmtabletten

Orange- bis kupferfarbene, runde, bikonkave Filmtablette mit einem Durchmesser von 7 mm und metallischem Glanz, auf einer Seite der Tablette mit der Prägung „50“ für die Stärke versehen.

Xadago 100 mg Filmtabletten

Orange- bis kupferfarbene, runde, bikonkave Filmtablette mit einem Durchmesser von 9 mm und metallischem Glanz, auf einer Seite der Tablette mit der Prägung „100“ für die Stärke versehen.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1.Anwendungsgebiete

Xadago ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson- Krankheit (PK) als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis Levodopa (L-Dopa) (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Parkinson-Arzneimitteln) bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen.

4.2.Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Xadago sollte mit einer Dosis von 50 mg täglich begonnen werden. Diese Tagesdosis kann je nach den individuellen klinischen Erfordernissen auf 100 mg/Tag erhöht werden. Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte die nächste Dosis am folgenden Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zur Anwendung von Safinamid bei Patienten im Alter über 75 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung von Xadago ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die niedrigere Dosis von 50 mg/Tag wird für Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion empfohlen. Schreitet die Leberfunktionsstörung vom mittelschweren ins schwere Stadium fort, sollte Xadago abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Xadago sollte mit Wasser eingenommen werden.

Xadago kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3.Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.).

Gleichzeitige Behandlung mit Pethidin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.).

Anwendung bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Anwendung bei Patienten mit Albinismus, Netzhautdegeneration, Uveitis, erblich bedingter Retinopathie oder schwerer progressiver diabetischer Retinopathie (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3.).

4.4.Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeiner Warnhinweis

Im Allgemeinen kann Xadago zusammen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden, sofern besonderes Augenmerk auf die serotonergen Symptome gelegt wird. Insbesondere sollte die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin vermieden werden oder diese Arzneimittel sollten, sofern eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, in niedriger Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.

Zwischen dem Absetzen von Xadago und dem Beginn einer Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin müssen mindestens 7 Tage liegen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.)

Eingeschränkte Leberfunktion

Vorsicht ist geboten, wenn eine Behandlung mit Xadago bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion eingeleitet wird. Schreitet die Einschränkung der Leberfunktion vom

mittelschweren ins schwere Stadium fort, sollte Xadago abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 5.2).

Potenzial für eine Netzhautdegeneration bei Patienten mit gegenwärtiger oder anamnestisch bekannter Netzhauterkrankung

Xadago darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer ophthalmologischen Vorgeschichte, die das Risiko von potenziellen Wirkungen auf die Netzhaut erhöhen könnte (z. B. Albinismus-Patienten, Patienten mit positiver Familienanamnese für Netzhauterkrankungen, Retinitis pigmentosa, aktive Retinopathie oder Uveitis), siehe Abschnitte 4.3 und 5.3.

Impulskontrollstörungen (IKS)

Impulskontrollstörungen können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder dopaminergen Therapien behandelt werden. Auch bei Anwendung anderer MAO-Hemmer wurden bereits Fälle von IKS berichtet. Safinamid wurde bisher nicht mit einem zunehmenden Auftreten von IKS in Verbindung gebracht.

Patienten und Betreuer sollten besonders auf die verhaltensbezogenen Symptome von IKS aufmerksam gemacht werden, die bei mit MAO-Hemmern behandelten Patienten beobachtet wurden, z.B. Fälle von Zwangshandlungen, Zwangsgedanken, Spielsucht, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsivem Verhalten und zwanghaftem Ausgeben von Geld oder Kaufsucht.

Dopaminerge Nebenwirkungen

Wenn Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa angewendet wird, können sich die Nebenwirkungen von Levodopa verstärken, eine bereits vorliegende Dyskinesie kann sich verschlimmern und eine Reduktion der Levodopa-Dosis erfordern. Diese Wirkung zeigte sich nicht, wenn Safinamid im frühen Parkinson-Stadium zusätzlich zu Dopamin-Agonisten angewendet wurde.

4.5.Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro

MAO-Hemmer und Pethidin

Xadago darf nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern (z.B. Moclobemid) angewendet werden, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung bestehen könnte, die möglicherweise zu einer hypertensiven Krise führt (siehe Abschnitt 4.3).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Pethidin und MAO- Hemmern berichtet. Da es sich hierbei um eine Wirkung der Arzneimittelklasse handeln kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Pethidin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen Berichte zu Arzneimittel-Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung von MAO- Hemmern und Sympathomimetika vor. Im Hinblick auf die MAO-hemmende Wirkung von Safinamid ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Xadago und Sympathomimetika, wie sie in nasalen und oralen Dekongestiva oder in Erkältungspräparaten mit Ephedrin oder Pseudoephedrin vorkommen, Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Dextromethorphan

Es liegen Berichte zu Arzneimittel-Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung von Dextromethorphan und nicht-selektiven MAO-Hemmern vor. Im Hinblick auf die MAO-hemmende Wirkung von Safinamid wird die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Dextromethorphan nicht empfohlen; wenn eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, ist bei der Anwendung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Antidepressiva

Die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4); diese Vorsichtsmaßnahme basiert auf dem – wenn auch seltenen – Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. dem Serotoninsyndrom), die bei der Anwendung von SSRI und Dextromethorphan zusammen mit MAO-Hemmern vorgekommen sind. Gegebenenfalls sollte bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Im Hinblick auf die selektive und reversible MAO-B-hemmende Aktivität von Safinamid können Antidepressiva zwar angewendet werden, sollten aber in der niedrigsten erforderlichen Dosis angewendet werden.

