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Xolair (omalizumab) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - R03DX05

Updated on site: 11-Oct-2017

Name des ArzneimittelsXolair
ATC-CodeR03DX05
Substanzomalizumab
HerstellerNovartis Europharm Ltd

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xolair 75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 75 mg Omalizumab*.

Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche 125 mg/ml Omalizumab (75 mg in 0,6 ml).

*Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA- Technologie in einer Säugetier-Zelllinie aus dem Ovar des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weißes bis cremefarbenes Lyophilisat

Lösungsmittel: klare und farblose Lösung

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Xolair wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 bis <12 Jahre).

Die Behandlung mit Xolair sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE-(Immunglobulin E-)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 <80 %) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Kinder (6 bis <12 Jahre)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Xolair sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und der Behandlung von schwerem persistierendem Asthma begonnen werden.

Dosierung

Die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Xolair wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts (kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Ausgehend von diesen Messungen können pro Verabreichung 75 bis 600 mg Xolair in Form von 1 bis 4 Injektionen benötigt werden.

Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass erwachsene und jugendliche Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml und Kinder (6 bis <12 Jahre) mit einem IgE-Wert unter 200 I.E./ml eine eindeutige in vitro Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 für das Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisbestimmung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (6 bis <12 Jahre).

Patienten, deren IgE-Basiswert oder Körpergewicht außerhalb der Grenzen der Dosierungstabelle liegen, sollten nicht mit Xolair behandelt werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Tabelle 1: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Durchstechflaschen, die Anzahl der Injektionen und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung

Dosis (mg)

Anzahl der

Anzahl der Injektionen

Gesamtinjektionsmenge (ml)

 

Durchstechflaschen

 

 

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = Maximalmenge pro Durchstechflasche (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = Maximalmenge pro Durchstechflasche (Xolair 150 mg).

coder 0,6 ml aus einer 150 mg Durchstechflasche.

Tabelle 2: VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 4 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

 

IgE-

20-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswert

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(I.E./ml)

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SIEHE TABELLE 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3: VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

IgE-

20-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswert

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

 

>125-

(I.E./ml)

>90-125

30-100

 

VERABREICHUNG ALLE

 

 

 

 

 

 

4 WOCHEN SIEHE TABELLE 2

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NICHT VERABREICHEN - Daten für eine

 

 

 

 

 

Dosisempfehlung nicht verfügbar

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Therapiedauer, Überwachung und Dosisanpassung

Xolair ist angezeigt für die Langzeitbehandlung. Klinische Studien zeigten, dass es mindestens 12-16 Wochen dauert, bis die Behandlung mit Xolair eine Wirkung zeigt. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Nach dem 16-Wochen-Zeitpunkt oder auch später sollte die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair auf einer merklichen Verbesserung der gesamten Asthma-Kontrolle basieren (siehe Abschnitt 5.1, Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung).

Ein Absetzen der Behandlung mit Xolair führt im Allgemeinen zu einer Rückkehr zu erhöhten Werten von freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen. Der Gesamt-IgE-Spiegel ist während der Behandlung erhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kann eine erneute Messung des IgE-Spiegels während der Behandlung mit Xolair nicht als Richtwert für die Dosisfestsetzung verwendet werden. Die Dosisfestsetzung nach Unterbrechungen der Behandlung um weniger als ein Jahr muss anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen Dosisfestsetzung ermittelt wurden. Die Gesamt-Serum-IgE-Spiegel sollten für die Dosisfestsetzung erneut bestimmt werden, wenn die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts sollte die Dosis angepasst werden (siehe Tabellen 2 und 3).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahren vor, aber es gibt keine Hinweise, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngeren erwachsenen Patienten.

Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine Studien zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Xolair durchgeführt. Da bei klinischen Dosen die Omalizumab-Clearance durch das retikuloendotheliale System (RES) bei Weitem überwiegt, ist eine Beeinflussung durch eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion unwahrscheinlich. Obwohl keine besondere Dosisanpassung für diese Patienten empfohlen wird, muss die Anwendung von Xolair mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.

Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.

Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung nur durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und auch im

Abschnitt „Informationen für medizinisches Fachpersonal“ der Gebrauchsinformation.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Xolair ist nicht angezeigt für die Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen, akuten Bronchospasmen oder eines Status asthmaticus.

Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom oder allergischer bronchopulmonarer Aspergillose oder zur Vorbeugung von anaphylaktischen Reaktionen, einschließlich durch Nahrungsmittelallergien, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitis ausgelöster Anaphylaxien. Xolair ist für die Behandlung dieser Zustände nicht angezeigt.

Die Therapie mit Xolair wurde bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten, immunkomplexvermittelten Erkrankungen sowie mit vorgeschädigter Niere oder Leber (siehe Abschnitt 4.2) nicht untersucht. Bei der Verabreichung von Xolair an diese Patienten ist Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen Typ I

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen vom Typ I einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von

2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit Omalizumab stand, kann einen Risikofaktor für das Auftreten von Anaphylaxie nach Verabreichung von Xolair darstellen.

In klinischen Studien wurden bei einer geringen Anzahl von Patienten Antikörper gegen Omalizumab nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Relevanz von Anti-Xolair-Antikörpern ist noch nicht gut verstanden.

Serumkrankheit

Bei Patienten, die mit humanisierten monoklonalen Antikörpern wie Omalizumab behandelt wurden, wurden Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die verzögerte allergische Typ-III- Reaktionen sind, festgestellt. Der vermutliche pathophysiologische Mechanismus beinhaltet die Bildung von Immunkomplexen und deren Ausfällung aufgrund der Entstehung von Antikörpern gegen Omalizumab. Das Auftreten der Symptome erfolgte typischerweise 1-5 Tage nach Verabreichung der ersten oder einer der folgenden Injektionen, aber auch nach längerer Dauer der Behandlung. Typische Symptome der Serumkrankheit sind Arthritis/Arthralgien, Ausschlag (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung können Antihistaminika und Kortikosteroide verwendet werden. Patienten sollen angehalten werden, sämtliche vermuteten Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

In seltenen Fällen können Patienten, die mit Arzneimitteln gegen Asthma einschließlich Omalizumab behandelt werden, eine systemische Eosinophilie oder Vaskulitis aufweisen oder entwickeln. Diese Ereignisse sind häufig mit der Reduktion einer oralen Kortikosteroid-Therapie vergesellschaftet.

Bei diesen Patienten sollten Ärzte mit der Entwicklung einer ausgeprägten Eosinophilie, eines vaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung pulmonaler Symptome, Anomalien der Nasennebenhöhlen, kardialen Komplikationen und/oder einer Neuropathie rechnen.

Das Absetzen von Omalizumab sollte bei allen schwerwiegenden Fällen der oben erwähnten Erkrankungen des Immunsystems in Erwägung gezogen werden.

Parasitäre (Wurm-)Infektionen

IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab, obgleich der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion unverändert waren. Die Häufigkeit der Wurminfektionen war im gesamten klinischen Programm, das nicht dafür ausgelegt war solche

Infektionen zu erfassen, kleiner als 1 von 1.000 Patienten. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann jedoch Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung ansprechen, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Xolair erwogen werden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da IgE an der Immunantwort auf manche Wurminfektionen beteiligt sein kann, kann Xolair indirekt die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung von Wurm- oder anderen parasitären Infektionen verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Enzyme, Austausch-Pumpen, und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen von üblicherweise zur Behandlung von Asthma verschriebenen Arzneimitteln mit Omalizumab zu erwarten.

In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen und oralen Kortikosteroiden, inhalativen kurz und lang wirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien- Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminika eingesetzt. Es gab keine Anzeichen, dass die Sicherheit von Xolair in Kombination mit diesen anderen, allgemein gegen Asthma verwendeten Arzneimitteln verändert war. Es sind begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie (Hyposensibilisierungstherapie) vorhanden. In einer klinischen Studie, in der Xolair zusammen mit einer Immuntherapie angewendet wurde, wurde festgestellt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in Kombination mit einer spezifischen Immuntherapie nicht verschieden war von der von Xolair allein.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Omalizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen bezogen auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Omalizumab durchdringt die Plazentaschranke und das Gefährdungspotenzial für den Fetus ist nicht bekannt. Omalizumab wurde mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen bei nicht-humanen Primaten in Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3). Xolair darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Omalizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von nicht-humanen Primaten zeigten, dass Omalizumab in die Milch übergeht (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Omalizumab darf nicht während der Stillzeit gegeben werden.

Fertilität

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Omalizumab beim Menschen vor. In eigens geplanten präklinischen Fertilitätsstudien an nicht-humanen Primaten, einschließlich Fortpflanzungsstudien, wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab mit Dosierungen von bis zu 75 mg/kg keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Des Weiteren wurden in separaten präklinischen Genotoxizitätsstudien keine genotoxischen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xolair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während der klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem und Pruritus. In klinischen Studien mit Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Fieber und Schmerzen im Oberbauch. Die Schwere der meisten Reaktionen war leicht bis mittelschwer.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind gemäß MedDRA Organklassen und Häufigkeiten die Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien in der mit Xolair behandelten gesamthaft überwachten Population auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten ( 1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000). Reaktionen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, sind mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

 

Pharyngitis

Selten

 

Parasitäre Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt

 

Idiopathische Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle

Erkrankungen des Immunsystems

 

Selten

 

Anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische

 

 

Zustände, Bildung von Anti-Omalizumab-Antikörpern

Nicht bekannt

 

Serumkrankheit, eventuell mit Fieber und Lymphadenopathie

Erkrankungen des Nervensystems

 

Häufig

 

Kopfschmerzen*

Gelegentlich

 

Synkope, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwindel

Gefäßerkrankungen

 

Gelegentlich

 

Orthostasesyndrom, Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

 

Allergischer Bronchospasmus, Husten

Selten

 

Larynxödem

Nicht bekannt

 

Allergische granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

 

Schmerzen im Oberbauch**

Gelegentlich

 

Dyspeptische Anzeichen und Symptome, Diarrhö, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

 

Photosensibilität, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus

Selten

 

Angioödem

Nicht bekannt

 

Haarausfall

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Nicht bekannt

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschwellung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber**

Häufig

Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Erythem,

 

Schmerzen, Pruritus

Gelegentlich

Grippeähnliches Krankheitsbild, Anschwellen der Arme,

 

Gewichtszunahme, Müdigkeit

*: Sehr häufig bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren **: Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Anaphylaxie

Anaphylaktische Reaktionen traten in klinischen Studien selten auf. Jedoch ergaben Daten nach der Markteinführung, basierend auf einer kumulativen Suche in der Sicherheitsdatenbank, eine Gesamtanzahl von 898 Anaphylaxie-Fällen. Basierend auf einer geschätzten Exposition von 566.923 Patientenbehandlungsjahren führt dies zu einer Melderate von ungefähr 0,20 %.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)

In kontrollierten klinischen Studien und bei Interimsanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein numerisches Ungleichgewicht von ATEs beobachtet. Die Definition des kombinierten Endpunkts ATE beinhaltete Schlaganfall, transistorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, instabile Angina Pectoris und kardiovaskulären Tod (einschließlich Tod unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie war die Rate an ATEs pro 1.000 Patientenjahren 7,52 (115/15.286 Patientenjahre) für mit Xolair behandelte Patienten und 5,12 (51/9.963 Patientenjahre) für Kontrollpatienten. In einer multivarianten Analyse lag unter Berücksichtigung der vorliegenden kardiovaskulären Grund-Risikofaktoren die Hazard-Ratio bei 1,32 (95%-Konfidenzintervall 0,91-1,91). In einer gesonderten gepoolten Analyse, die alle randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen oder länger einschloss, betrug die Rate für ATE pro 1.000 Patientenjahre 2,69 (5/1.856 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 2,38 (4/1.680 Patientenjahre) für Placebo-Patienten (Verhältnis der Häufigkeiten 1,13, 95%-Konfidenzintervall 0,24-5,71).

Blutplättchen

In den klinischen Studien hatten wenige Patienten Blutplättchenzahlen unterhalb des Normalbereiches. Keine dieser Änderungen war mit dem Auftreten von Blutungen oder einem Abfall des Hämoglobins verbunden. Es ergab sich bei Menschen (Patienten älter als 6 Jahre) kein Muster einer anhaltenden Verringerung der Plättchenzahlen, wie dies bei Primaten beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), obwohl nach der Markteinführung einzelne Fälle von idiopathischer Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle, berichtet wurden.

Parasitäre Infektionen

In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem, hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nicht statistisch signifikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Systemischer Lupus erythematodes

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma und bei Patienten mit csU berichtet. Über die Pathogenese von SLE ist wenig bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Die maximal tolerierte Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu

4.000 mg wurden Patienten verabreicht ohne Anzeichen von dosislimitierender Toxizität. Die höchste an Patienten kumulativ verabreichte Dosis betrug 44.000 mg über einen Zeitraum von 20 Wochen und dies führte zu keinen ungünstigen Akuteffekten.

Falls eine Überdosierung vermutet wird, sollte der Patient hinsichtlich abnormer Anzeichen oder Symptome überwacht werden. Eine medizinische Behandlung sollte erfolgen und entsprechend eingeleitet werden.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX05

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper,

der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1kappa- Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen komplementaritätsbestimmende Regionen

muriner Herkunft sind und an IgE binden.

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und verhindert somit die Bindung von IgE an den Fc RI (hochaffiner IgE- Rezeptor), wodurch die Menge an freiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen Herabregulation der Fc RI-Rezeptordichte auf den Basophilen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die in vitro Histamin-Freisetzung aus Basophilen, die von mit Xolair behandelten Patienten isoliert wurden, war nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90 % reduziert im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.

In klinischen Studien wurde der Serum-Spiegel an freiem IgE dosisabhängig innerhalb 1 Stunde nach der ersten Dosis reduziert und zwischen den Verabreichungen beibehalten. Ein Jahr nach Absetzen von Xolair kehrten die IgE-Spiegel zu den Werten vor der Behandlung zurück, wobei nach dem Auswaschen des Arzneimittels kein Rebound beobachtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair wurde in einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über 28 Wochen (Studie 1) nachgewiesen, die 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter von 12-79 Jahren einschloss. Die Patienten hatten eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 40-80 % des Referenzwertes) und wiesen trotz einer Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten eine schlechte Kontrolle der Asthma-Symptome auf. Geeignete Patienten hatten im letzten Jahr trotz einer kontinuierlichen Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrere Asthma-Exazerbationen erfahren, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig machten, oder wurden wegen einer schweren Asthma-Exazerbation hospitalisiert oder waren in einer Notfallambulanz. Xolair oder Placebo wurde subkutan verabreicht als Zusatz-Therapie zu >1.000 Mikrogramm Beclomethasondipropionat (oder Äquivalent) und einem lang wirkenden Beta2-Agonisten. Erhaltungstherapien mit oralen Kortikoiden, Theophyllin und Leukotrien-Rezeptorantagonisten waren erlaubt (je 22 %, 27 % und 35 % der Patienten).

Den primären Endpunkt stellte die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut- Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der Asthma-Exazerbationen um 19 % (p = 0,153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz

(p <0,05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalteten die Reduzierung von schweren Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60 % des persönlichen Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und asthmabedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschließlich Hospitalisierungen, Notfallambulanz und nicht geplante Arztbesuche) sowie Verbesserungen der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lungenfunktion.

In einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch relevanter Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten reduzierte Xolair in Studie 1 die Asthma-Exazerbationsrate um 40 % (p = 0,002). Zusätzlich zeigten im Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert

≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen. Tabelle 5 beinhaltet die Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Studie 1.

Tabelle 5: Ergebnisse der Studie 1

 

Gesamtpopulation der Studie 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Asthma-Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,74

0,92

% Reduktion, p-Wert für

19,4 %, p = 0,153

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Schwere Asthma-

 

 

Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,48

% Reduktion, p-Wert für

50,1 %, p = 0,002

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Notfallambulanzbesuche

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,43

% Reduktion, p-Wert für

43,9 %, p = 0,038

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Ärztliche Gesamtbewertung

 

 

% Responder*

60,5 %

42,8 %

p-Wert**

 

<0,001

 

 

 

AQL-Verbesserungen

 

 

% Patienten mit einer

60,8 %

47,8 %

Verbesserung ≥0,5

 

 

p-Wert

 

0,008

*merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

**p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

In Studie 2 wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair in einer Population von

312 schweren allergischen Asthmatikern untersucht, die der Population in Studie 1 entspricht. In dieser offenen Studie führte die Behandlung mit Xolair zu einer 61%igen Reduktion der klinisch relevanten Exazerbationsrate im Vergleich zur gängigen Asthma-Therapie alleine.

