Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actelsar HCT (telmisartan / hydrochlorothiazide) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - C09DA07

Updated on site: 11-Jul-2017

Όνομα φαρμάκουActelsar HCT
Κωδικός ATCC09DA07
Ουσίαtelmisartan / hydrochlorothiazide
ΚατασκευαστήςActavis Group hf

Περιεχόμενα άρθρου

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Actelsar HCT 40 mg /12,5 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg telmisartan και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.

Για την πλήρη λίστα εκδόχων, δείτε την παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ισκίο.

Actelsar HCT 40 mg /12,5 mg δισκία λευκά ή σχεδόν λευκά, 6.55 x 13.6 mm με ωοειδές σχήμα και αμφίκυρτα σημαδεμένα με τα διακριτικά «ΤΗ» στη μία πλευρά.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Ως σταθερός συνδυασµός δόσεων, το Actelsar HCT (40 mg telmisartan /12.5mg

υδροχλωροθειαζίδης) ενδείκνυται σε ενήλικες των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία telmisartan.

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

∆οσολογία Το Actelsar HCT θα πρέπει να λαµβάνεται από ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία telmisartan. Εξατοµικευµένη τιτλοποίηση της δόσης µε καθένα από τα δύο συστατικά συστήνεται πριν την αλλαγή στο σταθερό συνδυασµό δόσεων. Όταν ενδείκνυται κλινικά, µπορεί να εξετασθεί απευθείας αλλαγή από τη µονοθεραπεία στους σταθερούς συνδυασµούς.

-Το Actelsar HCT 40 mg /12,5 mg µπορεί να χορηγηθεί µία φορά την ηµέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε Telmisartan 40 mg.

Το Actelsar HCT είναι επίσης διαθέσιμο και στις περιεκτικότητες των 80 mg/12.5 mg και 80 mg/25

Ειδικοί πληθυσµοί

Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια Συνιστάται περιοδικόςέλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια η δοσολογία δεν θα πρέπει να υπερβαίνει

το Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg, µία φορά την ηµέρα. Το Actelsar HCT δεν ενδείκνυται σε ασθενείς µε βαριά ηπατική ανεπάρκεια. Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωµένοι ασθενείς

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσµός

Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Actelsar HCT σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκµηριωθεί. ∆εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία Actelsar HCT είναι για εφάπαξ χορήγηση από του στόµατος και θα πρέπει να λαµβάνονται µε υγρό, µε ή χωρίς τροφή.

4.3Αντενδείξεις

-Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα όπως καταγράφονται στην παράγραφο 6.1.

-Υπερευαισθησία σε άλλες ουσίες παράγωγα σουλφοναµιδών (εφόσον η υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρµακευτικό προϊόν παράγωγο σουλφοναµίδης).

-∆εύτερο και τρίτο τρίµηνο της κυήσεως (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

-Χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων

-Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

-Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)

-Εµµένουσα υποκαλιαιµία, υπερασβεσταιµία.

Η ταυτόχρονη χρήση του Actelsar HCT με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).»

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κύηση

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δε θα πρέπει να δίδονται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σεεναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν αποδεδειγµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή (Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ηπατική ανεπάρκεια

Το Actelsar HCT δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε χολόσταση, αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3), εφόσον το telmisartan απεκκρίνεται κυρίως από τη χολή. Αυτοί οι ασθενείς αναµένεται να έχουν µειωµένη ηπατική κάθαρση για το telmisartan.

Επιπροσθέτως, το Actelsar HCT θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόµενη ηπατική νόσο, καθώς µικρές αλλαγές στο ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών µπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώµα. ∆εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε το Actelsar HCT σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια.

Νεφροαγγειακή υπέρταση

Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνοςσοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς µε αµφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας µε µονήρη λειτουργικό νεφρό όταν αυτοί υποβάλλονται σε θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν το σύστηµα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική ανεπάρκεια και µεταµόσχευση νεφρού

Το Actelsar HCT δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). ∆εν υπάρχει εµπειρία σχετικά µε χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν πρόσφατα σε µεταµόσχευση νεφρού. Η εµπειρία µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη είναι περιορισµένη σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική ανεπάρκεια, ωςεκ τούτου, συστήνεται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων καλίου, κρεατινίνης και ουρικού οξέος. Αζωθαιµία σχετιζόµενη µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε ελαττωµένη νεφρική λειτουργία.

Ενδοαγγειακή υποογκαιµία

Συµπτωµατική υπόταση, ιδιαίτερα µετά την πρώτη δόση, µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε υποογκαιµία και/ή νατριοπενία, που οφείλεται σε έντονη διουρητική θεραπεία, διαιτητικό περιορισµό του άλατος, διάρροια ή έµετο. Τέτοιες καταστάσεις πρέπει να διορθωθούν πριν την χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS):

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.Άλλες καταστάσεις µε διέγερση του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης

Σε ασθενείς που ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (όπως ασθενείς µε βαριά συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκειµενική νεφρική νόσο, συµπεριλαµβανόµενης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν αυτό το σύστηµα έχει συσχετισθεί µε οξεία υπόταση, υπεραζωθαιµία, ολιγουρία, ή σπάνια µε οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισµός

Οι ασθενείς µε πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισµό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρµακα που δρουν µέσω αναστολής του συστήµατος ρενίνηςαγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου η χρήση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται.

Αορτική και µιτροειδής βαλβιδική στένωση, υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια Όπως και µε άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συστήνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αορτική ή µιτροειδή βαλβιδική στένωση, ή υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις

Η θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να επηρεάσει δυσµενώς την ανοχή γλυκόζης ενώ µπορεί να εµφανιστεί υπογλυκαιµία σε διαβητικούς ασθενείς υπό θεραπεία µε ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά φάρµακα και αγωγή µε τελµισαρτάνη. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται παρακολούθηση της γλυκόζης αίµατος. Μπορεί να χρειαστεί ρύθµιση της δόσηςτηςινσουλίνης ή των αντιδιαβητικών όταν ενδείκνυται. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης µπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας µε θειαζίδες.

Μια αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχει συσχετισθεί µε τη θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά. Εν τούτοις, στη δόση των 12,5 mg που περιέχεται στη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη έχουν αναφερθεί ελάχιστες ή καθόλου επιδράσεις.Υπερουριχαιµία ή συµπτωµατική ουρική αρθρίτιδα µπορεί να προκληθεί σε ορισµένους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά.

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Όπως και µε οποιοδήποτε ασθενή που λαµβάνει διουρητική θεραπεία, θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός προσδιορισµός των ηλεκτρολυτών ορού σε κατάλληλα χρονικά διαστήµατα.

Οι θειαζίδες, περιλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης, µπορούν να προκαλέσουν διαταραχές ύδατος ή ηλεκτρολυτών (περιλαµβανοµένης της υποκαλιαιµίας, υπονατριαιµίας και υποχλωραιµικής αλκάλωσης). Προειδοποιητικά σηµεία διαταραχών ύδατος ή ηλεκτρολυτών είναι ξηροστοµία, δίψα, εξασθένηση, λήθαργος, υπνηλία, ευερεθιστότητα, µυαλγίες ή κράµπες, µυϊκή αδυναµία, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έµετος (βλ. παράγραφο 4.8).

-Υποκαλιαιµία Αν και υποκαλιαιµία µπορεί να αναπτυχθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, ταυτόχρονη

θεραπεία µε telmisartan µπορεί να µειώσει την επαγόµενη από το διουρητικό υποκαλιαιµία. Ο κίνδυνος υποκαλιαιµίας είναι µεγαλύτερος σε ασθενείς µε κίρρωση ήπατος, σε ασθενείς που βρίσκονται σε φάση έντονης διούρησης, σε ασθενείς µε ανεπαρκή από του στόµατος πρόσληψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία µε κορτικοστεροειδή ή Αδρενοκορτικοτρόπο ορµόνη (ACTH) (βλ. παράγραφο 4.5).

-Υπερκαλιαιµία Αντιστρόφως, υπερκαλιαιµία µπορεί να εµφανιστεί λόγω του ανταγωνισµού των υποδοχέων της

αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1) από το συστατικό telmisartan του Actelsar HCT. Αν και κλινικά σηµαντική υπερκαλιαιµία δεν έχει στοιχειοθετηθεί µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη υπερκαλιαιµίας περιλαµβάνουν τη νεφρική ανεπάρκεια και/ή καρδιακή ανεπάρκεια και το σακχαρώδη διαβήτη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, θα πρέπει να συγχορηγούνται µε προσοχή µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.5).

-Υπονατριαιµία και υποχλωραιµική αλκάλωση ∆εν υπάρχουν ενδείξεις ότι η τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη θα µείωνε ή θα εµπόδιζε την

ανάπτυξη υπονατριαιµίας, που οφείλεται σε διουρητικά. Το έλλειµµα χλωρίου είναι γενικά ήπιο και συνήθως δεν απαιτείται θεραπεία.

-Υπερασβεσταιµία Οι θειαζίδες µπορεί να µειώνουν τη νεφρική απέκκριση ασβεστίου και να προκαλέσουν ελαφρά και

διακεκοµµένη αύξηση ασβεστίου ορού, χωρίς την παρουσία γνωστής µεταβολικής διαταραχής του ασβεστίου. Έντονη υπερασβεσταιµία µπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισµού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακόπτονται πριν από την εκτέλεση των δοκιµασιών λειτουργίας των παραθυρεοειδών.

-Υποµαγνησιαιµία Οι θειαζίδες έχει δειχθεί ότι αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση µαγνησίου, το οποίο µπορεί να έχει ως

αποτέλεσµα υποµαγνησιαιµία (βλ. παράγραφο 4.5 ).

Εθνικές διαφορές Όπως και µε όλους τους άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ,το

telmisartan φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσµατικό στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ανθρώπους της µαύρης φυλής από ότι σε µη µαύρους, πιθανώς λόγω της µεγαλύτερης συχνότητας των καταστάσεων χαµηλής ρενίνηςστον υπερτασικό πληθυσµό µαύρων.

Άλλα Όπως και µε οποιοδήποτε άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική µείωση της αρτηριακής

πιέσεως σε ασθενείς µε ισχαιµική καρδιοπάθεια ή ισχαιµική καρδιαγγειακή νόσο µπορεί να προκαλέσει έµφραγµα του µυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Γενικά Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς µε ή

χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθµατος, αλλά είναι πιθανότερες σε ασθενείς µε τέτοιο ιστορικό. Έξαρση ή ενεργοποίηση συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου έχει αναφερθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, συµπεριλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης. Περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί µε τα θειαζιδικά διουρητικά (δείτε παράγραφο 4.8). Εάν µια αντίδραση φωτοευαισθησίας παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η επαναχορήγηση τουδιουρητικού κριθεί απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των εκτεθειµένων στον ήλιο περιοχών ή στις τεχνητές ακτίνες UVA.

Οξεία µυωπία και γλαύκωµα κλειστής γωνίας

Η υδροχλωροθειαζίδη, µια σουλφοναµίδη, µπορεί να προκαλέσει µία ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε οξεία παροδική µυωπία και οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας. Τα συµπτώµατα περιλαµβάνουν οξεία έναρξη µειωµένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλµικό πόνο και συνήθως εµφανίζονται µέσα στις πρώτες ώρες ή έως τις πρώτες εβδοµάδες από την έναρξη του φαρµάκου. Εάν δεν χορηγηθεί αγωγή, το οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας µπορεί να οδηγήσει σε µόνιµη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν πιο άµεσα. Μπορεί να χρειαστεί να εξετασθεί ταχεία ιατρική ή χειρουργική θεραπεία εάν η ενδοφθάλµια πίεση παραµείνει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη γλαυκώµατος κλειστής γωνίας µπορεί να περιλαµβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναµίδες ή πενικιλλίνες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Λίθιο

Κατά τη συγχορήγηση λιθίου µε αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης έχουν αναφερθεί αναστρέψιµες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στονορό και τοξικότητα. Σπάνιες περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (περιλαµβανοµένου και του Actelsar HCT). Η συγχορήγηση λιθίου και της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται. (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αυτός ο συνδυασµός αποδειχθεί απαραίτητος, συστήνεται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στο πλάσµα κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης.

Φαρµακευτικά προϊόντα που σχετίζονται µε απέκκριση καλίου και υποκαλιαιµία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αµφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχος πενικιλλίνη G, σαλικυλικό οξύ και παράγωγα)

Εάν οι ουσίες αυτές συνταγογραφηθούν µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδης-telmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα µπορεί να ενισχύσουν τη δράση της υδροχλωροθειαζίδης στα επίπεδα καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρµακευτικά προϊόντα που µπορεί να αυξήσουν ταεπίπεδα καλίου ή να προκαλέσουν υπερκαλιαιµία (π.χ. αναστολείς ΜΕΑ, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου, υποκατάστατα άλατοςπου περιέχουν κάλιο, κυκλοσπορίνη ή άλλα φαρµακευτικά προϊόντα όπως η νατριούχος ηπαρίνη)

Εάν συνταγογραφηθούν αυτά τα φάρµακα µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδηςtelmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Βάσει της εµπειρίας από τη χρήση άλλων φαρµακευτικών προϊόντων που επιβραδύνουν το σύστηµα ρενίνης – αγγειοτενσίνης, συγχορήγηση των παραπάνω φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση στα επίπεδα καλίου του ορού και για αυτό δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού

Περιοδικός έλεγχος του καλίου ορού και ΗΚΓ συστήνεται όταν το Actelsar HCT χορηγείται µε αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού (π.χ. καρδιακές γλυκοσίδες, αντιαρρυθµικά) και τα ακόλουθα φαρµακευτικά προϊόντα που προκαλούν πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία - torsades de pointes (τα οποία περιλαµβάνουν ορισµένα αντιαρρυθµικά), η υποκαλιαιµία είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας για πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία.

-Κατηγορία Ια αντιαρρυθµικών (π.χ. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

-Κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθµικών (π.χ. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide) -Μερικά αντιψυχωσικά (π.χ. thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-άλλα (π.χ. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine IV.)

Καρδιακές γλυκοσίδες Υποκαλιαιµία επαγόµενη από θειαζίδες ή υποµαγνησιαιµία ευνοούν τη ανάπτυξη αρρυθµιών, που

προκαλούνται από τις καρδιακές γλυκοσίδες (βλ. παράγραφο 4.4).

Διγοξίνη

Όταν το telmisartan συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, παρατηρήθηκαν διάμεσες αυξήσεις της μέγιστης συγκέντρωσης της διγοξίνης στο πλάσμα (49%) και της κατώτερης συγκέντρωσης (20%). Κατά την έναρξη, προσαρμογή και διακοπή του telmisartan, τα επίπεδα της διγοξίνης πρέπει να παρακολουθούνται, προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα εντός του θεραπευτικού εύρους.

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες

Το telmisartan µπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και

5.1).

Αντιδιαβητικά φαρµακευτικά προϊόντα (από του στόµατος και ινσουλίνη)

Μπορεί να απαιτηθεί προσαρµογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρµακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.4).

Μετφορµίνη

Η µετφορµίνη θα πρέπει να χρησιµοποείται µε προσοχή: υπάρχει κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόµενη µε την υδροχλωροθειαζίδη.

Χολεστυραµίνη και ρητίνες χολεστιπόλης

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παραβλάπτεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.

Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φαρµακευτικά προϊόντα

ΜΣΑΦ (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δοσολογικά σχήµατα ως αντιφλεγµονώδες, αναστολείς της COX-2 και µη εκλεκτικά ΜΣΑΦ) µπορεί να ελαττώσουν τις διουρητικές, νατριουρητικές και αντιυπερτασικές δράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε κάποιους ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωµένοι ασθενείς ή ηλικιωµένοι ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, περιλαµβανοµένης και πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιµη. Οπότε, ο συνδυασµός θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή, κυρίως στους ηλικιωµένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαµβάνουν ικανοποιητική ποσότητα υγρών και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας µετά την έναρξη της συγχορηγούµενης αγωγής και στη συνέχεια κατά περιόδους.

Σε µια µελέτη η συγχορήγηση telmisartan και ramipril οδήγησε σε µια αύξηση έως 2.5 φορές στην AUC0-24 και Cmax του ramipril και του ramiprilat. Η κλινική σχέση αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστή.

Αγγειοσυσπαστικές αµίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη)

Η επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αµινών µπορεί να ελαττωθεί.

Μη αποπολωτικά µυοχαλαρωτικά των σκελετικών µυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)

Η επίδραση των µη αποπολωτικών µυοχαλαρωτικών των σκελετικών µυών µπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούνται για τη θεραπεία ουρικής αρθρίτιδος (π.χ. προβενεσίδη, σουλφοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Προσαρµογή της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρµάκων µπορεί να είναι απαραίτητηκαθώς η υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της σουλφοπυραζόνης.

Η συγχορήγηση θειαζιδικού διουρητικού µπορεί να αυξήσει τησυχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Άλατα ασβεστίου

Τα θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου ορού λόγω ελαττωµένης απέκκρισης. Εάν πρέπει να χορηγηθούν συµπληρώµατα ασβεστίου, τα επίπεδα ασβεστίου ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δοσολογία ασβεστίου να προσαρµόζεται ανάλογα.

β-αποκλειστές και διαζοξίδη

Η υπεργλυκαιµική επίδραση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης µπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, biperiden) µπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιµότητα των θειαζιδικού – τύπου διουρητικών µέσω ελάττωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και της

ταχύτητας κένωσης του στοµάχου.

Αµανταδίνη

Οι θειαζίδες µπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ανεπιθύµητων ενεργειών της αµανταδίνης.

Κυτταροτοξικά φάρµακα (π.χ. κυκλοφωσφαµίδη, µεθοτρεξάτη)

Οι θειαζίδες µπορεί να µειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρµακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις µυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.

Με βάση τα φαρµακολογικά τους χαρακτηριστικά θα πρέπει να αναµένεται ότι τα παρακάτω φαρµακευτικά προϊόντα µπορεί να ενισχύσουν τις αντιυπερτασικές δράσεις όλων των αντιυπερτασικών, συµπεριλαµβανοµένου και του telmisartan: Βακλοφένη, αµιφοστίνη. Επίσης, η ορθοστατική υπόταση µπορεί να επιδεινωθεί από τη χρήση αλκοόλης, βαρβιτουρικών, ναρκωτικών ή αντικαταθλιπτικών.

4.6 Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων τη αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Actelsar HCT σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Επιδηµιολογικά στοιχεία αναφορικά µε τον κίνδυνο τερατογένεσης µετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης δεν έδωσαν σαφή συµπεράσµατα, παρ’ όλα αυτά µικρή αύξηση του κινδύνου δεν µπορεί να αποκλεισθεί. Εφόσον δεν υπάρχουν ελεγχόµενα επιδηµιολογικά δεδοµένα όσον αφορά στον κίνδυνο µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρόµοιος κίνδυνος µπορεί να υπάρχει και για αυτή τη θεραπευτική κατηγορία φαρµάκων. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν διαπιστωµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.