Wechselwirkung von Tyramin und Safinamid

Die Ergebnisse einer Studie mit intravenöser Gabe und zweier kurzer Tyramin-Challenge-Studien mit oraler Gabe sowie die Ergebnisse zweier Beobachtungsstudien mit Parkinson-Patienten unter Dauertherapie, die zuhause nach den Mahlzeiten den Blutdruck kontrollierten, zeigten keinen klinisch signifikanten Blutdruckanstieg. Auch drei therapeutische Studien, die mit Parkinson-Patienten ohne Tyramin-Restriktion durchgeführt wurden, erbrachten keinen Nachweis für Potenzierungseffekte durch Tyramin. Xadago kann daher ohne Ernährungseinschränkung hinsichtlich Tyramin sicher angewendet werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro

Bei Parkinson-Patienten, die Safinamid als Begleittherapie zur chronischen Anwendung von L-Dopa und/oder DA-Agonisten erhielten, zeigte sich keine Wirkung auf die Clearance von Safinamid und die Behandlung mit Safinamid änderte das pharmakokinetische Profil von gleichzeitig angewendetem L- Dopa nicht.

In einer in-vivo-Studie zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Ketoconazol, zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung auf den Safinamid-Spiegel. Studien am Menschen zur Untersuchung der Wechselwirkung von Safinamid mit CYP1A2- und CYP3A4-Substraten (Koffein und Midazolam) zeigten keinerlei klinisch signifikante Wirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Safinamid. Dies stimmt mit den in-vitro-Tests überein, bei denen keine bedeutsame CYP-Induktion oder – Hemmung durch Safinamid beobachtet wurde, und es zeigte sich, dass CYP-Enzyme eine untergeordnete Rolle in der Biotransformation von Safinamid spielen (siehe Abschnitt 5.2.).

Safinamid kann BCRP in vitro vorübergehend hemmen. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit Diclofenac wurden jedoch keine signifikanten Interaktionen bei Menschen beobachtet. Daher sind keine Vorsichtsmaßnahmen notwendig, wenn Safinamid geleichzeitig mit Arzneimitteln, die BCRP- Substrate sind (z. B. Pitavastatin, Pravastatin, Ciprofloxacin, Methotrexat, Topotecan, Diclofenac oder Glyburid) eingenommen wird.

Safinamid wird fast ausschließlich über Metabolisierung eliminiert, dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. Safinamid wird vorwiegend über den Urin, ausgeschieden. In humanen Lebermikrosomen (HLM) scheint der Schritt der N-Dealkylierung von CYP3A4 katalysiert zu werden, da die Clearance von Safinamid in HLM um 90 % vom Ketoconazol gehemmt wurde. Es gibt auf dem Markt derzeit keine Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie klinisch signifikante Arzneimittel-Wechselwirkungen durch die Hemmung oder Induktion von Amidase-Enzymen verursachen.

Safinamid hemmt OCT1 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen im Pfortaderblut. Daher ist Vorsicht geboten wenn Safinamid gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die OCT1 Substrate sind und eine vergleichbare Tmax wie Safinamid haben (2 Stunden)(z.B. Metformin, Aciclovir, Ganciclovir), da die Kombination zu einer erhöhten Exposition mit diesen Substraten führen könnte.

Der Metabolit NW-1153 ist in klinisch relevanten Konzentrationen ein Substrat für OAT3. Arzneimittel, die OAT3 hemmen und als Begleitmedikation zu Safinamid angewendet werden, können die Clearance von NW-1153 vermindern und so die systemische Exposition erhöhen. Die systemische Exposition von NW-1153 ist niedrig (1/10 des ursprünglichen Safinamids). Diese potenzielle Erhöhung ist höchstwahrscheinlich nicht klinisch relevant, da NW-1153, das erste Produkt auf dem Stoffwechselweg, zu sekundären und tertiären Metaboliten weiter transformiert wird.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6.Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Xadago sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn dass eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Safinamid-Exposition während der Schwangerschaft vor. In tierexperimentelle Studien haben sich unter Safinamid Nebenwirkungen während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Safinamid-Therapie nicht schwanger zu werden. Xadago sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist zu erwarten, dass Safinamid in die Muttermilch ausgeschieden wird, da bei Rattenbabys, die Safinamid über die Muttermilch ausgesetzt waren, Nebenwirkungen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Xadago sollte bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Safinamid mit Nebenwirkungen auf die Reproduktionsleistung der weiblichen Ratte und die Spermienqualität in Verbindung steht. Die Fertilität der männlichen Ratte wird nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xadago hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten vor der Bedienung von gefährlichen Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeugen, gewarnt werden, solange sie sich noch nicht ausreichend sicher sind, dass Xadago sie nicht beeinträchtigt.