In vier weiteren großen placebokontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1.722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma untersucht. Die meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3-5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der Exazerbationsraten von 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p <0,001) bzw. 57,6 % (p <0,001) im Vergleich zu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischen Asthma in der Lage, ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle ihre Fluticason-Dosis auf 500 Mikrogramm/Tag zu reduzieren (60,3 %), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45,8 %, p <0,05).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des asthmabezogenen Lebensqualitäts-Fragebogens nach Juniper ermittelt. Bei allen sechs Studien zeigte sich bei Xolair-Patienten im Vergleich zur Placebo- oder Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität.

Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung:

Eine ärztliche Gesamtbewertung wurde in fünf der oben angeführten Studien als eine umfassende Beurteilung der Asthma-Kontrolle durch den behandelnden Arzt durchgeführt. Der Arzt konnte PEF (expiratorischer Peak-Flow), Tages- und Nachtsymptome, Gebrauch von Notfallmedikation, Spirometrie und Exazerbationen berücksichtigen. In allen fünf Studien wurde im Vergleich zu Placebo-Patienten ein signifikant größerer Teil der mit Xolair behandelten Patienten eingeschätzt, entweder eine merkliche Verbesserung oder eine völlige Kontrolle ihrer Asthma-Symptome erreicht zu haben.

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine placebokontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischen (oral oder intravenös) Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten, zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an klinisch signifikanten Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34 % (Verhältnis der Raten 0,662, p = 0,047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab- Patienten eine um 63 % (Verhältnis der Raten 0,37, p <0,001) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0,504, p <0,001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine größere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit „exzellentem“ Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der Patienten mit „moderatem“ oder „schlechtem“ Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p <0,001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischem Asthma untersucht.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung wird Omalizumab mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 62 % resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Asthma wurde Omalizumab langsam resorbiert und erreichte eine maximale Serumkonzentration nach durchschnittlich 7-8 Tagen. Die Pharmakokinetik von Omalizumab verläuft bei Dosen von mehr als 0,5 mg/kg linear. Nach mehreren Dosen Omalizumab waren die Flächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 14 unter Steady- State-Bedingungen bis zu 6fach höher als nach der ersten Dosis.

Die Verabreichung von Xolair, hergestellt als lyophilisierte oder flüssige Formulierung, ergab ähnliche Serumkonzentrations-Kinetiken von Omalizumab.

Verteilung

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitro noch in vivo beobachtet. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Patienten nach einer subkutanen Verabreichung 78 ± 32 ml/kg.

Elimination

Die Clearance von Omalizumab ist sowohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit Clearance über spezifische Bindung und Komplexbildung mit seinem Zielliganden IgE verbunden. Elimination von IgG über die Leber umfasst den Abbau im retikuloendothelialen System und in Endothelzellen.

Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthma-Patienten betrug die mittlere Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren Clearance von 2,4 1,1 ml/kg/Tag. Außerdem führte ein doppeltes Körpergewicht näherungsweise zu einer doppelten scheinbaren Clearance.

Spezielle Populationen

Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht, Body Mass Index

Die Pharmakokinetik von Xolair wurde in verschiedenen Populationen analysiert, um Effekte von demografischen Besonderheiten zu bewerten. Die Analyse dieser begrenzten Daten deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen bezüglich Alter (6-76 Jahre), ethnischer Herkunft, Geschlecht oder Body Mass Index benötigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Renale und hepatische Störungen

Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Patienten mit renalen oder hepatischen Störungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Sicherheit von Omalizumab wurde an Cynomolgusaffen untersucht, da Omalizumab an Cynomolgus- und humanes IgE mit ähnlicher Affinität bindet. Antikörper gegen Omalizumab wurden bei manchen Affen nach einer wiederholten subkutanen oder intravenösen Verabreichung gefunden. Jedoch wurde keine offensichtliche Toxizität wie eine durch Immunkomplexe vermittelte Erkrankung oder eine Komplement-abhängige Zytotoxizität gesehen. Es gab bei Cynomolgusaffen keine Hinweise auf eine anaphylaktische Reaktion aufgrund von Mastzelldegranulation.

Die chronische Anwendung von Omalizumab in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (mindestens das 14-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg gemäß der empfohlenen Dosistabelle) wurde von nicht-humanen Primaten gut vertragen (sowohl bei erwachsenen als auch bei juvenilen Tieren), mit Ausnahme einer dosis- und altersabhängigen Verminderung der Plättchenzahl, mit einer höheren Empfindlichkeit bei Jungtieren. Die Serumkonzentration, die bei erwachsenen Cynomolgusaffen für einen 50%igen Abfall der Plättchenzahl vom Basiswert nötig war, war etwa 4- bis 20fach höher als die zu erwartende maximale klinische Serumkonzentration. Außerdem wurden bei Cynomolgusaffen akute Hämorrhagie und Entzündung an der Injektionsstelle beobachtet.

Formale Karzinogenitätsstudien wurden mit Omalizumab nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten subkutane Dosen bis zu 75 mg/kg pro Woche (mindestens das 8-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg über einen Zeitraum von 4 Wochen), die während der Organogenese verabreicht wurden, keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Außerdem wurden bei einer Verabreichung während der späten Schwangerschaftsphase, der Entbindung und des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das fetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Omalizumab wird in die Muttermilch von Cynomolgusaffen sezerniert. Die Spiegel von Omalizumab in der Milch betrugen 0,15 % der mütterlichen Serumkonzentration.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Saccharose

L-Histidin

L-Histidinhydrochloridmonohydrat

Polysorbat 20

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels wurde für 8 Stunden bei 2°C – 8°C und für 4 Stunden bei 30°C gezeigt.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Falls es nicht unmittelbar verbraucht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und - bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als

8 Stunden bei 2°C – 8°C oder 2 Stunden bei 25°C betragen.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche für Pulver: Durchstechflasche aus klarem, farblosem Glas, Typ I, mit einem Butylgummistopfen und einer grauen Flip-off-Kappe.

Lösungsmittelampulle: Klare, farblose Typ-I-Glasampulle mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.

Die Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und eine Ampulle mit Wasser für Injektionszwecke.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das lyophilisierte Arzneimittel benötigt 15–20 Minuten, um sich komplett aufzulösen, in manchen Fällen kann es auch länger dauern. Das vollständig rekonstituierte Arzneimittel ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis schwach bräunlich-gelb, mit wenigen kleinen Blasen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche. Wegen der Viskosität des rekonstituierten Arzneimittels muss auf das komplette Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche geachtet werden, bevor Luft oder überschüssige Lösung aus der Spritze gedrückt wird, um 0,6 ml zu erhalten.

Bitte befolgen Sie die folgenden Anweisungen zur Vorbereitung von Xolair 75 mg Durchstechflaschen für die subkutane Anwendung:

1.Ziehen Sie 0,9 ml Wasser für Injektionszwecke aus der Ampulle in eine Spritze auf, die mit einer 18-Gauge-Nadel mit großem Innendurchmesser versehen ist.

2.Stellen Sie die Durchstechflasche aufrecht auf eine gerade Fläche. Führen Sie die Nadel ein und bringen Sie das Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung der üblichen aseptischen Technik in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver ein. Geben Sie das Wasser für Injektionszwecke direkt auf das Pulver.

3.Halten Sie die Durchstechflasche aufrecht und schwenken Sie diese kräftig (nicht schütteln) für ungefähr 1 Minute, um das Pulver gleichmäßig zu benetzen.

4.Um nach Schritt 3 das Auflösen zu beschleunigen, schwenken Sie die Durchstechflasche ungefähr alle 5 Minuten für 5–10 Sekunden, damit die Pulverteilchen komplett aufgelöst werden.

Beachten Sie bitte, dass es in manchen Fällen länger als 20 Minuten dauern kann, bis das Pulver komplett aufgelöst ist. Falls dies der Fall ist, wiederholen Sie Schritt 4, bis keine sichtbaren Gel-ähnlichen Partikel mehr in der Lösung sind.

Wenn das Arzneimittel völlig aufgelöst ist, sind keine sichtbaren Gel-ähnlichen Partikel mehr in der Lösung. Kleine Blasen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche sind üblich. Das rekonstituierte Arzneimittel ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis schwach bräunlich- gelb. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn feste Teilchen enthalten sind.

5.Drehen Sie die Durchstechflasche für mindestens 15 Sekunden auf den Kopf und lassen Sie die Lösung zum Stopfen fließen. Unter Verwendung einer neuen 3-ml-Spritze mit einer 18-Gauge- Nadel mit großem Innendurchmesser stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Zum Aufziehen der Lösung in die Spritze halten Sie die Nadelspitze in der umgedrehten Durchstechflasche im untersten Bereich der Lösung. Bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche entfernen, ziehen Sie den Kolben der Spritze bis zum Ende des Spritzenzylinders um die gesamte Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche zu entfernen.

6.Ersetzen Sie die 18-Gauge-Nadel durch eine 25-Gauge-Nadel zur subkutanen Injektion.

7.Drücken Sie Luft, große Luftblasen und überschüssige Lösung heraus, damit die erforderliche Dosis von 0,6 ml verbleibt. Eine dünne Schicht kleiner Luftblasen kann auf der Oberfläche der Lösung in der Spritze bleiben. Da die Lösung leicht viskos ist, kann die subkutane Verabreichung 5–10 Sekunden dauern.

Die Durchstechflasche liefert 0,6 ml (75 mg) Xolair.

8.Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region oder am Oberschenkel verabreicht.

Xolair 75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch geliefert.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/319/001

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2015

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xolair 150 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Omalizumab*.

Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche 125 mg/ml Omalizumab (150 mg in 1,2 ml).

*Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA- Technologie in einer Säugetier-Zelllinie aus dem Ovar des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weißes bis cremefarbenes Lyophilisat

Lösungsmittel: klare und farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Allergisches Asthma

Xolair wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 bis <12 Jahre).

Die Behandlung mit Xolair sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE-(Immunglobulin E-)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 <80 %) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Kinder (6 bis <12 Jahre)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Xolair wird als Zusatztherapie für die Behandlung der chronischen spontanen Urtikaria bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlung mit H1-Antihistaminika angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Xolair sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und der Behandlung von schwerem persistierendem Asthma oder chronischer spontaner Urtikaria begonnen werden.

Allergisches Asthma

Dosierung

Die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Xolair wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts (kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Ausgehend von diesen Messungen können pro Verabreichung 75 bis 600 mg Xolair in Form von 1 bis 4 Injektionen benötigt werden.

Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass erwachsene und jugendliche Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml und Kinder (6 bis <12 Jahre) mit einem IgE-Wert unter 200 I.E./ml eine eindeutige in vitro Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 für das Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisbestimmung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (6 bis <12 Jahre).

Patienten, deren IgE-Basiswert oder Körpergewicht außerhalb der Grenzen der Dosierungstabelle liegen, sollten nicht mit Xolair behandelt werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Tabelle 1: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Durchstechflaschen, die Anzahl der Injektionen und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung

Dosis (mg)

Anzahl der

Anzahl der Injektionen

Gesamtinjektionsmenge (ml)

 

Durchstechflaschen

 

 

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = Maximalmenge pro Durchstechflasche (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = Maximalmenge pro Durchstechflasche (Xolair 150 mg).

coder 0,6 ml aus einer 150 mg Durchstechflasche.

Tabelle 2: VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 4 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(I.E./ml)

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SIEHE TABELLE 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3: VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(I.E./ml)

 

30-100

VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN

 

 

 

 

 

 

>100-200

 

SIEHE TABELLE 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NICHT VERABREICHEN - Daten für

 

 

 

 

 

 

eine Dosisempfehlung nicht verfügbar

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Therapiedauer, Überwachung und Dosisanpassung

Xolair ist angezeigt für die Langzeitbehandlung. Klinische Studien zeigten, dass es mindestens 12-16 Wochen dauert, bis die Behandlung mit Xolair eine Wirkung zeigt. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Nach dem 16-Wochen-Zeitpunkt oder auch später sollte die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair auf einer merklichen Verbesserung der gesamten Asthma-Kontrolle basieren (siehe Abschnitt 5.1, Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung).

Ein Absetzen der Behandlung mit Xolair führt im Allgemeinen zu einer Rückkehr zu erhöhten Werten von freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen. Der Gesamt-IgE-Spiegel ist während der Behandlung erhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kann eine erneute Messung des IgE-Spiegels während der Behandlung mit Xolair nicht als Richtwert für die Dosisfestsetzung verwendet werden. Die Dosisfestsetzung nach Unterbrechungen der Behandlung um weniger als ein Jahr muss anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen Dosisfestsetzung ermittelt wurden. Die Gesamt-Serum-IgE-Spiegel sollten für die Dosisfestsetzung erneut bestimmt werden, wenn die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts sollte die Dosis angepasst werden (siehe Tabellen 2 und 3).

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle vier Wochen.

Verordnenden Ärzten wird geraten, die Notwendigkeit der Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen Abständen neu zu überprüfen.

Die Erfahrung aus klinischen Studien mit einer Langzeitbehandlung von mehr als 6 Monaten auf diesem Anwendungsgebiet ist begrenzt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahren vor, aber es gibt keine Hinweise, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngeren erwachsenen Patienten.

Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine Studien zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Omalizumab durchgeführt. Da bei klinischen Dosen die Omalizumab-Clearance durch das retikuloendotheliale System (RES) bei Weitem überwiegt, ist eine Beeinflussung durch eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion unwahrscheinlich. Obwohl keine besondere Dosisanpassung für diese Patienten empfohlen wird, muss die Anwendung von Xolair mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Behandlung von allergischem Asthma bei Kindern und Jugendlichen unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Behandlung von csU bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.

Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.

Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung nur durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und auch im

Abschnitt „Informationen für medizinisches Fachpersonal“ der Gebrauchsinformation.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Xolair ist nicht angezeigt für die Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen, akuten Bronchospasmen oder eines Status asthmaticus.

Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom oder allergischer bronchopulmonarer Aspergillose oder zur Vorbeugung von anaphylaktischen Reaktionen, einschließlich durch Nahrungsmittelallergien, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitis ausgelöster Anaphylaxien. Xolair ist für die Behandlung dieser Zustände nicht angezeigt.

Die Therapie mit Xolair wurde bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten, immunkomplexvermittelten Erkrankungen sowie mit vorgeschädigter Niere oder Leber (siehe Abschnitt 4.2) nicht untersucht. Bei der Verabreichung von Xolair an diese Patienten ist Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen Typ I

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen vom Typ I einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von

2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit Omalizumab stand, kann einen Risikofaktor für das Auftreten von Anaphylaxie nach Verabreichung von Xolair darstellen.

In klinischen Studien wurden bei einer geringen Anzahl von Patienten Antikörper gegen Omalizumab nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Relevanz von Anti-Xolair-Antikörpern ist noch nicht gut verstanden.

Serumkrankheit

Bei Patienten, die mit humanisierten monoklonalen Antikörpern wie Omalizumab behandelt wurden, wurden Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die verzögerte allergische Typ-III- Reaktionen sind, festgestellt. Der vermutliche pathophysiologische Mechanismus beinhaltet die Bildung von Immunkomplexen und deren Ausfällung aufgrund der Entstehung von Antikörpern gegen Omalizumab. Das Auftreten der Symptome erfolgte typischerweise 1-5 Tage nach Verabreichung der ersten oder einer der folgenden Injektionen, aber auch nach längerer Dauer der Behandlung. Typische Symptome der Serumkrankheit sind Arthritis/Arthralgien, Ausschlag (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung können Antihistaminika und Kortikosteroide verwendet werden. Patienten sollen angehalten werden, sämtliche vermuteten Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

In seltenen Fällen können Patienten, die mit Arzneimitteln gegen Asthma einschließlich Omalizumab behandelt werden, eine systemische Eosinophilie oder Vaskulitis aufweisen oder entwickeln. Diese Ereignisse sind häufig mit der Reduktion einer oralen Kortikosteroid-Therapie vergesellschaftet.