Έκθεση σε αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εµβρυοτοξικότητα (µειωµένη νεφρική λειτουργία, ολιγοΰδράµνιο, επιβράδυνση οστέωσηςτου κρανίου,) και τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιµία) (Βλ. παράγραφο 5.3). Εάν η έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει γίνει το δεύτερο τρίµηνο της κύησης, συνιστάται έλεγχος µε υπερήχους για τη νεφρική λειτουργία και το κρανίο. Νεογνά των οποίων οι µητέρες έχουν λάβει ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία µε την υδροχλωροθειαζίδη κατά την κύηση, ειδικά κατά το πρώτο τρίµηνο. Οι µελέτες σε πειραµατόζωα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρµακολογικό µηχανισµό δράσηςτης υδροχλωροθειαζίδης η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίµηνο µπορεί να επηρεάσει την εµβρυο-πλακουντική αιµάτωση και µπορεί να προκαλέσει επιδράσεις στο έµβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχή της

ηλεκτρολυτικής ισορροπίας και θροµβοπενία. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει ναχρησιµοποιείται σε οίδηµα κατά την κύηση, υπέρταση κυήσεως ή προεκλαµψία εξαιτίας του κινδύνου µειωµένου όγκου του πλάσµατος και πλακουντική υποαιµάτωση, χωρίς ωφέλιµη επίδραση στην πορεία της νόσου. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί άλλη αγωγή.

Θηλασµός

Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε τη χρήση της τελμισαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασµού, το Actelsar HCT δε συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες µε καλύτερα αποδεδειγµένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασµού είναι προτιµητέες, ιδιαίτερα κατά το θηλασµό νεογνών ή πρόωρα γεννηµένων βρεφών.

Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε µικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε µεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση µπορεί να αναστείλλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης κατά το θηλασµό δε συνιστάται. Εάν η υδροχλωροθειαζίδη χρησιµοποιηθεί κατά το θηλασµό, οι δόσεις πρέπει να διατηρηθούν όσο πιο χαµηλές γίνεται.

Γονιµότητα

Σε προκλινικές µελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις του telmisartan και της υδροχλωροθειαζίδης στην ανδρική και γυναικεία γονιµότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Κατά τη διάρκεια οδήγησης οχηµάτων ή χειρισµού µηχανών θα πρέπει να λαµβάνεται υπ’ όψιν ότι υπάρχει η πιθανότητα περιστασιακής εµφάνισης αισθήµατος ζάλης ή υπνηλίας κατά τη διάρκεια αντιυπερτασικής θεραπείας όπως η τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύµητη ενέργεια είναι η ζάλη. Σπάνια µπορεί να συµβεί σοβαρό αγγειοοίδηµα (≥1/10.000 έως < 1/1.000).

[40 mg/12.5 mg:]

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκε µε το Actelsar HCT ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που αναφέρθηκε για τη µονοθεραπεία telmisartan σε τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες µελέτες που περιέλαβαν 1471 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκε να λαµβάνουν telmisartan µαζί µε υδροχλωροθειαζίδη (835) ή µονοθεραπεία telmisartan (636). Συσχέτιση δόσης και ανεπιθύµητων ενεργειών δεν αποδείχθηκε και οι ανεπιθύµητες ενέργειες δεν παρουσίασαν συσχέτιση µε το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή των ασθενών.

Περίληψη των ανεπιθύµητων ενεργειών σε µορφή πίνακα

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές µελέτες και παρουσιάζονται πιο συχνά (p ≤ 0.05) µε telmisartan µαζί µε υδροχλωροθειαζίδη παρά µε το placebo αναγράφονται παρακάτω ανάλογα µε το οργανικό σύστηµα. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εµφανίζονται µε κάθε δραστικό συστατικό όταν χορηγείται ως µονοθεραπεία, αλλά οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικές µελέτες µπορεί να εµφανιστούν κατά τη θεραπεία µε Actelsar HCT.

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν ταξινοµηθεί σε κατηγορίες συχνότητας βάσει των ακόλουθων κανόνων: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (> 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), µη γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά

φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Σπάνιες: Βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Σπάνιες: Παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου1

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Υποκαλιαιµία Σπάνιες: Υπερουριχαιµία, υπονατριαιµία

Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Άγχος Σπάνιες: Κατάθλιψη

∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές: Ζάλη Όχι συχνές: Συγκοπή, παραισθησία

Σπάνιες: Αϋπνία, διαταραχές ύπνου

Οφθαλµικές διαταραχές Σπάνιες: Οπτική διαταραχή, θάµβος οράσεως

∆ιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Ταχυκαρδία, αρρυθµίες

Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Υπόταση, ορθοστατική υπόταση

∆ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου

Όχι συχνές:

∆ύσπνοια

 

Σπάνιες:

Αναπνευστική δυσχέρεια (περιλαµβανοµένων πνευµονίτιδας και πνευµονικού

οιδήµατος)

 

 

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος

 

Όχι συχνές:

∆ιάρροια, ξηροστοµία, µετεωρισµός

 

Σπάνιες:

Κοιλιακός πόνος, δυσκοιλιότητα,

δυσπεψία,

έµετος, γαστρίτιδα

∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Παθολογική ηπατική λειτουργία / ηπατική διαταραχή2

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Αγγειοοίδηµα (συµπεριλαµβανοµένης της θανατηφόρας έκβασης), ερύθηµα,

κνησµός, εξάνθηµα, υπεριδρωσία, κνίδωση

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Όχι συχνές: Οσφυαλγία, µυϊκοί σπασµοί, µυαλγία Σπάνιες: Αρθραλγία, µυϊκές κράµπες, πόνος σε άκρο

∆ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Όχι συχνές: Στυτική δυσλειτουργία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Όχι συχνές:

Θωρακικός πόνος

 

Σπάνιες:

Γριππώδης συνδροµή, πόνος

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Όχι συχνές: Αυξηµένο ουρικό οξύ αίµατος

 

Σπάνιες:

Αυξηµένη κρεατινίνη αίµατος, αυξηµένη κρεατινοφωσφοκινάση

αίµατος, αύξηση

ηπατικού ενζύµου

1Με βάση την εµπειρία µετά την κυκλοφορία

2Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υπο-παράγραφοΠεριγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών”

Eπιπρόσθετες πληροφορίες για τα µεµονωµένα συστατικά

Ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί προηγουµένως για κάποιο από τα µεµονωµένα συστατικά µπορεί να αποτελούν πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες για το Actelsar HCT, ακόµη και εάν δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές µελέτες.

Τelmisartan:

Aνεπιθύµητες ενέργειες εµφανίσθηκαν µε παρόµοια συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν placebo και telmisartan.

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκε µε το telmisartan (41.4%) ήταν συνήθως συγκρίσιµη µε το placebo (43.9%) σε µελέτες ελεγχόµενες µε placebo. Οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες που ταξινοµούνται παρακάτω έχουν αθροιστεί από όλες τις κλινικές µελέτες σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε telmisartan για υπέρταση ή σε ασθενείς 50 ετών ή µεγαλύτερους σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήµατος,

ουρολοίµωξη συµπεριλαµβανοµένης της κυστίτιδας

Σπάνιες: Σήψη συµπεριλαµβανοµένης θανατηφόρας έκβασης3

∆ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Όχι συχνές: Αναιµία Σπάνιες: Ηωσινοφιλία, θροµβοπενία

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Σπάνιες: Υπερευαισθησία, αναφυλακτικές αντιδράσεις

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Υπερκαλιαιµία

Σπάνιες: Υπογλυκαιµία (σε διαβητικούς ασθενείς)

Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Βραδυκαρδία

∆ιαταραχές νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Υπνηλία

Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Όχι συχνές: Bήχας

Πολύ σπάνιες: ∆ιάµεση πνευµονοπάθεια3

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Σπάνιες: ∆υσφορία στοµάχου

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Έκζεµα, φαρµακευτικό εξάνθηµα, τοξικό εξάνθηµα δέρµατος

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Σπάνιες: Πάθηση των αρθρώσεων, άλγος τενόντων

∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία (περιλαµβανοµένης

οξείας νεφρικής ανεπάρκειας)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: Εξασθένιση

Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: Μειωµένη αιµοσφαιρίνη

3 Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υπόπαραγραφο ”Περιγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών”

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να προκαλέσει ή να επιτείνει την υποογκαιµία, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε απορύθµιση ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύµητες ενέργειες µε µη γνωστή συχνότητα που έχουν αναφερθεί µε τη χρήση υδροχλωροθειαζίδης µεµονωµένα περιλαµβάνουν:

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις

 

Μη γνωστές:

Σιελαδενίτιδα

∆ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος

Μη γνωστές:

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Μη γνωστές:

Ενδοκρινικές διαταραχές Μη γνωστές:

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Μη γνωστές:

Απλαστική αναιµία, αιµολυτική αναιµία, ανεπάρκεια του µυελού των οστών, λευκοπενία,

ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιµία, θροµβοκυτοπενία.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις, υπερευαισθησία

Ανεπαρκής ρύθµιση σακχαρώδους διαβήτη

Ανορεξία, µείωση της όρεξης, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, υπερχοληστερολαιµία, υπεργλυκαιµία, υποογκαιµία

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Ανησυχία

 

∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος

 

Μη γνωστές:

Αίσθηµα ζάλης

Οφθαλµικές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Ξανθοψία, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωµα

 

κλειστής γωνίας

Αγγειακές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Nεκρωτική αγγειίτιδα

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού

 

συστήµατος

 

Μη γνωστές:

Πανκρεατίτιδα, δυσφορία στοµάχου

∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

 

Μη γνωστές:

Ίκτερος ηπατοκυτταρικός, ίκτερος χολοστατικός

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστές:Σύνδροµο προσοµοιάζον µε λύκο, αντιδράσεις

φωτοευαισθησίας, δερµατική αγγειίτιδα, τοξική επιδερµική νεκρόλυση

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Μη γνωστές:Αδυναµία

∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Μη γνωστές: ∆ιάµεση νεφρίτιδα, νεφρική δυσλειτουργία, γλυκοζουρία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Μη γνωστές: Πυρεξία

Παρακλινικές εξετάσεις Μη γνωστές: Αυξηµένα τριγλυκερίδια

Περιγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών

Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία/ διαταραχή του ήπατος Οι περισσότερες περιπτώσεις µη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας/ διαταραχή του ήπατος από εµπειρία µετά την κυκλοφορία µε telmisartan συνέβησαν σε γιαπωνέζους ασθενείς. Οι γιαπωνέζοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες.

Σήψη

Στη µελέτη PRoFESS, παρατηρήθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε telmisartan σε σύγκριση µε εικονικό φάρµακο. Το συµβάν µπορεί να είναι τυχαίο εύρηµα ή να σχετίζεται µε µηχανισµό προς το παρόν άγνωστο (δείτε παράγραφο 5.1).

∆ιάµεση Πνευµονοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάµεσης πνευνονοπάθειας κατά την εµπειρία µετά τη διάθεση στην αγορά σε χρονική συσχέτιση µε λήψη τελµισαρτάνης. Ωστόσο, δεν έχει τεκµηριωθεί µία αιτιολογική συσχέτιση.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών

H αναφορά εικαζόμενων ανεπιθύμητων ενέργειων μετά την έγκριση του φαρμάκου είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε εικαζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισµένος αριθµός στοιχείων υπερδοσολογίας του telmisartan σε ανθρώπους. ∆εν έχει τεκµηριωθεί ο βαθµόςκατά τον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη αποµακρύνεται µε την αιµοδιάλυση.

Συµπτώµατα

Οι πιο σηµαντικές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας µε telmisartan ήταν υπόταση και ταχυκαρδία· βραδυκαρδία, ζάλη, έµετος, αύξηση της κρεατινίνης ορού και οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχουν επίσης αναφερθεί. Υπερδοσολογία µε υδροχλωροθειαζίδη σχετίζεται µε ένδεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιµία, υποχλωραιµία) και υποογκαιµία, ως αποτέλεσµα υπερβολικής διούρησης. Τα πιο συνήθη σηµεία και συµπτώµατα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιµία µπορεί να προκαλέσει µυϊκούς σπασµούς και/ή να επιτείνει αρρυθµία, που σχετίζεται µε την ταυτόχρονη χρήση καρδιακών γλυκοσιδών ή συγκεκριµένων αντι-αρρυθµικών φαρµακευτικών προϊόντων.

Θεραπεία

Το telmisartan δεν αποµακρύνεται µε αιµοδιύλιση. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αγωγή θα πρέπει να είναι συµπτωµατική και υποστηρικτική. Η αντιµετώπιση εξαρτάται από το χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε από τη λήψη και από τη βαρύτητα των συµπτωµάτων.

Προτεινόµενα µέτρα περιλαµβάνουν πρόκληση εµετού και/ή πλύση στοµάχου. Ενεργός άνθρακας µπορεί να είναι χρήσιµος στη θεραπεία από υπερδοσολογία. Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εµφανιστεί υπόταση ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα υγρών και ηλεκτρολυτών.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Aνταγωνιστές της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικά,

κωδικός ATC: C09D A07.

Το Actelsar HCT είναι συνδυασµός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, του telmisartan και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Οσυνδυασµός αυτών των επιµέρους ουσιών έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσµα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε µεγαλύτερο βαθµό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά. Το Actelsar HCT χορηγούµενο µία φορά την ηµέρα προκαλεί αποτελεσµατική και οµαλή πτώση της αρτηριακής πίεσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος.

Το telmisartan είναι αποτελεσµατικός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων υποτύπου 1 AT1) της αγγειοτενσίνης ΙΙ για από του στόµατος λήψη. Το telmisartan εκτοπίζει την αγγειοτενσίνη ΙΙ µε πολύ ισχυρή χηµική συγγένεια από τη θέση συνδέσεώς της στον υπότυπο AT1 του υποδοχέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Το telmisartan δεν επιδεικνύει καµµία δραστηριότητα µερικού αγωνιστή στονυποδοχέα AT1. To telmisartan συνδέεται εκλεκτικά µε τον AT1 υποδοχέα. Η σύνδεση αυτή διαρκεί για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Το telmisartan δεν έχει σχετική χηµική συγγένεια µε άλλους υποδοχείς, περιλαµβάνοντας τους AT2 και άλλους λιγότερο χαρακτηρισµένους ΑΤ υποδοχείς. Ο λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων δεν είναι γνωστός αλλά ούτε και το αποτέλεσµα πιθανής υπερδιέγερσής τους από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται από το telmisartan. Τα επίπεδα αλδοστερόνης του πλάσµατος µειώνονται από το telmisartan. Το telmisartan δεν αναστέλλει την ανθρώπινη ρενίνη πλάσµατος και δεν αποκλείει τους διαύλους ιόντων. Το telmisartan δεν αναστέλλει το µετατρεπτικό ένζυµο της αγγειοτενσίνης (κινινάση ΙΙ), το ένζυµο που διασπά επίσης την βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε µεσολάβηση της βραδυκινίνης. Η δόση 80 mg telmisartan χορηγούµενη σε υγιείς εθελοντές αναστέλλει σχεδόν εξ’ ολοκλήρου την αύξηση της πίεσης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η ανασταλτική δράση διατηρείται για 24 ώρες και είναι ανιχνεύσιµη µέχρι 48 ώρες.

Μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης του telmisartan, η αντιυπερτασική δραστηριότητα αρχίζει σταδιακά εντός 3 ωρών. Η µέγιστη µείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται γενικά 4 έως 8 εβδοµάδες µετά την έναρξη της χορήγησης και διατηρείται κατά τη διάρκεια µακροχρόνιας

θεραπείας. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσµα διατηρείται συνεχώς για 24 ώρες µετά τη λήψη και περιλαµβάνει τις τελευταίες 4 ώρες πριν την επόµενη χορήγηση όπως αποδείχθηκε από συνεχείς µετρήσεις της αρτηριακής πίεσης περιπατητικών ασθενών. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από µετρήσεις που έγιναν στο χρονικό σηµείο µέγιστης επίδρασης και ακριβώς πριν από τη χορήγηση της επόµενης δόσης (στις ελεγχόµενες µε placebo κλινικές µελέτες ο λόγος βάσεως προς κορυφή ήταν διαρκώς άνω του 80% µετά από χορήγηση δόσεων 40 και 80 mg telmisartan). Σε ασθενείς µε υπέρταση το telmisartan ελαττώνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση χωρίς να επηρεάζει τη συχνότητα παλµών. Η αντιυπερτασική αποτελεσµατικότητα του telmisartan είναι συγκρίσιµη µε τη γνωστή αποτελεσµατικότητα αντιπροσωπευτικών ουσιών από άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρµακευτικών προϊόντων (αυτό αποδείχθηκε σε κλινικές δοκιµές που συνέκριναν το telmisartan µε αµλοδιπίνη, ατενολόλη, εναλαπρίλη, υδροχλωροθειαζίδη και λισινοπρίλη).

Σε απότοµη διακοπή της θεραπείας µε telmisartan η αρτηριακή πίεση επιστρέφει σταδιακά στις προ - θεραπείας τιµές σε χρονικό διάστηµα µερικών ηµερών χωρίς ενδείξεις αντιδραστικής υπέρτασης. Σε κλινικές δοκιµές απευθείας σύγκρισης η συχνότητα ξηρού βήχα ήταν σηµαντικά χαµηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε telmisartan σε σύγκριση µε αυτούς που χορηγήθηκαν αναστολείς ΜΕΑ.

Καρδιαγγειακή πρόληψη

Η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) συνέκρινε τις επιδράσεις της τελμισαρτάνης, της ραμιπρίλης και του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 25.620 ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτερους με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, περιφερικής αρτηριακής νόσου ή σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από απόδειξη βλάβης οργάνου-στόχου (π.χ. αμφιβληστροειδοπάθεια, υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μακρο - ή μικρολευκωματινουρία), που αποτελεί ένα πληθυσμό με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις ακόλουθες τρεις ομάδες θεραπείας: τελμισαρτάνης 80 mg (n = 8542), ραμιπρίλης 10 mg (n = 8576), ή του συνδυασμού τελμισαρτάνης 80 mg με ραμιπρίλη 10 mg (n = 8502), και παρακολουθήθηκαν σε μια μέση διάρκεια παρατήρησης 4,5 χρόνων.

Ητελμισαρτάνη έδειξε παρόμοια επίδραση με τη ραμιπρίλη στη μείωση του πρωταρχικού σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, μη - θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή της νοσηλείας για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση του κύριου τελικού σημείου ήταν παρόμοια στις ομάδες τελμισαρτάνης (16,7 %) και ραμιπρίλης (16,5 %). Η αναλογία κινδύνου για την τελμισαρτάνη έναντι της ραμιπρίλης ήταν 1,01 (97.5 % CI 0,93 - 1,10, p (μη κατωτερότητας) = 0,0019, με ένα όριο 1,13). Το ποσοστό θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 11,6 % και 11,8 % μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη και ραμιπρίλη, αντιστοίχως.

Ητελμισαρτάνη βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματική με τη ραμιπρίλη στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και του μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08 ), p (μη κατωτερότητας) = 0,0004], το κύριο τελικό σημείο στη μελέτη αναφοράς HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), η οποία είχε διερευνήσει την επίδραση της ραμιπρίλης έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Ημελέτη TRANSCEND τυχαιοποίησε ασθενείς με δυσανεξία στους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με τα άλλα κριτήρια ένταξης όμοια με την ONTARGET σε τελμισαρτάνη 80 mg (n = 2954) ή εικονικό φάρμακο (n = 2972), και τα δύο χορηγούμενα επιπλέον της τυπικής αγωγής. Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 4 χρόνια και 8 μήνες. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά [15,7% στην τελμισαρτάνη και 17,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου με αναλογία κινδύνου 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)] στην επίπτωση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος, μη - θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). Υπήρχαν ενδείξεις για όφελος της τελμισαρτάνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, μη-

θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Δεν υπήρξαν στοιχεία για όφελος στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα (αναλογία κινδύνου 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

ΗONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

ΗVA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις

καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

ΗALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Ημελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Βήχας και αγγειοοίδημα αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελμισαρτάνη σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη, ενώ υπόταση αναφέρθηκε περισσότερο συχνά με τελμισαρτάνη.