4.8.Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Xadago basiert auf dem klinischen Entwicklungsprogramm mit über 3000 Probanden, von denen über 500 länger als zwei Jahre behandelt wurden.

Es ist bekannt, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung von SSRIs, SNRIs, trizyklischen / tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern auftreten, z.B. hypertensive Krise (hoher Blutdruck, Kollaps), malignes neuroleptisches Syndrom (Verwirrtheit, Schwitzen, Muskelrigidität, Hyperthermie, CPK-Anstieg), Serotonin Syndrom (Verwirrtheit, Hypertonie, Muskelsteifigkeit, Halluzinationen) und Hypotonie. Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika vor .

Impulskontrollstörungen; Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Ausgeben von Geld oder Kaufsucht, Essattacken (Binge-Eating) und zwanghaftes Essen können bei Patienten während der Behandlung mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimitteln auftreten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehende Tabelle umfasst alle Nebenwirkungen in klinischen Studien, bei denen ein Zusammenhang in Betracht gezogen wurde.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit anhand der folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten

(≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklassen

Sehr

Häufig

Gelegentlich

Selten

 

häufig

 

 

 

Infektionen und

 

 

Harnwegsinfektionen

Bronchopneumonie,

parasitäre

 

 

 

Furunkel,

Erkrankungen

 

 

 

Nasopharyngitis,

 

 

 

 

Pyodermie,

 

 

 

 

Rhinitis,

 

 

 

 

Zahninfektion,

 

 

 

 

Virusinfektionen

Gutartige, bösartige

 

 

Basalzellenkarzinom

Akrochordon,

und unspezifische

 

 

 

melanozytärer Nävus,

Neubildungen (einschl.

 

 

 

seborrhoische Keratose,

Zysten und Polypen)

 

 

 

Hautpapillom

Erkrankungen des

 

 

Anämie, Leukopenie,

Eosinophilie,

Blutes und des

 

 

Anomalie der roten

Lymphopenie

Lymphsystems

 

 

Blutkörperchen

 

Systemorganklassen

Sehr

Häufig

Gelegentlich

Selten

 

häufig

 

 

 

Stoffwechsel- und

 

 

Verminderter Appetit,

Kachexie,

Ernährungsstörungen

 

 

Hypertriglyceridämie,

Hyperkaliämie

 

 

 

erhöhter Appetit,

 

 

 

 

Hypercholesterolämie

 

 

 

 

Hyperglykämie

 

Psychiatrische

 

Schlaflosigkeit

Halluzinationen,

Zwangsstörungen,

Erkrankungen

 

 

Depressionen,

Delirium,

 

 

 

anomale Träume,

Desorientiertheit,

 

 

 

Angst,

Illusionen,

 

 

 

Verwirrtheitszustände,

impulsives Verhalten,

 

 

 

Affektlabilität,

Libidoverlust,

 

 

 

gesteigerte Libido,

Zwangsgedanken,

 

 

 

Psychosen, Unruhe,

Paranoia,

 

 

 

Schlafstörungen

vorzeitige Ejakulation,

 

 

 

 

Schlafattacken,

 

 

 

 

soziale Phobie,

 

 

 

 

Suizidgedanken

Erkrankungen des

 

Dyskinesie

Parästhesie,

Koordinationsstörungen,

Nervensystems

 

Somnolenz,

Gleichgewichtsstörung

Aufmerksamkeitsstörunge

 

 

Schwindel,

en, Hypoästhesie,

n,

 

 

Kopfschmerzen,

Dystonie,

Dysgeusie,

 

 

Parkinson-

Kopfbeschwerden,

Hyporeflexie,

 

 

Krankheit

Dysarthrie,

radikuläre Schmerzen,

 

 

 

Synkopen,

Restless-Legs-Syndrom,

 

 

 

Kognitive Störungen

Sedierung

Augenerkrankungen

 

Katarakt

Visustrübung

Amblyopie,

 

 

 

Skotom,

Chromatopsie,

 

 

 

Diplopie,

diabetische Retinopathie,

 

 

 

Photophobie,

Erythropsie,

 

 

 

Erkrankungen der

Augenblutung,

 

 

 

Netzhaut,

Augenschmerzen,

 

 

 

Konjunktivitis,

Augenlidödem,

 

 

 

Glaukom

Hypermetropie,

 

 

 

 

Keratitis,

 

 

 

 

gesteigerte

 

 

 

 

Tränensekretion,

 

 

 

 

Nachtblindheit,

 

 

 

 

Papillenödem,

 

 

 

 

Presbyopie,

 

 

 

 

Strabismus

Erkrankungen des

 

 

Vertigo

 

Ohrs und des

 

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

Herzklopfen,

Myokardinfarkt

 

 

 

Tachykardie,

 

 

 

 

Sinusbradykardie,

 

 

 

 

Arrhythmien

 

Gefaesserkrankungen

 

Orthostatische

Hypertonie,

Arterieller Spasmus

 

 

Hypotonie

Hypotonie,

Arteriosklerose,

 

 

 

Krampfadern

hypertensive Krise

Erkrankungen der

 

 

Husten,

Bronchospasmus,

Atemwege, des

 