Bei diesen Patienten sollten Ärzte mit der Entwicklung einer ausgeprägten Eosinophilie, eines vaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung pulmonaler Symptome, Anomalien der Nasennebenhöhlen, kardialen Komplikationen und/oder einer Neuropathie rechnen.

Das Absetzen von Omalizumab sollte bei allen schwerwiegenden Fällen der oben erwähnten Erkrankungen des Immunsystems in Erwägung gezogen werden.

Parasitäre (Wurm-)Infektionen

IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich bei allergischen Patienten ein geringer Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab, obgleich der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion unverändert waren. Die Häufigkeit der Wurminfektionen war im gesamten klinischen Programm, das nicht dafür ausgelegt war solche Infektionen zu erfassen, kleiner als 1 von 1.000 Patienten. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann jedoch Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti- Wurmbehandlung ansprechen, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Xolair erwogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da IgE an der Immunantwort auf manche Wurminfektionen beteiligt sein kann, kann Xolair indirekt die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung von Wurm- oder anderen parasitären Infektionen verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Enzyme, Austausch-Pumpen, und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen von üblicherweise zur Behandlung von Asthma oder csU verschriebenen Arzneimitteln mit Omalizumab zu erwarten.

Allergisches Asthma

In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen und oralen Kortikosteroiden, inhalativen kurz und lang wirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien- Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminika eingesetzt. Es gab keine Anzeichen, dass die Sicherheit von Xolair in Kombination mit diesen anderen, allgemein gegen Asthma verwendeten Arzneimitteln verändert war. Es sind begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie (Hyposensibilisierungstherapie) vorhanden. In einer klinischen Studie, in der Xolair zusammen mit einer Immuntherapie angewendet wurde, wurde festgestellt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in Kombination mit einer spezifischen Immuntherapie nicht verschieden war von der von Xolair allein.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

In klinischen Studien zur csU wurde Xolair gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2) und Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LTRAs) angewendet. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die Sicherheit von Omalizumab bei gemeinsamer Anwendung mit diesen Arzneimitteln gegenüber dem bekannten Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert war. Darüber hinaus zeigte sich in einer Analyse der Populationspharmakokinetik kein relevanter Effekt von H2-Antihistaminika und LTRAs auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur csU schlossen einige Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ein, die Xolair gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2) und LTRAs erhalten haben. Es wurden keine Studien mit Kindern unter 12 Jahren durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Omalizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen bezogen auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Omalizumab durchdringt die Plazentaschranke und das Gefährdungspotenzial für den Fetus ist nicht bekannt. Omalizumab wurde mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen bei nicht-humanen Primaten in Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3). Xolair darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Omalizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von nicht-humanen Primaten zeigten, dass Omalizumab in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Omalizumab darf nicht während der Stillzeit gegeben werden.

Fertilität

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Omalizumab beim Menschen vor. In eigens geplanten präklinischen Fertilitätsstudien an nicht-humanen Primaten, einschließlich Fortpflanzungsstudien, wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab mit Dosierungen von bis zu 75 mg/kg keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Des Weiteren wurden in separaten präklinischen Genotoxizitätsstudien keine genotoxischen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xolair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Allergisches Asthma

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während der klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem und Pruritus. In klinischen Studien mit Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Fieber und Schmerzen im Oberbauch. Die Schwere der meisten Reaktionen war leicht bis mittelschwer.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind gemäß MedDRA Organklassen und Häufigkeiten die Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien in der mit Xolair behandelten gesamthaft überwachten Population auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten ( 1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000). Reaktionen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, sind mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei allergischem Asthma

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

 

Pharyngitis

Selten

 

Parasitäre Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt

 

Idiopathische Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle

Erkrankungen des Immunsystems

 

Selten

 

Anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische

 

 

Zustände, Bildung von Anti-Omalizumab-Antikörpern

Nicht bekannt

 

Serumkrankheit, eventuell mit Fieber und Lymphadenopathie

Erkrankungen des Nervensystems

 

Häufig

 

Kopfschmerzen*

Gelegentlich

 

Synkope, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwindel

Gefäßerkrankungen

 

Gelegentlich

 

Orthostasesyndrom, Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

 

Allergischer Bronchospasmus, Husten

Selten

 

Larynxödem

Nicht bekannt

 

Allergische granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

 

Schmerzen im Oberbauch**

Gelegentlich

 

Dyspeptische Anzeichen und Symptome, Diarrhö, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

 

Photosensibilität, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus

Selten

 

Angioödem

Nicht bekannt

 

Haarausfall

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten

 

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Nicht bekannt

 

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschwellung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

 

Fieber**

Häufig

 

Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Erythem,

 

 

Schmerzen, Pruritus

Gelegentlich

 

Grippeähnliches Krankheitsbild, Anschwellen der Arme,

 

 

Gewichtszunahme, Müdigkeit

*: Sehr häufig bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren **: Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab wurden mit Dosen von 75 mg, 150 mg und 300 mg alle vier Wochen bei 975 csU-Patienten untersucht; 242 dieser Patienten erhielten Placebo.

Insgesamt wurden 733 Patienten bis zu 12 Wochen lang mit Omalizumab behandelt und 490 Patienten bis zu 24 Wochen lang. Davon wurden 412 Patienten für bis zu 12 Wochen und 333 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit der 300 mg Dosis behandelt.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Eine separate Tabelle (Tabelle 5) zeigt die Nebenwirkungen in der Indikation csU infolge von Unterschieden in der Dosierung und den Behandlungsgruppen (mit deutlichen Unterschieden bezüglich Risikofaktoren, Komorbiditäten, Komedikationen und Alter [Asthma-Studien schlossen z.B. Kinder im Alter von 6-12 Jahren ein]).

Tabelle 5 enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen (Ereignisse, die bei ≥1 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe auftraten und ≥2 % häufiger in den Omalizumab-Behandlungsgruppen beobachtet wurden als unter Placebo (nach medizinischer Auswertung)), die in den drei zusammengefassten Phase-III-Studien unter 300 mg verzeichnet wurden. Die aufgelisteten Nebenwirkungen sind in zwei Gruppen unterteilt: Nebenwirkungen, die während des 12-wöchigen bzw. des 24-wöchigen Behandlungszeitraums registriert wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet. Die jeweiligen Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen beruhen auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Nebenwirkungen aus der zusammengefassten csU-Sicherheitsdatenbank (Tag 1 bis Woche 24) unter 300 mg Omalizumab

 

Zusammengefasste Omalizumab-Studien

Häufigkeitskategorie

12-Wochen

1, 2 und 3

 

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

 

Sinusitis

5 (2,1 %)

20 (4,9 %)

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

Kopfschmerzen

7 (2,9 %)

25 (6,1 %)

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Arthralgie

1 (0,4 %)

12 (2,9 %)

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

Reaktionen an der

2 (0,8 %)

11 (2,7 %)

Häufig

Injektionsstelle*

 

 

 

 

 

 

 

 

Zusammengefasste Omalizumab-Studien

Häufigkeitskategorie

24-Wochen

1 und 3

 

 

 

Placebo N=163

300 mg N=333

 

 

 

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

 

Infektionen der oberen

5 (3,1 %)

19 (5,7 %)

Häufig

Atemwege

 

 

 

*Trotz eines nicht erreichten Unterschiedes von 2 % im Vergleich zu Placebo wurden alle Reaktionen an der Injektionsstelle einbezogen, da ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Studienbehandlung und den aufgetretenen Fällen angenommen wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bezüglich der Anwendungsgebiete allergisches Asthma und csU

In den klinischen Studien zur csU wurden keine relevanten Daten erfasst, die eine Abänderung der folgenden Abschnitte erforderlich machen würden.

Erkrankungen des Immunsystems

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Anaphylaxie

Anaphylaktische Reaktionen traten in klinischen Studien selten auf. Jedoch ergaben Daten nach der Markteinführung, basierend auf einer kumulativen Suche in der Sicherheitsdatenbank, eine Gesamtanzahl von 898 Anaphylaxie-Fällen. Basierend auf einer geschätzten Exposition von 566.923 Patientenbehandlungsjahren führt dies zu einer Melderate von ungefähr 0,20 %.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)

In kontrollierten klinischen Studien und bei Interimsanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein numerisches Ungleichgewicht von ATEs beobachtet. Die Definition des kombinierten Endpunkts ATE beinhaltete Schlaganfall, transistorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, instabile Angina Pectoris und kardiovaskulären Tod (einschließlich Tod unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie war die Rate an ATEs pro 1.000 Patientenjahren 7,52 (115/15.286 Patientenjahre) für mit Xolair behandelte Patienten und 5,12 (51/9.963 Patientenjahre) für Kontrollpatienten. In einer multivarianten Analyse lag unter Berücksichtigung der vorliegenden kardiovaskulären Grund-Risikofaktoren die Hazard-Ratio bei 1,32 (95%-Konfidenzintervall 0,91-1,91). In einer gesonderten gepoolten Analyse, die alle randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen oder länger einschloss, betrug die Rate für ATE pro 1.000 Patientenjahre 2,69 (5/1.856 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 2,38 (4/1.680 Patientenjahre) für Placebo-Patienten (Verhältnis der Häufigkeiten 1,13, 95%-Konfidenzintervall 0,24-5,71).

Blutplättchen

In den klinischen Studien hatten wenige Patienten Blutplättchenzahlen unterhalb des Normalbereiches. Keine dieser Änderungen war mit dem Auftreten von Blutungen oder einem Abfall des Hämoglobins verbunden. Es ergab sich bei Menschen (Patienten älter als 6 Jahre) kein Muster einer anhaltenden Verringerung der Plättchenzahlen, wie dies bei Primaten beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), obwohl nach der Markteinführung einzelne Fälle von idiopathischer Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle, berichtet wurden.

Parasitäre Infektionen

In einer placebokontrollierten Studie an allergischen Patienten mit chronischem, hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nicht statistisch signifikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Systemischer Lupus erythematodes

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma und bei Patienten mit csU berichtet. Über die Pathogenese von SLE ist wenig bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die maximal tolerierte Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu

4.000 mg wurden Patienten verabreicht ohne Anzeichen von dosislimitierender Toxizität. Die höchste an Patienten kumulativ verabreichte Dosis betrug 44.000 mg über einen Zeitraum von 20 Wochen und dies führte zu keinen ungünstigen Akuteffekten.

Falls eine Überdosierung vermutet wird, sollte der Patient hinsichtlich abnormer Anzeichen oder Symptome überwacht werden. Eine medizinische Behandlung sollte erfolgen und entsprechend eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX05

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper,

der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1kappa- Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen komplementaritätsbestimmende Regionen

muriner Herkunft sind und an IgE binden.

Allergisches Asthma

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und verhindert somit die Bindung von IgE an den Fc RI (hochaffiner IgE- Rezeptor) auf Basophilen und Mastzellen, wodurch die Menge an freiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen Herabregulation der Fc RI-Rezeptordichte auf den Basophilen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die in vitro Histamin-Freisetzung aus Basophilen, die von mit Xolair behandelten Patienten isoliert wurden, war nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90 % reduziert im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.

In klinischen Studien an Patienten mit allergischem Asthma wurde der Serum-Spiegel an freiem IgE dosisabhängig innerhalb 1 Stunde nach der ersten Dosis reduziert und zwischen den Verabreichungen beibehalten. Ein Jahr nach Absetzen von Xolair kehrten die IgE-Spiegel zu den Werten vor der Behandlung zurück, wobei nach dem Auswaschen des Arzneimittels kein Rebound beobachtet wurde.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und senkt die Menge an freiem IgE. Somit kommt es zur Herunterregulierung von IgE-Rezeptoren (FcεRI) auf den Zellen. Wie dies zu einer Linderung von csU-Symptomen führt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien mit csU-Patienten wurde die maximale Suppression des freien IgE 3 Tage nach der ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach wiederholter Verabreichung einmal alle 4 Wochen blieben die Spiegel des freien IgE vor der Gabe zwischen der 12. und 24. Behandlungswoche stabil. Nach dem Absetzen von Xolair stieg der Serumspiegel des freien IgE über einen 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungszeitraum wieder auf die prätherapeutischen Spiegel an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei allergischem Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair wurde in einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über 28 Wochen (Studie 1) nachgewiesen, die 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter von 12-79 Jahren einschloss. Die Patienten hatten eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 40-80 % des Referenzwertes) und wiesen trotz einer Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten eine schlechte Kontrolle der Asthma-Symptome auf. Geeignete Patienten hatten im letzten Jahr trotz einer kontinuierlichen Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrere Asthma-Exazerbationen erfahren, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig machten, oder wurden wegen einer schweren Asthma-Exazerbation hospitalisiert oder waren in einer Notfallambulanz. Xolair oder Placebo wurde subkutan verabreicht als Zusatz-Therapie zu >1.000 Mikrogramm Beclomethasondipropionat (oder Äquivalent) und einem lang wirkenden Beta2-Agonisten. Erhaltungstherapien mit oralen Kortikoiden, Theophyllin und Leukotrien-Rezeptorantagonisten waren erlaubt (je 22 %, 27 % und 35 % der Patienten).

Den primären Endpunkt stellte die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut- Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der Asthma-Exazerbationen um 19 % (p = 0,153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz

(p <0,05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalteten die Reduzierung von schweren Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60 % des persönlichen Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und asthmabedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschließlich Hospitalisierungen, Notfallambulanz und nicht geplante Arztbesuche) sowie Verbesserungen der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lungenfunktion.

In einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch relevanter Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten reduzierte Xolair in Studie 1 die Asthma-Exazerbationsrate um 40 % (p = 0,002). Zusätzlich zeigten im Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert

≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen. Tabelle 6 beinhaltet die Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Studie 1.

Tabelle 6: Ergebnisse der Studie 1

 

Gesamtpopulation der Studie 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Asthma-Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,74

0,92

% Reduktion, p-Wert für

19,4 %, p = 0,153

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Schwere Asthma-

 

 

Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,48

% Reduktion, p-Wert für

50,1 %, p = 0,002

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Notfallambulanzbesuche

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,43

% Reduktion, p-Wert für

43,9 %, p = 0,038

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Ärztliche Gesamtbewertung

 

 

% Responder*

60,5 %

42,8 %

p-Wert**

 

<0,001

 

 

 

AQL-Verbesserungen

 

 

% Patienten mit einer

60,8 %

47,8 %

Verbesserung ≥0,5

 

 

p-Wert

 

0,008

*merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

**p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

In Studie 2 wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair in einer Population von

312 schweren allergischen Asthmatikern untersucht, die der Population in Studie 1 entspricht. In dieser offenen Studie führte die Behandlung mit Xolair zu einer 61%igen Reduktion der klinisch relevanten Exazerbationsrate im Vergleich zur gängigen Asthma-Therapie alleine.

In vier weiteren großen placebokontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1.722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma untersucht. Die meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3-5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der Exazerbationsraten von 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p <0,001) bzw. 57,6 % (p <0,001) im Vergleich zu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischen Asthma in der Lage, ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle ihre Fluticason-Dosis auf 500 Mikrogramm/Tag zu reduzieren (60,3 %), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45,8 %, p <0,05).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des asthmabezogenen Lebensqualitäts-Fragebogens nach Juniper ermittelt. Bei allen sechs Studien zeigte sich bei Xolair-Patienten im Vergleich zur Placebo- oder Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität.

Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung:

Eine ärztliche Gesamtbewertung wurde in fünf der oben angeführten Studien als eine umfassende Beurteilung der Asthma-Kontrolle durch den behandelnden Arzt durchgeführt. Der Arzt konnte PEF (expiratorischer Peak-Flow), Tages- und Nachtsymptome, Gebrauch von Notfallmedikation, Spirometrie und Exazerbationen berücksichtigen. In allen fünf Studien wurde im Vergleich zu Placebo-Patienten ein signifikant größerer Teil der mit Xolair behandelten Patienten eingeschätzt, entweder eine merkliche Verbesserung oder eine völlige Kontrolle ihrer Asthma-Symptome erreicht zu haben.