Συνδυάζοντας την τελμισαρτάνη με τη ραμιπρίλη δεν προστέθηκε επιπλέον όφελος έναντι της μονοθεραπείας με ραμιπρίλη ή τελμισρτάνη. Η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν αριθμητικά υψηλότερη με το συνδυασμό. Επιπλέον, υπήρξε σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση υπερκαλιαιμίας, νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης και συγκοπής στην ομάδα του συνδυασμού. Συνεπώς, η χρήση του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό.

Στη µελέτη «Αγωγή Προφύλαξης για Αποτελεσµατική Πρόληψη ∆εύτερων Εγκεφαλικών Επεισοδίων» (PRoFESS) σε ασθενείς 50 ετών και µεγαλύτερους, οι οποίοι πρόσφατα υπέστησαν εγκεφαλικό επεισόδιο, σηµειώθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε το telmisartan σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο, 0,70% σε σύγκριση µε 0,49% [Λόγος κινδύνου 1.43 (95% διάστηµαεµπιστοσύνης 1.00-2.06)]· η επίπτωση των θανατηφόρων περιστατικών σήψης ήταν αυξηµένη για ασθενείς που λαµβάνουν telmisartan (0,33%) σε σχέση µε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν εικονικό φάρµακο (0,16%) [Λόγος κινδύνου 2.07 (95% διάστηµα εµπιστοσύνης 1.14-3.76)]. Το παρατηρούµενο αυξανόµενο ποσοστό εµφάνισης σήψης σε σχέση µε τη λήψη του telmisartan µπορεί να είναι είτε τυχαίο εύρηµα ή σχετιζόµενο µε ένα προς το παρόν άγνωστο µηχανισµό.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο µηχανισµός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους µηχανισµούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας άµεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε περίπου ισοδύναµα ποσά. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση του όγκου του πλάσµατος, την αύξηση της δραστηριότητας ρενίνης

πλάσµατος, αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης, µε ταυτόχρονη αύξηση της δια των ούρων αποβολής καλίου και διττανθρακικών και µείωση του καλίου ορού. Πιθανώς µέσω του αποκλεισµού του συστήµατος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης η συγχορήγηση telmisartan τείνει να αντιστρέψει την απώλεια καλίου, που σχετίζεται µε αυτά τα διουρητικά. Με τις υδροχλωροθειαζίδες, η έναρξη της διούρησης εµφανίζεται σε 2 ώρες και το µέγιστο αποτέλεσµαεµφανίζεται περίπου στις 4 ώρες, ενώ η διάρκεια δράσης είναι περίπου 6-12 ώρες. Επιδηµιολογικές µελέτες έχουν δείξει ότι µακροχρόνια θεραπεία µε υδροχλωροθειαζίδη ελαττώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιµότητας. Οι επιδράσεις του συνδυασµού σταθερών δόσεων telmisartan/υδροχλωροθειαζίδης στη θνησιµότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Ησυγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και telmisartan δεν φαίνεται να έχει επίδραση στη φαρµακοκινητική επιµέρους ουσιών σε υγιείς εθελοντές.

Aπορρόφηση

Telmisartan: Μετά από του στόµατος χορήγηση οι µέγιστες συγκεντρώσεις του telmisartan επιτυγχάνονται µισή έως µιάµιση ώρα µετά τη χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του telmisartan 40 mg και 160 mg ήταν 42 % και 58 %, αντίστοιχα. Η τροφή µειώνει ελαφρώς τη βιοδιαθεσιµότητα του telmisartan µε µείωση της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκεντρώσεως πλάσµατος – χρόνου (AUC) περίπου 6 %, στην περίπτωση του δισκίου µε 40 mg και περίπου 19 % µετά από δόση 160 mg. 3 ώρες µετά τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις πλάσµατος είναι παρόµοιες είτε το telmisartan λαµβάνεται σε κατάσταση νηστείας είτε µε τροφή. Η µικρή µείωση στην AUC δεν αναµένεται να προκαλέσει µείωση της θεραπευτικής αποτελεσµατικότητας. Η φαρµακοκινητική του από του στόµατος χορηγούµενου telmisartan είναι µη γραµµική σε εύρος δόσεων 20 – 160 mg, µε µεγαλύτερες αναλογικά αυξήσεις στις συγκεντρώσεις πλάσµατος (Cmax και AUC) µε την αύξηση των δόσεων. Το telmisartan δεν αθροίζεται αξιοσηµείωτα στο πλάσµα µετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση.

Υδροχλωροθειαζίδη: Μετά από του στόµατος χορήγηση Actelsar HCT οι µέγιστες συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης επιτυγχάνονται περίπου 1,0 - 3,0 ώρες µετά τη χορήγηση. Με βάση την αθροιστική νεφρική απέκκριση της υδροχλωροθειαζίδης η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα ήταν περίπου

60 %.

Κατανοµή

Το telmisartan δεσµεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσµατος µε υψηλό βαθµό (> 99,5%), κυρίως µε την αλβουµίνη και την άλφα-1όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Ο φαινόµενος όγκος κατανοµής για το telmisartan είναι περίπου 500 λίτρα, υποδηλώνοντας επιπρόσθετη στους ιστούς.

Η υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται κατά 68 % στις πρωτείνες πλάσµατος και ο φαινόµενος όγκος κατανοµής είναι 0,83 – 1,14 l/kg.

Βιοµετατροπή

Το telmisartan µεταβολίζεται µέσω σύζευξης για να σχηµατίσει ένα φαρµακολογικά ανενεργό ακυλ- γλυκουρονίδιο. Το γλυκουρονίδιο της µητρικής ουσίας είναι ο µοναδικός µεταβολίτης που έχει αναγνωρισθεί στους ανθρώπους. Μετά από εφάπαξ δόση επισηµασµένου µε 14C telmisartan, το γλυκουρονίδιο αντιπροσωπεύει περίπου 11 % της µετρώµενης ραδιενέργειας στο πλάσµα. Τα ισοένζυµα του κυτοχρώµατος Ρ450 δεν εµπλέκονται στο µεταβολισµό του telmisartan. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν µεταβολίζεται στον άνθρωπο.

Αποβολή14 Τελµισαρτάνη: Μετά από ενδοφλέβια ή από του στόµατος χορήγηση επισηµασµένης µε C τελµισαρτάνης, το µεγαλύτερο µέροςτηςχορηγηθείσας δόσης (> 97 %) αποβλήθηκε στα κόπρανα µέσω απέκκρισης δια της χολής. Μόνο ελάχιστα ποσά ανιχνεύτηκαν στα ούρα. Η ολική κάθαρση πλάσµατος της τελµισαρτάνης µετά από του στόµατος χορήγηση είναι > 1500 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής αποβολής ήταν > 20 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται σχεδόν εξ’ ολοκλήρου ως αµετάβλητη ουσία στα ούρα. Περίπου 60 % της από του στόµατος δόσης αποβάλλεται εντός 48 ωρών. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250 – 300 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10 – 15 ώρες.

Ειδικοί πληθυσµοί

Ηλικιωµένοι ασθενείς

Η φαρµακοκινητική του telmisartan δεν διαφέρει µεταξύ των ηλικιωµένων και των νεοτέρων από 65 ετών.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις πλάσµατοςτου telmisartan είναι γενικά 2 – 3 φορές υψηλότερες στις γυναίκες από του άνδρες. Εν τούτοις, στις κλινικές µελέτες δεν βρέθηκε σηµαντικά αυξηµένη ανταπόκριση στην αρτηριακή πίεση ή στη συχνότητα ορθοστατικής υπότασης στις γυναίκες. ∆εν ήταν απαραίτητη τροποποίηση της δοσολογίας. Υπήρχε µία τάση για υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσµατος υδροχλωροθειαζίδης στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Αυτό δε θεωρείται ότι έχει κλινική σηµασία.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική απέκκριση δεν συνεισφέρει στην κάθαρση του telmisartan. Με βάση µία µετρίου βαθµού εµπειρία σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/min, µέση τιµή περίπου 50 ml/min) δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία. Το telmisartan δεν αποµακρύνεται από το αίµα µε αιµοκάθαρση. Σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία ο ρυθµός αποβολής της υδροχλωροθειαζίδης είναι ελαττωµένος. Σε µια τυπική µελέτη σε ασθενείς µε µέση κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min, ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης ήταν αυξηµένος. Σε λειτουργικά ανεφρικούς ασθενείς ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση είναι περίπου 34 ώρες.

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια Μελέτες φαρµακοκινητικής σε ασθενείς µε ηπατική βλάβη έδειξαν αύξηση στην απόλυτη

βιοδιαθεσιµότητα έως σχεδόν 100 %. Ο χρόνος ηµιζωής της αποµάκρυνσης δεν µεταβάλλεται σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια.

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε προκλινικές µελέτες ασφάλειας, που διεξήχθησαν µε συγχορήγηση telmisartan και υδροχλωροθειαζίδης σε νορµοτασικούς αρουραίους και σκύλους, δόσεις που προκαλούν έκθεση συγκρίσιµη µε αυτή του κλινικού θεραπευτικού εύρους δεν προκάλεσαν επιπρόσθετα ευρήµατα που να µην έχουν ήδη παρατηρηθεί µε τη χορήγηση κάθε ουσίας χωριστά. Τα τοξικολογικά ευρήµατα που παρατηρήθηκαν φαίνεται να µην έχουν σηµασία στη θεραπευτική χρήση σε ανθρώπους.

Τοξικολογικά ευρήµατα επίσης καλώς αναγνωρισµένα από προκλινικές µελέτες µε αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειτενσίνης και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ήταν: µείωση στις παραµέτρους της ερυθράς σειράς των κυττάρων του αίµατος (ερυθροκύτταρα, αιµοσφαιρίνη, αιµατοκρίτης), µεταβολές στην αιµοδυναµική των νεφρών (αύξηση της ουρίας αζώτου και της κρεατινίνης), αυξηµένη δραστηριότητα ρενίνης πλάσµατος, υπερτροφία/υπερπλασία των παρασπειραµατικών κυττάρων και βλάβη του γαστρικού βλεννογόνου. Οι βλάβες του γαστρικού βλεννογόνου µπορούσαν να προβλεφθούν/ ελαχιστοποιηθούν µε τη χορήγηση από του στόµατος αλατούχων συµπληρωµάτων και την οµαδική συγκατοίκηση των πειραµατοζώων. Στους σκύλους παρατηρήθηκε διάταση και ατροφία των νεφρικών σωληναρίων. Αυτά τα ευρήµατα θεωρείται ότι οφείλονται σε φαρµακολογική δραστηριότητα του telmisartan.

∆εν υπάρχουν σαφή στοιχεία τερατογόνου δράσης, αλλά σε τοξικά επίπεδα telmisartan παρατηρήθηκε επίδραση στη µετεµβρυϊκή ανάπτυξη των απογόνων, όπως χαµηλότερο σωµατικό βάρος και καθυστέρηση στο άνοιγµα των µατιών. To telmisartan δεν παρουσίασε καµία ένδειξη για δηµιουργία µεταλλάξεως και σχετική µιτωτική δραστηριότητα σε in vitro µελέτες, καθώς και καµία ένδειξη καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντίκια. Μελέτες µε υδροχλωροθειαζίδη έχουν δείξει αµφίβολα αποτελέσµατα για γονοτοξικές ή καρκινογενετικές επιδράσεις σε µερικά πειραµατικά µοντέλα. Εν τούτοις, η εκτεταµένη εµπειρία χρήσης της υδροχλωροθειαζίδης στους ανθρώπους δεν έχει δείξει συσχέτιση µεταξύ της χρήσης και αύξησης των νεοπλασµάτων. Για την εµβρυοτοξικότητα του συνδυασµού telmisartan/υδροχλωροθειαζίδης βλ. παράγραφο

4.6.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Magnesium stearate (E470b)

Potassium hydroxide

Meglumine

Povidone

Sodium starch glycolate (type A)

Microcrystalline cellulose

Mannitol (E421)

6.2Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται

6.3∆ιάρκεια ζωής

Για τις κυψέλες Al/Al και τους HDPE περιέκτες: 2 χρόνια.

Για τις κυψέλες Al/PVC/PVDC: 1 χρόνος.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Για τις κυψέλες Al/Al και τους HDPE περιέκτες:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

Για τις κυψέλες Al/PVC/PVDC: Μη φυλάσσετε πάνω από 30 ° C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες αλουµινίου/αλουµινίου (Al/Al ή Al/PVC/PVDC) και HDPE περιέκτες με καπάκι καπάκι LDPE και HDPE αποξηραντικό με γέμιση σίλικα .

Κυψέλες Al/Al: 14, 28, 30, 56, 84, 90 και 98 δισκία

Κυψέλες Al/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 and 98 tablets

Περιέκτες δισκίων: 30, 90 και 250 δισκία

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισµός

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Ισλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Μάρτη 2013

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΑ) http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Actelsar HCT 80 mg /12,5 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg telmisartan και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης

Για την πλήρη λίστα εκδόχων, δείτε την παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ισκίο.

Actelsar HCT 80 mg /12,5 mg δισκία λευκά ή σχεδόν λευκά, 9.0 x 17.0 mm με καψουλοειδές σχήμα και αμφίκυρτα σημαδεμένα με τα διακριτικά «ΤΗ» και στις δύο πλευρές.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Ως σταθερός συνδυασµός δόσεων, το Actelsar HCT (80 mg telmisartan /12.5mg

υδροχλωροθειαζίδης) ενδείκνυται σε ενήλικες των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία telmisartan.

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

∆οσολογία Το Actelsar HCT θα πρέπει να λαµβάνεται από ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία telmisartan. Εξατοµικευµένη τιτλοποίηση της δόσης µε καθένα από τα δύο συστατικά συστήνεται πριν την αλλαγή στο σταθερό συνδυασµό δόσεων. Όταν ενδείκνυται κλινικά, µπορεί να εξετασθεί απευθείας αλλαγή από τη µονοθεραπεία στους σταθερούς συνδυασµούς.

-Το Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg µπορεί να χορηγηθεί µία φορά την ηµέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε Telmisartan 80 mg.

Το Actelsar HCT είναι επίσης διαθέσιμο και στις περιεκτικότητες των 80 mg/12.5 mg και 80 mg/25

Ειδικοί πληθυσµοί

Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια

Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια η δοσολογία δεν θα πρέπει να υπερβαίνει

το Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg, µία φορά την ηµέρα. Το Actelsar HCT δεν ενδείκνυται σε ασθενείς µε βαριά ηπατική ανεπάρκεια. Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωµένοι ασθενείς

∆εν απαιτείται προσαρµογή τηςδόσης.

Παιδιατρικός πληθυσµός

Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Actelsar HCT σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκµηριωθεί. ∆εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία Actelsar HCT είναι για εφάπαξ χορήγηση από του στόµατος και θα πρέπει να λαµβάνονται µε υγρό, µε ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

-Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα όπως καταγράφονται στην παράγραφο 6.1.

-Υπερευαισθησία σε άλλες ουσίες παράγωγα σουλφοναµιδών (εφόσον η υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρµακευτικό προϊόν παράγωγο σουλφοναµίδης).

-∆εύτερο και τρίτο τρίµηνο της κυήσεως (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

-Χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων

-Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

-Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)

-Εµµένουσα υποκαλιαιµία, υπερασβεσταιµία.

Η ταυτόχρονη χρήση του Actelsar HCT με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).»

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κύηση

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δε θα πρέπει να δίδονται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σεεναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν αποδεδειγµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο θαπρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή (Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ηπατική ανεπάρκεια

Το Actelsar HCT δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε χολόσταση, αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3), εφόσον το telmisartan απεκκρίνεται κυρίως από τη χολή. Αυτοί οι ασθενείς αναµένεται να έχουν µειωµένη ηπατική κάθαρση για το telmisartan.

Επιπροσθέτως, το Actelsar HCT θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόµενη ηπατική νόσο, καθώς µικρές αλλαγές στο ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών µπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώµα. ∆εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε το Actelsar HCT σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια.

Νεφροαγγειακή υπέρταση

Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνοςσοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς µε αµφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας µε µονήρη λειτουργικό νεφρό όταν αυτοί υποβάλλονται σε θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν το σύστηµα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική ανεπάρκεια και µεταµόσχευση νεφρού

Το Actelsar HCT δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). ∆εν υπάρχει εµπειρία σχετικά µε χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν πρόσφατα σε µεταµόσχευση νεφρού. Η εµπειρία µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη είναι περιορισµένη σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική ανεπάρκεια, ωςεκ τούτου, συστήνεται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων καλίου, κρεατινίνης και ουρικού οξέος. Αζωθαιµία σχετιζόµενη µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε ελαττωµένη νεφρική λειτουργία.

Ενδοαγγειακή υποογκαιµία

Συµπτωµατική υπόταση, ιδιαίτερα µετά την πρώτη δόση, µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε υποογκαιµία και/ή νατριοπενία, που οφείλεται σε έντονη διουρητική θεραπεία, διαιτητικό περιορισµό του άλατος, διάρροια ή έµετο. Τέτοιες καταστάσεις πρέπει να διορθωθούν πριν την χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS):

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.Άλλες καταστάσεις µε διέγερση του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης

Σε ασθενείς που ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (όπως ασθενείς µε βαριά συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκειµενική νεφρική νόσο, συµπεριλαµβανόµενης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν αυτό το σύστηµα έχει συσχετισθεί µε οξεία υπόταση, υπεραζωθαιµία, ολιγουρία, ή σπάνια µε οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισµός

Οι ασθενείς µε πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισµό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρµακα που δρουν µέσω αναστολής του συστήµατος ρενίνηςαγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου η χρήση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται.

Αορτική και µιτροειδής βαλβιδική στένωση, υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια

Όπως και µε άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συστήνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αορτική ή µιτροειδή βαλβιδική στένωση, ή υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις

Η θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να επηρεάσει δυσµενώς την ανοχή γλυκόζης ενώ µπορεί να εµφανιστεί υπογλυκαιµία σε διαβητικούς ασθενείς υπό θεραπεία µε ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά φάρµακα και αγωγή µε τελµισαρτάνη. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται παρακολούθηση της γλυκόζης αίµατος. Μπορεί να χρειαστεί ρύθµιση της δόσηςτηςινσουλίνης ή των αντιδιαβητικών όταν ενδείκνυται. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης µπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας µε θειαζίδες.

Μια αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχει συσχετισθεί µε τη θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά. Εν τούτοις, στη δόση των 12,5 mg που περιέχεται στη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη έχουν αναφερθεί ελάχιστες ή καθόλου επιδράσεις.Υπερουριχαιµία ή συµπτωµατική ουρική αρθρίτιδα µπορεί να προκληθεί σε ορισµένους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά.

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Όπως και µε οποιοδήποτε ασθενή που λαµβάνει διουρητική θεραπεία, θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός προσδιορισµός των ηλεκτρολυτών ορού σε κατάλληλα χρονικά διαστήµατα.

Οι θειαζίδες, περιλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης, µπορούν να προκαλέσουν διαταραχές ύδατος ή ηλεκτρολυτών (περιλαµβανοµένης της υποκαλιαιµίας, υπονατριαιµίας και υποχλωραιµικής αλκάλωσης). Προειδοποιητικά σηµεία διαταραχών ύδατος ή ηλεκτρολυτών είναι ξηροστοµία, δίψα, εξασθένηση, λήθαργος, υπνηλία, ευερεθιστότητα, µυαλγίες ή κράµπες, µυϊκή αδυναµία, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έµετος (βλ. παράγραφο 4.8).

-Υποκαλιαιµία Αν και υποκαλιαιµία µπορεί να αναπτυχθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, ταυτόχρονη

θεραπεία µε telmisartan µπορεί να µειώσει την επαγόµενη από το διουρητικό υποκαλιαιµία. Ο κίνδυνος υποκαλιαιµίας είναι µεγαλύτερος σε ασθενείς µε κίρρωση ήπατος, σε ασθενείς που βρίσκονται σε φάση έντονης διούρησης, σε ασθενείς µε ανεπαρκή από του στόµατος πρόσληψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία µε κορτικοστεροειδή ή Αδρενοκορτικοτρόπο ορµόνη (ACTH) (βλ. παράγραφο 4.5).