 

Dyspnoe,

Dysphonie,

Brustraums und

 

 

Rhinorrhoe

oropharyngeale

Mediastinums

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

 

oropharyngealer Spasmus

Systemorganklassen

Sehr

Häufig

Gelegentlich

Selten

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

Übelkeit

Verstopfung,

Magengeschwür,

Gastrointestinaltrakts

 

 

Dyspepsie,

Würgen,

 

 

 

Erbrechen,

Blutungen im oberen

 

 

 

Mundtrockenheit,

Gastrointestinaltrakt

 

 

 

Diarrhoe,

 

 

 

 

Abdominalschmerzen,

 

 

 

 

Gastritis,

 

 

 

 

Flatulenz,

 

 

 

 

abdominale

 

 

 

 

Distension,

 

 

 

 

Speichelhypersekretio

 

 

 

 

n,

 

 

 

 

gastroösophageale

 

 

 

 

Refluxkrankheit,

 

 

 

 

aphthöse Stomatitis

 

Leber- und

 

 

 

Hyperbilirubinämie

Gallenerkrankungen

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

 

Hyperhidrose,

Alopezie,

Haut und des

 

 

allgemeiner Juckreiz,

Blasen,

Unterhautzellgewebes

 

 

Photosensibilität,

Kontaktdermatitis,

 

 

 

Erythem

Dermatose,

 

 

 

 

Ekchymose,

 

 

 

 

lichenoide Keratose,

 

 

 

 

nächtliches Schwitzen,

 

 

 

 

Hautschmerzen,

 

 

 

 

Pigmentstörungen,

 

 

 

 

Psoriasis,

 

 

 

 

seborrhoische Dermatitis

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

 

 

Rückenschmerzen,

Spondylitis ankylosans,

Bindegewebs- und

 

 

Arthralgia,

Flankenschmerzen,

Knochenerkrankungen

 

 

Muskelspasmen,

Gelenkschwellungen,

 

 

 

Muskelrigidität,

Schmerzen der

 

 

 

Schmerzen in den

Skelettmuskulatur,

 

 

 

Extremitäten,

Myalgie,

 

 

 

Muskelschwäche,

Nackenschmerzen,

 

 

 

Gefühl der Schwere

Osteoarthritis,

 

 

 

 

Synovialzyste

Erkrankungen der

 

 

Nykturie,

Harndrang

Nieren und Harnwege

 

 

Dysurie

Polyurie, Pyurie,

 

 

 

 

verzögerter Harnfluss

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

 

Erektile Dysfunktion

benigne

Geschlechtsorgane und

 

 

 

Prostatahyperplasie,

der Brustdrüse

 

 

 

Erkrankungen der Brust,

 

 

 

 

Brustschmerzen

Allgemeine

 

 

Fatigue,

verminderte

Erkrankungen und

 

 

Asthenie,

Arzneimittelwirksamkeit,

Beschwerden am

 

 

Gangstörungen,

Arzneimittelunverträglichk

Verabreichungsort

 

 

peripheres Ödem,

eit,

 

 

 

Schmerzen,

Kältegefühl,

 

 

 

Hitzegefühl

Krankheitsgefühl,

 

 

 

 

Pyrexie,

 

 

 

 

Xerosis

Systemorganklassen

Sehr

Häufig

 

Gelegentlich

 

Selten

 

häufig

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

 

 

Gewichtszunahme,

 

Kalzium im Blut

 

 

 

 

Kreatinphosphokinase

 

erniedrigt,

 

 

 

 

im Blut erhöht,

 

Kalium im Blut erniedrigt,

 

 

 

 

Triglyceride im Blut

 

Cholesterin im Blut

 

 

 

 

erhöht,

 

erniedrigt,

 

 

 

 

Blutzuckerspiegel

 

erhöhte Körpertemperatur,

 

 

 

 

erhöht,

 

Herzgeräusche,

 

 

 

 

Harnstoff im Blut

 

anomales Belastungs-

 

 

 

 

erhöht,

 

EKG,

 

 

 

 

alkalische Phosphotase

 

Hämatokrit erniedrigt,

 

 

 

 

im Blut erhöht,

 

Hämoglobin erniedrigt,

 

 

 

 

Bikarbonat im Blut

 

International Normalized

 

 

 

 

erhöht,

 

Ratio-Wert erniedrigt,

 

 

 

 

Kreatinin im Blut

 

Lymphozytenzahl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erhöht,

 

erniedrigt,

 

 

 

 

EKG mit verlängerter

 

Blutplättchenzahl

 

 

 

 

QT-Zeit,

 

erniedrigt,

 

 

 

 

anomaler

 

Lipoprotein niederer

 

 

 

 

Leberfunktionstest,

 

Dichte erhöht

 

 

 

 

anomale

 

 

 

 

 

 

Urinanalysewerte,

 

 

 

 

 

 

erhöhter Blutdruck,

 

 

 

 

 

 

erniedrigter Blutdruck,

 

 

 

 

 

 

anomaler

 

 

 

 

 

 

ophthalmologischer

 

 

 

 

 

 

Diagnosetest

 

 

Verletzung, Vergiftung

 