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine placebokontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischen (oral oder intravenös) Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten, zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an klinisch signifikanten Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34 % (Verhältnis der Raten 0,662, p = 0,047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab- Patienten eine um 63 % (Verhältnis der Raten 0,37, p <0,001) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0,504, p <0,001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine größere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit „exzellentem“

Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der

Patienten mit „moderatem“ oder „schlechtem“ Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p <0,001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei chronischer spontaner Urtikaria (csU)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Studie 1 und 2) an csU-Patienten nachgewiesen, die trotz Behandlung mit H1- Antihistaminika in der zugelassenen Dosis symptomatisch blieben. Eine dritte Studie (Studie 3) untersuchte primär die Sicherheit von Xolair bei csU-Patienten, die trotz Behandlung mit H1- Antihistaminika (bis zu dem Vierfachen der zugelassenen Dosis) und H2-Antihistaminika und/oder LTRAs symptomatisch blieben. In die drei Studien wurden 975 Patienten im Alter von 12 bis

75 Jahren eingeschlossen (mittleres Alter 42,3 Jahre; 39 Patienten 12-17 Jahre, 54 Patienten ≥65 Jahre; 259 Männer und 716 Frauen). Alle Patienten mussten an den 7 Tagen vor der Randomisierung eine unzureichende Symptomkontrolle aufweisen, trotz Anwendung eines

Antihistaminikums während mindestens 2 vorangegangener Wochen. Als unzureichend wurde ein wöchentlicher Urtikaria-Aktivitäts-Wert (UAS7; Bereich 0-42) von ≥16 und ein wöchentlicher Wert für den Schweregrad des Juckreizes (der eine Komponente des UAS7 darstellt; Bereich 0-21) von ≥8 eingestuft.

In den Studien 1 und 2 wiesen die Patienten einen mittleren wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes zwischen 13,7 und 14,5 zu Studienbeginn sowie einen mittleren UAS7-Wert von 29,5 bzw. 31,7 auf. Patienten in der Sicherheitsstudie 3 zeigten zu Studienbeginn einen mittleren wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes von 13,8 und einen mittleren UAS7-Wert von 31,2. Die Patienten aller drei Studien gaben an, vor Aufnahme in die Studie im Durchschnitt 4 bis 6 Medikationen (einschließlich H1-Antihistaminika) zur Behandlung ihrer csU-Symptome erhalten zu haben. Die Patienten erhielten in den Studien 1 und 2 Xolair in einer Dosis von 75 mg, 150 mg oder 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle 4 Wochen über 24 bzw. 12 Wochen und in Studie 3 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle 4 Wochen über 24 Wochen. Alle Studien beinhalteten eine 16-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes zwischen Studienbeginn und Woche 12. Unter der 300 mg Dosierung reduzierte Omalizumab den wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes um 8,55 bis 9,77 (p<0,0001) im Vergleich zu einer Reduktion um 3,63 bis 5,14 unter Placebo (siehe Tabelle 7). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden darüber hinaus bei den Responder-Raten für UAS7≤6 (in Woche 12) erhalten, die für die Behandlung mit 300 mg bei 52-66% (p<0,0001) lagen und somit im Vergleich zu 11-19 % in den Placebogruppen höher ausfielen. Ein vollständiges Ansprechen (UAS7=0) wurde bei 34-44 % (p<0,0001) der Patienten, die mit 300 mg behandelt wurden erreicht, im Vergleich zu 5-9 % der Patienten in den Placebogruppen. Patienten mit einer 300 mg-Behandlung erreichten den höchsten mittleren Anteil an angioödemfreien Tagen von Woche 4 bis Woche 12 (91,0-96,1 %; p<0,001) verglichen mit der Placebogruppe (88,1-89,2 %). In den Behandlungsgruppen mit 300 mg war eine stärkere mittlere Veränderung des allgemeinen DLQI zwischen Studienbeginn und Woche 12 (p<0,001) zu verzeichnen als in den Placebogruppen; so zeigte sich in den Verumgruppen eine Verbesserung in einem Bereich von 9,7-10,3 Punkten, verglichen mit

5,1-6,1 Punkten in den entsprechenden Placebogruppen.

Tabelle 7: Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes zwischen Studienbeginn und Woche 12; Studien 1, 2 und 3 (mITT-Population*)

 

Placebo

Omalizumab

 

 

300 mg

 

 

 

Studie 1

 

 

N

Mittelwert (SD)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs.

-

−5,80

Placebo1

 

 

95 %-KI für den Unterschied

-

−7,49,−4,10

P-Wert vs. Placebo2

-

<0,0001

Studie 2

 

 

N

Mittelwert (SD)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs.

-

−4,81

Placebo1

 

 

95 %-KI für den Unterschied

-

−6,49,−3,13

P-Wert vs. Placebo2

-

<0,0001

Studie 3

 

 

N

Mittelwert (SD)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs.

-

-4,52

Placebo1

 

 

95 %-KI für den Unterschied

-

−5,97, −3,08

P-Wert vs. Placebo2

-

<0,0001

*Modifizierte Intent-to-treat-(mITT-)Population: umfasste alle Patienten, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.

Die Imputation fehlender Daten erfolgte mittels BOCF (Baseline Observation Carried Forward; Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes).

1Der LS-Mittelwert wurde mittels ANCOVA-Modell geschätzt. Die Schichten waren der wöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizes zu Studienbeginn (<13 vs. ≥13) sowie das Körpergewicht zu Studienbeginn (<80 kg vs. ≥80 kg).

2Der p-Wert wurde aus dem ANCOVA-t-Test abgeleitet.

Abbildung 1 zeigt die mittleren wöchentlichen Werte für den Schweregrad des Juckreizes im Zeitverlauf in Studie 1. Die mittleren wöchentlichen Werte für den Schweregrad des Juckreizes nahmen signifikant ab; dabei wurde die maximale Wirkung um Woche 12 verzeichnet und über die 24-wöchige Behandlungsphase aufrechterhalten. Die Ergebnisse in Studie 3 waren ähnlich.

In allen drei Studien nahm der mittlere wöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizes während der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase allmählich zu, was dem Wiederauftreten der Symptome entsprach. Die mittleren Werte am Ende der Nachbeobachtungsphase fielen ähnlich aus wie in der Placebogruppe, lagen jedoch unter den jeweiligen mittleren Ausgangswerten.

Abbildung 1: Mittlerer wöchentlicher Wert für den Schweregrad des Juckreizes im Zeitverlauf in Studie 1 (mITT-Population)

 

 

 

 

 

Primärer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endpunkt

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den

 

 

 

 

Woche 12

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mittlerer wöchentlicher Wert für

Schweregrad des Juckreizes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Woche

 

Verabreichung von Omalizumab oder Placebo

BOCF=baseline observation carried forward, Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes; mITT=modifizierte Intent-to-treat- Population

Wirksamkeit nach 24 Behandlungswochen

Die Größenordnung der in Behandlungswoche 24 verzeichneten Wirksamkeitsergebnisse war mit der in Woche 12 beobachteten vergleichbar:

Unter der Dosis von 300 mg in den Studien 1 und 3 lag die mittlere Verminderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes gegenüber Studienbeginn bei 9,8 bzw. 8,6, der Anteil von Patienten mit einem UAS7≤6 betrug 61,7 % bzw. 55,6 % und der Anteil von Patienten mit einem vollständigen Ansprechen (UAS7=0) belief sich auf 48,1 % bzw. 42,5 % (alle p<0,0001 im Vergleich mit Placebo).

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen zu einer wiederholten Behandlung von Patienten mit Omalizumab vor.

Daten aus klinischen Studien an Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) beinhalteten insgesamt 39 Patienten, von denen 11 die 300 mg Dosis erhielten. Ergebnisse für die 300 mg sind für 9 Patienten in Woche 12 und 6 Patienten in Woche 24 verfügbar. Sie zeigen, im Vergleich zu Erwachsenen, ein ähnliches Ausmaß der Reaktion auf eine Omalizumab-Behandlung. Die gemittelte Abweichung vom Ausgangswerts des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes reduzierte sich um 8,25 in Woche 12 und um 8,95 in Woche 24. Die Responder-Raten beliefen sich auf 33 % in

Woche 12 und auf 67 % in Woche 24 für UAS7=0, und auf 56 % in Woche 12 und 67 % in Woche 24 für UAS7≤6.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischem Asthma sowie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit csU untersucht. Die allgemeinen pharmakokinetischen Eigenschaften von Omalizumab sind in diesen Populationen vergleichbar.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung wird Omalizumab mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 62 % resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Asthma oder csU wurde Omalizumab langsam resorbiert und erreichte eine maximale Serumkonzentration nach durchschnittlich 6-8 Tagen. Bei Patienten mit Asthma waren nach mehreren Dosen Omalizumab die Flächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 14 unter Steady-State-Bedingungen bis zu 6fach höher als nach der ersten Dosis.

Die Pharmakokinetik von Omalizumab ist bei Dosen von über 0,5 mg/kg linear. Nach Anwendung von Dosen von 75 mg, 150 mg oder 300 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit csU stiegen die Talkonzentrationen von Omalizumab im Serum dosisproportional an.

Die Verabreichung von Xolair, hergestellt als lyophilisierte oder flüssige Formulierung, ergab ähnliche Serumkonzentrations-Kinetiken von Omalizumab.

Verteilung

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitro noch in vivo beobachtet. Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass die Verteilung von Omalizumab bei Patienten mit allergischen Asthma und Patienten mit csU vergleichbar war. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Asthma-Patienten nach einer subkutanen Verabreichung 78 ± 32 ml/kg.

Elimination

Die Clearance von Omalizumab ist sowohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit Clearance über spezifische Bindung und Komplexbildung mit seinem Zielliganden IgE verbunden. Elimination von IgG über die Leber umfasst den Abbau im retikuloendothelialen System und in Endothelzellen.

Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthma-Patienten betrug die mittlere Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren Clearance von 2,4 1,1 ml/kg/Tag. Ein doppeltes Körpergewicht führte näherungsweise zu einer doppelten scheinbaren Clearance. Populationspharmakokinetische Simulationen ergaben, dass bei csU-Patienten die Serumeliminationshalbwertszeit von Omalizumab im Steady-State im Mittel bei

24 Tagen lag und die scheinbare Clearance im Steady-State bei einem 80 kg schweren Patienten 3,0 ml/kg/Tag betrug.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Asthma: Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde in verschiedenen Populationen analysiert, um Effekte von demografischen Besonderheiten zu bewerten. Die Analyse dieser begrenzten Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit Asthma keine Dosisanpassungen bezüglich Alter (6-76 Jahre), ethnischer Herkunft, Geschlecht oder Body Mass Index benötigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit csU: Die Effekte demographischer Merkmale und sonstiger Faktoren auf die Omalizumab-Exposition wurden auf Grundlage der Populationspharmakokinetik beurteilt. Darüber hinaus wurden die Effekte von Kovariablen durch eine Analyse des Zusammenhangs zwischen den Konzentrationen von Omalizumab und dem klinischen Ansprechen beurteilt. Diese Analysen deuten darauf hin, dass bei csU-Patienten keine Dosisanpassung auf Grundlage von Alter (12-75 Jahre), ethnischer Herkunft, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Ausgangswert, Anti-Fc RI- Autoantikörpern oder einer gleichzeitigen Anwendung von H2-Antihistaminika oder LTRAs erforderlich ist.

Renale und hepatische Störungen

Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Patienten mit allergischem Asthma oder csU mit renalen oder hepatischen Störungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Sicherheit von Omalizumab wurde an Cynomolgusaffen untersucht, da Omalizumab an Cynomolgus- und humanes IgE mit ähnlicher Affinität bindet. Antikörper gegen Omalizumab wurden bei manchen Affen nach einer wiederholten subkutanen oder intravenösen Verabreichung gefunden. Jedoch wurde keine offensichtliche Toxizität wie eine durch Immunkomplexe vermittelte Erkrankung oder eine Komplement-abhängige Zytotoxizität gesehen. Es gab bei Cynomolgusaffen keine Hinweise auf eine anaphylaktische Reaktion aufgrund von Mastzelldegranulation.

Die chronische Anwendung von Omalizumab in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (mindestens das 14-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg gemäß der empfohlenen Dosistabelle) wurde von nicht-humanen Primaten gut vertragen (sowohl bei erwachsenen als auch bei juvenilen Tieren), mit Ausnahme einer dosis- und altersabhängigen Verminderung der Plättchenzahl, mit einer höheren Empfindlichkeit bei Jungtieren. Die Serumkonzentration, die bei erwachsenen Cynomolgusaffen für einen 50%igen Abfall der Plättchenzahl vom Basiswert nötig war, war etwa 4- bis 20fach höher als die zu erwartende maximale klinische Serumkonzentration. Außerdem wurden bei Cynomolgusaffen akute Hämorrhagie und Entzündung an der Injektionsstelle beobachtet.

Formale Karzinogenitätsstudien wurden mit Omalizumab nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten subkutane Dosen bis zu 75 mg/kg pro Woche (mindestens das 8-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg über einen Zeitraum von 4 Wochen), die während der Organogenese verabreicht wurden, keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Außerdem wurden bei einer Verabreichung während der späten Schwangerschaftsphase, der Entbindung und des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das fetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Omalizumab wird in die Muttermilch von Cynomolgusaffen sezerniert. Die Spiegel von Omalizumab in der Milch betrugen 0,15 % der mütterlichen Serumkonzentration.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Saccharose

L-Histidin

L-Histidinhydrochloridmonohydrat

Polysorbat 20

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels wurde für 8 Stunden bei 2°C – 8°C und für 4 Stunden bei 30°C gezeigt.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Falls es nicht unmittelbar verbraucht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und - bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als

8 Stunden bei 2°C – 8°C oder 2 Stunden bei 25°C betragen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche für Pulver: Durchstechflasche aus klarem, farblosem Glas, Typ I, mit einem Butylgummistopfen und einer blauen Flip-off-Kappe.

Lösungsmittelampulle: Klare, farblose Typ-I-Glasampulle mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.

Die Packung enthält 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Ampulle mit Wasser für Injektionszwecke; Mehrfachpackungen enthalten 4 (4 Packungen mit 1+1) oder 10 (10 Packungen mit 1+1) Durchstechflaschen mit Pulver und Ampullen mit Wasser für Injektionszwecke.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das lyophilisierte Arzneimittel benötigt 15–20 Minuten, um sich komplett aufzulösen, in manchen Fällen kann es auch länger dauern. Das vollständig rekonstituierte Arzneimittel ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis schwach bräunlich-gelb, mit wenigen kleinen Blasen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche. Wegen der Viskosität des rekonstituierten Arzneimittels muss auf das komplette Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche geachtet werden, bevor Luft oder überschüssige Lösung aus der Spritze gedrückt wird, um 1,2 ml zu erhalten.

Bitte befolgen Sie die folgenden Anweisungen zur Vorbereitung von Xolair 150 mg Durchstechflaschen für die subkutane Anwendung:

1.Ziehen Sie 1,4 ml Wasser für Injektionszwecke aus der Ampulle in eine Spritze auf, die mit einer 18-Gauge-Nadel mit großem Innendurchmesser versehen ist.

2.Stellen Sie die Durchstechflasche aufrecht auf eine gerade Fläche. Führen Sie die Nadel ein und bringen Sie das Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung der üblichen aseptischen Technik in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver ein. Geben Sie das Wasser für Injektionszwecke direkt auf das Pulver.

3.Halten Sie die Durchstechflasche aufrecht und schwenken Sie diese kräftig (nicht schütteln) für ungefähr 1 Minute, um das Pulver gleichmäßig zu benetzen.

4.Um nach Schritt 3 das Auflösen zu beschleunigen, schwenken Sie die Durchstechflasche ungefähr alle 5 Minuten für 5–10 Sekunden, damit die Pulverteilchen komplett aufgelöst werden.

Beachten Sie bitte, dass es in manchen Fällen länger als 20 Minuten dauern kann, bis das Pulver komplett aufgelöst ist. Falls dies der Fall ist, wiederholen Sie Schritt 4, bis keine sichtbaren Gel-ähnlichen Partikel mehr in der Lösung sind.

Wenn das Arzneimittel völlig aufgelöst ist, sind keine sichtbaren Gel-ähnlichen Partikel mehr in der Lösung. Kleine Blasen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche sind üblich. Das rekonstituierte Arzneimittel ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis schwach bräunlich- gelb. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn feste Teilchen enthalten sind.

5.Drehen Sie die Durchstechflasche für mindestens 15 Sekunden auf den Kopf und lassen Sie die Lösung zum Stopfen fließen. Unter Verwendung einer neuen 3-ml-Spritze mit einer 18-Gauge- Nadel mit großem Innendurchmesser stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Zum Aufziehen der Lösung in die Spritze halten Sie die Nadelspitze in der umgedrehten Durchstechflasche im untersten Bereich der Lösung. Bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche entfernen, ziehen Sie den Kolben der Spritze bis zum Ende des Spritzenzylinders um die gesamte Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche zu entfernen.

6.Ersetzen Sie die 18-Gauge-Nadel durch eine 25-Gauge-Nadel zur subkutanen Injektion.

7.Drücken Sie Luft, große Luftblasen und überschüssige Lösung heraus, damit die erforderliche Dosis von 1,2 ml verbleibt. Eine dünne Schicht kleiner Luftblasen kann auf der Oberfläche der Lösung in der Spritze bleiben. Da die Lösung leicht viskos ist, kann die subkutane Verabreichung 5–10 Sekunden dauern.

Die Durchstechflasche liefert 1,2 ml (150 mg) Xolair. Für eine 75-mg-Dosis ziehen Sie 0,6 ml auf und verwerfen die restliche Lösung.

8.Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region oder am Oberschenkel verabreicht.

Xolair 150 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch geliefert.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/319/002

EU/1/05/319/003

EU/1/05/319/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2015

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xolair 75 mg Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Fertigspritze mit 0,5 ml Lösung enthält 75 mg Omalizumab*.

*Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA- Technologie in einer Säugetier-Zelllinie aus dem Ovar des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach bräunlich-gelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Xolair wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 bis <12 Jahre).

Die Behandlung mit Xolair sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE-(Immunglobulin E-)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 <80 %) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Kinder (6 bis <12 Jahre)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Xolair sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und der Behandlung von schwerem persistierendem Asthma begonnen werden.

Dosierung

Die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Xolair wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts (kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Ausgehend von diesen Messungen können pro Verabreichung 75 bis 600 mg Xolair in Form von 1 bis 4 Injektionen benötigt werden.

Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass erwachsene und jugendliche Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml und Kinder (6 bis <12 Jahre) mit einem IgE-Wert unter 200 I.E./ml eine eindeutige In-vitro-Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 für das Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisbestimmung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (6 bis <12 Jahre).

Patienten, deren IgE-Basiswert oder Körpergewicht in Kilogramm außerhalb der Grenzen der Dosierungstabelle liegen, sollten nicht mit Xolair behandelt werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Tabelle 1: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Spritzen, die Anzahl der Injektionen und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung

Dosis

Anzahl der Spritzen

Anzahl der Injektionen

Gesamtinjektionsmenge (ml)

(mg)

 

 

 

 

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tabelle 2: VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 4 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(I.E./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SIEHE TABELLE 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3: VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(I.E./ml)

 

30-100

VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN

 

 

 

 

 

 

>100-200

 

SIEHE TABELLE 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NICHT VERABREICHEN– Daten für eine

 

 

 

 

 

 

Dosisempfehlung nicht verfügbar

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Therapiedauer, Überwachung und Dosisanpassung

Xolair ist angezeigt für die Langzeitbehandlung. Klinische Studien zeigten, dass es mindestens 12-16 Wochen dauert, bis die Behandlung mit Xolair eine Wirkung zeigt. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Nach dem 16-Wochen-Zeitpunkt oder auch später sollte die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair auf einer merklichen Verbesserung der gesamten Asthma-Kontrolle basieren (siehe Abschnitt 5.1, Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung).

Ein Absetzen der Behandlung mit Xolair führt im Allgemeinen zu einer Rückkehr zu erhöhten Werten von freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen. Der Gesamt-IgE-Spiegel ist während der Behandlung erhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kann eine erneute Messung des IgE-Spiegels während der Behandlung mit Xolair nicht als Richtwert für die Dosisfestsetzung verwendet werden. Die Dosisfestsetzung nach Unterbrechungen der Behandlung um weniger als ein Jahr muss anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen Dosisfestsetzung ermittelt wurden. Die Gesamt-Serum-IgE-Spiegel sollten für die Dosisfestsetzung erneut bestimmt werden, wenn die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts sollte die Dosis angepasst werden (siehe Tabellen 2 und 3).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahren vor, aber es gibt keine Hinweise, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngeren erwachsenen Patienten.

Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine Studien zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Xolair durchgeführt. Da bei klinischen Dosen die Omalizumab-Clearance durch das retikuloendotheliale System (RES) bei Weitem überwiegt, ist eine Beeinflussung durch eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion unwahrscheinlich. Obwohl keine besondere Dosisanpassung für diese Patienten empfohlen wird, muss die Anwendung von Xolair mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.

Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung nur durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen (siehe Abschnitt 6.6 und auch im

Abschnitt „Informationen für medizinisches Fachpersonal“ der Gebrauchsinformation).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Xolair ist nicht angezeigt für die Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen, akuten Bronchospasmen oder eines Status asthmaticus.

Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom oder allergischer bronchopulmonarer Aspergillose oder zur Vorbeugung von anaphylaktischen Reaktionen, einschließlich durch Nahrungsmittelallergien, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitis ausgelöster Anaphylaxien. Xolair ist für die Behandlung dieser Zustände nicht angezeigt.

Die Therapie mit Xolair wurde bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten, immunkomplexvermittelten Erkrankungen sowie mit vorgeschädigter Niere oder Leber (siehe Abschnitt 4.2) nicht untersucht. Bei der Verabreichung von Xolair an diese Patienten ist Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen Typ I

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen vom Typ I einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von

2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit Omalizumab stand, kann einen Risikofaktor für das Auftreten von Anaphylaxie nach Verabreichung von Xolair darstellen.

In klinischen Studien wurden bei einer geringen Anzahl von Patienten Antikörper gegen Omalizumab nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Relevanz von Anti-Xolair-Antikörpern ist noch nicht gut verstanden.

Serumkrankheit

Bei Patienten, die mit humanisierten monoklonalen Antikörpern wie Omalizumab behandelt wurden, wurden Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die verzögerte allergische Typ-III- Reaktionen sind, festgestellt. Der vermutliche pathophysiologische Mechanismus beinhaltet die Bildung von Immunkomplexen und deren Ausfällung aufgrund der Entstehung von Antikörpern gegen Omalizumab. Das Auftreten der Symptome erfolgte typischerweise 1-5 Tage nach Verabreichung der ersten oder einer der folgenden Injektionen, aber auch nach längerer Dauer der Behandlung. Typische Symptome der Serumkrankheit sind Arthritis/Arthralgien, Ausschlag (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung können Antihistaminika und Kortikosteroide verwendet werden. Patienten sollen angehalten werden, sämtliche vermuteten Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

In seltenen Fällen können Patienten, die mit Arzneimitteln gegen Asthma einschließlich Omalizumab behandelt werden, eine systemische Eosinophilie oder Vaskulitis aufweisen oder entwickeln. Diese Ereignisse sind häufig mit der Reduktion einer oralen Kortikosteroid-Therapie vergesellschaftet.

Bei diesen Patienten sollten Ärzte mit der Entwicklung einer ausgeprägten Eosinophilie, eines vaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung pulmonaler Symptome, Anomalien der Nasennebenhöhlen, kardialen Komplikationen und/oder einer Neuropathie rechnen.

Das Absetzen von Omalizumab sollte bei allen schwerwiegenden Fällen der oben erwähnten Erkrankungen des Immunsystems in Erwägung gezogen werden.

Parasitäre (Wurm-)Infektionen

IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab, obgleich der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion unverändert waren. Die Häufigkeit der Wurminfektionen war im gesamten klinischen Programm, das nicht dafür ausgelegt war solche Infektionen zu erfassen, kleiner als 1 von 1.000 Patienten. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann jedoch Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung ansprechen, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Xolair erwogen werden.

Latex-empfindliche Personen

Die abnehmbare Nadelschutzkappe dieser Fertigspritze enthält ein Naturkautschuklatex-Derivat. Bislang wurde noch kein Naturkautschuklatex in der abnehmbaren Nadelschutzkappe nachgewiesen. Die Anwendung von Xolair Injektionslösung in Fertigspritzen wurde bei Latex-empfindlichen Personen dennoch nicht untersucht. Daher kann ein potenzielles Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen nicht vollständig ausgeschlossen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da IgE an der Immunantwort auf manche Wurminfektionen beteiligt sein kann, kann Xolair indirekt die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung von Wurm- oder anderen parasitären Infektionen verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Enzyme, Austausch-Pumpen, und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen von üblicherweise zur Behandlung von Asthma verschriebenen Arzneimitteln mit Omalizumab zu erwarten.

In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen und oralen Kortikosteroiden, inhalativen kurz und lang wirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien- Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminika eingesetzt. Es gab keine Anzeichen, dass die Sicherheit von Xolair in Kombination mit diesen anderen, allgemein gegen Asthma verwendeten Arzneimitteln verändert war. Es sind begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie (Hyposensibilisierungstherapie) vorhanden. In einer klinischen Studie, in der Xolair zusammen mit einer Immuntherapie angewendet wurde, wurde festgestellt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in Kombination mit einer spezifischen Immuntherapie nicht verschieden war von der von Xolair allein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Omalizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen bezogen auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Omalizumab durchdringt die Plazentaschranke und das Gefährdungspotenzial für den Fetus ist nicht bekannt. Omalizumab wurde mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen bei nicht-humanen Primaten in Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3). Xolair darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Omalizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von nicht-humanen Primaten zeigten, dass Omalizumab in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Omalizumab darf nicht während der Stillzeit gegeben werden.

Fertilität

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Omalizumab beim Menschen vor. In eigens geplanten präklinischen Fertilitätsstudien an nicht-humanen Primaten, einschließlich Fortpflanzungsstudien, wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab mit Dosierungen von bis zu 75 mg/kg keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Des Weiteren wurden in separaten präklinischen Genotoxizitätsstudien keine genotoxischen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xolair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während der klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem und Pruritus. In klinischen Studien mit Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Fieber und Schmerzen im Oberbauch. Die Schwere der meisten Reaktionen war leicht bis mittelschwer.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind gemäß MedDRA Organklassen und Häufigkeiten die Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien in der mit Xolair behandelten gesamthaft überwachten Population auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten ( 1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000). Reaktionen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, sind mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

 

Pharyngitis

Selten

 

Parasitäre Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt

 

Idiopathische Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle

Erkrankungen des Immunsystems

 

Selten

 

Anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische

 

 

Zustände, Bildung von Anti-Omalizumab-Antikörpern

Nicht bekannt

 

Serumkrankheit, eventuell mit Fieber und Lymphadenopathie

Erkrankungen des Nervensystems

 

Häufig

 

Kopfschmerzen*

Gelegentlich

 

Synkope, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwindel

Gefäßerkrankungen

 

Gelegentlich

 

Orthostasesyndrom, Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Allergischer Bronchospasmus, Husten

Selten

Larynxödem

Nicht bekannt

Allergische granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Schmerzen im Oberbauch**

Gelegentlich

Dyspeptische Anzeichen und Symptome, Diarrhö, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

Photosensibilität, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus

Selten

Angioödem

Nicht bekannt

Haarausfall

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

 

 

Nicht bekannt

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschwellung

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber**

Häufig

Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Erythem,

 

Schmerzen, Pruritus

Gelegentlich

Grippeähnliches Krankheitsbild, Anschwellen der Arme,

 

Gewichtszunahme, Müdigkeit

*: Sehr häufig bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren **: Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Anaphylaxie

Anaphylaktische Reaktionen traten in klinischen Studien selten auf. Jedoch ergaben Daten nach der Markteinführung, basierend auf einer kumulativen Suche in der Sicherheitsdatenbank, eine Gesamtanzahl von 898 Anaphylaxie-Fällen. Basierend auf einer geschätzten Exposition von 566.923 Patientenbehandlungsjahren führt dies zu einer Melderate von ungefähr 0,20 %.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)

In kontrollierten klinischen Studien und bei Interimsanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein numerisches Ungleichgewicht von ATEs beobachtet. Die Definition des kombinierten Endpunkts ATE beinhaltete Schlaganfall, transistorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, instabile Angina Pectoris und kardiovaskulären Tod (einschließlich Tod unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie war die Rate an ATEs pro 1.000 Patientenjahren 7,52 (115/15.286 Patientenjahre) für mit Xolair behandelte Patienten und 5,12 (51/9.963 Patientenjahre) für Kontrollpatienten. In einer multivarianten Analyse lag unter Berücksichtigung der vorliegenden kardiovaskulären Grund-Risikofaktoren die Hazard-Ratio bei 1,32 (95%-Konfidenzintervall 0,91-1,91). In einer gesonderten gepoolten Analyse, die alle randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen oder länger einschloss, betrug die Rate für ATE pro 1.000 Patientenjahre 2,69 (5/1.856 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 2,38 (4/1.680 Patientenjahre) für Placebo-Patienten (Verhältnis der Häufigkeiten 1,13, 95%-Konfidenzintervall 0,24-5,71).

Blutplättchen

In den klinischen Studien hatten wenige Patienten Blutplättchenzahlen unterhalb des Normalbereiches. Keine dieser Änderungen war mit dem Auftreten von Blutungen oder einem Abfall des Hämoglobins verbunden. Es ergab sich bei Menschen (Patienten älter als 6 Jahre) kein Muster einer anhaltenden Verringerung der Plättchenzahlen, wie dies bei Primaten beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), obwohl nach der Markteinführung einzelne Fälle von idiopathischer Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle, berichtet wurden.

Parasitäre Infektionen

In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem, hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nicht statistisch signifikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Systemischer Lupus erythematodes

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma und bei Patienten mit csU berichtet. Über die Pathogenese von SLE ist wenig bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die maximal tolerierte Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu

4.000 mg wurden Patienten verabreicht ohne Anzeichen von dosislimitierender Toxizität. Die höchste an Patienten kumulativ verabreichte Dosis betrug 44.000 mg über einen Zeitraum von 20 Wochen und dies führte zu keinen ungünstigen Akuteffekten.

Falls eine Überdosierung vermutet wird, sollte der Patient hinsichtlich abnormer Anzeichen oder Symptome überwacht werden. Eine medizinische Behandlung sollte erfolgen und entsprechend eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX05

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper,

der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1kappa- Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen komplementaritätsbestimmende Regionen

muriner Herkunft sind und an IgE binden.

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und verhindert somit die Bindung von IgE an den Fc RI (hochaffiner IgE- Rezeptor), wodurch die Menge an freiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen Herabregulation der Fc RI-Rezeptordichte auf den Basophilen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die in vitro Histamin-Freisetzung aus Basophilen, die von mit Xolair behandelten Patienten isoliert wurden, war nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90 % reduziert im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.

In klinischen Studien wurde der Serum-Spiegel an freiem IgE dosisabhängig innerhalb 1 Stunde nach der ersten Dosis reduziert und zwischen den Verabreichungen beibehalten. Ein Jahr nach Absetzen von Xolair kehrten die IgE-Spiegel zu den Werten vor der Behandlung zurück, wobei nach dem Auswaschen des Arzneimittels kein Rebound beobachtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair wurde in einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über 28 Wochen (Studie 1) nachgewiesen, die 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter von 12-79 Jahren einschloss. Die Patienten hatten eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 40-80 % des Referenzwertes) und wiesen trotz einer Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten eine schlechte Kontrolle der Asthma-Symptome auf. Geeignete Patienten hatten im letzten Jahr trotz einer kontinuierlichen Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrere Asthma-Exazerbationen erfahren, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig machten, oder wurden wegen einer schweren Asthma-Exazerbation hospitalisiert oder waren in einer Notfallambulanz. Xolair oder Placebo wurde subkutan verabreicht als Zusatz-Therapie zu >1.000 Mikrogramm Beclomethasondipropionat (oder Äquivalent) und einem lang wirkenden Beta2-Agonisten. Erhaltungstherapien mit oralen Kortikoiden, Theophyllin und Leukotrien-Rezeptorantagonisten waren erlaubt (je 22 %, 27 % und 35 % der Patienten).