-Υπερκαλιαιµία Αντιστρόφως, υπερκαλιαιµία µπορεί να εµφανιστεί λόγω του ανταγωνισµού των υποδοχέων της

αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1) από το συστατικό telmisartan του Actelsar HCT. Αν και κλινικά σηµαντική υπερκαλιαιµία δεν έχει στοιχειοθετηθεί µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη υπερκαλιαιµίας περιλαµβάνουν τη νεφρική ανεπάρκεια και/ή καρδιακή ανεπάρκεια και το σακχαρώδη διαβήτη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, θα πρέπει να συγχορηγούνται µε προσοχή µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.5).

-Υπονατριαιµία και υποχλωραιµική αλκάλωση ∆εν υπάρχουν ενδείξεις ότι η τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη θα µείωνε ή θα εµπόδιζε την

ανάπτυξη υπονατριαιµίας, που οφείλεται σε διουρητικά. Το έλλειµµα χλωρίου είναι γενικά ήπιο και συνήθως δεν απαιτείται θεραπεία.

-Υπερασβεσταιµία Οι θειαζίδες µπορεί να µειώνουν τη νεφρική απέκκριση ασβεστίου και να προκαλέσουν ελαφρά και

διακεκοµµένη αύξηση ασβεστίου ορού, χωρίς την παρουσία γνωστής µεταβολικής διαταραχής του ασβεστίου. Έντονη υπερασβεσταιµία µπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισµού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακόπτονται πριν από την εκτέλεση των δοκιµασιών λειτουργίας των παραθυρεοειδών.

-Υποµαγνησιαιµία Οι θειαζίδες έχει δειχθεί ότι αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση µαγνησίου, το οποίο µπορεί να έχει ως

αποτέλεσµα υποµαγνησιαιµία (βλ. παράγραφο 4.5 ).

Εθνικές διαφορές

Όπως και µε όλους τους άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ,το telmisartan φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσµατικό στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ανθρώπους της µαύρης φυλής από ότι σε µη µαύρους, πιθανώς λόγω της µεγαλύτερης συχνότητας των καταστάσεων χαµηλής ρενίνηςστον υπερτασικό πληθυσµό µαύρων.

Άλλα

Όπως και µε οποιοδήποτε άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική µείωση της αρτηριακής πιέσεως σε ασθενείς µε ισχαιµική καρδιοπάθεια ή ισχαιµική καρδιαγγειακή νόσο µπορεί να προκαλέσει έµφραγµα του µυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Γενικά

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς µε ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθµατος, αλλά είναι πιθανότερες σε ασθενείς µε τέτοιο ιστορικό. Έξαρση ή ενεργοποίηση συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου έχει αναφερθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, συµπεριλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης. Περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί µε τα θειαζιδικά διουρητικά (δείτε παράγραφο 4.8). Εάν µια αντίδραση φωτοευαισθησίας παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η επαναχορήγηση τουδιουρητικού κριθεί απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των εκτεθειµένων στον ήλιο περιοχών ή στις τεχνητές ακτίνες UVA.

Οξεία µυωπία και γλαύκωµα κλειστής γωνίας

Η υδροχλωροθειαζίδη, µια σουλφοναµίδη, µπορεί να προκαλέσει µία ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε οξεία παροδική µυωπία και οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας. Τα συµπτώµατα περιλαµβάνουν οξεία έναρξη µειωµένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλµικό πόνο και συνήθως εµφανίζονται µέσα στις πρώτες ώρες ή έως τις πρώτες εβδοµάδες από την έναρξη του φαρµάκου. Εάν δεν χορηγηθεί αγωγή, το οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας µπορεί να οδηγήσει σε µόνιµη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν πιο άµεσα. Μπορεί να χρειαστεί να εξετασθεί ταχεία ιατρική ή χειρουργική θεραπεία εάν η ενδοφθάλµια πίεση παραµείνει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη γλαυκώµατος κλειστής γωνίας µπορεί να περιλαµβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναµίδες ή πενικιλλίνες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Λίθιο

Κατά τη συγχορήγηση λιθίου µε αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης έχουν αναφερθεί αναστρέψιµες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στονορό και τοξικότητα. Σπάνιες περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (περιλαµβανοµένου και του Actelsar HCT). Η συγχορήγηση λιθίου και της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται. (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αυτός ο συνδυασµός αποδειχθεί απαραίτητος, συστήνεται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στο πλάσµα κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης.

Φαρµακευτικά προϊόντα που σχετίζονται µε απέκκριση καλίου και υποκαλιαιµία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αµφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχος πενικιλλίνη G, σαλικυλικό οξύ και παράγωγα)

Εάν οι ουσίες αυτές συνταγογραφηθούν µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδης-telmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα

µπορεί να ενισχύσουν τη δράση της υδροχλωροθειαζίδης στα επίπεδα καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρµακευτικά προϊόντα που µπορεί να αυξήσουν ταεπίπεδα καλίου ή να προκαλέσουν υπερκαλιαιµία (π.χ. αναστολείς ΜΕΑ, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου, υποκατάστατα άλατοςπου περιέχουν κάλιο, κυκλοσπορίνη ή άλλα φαρµακευτικά προϊόντα όπως η νατριούχος ηπαρίνη)

Εάν συνταγογραφηθούν αυτά τα φάρµακα µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδηςtelmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Βάσει της εµπειρίας από τη χρήση άλλων φαρµακευτικών προϊόντων που επιβραδύνουν το σύστηµα ρενίνης – αγγειοτενσίνης, συγχορήγηση των παραπάνω φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση στα επίπεδα καλίου του ορού και για αυτό δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού

Περιοδικός έλεγχος του καλίου ορού και ΗΚΓ συστήνεται όταν το Actelsar HCT χορηγείται µε αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού (π.χ. καρδιακές γλυκοσίδες, αντιαρρυθµικά) και τα ακόλουθα φαρµακευτικά προϊόντα που προκαλούν πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία - torsades de pointes (τα οποία περιλαµβάνουν ορισµένα αντιαρρυθµικά), η υποκαλιαιµία είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας για πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία.

-Κατηγορία Ια αντιαρρυθµικών (π.χ. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

-Κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθµικών (π.χ. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide) -Μερικά αντιψυχωσικά (π.χ. thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-άλλα (π.χ. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine IV.)

Καρδιακές γλυκοσίδες

Υποκαλιαιµία επαγόµενη από θειαζίδες ή υποµαγνησιαιµία ευνοούν τη ανάπτυξη αρρυθµιών, που προκαλούνται από τις καρδιακές γλυκοσίδες (βλ. παράγραφο 4.4).

Διγοξίνη

Όταν το telmisartan συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, παρατηρήθηκαν διάμεσες αυξήσεις της μέγιστης συγκέντρωσης της διγοξίνης στο πλάσμα (49%) και της κατώτερης συγκέντρωσης (20%). Κατά την έναρξη, προσαρμογή και διακοπή του telmisartan, τα επίπεδα της διγοξίνης πρέπει να παρακολουθούνται, προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα εντός του θεραπευτικού εύρους.

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες

Το telmisartan µπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και

5.1).

Αντιδιαβητικά φαρµακευτικά προϊόντα (από του στόµατος και ινσουλίνη)

Μπορεί να απαιτηθεί προσαρµογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρµακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.4).

Μετφορµίνη

Η µετφορµίνη θα πρέπει να χρησιµοποείται µε προσοχή: υπάρχει κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόµενη µε την υδροχλωροθειαζίδη.

Χολεστυραµίνη και ρητίνες χολεστιπόλης

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παραβλάπτεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.

Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φαρµακευτικά προϊόντα

ΜΣΑΦ (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δοσολογικά σχήµατα ως αντιφλεγµονώδες, αναστολείς της COX-2 και µη εκλεκτικά ΜΣΑΦ) µπορεί να ελαττώσουν τις διουρητικές, νατριουρητικές και αντιυπερτασικές δράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε κάποιους ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωµένοι ασθενείς ή ηλικιωµένοι ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, περιλαµβανοµένης και πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιµη. Οπότε, ο συνδυασµός θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή, κυρίως στους ηλικιωµένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαµβάνουν ικανοποιητική ποσότητα υγρών και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας µετά την έναρξη της συγχορηγούµενης αγωγής και στη συνέχεια κατά περιόδους.

Σε µια µελέτη η συγχορήγηση telmisartan και ramipril οδήγησε σε µια αύξηση έως 2.5 φορές στην AUC0-24 και Cmax του ramipril και του ramiprilat. Η κλινική σχέση αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστή.

Αγγειοσυσπαστικές αµίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη)

Η επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αµινών µπορεί να ελαττωθεί.

Μη αποπολωτικά µυοχαλαρωτικά των σκελετικών µυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)

Η επίδραση των µη αποπολωτικών µυοχαλαρωτικών των σκελετικών µυών µπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούνται για τη θεραπεία ουρικής αρθρίτιδος (π.χ. προβενεσίδη, σουλφοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Προσαρµογή της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρµάκων µπορεί να είναι απαραίτητηκαθώς η υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της σουλφοπυραζόνης.

Η συγχορήγηση θειαζιδικού διουρητικού µπορεί να αυξήσει τησυχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Άλατα ασβεστίου

Τα θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου ορού λόγω ελαττωµένης απέκκρισης. Εάν πρέπει να χορηγηθούν συµπληρώµατα ασβεστίου, τα επίπεδα ασβεστίου ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δοσολογία ασβεστίου να προσαρµόζεται ανάλογα.

β-αποκλειστές και διαζοξίδη

Η υπεργλυκαιµική επίδραση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης µπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, biperiden) µπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιµότητα των θειαζιδικού – τύπου διουρητικών µέσω ελάττωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ταχύτητας κένωσης του στοµάχου.

Αµανταδίνη

Οι θειαζίδες µπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ανεπιθύµητων ενεργειών της αµανταδίνης.

Κυτταροτοξικά φάρµακα (π.χ. κυκλοφωσφαµίδη, µεθοτρεξάτη)

Οι θειαζίδες µπορεί να µειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρµακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις µυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.

Με βάση τα φαρµακολογικά τους χαρακτηριστικά θα πρέπει να αναµένεται ότι τα παρακάτω φαρµακευτικά προϊόντα µπορεί να ενισχύσουν τις αντιυπερτασικές δράσεις όλων των αντιυπερτασικών, συµπεριλαµβανοµένου και του telmisartan: Βακλοφένη, αµιφοστίνη. Επίσης, η ορθοστατική υπόταση µπορεί να επιδεινωθεί από τη χρήση αλκοόλης, βαρβιτουρικών, ναρκωτικών ή αντικαταθλιπτικών.

4.6 Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων τη αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Actelsar HCT σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Επιδηµιολογικά στοιχεία αναφορικά µε τον κίνδυνο τερατογένεσης µετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης δεν έδωσαν σαφή συµπεράσµατα, παρ’ όλα αυτά µικρή αύξηση του κινδύνου δεν µπορεί να αποκλεισθεί. Εφόσον δεν υπάρχουν ελεγχόµενα επιδηµιολογικά δεδοµένα όσον αφορά στον κίνδυνο µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρόµοιος κίνδυνος µπορεί να υπάρχει και για αυτή τη θεραπευτική κατηγορία φαρµάκων. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν διαπιστωµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.

Έκθεση σε αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εµβρυοτοξικότητα (µειωµένη νεφρική λειτουργία, ολιγοΰδράµνιο, επιβράδυνση οστέωσηςτου κρανίου,) και τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιµία) (Βλ. παράγραφο 5.3). Εάν η έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει γίνει το δεύτερο τρίµηνο της κύησης, συνιστάται έλεγχος µε υπερήχους για τη νεφρική λειτουργία και το κρανίο. Νεογνά των οποίων οι µητέρες έχουν λάβει ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία µε την υδροχλωροθειαζίδη κατά την κύηση, ειδικά κατά το πρώτο τρίµηνο. Οι µελέτες σε πειραµατόζωα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρµακολογικό µηχανισµό δράσηςτης υδροχλωροθειαζίδης η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίµηνο µπορεί να επηρεάσει την εµβρυο-πλακουντική αιµάτωση και µπορεί να προκαλέσει επιδράσεις στο έµβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχή της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας και θροµβοπενία. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει ναχρησιµοποιείται σε οίδηµα κατά την κύηση, υπέρταση κυήσεως ή προεκλαµψία εξαιτίας του κινδύνου µειωµένου όγκου του πλάσµατος και πλακουντική υποαιµάτωση, χωρίς ωφέλιµη επίδραση στην πορεία της νόσου. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί άλλη αγωγή.

Θηλασµός

Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε τη χρήση της τελμισαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασµού, το Actelsar HCT δε συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες µε καλύτερα αποδεδειγµένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασµού είναι προτιµητέες, ιδιαίτερα κατά το θηλασµό νεογνών ή πρόωρα γεννηµένων βρεφών.

Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε µικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε µεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση µπορεί να αναστείλλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης κατά το θηλασµό δε συνιστάται. Εάν η υδροχλωροθειαζίδη χρησιµοποιηθεί κατά το θηλασµό, οι δόσεις πρέπει να διατηρηθούν όσο πιο χαµηλές γίνεται.

Γονιµότητα

Σε προκλινικές µελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις του telmisartan και της υδροχλωροθειαζίδης στην ανδρική και γυναικεία γονιµότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Κατά τη διάρκεια οδήγησης οχηµάτων ή χειρισµού µηχανών θα πρέπει να λαµβάνεται υπ’ όψιν ότι υπάρχει η πιθανότητα περιστασιακής εµφάνισης αισθήµατος ζάλης ή υπνηλίας κατά τη διάρκεια αντιυπερτασικής θεραπείας όπως η τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύµητη ενέργεια είναι η ζάλη. Σπάνια µπορεί να συµβεί σοβαρό αγγειοοίδηµα (≥1/10.000 έως < 1/1.000).

[80 mg/12.5:]

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκε µε το Actelsar HCT ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που αναφέρθηκε για τη µονοθεραπεία telmisartan σε τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες µελέτες που περιέλαβαν 1471 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκε να λαµβάνουν telmisartan µαζί µε υδροχλωροθειαζίδη (835) ή µονοθεραπεία telmisartan (636). Συσχέτιση δόσης και ανεπιθύµητων ενεργειών δεν αποδείχθηκε και οι ανεπιθύµητες ενέργειες δεν παρουσίασαν συσχέτιση µε το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή των ασθενών.

Περίληψη των ανεπιθύµητων ενεργειών σε µορφή πίνακα

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές µελέτες και παρουσιάζονται πιο συχνά (p ≤ 0.05) µε telmisartan µαζί µε υδροχλωροθειαζίδη παρά µε το placebo αναγράφονται παρακάτω ανάλογα µε το οργανικό σύστηµα. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εµφανίζονται µε κάθε δραστικό συστατικό όταν χορηγείται ως µονοθεραπεία, αλλά οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικές µελέτες µπορεί να εµφανιστούν κατά τη θεραπεία µε Actelsar HCT.

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν ταξινοµηθεί σε κατηγορίες συχνότητας βάσει των ακόλουθων κανόνων: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (> 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), µη γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Σπάνιες: Βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Σπάνιες: Παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου1

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Υποκαλιαιµία Σπάνιες: Υπερουριχαιµία, υπονατριαιµία

Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Άγχος Σπάνιες: Κατάθλιψη

∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές: Ζάλη Όχι συχνές: Συγκοπή, παραισθησία

Σπάνιες: Αϋπνία, διαταραχές ύπνου

Οφθαλµικές διαταραχές Σπάνιες: Οπτική διαταραχή, θάµβος οράσεως

∆ιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Ταχυκαρδία, αρρυθµίες

Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Υπόταση, ορθοστατική υπόταση

∆ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου

Όχι συχνές:

∆ύσπνοια

 

Σπάνιες:

Αναπνευστική δυσχέρεια (περιλαµβανοµένων πνευµονίτιδας και πνευµονικού

οιδήµατος)

 

 

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος

 

Όχι συχνές:

∆ιάρροια, ξηροστοµία, µετεωρισµός

 

Σπάνιες:

Κοιλιακός πόνος, δυσκοιλιότητα,

δυσπεψία,

έµετος, γαστρίτιδα

∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Παθολογική ηπατική λειτουργία / ηπατική διαταραχή2

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Αγγειοοίδηµα (συµπεριλαµβανοµένης της θανατηφόρας έκβασης), ερύθηµα,

κνησµός, εξάνθηµα, υπεριδρωσία, κνίδωση

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Όχι συχνές: Οσφυαλγία, µυϊκοί σπασµοί, µυαλγία

Σπάνιες:

Αρθραλγία, µυϊκές κράµπες, πόνος σε άκρο

 

∆ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού

 

Όχι συχνές:

Στυτική δυσλειτουργία

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Όχι συχνές:

Θωρακικός πόνος

 

Σπάνιες:

Γριππώδης συνδροµή, πόνος

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Όχι συχνές: Αυξηµένο ουρικό οξύ αίµατος

 

Σπάνιες:

Αυξηµένη κρεατινίνη αίµατος, αυξηµένη κρεατινοφωσφοκινάση

αίµατος, αύξηση

ηπατικού ενζύµου

1Με βάση την εµπειρία µετά την κυκλοφορία

2Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υπο-παράγραφοΠεριγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών”

Eπιπρόσθετες πληροφορίες για τα µεµονωµένα συστατικά

Ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί προηγουµένως για κάποιο από τα µεµονωµένα συστατικά µπορεί να αποτελούν πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες για το Actelsar HCT, ακόµη και εάν δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές µελέτες.

Τelmisartan:

Aνεπιθύµητες ενέργειες εµφανίσθηκαν µε παρόµοια συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν placebo και telmisartan.