Stürze

 

Fußfraktur

 

Prellungen,

und durch Eingriffe

 

 

 

 

 

Fettembolien,

bedingte

 

 

 

 

 

Kopfverletzungen,

Komplikationen

 

 

 

 

 

Verletzungen des Mundes,

 

 

 

 

 

 

Verletzungen des

 

 

 

 

 

 

Skelettsystems

Soziale Umstände

 

 

 

 

 

Spielsucht

Beschreibung von ausgewählten Arzneimittelnebenwirkungen

Die während der Behandlung am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Safinamid war Dyskinesie, wenn es in Kombination mit L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen PK-Arzneimitteln angewendet wurde. Dyskinesie trat früh während der Behandlung auf, wurde als

„schwerwiegend“ eingestuft, führte bei sehr wenigen Patienten (ca. 1,5%) zum Therapieabbruch und erforderte keine Dosisreduktion bei den Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9.Überdosierung

Bei einem Patienten mit Verdacht auf Einnahme von mehr als der verordneten Tagesdosis von 100 mg über einen Monat wurden Symptome von Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Vergesslichkeit und erweiterte Pupillen berichtet. Diese Symptome klangen nach Absetzen des Arzneimittels ohne Folgen ab.

Die zu erwartenden Ereignisse oder Symptome nach absichtlicher oder unabsichtlicher Überdosierung von Xadago entsprechen vermutlich seinem pharmakodynamischen Profil: MAO-B-Hemmung mit

aktivitätsabhängiger Hemmung der Na+-Kanäle. Zu den Symptomen einer übermäßigen MAO-B- Hemmung (Erhöhung des Dopaminspiegels) könnten Hypertonie, lageabhängige Hypotonie, Halluzinationen, Agitiertheit, Übelkeit, Erbrechen und Dyskinesien zählen.

Ein Safinamid-Antidot oder eine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Safinamid ist nicht bekannt. Im Falle einer beträchtlichen Überdosis sollte die Xadago-Behandlung abgebrochen und nach klinischer Indikation eine unterstützende Behandlung erfolgen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1.Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinson-Mittel, Monoaminoxidase-B-Hemmer

ATC-Code: N04BD03

Wirkmechanismus

Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nicht-dopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch-selektiver und reversibler MAO-B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulären Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsabhängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang gebracht. Inwiefern die nicht- dopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Populations-PK-Modelle aus Studien an Patienten mit Parkinson-Krankheit weisen darauf hin, dass die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wirkungen von Safinamid nicht abhängig von Alter, Geschlecht, Gewicht, Nierenfunktion und Levodopa-Exposition sind, was darauf schließen lässt, dass auf Grundlage dieser Variablen Dosisanpassungen nicht erforderlich sind. Gepoolte Analysen von Daten zu unerwünschten Ereignisse aus placebo-kontrollierten Studien mit Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitigeAnwendung von Safinamid zusammen mit einer breiten Palette häufig bei dieser Patientenpopulation angewendeter Arzneimittel (Antihypertonika, Betablocker, Cholesterinsenker, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Protonenpumpenhemmer, Antidepressiva etc.) nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko in Zusammenhang stand. Die Studien waren hinsichtlich der Begleitmedikation nicht stratifiziert, und es wurden für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit

Studien mit Parkinson-Patienten im mittleren bis Spätstadium

Die Wirksamkeit von Safinamid als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis Spätstadium (LSPD) mit motorischer Fluktuation, die zum aktuellen Zeitpunkt L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen PK-Arzneimitteln erhielten, wurde in zwei doppelblinden, placebo- kontrollierten Studien beurteilt: Studie SETTLE (Studie 27919; 50-100 mg/Tag; 24 Wochen) und Studie 016/018 (50 und 100 mg/Tag; ,2-jährige, doppelblinde, placebo-kontrollierten Studie).

Der primäre Wirksamkeitsparameter bestand in der Änderung ab Baseline bis zum Endpunkt in „ON- Zeit ohne belastende Dyskinesie“.

Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthielten OFF-Zeit-, UPDRS II- und III-Beurteilungen (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – Abschnitte II und III) und CGI-C-Beurteilungen (Clinical Global Impression of Change).

Sowohl die SETTLE- als auch die 016/018-Studie wiesen für die in nachstehender Tabelle zusammengefassten primären sowie ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsvariablen auf eine signifikante Überlegenheit der Safinamid-Zieldosen von 50 und 100 mg/Tag im Vergleich zu Placebo hin. Die ON-Zeit-Wirksamkeit blieb im Vergleich zum Placebo bis zum Ende der 24-monatigen doppelblinden Behandlungszeit für beide Safinamid-Dosen erhalten.