Den primären Endpunkt stellte die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut- Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der Asthma-Exazerbationen um 19 % (p = 0,153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz

(p <0,05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalteten die Reduzierung von schweren Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60 % des persönlichen Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und asthmabedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschließlich Hospitalisierungen, Notfallambulanz und nicht geplante Arztbesuche) sowie Verbesserungen der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lungenfunktion.

In einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch relevanter Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten reduzierte Xolair in Studie 1 die Asthma-Exazerbationsrate um 40 % (p = 0,002). Zusätzlich zeigten im Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert

≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen. Tabelle 5 beinhaltet die Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Studie 1.

Tabelle 5: Ergebnisse der Studie 1

 

Gesamtpopulation der Studie 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Asthma-Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,74

0,92

% Reduktion, p-Wert für

19,4 %, p = 0,153

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Schwere Asthma-

 

 

Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,48

% Reduktion, p-Wert für

50,1 %, p = 0,002

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Notfallambulanzbesuche

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,43

% Reduktion, p-Wert für

43,9 %, p = 0,038

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Ärztliche Gesamtbewertung

 

 

% Responder*

60,5 %

42,8 %

p-Wert**

 

<0,001

 

 

 

AQL-Verbesserungen

 

 

% Patienten mit einer

60,8 %

47,8 %

Verbesserung ≥0,5

 

 

p-Wert

 

0,008

*merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

**p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

In Studie 2 wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair in einer Population von

312 schweren allergischen Asthmatikern untersucht, die der Population in Studie 1 entspricht. In dieser offenen Studie führte die Behandlung mit Xolair zu einer 61%igen Reduktion der klinisch relevanten Exazerbationsrate im Vergleich zur gängigen Asthma-Therapie alleine.

In vier weiteren großen placebokontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1.722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma untersucht. Die meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3-5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der Exazerbationsraten von 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p <0,001) bzw. 57,6 % (p <0,001) im Vergleich zu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischen Asthma in der Lage, ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle ihre Fluticason-Dosis auf 500 Mikrogramm/Tag zu reduzieren (60,3 %), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45,8 %, p <0,05).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des asthmabezogenen Lebensqualitäts-Fragebogens nach Juniper ermittelt. Bei allen sechs Studien zeigte sich bei Xolair-Patienten im Vergleich zur Placebo- oder Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität.

Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung:

Eine ärztliche Gesamtbewertung wurde in fünf der oben angeführten Studien als eine umfassende Beurteilung der Asthma-Kontrolle durch den behandelnden Arzt durchgeführt. Der Arzt konnte PEF (expiratorischer Peak-Flow), Tages- und Nachtsymptome, Gebrauch von Notfallmedikation, Spirometrie und Exazerbationen berücksichtigen. In allen fünf Studien wurde im Vergleich zu Placebo-Patienten ein signifikant größerer Teil der mit Xolair behandelten Patienten eingeschätzt, entweder eine merkliche Verbesserung oder eine völlige Kontrolle ihrer Asthma-Symptome erreicht zu haben.

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine placebokontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischen (oral oder intravenös) Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten, zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an klinisch signifikanten Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34 % (Verhältnis der Raten 0,662, p = 0,047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab- Patienten eine um 63 % (Verhältnis der Raten 0,37, p <0,001) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0,504, p <0,001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine größere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit „exzellentem“

Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der

Patienten mit „moderatem“ oder „schlechtem“ Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p <0,001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischem Asthma untersucht.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung wird Omalizumab mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 62 % resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Asthma wurde Omalizumab langsam resorbiert und erreichte eine maximale Serumkonzentration nach durchschnittlich 7-8 Tagen. Die Pharmakokinetik von Omalizumab verläuft bei Dosen von mehr als 0,5 mg/kg linear. Nach mehreren Dosen Omalizumab waren die Flächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 14 unter Steady- State-Bedingungen bis zu 6fach höher als nach der ersten Dosis.

Die Verabreichung von Xolair, hergestellt als lyophilisierte oder flüssige Formulierung, ergab ähnliche Serumkonzentrations-Kinetiken von Omalizumab.

Verteilung

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitro noch in vivo beobachtet. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Patienten nach einer subkutanen Verabreichung 78 ± 32 ml/kg.

Elimination

Die Clearance von Omalizumab ist sowohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit Clearance über spezifische Bindung und Komplexbildung mit seinem Zielliganden IgE verbunden. Elimination von IgG über die Leber umfasst den Abbau im retikuloendothelialen System und in Endothelzellen.

Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthma-Patienten betrug die mittlere Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren Clearance von 2,4 1,1 ml/kg/Tag. Außerdem führte ein doppeltes Körpergewicht näherungsweise zu einer doppelten scheinbaren Clearance.

Spezielle Populationen

Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht, Body Mass Index

Die Pharmakokinetik von Xolair wurde in verschiedenen Populationen analysiert, um Effekte von demografischen Besonderheiten zu bewerten. Die Analyse dieser begrenzten Daten deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen bezüglich Alter (6-76 Jahre), ethnischer Herkunft, Geschlecht oder Body Mass Index benötigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Renale und hepatische Störungen

Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Patienten mit renalen oder hepatischen Störungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Sicherheit von Omalizumab wurde an Cynomolgusaffen untersucht, da Omalizumab an Cynomolgus- und humanes IgE mit ähnlicher Affinität bindet. Antikörper gegen Omalizumab wurden bei manchen Affen nach einer wiederholten subkutanen oder intravenösen Verabreichung gefunden. Jedoch wurde keine offensichtliche Toxizität wie eine durch Immunkomplexe vermittelte Erkrankung oder eine Komplement-abhängige Zytotoxizität gesehen. Es gab bei Cynomolgusaffen keine Hinweise auf eine anaphylaktische Reaktion aufgrund von Mastzelldegranulation.

Die chronische Anwendung von Omalizumab in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (mindestens das 14-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg gemäß der empfohlenen Dosistabelle) wurde von nicht-humanen Primaten gut vertragen (sowohl bei erwachsenen als auch bei juvenilen Tieren), mit Ausnahme einer dosis- und altersabhängigen Verminderung der Plättchenzahl, mit einer höheren Empfindlichkeit bei Jungtieren. Die Serumkonzentration, die bei erwachsenen Cynomolgusaffen für einen 50%igen Abfall der Plättchenzahl vom Basiswert nötig war, war etwa 4- bis 20fach höher als die zu erwartende maximale klinische Serumkonzentration. Außerdem wurden bei Cynomolgusaffen akute Hämorrhagie und Entzündung an der Injektionsstelle beobachtet.

Formale Karzinogenitätsstudien wurden mit Omalizumab nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten subkutane Dosen bis zu 75 mg/kg pro Woche (mindestens das 8-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg über einen Zeitraum von 4 Wochen), die während der Organogenese verabreicht wurden, keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Außerdem wurden bei einer Verabreichung während der späten Schwangerschaftsphase, der Entbindung und des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das fetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Omalizumab wird in die Muttermilch von Cynomolgusaffen sezerniert. Die Spiegel von Omalizumab in der Milch betrugen 0,15 % der mütterlichen Serumkonzentration.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

L-Argininhydrochlorid

L-Histidinhydrochlorid

L-Histidin

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

15 Monate.

Die Dauer der Haltbarkeit bezieht mögliche Temperaturabweichungen mit ein. Das Produkt darf für eine Gesamtdauer von 4 Stunden bei 25°C aufbewahrt werden. Falls nötig, kann das Produkt in den Kühlschrank zurückgelegt werden, um später verwendet zu werden. Aber dies darf nicht öfter als einmal gemacht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml Lösung in einer Fertigspritze, bestehend aus einem Glaskörper (Typ-I-Glas) mit eingeklebter Nadel (Edelstahl), einem Kolbenstopfen (Typ I) und einer Nadelschutzkappe.

Packungen mit 1 Fertigspritze, und Mehrfachpackungen mit 4 (4 Packungen mit 1) oder 10 (10 Packungen mit 1) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vermeiden Sie bis zum Abschluss der Injektion den Kontakt mit den Aktivierungsclips, damit ein vorzeitiges Umhüllen der Nadel mit dem Nadelschutz verhindert wird.

Verwendung der Spritze

1.Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben, ziehen Sie die Nadelschutzkappe vorsichtig von der Spritze und entsorgen Sie sie. Berühren Sie nicht die ungeschützte Nadel. Klopfen Sie dann mit Ihren Fingern vorsichtig gegen die Spritze, bis die Luftblase zum oberen Ende der Spritze aufsteigt. Drücken Sie den Kolben vorsichtig nach oben, um die Luftblase aus der Spritze zu drücken, ohne versehentlich Lösung auszustoßen.

2.Drücken Sie die Haut an der Injektionsstelle vorsichtig zusammen und stechen Sie die Nadel ein.

3.Halten Sie die Spritze an der Fingerauflage und drücken Sie den Kolben langsam soweit wie möglich hinein. Wenn Injektionslösung an der Injektionsstelle ausläuft, stechen Sie die Nadel tiefer ein.

4.Halten Sie den Kolben vollständig gedrückt und ziehen Sie die Nadel gerade aus der Injektionsstelle heraus.

5.Lassen Sie den Kolben vorsichtig los und lassen Sie den Nadelschutz automatisch die Nadel umhüllen.

Entsorgungsmaßnahme

Entsorgen Sie die benutzte Spritze unmittelbar in einem Behälter für spitze Gegenstände.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/319/005

EU/1/05/319/006

EU/1/05/319/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2015

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xolair 150 mg Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Fertigspritze mit 1 ml Lösung enthält 150 mg Omalizumab*.

*Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA- Technologie in einer Säugetier-Zelllinie aus dem Ovar des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach bräunlich-gelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Allergisches Asthma

Xolair wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 bis <12 Jahre).

Die Behandlung mit Xolair sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE-(Immunglobulin E-)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 <80 %) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Kinder (6 bis <12 Jahre)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Xolair wird als Zusatztherapie für die Behandlung der chronischen spontanen Urtikaria bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlung mit H1-Antihistaminika angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Xolair sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und der Behandlung von schwerem persistierendem Asthma oder chronischer spontaner Urtikaria begonnen werden.

Allergisches Asthma

Dosierung

Die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Xolair wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts (kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Ausgehend von diesen Messungen können pro Verabreichung 75 bis 600 mg Xolair in Form von 1 bis 4 Injektionen benötigt werden.

Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass erwachsene und jugendliche Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml und Kinder (6 bis <12 Jahre) mit einem IgE-Wert unter 200 I.E./ml eine eindeutige In-vitro-Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 für das Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisbestimmung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (6 bis <12 Jahre).

Patienten, deren IgE-Basiswert oder Körpergewicht in Kilogramm außerhalb der Grenzen der Dosierungstabelle liegen, sollten nicht mit Xolair behandelt werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Tabelle 1: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Spritzen, die Anzahl der Injektionen und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung

Dosis

Anzahl der Spritzen

Anzahl der Injektionen

Gesamtinjektionsmenge (ml)

(mg)

 

 

 

 

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tabelle 2: VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 4 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(I.E./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SIEHE TABELLE 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3: VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen

 

 

 

 

 

Körpergewicht (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basiswer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(I.E./ml)

 

30-100

VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN

 

 

 

 

 

 

>100-200

 

SIEHE TABELLE 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NICHT VERABREICHEN– Daten für eine

 

 

 

 

 

 

Dosisempfehlung nicht verfügbar

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Therapiedauer, Überwachung und Dosisanpassung

Xolair ist angezeigt für die Langzeitbehandlung. Klinische Studien zeigten, dass es mindestens 12-16 Wochen dauert, bis die Behandlung mit Xolair eine Wirkung zeigt. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Nach dem 16-Wochen-Zeitpunkt oder auch später sollte die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair auf einer merklichen Verbesserung der gesamten Asthma-Kontrolle basieren (siehe Abschnitt 5.1, Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung).

Ein Absetzen der Behandlung mit Xolair führt im Allgemeinen zu einer Rückkehr zu erhöhten Werten von freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen. Der Gesamt-IgE-Spiegel ist während der Behandlung erhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kann eine erneute Messung des IgE-Spiegels während der Behandlung mit Xolair nicht als Richtwert für die Dosisfestsetzung verwendet werden. Die Dosisfestsetzung nach Unterbrechungen der Behandlung um weniger als ein Jahr muss anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen Dosisfestsetzung ermittelt wurden. Die Gesamt-Serum-IgE-Spiegel sollten für die Dosisfestsetzung erneut bestimmt werden, wenn die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts sollte die Dosis angepasst werden (siehe Tabellen 2 und 3).

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle vier Wochen.

Verordnenden Ärzten wird geraten, die Notwendigkeit der Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen Abständen neu zu überprüfen.

Die Erfahrung aus klinischen Studien mit einer Langzeitbehandlung von mehr als 6 Monaten auf diesem Anwendungsgebiet ist begrenzt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahren vor, aber es gibt keine Hinweise, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngeren erwachsenen Patienten.

Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine Studien zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Omalizumab durchgeführt. Da bei klinischen Dosen die Omalizumab-Clearance durch das retikuloendotheliale System (RES) bei Weitem überwiegt, ist eine Beeinflussung durch eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion unwahrscheinlich. Obwohl keine besondere Dosisanpassung für diese Patienten empfohlen wird, muss die Anwendung von Xolair mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Behandlung von allergischem Asthma bei Kindern und Jugendlichen unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Behandlung von csU bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.

Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung nur durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen (siehe Abschnitt 6.6 und auch im

Abschnitt „Informationen für medizinisches Fachpersonal“ der Gebrauchsinformation).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Xolair ist nicht angezeigt für die Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen, akuten Bronchospasmen oder eines Status asthmaticus.

Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom oder allergischer bronchopulmonarer Aspergillose oder zur Vorbeugung von anaphylaktischen Reaktionen, einschließlich durch Nahrungsmittelallergien, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitis ausgelöster Anaphylaxien. Xolair ist für die Behandlung dieser Zustände nicht angezeigt.

Die Therapie mit Xolair wurde bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten, immunkomplexvermittelten Erkrankungen sowie mit vorgeschädigter Niere oder Leber (siehe Abschnitt 4.2) nicht untersucht. Bei der Verabreichung von Xolair an diese Patienten ist Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen Typ I

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen vom Typ I einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von

2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit Omalizumab stand, kann einen Risikofaktor für das Auftreten von Anaphylaxie nach Verabreichung von Xolair darstellen.

In klinischen Studien wurden bei einer geringen Anzahl von Patienten Antikörper gegen Omalizumab nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Relevanz von Anti-Xolair-Antikörpern ist noch nicht gut verstanden.

Serumkrankheit

Bei Patienten, die mit humanisierten monoklonalen Antikörpern wie Omalizumab behandelt wurden, wurden Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die verzögerte allergische Typ-III- Reaktionen sind, festgestellt. Der vermutliche pathophysiologische Mechanismus beinhaltet die Bildung von Immunkomplexen und deren Ausfällung aufgrund der Entstehung von Antikörpern gegen Omalizumab. Das Auftreten der Symptome erfolgte typischerweise 1-5 Tage nach Verabreichung der ersten oder einer der folgenden Injektionen, aber auch nach längerer Dauer der Behandlung. Typische Symptome der Serumkrankheit sind Arthritis/Arthralgien, Ausschlag (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung können Antihistaminika und Kortikosteroide verwendet werden. Patienten sollen angehalten werden, sämtliche vermuteten Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

In seltenen Fällen können Patienten, die mit Arzneimitteln gegen Asthma einschließlich Omalizumab behandelt werden, eine systemische Eosinophilie oder Vaskulitis aufweisen oder entwickeln. Diese Ereignisse sind häufig mit der Reduktion einer oralen Kortikosteroid-Therapie vergesellschaftet.

Bei diesen Patienten sollten Ärzte mit der Entwicklung einer ausgeprägten Eosinophilie, eines vaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung pulmonaler Symptome, Anomalien der Nasennebenhöhlen, kardialen Komplikationen und/oder einer Neuropathie rechnen.

Das Absetzen von Omalizumab sollte bei allen schwerwiegenden Fällen der oben erwähnten Erkrankungen des Immunsystems in Erwägung gezogen werden.

Parasitäre (Wurm-)Infektionen

IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich bei allergischen Patienten ein geringer Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab, obgleich der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion unverändert waren. Die Häufigkeit der Wurminfektionen war im gesamten klinischen Programm, das nicht dafür ausgelegt war solche Infektionen zu erfassen, kleiner als 1 von 1.000 Patienten. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann jedoch Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti- Wurmbehandlung ansprechen, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Xolair erwogen werden.

Latex-empfindliche Personen

Die abnehmbare Nadelschutzkappe dieser Fertigspritze enthält ein Naturkautschuklatex-Derivat. Bislang wurde noch kein Naturkautschuklatex in der abnehmbaren Nadelschutzkappe nachgewiesen. Die Anwendung von Xolair Injektionslösung in Fertigspritzen wurde bei Latex-empfindlichen Personen dennoch nicht untersucht. Daher kann ein potenzielles Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen nicht vollständig ausgeschlossen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da IgE an der Immunantwort auf manche Wurminfektionen beteiligt sein kann, kann Xolair indirekt die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung von Wurm- oder anderen parasitären Infektionen verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Enzyme, Austausch-Pumpen, und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen von üblicherweise zur Behandlung von Asthma oder csU verschriebenen Arzneimitteln mit Omalizumab zu erwarten.

Allergisches Asthma

In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen und oralen Kortikosteroiden, inhalativen kurz und lang wirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien- Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminika eingesetzt. Es gab keine Anzeichen, dass die Sicherheit von Xolair in Kombination mit diesen anderen, allgemein gegen Asthma verwendeten Arzneimitteln verändert war. Es sind begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie (Hyposensibilisierungstherapie) vorhanden. In einer klinischen Studie, in der Xolair zusammen mit einer Immuntherapie angewendet wurde, wurde festgestellt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in Kombination mit einer spezifischen Immuntherapie nicht verschieden war von der von Xolair allein.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

In klinischen Studien zur csU wurde Xolair gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2) und Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LTRAs) angewendet. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die Sicherheit von Omalizumab bei gemeinsamer Anwendung mit diesen Arzneimitteln gegenüber dem bekannten Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert war. Darüber hinaus zeigte sich in einer Analyse der Populationspharmakokinetik kein relevanter Effekt von H2-Antihistaminika und LTRAs auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur csU schlossen einige Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ein, die Xolair gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2) und LTRAs erhalten haben. Es wurden keine Studien mit Kindern unter 12 Jahren durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Omalizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen bezogen auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Omalizumab durchdringt die Plazentaschranke und das Gefährdungspotenzial für den Fetus ist nicht bekannt. Omalizumab wurde mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen bei nicht-humanen Primaten in Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3). Xolair darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Omalizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von nicht-humanen Primaten zeigten, dass Omalizumab in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Omalizumab darf nicht während der Stillzeit gegeben werden.

Fertilität

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Omalizumab beim Menschen vor. In eigens geplanten präklinischen Fertilitätsstudien an nicht-humanen Primaten, einschließlich Fortpflanzungsstudien, wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab mit Dosierungen von bis zu 75 mg/kg keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Des Weiteren wurden in separaten präklinischen Genotoxizitätsstudien keine genotoxischen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xolair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Allergisches Asthma

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während der klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem und Pruritus. In klinischen Studien mit Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Fieber und Schmerzen im Oberbauch. Die Schwere der meisten Reaktionen war leicht bis mittelschwer.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind gemäß MedDRA Organklassen und Häufigkeiten die Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien in der mit Xolair behandelten gesamthaft überwachten Population auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten ( 1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000). Reaktionen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, sind mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei allergischem Asthma

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

 

Pharyngitis

Selten

 

Parasitäre Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt

 

Idiopathische Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle

Erkrankungen des Immunsystems

 

Selten

 

Anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische

 

 

Zustände, Bildung von Anti-Omalizumab-Antikörpern

Nicht bekannt

 

Serumkrankheit, eventuell mit Fieber und Lymphadenopathie

Erkrankungen des Nervensystems

 

Häufig

 

Kopfschmerzen*

Gelegentlich

 

Synkope, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwindel

Gefäßerkrankungen

 

Gelegentlich

 

Orthostasesyndrom, Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

 

Allergischer Bronchospasmus, Husten

Selten

 

Larynxödem

Nicht bekannt

 

Allergische granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

 

Schmerzen im Oberbauch**

Gelegentlich

 

Dyspeptische Anzeichen und Symptome, Diarrhö, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

 

Photosensibilität, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus

Selten

 

Angioödem

Nicht bekannt

 

Haarausfall

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten

 

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Nicht bekannt

 

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschwellung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

 

Fieber**

Häufig

 

Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Erythem,

 

 

Schmerzen, Pruritus

Gelegentlich

 

Grippeähnliches Krankheitsbild, Anschwellen der Arme,

 

 

Gewichtszunahme, Müdigkeit

*: Sehr häufig bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren **: Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab wurden mit Dosen von 75 mg, 150 mg und 300 mg alle vier Wochen bei 975 csU-Patienten untersucht; 242 dieser Patienten erhielten Placebo.

Insgesamt wurden 733 Patienten bis zu 12 Wochen lang mit Omalizumab behandelt und 490 Patienten bis zu 24 Wochen lang. Davon wurden 412 Patienten für bis zu 12 Wochen und 333 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit der 300 mg Dosis behandelt.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Eine separate Tabelle (Tabelle 5) zeigt die Nebenwirkungen in der Indikation csU infolge von Unterschieden in der Dosierung und den Behandlungsgruppen (mit deutlichen Unterschieden bezüglich Risikofaktoren, Komorbiditäten, Komedikationen und Alter [Asthma-Studien schlossen z.B. Kinder im Alter von 6-12 Jahren ein]).

Tabelle 5 enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen (Ereignisse, die bei ≥1 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe auftraten und ≥2 % häufiger in den Omalizumab-Behandlungsgruppen beobachtet wurden als unter Placebo (nach medizinischer Auswertung)), die in den drei zusammengefassten Phase-III-Studien unter 300 mg verzeichnet wurden. Die aufgelisteten Nebenwirkungen sind in zwei Gruppen unterteilt: Nebenwirkungen, die während des 12-wöchigen bzw. des 24-wöchigen Behandlungszeitraums registriert wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet. Die jeweiligen Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen beruhen auf der folgenden Konvention: sehr häufig

(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Nebenwirkungen aus der zusammengefassten csU-Sicherheitsdatenbank (Tag 1 bis Woche 24) unter 300 mg Omalizumab

 

Zusammengefasste Omalizumab-Studien

Häufigkeitskategorie

12-Wochen

1, 2 und 3

 

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

 

Sinusitis

5 (2,1 %)

20 (4,9 %)

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

Kopfschmerzen

7 (2,9 %)

25 (6,1 %)

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Arthralgie

1 (0,4 %)

12 (2,9 %)

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

Reaktionen an der

2 (0,8 %)

11 (2,7 %)

Häufig

Injektionsstelle*

 

 

 

 

 

 

 

 

Zusammengefasste Omalizumab-Studien

Häufigkeitskategorie

24-Wochen

1 und 3

 

 

 

Placebo N=163

300 mg N=333

 

 

 

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

 

Infektionen der oberen

5 (3,1 %)

19 (5,7 %)

Häufig

Atemwege

 

 

 

*Trotz eines nicht erreichten Unterschiedes von 2 % im Vergleich zu Placebo wurden alle Reaktionen an der Injektionsstelle einbezogen, da ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Studienbehandlung und den aufgetretenen Fällen angenommen wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bezüglich der Anwendungsgebiete allergisches Asthma und csU

In den klinischen Studien zur csU wurden keine relevanten Daten erfasst, die eine Abänderung der folgenden Abschnitte erforderlich machen würden.

Erkrankungen des Immunsystems

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Anaphylaxie

Anaphylaktische Reaktionen traten in klinischen Studien selten auf. Jedoch ergaben Daten nach der Markteinführung, basierend auf einer kumulativen Suche in der Sicherheitsdatenbank, eine Gesamtanzahl von 898 Anaphylaxie-Fällen. Basierend auf einer geschätzten Exposition von 566.923 Patientenbehandlungsjahren führt dies zu einer Melderate von ungefähr 0,20 %.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)

In kontrollierten klinischen Studien und bei Interimsanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein numerisches Ungleichgewicht von ATEs beobachtet. Die Definition des kombinierten Endpunkts ATE beinhaltete Schlaganfall, transistorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, instabile Angina Pectoris und kardiovaskulären Tod (einschließlich Tod unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie war die Rate an ATEs pro 1.000 Patientenjahren 7,52 (115/15.286 Patientenjahre) für mit Xolair behandelte Patienten und 5,12 (51/9.963 Patientenjahre) für Kontrollpatienten. In einer multivarianten Analyse lag unter Berücksichtigung der vorliegenden kardiovaskulären Grund-Risikofaktoren die Hazard-Ratio bei 1,32 (95%-Konfidenzintervall 0,91-1,91). In einer gesonderten gepoolten Analyse, die alle randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen oder länger einschloss, betrug die Rate für ATE pro 1.000 Patientenjahre 2,69 (5/1.856 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 2,38 (4/1.680 Patientenjahre) für Placebo-Patienten (Verhältnis der Häufigkeiten 1,13, 95%-Konfidenzintervall 0,24-5,71).

Blutplättchen

In den klinischen Studien hatten wenige Patienten Blutplättchenzahlen unterhalb des Normalbereiches. Keine dieser Änderungen war mit dem Auftreten von Blutungen oder einem Abfall des Hämoglobins verbunden. Es ergab sich bei Menschen (Patienten älter als 6 Jahre) kein Muster einer anhaltenden Verringerung der Plättchenzahlen, wie dies bei Primaten beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), obwohl nach der Markteinführung einzelne Fälle von idiopathischer Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle, berichtet wurden.

Parasitäre Infektionen

In einer placebokontrollierten Studie an allergischen Patienten mit chronischem, hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nicht statistisch signifikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Systemischer Lupus erythematodes

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma und bei Patienten mit csU berichtet. Über die Pathogenese von SLE ist wenig bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die maximal tolerierte Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu

4.000 mg wurden Patienten verabreicht ohne Anzeichen von dosislimitierender Toxizität. Die höchste an Patienten kumulativ verabreichte Dosis betrug 44.000 mg über einen Zeitraum von 20 Wochen und dies führte zu keinen ungünstigen Akuteffekten.

Falls eine Überdosierung vermutet wird, sollte der Patient hinsichtlich abnormer Anzeichen oder Symptome überwacht werden. Eine medizinische Behandlung sollte erfolgen und entsprechend eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX05

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper,

der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1kappa- Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen komplementaritätsbestimmende Regionen

muriner Herkunft sind und an IgE binden.

Allergisches Asthma

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und verhindert somit die Bindung von IgE an den Fc RI (hochaffiner IgE- Rezeptor) auf Basophilen und Mastzellen, wodurch die Menge an freiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen Herabregulation der Fc RI-Rezeptordichte auf den Basophilen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die in vitro Histamin-Freisetzung aus Basophilen, die von mit Xolair behandelten Patienten isoliert wurden, war nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90 % reduziert im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.

In klinischen Studien an Patienten mit allergischem Asthma wurde der Serum-Spiegel an freiem IgE dosisabhängig innerhalb 1 Stunde nach der ersten Dosis reduziert und zwischen den Verabreichungen beibehalten. Ein Jahr nach Absetzen von Xolair kehrten die IgE-Spiegel zu den Werten vor der Behandlung zurück, wobei nach dem Auswaschen des Arzneimittels kein Rebound beobachtet wurde.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und senkt die Menge an freiem IgE. Somit kommt es zur Herunterregulierung von IgE-Rezeptoren (FcεRI) auf den Zellen. Wie dies zu einer Linderung von csU-Symptomen führt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien mit csU-Patienten wurde die maximale Suppression des freien IgE 3 Tage nach der ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach wiederholter Verabreichung einmal alle 4 Wochen blieben die Spiegel des freien IgE vor der Gabe zwischen der 12. und 24. Behandlungswoche stabil. Nach dem Absetzen von Xolair stieg der Serumspiegel des freien IgE über einen 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungszeitraum wieder auf die prätherapeutischen Spiegel an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei allergischem Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair wurde in einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über 28 Wochen (Studie 1) nachgewiesen, die 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter von 12-79 Jahren einschloss. Die Patienten hatten eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 40-80 % des Referenzwertes) und wiesen trotz einer Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten eine schlechte Kontrolle der Asthma-Symptome auf. Geeignete Patienten hatten im letzten Jahr trotz einer kontinuierlichen Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrere Asthma-Exazerbationen erfahren, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig machten, oder wurden wegen einer schweren Asthma-Exazerbation hospitalisiert oder waren in einer Notfallambulanz. Xolair oder Placebo wurde subkutan verabreicht als Zusatz-Therapie zu >1.000 Mikrogramm Beclomethasondipropionat (oder Äquivalent) und einem lang wirkenden Beta2-Agonisten. Erhaltungstherapien mit oralen Kortikoiden, Theophyllin und Leukotrien-Rezeptorantagonisten waren erlaubt (je 22 %, 27 % und 35 % der Patienten).

Den primären Endpunkt stellte die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut- Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der Asthma-Exazerbationen um 19 % (p = 0,153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz

(p <0,05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalteten die Reduzierung von schweren Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60 % des persönlichen Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und asthmabedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschließlich Hospitalisierungen, Notfallambulanz und nicht geplante Arztbesuche) sowie Verbesserungen der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lungenfunktion.

In einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch relevanter Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten reduzierte Xolair in Studie 1 die Asthma-Exazerbationsrate um 40 % (p = 0,002). Zusätzlich zeigten im Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert

≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen. Tabelle 6 beinhaltet die Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Studie 1.

Tabelle 6: Ergebnisse der Studie 1

 

Gesamtpopulation der Studie 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Asthma-Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,74

0,92

% Reduktion, p-Wert für

19,4 %, p = 0,153

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Schwere Asthma-

 

 

Exazerbationen

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,48

% Reduktion, p-Wert für

50,1 %, p = 0,002

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Notfallambulanzbesuche

 

 

Häufigkeit pro 28 Wochen

0,24

0,43

% Reduktion, p-Wert für

43,9 %, p = 0,038

Verhältnis der Häufigkeiten

 

 

Ärztliche Gesamtbewertung

 

 

% Responder*

60,5 %

42,8 %

p-Wert**

 

<0,001

 

 

 

AQL-Verbesserungen

 

 

% Patienten mit einer

60,8 %

47,8 %

Verbesserung ≥0,5

 

 

p-Wert

 

0,008

*merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

**p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

In Studie 2 wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair in einer Population von

312 schweren allergischen Asthmatikern untersucht, die der Population in Studie 1 entspricht. In dieser offenen Studie führte die Behandlung mit Xolair zu einer 61%igen Reduktion der klinisch relevanten Exazerbationsrate im Vergleich zur gängigen Asthma-Therapie alleine.

In vier weiteren großen placebokontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1.722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma untersucht. Die meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3-5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der Exazerbationsraten von 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p <0,001) bzw. 57,6 % (p <0,001) im Vergleich zu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischen Asthma in der Lage, ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle ihre Fluticason-Dosis auf 500 Mikrogramm/Tag zu reduzieren (60,3 %), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45,8 %, p <0,05).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des asthmabezogenen Lebensqualitäts-Fragebogens nach Juniper ermittelt. Bei allen sechs Studien zeigte sich bei Xolair-Patienten im Vergleich zur Placebo- oder Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität.

Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung:

Eine ärztliche Gesamtbewertung wurde in fünf der oben angeführten Studien als eine umfassende Beurteilung der Asthma-Kontrolle durch den behandelnden Arzt durchgeführt. Der Arzt konnte PEF (expiratorischer Peak-Flow), Tages- und Nachtsymptome, Gebrauch von Notfallmedikation, Spirometrie und Exazerbationen berücksichtigen. In allen fünf Studien wurde im Vergleich zu Placebo-Patienten ein signifikant größerer Teil der mit Xolair behandelten Patienten eingeschätzt, entweder eine merkliche Verbesserung oder eine völlige Kontrolle ihrer Asthma-Symptome erreicht zu haben.

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine placebokontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischen (oral oder intravenös) Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten, zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an klinisch signifikanten Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34 % (Verhältnis der Raten 0,662, p = 0,047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab- Patienten eine um 63 % (Verhältnis der Raten 0,37, p <0,001) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0,504, p <0,001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine größere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit „exzellentem“

Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der

Patienten mit „moderatem“ oder „schlechtem“ Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p <0,001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei chronischer spontaner Urtikaria (csU)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Studie 1 und 2) an csU-Patienten nachgewiesen, die trotz Behandlung mit H1- Antihistaminika in der zugelassenen Dosis symptomatisch blieben. Eine dritte Studie (Studie 3) untersuchte primär die Sicherheit von Xolair bei csU-Patienten, die trotz Behandlung mit H1- Antihistaminika (bis zu dem Vierfachen der zugelassenen Dosis) und H2-Antihistaminika und/oder LTRAs symptomatisch blieben. In die drei Studien wurden 975 Patienten im Alter von 12 bis

75 Jahren eingeschlossen (mittleres Alter 42,3 Jahre; 39 Patienten 12-17 Jahre, 54 Patienten ≥65 Jahre; 259 Männer und 716 Frauen). Alle Patienten mussten an den 7 Tagen vor der Randomisierung eine unzureichende Symptomkontrolle aufweisen, trotz Anwendung eines

Antihistaminikums während mindestens 2 vorangegangener Wochen. Als unzureichend wurde ein wöchentlicher Urtikaria-Aktivitäts-Wert (UAS7; Bereich 0-42) von ≥16 und ein wöchentlicher Wert für den Schweregrad des Juckreizes (der eine Komponente des UAS7 darstellt; Bereich 0-21) von ≥8 eingestuft.

In den Studien 1 und 2 wiesen die Patienten einen mittleren wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes zwischen 13,7 und 14,5 zu Studienbeginn sowie einen mittleren UAS7-Wert von 29,5 bzw. 31,7 auf. Patienten in der Sicherheitsstudie 3 zeigten zu Studienbeginn einen mittleren wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes von 13,8 und einen mittleren UAS7-Wert von 31,2. Die Patienten aller drei Studien gaben an, vor Aufnahme in die Studie im Durchschnitt 4 bis 6 Medikationen (einschließlich H1-Antihistaminika) zur Behandlung ihrer csU-Symptome erhalten zu haben. Die Patienten erhielten in den Studien 1 und 2 Xolair in einer Dosis von 75 mg, 150 mg oder 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle 4 Wochen über 24 bzw. 12 Wochen und in Studie 3 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle 4 Wochen über 24 Wochen. Alle Studien beinhalteten eine 16-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes zwischen Studienbeginn und Woche 12. Unter der 300 mg Dosierung reduzierte Omalizumab den wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes um 8,55 bis 9,77 (p<0,0001) im Vergleich zu einer Reduktion um 3,63 bis 5,14 unter Placebo (siehe Tabelle 7). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden darüber hinaus bei den Responder-Raten für UAS7≤6 (in Woche 12) erhalten, die für die Behandlung mit 300 mg bei 52-66% (p<0,0001) lagen und somit im Vergleich zu 11-19 % in den Placebogruppen höher ausfielen. Ein vollständiges Ansprechen (UAS7=0) wurde bei 34-44 % (p<0,0001) der Patienten, die mit 300 mg behandelt wurden erreicht, im Vergleich zu 5-9 % der Patienten in den Placebogruppen. Patienten mit einer 300 mg-Behandlung erreichten den höchsten mittleren Anteil an angioödemfreien Tagen von Woche 4 bis Woche 12 (91,0-96,1 %; p<0,001) verglichen mit der Placebogruppe (88,1-89,2 %). In den Behandlungsgruppen mit 300 mg war eine stärkere mittlere Veränderung des allgemeinen DLQI zwischen Studienbeginn und Woche 12 (p<0,001) zu verzeichnen als in den Placebogruppen; so zeigte sich in den Verumgruppen eine Verbesserung in einem Bereich von 9,7-10,3 Punkten, verglichen mit

5,1-6,1 Punkten in den entsprechenden Placebogruppen.

Tabelle 7: Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes zwischen Studienbeginn und Woche 12; Studien 1, 2 und 3 (mITT-Population*)

 

Placebo

Omalizumab

 

 

300 mg

 

 

 

Studie 1

 

 

N

Mittelwert (SD)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs.

-

−5,80

Placebo1

 

 

95 %-KI für den Unterschied

-

−7,49,−4,10

P-Wert vs. Placebo2

-

<0,0001

Studie 2

 

 

N

Mittelwert (SD)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs.

-

−4,81

Placebo1

 

 

95 %-KI für den Unterschied

-

−6,49,−3,13

P-Wert vs. Placebo2

-

<0,0001

Studie 3

 

 

N

Mittelwert (SD)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs.

-

-4,52

Placebo1

 

 

95 %-KI für den Unterschied

-

−5,97, −3,08

P-Wert vs. Placebo2

-

<0,0001

*Modifizierte Intent-to-treat-(mITT-)Population: umfasste alle Patienten, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.

Die Imputation fehlender Daten erfolgte mittels BOCF (Baseline Observation Carried Forward; Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes).

1Der LS-Mittelwert wurde mittels ANCOVA-Modell geschätzt. Die Schichten waren der wöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizes zu Studienbeginn (<13 vs. ≥13) sowie das Körpergewicht zu Studienbeginn (<80 kg vs. ≥80 kg).

2Der p-Wert wurde aus dem ANCOVA-t-Test abgeleitet.

Abbildung 1 zeigt die mittleren wöchentlichen Werte für den Schweregrad des Juckreizes im Zeitverlauf in Studie 1. Die mittleren wöchentlichen Werte für den Schweregrad des Juckreizes nahmen signifikant ab; dabei wurde die maximale Wirkung um Woche 12 verzeichnet und über die 24-wöchige Behandlungsphase aufrechterhalten. Die Ergebnisse in Studie 3 waren ähnlich.

In allen drei Studien nahm der mittlere wöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizes während der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase allmählich zu, was dem Wiederauftreten der Symptome entsprach. Die mittleren Werte am Ende der Nachbeobachtungsphase fielen ähnlich aus wie in der Placebogruppe, lagen jedoch unter den jeweiligen mittleren Ausgangswerten.

Abbildung 1: Mittlerer wöchentlicher Wert für den Schweregrad des Juckreizes im Zeitverlauf in Studie 1 (mITT-Population)

 

 

 

 

 

Primärer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endpunkt

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den

 

 

 

 

Woche 12

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mittlerer wöchentlicher Wert für

Schweregrad des Juckreizes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Woche

 

Verabreichung von Omalizumab oder Placebo

BOCF=baseline observation carried forward, Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes; mITT=modifizierte Intent-to-treat- Population

Wirksamkeit nach 24 Behandlungswochen

Die Größenordnung der in Behandlungswoche 24 verzeichneten Wirksamkeitsergebnisse war mit der in Woche 12 beobachteten vergleichbar:

Unter der Dosis von 300 mg in den Studien 1 und 3 lag die mittlere Verminderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes gegenüber Studienbeginn bei 9,8 bzw. 8,6, der Anteil von Patienten mit einem UAS7≤6 betrug 61,7 % bzw. 55,6 % und der Anteil von Patienten mit einem vollständigen Ansprechen (UAS7=0) belief sich auf 48,1 % bzw. 42,5 % (alle p<0,0001 im Vergleich mit Placebo).

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen zu einer wiederholten Behandlung von Patienten mit Omalizumab vor.

Daten aus klinischen Studien an Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) beinhalteten insgesamt 39 Patienten, von denen 11 die 300 mg Dosis erhielten. Ergebnisse für die 300 mg sind für 9 Patienten in Woche 12 und 6 Patienten in Woche 24 verfügbar. Sie zeigen, im Vergleich zu Erwachsenen, ein ähnliches Ausmaß der Reaktion auf eine Omalizumab-Behandlung. Die gemittelte Abweichung vom Ausgangswerts des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes reduzierte sich um

8,25 in Woche 12 und um 8,95 in Woche 24. Die Responder-Raten beliefen sich auf 33 % in

Woche 12 und auf 67 % in Woche 24 für UAS7=0, und auf 56 % in Woche 12 und 67 % in Woche 24 für UAS7≤6.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischem Asthma sowie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit csU untersucht. Die allgemeinen pharmakokinetischen Eigenschaften von Omalizumab sind in diesen Populationen vergleichbar.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung wird Omalizumab mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 62 % resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Asthma oder csU wurde Omalizumab langsam resorbiert und erreichte eine maximale Serumkonzentration nach durchschnittlich 6-8 Tagen. Bei Patienten mit Asthma waren nach mehreren Dosen Omalizumab die Flächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 14 unter Steady-State-Bedingungen bis zu 6fach höher als nach der ersten Dosis.

Die Pharmakokinetik von Omalizumab ist bei Dosen von über 0,5 mg/kg linear. Nach Anwendung von Dosen von 75 mg, 150 mg oder 300 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit csU stiegen die Talkonzentrationen von Omalizumab im Serum dosisproportional an.

Die Verabreichung von Xolair, hergestellt als lyophilisierte oder flüssige Formulierung, ergab ähnliche Serumkonzentrations-Kinetiken von Omalizumab.

Verteilung

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitro noch in vivo beobachtet. Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass die Verteilung von Omalizumab bei Patienten mit allergischen Asthma und Patienten mit csU vergleichbar war. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Asthma-Patienten nach einer subkutanen Verabreichung 78 ± 32 ml/kg.

Elimination

Die Clearance von Omalizumab ist sowohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit Clearance über spezifische Bindung und Komplexbildung mit seinem Zielliganden IgE verbunden. Elimination von IgG über die Leber umfasst den Abbau im retikuloendothelialen System und in Endothelzellen.

Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthma-Patienten betrug die mittlere Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren Clearance von 2,4 1,1 ml/kg/Tag. Ein doppeltes Körpergewicht führte näherungsweise zu einer doppelten scheinbaren Clearance. Populationspharmakokinetische Simulationen ergaben, dass bei csU-Patienten die Serumeliminationshalbwertszeit von Omalizumab im Steady-State im Mittel bei

24 Tagen lag und die scheinbare Clearance im Steady-State bei einem 80 kg schweren Patienten 3,0 ml/kg/Tag betrug.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Asthma: Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde in verschiedenen Populationen analysiert, um Effekte von demografischen Besonderheiten zu bewerten. Die Analyse dieser begrenzten Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit Asthma keine Dosisanpassungen bezüglich Alter (6-76 Jahre), ethnischer Herkunft, Geschlecht oder Body Mass Index benötigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit csU: Die Effekte demographischer Merkmale und sonstiger Faktoren auf die Omalizumab-Exposition wurden auf Grundlage der Populationspharmakokinetik beurteilt. Darüber hinaus wurden die Effekte von Kovariablen durch eine Analyse des Zusammenhangs zwischen den

Konzentrationen von Omalizumab und dem klinischen Ansprechen beurteilt. Diese Analysen deuten darauf hin, dass bei csU-Patienten keine Dosisanpassung auf Grundlage von Alter (12-75 Jahre), ethnischer Herkunft, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Ausgangswert, Anti-Fc RI- Autoantikörpern oder einer gleichzeitigen Anwendung von H2-Antihistaminika oder LTRAs erforderlich ist.

Renale und hepatische Störungen

Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Patienten mit allergischem Asthma oder csU mit renalen oder hepatischen Störungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Sicherheit von Omalizumab wurde an Cynomolgusaffen untersucht, da Omalizumab an Cynomolgus- und humanes IgE mit ähnlicher Affinität bindet. Antikörper gegen Omalizumab wurden bei manchen Affen nach einer wiederholten subkutanen oder intravenösen Verabreichung gefunden. Jedoch wurde keine offensichtliche Toxizität wie eine durch Immunkomplexe vermittelte Erkrankung oder eine Komplement-abhängige Zytotoxizität gesehen. Es gab bei Cynomolgusaffen keine Hinweise auf eine anaphylaktische Reaktion aufgrund von Mastzelldegranulation.

Die chronische Anwendung von Omalizumab in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (mindestens das 14-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg gemäß der empfohlenen Dosistabelle) wurde von nicht-humanen Primaten gut vertragen (sowohl bei erwachsenen als auch bei juvenilen Tieren), mit Ausnahme einer dosis- und altersabhängigen Verminderung der Plättchenzahl, mit einer höheren Empfindlichkeit bei Jungtieren. Die Serumkonzentration, die bei erwachsenen Cynomolgusaffen für einen 50%igen Abfall der Plättchenzahl vom Basiswert nötig war, war etwa 4- bis 20fach höher als die zu erwartende maximale klinische Serumkonzentration. Außerdem wurden bei Cynomolgusaffen akute Hämorrhagie und Entzündung an der Injektionsstelle beobachtet.

Formale Karzinogenitätsstudien wurden mit Omalizumab nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten subkutane Dosen bis zu 75 mg/kg pro Woche (mindestens das 8-Fache der höchsten, empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg über einen Zeitraum von 4 Wochen), die während der Organogenese verabreicht wurden, keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Außerdem wurden bei einer Verabreichung während der späten Schwangerschaftsphase, der Entbindung und des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das fetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Omalizumab wird in die Muttermilch von Cynomolgusaffen sezerniert. Die Spiegel von Omalizumab in der Milch betrugen 0,15 % der mütterlichen Serumkonzentration.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

L-Argininhydrochlorid

L-Histidinhydrochlorid

L-Histidin

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

15 Monate.

Die Dauer der Haltbarkeit bezieht mögliche Temperaturabweichungen mit ein. Das Produkt darf für eine Gesamtdauer von 4 Stunden bei 25°C aufbewahrt werden. Falls nötig, kann das Produkt in den Kühlschrank zurückgelegt werden, um später verwendet zu werden. Aber dies darf nicht öfter als einmal gemacht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 ml Lösung in einer Fertigspritze, bestehend aus einem Glaskörper (Typ-I-Glas) mit eingeklebter Nadel (Edelstahl), einem Kolbenstopfen (Typ I) und einer Nadelschutzkappe.

Packungen mit 1 Fertigspritze, und Mehrfachpackungen mit 4 (4 Packungen mit 1) oder 10 (10 Packungen mit 1) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vermeiden Sie bis zum Abschluss der Injektion den Kontakt mit den Aktivierungsclips, damit ein vorzeitiges Umhüllen der Nadel mit dem Nadelschutz verhindert wird.

Verwendung der Spritze

1.Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben, ziehen Sie die Nadelschutzkappe vorsichtig von der Spritze und entsorgen Sie sie. Berühren Sie nicht die ungeschützte Nadel. Klopfen Sie dann mit Ihren Fingern vorsichtig gegen die Spritze, bis die Luftblase zum oberen Ende der Spritze aufsteigt. Drücken Sie den Kolben vorsichtig nach oben, um die Luftblase aus der Spritze zu drücken, ohne versehentlich Lösung auszustoßen.

2.Drücken Sie die Haut an der Injektionsstelle vorsichtig zusammen und stechen Sie die Nadel ein.

3.Halten Sie die Spritze an der Fingerauflage und drücken Sie den Kolben langsam soweit wie möglich hinein. Wenn Injektionslösung an der Injektionsstelle ausläuft, stechen Sie die Nadel tiefer ein.

4.Halten Sie den Kolben vollständig gedrückt und ziehen Sie die Nadel gerade aus der Injektionsstelle heraus.

5.Lassen Sie den Kolben vorsichtig los und lassen Sie den Nadelschutz automatisch die Nadel umhüllen.

Entsorgungsmaßnahme

Entsorgen Sie die benutzte Spritze unmittelbar in einem Behälter für spitze Gegenstände.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/319/008

EU/1/05/319/009

EU/1/05/319/010

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2015

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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