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκε µε το telmisartan (41.4%) ήταν συνήθως συγκρίσιµη µε το placebo (43.9%) σε µελέτες ελεγχόµενες µε placebo. Οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες που ταξινοµούνται παρακάτω έχουν αθροιστεί από όλες τις κλινικές µελέτες σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε telmisartan για υπέρταση ή σε ασθενείς 50 ετών ή µεγαλύτερους σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήµατος,

ουρολοίµωξη συµπεριλαµβανοµένης της κυστίτιδας

Σπάνιες: Σήψη συµπεριλαµβανοµένης θανατηφόρας έκβασης3

∆ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Όχι συχνές: Αναιµία Σπάνιες: Ηωσινοφιλία, θροµβοπενία

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Σπάνιες: Υπερευαισθησία, αναφυλακτικές αντιδράσεις

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Υπερκαλιαιµία

Σπάνιες: Υπογλυκαιµία (σε διαβητικούς ασθενείς)

Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Βραδυκαρδία

∆ιαταραχές νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Υπνηλία

Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Όχι συχνές: Bήχας

Πολύ σπάνιες: ∆ιάµεση πνευµονοπάθεια3

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Σπάνιες: ∆υσφορία στοµάχου

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Έκζεµα, φαρµακευτικό εξάνθηµα, τοξικό εξάνθηµα δέρµατος

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Σπάνιες: Πάθηση των αρθρώσεων, άλγος τενόντων

∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία (περιλαµβανοµένης

οξείας νεφρικής ανεπάρκειας)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: Εξασθένιση

Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: Μειωµένη αιµοσφαιρίνη

3 Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υπόπαραγραφο ”Περιγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών”

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να προκαλέσει ή να επιτείνει την υποογκαιµία, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε απορύθµιση ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύµητες ενέργειες µε µη γνωστή συχνότητα που έχουν αναφερθεί µε τη χρήση υδροχλωροθειαζίδης µεµονωµένα περιλαµβάνουν:

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις

 

Μη γνωστές:

Σιελαδενίτιδα

∆ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος

Μη γνωστές:

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Μη γνωστές:

Ενδοκρινικές διαταραχές Μη γνωστές:

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Μη γνωστές:

Απλαστική αναιµία, αιµολυτική αναιµία, ανεπάρκεια του µυελού των οστών, λευκοπενία,

ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιµία, θροµβοκυτοπενία.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις, υπερευαισθησία

Ανεπαρκής ρύθµιση σακχαρώδους διαβήτη

Ανορεξία, µείωση της όρεξης, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, υπερχοληστερολαιµία, υπεργλυκαιµία, υποογκαιµία

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Ανησυχία

∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος

 

Μη γνωστές:

Αίσθηµα ζάλης

Οφθαλµικές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Ξανθοψία, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωµα

 

κλειστής γωνίας

Αγγειακές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Nεκρωτική αγγειίτιδα

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού

 

συστήµατος

 

Μη γνωστές:

Πανκρεατίτιδα, δυσφορία στοµάχου

∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

 

Μη γνωστές:

Ίκτερος ηπατοκυτταρικός, ίκτερος χολοστατικός

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστές:Σύνδροµο προσοµοιάζον µε λύκο, αντιδράσεις

φωτοευαισθησίας, δερµατική αγγειίτιδα, τοξική επιδερµική νεκρόλυση

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Μη γνωστές:Αδυναµία

∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Μη γνωστές: ∆ιάµεση νεφρίτιδα, νεφρική δυσλειτουργία, γλυκοζουρία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Μη γνωστές: Πυρεξία

Παρακλινικές εξετάσεις Μη γνωστές: Αυξηµένα τριγλυκερίδια

Περιγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών

Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία/ διαταραχή του ήπατος Οι περισσότερες περιπτώσεις µη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας/ διαταραχή του ήπατος από εµπειρία µετά την κυκλοφορία µε telmisartan συνέβησαν σε γιαπωνέζους ασθενείς. Οι γιαπωνέζοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες.

Σήψη

Στη µελέτη PRoFESS, παρατηρήθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε telmisartan σε σύγκριση µε εικονικό φάρµακο. Το συµβάν µπορεί να είναι τυχαίο εύρηµα ή να σχετίζεται µε µηχανισµό προς το παρόν άγνωστο (δείτε παράγραφο 5.1).

∆ιάµεση Πνευµονοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάµεσης πνευνονοπάθειας κατά την εµπειρία µετά τη διάθεση στην αγορά σε χρονική συσχέτιση µε λήψη τελµισαρτάνης. Ωστόσο, δεν έχει τεκµηριωθεί µία αιτιολογική συσχέτιση.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών

H αναφορά εικαζόμενων ανεπιθύμητων ενέργειων μετά την έγκριση του φαρμάκου είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Οι επαγγελματίες της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε εικαζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισµένος αριθµός στοιχείων υπερδοσολογίας του telmisartan σε ανθρώπους. ∆εν έχει τεκµηριωθεί ο βαθµόςκατά τον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη αποµακρύνεται µε την αιµοδιάλυση.

Συµπτώµατα

Οι πιο σηµαντικές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας µε telmisartan ήταν υπόταση και ταχυκαρδία· βραδυκαρδία, ζάλη, έµετος, αύξηση της κρεατινίνης ορού και οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχουν επίσης αναφερθεί. Υπερδοσολογία µε υδροχλωροθειαζίδη σχετίζεται µε ένδεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιµία, υποχλωραιµία) και υποογκαιµία, ως αποτέλεσµα υπερβολικής διούρησης. Τα πιο συνήθη σηµεία και συµπτώµατα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιµία µπορεί να προκαλέσει µυϊκούς σπασµούς και/ή να επιτείνει αρρυθµία, που σχετίζεται µε την ταυτόχρονη χρήση καρδιακών γλυκοσιδών ή συγκεκριµένων αντι-αρρυθµικών φαρµακευτικών προϊόντων.

Θεραπεία

Το telmisartan δεν αποµακρύνεται µε αιµοδιύλιση. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αγωγή θα πρέπει να είναι συµπτωµατική και υποστηρικτική. Η αντιµετώπιση εξαρτάται από το χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε από τη λήψη και από τη βαρύτητα των συµπτωµάτων.

Προτεινόµενα µέτρα περιλαµβάνουν πρόκληση εµετού και/ή πλύση στοµάχου. Ενεργός άνθρακας µπορεί να είναι χρήσιµος στη θεραπεία από υπερδοσολογία. Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εµφανιστεί υπόταση ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα υγρών και ηλεκτρολυτών.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Aνταγωνιστές της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικά,

κωδικός ATC: C09D A07.

Το Actelsar HCT είναι συνδυασµός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, του telmisartan και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Οσυνδυασµός αυτών των επιµέρους ουσιών έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσµα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε µεγαλύτερο βαθµό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά. Το Actelsar HCT χορηγούµενο µία φορά την ηµέρα προκαλεί αποτελεσµατική και οµαλή πτώση της αρτηριακής πίεσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος.

Το telmisartan είναι αποτελεσµατικός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων υποτύπου 1 AT1) της αγγειοτενσίνης ΙΙ για από του στόµατος λήψη. Το telmisartan εκτοπίζει την αγγειοτενσίνη ΙΙ µε πολύ ισχυρή χηµική συγγένεια από τη θέση συνδέσεώς της στον υπότυπο AT1 του υποδοχέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Το telmisartan δεν επιδεικνύει καµµία δραστηριότητα µερικού αγωνιστή στονυποδοχέα AT1. To telmisartan συνδέεται εκλεκτικά µε τον AT1 υποδοχέα. Η σύνδεση αυτή διαρκεί για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Το telmisartan δεν έχει σχετική χηµική συγγένεια µε άλλους υποδοχείς, περιλαµβάνοντας τους AT2 και άλλους λιγότερο χαρακτηρισµένους ΑΤ υποδοχείς. Ο λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων δεν είναι γνωστός αλλά ούτε και το αποτέλεσµα πιθανής υπερδιέγερσής τους από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται από το telmisartan. Τα επίπεδα αλδοστερόνης του πλάσµατος µειώνονται από το telmisartan. Το telmisartan δεν αναστέλλει την ανθρώπινη ρενίνη πλάσµατος και δεν αποκλείει τους διαύλους ιόντων. Το telmisartan δεν αναστέλλει το µετατρεπτικό ένζυµο της αγγειοτενσίνης (κινινάση ΙΙ), το ένζυµο που διασπά επίσης την βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε µεσολάβηση της βραδυκινίνης. Η δόση 80 mg telmisartan χορηγούµενη σε υγιείς εθελοντές αναστέλλει σχεδόν εξ’ ολοκλήρου την αύξηση της πίεσης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η ανασταλτική δράση διατηρείται για 24 ώρες και είναι

ανιχνεύσιµη µέχρι 48 ώρες.

Μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης του telmisartan, η αντιυπερτασική δραστηριότητα αρχίζει σταδιακά εντός 3 ωρών. Η µέγιστη µείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται γενικά 4 έως 8 εβδοµάδες µετά την έναρξη της χορήγησης και διατηρείται κατά τη διάρκεια µακροχρόνιας θεραπείας. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσµα διατηρείται συνεχώς για 24 ώρες µετά τη λήψη και περιλαµβάνει τις τελευταίες 4 ώρες πριν την επόµενη χορήγηση όπως αποδείχθηκε από συνεχείς µετρήσεις της αρτηριακής πίεσης περιπατητικών ασθενών. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από µετρήσεις που έγιναν στο χρονικό σηµείο µέγιστης επίδρασης και ακριβώς πριν από τη χορήγηση της επόµενης δόσης (στις ελεγχόµενες µε placebo κλινικές µελέτες ο λόγος βάσεως προς κορυφή ήταν διαρκώς άνω του 80% µετά από χορήγηση δόσεων 40 και 80 mg telmisartan). Σε ασθενείς µε υπέρταση το telmisartan ελαττώνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση χωρίς να επηρεάζει τη συχνότητα παλµών. Η αντιυπερτασική αποτελεσµατικότητα του telmisartan είναι συγκρίσιµη µε τη γνωστή αποτελεσµατικότητα αντιπροσωπευτικών ουσιών από άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρµακευτικών προϊόντων (αυτό αποδείχθηκε σε κλινικές δοκιµές που συνέκριναν το telmisartan µε αµλοδιπίνη, ατενολόλη, εναλαπρίλη, υδροχλωροθειαζίδη και λισινοπρίλη).

Σε απότοµη διακοπή της θεραπείας µε telmisartan η αρτηριακή πίεση επιστρέφει σταδιακά στις προ - θεραπείας τιµές σε χρονικό διάστηµα µερικών ηµερών χωρίς ενδείξεις αντιδραστικής υπέρτασης. Σε κλινικές δοκιµές απευθείας σύγκρισης η συχνότητα ξηρού βήχα ήταν σηµαντικά χαµηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε telmisartan σε σύγκριση µε αυτούς που χορηγήθηκαν αναστολείς ΜΕΑ.

Καρδιαγγειακή πρόληψη

Η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) συνέκρινε τις επιδράσεις της τελμισαρτάνης, της ραμιπρίλης και του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 25.620 ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτερους με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, περιφερικής αρτηριακής νόσου ή σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από απόδειξη βλάβης οργάνου-στόχου (π.χ. αμφιβληστροειδοπάθεια, υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μακρο - ή μικρολευκωματινουρία), που αποτελεί ένα πληθυσμό με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις ακόλουθες τρεις ομάδες θεραπείας: τελμισαρτάνης 80 mg (n = 8542), ραμιπρίλης 10 mg (n = 8576), ή του συνδυασμού τελμισαρτάνης 80 mg με ραμιπρίλη 10 mg (n = 8502), και παρακολουθήθηκαν σε μια μέση διάρκεια παρατήρησης 4,5 χρόνων.

Ητελμισαρτάνη έδειξε παρόμοια επίδραση με τη ραμιπρίλη στη μείωση του πρωταρχικού σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, μη - θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή της νοσηλείας για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση του κύριου τελικού σημείου ήταν παρόμοια στις ομάδες τελμισαρτάνης (16,7 %) και ραμιπρίλης (16,5 %). Η αναλογία κινδύνου για την τελμισαρτάνη έναντι της ραμιπρίλης ήταν 1,01 (97.5 % CI 0,93 - 1,10, p (μη κατωτερότητας) = 0,0019, με ένα όριο 1,13). Το ποσοστό θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 11,6 % και 11,8 % μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη και ραμιπρίλη, αντιστοίχως.

Ητελμισαρτάνη βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματική με τη ραμιπρίλη στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και του μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08 ), p (μη κατωτερότητας) = 0,0004], το κύριο τελικό σημείο στη μελέτη αναφοράς HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), η οποία είχε διερευνήσει την επίδραση της ραμιπρίλης έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Ημελέτη TRANSCEND τυχαιοποίησε ασθενείς με δυσανεξία στους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με τα άλλα κριτήρια ένταξης όμοια με την ONTARGET σε τελμισαρτάνη 80 mg (n = 2954) ή εικονικό φάρμακο (n = 2972), και τα δύο χορηγούμενα επιπλέον της τυπικής αγωγής. Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 4 χρόνια και 8 μήνες. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά [15,7% στην τελμισαρτάνη και 17,0% στην ομάδα του εικονικού

φαρμάκου με αναλογία κινδύνου 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)] στην επίπτωση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος, μη - θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). Υπήρχαν ενδείξεις για όφελος της τελμισαρτάνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, μη- θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Δεν υπήρξαν στοιχεία για όφελος στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα (αναλογία κινδύνου 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

ΗONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

ΗVA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις

καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

ΗALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Ημελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Βήχας και αγγειοοίδημα αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελμισαρτάνη σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη, ενώ υπόταση αναφέρθηκε περισσότερο συχνά με τελμισαρτάνη.

Συνδυάζοντας την τελμισαρτάνη με τη ραμιπρίλη δεν προστέθηκε επιπλέον όφελος έναντι της μονοθεραπείας με ραμιπρίλη ή τελμισρτάνη. Η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν αριθμητικά υψηλότερη με το συνδυασμό. Επιπλέον, υπήρξε σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση υπερκαλιαιμίας, νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης και συγκοπής στην ομάδα του συνδυασμού. Συνεπώς, η χρήση του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό.

Στη µελέτη «Αγωγή Προφύλαξης για Αποτελεσµατική Πρόληψη ∆εύτερων Εγκεφαλικών Επεισοδίων» (PRoFESS) σε ασθενείς 50 ετών και µεγαλύτερους, οι οποίοι πρόσφατα υπέστησαν εγκεφαλικό επεισόδιο, σηµειώθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε το telmisartan σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο, 0,70% σε σύγκριση µε 0,49% [Λόγος κινδύνου 1.43 (95% διάστηµαεµπιστοσύνης 1.00-2.06)]· η επίπτωση των θανατηφόρων περιστατικών σήψης ήταν αυξηµένη για ασθενείς που λαµβάνουν telmisartan (0,33%) σε σχέση µε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν εικονικό φάρµακο (0,16%) [Λόγος κινδύνου 2.07 (95% διάστηµα εµπιστοσύνης 1.14-3.76)]. Το παρατηρούµενο αυξανόµενο ποσοστό εµφάνισης σήψης σε σχέση µε τη λήψη του telmisartan µπορεί να είναι είτε τυχαίο εύρηµα ή σχετιζόµενο µε ένα προς το παρόν άγνωστο µηχανισµό.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο µηχανισµός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους µηχανισµούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας άµεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε περίπου ισοδύναµα ποσά. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση του όγκου του πλάσµατος, την αύξηση της δραστηριότητας ρενίνης πλάσµατος, αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης, µε ταυτόχρονη αύξηση της δια των ούρων αποβολής καλίου και διττανθρακικών και µείωση του καλίου ορού. Πιθανώς µέσω του αποκλεισµού του συστήµατος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης η συγχορήγηση telmisartan τείνει να αντιστρέψει την απώλεια καλίου, που σχετίζεται µε αυτά τα διουρητικά. Με τις υδροχλωροθειαζίδες, η έναρξη της διούρησης εµφανίζεται σε 2 ώρες και το µέγιστο αποτέλεσµαεµφανίζεται περίπου στις 4 ώρες, ενώ η διάρκεια δράσης είναι περίπου 6-12 ώρες. Επιδηµιολογικές µελέτες έχουν δείξει ότι µακροχρόνια θεραπεία µε υδροχλωροθειαζίδη ελαττώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιµότητας. Οι επιδράσεις του συνδυασµού σταθερών δόσεων telmisartan/υδροχλωροθειαζίδης στη θνησιµότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Ησυγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και telmisartan δεν φαίνεται να έχει επίδραση στη φαρµακοκινητική επιµέρους ουσιών σε υγιείς εθελοντές.

Aπορρόφηση

Telmisartan: Μετά από του στόµατος χορήγηση οι µέγιστες συγκεντρώσεις του telmisartan επιτυγχάνονται µισή έως µιάµιση ώρα µετά τη χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του telmisartan 40 mg και 160 mg ήταν 42 % και 58 %, αντίστοιχα. Η τροφή µειώνει ελαφρώς τη βιοδιαθεσιµότητα του telmisartan µε µείωση της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκεντρώσεως πλάσµατος – χρόνου (AUC) περίπου 6 %, στην περίπτωση του δισκίου µε 40 mg και περίπου 19 % µετά από δόση 160 mg. 3 ώρες µετά τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις πλάσµατος είναι παρόµοιες είτε το telmisartan λαµβάνεται σε κατάσταση νηστείας είτε µε τροφή. Η µικρή µείωση στην AUC δεν αναµένεται να προκαλέσει µείωση της θεραπευτικής αποτελεσµατικότητας. Η φαρµακοκινητική του από του στόµατος χορηγούµενου telmisartan είναι µη γραµµική σε εύρος δόσεων 20 – 160 mg, µε µεγαλύτερες αναλογικά αυξήσεις στις συγκεντρώσεις πλάσµατος (Cmax και AUC) µε την αύξηση των δόσεων. Το telmisartan δεν αθροίζεται αξιοσηµείωτα στο πλάσµα µετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση.

Υδροχλωροθειαζίδη: Μετά από του στόµατος χορήγηση Actelsar HCT οι µέγιστες συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης επιτυγχάνονται περίπου 1,0 - 3,0 ώρες µετά τη χορήγηση. Με βάση την αθροιστική νεφρική απέκκριση της υδροχλωροθειαζίδης η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα ήταν περίπου

60 %.

Κατανοµή

Το telmisartan δεσµεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσµατος µε υψηλό βαθµό (> 99,5%), κυρίως µε την αλβουµίνη και την άλφα-1όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Ο φαινόµενος όγκος κατανοµής για το telmisartan είναι περίπου 500 λίτρα, υποδηλώνοντας επιπρόσθετη στους ιστούς.

Η υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται κατά 68 % στις πρωτείνες πλάσµατος και ο φαινόµενος όγκος κατανοµής είναι 0,83 – 1,14 l/kg.

Βιοµετατροπή

Το telmisartan µεταβολίζεται µέσω σύζευξης για να σχηµατίσει ένα φαρµακολογικά ανενεργό ακυλ- γλυκουρονίδιο. Το γλυκουρονίδιο της µητρικής ουσίας είναι ο µοναδικός µεταβολίτης που έχει αναγνωρισθεί στους ανθρώπους. Μετά από εφάπαξ δόση επισηµασµένου µε 14C telmisartan, το γλυκουρονίδιο αντιπροσωπεύει περίπου 11 % της µετρώµενης ραδιενέργειας στο πλάσµα. Τα ισοένζυµα του κυτοχρώµατος Ρ450 δεν εµπλέκονται στο µεταβολισµό του telmisartan. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν µεταβολίζεται στον άνθρωπο.

Αποβολή14 Τελµισαρτάνη: Μετά από ενδοφλέβια ή από του στόµατος χορήγηση επισηµασµένης µε C τελµισαρτάνης, το µεγαλύτερο µέροςτηςχορηγηθείσας δόσης (> 97 %) αποβλήθηκε στα κόπρανα µέσω απέκκρισης δια της χολής. Μόνο ελάχιστα ποσά ανιχνεύτηκαν στα ούρα. Η ολική κάθαρση

πλάσµατος της τελµισαρτάνης µετά από του στόµατος χορήγηση είναι > 1500 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής αποβολής ήταν > 20 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται σχεδόν εξ’ ολοκλήρου ως αµετάβλητη ουσία στα ούρα. Περίπου 60 % της από του στόµατος δόσης αποβάλλεται εντός 48 ωρών. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250 – 300 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10 – 15 ώρες.

Ειδικοί πληθυσµοί

Ηλικιωµένοι ασθενείς

Η φαρµακοκινητική του telmisartan δεν διαφέρει µεταξύ των ηλικιωµένων και των νεοτέρων από 65 ετών.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις πλάσµατοςτου telmisartan είναι γενικά 2 – 3 φορές υψηλότερες στις γυναίκες από του άνδρες. Εν τούτοις, στις κλινικές µελέτες δεν βρέθηκε σηµαντικά αυξηµένη ανταπόκριση στην αρτηριακή πίεση ή στη συχνότητα ορθοστατικής υπότασης στις γυναίκες. ∆εν ήταν απαραίτητη τροποποίηση της δοσολογίας. Υπήρχε µία τάση για υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσµατος υδροχλωροθειαζίδης στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Αυτό δε θεωρείται ότι έχει κλινική σηµασία.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική απέκκριση δεν συνεισφέρει στην κάθαρση του telmisartan. Με βάση µία µετρίου βαθµού εµπειρία σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/min, µέση τιµή περίπου 50 ml/min) δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία. Το telmisartan δεν αποµακρύνεται από το αίµα µε αιµοκάθαρση. Σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία ο ρυθµός αποβολής της υδροχλωροθειαζίδης είναι ελαττωµένος. Σε µια τυπική µελέτη σε ασθενείς µε µέση κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min, ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης ήταν αυξηµένος. Σε λειτουργικά ανεφρικούς ασθενείς ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση είναι περίπου 34 ώρες.