Studie

 

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

 

(24 Wochen)

 

(2 Jahre)

 

(24 Wochen)

Dosis

 

Placeb

 

Safinamid

Placebo

 

Safinamid

Placebo

Safinamid

(mg/Tag) (a)

 

o

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Tag)

Randomisiert

 

 

 

Alter

 

59,4

 

60,1

60,1

59,4

 

60,1

60,1

62,1

61,7 (9,0)

(Jahre) (b)

 

(9,5)

 

(9,7)

(9,2)

(9,5)

 

(9,7)

(9,2)

(9,0)

 

PK-Dauer

 

8,4

 

7,9

8,2 (3,8)

8,4 (3,8)

 

7,9

8,2

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

(Jahre) (b)

 

(3,8)

 

(3,9)

 

 

 

(3,9)

(3,8)

 

 

ON-Zeit ohne

belastende

Dyskinesie

(Std.) (c)

 

 

 

 

 

Baseline (b)

 

9,3

 

9,4

9,6 (2,5)

9,3 (2,2)

 

9,4

9,6

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

 

 

(2,2)

 

(2,2)

 

 

 

(2,2)

(2,5)

 

 

Änderung

 

0,5

 

1,0

1,2 (0,2)

0,8 (0,2)

 

1,4

1,5

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

LSM (SE)

 

(0,2)

 

(0,2)

 

 

 

(0,2)

(0,2)

 

 

LS Diff vs.

 

 

 

0,5

0,7

 

 

0,6

0,7

 

0,9

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % KI

 

 

 

[0,1,

[0,3,

 

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

 

 

 

 

0,9]

1,0]

 

 

1,0]

1,1]

 

 

p-Wert

 

 

 

0,0054

0,0002

 

 

0,0110

0,0028

 

<0,0001

OFF -Zeit(Std.)

 

(c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (b)

 

5,3

 

5,2

5,2 (2,2)

5,3 (2,1)

 

5,2

5,2

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

 

 

(2,1)

 

(2,0)

 

 

 

(2,2)

(2,1)

 

 

Änderung

 

-0.8

 

-1.4

-1,5

-1,0

 

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

LSM (SE)

 

(0.20)

 

(0.20)

(0,20)

(0,20)

 

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

LS Diff vs.

 

 

 

-0,6

-0,7

 

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % KI

 

 

 

[-0,9,

[-1,0,

 

 

[-0,8,

[-0,9,

 

[-1,3,

 

 

 

 

-0,3]

-0,4]

 

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

p-Wert

 

 

 

0,0002

<0,0001

 

 

0,0028

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (b)

 

28,6

 

27,3

28,4

28,6

 

27,3

28,4

23,0

22,3

 

 

(12,0)

 

(12,8)

(13,5)

(12,0)

 

(12,8)

(13,5)

(12,8)

(11,8)

Änderung

 

-4,5

 

-6,1

-6,8

-4,4

 

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

LSM (SE)

 

(0,83)

 

(0,82)

(0,82)

(0,85)

 

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

LS Diff vs.

 

 

 

-1,6

-2,3

 

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

 

 

 

[-3,0,

[-3,7,

 

 

[-2,6,

[-3,5,

 

[-1,8,

 

 

 

 

-0,2]

-0,9]

 

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

p-Wert

 

 

 

0,0207

0,0010

 

 

0,0939

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (b)

 

12,2

 

11,8

12,1

12,2

 

11,8

12,1

10,4

10,0 (5,6)

 

 

(5,9)

 

(5,7)

(5,9)

(5,9)

 

(5,7)

(5,9)

(6,3)

 

Änderung

 

-1,2

 

-1,9

-2,3

-1,4 (0,3)

 

-2,0

-2,5

-0,8

-1,2 (0,2)

LSM (SE)

 

(0,4)

 

(0,4)

(0,4)

 

 

(0,3)

(0,3)

(0,2)

 

LS Diff vs.

 

 

 

-0,7

-1,1

 

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % KI

 

 

 

[-1,3, -

[-1,7, -

 

 

[-1,3,

[-1,8, -

 

[-0,9,

 

 

 

 

0,0]

0,5]

 

 

0,0]

0,4]

 

0,0]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

 

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 Wochen)

 

 

(2 Jahre)

 

(24 Wochen)

Dosis

Placeb

 

Safinamid

Placebo

 

Safinamid

Placebo

Safinamid

(mg/Tag) (a)

o

 

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Tag)

p-Wert

 

 

0,0367

 

0,0007

 

 

0,0676

0,0010

 

0,0564

Responder-Analyse (post-hoc) (e) n(%)

 

 

 

 

 

 

ON-Zeit-

 

 

 

Anstieg

(43,9)

 

(54,8)

 

(56,0)

(47,2)

 

(57,6)

(54,2)

(42,5)

(56,3)

≥ 60 Minuten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-Wert

 

 

0,0233

 

0,0122

 

 

0,0308

0,1481

 

0,0013

≥ 60 Minuten

 

 

28 (13,2)

 

24 (8,8)

49 (18,1)

Anstieg ON-

(15,1)

 

(24,0)

 

(25,9)

 

 

(19,8)

(19,4)

 

 

Zeit und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abfall in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFF-Zeit und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verbesserung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des UPDRS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-Wert

 

 

0,0216

 

0,0061

 

 

0,0671

0,0827

 

0,0017

CGI-C:

 

 

46 (21,7)

 

26 (9,5)

66 (24,4)

Patienten mit

(19,8)

 

(33,2)

 

(36,1)

 

 

(28,6)

(29,6)

 

 

einer starken/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sehr starken

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verbesserung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-Wert (f)

 

 

0.0017

 

0.0002

 

 

0.0962

0.0575

 

<0.0001

(a) Tägliche Zieldosis, (b) Mittlere Standardabweichung (SD), (c) Analyse-Population (mITT);

MMRM-Model für Änderung von der Baseline bis zum Endpunkt, beinhaltet Behandlung, Region und Besuch als fixe Parameter für Wirksamkeit und Baseline-Wert als Kovariate; (d) Zieldosis

100 mg/Tag; (e) mITT-Analysepopulation; die Daten werden als Zahl (Prozentsatz) der Patienten in jeder dargestellt, die die Responder-Definition erfüllen (f) Chi-Quadrat-Test zum Chancenverhältnis für die Behandlungsgruppen im Vergleich zum Placebo unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells, welches Behandlung und Region als fixe Parameter für Wirksamkeit beinhaltet.SE Standard Error (Standardfehler), SD Standard deviation (Standardabweichung), LSM Least Square Mean (Kleinste-Quadrate-Mittelwerte), LS Diff. Least Square Difference vs.

Placebo (Mittlerer Unterschied zum Placebo nach der Methode der kleinsten Quadrate) mITT-Population: Studie 016/018 - Placebo (n=212), Safinamid 50 mg/Tag (n=217) und 100 mg (n=216) sowie SETTLE - Placebo (n=270), Safinamid 50-100 mg/Tag (n=273).

Kinder und Jugendliche

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

5.2.Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Safinamid erfolgt nach oralen Einzel- und Mehrfachdosen rasch und erreicht Tmax im nüchternen Zustand in einer Zeitspanne von 1,8-2,8 Std. nach Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit ist hoch (95 %). Dies zeigt, dass Safinamid nach oraler Anwendung fast vollständig resorbiert wird und der First-Pass-Metabolismus zu vernachlässigen ist. Aufgrund seiner hohen Resorption ist Safinamid als Substanz mit hohem Permeationsvermögen zu klassifizieren.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (Vd) beträgt etwa165 l, also das 2,5fache des Körpervolumens, was auf eine extensive extravaskuläre Verteilung von Safinamid hinweist. Die totale Clearance wurde mit 4,6 l/h bestimmt; Safinamid wird also als „low clearance substance“ (Wirkstoff mit niedriger Clearance) eingestuft.

Die Plasma-Protein-Bindung von Safinamid beträgt 88-90 %.

Biotransformation

Beim Menschen wird Safinamid fast ausschließlich über den Stoffwechsel ausgeschieden (die Urinausscheidung von unverändertem Safinamid betrug < 10 %), dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt.

In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass eine Hemmung von Amidasen in humanen Hepatozyten zu einer vollständigen Suppression der NW-1153-formation führte. Amidasen im Blut, Plasma Serum, simulierten Magensaft und simulierten Intestinalsaft sowie in den humanen Carboxylesterasen hCE-1 und hCE-2 sind für die Biotransformation von Safinamid zu NW-1153 nicht verantwortlich. Die Amidase FAAH konnte die Formation von NW-1153 nur in niedrigen Raten katalysieren. Daher ist es wahrscheinlich, dass andere Amidasen an der Umwandlung in NW-1153 beteiligt sind. Der Stoffwechsel von Safinamid hängt nicht von auf Cytochrom-P450 (CYP)-basierenden Enzymen ab.

Die Untersuchung der Metaboliten ergab drei Wege der Verstoffwechslung von Safinamid. Der Hauptweg ist die hydrolytische Oxidation der Amidgruppe, bei der der primäre Metabolit „Safinamidsäure“ (NW-1153) entsteht. Ein weiterer Weg ist die oxidative Spaltung der Etherbindung, bei der O-debenzyliertes Safinamid“ (NW-1199) gebildet wird. Der letzte Weg ist die Bildung von N-dealkylierter Säure“ (NW-1689) durch die oxidative Spaltung der Aminbindung von Safinamid (geringer Anteil) oder des primären Safinamidsäure-Metaboliten (NW-1153) (großer Anteil). Die N-dealkylierte Säure“ (NW-1689) wird mit Glukuronsäure konjugiert, wobei das zugehörige Acylglukuronid entsteht. Keine dieser Metaboliten sind pharmakologisch aktiv.

Safinamid scheint Enzyme in klinisch relevanten systemischen Konzentrationen nicht signifikant zu induzieren oder zu inhibieren. In-vitro-Stoffwechselstudien ergaben Hinweise darauf, dass es durch Safinamid in Konzentrationen, die für Dosierungen beim Menschen relevant sind (Cmax des freien Safinamids 0.4 µM bei 100 mg/Tag), keine wesentliche Induktion oder Inhibition von Cytochrom P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A3/5 gab. In speziellen Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Ketoconazol, L-Dopa sowie CYP1A2- und CYP3A4-Substraten (Koffein und Midazolam) konnten keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Safinamid oder L-Dopa, Koffein und Midazolam nachgewiesen werden.

Eine Studie zur Massenbilanz zeigte, dass die Plasma-AUC0-24h des unveränderten 14C-Safinamids etwa 30 % der AUC0-24h für die Gesamtradioaktivität ausmachte, was auf einen umfangreichen Metabolismus hinweist.

Transporter

In vorläufigen in-vitro-Studien zeigte sich, dass Safinamid kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 oder OAT2P1 ist. Der Metabolit NW-1153 ist kein Substrat für OCT2 oder OAT1, aber er ist ein Substrat für OAT3. Diese Wechselwirkung hat das Potenzial, die Clearance von NW-1153 zu reduzieren und seine Exposition zu erhöhen; jedoch ist die systemische Exposition von NW-1153 niedrig (1/10 des ursprünglichen Safinamids) und höchstwahrscheinlich nicht klinisch relevant, da es zu sekundären und tertiären Metaboliten verstoffwechselt wird.

Safinamid inhibiert BCRP vorübergehend im Dünndarm (siehe Abschnitt 4.5). Bei Konzentrationen von 50µM, inhibierte Safinamid OATP1A2 und OATP2P1. Die relevanten Plasmakonzentrationen von Safinamid sind erheblich niedriger, daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit

gleichzeitig angewendeten Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich. NW-1153 ist bei Konzentrationen bis zu 5µM kein OCT2-, MATE1- oder MATE2-K-Hemmer.

Linerarität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Safinamid stellt sich nach Einzel- und Wiederholungsdosen linear dar. Es wurde keine zeitliche Abhängigkeit des Verlaufs beobachtet.

Elimination

Safinamid unterliegt einer fast vollständigen metabolischen Transformation (< 10 % der angewendeten Dosis wurden unverändert im Urin gefunden). Die wirkstoffbezogene Radioaktivität war nach 192 Stunden größtenteils über den Urin (76 %) und nur in geringer Menge über den Stuhl (1,5 %) ausgeschieden worden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit der Gesamtradioaktivität betrug ca. 80 Std.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Safinamid beträgt 20-30 Stunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Safinamid-Exposition war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung geringfügig erhöht (30 % bei der AUC), während die Exposition bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa 80 % zunahm (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die Safinamid-Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden. (siehe Abschnitt 4.2)

5.3.Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine Netzhautdegeneration wurde nach wiederholter Safinamid-Gabe bei Nagern beobachtet, die einer systemischen Exposition ausgesetzt waren, die unterhalb der erwarteten systemischen Exposition bei Patienten liegt, denen die maximale therapeutische Dosis gegeben wird. Bei Affen wurde trotz höherer systemischer Exposition als bei Nagern oder bei Patienten, die die maximale Humandosis erhielten, keine Netzhautdegeneration beobachtet.

Langzeitstudien an Tieren haben Konvulsionen gezeigt (1,6- bis 12,8-Faches der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der Plasma-AUC). Leberhypertrophie und Fetteinlagerungen wurden nur in der Leber bei Nagern bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind, beobachtet. Eine vorwiegend in der Lunge auftretende Phospholipidose wurde bei Ratten (bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind) und bei Affen (bei 12,8- mal höheren Expositionen als die Exposition beim Menschen) beobachtet.

Safinamid zeigte in In-vivo- und in mehreren In-vitro-Systemen mit Bakterien oder Zellen von Säugern kein genotoxisches Potenzial.

Die Ergebnisse aus Studien zur Karzinogenität an Mäusen und Ratten ergaben in Verbindung mit Safinamid bei einer systemischen Exposition des jeweils 2,3- bis 4,0-Fachen der antizipierten systemischen Exposition bei Patienten, die die maximale therapeutische Dosis erhielten, keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial.

Fertilitätsstudien bei weiblichen Ratten zeigten bei Expositionen von mehr als dem 3-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine verringerte Anzahl von Einnistungen und Gelbkörpern. Männliche Ratten zeigten bei Expositionen über dem 1,4-Fachen der erwarteten Exposition beim

Menschen eine geringfügig abnorme Morphologie und eine verringerte Geschwindigkeit von Spermienzellen, die sich jedoch nicht auf die Fertilität der männlichen Ratten auswirkten.

Bei Studien an Ratten und Kaninchen zur embryo-fötalen Entwicklung wurden bei Safinamid- Expositionen des 2- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen Missbildungen induziert. Die Kombination aus Safinamid und Levodopa/Carbidopa führte in den Studien zur embryo-fötalen Entwicklung zu additiven Wirkungen mit einer höheren Inzidenz von fötalen Skelettanomalien als bei der Behandlung mit nur jeweils einem der Wirkstoffe.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei Dosen, die der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, Mortalität der Jungtiere, Fehlen von Milch im Bauch und neonatale Lebertoxizität beobachtet. Toxische Wirkungen auf die Leber und Begleitsymptome wie Gelb- /Orangefärbung von Haut und Schädel bei Jungtieren, die während des Säugens Safinamid ausgesetzt waren, werden hauptsächlich durch die Exposition im Uterus vermittelt, während die Exposition über die Muttermilch nur eine geringe Auswirkung hatte.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1.Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Muscovit (E555)

6.2.Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3.Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4.Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5.Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 28, 30, 90 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6.Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italien Tel.: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

E-Mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

Xadago 50 mg Filmtabletten

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg Filmtabletten

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Februar 2015

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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