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια Μελέτες φαρµακοκινητικής σε ασθενείς µε ηπατική βλάβη έδειξαν αύξηση στην απόλυτη

βιοδιαθεσιµότητα έως σχεδόν 100 %. Ο χρόνος ηµιζωής της αποµάκρυνσης δεν µεταβάλλεται σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια.

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε προκλινικές µελέτες ασφάλειας, που διεξήχθησαν µε συγχορήγηση telmisartan και υδροχλωροθειαζίδης σε νορµοτασικούς αρουραίους και σκύλους, δόσεις που προκαλούν έκθεση συγκρίσιµη µε αυτή του κλινικού θεραπευτικού εύρους δεν προκάλεσαν επιπρόσθετα ευρήµατα που να µην έχουν ήδη παρατηρηθεί µε τη χορήγηση κάθε ουσίας χωριστά. Τα τοξικολογικά ευρήµατα που παρατηρήθηκαν φαίνεται να µην έχουν σηµασία στη θεραπευτική χρήση σε ανθρώπους.

Τοξικολογικά ευρήµατα επίσης καλώς αναγνωρισµένα από προκλινικές µελέτες µε αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειτενσίνης και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ήταν: µείωση στις παραµέτρους της ερυθράς σειράς των κυττάρων του αίµατος (ερυθροκύτταρα, αιµοσφαιρίνη, αιµατοκρίτης), µεταβολές στην αιµοδυναµική των νεφρών (αύξηση της ουρίας αζώτου και της κρεατινίνης), αυξηµένη δραστηριότητα ρενίνης πλάσµατος, υπερτροφία/υπερπλασία των παρασπειραµατικών κυττάρων και βλάβη του γαστρικού βλεννογόνου. Οι βλάβες του γαστρικού βλεννογόνου µπορούσαν να προβλεφθούν/ ελαχιστοποιηθούν µε τη χορήγηση από του στόµατος αλατούχων συµπληρωµάτων και την οµαδική συγκατοίκηση των πειραµατοζώων. Στους σκύλους παρατηρήθηκε διάταση και ατροφία των νεφρικών σωληναρίων. Αυτά τα ευρήµατα θεωρείται ότι οφείλονται σε φαρµακολογική δραστηριότητα του telmisartan.

∆εν υπάρχουν σαφή στοιχεία τερατογόνου δράσης, αλλά σε τοξικά επίπεδα telmisartan παρατηρήθηκε επίδραση στη µετεµβρυϊκή ανάπτυξη των απογόνων, όπως χαµηλότερο σωµατικό βάρος και καθυστέρηση στο άνοιγµα των µατιών. To telmisartan δεν παρουσίασε καµία ένδειξη για δηµιουργία µεταλλάξεως και σχετική µιτωτική δραστηριότητα σε in vitro µελέτες, καθώς και καµία ένδειξη καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντίκια. Μελέτες µε υδροχλωροθειαζίδη έχουν δείξει αµφίβολα

αποτελέσµατα για γονοτοξικές ή καρκινογενετικές επιδράσεις σε µερικά πειραµατικά µοντέλα. Εν τούτοις, η εκτεταµένη εµπειρία χρήσης της υδροχλωροθειαζίδης στους ανθρώπους δεν έχει δείξει συσχέτιση µεταξύ της χρήσης και αύξησης των νεοπλασµάτων. Για την εµβρυοτοξικότητα του συνδυασµού telmisartan/υδροχλωροθειαζίδης βλ. παράγραφο

4.6.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Magnesium stearate (E470b)

Potassium hydroxide

Meglumine

Povidone

Sodium starch glycolate (type A)

Microcrystalline cellulose

Mannitol (E421)

6.2 Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται

6.3 ∆ιάρκεια ζωής

Για τις κυψέλες Al/Al και τους HDPE περιέκτες: 2 χρόνια.

Για τις κυψέλες Al/PVC/PVDC: 1 χρόνος.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Για τις κυψέλες Al/Al και τους HDPE περιέκτες:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

Για τις κυψέλες Al/PVC/PVDC: Μη φυλάσσετε πάνω από 30 ° C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες αλουµινίου/αλουµινίου (Al/Al ή Al/PVC/PVDC) και HDPE περιέκτες με καπάκι καπάκι LDPE και HDPE αποξηραντικό με γέμιση σίλικα .

Κυψέλες: 14, 28, 30, 56, 84, 90 και 98 δισκία

Κυψέλες Al/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 and 98 tablets

Περιέκτες δισκίων: 30, 90 και 250 δισκία

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισµός

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76 78 220 Hafnarfjörður

Ισλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Μάρτη 2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΑ) http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Actelsar HCT 80 mg /25 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg telmisartan και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης

Για την πλήρη λίστα εκδόχων, δείτε την παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ισκίο.

Actelsar HCT 80 mg /25 mg δισκία λευκά ή σχεδόν λευκά, 9,0 x 17 mm με ωοειδές σχήμα και αμφίκυρτα σημαδεμένα με τα διακριτικά «ΤΗ» στη μία πλευρά και «25» στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Ως σταθερός συνδυασµός δόσεων, το Actelsar HCT (80 mg telmisartan /25mg υδροχλωροθειαζίδης) ενδείκνυται σε ενήλικες των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία telmisartan.

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

∆οσολογία Το Actelsar HCT θα πρέπει να λαµβάνεται από ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία telmisartan. Εξατοµικευµένη τιτλοποίηση της δόσης µε καθένα από τα δύο συστατικά συστήνεται πριν την αλλαγή στο σταθερό συνδυασµό δόσεων. Όταν ενδείκνυται κλινικά, µπορεί να εξετασθεί απευθείας αλλαγή από τη µονοθεραπεία στους σταθερούς συνδυασµούς.

-Το Actelsar HCT 80 mg/25 mg µπορεί να χορηγηθεί µία φορά την ηµέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε Actelsar HCT 80 mg/12,5 ή σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως σταθεροποιηθεί με Telmisartan και Hydrochlorothiazide που έχουν δωθεί χωριστά.

Το Actelsar HCT είναι επίσης διαθέσιμο και στις περιεκτικότητες των 80 mg/12.5 mg και 80 mg/25

Ειδικοί πληθυσµοί

Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια

Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια η δοσολογία δεν θα πρέπει να υπερβαίνει

το Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg, µία φορά την ηµέρα. Το Actelsar HCT δεν ενδείκνυται σε ασθενείς µε βαριά ηπατική ανεπάρκεια. Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µε

προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωµένοι ασθενείς

∆εν απαιτείται προσαρµογή τηςδόσης.

Παιδιατρικός πληθυσµός

Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Actelsar HCT σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκµηριωθεί. ∆εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία Actelsar HCT είναι για εφάπαξ χορήγηση από του στόµατος και θα πρέπει να λαµβάνονται µε υγρό, µε ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

-Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα όπως καταγράφονται στην παράγραφο 6.1.

-Υπερευαισθησία σε άλλες ουσίες παράγωγα σουλφοναµιδών (εφόσον η υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρµακευτικό προϊόν παράγωγο σουλφοναµίδης).

-∆εύτερο και τρίτο τρίµηνο της κυήσεως (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

-Χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων

-Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

-Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)

-Εµµένουσα υποκαλιαιµία, υπερασβεσταιµία.

Η ταυτόχρονη χρήση του Actelsar HCT με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κύηση

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δε θα πρέπει να δίδονται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σεεναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν αποδεδειγµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο θαπρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή (Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ηπατική ανεπάρκεια

Το Actelsar HCT δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε χολόσταση, αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3), εφόσον το telmisartan απεκκρίνεται κυρίως από τη χολή. Αυτοί οι ασθενείς αναµένεται να έχουν µειωµένη ηπατική κάθαρση για το telmisartan.

Επιπροσθέτως, το Actelsar HCT θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόµενη ηπατική νόσο, καθώς µικρές αλλαγές στο ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών µπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώµα. ∆εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε το Actelsar HCT σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια.

Νεφροαγγειακή υπέρταση

Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνοςσοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς µε αµφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας µε µονήρη λειτουργικό νεφρό όταν αυτοί υποβάλλονται σε θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν το σύστηµα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική ανεπάρκεια και µεταµόσχευση νεφρού

Το Actelsar HCT δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). ∆εν υπάρχει εµπειρία σχετικά µε χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν πρόσφατα σε µεταµόσχευση νεφρού. Η εµπειρία µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη είναι περιορισµένη σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική ανεπάρκεια, ωςεκ τούτου, συστήνεται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων καλίου, κρεατινίνης και ουρικού οξέος. Αζωθαιµία σχετιζόµενη µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε ελαττωµένη νεφρική λειτουργία.

Ενδοαγγειακή υποογκαιµία

Συµπτωµατική υπόταση, ιδιαίτερα µετά την πρώτη δόση, µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε υποογκαιµία και/ή νατριοπενία, που οφείλεται σε έντονη διουρητική θεραπεία, διαιτητικό περιορισµό του άλατος, διάρροια ή έµετο. Τέτοιες καταστάσεις πρέπει να διορθωθούν πριν την χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Άλλες καταστάσεις µε διέγερση του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης

Σε ασθενείς που ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (όπως ασθενείς µε βαριά συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκειµενική νεφρική νόσο, συµπεριλαµβανόµενης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν αυτό το σύστηµα έχει συσχετισθεί µε οξεία υπόταση, υπεραζωθαιµία, ολιγουρία, ή σπάνια µε οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισµός

Οι ασθενείς µε πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισµό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρµακα που δρουν µέσω αναστολής του συστήµατος ρενίνηςαγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου η χρήση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται.

Αορτική και µιτροειδής βαλβιδική στένωση, υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια

Όπως και µε άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συστήνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που

πάσχουν από αορτική ή µιτροειδή βαλβιδική στένωση, ή υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις

Η θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να επηρεάσει δυσµενώς την ανοχή γλυκόζης ενώ µπορεί να εµφανιστεί υπογλυκαιµία σε διαβητικούς ασθενείς υπό θεραπεία µε ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά φάρµακα και αγωγή µε τελµισαρτάνη. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται παρακολούθηση της γλυκόζης αίµατος. Μπορεί να χρειαστεί ρύθµιση της δόσηςτηςινσουλίνης ή των αντιδιαβητικών όταν ενδείκνυται. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης µπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας µε θειαζίδες.

Μια αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχει συσχετισθεί µε τη θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά. Εν τούτοις, στη δόση των 12,5 mg που περιέχεται στη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη έχουν αναφερθεί ελάχιστες ή καθόλου επιδράσεις.Υπερουριχαιµία ή συµπτωµατική ουρική αρθρίτιδα µπορεί να προκληθεί σε ορισµένους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά.

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Όπως και µε οποιοδήποτε ασθενή που λαµβάνει διουρητική θεραπεία, θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός προσδιορισµός των ηλεκτρολυτών ορού σε κατάλληλα χρονικά διαστήµατα.

Οι θειαζίδες, περιλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης, µπορούν να προκαλέσουν διαταραχές ύδατος ή ηλεκτρολυτών (περιλαµβανοµένης της υποκαλιαιµίας, υπονατριαιµίας και υποχλωραιµικής αλκάλωσης). Προειδοποιητικά σηµεία διαταραχών ύδατος ή ηλεκτρολυτών είναι ξηροστοµία, δίψα, εξασθένηση, λήθαργος, υπνηλία, ευερεθιστότητα, µυαλγίες ή κράµπες, µυϊκή αδυναµία, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έµετος (βλ. παράγραφο 4.8).

-Υποκαλιαιµία Αν και υποκαλιαιµία µπορεί να αναπτυχθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, ταυτόχρονη

θεραπεία µε telmisartan µπορεί να µειώσει την επαγόµενη από το διουρητικό υποκαλιαιµία. Ο κίνδυνος υποκαλιαιµίας είναι µεγαλύτερος σε ασθενείς µε κίρρωση ήπατος, σε ασθενείς που βρίσκονται σε φάση έντονης διούρησης, σε ασθενείς µε ανεπαρκή από του στόµατος πρόσληψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία µε κορτικοστεροειδή ή Αδρενοκορτικοτρόπο ορµόνη (ACTH) (βλ. παράγραφο 4.5).

-Υπερκαλιαιµία Αντιστρόφως, υπερκαλιαιµία µπορεί να εµφανιστεί λόγω του ανταγωνισµού των υποδοχέων της

αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1) από το συστατικό telmisartan του Actelsar HCT. Αν και κλινικά σηµαντική υπερκαλιαιµία δεν έχει στοιχειοθετηθεί µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη υπερκαλιαιµίας περιλαµβάνουν τη νεφρική ανεπάρκεια και/ή καρδιακή ανεπάρκεια και το σακχαρώδη διαβήτη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, θα πρέπει να συγχορηγούνται µε προσοχή µε τη τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.5).

-Υπονατριαιµία και υποχλωραιµική αλκάλωση ∆εν υπάρχουν ενδείξεις ότι η τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη θα µείωνε ή θα εµπόδιζε την

ανάπτυξη υπονατριαιµίας, που οφείλεται σε διουρητικά. Το έλλειµµα χλωρίου είναι γενικά ήπιο και συνήθως δεν απαιτείται θεραπεία.

-Υπερασβεσταιµία Οι θειαζίδες µπορεί να µειώνουν τη νεφρική απέκκριση ασβεστίου και να προκαλέσουν ελαφρά και

διακεκοµµένη αύξηση ασβεστίου ορού, χωρίς την παρουσία γνωστής µεταβολικής διαταραχής του ασβεστίου. Έντονη υπερασβεσταιµία µπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισµού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακόπτονται πριν από την εκτέλεση των δοκιµασιών λειτουργίας των παραθυρεοειδών.

-Υποµαγνησιαιµία Οι θειαζίδες έχει δειχθεί ότι αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση µαγνησίου, το οποίο µπορεί να έχει ως

αποτέλεσµα υποµαγνησιαιµία (βλ. παράγραφο 4.5 ).

Εθνικές διαφορές

Όπως και µε όλους τους άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ,το telmisartan φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσµατικό στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ανθρώπους της µαύρης φυλής από ότι σε µη µαύρους, πιθανώς λόγω της µεγαλύτερης συχνότητας των καταστάσεων χαµηλής ρενίνηςστον υπερτασικό πληθυσµό µαύρων.

Άλλα

Όπως και µε οποιοδήποτε άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική µείωση της αρτηριακής πιέσεως σε ασθενείς µε ισχαιµική καρδιοπάθεια ή ισχαιµική καρδιαγγειακή νόσο µπορεί να προκαλέσει έµφραγµα του µυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Γενικά

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς µε ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθµατος, αλλά είναι πιθανότερες σε ασθενείς µε τέτοιο ιστορικό. Έξαρση ή ενεργοποίηση συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου έχει αναφερθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, συµπεριλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης. Περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί µε τα θειαζιδικά διουρητικά (δείτε παράγραφο 4.8). Εάν µια αντίδραση φωτοευαισθησίας παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η επαναχορήγηση τουδιουρητικού κριθεί απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των εκτεθειµένων στον ήλιο περιοχών ή στις τεχνητές ακτίνες UVA.

Οξεία µυωπία και γλαύκωµα κλειστής γωνίας

Η υδροχλωροθειαζίδη, µια σουλφοναµίδη, µπορεί να προκαλέσει µία ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε οξεία παροδική µυωπία και οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας. Τα συµπτώµατα περιλαµβάνουν οξεία έναρξη µειωµένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλµικό πόνο και συνήθως εµφανίζονται µέσα στις πρώτες ώρες ή έως τις πρώτες εβδοµάδες από την έναρξη του φαρµάκου. Εάν δεν χορηγηθεί αγωγή, το οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας µπορεί να οδηγήσει σε µόνιµη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν πιο άµεσα. Μπορεί να χρειαστεί να εξετασθεί ταχεία ιατρική ή χειρουργική θεραπεία εάν η ενδοφθάλµια πίεση παραµείνει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη γλαυκώµατος κλειστής γωνίας µπορεί να περιλαµβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναµίδες ή πενικιλλίνες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Λίθιο

Κατά τη συγχορήγηση λιθίου µε αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης έχουν αναφερθεί αναστρέψιµες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στονορό και τοξικότητα. Σπάνιες περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (περιλαµβανοµένου και του Actelsar HCT). Η συγχορήγηση λιθίου και της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται. (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αυτός ο συνδυασµός αποδειχθεί απαραίτητος, συστήνεται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στο πλάσµα κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης.

Φαρµακευτικά προϊόντα που σχετίζονται µε απέκκριση καλίου και υποκαλιαιµία (π.χ. άλλα

καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αµφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχος πενικιλλίνη G, σαλικυλικό οξύ και παράγωγα)

Εάν οι ουσίες αυτές συνταγογραφηθούν µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδης-telmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα µπορεί να ενισχύσουν τη δράση της υδροχλωροθειαζίδης στα επίπεδα καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρµακευτικά προϊόντα που µπορεί να αυξήσουν ταεπίπεδα καλίου ή να προκαλέσουν υπερκαλιαιµία (π.χ. αναστολείς ΜΕΑ, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου, υποκατάστατα άλατοςπου περιέχουν κάλιο, κυκλοσπορίνη ή άλλα φαρµακευτικά προϊόντα όπως η νατριούχος ηπαρίνη)

Εάν συνταγογραφηθούν αυτά τα φάρµακα µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδηςtelmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Βάσει της εµπειρίας από τη χρήση άλλων φαρµακευτικών προϊόντων που επιβραδύνουν το σύστηµα ρενίνης – αγγειοτενσίνης, συγχορήγηση των παραπάνω φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση στα επίπεδα καλίου του ορού και για αυτό δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού

Περιοδικός έλεγχος του καλίου ορού και ΗΚΓ συστήνεται όταν το Actelsar HCT χορηγείται µε αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού (π.χ. καρδιακές γλυκοσίδες, αντιαρρυθµικά) και τα ακόλουθα φαρµακευτικά προϊόντα που προκαλούν πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία - torsades de pointes (τα οποία περιλαµβάνουν ορισµένα αντιαρρυθµικά), η υποκαλιαιµία είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας για πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία.

-Κατηγορία Ια αντιαρρυθµικών (π.χ. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

-Κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθµικών (π.χ. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide) -Μερικά αντιψυχωσικά (π.χ. thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-άλλα (π.χ. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine IV.)

Καρδιακές γλυκοσίδες

Υποκαλιαιµία επαγόµενη από θειαζίδες ή υποµαγνησιαιµία ευνοούν τη ανάπτυξη αρρυθµιών, που προκαλούνται από τις καρδιακές γλυκοσίδες (βλ. παράγραφο 4.4).

Διγοξίνη

Όταν το telmisartan συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, παρατηρήθηκαν διάμεσες αυξήσεις της μέγιστης συγκέντρωσης της διγοξίνης στο πλάσμα (49%) και της κατώτερης συγκέντρωσης (20%). Κατά την έναρξη, προσαρμογή και διακοπή του telmisartan, τα επίπεδα της διγοξίνης πρέπει να παρακολουθούνται, προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα εντός του θεραπευτικού εύρους.

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες

Το telmisartan µπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο

σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και

5.1).

Αντιδιαβητικά φαρµακευτικά προϊόντα (από του στόµατος και ινσουλίνη)

Μπορεί να απαιτηθεί προσαρµογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρµακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.4).

Μετφορµίνη

Η µετφορµίνη θα πρέπει να χρησιµοποείται µε προσοχή: υπάρχει κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόµενη µε την υδροχλωροθειαζίδη.

Χολεστυραµίνη και ρητίνες χολεστιπόλης

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παραβλάπτεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.

Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φαρµακευτικά προϊόντα

ΜΣΑΦ (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δοσολογικά σχήµατα ως αντιφλεγµονώδες, αναστολείς της COX-2 και µη εκλεκτικά ΜΣΑΦ) µπορεί να ελαττώσουν τις διουρητικές, νατριουρητικές και αντιυπερτασικές δράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε κάποιους ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωµένοι ασθενείς ή ηλικιωµένοι ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, περιλαµβανοµένης και πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιµη. Οπότε, ο συνδυασµός θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή, κυρίως στους ηλικιωµένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαµβάνουν ικανοποιητική ποσότητα υγρών και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας µετά την έναρξη της συγχορηγούµενης αγωγής και στη συνέχεια κατά περιόδους.

Σε µια µελέτη η συγχορήγηση telmisartan και ramipril οδήγησε σε µια αύξηση έως 2.5 φορές στην AUC0-24 και Cmax του ramipril και του ramiprilat. Η κλινική σχέση αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστή.

Αγγειοσυσπαστικές αµίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη)

Η επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αµινών µπορεί να ελαττωθεί.

Μη αποπολωτικά µυοχαλαρωτικά των σκελετικών µυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)

Η επίδραση των µη αποπολωτικών µυοχαλαρωτικών των σκελετικών µυών µπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούνται για τη θεραπεία ουρικής αρθρίτιδος (π.χ. προβενεσίδη, σουλφοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Προσαρµογή της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρµάκων µπορεί να είναι απαραίτητηκαθώς η υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της σουλφοπυραζόνης.

Η συγχορήγηση θειαζιδικού διουρητικού µπορεί να αυξήσει τησυχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Άλατα ασβεστίου

Τα θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου ορού λόγω ελαττωµένης

απέκκρισης. Εάν πρέπει να χορηγηθούν συµπληρώµατα ασβεστίου, τα επίπεδα ασβεστίου ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δοσολογία ασβεστίου να προσαρµόζεται ανάλογα.

β-αποκλειστές και διαζοξίδη

Η υπεργλυκαιµική επίδραση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης µπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, biperiden) µπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιµότητα των θειαζιδικού – τύπου διουρητικών µέσω ελάττωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ταχύτητας κένωσης του στοµάχου.

Αµανταδίνη

Οι θειαζίδες µπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ανεπιθύµητων ενεργειών της αµανταδίνης.

Κυτταροτοξικά φάρµακα (π.χ. κυκλοφωσφαµίδη, µεθοτρεξάτη)

Οι θειαζίδες µπορεί να µειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρµακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις µυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.

Με βάση τα φαρµακολογικά τους χαρακτηριστικά θα πρέπει να αναµένεται ότι τα παρακάτω φαρµακευτικά προϊόντα µπορεί να ενισχύσουν τις αντιυπερτασικές δράσεις όλων των αντιυπερτασικών, συµπεριλαµβανοµένου και του telmisartan: Βακλοφένη, αµιφοστίνη. Επίσης, η ορθοστατική υπόταση µπορεί να επιδεινωθεί από τη χρήση αλκοόλης, βαρβιτουρικών, ναρκωτικών ή αντικαταθλιπτικών.

4.6 Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων τη αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Actelsar HCT σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Επιδηµιολογικά στοιχεία αναφορικά µε τον κίνδυνο τερατογένεσης µετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης δεν έδωσαν σαφή συµπεράσµατα, παρ’ όλα αυτά µικρή αύξηση του κινδύνου δεν µπορεί να αποκλεισθεί. Εφόσον δεν υπάρχουν ελεγχόµενα επιδηµιολογικά δεδοµένα όσον αφορά στον κίνδυνο µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρόµοιος κίνδυνος µπορεί να υπάρχει και για αυτή τη θεραπευτική κατηγορία φαρµάκων. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν διαπιστωµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.

Έκθεση σε αγωγή µε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εµβρυοτοξικότητα (µειωµένη νεφρική λειτουργία, ολιγοΰδράµνιο, επιβράδυνση οστέωσηςτου κρανίου,) και τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιµία) (Βλ. παράγραφο 5.3). Εάν η έκθεση σε ανταγωνιστές

των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει γίνει το δεύτερο τρίµηνο της κύησης, συνιστάται έλεγχος µε υπερήχους για τη νεφρική λειτουργία και το κρανίο. Νεογνά των οποίων οι µητέρες έχουν λάβει ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία µε την υδροχλωροθειαζίδη κατά την κύηση, ειδικά κατά το πρώτο τρίµηνο. Οι µελέτες σε πειραµατόζωα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρµακολογικό µηχανισµό δράσηςτης υδροχλωροθειαζίδης η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίµηνο µπορεί να επηρεάσει την εµβρυο-πλακουντική αιµάτωση και µπορεί να προκαλέσει επιδράσεις στο έµβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχή της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας και θροµβοπενία. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει ναχρησιµοποιείται σε οίδηµα κατά την κύηση, υπέρταση κυήσεως ή προεκλαµψία εξαιτίας του κινδύνου µειωµένου όγκου του πλάσµατος και πλακουντική υποαιµάτωση, χωρίς ωφέλιµη επίδραση στην πορεία της νόσου. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί άλλη αγωγή.

Θηλασµός

Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε τη χρήση της τελμισαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασµού, το Actelsar HCT δε συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες µε καλύτερα αποδεδειγµένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασµού είναι προτιµητέες, ιδιαίτερα κατά το θηλασµό νεογνών ή πρόωρα γεννηµένων βρεφών.

Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε µικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε µεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση µπορεί να αναστείλλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης κατά το θηλασµό δε συνιστάται. Εάν η υδροχλωροθειαζίδη χρησιµοποιηθεί κατά το θηλασµό, οι δόσεις πρέπει να διατηρηθούν όσο πιο χαµηλές γίνεται.

Γονιµότητα

Σε προκλινικές µελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις του telmisartan και της υδροχλωροθειαζίδης στην ανδρική και γυναικεία γονιµότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Κατά τη διάρκεια οδήγησης οχηµάτων ή χειρισµού µηχανών θα πρέπει να λαµβάνεται υπ’ όψιν ότι υπάρχει η πιθανότητα περιστασιακής εµφάνισης αισθήµατος ζάλης ή υπνηλίας κατά τη διάρκεια αντιυπερτασικής θεραπείας όπως η τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύµητη ενέργεια είναι η ζάλη. Σπάνια µπορεί να συµβεί σοβαρό αγγειοοίδηµα (≥1/10.000 έως < 1/1.000).

[80 mg/25:]

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκε µε το Actelsar HCT ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που αναφέρθηκε για το Telmisartan /hydrochlorothiazide 80 mg/12,5. Μια δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν αποδείχθηκε και δεν υπήρξε συσχέτιση με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή των ασθενών.

Περίληψη των ανεπιθύµητων ενεργειών σε µορφή πίνακα

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές µελέτες και παρουσιάζονται πιο συχνά (p ≤ 0.05) µε telmisartan µαζί µε υδροχλωροθειαζίδη παρά µε το placebo αναγράφονται παρακάτω ανάλογα µε το οργανικό σύστηµα. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι

εµφανίζονται µε κάθε δραστικό συστατικό όταν χορηγείται ως µονοθεραπεία, αλλά οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικές µελέτες µπορεί να εµφανιστούν κατά τη θεραπεία µε Actelsar HCT.

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν ταξινοµηθεί σε κατηγορίες συχνότητας βάσει των ακόλουθων κανόνων: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (> 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), µη γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Σπάνιες: Βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Σπάνιες: Παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου1

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Υποκαλιαιµία Σπάνιες: Υπερουριχαιµία, υπονατριαιµία

Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Άγχος Σπάνιες: Κατάθλιψη

∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές: Ζάλη Όχι συχνές: Συγκοπή, παραισθησία

Σπάνιες: Αϋπνία, διαταραχές ύπνου

Οφθαλµικές διαταραχές Σπάνιες: Οπτική διαταραχή, θάµβος οράσεως

∆ιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Ταχυκαρδία, αρρυθµίες

Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Υπόταση, ορθοστατική υπόταση

∆ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου

Όχι συχνές:

∆ύσπνοια

 

Σπάνιες:

Αναπνευστική δυσχέρεια (περιλαµβανοµένων πνευµονίτιδας και πνευµονικού

οιδήµατος)

 

 

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος

 

Όχι συχνές:

∆ιάρροια, ξηροστοµία, µετεωρισµός

 

Σπάνιες:

Κοιλιακός πόνος, δυσκοιλιότητα,

δυσπεψία,

έµετος, γαστρίτιδα

∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Παθολογική ηπατική λειτουργία / ηπατική διαταραχή2

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Αγγειοοίδηµα (συµπεριλαµβανοµένης της θανατηφόρας έκβασης), ερύθηµα,

κνησµός, εξάνθηµα, υπεριδρωσία, κνίδωση

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Όχι συχνές: Οσφυαλγία, µυϊκοί σπασµοί, µυαλγία Σπάνιες: Αρθραλγία, µυϊκές κράµπες, πόνος σε άκρο

∆ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού

 

Όχι συχνές:

Στυτική δυσλειτουργία

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Όχι συχνές:

Θωρακικός πόνος

 

Σπάνιες:

Γριππώδης συνδροµή, πόνος

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Όχι συχνές: Αυξηµένο ουρικό οξύ αίµατος

 

Σπάνιες:

Αυξηµένη κρεατινίνη αίµατος, αυξηµένη κρεατινοφωσφοκινάση

αίµατος, αύξηση

ηπατικού ενζύµου

1Με βάση την εµπειρία µετά την κυκλοφορία

2Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υπο-παράγραφοΠεριγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών”

Eπιπρόσθετες πληροφορίες για τα µεµονωµένα συστατικά

Ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί προηγουµένως για κάποιο από τα µεµονωµένα συστατικά µπορεί να αποτελούν πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες για το Actelsar HCT, ακόµη και εάν δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές µελέτες.

Τelmisartan:

Aνεπιθύµητες ενέργειες εµφανίσθηκαν µε παρόµοια συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν placebo και telmisartan.

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκε µε το telmisartan (41.4%) ήταν συνήθως συγκρίσιµη µε το placebo (43.9%) σε µελέτες ελεγχόµενες µε placebo. Οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες που ταξινοµούνται παρακάτω έχουν αθροιστεί από όλες τις κλινικές µελέτες σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε telmisartan για υπέρταση ή σε ασθενείς 50 ετών ή µεγαλύτερους σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήµατος,

ουρολοίµωξη συµπεριλαµβανοµένης της κυστίτιδας

Σπάνιες: Σήψη συµπεριλαµβανοµένης θανατηφόρας έκβασης3

∆ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Όχι συχνές: Αναιµία Σπάνιες: Ηωσινοφιλία, θροµβοπενία

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Σπάνιες: Υπερευαισθησία, αναφυλακτικές αντιδράσεις

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Υπερκαλιαιµία

Σπάνιες: Υπογλυκαιµία (σε διαβητικούς ασθενείς)

Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Βραδυκαρδία

∆ιαταραχές νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Υπνηλία

Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Όχι συχνές: Bήχας

Πολύ σπάνιες: ∆ιάµεση πνευµονοπάθεια3

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Σπάνιες: ∆υσφορία στοµάχου

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Έκζεµα, φαρµακευτικό εξάνθηµα, τοξικό εξάνθηµα δέρµατος

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Σπάνιες: Πάθηση των αρθρώσεων, άλγος τενόντων

∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία (περιλαµβανοµένης

οξείας νεφρικής ανεπάρκειας)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: Εξασθένιση

Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: Μειωµένη αιµοσφαιρίνη

3 Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υπόπαραγραφο ”Περιγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών”

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να προκαλέσει ή να επιτείνει την υποογκαιµία, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε απορύθµιση ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύµητες ενέργειες µε µη γνωστή συχνότητα που έχουν αναφερθεί µε τη χρήση υδροχλωροθειαζίδης µεµονωµένα περιλαµβάνουν:

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις

 

Μη γνωστές:

Σιελαδενίτιδα

∆ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος

Μη γνωστές:

Απλαστική αναιµία, αιµολυτική αναιµία,

 

ανεπάρκεια του µυελού των οστών, λευκοπενία,

 

ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιµία,

 

θροµβοκυτοπενία.

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού

 

συστήµατος

 

Μη γνωστές:

Αναφυλακτικές αντιδράσεις, υπερευαισθησία

Ενδοκρινικές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Ανεπαρκής ρύθµιση σακχαρώδους διαβήτη

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της

 

θρέψης

 

Μη γνωστές:

Ανορεξία, µείωση της όρεξης, ηλεκτρολυτικές

 

 

διαταραχές, υπερχοληστερολαιµία,

 

υπεργλυκαιµία,

 

υποογκαιµία

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Ανησυχία

∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος

 

Μη γνωστές:

Αίσθηµα ζάλης

Οφθαλµικές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Ξανθοψία, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωµα

 

κλειστής γωνίας

Αγγειακές διαταραχές

 

Μη γνωστές:

Nεκρωτική αγγειίτιδα

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού

 

συστήµατος

 

Μη γνωστές:

Πανκρεατίτιδα, δυσφορία στοµάχου

∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

 

Μη γνωστές:

Ίκτερος ηπατοκυτταρικός, ίκτερος χολοστατικός

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστές:Σύνδροµο προσοµοιάζον µε λύκο, αντιδράσεις

φωτοευαισθησίας, δερµατική αγγειίτιδα, τοξική επιδερµική νεκρόλυση

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Μη γνωστές:Αδυναµία

∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Μη γνωστές: ∆ιάµεση νεφρίτιδα, νεφρική δυσλειτουργία, γλυκοζουρία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Μη γνωστές: Πυρεξία

Παρακλινικές εξετάσεις Μη γνωστές: Αυξηµένα τριγλυκερίδια

Περιγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών

Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία/ διαταραχή του ήπατος Οι περισσότερες περιπτώσεις µη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας/ διαταραχή του ήπατος από εµπειρία µετά την κυκλοφορία µε telmisartan συνέβησαν σε γιαπωνέζους ασθενείς. Οι γιαπωνέζοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες.

Σήψη

Στη µελέτη PRoFESS, παρατηρήθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε telmisartan σε σύγκριση µε εικονικό φάρµακο. Το συµβάν µπορεί να είναι τυχαίο εύρηµα ή να σχετίζεται µε µηχανισµό προς το παρόν άγνωστο (δείτε παράγραφο 5.1).

∆ιάµεση Πνευµονοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάµεσης πνευνονοπάθειας κατά την εµπειρία µετά τη διάθεση στην αγορά σε χρονική συσχέτιση µε λήψη τελµισαρτάνης. Ωστόσο, δεν έχει τεκµηριωθεί µία αιτιολογική συσχέτιση.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών

H αναφορά εικαζόμενων ανεπιθύμητων ενέργειων μετά την έγκριση του φαρμάκου είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε εικαζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισµένος αριθµός στοιχείων υπερδοσολογίας του telmisartan σε ανθρώπους. ∆εν έχει τεκµηριωθεί ο βαθµόςκατά τον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη αποµακρύνεται µε την αιµοδιάλυση.

Συµπτώµατα

Οι πιο σηµαντικές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας µε telmisartan ήταν υπόταση και ταχυκαρδία· βραδυκαρδία, ζάλη, έµετος, αύξηση της κρεατινίνης ορού και οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχουν επίσης αναφερθεί. Υπερδοσολογία µε υδροχλωροθειαζίδη σχετίζεται µε ένδεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιµία, υποχλωραιµία) και υποογκαιµία, ως αποτέλεσµα υπερβολικής διούρησης. Τα πιο συνήθη σηµεία και συµπτώµατα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιµία µπορεί να προκαλέσει µυϊκούς σπασµούς και/ή να επιτείνει αρρυθµία, που σχετίζεται µε την ταυτόχρονη χρήση καρδιακών γλυκοσιδών ή συγκεκριµένων αντι-αρρυθµικών φαρµακευτικών προϊόντων.

Θεραπεία

Το telmisartan δεν αποµακρύνεται µε αιµοδιύλιση. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αγωγή θα πρέπει να είναι συµπτωµατική και υποστηρικτική. Η αντιµετώπιση εξαρτάται από το χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε από τη λήψη και από τη βαρύτητα των συµπτωµάτων.

Προτεινόµενα µέτρα περιλαµβάνουν πρόκληση εµετού και/ή πλύση στοµάχου. Ενεργός άνθρακας µπορεί να είναι χρήσιµος στη θεραπεία από υπερδοσολογία. Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εµφανιστεί υπόταση ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα υγρών και ηλεκτρολυτών.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Aνταγωνιστές της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικά,

κωδικός ATC: C09D A07.

Το Actelsar HCT είναι συνδυασµός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, του telmisartan και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Οσυνδυασµός αυτών των επιµέρους ουσιών έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσµα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε µεγαλύτερο βαθµό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά. Το Actelsar HCT χορηγούµενο µία φορά την ηµέρα προκαλεί αποτελεσµατική και οµαλή πτώση της αρτηριακής πίεσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος.

Το telmisartan είναι αποτελεσµατικός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων υποτύπου 1 AT1) της αγγειοτενσίνης ΙΙ για από του στόµατος λήψη. Το telmisartan εκτοπίζει την αγγειοτενσίνη ΙΙ µε πολύ ισχυρή χηµική συγγένεια από τη θέση συνδέσεώς της στον υπότυπο AT1 του υποδοχέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Το telmisartan δεν επιδεικνύει καµµία δραστηριότητα µερικού αγωνιστή στονυποδοχέα AT1. To telmisartan συνδέεται εκλεκτικά µε τον AT1 υποδοχέα. Η σύνδεση αυτή διαρκεί για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Το telmisartan δεν έχει σχετική χηµική συγγένεια µε άλλους υποδοχείς, περιλαµβάνοντας τους AT2 και άλλους λιγότερο χαρακτηρισµένους ΑΤ υποδοχείς. Ο λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων δεν είναι γνωστός αλλά ούτε και το αποτέλεσµα πιθανής υπερδιέγερσής τους από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται από το telmisartan. Τα επίπεδα αλδοστερόνης του πλάσµατος µειώνονται από το telmisartan. Το telmisartan δεν αναστέλλει την ανθρώπινη ρενίνη πλάσµατος και δεν αποκλείει τους διαύλους ιόντων. Το telmisartan δεν αναστέλλει το µετατρεπτικό ένζυµο της αγγειοτενσίνης (κινινάση ΙΙ), το ένζυµο που διασπά επίσης την βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται

ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε µεσολάβηση της βραδυκινίνης. Η δόση 80 mg telmisartan χορηγούµενη σε υγιείς εθελοντές αναστέλλει σχεδόν εξ’ ολοκλήρου την αύξηση της πίεσης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η ανασταλτική δράση διατηρείται για 24 ώρες και είναι ανιχνεύσιµη µέχρι 48 ώρες.

Μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης του telmisartan, η αντιυπερτασική δραστηριότητα αρχίζει σταδιακά εντός 3 ωρών. Η µέγιστη µείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται γενικά 4 έως 8 εβδοµάδες µετά την έναρξη της χορήγησης και διατηρείται κατά τη διάρκεια µακροχρόνιας θεραπείας. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσµα διατηρείται συνεχώς για 24 ώρες µετά τη λήψη και περιλαµβάνει τις τελευταίες 4 ώρες πριν την επόµενη χορήγηση όπως αποδείχθηκε από συνεχείς µετρήσεις της αρτηριακής πίεσης περιπατητικών ασθενών. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από µετρήσεις που έγιναν στο χρονικό σηµείο µέγιστης επίδρασης και ακριβώς πριν από τη χορήγηση της επόµενης δόσης (στις ελεγχόµενες µε placebo κλινικές µελέτες ο λόγος βάσεως προς κορυφή ήταν διαρκώς άνω του 80% µετά από χορήγηση δόσεων 40 και 80 mg telmisartan). Σε ασθενείς µε υπέρταση το telmisartan ελαττώνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση χωρίς να επηρεάζει τη συχνότητα παλµών. Η αντιυπερτασική αποτελεσµατικότητα του telmisartan είναι συγκρίσιµη µε τη γνωστή αποτελεσµατικότητα αντιπροσωπευτικών ουσιών από άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρµακευτικών προϊόντων (αυτό αποδείχθηκε σε κλινικές δοκιµές που συνέκριναν το telmisartan µε αµλοδιπίνη, ατενολόλη, εναλαπρίλη, υδροχλωροθειαζίδη και λισινοπρίλη).

[80 mg/25 mg:]

Σε μια διπλή τυφλή ελεγχόμενη κλινική μελέτη (n = 687 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα) σε μη ανταπόκριση στο 80mg / 12,5 mg συνδυασμό, μια σταδιακή μείωση της αρτηριακής πίεσης του 80mg/25mg συνδυασμό σε σύγκριση με τη συνέχιση της θεραπείας με 80 mg / 12,5 mg συνδυασμός των 2.7/1.6 mm Hg (SBP / DBP) (διαφορά σε προσαρμοσμένεσ μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή). Στη συνέχεια με τη δοκιμή σε συνδυασμό των 80 mg/25 mg, η αρτηριακή πίεση μειώθηκε περαιτέρω (με αποτέλεσμα μια συνολική μείωση του 11.5/9.9 mm Hg (SBP / DBP).

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση δύο πανομοιότυπων μελετών διάρκειας 8 εβδομάδων που ήταν διπλή τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο έναντι βαλσαρτάνης / υδροχλωροθειαζίδης 160 mg/25 mg (n = 2.121 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα) παρατηρήθηκε μία σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης των 2.2/1.2 mm Hg (SBP / DBP) (διαφορά σε προσαρμοσμένη μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή, αντίστοιχα) υπέρ του telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης 80 mg/25 mg συνδυασμού.

Σε απότοµη διακοπή της θεραπείας µε telmisartan η αρτηριακή πίεση επιστρέφει σταδιακά στις προ - θεραπείας τιµές σε χρονικό διάστηµα µερικών ηµερών χωρίς ενδείξεις αντιδραστικής υπέρτασης. Σε κλινικές δοκιµές απευθείας σύγκρισης η συχνότητα ξηρού βήχα ήταν σηµαντικά χαµηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε telmisartan σε σύγκριση µε αυτούς που χορηγήθηκαν αναστολείς ΜΕΑ.

Καρδιαγγειακή πρόληψη

Η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) συνέκρινε τις επιδράσεις της τελμισαρτάνης, της ραμιπρίλης και του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 25.620 ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτερους με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, περιφερικής αρτηριακής νόσου ή σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από απόδειξη βλάβης οργάνου-στόχου (π.χ. αμφιβληστροειδοπάθεια, υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μακρο - ή μικρολευκωματινουρία), που αποτελεί ένα πληθυσμό με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις ακόλουθες τρεις ομάδες θεραπείας: τελμισαρτάνης 80 mg (n = 8542), ραμιπρίλης 10 mg (n = 8576), ή του συνδυασμού τελμισαρτάνης 80 mg με ραμιπρίλη 10 mg (n = 8502), και παρακολουθήθηκαν σε μια μέση διάρκεια παρατήρησης 4,5 χρόνων.

Η τελμισαρτάνη έδειξε παρόμοια επίδραση με τη ραμιπρίλη στη μείωση του πρωταρχικού σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, μη - θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη -

θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή της νοσηλείας για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση του κύριου τελικού σημείου ήταν παρόμοια στις ομάδες τελμισαρτάνης (16,7 %) και ραμιπρίλης (16,5 %). Η αναλογία κινδύνου για την τελμισαρτάνη έναντι της ραμιπρίλης ήταν 1,01 (97.5 % CI 0,93 - 1,10, p (μη κατωτερότητας) = 0,0019, με ένα όριο 1,13). Το ποσοστό θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 11,6 % και 11,8 % μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη και ραμιπρίλη, αντιστοίχως.

Ητελμισαρτάνη βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματική με τη ραμιπρίλη στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και του μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08 ), p (μη κατωτερότητας) = 0,0004], το κύριο τελικό σημείο στη μελέτη αναφοράς HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), η οποία είχε διερευνήσει την επίδραση της ραμιπρίλης έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Ημελέτη TRANSCEND τυχαιοποίησε ασθενείς με δυσανεξία στους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με τα άλλα κριτήρια ένταξης όμοια με την ONTARGET σε τελμισαρτάνη 80 mg (n = 2954) ή εικονικό φάρμακο (n = 2972), και τα δύο χορηγούμενα επιπλέον της τυπικής αγωγής. Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 4 χρόνια και 8 μήνες. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά [15,7% στην τελμισαρτάνη και 17,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου με αναλογία κινδύνου 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)] στην επίπτωση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος, μη - θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). Υπήρχαν ενδείξεις για όφελος της τελμισαρτάνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, μη- θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Δεν υπήρξαν στοιχεία για όφελος στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα (αναλογία κινδύνου 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

ΗONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

ΗVA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις

καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

ΗALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Ημελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Βήχας και αγγειοοίδημα αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελμισαρτάνη σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη, ενώ υπόταση αναφέρθηκε περισσότερο συχνά με τελμισαρτάνη.

Συνδυάζοντας την τελμισαρτάνη με τη ραμιπρίλη δεν προστέθηκε επιπλέον όφελος έναντι της μονοθεραπείας με ραμιπρίλη ή τελμισρτάνη. Η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν αριθμητικά υψηλότερη με το συνδυασμό. Επιπλέον, υπήρξε σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση υπερκαλιαιμίας, νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης και συγκοπής στην ομάδα του συνδυασμού. Συνεπώς, η χρήση του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό.

Στη µελέτη «Αγωγή Προφύλαξης για Αποτελεσµατική Πρόληψη ∆εύτερων Εγκεφαλικών Επεισοδίων» (PRoFESS) σε ασθενείς 50 ετών και µεγαλύτερους, οι οποίοι πρόσφατα υπέστησαν εγκεφαλικό επεισόδιο, σηµειώθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε το telmisartan σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο, 0,70% σε σύγκριση µε 0,49% [Λόγος κινδύνου 1.43 (95% διάστηµαεµπιστοσύνης 1.00-2.06)]· η επίπτωση των θανατηφόρων περιστατικών σήψης ήταν αυξηµένη για ασθενείς που λαµβάνουν telmisartan (0,33%) σε σχέση µε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν εικονικό φάρµακο (0,16%) [Λόγος κινδύνου 2.07 (95% διάστηµα εµπιστοσύνης 1.14-3.76)]. Το παρατηρούµενο αυξανόµενο ποσοστό εµφάνισης σήψης σε σχέση µε τη λήψη του telmisartan µπορεί να είναι είτε τυχαίο εύρηµα ή σχετιζόµενο µε ένα προς το παρόν άγνωστο µηχανισµό.

Ηυδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο µηχανισµός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους µηχανισµούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας άµεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε περίπου ισοδύναµα ποσά. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση του όγκου του πλάσµατος, την αύξηση της δραστηριότητας ρενίνης πλάσµατος, αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης, µε ταυτόχρονη αύξηση της δια των ούρων αποβολής καλίου και διττανθρακικών και µείωση του καλίου ορού. Πιθανώς µέσω του αποκλεισµού του συστήµατος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης η συγχορήγηση telmisartan τείνει να αντιστρέψει την απώλεια καλίου, που σχετίζεται µε αυτά τα διουρητικά. Με τις υδροχλωροθειαζίδες,

ηέναρξη της διούρησης εµφανίζεται σε 2 ώρες και το µέγιστο αποτέλεσµαεµφανίζεται περίπου στις 4 ώρες, ενώ η διάρκεια δράσης είναι περίπου 6-12 ώρες. Επιδηµιολογικές µελέτες έχουν δείξει ότι µακροχρόνια θεραπεία µε υδροχλωροθειαζίδη ελαττώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιµότητας. Οι επιδράσεις του συνδυασµού σταθερών δόσεων telmisartan/υδροχλωροθειαζίδης στη θνησιµότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Ησυγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και telmisartan δεν φαίνεται να έχει επίδραση στη

φαρµακοκινητική επιµέρους ουσιών σε υγιείς εθελοντές.

Aπορρόφηση

Telmisartan: Μετά από του στόµατος χορήγηση οι µέγιστες συγκεντρώσεις του telmisartan επιτυγχάνονται µισή έως µιάµιση ώρα µετά τη χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του telmisartan 40 mg και 160 mg ήταν 42 % και 58 %, αντίστοιχα. Η τροφή µειώνει ελαφρώς τη βιοδιαθεσιµότητα του telmisartan µε µείωση της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκεντρώσεως πλάσµατος – χρόνου (AUC) περίπου 6 %, στην περίπτωση του δισκίου µε 40 mg και περίπου 19 % µετά από δόση 160 mg. 3 ώρες µετά τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις πλάσµατος είναι παρόµοιες είτε το telmisartan λαµβάνεται σε κατάσταση νηστείας είτε µε τροφή. Η µικρή µείωση στην AUC δεν αναµένεται να προκαλέσει µείωση της θεραπευτικής αποτελεσµατικότητας. Η φαρµακοκινητική του από του στόµατος χορηγούµενου telmisartan είναι µη γραµµική σε εύρος δόσεων 20 – 160 mg, µε µεγαλύτερες αναλογικά αυξήσεις στις συγκεντρώσεις πλάσµατος (Cmax και AUC) µε την αύξηση των δόσεων. Το telmisartan δεν αθροίζεται αξιοσηµείωτα στο πλάσµα µετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση.

Υδροχλωροθειαζίδη: Μετά από του στόµατος χορήγηση Actelsar HCT οι µέγιστες συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης επιτυγχάνονται περίπου 1,0 - 3,0 ώρες µετά τη χορήγηση. Με βάση την αθροιστική νεφρική απέκκριση της υδροχλωροθειαζίδης η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα ήταν περίπου

60 %.

Κατανοµή

Το telmisartan δεσµεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσµατος µε υψηλό βαθµό (> 99,5%), κυρίως µε την αλβουµίνη και την άλφα-1όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Ο φαινόµενος όγκος κατανοµής για το telmisartan είναι περίπου 500 λίτρα, υποδηλώνοντας επιπρόσθετη στους ιστούς.

Η υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται κατά 68 % στις πρωτείνες πλάσµατος και ο φαινόµενος όγκος κατανοµής είναι 0,83 – 1,14 l/kg.

Βιοµετατροπή

Το telmisartan µεταβολίζεται µέσω σύζευξης για να σχηµατίσει ένα φαρµακολογικά ανενεργό ακυλ- γλυκουρονίδιο. Το γλυκουρονίδιο της µητρικής ουσίας είναι ο µοναδικός µεταβολίτης που έχει αναγνωρισθεί στους ανθρώπους. Μετά από εφάπαξ δόση επισηµασµένου µε 14C telmisartan, το γλυκουρονίδιο αντιπροσωπεύει περίπου 11 % της µετρώµενης ραδιενέργειας στο πλάσµα. Τα ισοένζυµα του κυτοχρώµατος Ρ450 δεν εµπλέκονται στο µεταβολισµό του telmisartan. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν µεταβολίζεται στον άνθρωπο.

Αποβολή14 Τελµισαρτάνη: Μετά από ενδοφλέβια ή από του στόµατος χορήγηση επισηµασµένης µε C τελµισαρτάνης, το µεγαλύτερο µέροςτηςχορηγηθείσας δόσης (> 97 %) αποβλήθηκε στα κόπρανα µέσω απέκκρισης δια της χολής. Μόνο ελάχιστα ποσά ανιχνεύτηκαν στα ούρα. Η ολική κάθαρση πλάσµατος της τελµισαρτάνης µετά από του στόµατος χορήγηση είναι > 1500 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής αποβολής ήταν > 20 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται σχεδόν εξ’ ολοκλήρου ως αµετάβλητη ουσία στα ούρα. Περίπου 60 % της από του στόµατος δόσης αποβάλλεται εντός 48 ωρών. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250 – 300 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10 – 15 ώρες.

Ειδικοί πληθυσµοί

Ηλικιωµένοι ασθενείς

Η φαρµακοκινητική του telmisartan δεν διαφέρει µεταξύ των ηλικιωµένων και των νεοτέρων από 65 ετών.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις πλάσµατοςτου telmisartan είναι γενικά 2 – 3 φορές υψηλότερες στις γυναίκες από του άνδρες. Εν τούτοις, στις κλινικές µελέτες δεν βρέθηκε σηµαντικά αυξηµένη ανταπόκριση στην αρτηριακή πίεση ή στη συχνότητα ορθοστατικής υπότασης στις γυναίκες. ∆εν ήταν απαραίτητη τροποποίηση της δοσολογίας. Υπήρχε µία τάση για υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσµατος υδροχλωροθειαζίδης στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Αυτό δε θεωρείται ότι έχει κλινική σηµασία.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική απέκκριση δεν συνεισφέρει στην κάθαρση του telmisartan. Με βάση µία µετρίου βαθµού εµπειρία σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/min, µέση τιµή περίπου 50 ml/min) δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία. Το telmisartan δεν αποµακρύνεται από το αίµα µε αιµοκάθαρση. Σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία ο ρυθµός αποβολής της υδροχλωροθειαζίδης είναι ελαττωµένος. Σε µια τυπική µελέτη σε ασθενείς µε µέση κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min, ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης ήταν αυξηµένος. Σε λειτουργικά ανεφρικούς ασθενείς ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση είναι περίπου 34 ώρες.

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια Μελέτες φαρµακοκινητικής σε ασθενείς µε ηπατική βλάβη έδειξαν αύξηση στην απόλυτη

βιοδιαθεσιµότητα έως σχεδόν 100 %. Ο χρόνος ηµιζωής της αποµάκρυνσης δεν µεταβάλλεται σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια.

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε προκλινικές µελέτες ασφάλειας, που διεξήχθησαν µε συγχορήγηση telmisartan και

υδροχλωροθειαζίδης σε νορµοτασικούς αρουραίους και σκύλους, δόσεις που προκαλούν έκθεση συγκρίσιµη µε αυτή του κλινικού θεραπευτικού εύρους δεν προκάλεσαν επιπρόσθετα ευρήµατα που να µην έχουν ήδη παρατηρηθεί µε τη χορήγηση κάθε ουσίας χωριστά. Τα τοξικολογικά ευρήµατα που παρατηρήθηκαν φαίνεται να µην έχουν σηµασία στη θεραπευτική χρήση σε ανθρώπους.

[80 mg/25 mg:]

Δεν έχουν διεξαχθεί συμπληρωματικές προκλινικές μελέτες με το προϊόν Σταθερού Συνδυασμού Δόσεων 80 mg/25 mg. Σε προηγούμενες προκλινικές μελέτες ασφάλειας, που διεξήχθησαν με τη χορήγηση συνδυασμού telmisartan και υδροχλωροθειαζίδης σε νορμοτασικούς αρουραίους και σκύλους, δόσεις που προκαλούν έκθεση συγκρίσιμη με αυτή του κλινικού θεραπευτικού εύρους δεν προκάλεσαν επιπρόσθετα ευρήματα που να μην έχουν ήδη παρατηρηθεί με τη χορήγηση κάθε ουσίας χωριστά. Τα τοξικολογικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν φαίνεται να μην έχουν καμία σχέση με την ανθρώπινη θεραπευτική χρήση.

Τοξικολογικά ευρήµατα επίσης καλώς αναγνωρισµένα από προκλινικές µελέτες µε αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειτενσίνης και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ήταν: µείωση στις παραµέτρους της ερυθράς σειράς των κυττάρων του αίµατος (ερυθροκύτταρα, αιµοσφαιρίνη, αιµατοκρίτης), µεταβολές στην αιµοδυναµική των νεφρών (αύξηση της ουρίας αζώτου και της κρεατινίνης), αυξηµένη δραστηριότητα ρενίνης πλάσµατος, υπερτροφία/υπερπλασία των παρασπειραµατικών κυττάρων και βλάβη του γαστρικού βλεννογόνου. Οι βλάβες του γαστρικού βλεννογόνου µπορούσαν να προβλεφθούν/ ελαχιστοποιηθούν µε τη χορήγηση από του στόµατος αλατούχων συµπληρωµάτων και την οµαδική συγκατοίκηση των πειραµατοζώων. Στους σκύλους παρατηρήθηκε διάταση και ατροφία των νεφρικών σωληναρίων. Αυτά τα ευρήµατα θεωρείται ότι οφείλονται σε φαρµακολογική δραστηριότητα του telmisartan.

∆εν υπάρχουν σαφή στοιχεία τερατογόνου δράσης, αλλά σε τοξικά επίπεδα telmisartan παρατηρήθηκε επίδραση στη µετεµβρυϊκή ανάπτυξη των απογόνων, όπως χαµηλότερο σωµατικό βάρος και καθυστέρηση στο άνοιγµα των µατιών. To telmisartan δεν παρουσίασε καµία ένδειξη για δηµιουργία µεταλλάξεως και σχετική µιτωτική δραστηριότητα σε in vitro µελέτες, καθώς και καµία ένδειξη καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντίκια. Μελέτες µε υδροχλωροθειαζίδη έχουν δείξει αµφίβολα αποτελέσµατα για γονοτοξικές ή καρκινογενετικές επιδράσεις σε µερικά πειραµατικά µοντέλα. Εν τούτοις, η εκτεταµένη εµπειρία χρήσης της υδροχλωροθειαζίδης στους ανθρώπους δεν έχει δείξει συσχέτιση µεταξύ της χρήσης και αύξησης των νεοπλασµάτων. Για την εµβρυοτοξικότητα του συνδυασµού telmisartan/υδροχλωροθειαζίδης βλ. παράγραφο

4.6.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Magnesium stearate (E470b)

Potassium hydroxide

Meglumine

Povidone

Sodium starch glycolate (type A)

Microcrystalline cellulose

Mannitol (E421)

6.2 Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται

6.3 ∆ιάρκεια ζωής

Για τις κυψέλες Al/Al και τους HDPE περιέκτες: 2 χρόνια.

Για τις κυψέλες Al/PVC/PVDC: 1 χρόνος.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Για τις κυψέλες Al/Al και τους HDPE περιέκτες:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

Για τις κυψέλες Al/PVC/PVDC: Μη φυλάσσετε πάνω από 30 ° C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες αλουµινίου/αλουµινίου (Al/Al ή Al/PVC/PVDC) και HDPE περιέκτες με καπάκι καπάκι LDPE και HDPE αποξηραντικό με γέμιση σίλικα .

Κυψέλες: 14, 28, 30, 56, 84, 90 και 98 δισκία [14 δισκία μόνο για τα 80 mg/12.5 mg]

Κυψέλες Al/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 and 98 tabletsΠεριέκτες δισκίων: 30, 90 και 250 δισκία

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισµός

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76 78 220 Hafnarfjörður

Ισλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Μάρτη 2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΑ) http://www.ema.europa.eu/.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται