Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουAdcetris
Κωδικός ATCL01XC12
Ουσίαbrentuximab vedotin
ΚατασκευαστήςTakeda Pharma A/S

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADCETRIS 50 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 50 mg μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Μετά την ανασύσταση (βλ. παράγραφο 6.6), κάθε ml περιέχει 5 mg μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Το ADCETRIS είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που αποτελείται από ένα CD30-κατευθυνόμενο μονοκλωνικό αντίσωμα (ανασυνδυασμένη χιμαιρική ανοσοσφαιρίνη G1 [IgG1], που παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού κρικητού) που συνδέεται ομοιοπολικά με τον παράγοντα αντι-μικροσωληνίσκων µονοµεθυλαυριστατίνη E (MMAE).

Έκδοχα με γνωστές δράσεις

Κάθε φιαλίδιο περιέχει περίπου 13,2 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Λευκή έως υπόλευκη πάστα ή κόνις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ADCETRIS ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία λέμφωμα CD30+ Hodgkin (HL):

1.μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT) ή

2.μετά από τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες όταν η ASCT ή η χημειοθεραπεία με πολλούς παράγοντες δεν αποτελεί θεραπευτική επιλογή.

Το ADCETRIS ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με CD30+ HL με αυξημένo κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT (βλ. παράγραφο 5.1).

Το ADCETRIS ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία συστηματικό αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα (sALCL).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών παραγόντων.

Δοσολογία

Ησυνιστώμενη δόση είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Ησυνιστώμενη αρχική δόση για την επαναληπτική θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL οι οποίοι έχουν στο παρελθόν ανταποκριθεί σε θεραπεία με ADCETRIS είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Εναλλακτικά, η θεραπεία μπορεί να ξκινήσει με την τελευταία δόση που έγινε ανεκτή (βλ. παράγραφο 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι 1,2 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι 1,2 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.2).

Αν το βάρος του ασθενούς είναι μεγαλύτερο από 100 κιλά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το βάρος αυτό των 100 κιλών για τον υπολογισμό της δόσης (βλ. παράγραφο 6.6).

Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια και μετά από την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL που επιτυγχάνουν σταθερή νόσο ή βελτίωση θα πρέπει να λάβουν τουλάχιστον 8 κύκλους και μέχρι μέγιστο αριθμό 16 κύκλων (1 έτος περίπου) (βλ. παράγραφο 5.1).

Για ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT, η θεραπεία με το ADCETRIS πρέπει να ξεκινά μετά από την αποκατάσταση από την ASCT με βάση την κλινικήεκτίμηση. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν μέχρι 16 κύκλους θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Προσαρμογές δόσης

Ουδετεροπενία

Αν παρουσιαστεί ουδετεροπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με καθυστερήσεις των δόσεων. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 1 για τις κατάλληλες συστάσεις δοσολογίας (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία

Βαθμός σοβαρότητας ουδετεροπενίας

Τροποποίηση του

(σημεία και συμπτώματα [σύντομη περιγραφή CTCAEα])

χρονοδιαγράμματος

 

δοσολογίας

Βαθμός 1 (<LLN-1500/mm3

Συνεχίστε με την ίδια δόση

<LLN-1,5 x 109/l) ή

και χρονοδιάγραμμα

Βαθμός 2 (<1500-1000/mm3

 

<1,5-1,0 x 109/l)

 

Βαθμός 3 (<1.000-500/mm3

Μη χορηγήσετε τη δόση

<1,0-0,5 x 109/l) ή

μέχρι η τοξικότητα να

Βαθμός 4 (<500/mm3

επιστρέψει σε ≤ Βαθμό 2 ή

<0,5 x 109/l)

στην αρχική τιμή και στη

 

συνέχεια επαναρχίστε τη

 

θεραπεία με την ίδια δόση

 

και χρονοδιάγραμμαβ.

 

Εξετάστε το ενδεχόμενο

 

υποστήριξης με αυξητικό

 

παράγοντα (G-CSF ή GM-

 

CSF) σε επόμενους κύκλους

 

για ασθενείς που

 

εμφανίζουν ουδετεροπενία

 

Βαθμού 3 ή Βαθμού 4.

αΟι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE)

του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 3.0· βλ. Ουδετερόφιλα/κοκκιοκύτταρα· LLN= κατώτατο φυσιολογικό όριο

βΟι ασθενείς που εμφανίζουν λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία χωρίς διακοπή.

Περιφερική νευροπάθεια

Αν παρουσιαστεί περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια ή αν επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 2 για τις κατάλληλες συστάσεις δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 2: Συστάσεις δοσολογίας για εμφάνιση ή επιδείνωση περιφερικής αισθητικής ή κινητικής νευροπάθειας

Σοβαρότητα περιφερικής αισθητικής ή κινητικής νευροπάθειας

Τροποποίηση της δόσης

(σημεία και συμπτώματα [σύντομη περιγραφή CTCAEα])

και του

 

 

χρονοδιαγράμματος

Βαθμός 1

(παραισθησία ή/και απώλεια αντανακλαστικών, χωρίς

Συνεχίστε με την ίδια δόση

 

απώλεια λειτουργίας)

και χρονοδιάγραμμα

Βαθμός 2

(παρεμβολή με τη λειτουργία, όχι όμως με τις

Μη χορηγήσετετη δόση

δραστηριότητες της καθημερινής ζωής) ή

μέχρι να επιστρέψει η

Βαθμός 3

(παρεμβολή με δραστηριότητες της καθημερινής ζωής)

τοξικότητα σε ≤ Βαθμό 1 ή

 

 

στην αρχική τιμή, στη

 

 

συνέχεια ξεκινήστε πάλι τη

 

 

θεραπεία με μειωμένη δόση

 

 

των 1,2 mg/kg κάθε

 

 

3 εβδομάδες

Βαθμός 4

(αισθητική νευροπάθεια που επιφέρει αναπηρία ή κινητική

Διακόψτε τη θεραπεία

νευροπάθεια που είναι απειλητική για τη ζωή ή οδηγεί σε

 

παράλυση)

 

αΟι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 3.0· βλ. νευροπάθεια: κινητική·νευροπάθεια: αισθητική·και νευροπαθητικός πόνος.

Ηλικιωμένοι

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Σε μη κλινικές μελέτες έχει παρατηρηθεί εξασθένιση του θύμου αδένα (βλ. παράγραφο 5.3).

Τρόπος χορήγησης

Η συνιστώμενη δόση του ADCETRIS εγχύεται σε διάστημα 30 λεπτών.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση (push ή bolus). Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη θα πρέπει να χορηγείται μέσω αποκλειστικής ενδοφλέβιας γραμμής και δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 6.2).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η συνδυασμένη χρήση βλεομυκίνης και μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης προκαλεί τοξικότητα πνευμόνων.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης μπορεί να προκύψει επανενεργοποίηση του ιού John Cunningham (JCV) που οδηγεί σε προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) και θάνατο. Η PML έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αυτή τη θεραπεία μετά από προηγούμενη λήψη πολλαπλών θεραπευτικών σχημάτων χημειοθεραπείας. Η PML είναι μια σπάνια απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος που προκύπτει από επανενεργοποίηση του λανθάνοντος ιού JCV και συχνά είναι θανατηφόρα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέα σημεία ή συμπτώματα ή επιδείνωσή τους σε επίπεδο νευρολογικό, γνωστικό ή συμπεριφοράς, που μπορεί να υποδηλώνουν PML. Η δόση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης δε θα πρέπει να χορηγηθεί για οποιοδήποτε περιστατικό με υποψία PML. Η προτεινόμενη αξιολόγηση της PML περιλαμβάνει συμβουλή νευρολόγου, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου με ενίσχυση γαδολινίου και ανάλυση εγκεφαλονωτιαίου υγρού για JCV DNA με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ή βιοψία εγκεφάλου με ενδείξεις JCV. Η αρνητική εξέταση JCV PCR δεν αποκλείει την PML. Ενδέχεται να δικαιολογείται πρόσθετη παρακολούθηση και αξιολόγηση εάν δεν μπορεί να τεκμηριωθεί εναλλακτική διάγνωση. Η δοσολογία της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση PML.

Ο γιατρός θα πρέπει να προσέχει ιδιαίτερα για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία ενδέχεται να μην αντιληφθεί ο ασθενής (π.χ. γνωστικά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα).

Παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέο ή επιδεινούμενο κοιλιακό άλγος, το οποίο μπορεί να είναι υποδηλωτικό οξείας παγκρεατίτιδας. Η αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς μπορεί να περιλαμβάνει σωματική εξέταση, εργαστηριακή αξιολόγηση για αμυλάση ορού και λιπάση ορού, και κοιλιακή απεικόνιση, όπως υπέρηχο και άλλα κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα. Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη πρέπει να σταματάει για οποιαδήποτε ύποπτη περίπτωση οξείας παγκρεατίτιδας. Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη πρέπει να διακοπεί εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση οξείας παγκρεατίτιδας.

Πνευμονική Τοξικότητα

Περιπτώσεις πνευμονικής τοξικότητας, που συμπεριλαμβάνουν πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Αν και δεν έχει επιβεβαιωθεί αιτιολογική συσχέτιση με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη, ο κίνδυνος εμφάνισης πνευμονικής τοξικότητας δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε περίπτωση νέων ή επιδεινούμενων πνευμονικών συμπτωμάτων (π.χ. βήχα, δύσπνοιας), πρέπει να πραγματοποιηθεί ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία καταλλήλως. Εξετάστε το ενδεχόμενο να διατηρήσετε τη δόση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κατά την αξιολόγηση και μέχρι τη βελτίωση των συμπτωμάτων.

Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις όπως πνευμονία, σταφυλοκοκκική βακτηριαιμία, σηψαιμία/σηπτική καταπληξία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων) και έρπης ζωστήρας, κυτταρομεγαλοϊός (CMV) (επανενεργοποίηση) καθώς και ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία Pneumocystis jiroveci και στοματική καντιντίαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την εμφάνιση δυνητικά σοβαρών και ευκαιριακών λοιμώξεων.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Έχουν αναφερθεί άμεσες και καθυστερημένες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR), καθώς και αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και μετά από την έγχυση. Εάν εμφανιστεί αναφυλακτική αντίδραση, η χορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και οριστικά και να χορηγηθεί η κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Εάν προκύψει μια IRR, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί και να επιβληθεί κατάλληλη ιατρική διαχείριση. Η έγχυση μπορεί να επαναρχίσει με πιο αργό ρυθμό μετά την επίλυση του συμπτώματος. Οι ασθενείς που έχουν αντιμετωπίσει προηγουμένως IRR θα πρέπει να λάβουν προθεραπεία για τις μεταγενέστερες εγχύσεις. Η προθεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει παρακεταμόλη, ένα αντιισταμινικό και ένα κορτικοστεροειδές.

Οι IRR είναι πιο συχνές και πιο σοβαρές σε ασθενείς με αντισώματα στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο λύσης όγκου

Έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Οι ασθενείς με ταχέως πολλαπλασιαζόμενο όγκο και έντονη επιβάρυνση όγκων κινδυνεύουν να εμφανίσουν σύνδρομο λύσης όγκου. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η διαχείρισή

τους πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική. Η διαχείριση του TLS μπορεί να περιλαμβάνει επιθετική ενυδάτωση, παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, διόρθωση των ανωμαλιών στους ηλεκτρολύτες, αντι-υπερουριχαιμική θεραπεία και υποστηρικτική φροντίδα.

Περιφερική νευροπάθεια

Η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη μπορεί να προκαλέσει περιφερική νευροπάθεια, και αισθητική και κινητική. Η περιφερική νευροπάθεια που επάγεται από την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι συνήθως αποτέλεσμα της συσσωρευτικής έκθεσης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμη.

Στoν πληθυσμό της βασικής μελέτης φάσης 2 (SG035-0003 και SG035-0004), η συχνότητα εμφάνισης προϋπάρχουσας περιφερικής νευροπάθειας ήταν 24%. Νευροπάθεια προκαλούμενη από τη θεραπεία παρουσιάστηκε στο 56% του πληθυσμού. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας αξιολόγησης, η πλειονότητα των ασθενών (83%) παρουσίασε βελτίωση ή επίλυση των συμπτωμάτων της περιφερικής νευροπάθειάς τους. Για τους ασθενείς που παρουσίασαν περιφερική νευροπάθεια, διακοπή της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη παρατηρήθηκε στο 17%, μειώσεις δόσεων αναφέρθηκαν στο 13%, και καθυστερήσεις δόσεων εμφανίστηκαν στο 21% των ασθενών.

Η συχνότητα εμφάνισης προϋπάρχουσας περιφερικής νευροπάθειας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL οι οποίοι υποβλήθηκαν σε επαναληπτική θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ήταν 48%. Νευροπάθεια προκαλούμενη από τη θεραπεία παρουσιάστηκε στο 69% του πληθυσμού. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, η πλειοψηφία των ασθενών που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική θεραπεία και παρουσίασαν περιφερική νευροπάθεια προκαλούμενη από τη θεραπεία (80%) εμφάνισε βελτίωση ή υποχώρηση των συμπτωμάτων περιφερικής νευροπάθειας. Η περιφερική νευροπάθεια οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 21% και σε τροποποίηση της δόσης στο 34% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική θεραπεία.

Στον πληθυσμό της φάσης 3, κατά τον χρόνο της τελευταίας αξιολόγησης, η πλειοψηφία των ασθενών στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης (85%) παρουσίασε βελτίωση ή υποχώρηση των συμπτωμάτων περιφερικής νευροπάθειας. Για τους ασθενείς που ανέφεραν περιφερική νευροπάθεια, έγινε διακοπή της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη στο 23%, αναφέρθηκαν μειώσεις της δόσης στο 29% και έλαβαν χώρα καθυστερήσεις της δόσης στο 22% των ασθενών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα νευροπάθειας, όπως υπαισθησία, υπεραισθησία, παραισθησία, δυσφορία, αίσθηση καύσου, νευροπαθητικός πόνος ή αδυναμία. Οι ασθενείς που αντιμετωπίζουν νέα ή επιδείνωση της περιφερικής νευροπάθειας μπορεί να απαιτούν καθυστέρηση ή μείωση της δόσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ή διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Αιματολογικές τοξικότητες

Με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη μπορεί να εμφανιστεί αναιμία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, θρομβοπενία και παρατεταμένη (≥1 εβδομάδα) ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4. Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Εάν εμφανιστεί ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2.

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Έχει αναφερθεί εμπύρετη ουδετεροπενία (πυρετός άγνωστης προέλευσης χωρίς κλινικά ή μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 x 109/l, πυρετός ≥38,5°C· αναφ. CTCAE έκδ. 3) με τη θεραπεία μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης αυτής της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση πυρετού και η διαχείριση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική, εάν εμφανιστεί εμπύρετη ουδετεροπενία.

Σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ). Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί. Εάν προκύψουν SJS ή ΤΕΝ, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και να χορηγηθεί κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Γαστρεντερικές επιπλοκές

Γαστρεντερικές επιπλοκές που συμπεριλαμβάνουν εντερική απόφραξη, ειλεό, εντεροκολίτιδα, ουδετεροπενική κολίτιδα, διάβρωση, έλκος, διάτρηση και αιμορραγία, ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις. έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη Σε περίπτωση εμφάνισης νέων ή επιδείνωσης υπαρχόντων γαστρεντερικών συμπτωμάτων, διενεργήστε ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και υποβάλετε τους ασθενείς σε κατάλληλη θεραπεία.

Ηπατοτοξικότητα

Έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη, υπό τη μορφή αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST). Σοβαρές περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας, που συμπεριλαμβάνουν και θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν επίσης εμφανισθεί. Τυχόν προϋπάρχουσες ηπατικές νόσοι, συννοσηρότητες και ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται, πριν από την έναρξη της θεραπείας, και να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ηπατοτοξικότητα ενδέχεται να χρειάζεται καθυστέρηση, αλλαγή στη δόση ή διακοπή της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης.

Υπεργλυκαιμία

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία σε ασθενείς με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (BMI), με ή χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη. Ωστόσο, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η γλυκόζη ορού οποιουδήποτε ασθενή που θα εμφανίσει σύμβαμα υπεργλυκαιμίας. Αντιδιαβητική θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται όταν απαιτείται.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Η εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Τα διαθέσιμα δεδομένα υπέδειξαν ότι η κάθαρση της MMAE ενδέχεται να επηρεαστεί από σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία και από χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού (βλ. παράγραφο 5.2).

Περιεκτικότητα νατρίου στα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μέγιστη ποσότητα 2,1 mmol (ή 47 mg) νατρίου ανά δόση. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς που ακολουθούν διαιτολόγιο ελεγχόμενου νατρίου.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται μέσω της οδού CYP3A4 (αναστολείς/επαγωγείς CYP3A4)

Η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και της P-gp, αύξησε την έκθεση στον παράγοντα αντι-μικροσωληνίσκων MMAE κατά 73% περίπου και δεν άλλαξε την έκθεση του πλάσματος στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Συνεπώς, η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση ουδετεροπενίας. Αν εμφανιστεί ουδετεροπενία, ανατρέξτε στον Πίνακα 1: Συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ησυγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, δεν άλλαξε την έκθεση του πλάσματος στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Παρόλο που τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι περιορισμένα, η συγχορήγηση ριφαμπικίνης φαίνεται ότι μείωσε τις συγκεντρώσεις μεταβολιτών της ΜΜΑΕ στο πλάσμα που ήταν δυνατόν να προσδιορισθούν.

Ησυγχορήγηση της μιδαζολάμης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν άλλαξε το μεταβολισμό της μιδαζολάμης. Συνεπώς, η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν αναμένεται να αλλάξει την έκθεση σε φάρμακα που μεταβολίζονται από ένζυμα CYP3A4.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μεθόδους αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και για διάστημα μέχρι 6 μήνες μετά τη θεραπεία.

Εγκυμοσύνη

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρά μόνο εφόσον το όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Εάν μια έγκυος γυναίκα πρέπει να λάβει θεραπεία, θα πρέπει να ενημερωθεί με σαφήνεια σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Ανατρέξτε στην παρακάτω παράγραφο σχετικά με τη γονιμότητα που περιλαμβάνει συμβουλές για γυναίκες, οι άνδρες σύντροφοι των οποίων λαμβάνουν θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Θηλασμός

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν εάν η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί/αποφευχθεί αυτή η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το δυνητικό κίνδυνο του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Σε μη κλινικές μελέτες, η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είχε σαν αποτέλεσμα τοξικότητα των όρχεων και ενδέχεται να μεταβάλλει την ανδρική γονιμότητα. Η MMAE έχει καταδειχτεί ότι έχει ανευγονικές ιδιότητες (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, συνιστάται στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να καταψύξουν και να αποθηκεύσουν δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία. Συνιστάται στους άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα μέχρι 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ημπρεντουξιμάβη βεδοτίνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Το προφίλ ασφάλειας του ADCETRIS βασίζεται στα διαθέσιμα δεδομένα των κλινικών δοκιμών, στο Πρόγραμμα Ασθενών σε Ονομαστική βάση (Named Patient Program NPP), και στην εμπειρία που υπάρχει μετά την κυκλοφορία του μέχρι σήμερα. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που περιγράφονται παρακάτω αλλά και στον Πίνακα 3 έχουν καθοριστεί με βάση τα δεδομένα που προέρχονται από κλινικές μελέτες.

Το ADCETRIS χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε 160 ασθενείς σε δύο μελέτες φάσης 2 σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 9 σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL και 7 σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL. Το ADCETRIS χορηγήθηκε επίσης ως μονοθεραπεία σε 167 από 329 ασθενείς σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με HL με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων που ελήφθησαν ήταν 15 και στις δύο ομάδες.

Οι σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που έλαβαν αυτό το φάρμακο ήταν πολύ συχνές (βλ. παράγραφο 4.4). Στον πληθυσμό φάσης 2 και φάσης 3, οι πιο συχνά αναφερόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις ήταν έρπης ζωστήρας και απλός έρπης.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου στον πληθυσμό της βασικής μελέτης φάσης 2 και της φάσης 3 περιελάμβαναν: πνευμονία, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, κεφαλαλγία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, έμετο, ναυτία, πυρεξία, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, υπεργλυκαιμία, απομυελινωτική πολυνευροπάθεια, σύνδρομο λύσης όγκου και σύνδρομο Stevens-Johnson.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν πιο συχνά (≥ 20%) στον πληθυσμό της βασικής μελέτης φάσης 2 και της φάσης 3 περιελάμβαναν: περιφερική αισθητική νευροπάθεια, κόπωση, ναυτία, διάρροια, λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού, ουδετεροπενία και βήχα. Επιπλέον, ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν επίσης σε ≥ 20% ήταν έμετος και πυρεξία στις μελέτες φάσης 2, και επίσης παρατηρήθηκε περιφερική κινητική νευροπάθεια στον πληθυσμό φάσης 3.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας στο 23% και στο 32% των ασθενών που έλαβαν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη στον πληθυσμό της φάσης 2 και της φάσης 3, αντίστοιχα. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε δύο ή περισσότερους ασθενείς στον πληθυσμό είτε της φάσης 2 είτε της φάσης 3 ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια, η περιφερική κινητική νευροπάθεια, η απομυελινωτική πολυνευροπάθεια, η υποτροπιάζουσα νόσος του Hodgkin, ο έμετος και το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Η παραισθησία οδήγησε επίσης σε διακοπή σε δύο ή περισσότερους ασθενείς στον πληθυσμό είτε της φάσης 2 είτε της φάσης 3.

Τα δεδομένα ασφάλειας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL, οι οποίοι δεν είχαν λάβει αυτόλογο μόσχευμα αρχέγονων κυττάρων και υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με τη συνιστώμενη δόση των 1,8 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες σε μια μελέτη μονού σκέλους, φάσης 4 (n=60), στην κλιμάκωση δόσης φάσης 1, σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες (n=15 ασθενείς) και στο NPP (n=26 ασθενείς), (βλ. παράγραφο 5.1) ήταν σύμφωνα με το προφίλ ασφάλειας των βασικών κλινικών μελετών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για το ADCETRIS καταγράφονται ανά Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και Προτιμώμενου όρου MedDRA (βλ. Πίνακα 3). Εντός κάθε Κατηγορίας Οργάνου Συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με κατηγορίες συχνότητας ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο ADCETRIS

Κατηγορία οργάνου

Ανεπιθύμητες ενέργειες

συστήματος

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Πολύ συχνές:

Λοίμωξηα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού

 

συστήματος

Συχνές:

Σηψαιμία/σηπτική καταπληξία, έρπης ζωστήρας,

 

πνευμονία, απλός έρπης

Όχι συχνές:

Καντιντίαση του στόματος, πνευμονία Pneumocystis

 

jiroveci, βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, λοίμωξη από

 

κυτταρομεγαλοϊό ή επανενεργοποίηση

Συχνότητα μη γνωστή:

Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία

Συχνές:

Αναιμία, θρομβοπενία

Συχνότητα μη γνωστή:

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

συστήματος

Συχνότητα μη γνωστή:

Αναφυλακτική αντίδραση

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές

Υπεργλυκαιμία

Όχι συχνές:

Σύνδρομο λύσης όγκου

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές:

Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περιφερική κινητική

 

νευροπάθεια

Συχνές:

Ζάλη, απομυελινωτική πολυνευροπάθεια

Διαταραχές του αναπνευστικού

συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Πολύ συχνές:

Βήχας, δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

 

Πολύ συχνές:

Διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος

Όχι συχνές:

Οξεία παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των

χοληφόρων

Συχνές:

Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/ασπαρτική

 

αμινοτρανσφεράση (ALT/AST) αυξημένες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές:

Αλωπεκία, κνησμός

Συχνές

Εξάνθημα

Σπάνιες:

Σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Διαταραχές του μυοσκελετικού

συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές:

Μυαλγία, αρθραλγία

Συχνές:

Οσφυαλγία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις

της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

Κόπωση, ρίγη, πυρεξία, αντιδράσεις που σχετίζονται με

 

την έγχυσηβ

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Πολύ συχνές:

Σωματικό βάρος μειωμένο

αΟι προτιμώμενοι όροι που αναφέρθηκαν στην Κατηγορία Οργάνου Συστήματος «Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις» περιλαμβάνουν σηψαιμία/σηπτική καταπληξία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, έρπη ζωστήρα και πνευμονία.

βΟι προτιμώμενοι όροι που συσχετίζονται με IRR ήταν κεφαλαλγία, εξάνθημα, οσφυαλγία, έμετος, ρίγη, ναυτία, δύσπνοια, κνησμός και βήχας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η ουδετεροπενία οδήγησε σε καθυστερήσεις δόσεων σε 14% και 22% των ασθενών στον πληθυσμό της φάσης 2 και της φάσης 3, αντίστοιχα.

Σοβαρή και παρατεταμένη (≥1 εβδομάδα) ουδετεροπενία μπορεί να προκύψει με αυτή τη θεραπεία και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων στους ασθενείς. Στον πληθυσμό της φάσης 2, η διάμεση διάρκεια της ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ήταν περιορισμένη (1 εβδομάδα). Το 2% των ασθενών παρουσίασαν ουδετεροπενία Βαθμού 4 με διάρκεια ≥ 7 ημέρες.

Λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς στον πληθυσμό της βασικής μελέτης φάσης 2 με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 παρουσίασαν περιστασιακά σχετιζόμενες λοιμώξεις και η πλειονότητα των περιστασιακά σχετιζόμενων λοιμώξεων ήταν Βαθμού 1 ή Βαθμού 2.

Στον πληθυσμό της φάσης 3, ουδετεροπενία βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 22% των ασθενών στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και ουδετεροπενία βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 7% των ασθενών στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε μείωση της δόσης και δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω ουδετεροπενίας.

Στον πληθυσμό της φάσης 3, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 9% των ασθενών στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα βακτηριαιμίας, σηψαιμίας ή σηπτικής καταπληξίας στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης.

Ηπεριφερική αισθητική νευροπάθεια οδήγησε σε καθυστερήσεις της δόσης σε 13% και 16% των ασθενών στον πληθυσμό φάσης 2 και φάσης 3, αντίστοιχα. Επιπλέον, τόσο η περιφερική κινητική νευροπάθεια όσο και η λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού οδήγησαν σε καθυστερήσεις της δόσης στο 6% των ασθενών στον πληθυσμό φάσης 3.

Ηπεριφερική αισθητική νευροπάθεια οδήγησε σε μειώσεις της δόσης σε 9% και 22% των ασθενών στον πληθυσμό φάσης 2 και φάσης 3, αντίστοιχα. Επιπλέον, η περιφερική κινητική νευροπάθεια οδήγησε επίσης σε μειώσεις της δόσης στο 6% των ασθενών στον πληθυσμό φάσης 3. Ενενήντα τοις εκατό (90%) και εξήντα οκτώ τοις εκατό (68%) των ασθενών στον πληθυσμό φάσης 2 και στον πληθυσμό φάσης 3, αντίστοιχα, παρέμειναν στη συνιστώμενη δόση των 1,8 mg/kg κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ανάμεσα στους ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια στον πληθυσμό της φάσης 2, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από το τέλος της θεραπείας μέχρι την τελευταία αξιολόγηση ήταν 48,9 εβδομάδες περίπου. Κατά το χρόνο της τελευταίας αξιολόγησης, στο 83% από τους 89 ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια παρατηρήθηκε υποχώρηση ή βελτίωση των συμπτωμάτων της περιφερικής νευροπάθειας. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη μέχρι την υποχώρηση ή βελτίωση όλων των συμβαμάτων ήταν 16 εβδομάδες (εύρος από 0,3 εβδομάδες έως 106,6 εβδομάδες).

Μεταξύ των ασθενών που παρουσίασαν περιφερική νευροπάθεια στον πληθυσμό φάσης 3, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από το τέλος της θεραπείας έως την τελευταία αξιολόγηση ήταν περίπου 98 εβδομάδες. Κατά τον χρόνο της τελευταίας αξιολόγησης, 85% των ασθενών που παρουσίασαν περιφερική νευροπάθεια στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης παρουσίασαν υποχώρηση ή βελτίωση των συμπτωμάτων της περιφερικής νευροπάθειας. Συνολικά, ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρηση ή τη βελτίωση των συμβάντων περιφερικής νευροπάθειας στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ήταν 23,4 εβδομάδες (εύρος από 0,1 εβδομάδες έως 138,3 εβδομάδες).

IRR αναφέρθηκαν σε 11% και 15% των ασθενών στον πληθυσμό φάσης 2 και φάσης 3, αντίστοιχα. Είτε στον πληθυσμό φάσης 2 είτε στον πληθυσμό φάσης 3, τα ανεπιθύμητα συμβάντα που συχνότερα συσχετίζονταν με IRR ήταν ήπια έως μέτρια (Βαθμού 1 ή Βαθμού 2) και συμπεριλάμβαναν κεφαλαλγία, εξάνθημα, οσφυαλγία, έμετο, ρίγη, ναυτία, δύσπνοια, κνησμό και βήχα.

Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Τα συμπτώματα της αναφυλακτικής αντίδρασης μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς όμως να περιορίζονται, σε κνίδωση, αγγειοοίδημα, υπόταση και βρογχόσπασμο.

Έχει αναφερθεί εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.2). Ένας ασθενής που συμμετείχε σε μια δοκιμή κλιμάκωσης δόσης φάσης 1 εμφάνισε εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 5 μετά από τη λήψη εφάπαξ δόσης μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης των 3,6 mg/kg.

Ανοσογονικότητα

Οι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL σε δύο βασικές μελέτες φάσης 2 εξετάστηκαν για αντισώματα στη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη κάθε 3 εβδομάδες χρησιμοποιώντας μία ευαίσθητη ανοσοδοκιμασία ηλεκτροχημειοφωταύγειας. Στη μελέτη φάσης 3, εξετάστηκαν επίσης ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT. Περίπου το 7% των ασθενών στις μελέτες φάσης 2 και 6% των ασθενών στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης της μελέτης φάσης 3 ανέπτυξαν επίμονα θετικά αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA). Δύο ασθενείς στις μελέτες φάσης 2 και δύο ασθενείς στη μελέτη φάσης 3 εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες που συνάδουν με IRR, οι οποίες οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Η παρουσία αντισωμάτων στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δε συσχετίστηκε με κλινικά σημαντική μείωση στα επίπεδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στον ορό και δεν είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της αποτελεσματικότητας της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Παρόλο που η παρουσία αντισωμάτων στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν προβλέπει απαραίτητα την ανάπτυξη IRR, σημειώθηκε υψηλότερη επίπτωση IRRs σε ασθενείς με επίμονα θετική τιμή ADA σε σχέση με ασθενείς που είχαν παροδικά θετική τιμή ADA και ποτέ θετική τιμή ADA.

Επανάληψη της θεραπείας

Επανάληψη της θεραπείας με ADCETRIS πραγματοποιήθηκε σε 21 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL και 8 ασθενείς με υποτροπιάζον sALCL. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος, 2 έως 37 κύκλοι) (βλ. παράγραφο 5.1). Τα είδη και οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν για ασθενείς που υποβάλλονταν σε επαναληπτική θεραπεία με ADCETRIS ήταν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν στις συνδυασμένες βασικές μελέτες φάσης 2, με εξαίρεση την περιφερική κινητική νευροπάθεια, η οποία είχε υψηλότερη συχνότητα

εμφάνισης (28% έναντι 9% στις βασικές μελέτες φάσης 2) και ήταν κυρίως βαθμού 1 ή 2. Οι ασθενείς είχαν επίσης υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αρθραλγίας, αναιμίας βαθμού 3 και οσφυαλγίας σε σύγκριση με τους ασθενείς που παρακολουθούνταν στις συνδυασμένες βασικές μελέτες φάσης 2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία από μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα ουδετεροπενία, και θα πρέπει να χορηγείται υποστηρικτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC12

Μηχανισμός δράσης

Ημπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα σύζευγμα αντισώματος φαρμάκου (ADC) που παρέχει έναν αντινεοπλασματικό παράγοντα που έχει σαν αποτέλεσμα επιλεκτικό αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα όγκου που εκφράζουν CD30. Τα μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης προκαλείται από μια διεργασία πολλαπλών βημάτων.

Ηδέσμευση του ADC στο CD30 στην κυτταρική επιφάνεια εκκινεί την εσωτερίκευση του συμπλέγματος ADC-CD30, το οποίο στη συνέχεια διακινείται στο λυσοσωματικό διαμέρισμα. Στο εσωτερικό του κυττάρου, ένα καθορισμένο ενεργό είδος, η MMAE, απελευθερώνεται μέσω της πρωτεολυτικής διαίρεσης. Η δέσμευση της MMAE με την τουμπουλίνη διαταράσσει το δίκτυο μικροσωληνίσκων μέσα στο κύτταρο, επάγει ανακοπή του κυτταρικού κύκλου και έχει σαν αποτέλεσμα τον αποπτωτικό θάνατο του κυττάρου όγκου που εκφράζει CD30.

Το κλασικό HL και sALCL εκφράζουν CD30 ως ένα αντιγόνο στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων τους. Αυτή η έκφραση είναι ανεξάρτητη από το στάδιο της νόσου, τη γραμμή θεραπείας ή την κατάσταση μεταμόσχευσης. Αυτά τα χαρακτηριστικά καθιστούν το CD30 ένα στόχο για θεραπευτική παρέμβαση. Λόγω του CD30 στοχευμένου μηχανισμού δράσης, η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι σε θέση να υπερνικήσει τη χημειο-αντίσταση καθώς το CD30 εκφράζεται σταθερά σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία πολλαπλών παραγόντων, ανεξάρτητα από κατάσταση προηγούμενης μεταμόσχευσης. Ο CD30 στοχευμένος μηχανισμός δράσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, η συνεπής έκφραση του CD30 σε όλη την κλασική HL και sALCL νόσο και στα θεραπευτικά φάσματα και κλινικά στοιχεία σε δύο θετικές σε CD30 κακοήθειες μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας παρέχουν μια βιολογική αιτιολογία για τη χρήση της σε ασθενείς με υποτροπιάζον και κλασσικά ανθεκτικό στη θεραπεία HL και sALCL με ή χωρίς προηγούμενη ASCT. Δεν έχουν αποκλειστεί συνεισφορές στο μηχανισμό δράσης από άλλες λειτουργίες που συσχετίζονται με αντισώματα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σαράντα έξι (46) ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες με έκφραση του CD30 ήταν δυνατόν να αξιολογηθούν από τους 52 ασθενείς που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε

3 εβδομάδες ως μέρος μιας πολυκεντρικής μελέτης μίας θεραπευτικής ομάδας, ανοιχτής ετικέτας, φάσης 1 για την καρδιακή ασφάλεια. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στην καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση και η προκαθορισμένη κύρια ανάλυση ήταν η αλλαγή σε QTc από την αρχική κατάσταση σε πολλαπλά χρονικά σημεία στον Κύκλο 1.

Το ανώτερο διάστημα εμπιστοσύνης 90% (CI) γύρω στο μέσο αποτέλεσμα στο QTc ήταν <10 msec σε κάθε ένα από τα χρονικά σημεία μετά την αρχική κατάσταση στον Κύκλο 1 και τον Κύκλο 3. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την απουσία κλινικά σχετικής παράτασης του QT εξαιτίας της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης όταν χορηγείται σε δόση 1,8 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με κακοήθειες που εκφράζουν CD30.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Λέμφωμα Hodgkin

Μελέτη SG035-0003

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μια βασική πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής ετικέτας, μίας θεραπευτικής ομάδας σε 102 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 4 για μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 4: Περίληψη των χαρακτηριστικών ασθενών και νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 2 υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού στη θεραπεία HL

Χαρακτηριστικά ασθενών

 

N = 102

Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος)

 

31 έτη (15-77)

Φύλο

 

48 άντρες (47%)/54

Κατάσταση ECOG

 

γυναίκες (53%)

 

 

 

 

(41%)

 

(59%)

Προηγούμενη ASCT

(100%)

Προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας

3,5 (1-13)

Χρόνος από την ASCT μέχρι την πρώτη υποτροπή μετά τη

 

6,7 μήνες (0-131)

μεταμόσχευση

 

 

 

Ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσος με έκφραση CD30

(100%)

Χαρακτηριστικά νόσου

 

 

 

 

 

 

 

 

Κύρια επίμονη στη θεραπεία πρώτης γραμμήςα

(71%)

Επίμονη μέχρι την πιο πρόσφατη θεραπεία

(42%)

Συμπτώματα γραμμής αναφοράς B

(33%)

Στάδιο III στην αρχική διάγνωση

(26%)

Στάδιο IV στην αρχική διάγνωση

(20%)

αΤο κύριο ανθεκτικό στη θεραπεία HL ορίζεται ως αποτυχία στην επίτευξη πλήρους ύφεσης ή εξέλιξη της νόσου εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής.

Δεκαοκτώ (18) ασθενείς (18%) έλαβαν 16 κύκλους μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και ο διάμεσος αριθμός κύκλων που έλαβαν ήταν 9 (κυμαίνονταν από 1 έως 16).

Η απόκριση στη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε από Ανεξάρτητο Kέντρο Eπιθεώρησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα Αναθεωρημένα Kριτήρια Aπόκρισης για Kακοήθες Λέμφωμα (Cheson, 2007). Η απόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με σπειροειδή αξονική τομογραφία θώρακα, αυχένα, κοιλίας και πυέλου, σπινθηρογράφημα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και κλινικά δεδομένα. Αξιολογήσεις απόκρισης διενεργήθηκαν στους κύκλους 2, 4, 7, 10, 13 και 16, με PET στους κύκλους 4 και 7.

Ο αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (ORR) ανά αξιολόγηση IRF ήταν 75% (76 από 102 ασθενείς στο σύνολο με πρόθεση θεραπείας [ITT]) και μείωση όγκου επιτεύχθηκε στο 94% των ασθενών. Η πλήρης ύφεση (CR) ανήλθε σε 33% (34 από 102 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) είναι 40,5 μήνες (ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης (χρόνος μέχρι τον θάνατο ή την τελευταία επαφή) από την πρώτη δόση ήταν 35,1 μήνες (εύρος 1,8 έως 72,9+ μήνες). Το εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα 5 χρόνια ήταν 41% (95% CI [31%, 51%]). Οι αξιολογήσεις του ερευνητή ήταν γενικά σύμφωνες με την ανεξάρτητη επιθεώρηση των σπινθηρογραφημάτων. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 8 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αλλογενή SCT. Για περισσότερες εκβάσεις αποτελεσματικότητας ανατρέξτε στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία λέμφωμα Hodgkin που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες

Βέλτιστη κλινική απόκριση (N = 102 )

 

IRF N (%)

 

95% CI

Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9, 82,6

Πλήρης ύφεση (CR)

34 (33)

24,3, 43,4

Μερική ύφεση (PR)

42 (41)

 

Δ/Ε

Ρυθμός ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD)

98 (96)

90,3, 98,9

Διάρκεια απόκρισης

 

Διάμεσος ανά IRF

 

95% CI

Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR)α

 

6,7 μήνες

 

3,6, 14,8

Πλήρης ύφεση (CR)

 

27,9 μήνες

 

10,8, .Ε.β

Συνολική επιβίωση

 

 

 

95% CI

Διάμεση

 

40,5 μήνες

 

28,7, 61,9

Εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα 5

 

41%

 

31%, 51%

χρόνια

 

 

 

 

αΤο εύρος του DOR ήταν 1,2+ μήνες έως 43+ μήνες και ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από την πρώτη δόση για ασθενείς που πέτυχαν αντικειμενική απόκριση (OR) ανά IRF ήταν 9,0 μήνες.

βΔεν εκτιμάται.

Μια διερευνητική ανάλυση εντός των ασθενών έδειξε ότι περίπου το 64% των HL ασθενών που έλαβαν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως μέρος της SG035-0003 κλινικής μελέτης παρουσίασαν βελτίωση στο κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε βάσει μεγαλύτερης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με την πιο πρόσφατη προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Από τους 35 ασθενείς (33%) που είχαν συμπτώματα B στην αρχική κατάσταση, στους 27 ασθενείς (77%) παρατηρήθηκε υποχώρηση όλων των συμπτωμάτων B σε διάμεσο χρόνο 0,7 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Δεδομένα σε ασθενείς με HL οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (SCT)

Μελέτη C25007

Μια μελέτη μονού σκέλους, φάσης 4 διεξάχθηκε σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL (n=60) οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο χημειοθεραπευτικό σχήμα και οι οποίοι κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν θεωρούνταν υποψήφιοι για SCT ή πολυπαραγοντική χημειοθεραπεία. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος, 1 έως 16 κύκλοι). Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες. Κατά το IRF, o αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (ORR) στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 50% (95% CI, 37, 63%). Βέλτιστη συνολική απόκριση CR αναφέρθηκε για 7 ασθενείς (12%), PR αναφέρθηκε για 23 ασθενείς (38%). Μεταξύ αυτών των 30 ασθενών, ο διάμεσος χρόνος έως την απόκριση, οριζόμενος ως ο χρόνος από την πρώτη δόση έως τη γρηγορότερη εκ των PR ή CR, ήταν

6 εβδομάδες (εύρος, 5 έως 39 εβδομάδες). Ο διάμεσος χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική απόκριση, οριζόμενος ως ο χρόνος από την πρώτη δόση έως την κλινική βέλτιστη απόκριση CR ή PR, ήταν 11 εβδομάδες (εύρος, 5 έως 60 εβδομάδες). Είκοσι οκτώ ασθενείς (47%) συνέχισαν με την υποβολή σε SCT μετά από διάμεσο αριθμό 7 κύκλων (εύρος, 4 έως 16 κύκλοι θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Οι 32 ασθενείς (53%) που δεν υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT έλαβαν επίσης μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη για διάμεσο αριθμό 7 κύκλων (εύρος, 1 έως 16 κύκλοι).

Από τους 60 ασθενείς της μελέτης, 49 ασθενείς (82%) είχαν λάβει > 1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες και 11 ασθενείς (18%) είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία. Κατά το IRF, o ORR ήταν 51% (95% CI [36%, 66%]) για τους ασθενείς που είχαν λάβει

> 1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες και 45% (95% CI [17%, 77%]) για τους ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία. Για τους ασθενείς που είχαν λάβει > 1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες, αναφέρθηκε βέλτιστη συνολική απόκριση CR για 6 ασθενείς (12%) και PR για 19 ασθενείς (39%). Για τους ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία, CR αναφέρθηκε για 1 ασθενή (9%)

και PR αναφέρθηκε για 4 ασθενείς (36%). Από τους 49 ασθενείς που είχαν λάβει > 1 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, 22 ασθενείς (45%) υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT. Από τους 11 ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη θεραπεία, 6 ασθενείς (55%) υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT.

Δεδομένα συλλέχθηκαν επίσης από ασθενείς (n=15 ) στηνκλιμάκωση δόσης φάσης 1 και σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, και από ασθενείς (n=26) σε NPP με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL, που δεν είχαν λάβει ASCT και που έλαβαν θεραπεία με 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη κάθε 3 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης, έδειξαν αποτυχία από πολλαπλές προγενέστερες αγωγές χημειοθεραπείας (κατά μέσο όρο 3 με ένα εύρος από 1 έως 7) πριν από την πρώτη χορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Πενήντα εννέα τοις εκατό (59%) των ασθενών είχαν νόσο προχωρημένου σταδίου (στάδιο ΙΙΙ ή IV) στην αρχική διάγνωση.

Αποτελέσματα από αυτές της μελέτης φάσης 1 και από την NPP εμπειρία έδειξαν, ότι σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL χωρίς προηγούμενη ASCT, κλινικά σημαντικές αποκρίσεις μπορούν να επιτευχθούν όπως αποδεικνύεται από την αξιολόγηση ενός ερευνητή, σε αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης 54% και σε ποσοστό πλήρους ύφεσης 22% μετά από διάμεσο αριθμό 5 κύκλων μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης.

Μελέτη SGN35-005

H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή δύο ομάδων σε 329 ασθενείς με HL με κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT. Οι ασθενείς με γνωστή εγκεφαλική/μηνιγγική νόσο, συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού PML αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Βλ. πίνακα 6 για τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Από τους 329 ασθενείς, 165 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα θεραπείας και 164 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν την πρώτη δόση τους μετά την αποκατάσταση από την ASCT (μεταξύ των ημερών 30-45 μετά την ASCT). Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για μέχρι 16 κύκλους.

Οι ασθενείς που μπορούσαν να επιλεγούν για ένταξη στη δοκιμή έπρεπε να έχουν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:

HL που ήταν ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής

Υποτροπιάζον ή προοδευτικό HL που εμφανίστηκε < 12 μήνες από το τέλος της θεραπείας πρώτης γραμμής

Εξωαδενική συμμετοχή κατά τον χρόνο της υποτροπής πριν την ASCT, συμπεριλαμβανομένης της εξωαδενικής επέκτασης αδενικών μαζών σε παρακείμενα ζωτικά όργανα

Πίνακας 6: Σύνοψη των Χαρακτηριστικών Ασθενών και Νόσου κατά την εισαγωγή στη μελέτη Φάσης 3 για το HL μετά από ASCT

Χαρακτηριστικά ασθενών

 

Μπρεντουξιμάβη

 

Εικονικό φάρμακο

 

 

βεδοτίνη

 

N = 164

 

 

N = 165

 

 

 

Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος)

 

33 έτη (18-71)

 

32 έτη (18-76)

Φύλο

 

76Α (46%)/89Γ (54%)

 

97Α (59%)/67Γ (41%)

Κατάσταση κατά ECOG

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

(41%)

(1%)

 

 

Χαρακτηριστικά νόσου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεσος αριθμός προηγούμενων σχημάτων

(2-8)

(2-7)

χημειοθεραπείας (εύρος)

 

 

 

 

 

 

Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση HL έως

 

18,7 μήνες (6,1-204,0)

 

18,8 μήνες (7,4-180,8)

την πρώτη δόση (εύρος)

 

 

 

 

 

 

Στάδιο νόσου κατά την αρχική διάγνωση

 

 

 

 

 

 

HL

 

 

 

 

 

 

Στάδιο Ι

(1%)

(3%)

Στάδιο ΙΙ

(44%)

(37%)

Στάδιο ΙΙΙ

(29%)

(27%)

Στάδιο IV

(26%)

(31%)

Άγνωστη

 

 

(1%)

Κατάσταση σάρωσης PET πριν την ASCT

 

 

 

 

 

 

ΠΡΟΣΛΗΨΗ FDG

(39%)

(31%)

ΑΡΝΗΤΙΚΗ FDG

(34%)

(35%)

ΔΕΝ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ

(27%)

(34%)

Εξωαδενική συμμετοχή κατά τον χρόνο της

(33%)

(32%)

υποτροπής πριν την ASCT

 

 

 

 

 

 

Συμπτώματα Bα

(28%)

(24%)

Βέλτιστη ανταπόκριση στη θεραπεία

 

 

 

 

 

 

διάσωσης πριν την ASCTβ

 

 

 

 

 

 

Πλήρης Ανταπόκριση

(37%)

(38%)

Μερική Ανταπόκριση

(35%)

(34%)

Σταθερή Ανταπόκριση

(28%)

(28%)

Κατάσταση HL μετά το τέλος της συνήθους

 

 

 

 

 

 

χημειοθεραπείας πρώτης γραμμήςβ

 

 

 

 

 

 

Ανθεκτικό στη θεραπεία

(60%)

(59%)

Ανθεκτικό στη θεραπεία σε <12 μήνες

(32%)

(33%)

Υποτροπή σε >=12 μήνες

13 (8%)

13 (8%)

αΓια νόσο ανθεκτική στη θεραπεία ή μετά από εξέλιξη ή υποτροπή μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής.

βΠαράγοντες στρωματοποίησης κατά την τυχαιοποίηση.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS επιτεύχθηκε και κατέδειξε διαφορά 18,8 μηνών στη διάμεση PFS υπέρ της ομάδας θεραπείας.

Πίνακας 7: Αποτελέσματα για την Αποτελεσματικότητα σε Ασθενείς με HL και Αυξημένο Κίνδυνο Υποτροπής ή Εξέλιξης Μετά από ASCT που Υποβάλλονταν σε Θεραπεία με 1,8 mg/kg Μπρεντουξιμάβης Βεδοτίνης Κάθε 3 εβδομάδες

 

 

Μπρεντουξιμάβη

Εικονικό Φάρμακο

Στρωματοποιημένος

 

 

βεδοτίνη

 

 

 

 

 

N = 165

N = 164

Λόγος Κινδύνου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεση τιμή κατά το IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Επιβίωση

42,9 μήνες

24,1 μήνες

(95% CI [0,40, 0,81])

 

 

 

Χωρίς Εξέλιξηα

(95% CI [30,4, 42,9])

(95% CI [11,5, -])

Στρωματοποιημένη

 

 

 

 

δοκιμή log-rank

 

 

 

 

p=0,001

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεση τιμή κατά τον Ερευνητή

 

 

 

 

 

 

 

 

Δεν Επιτεύχθηκε

15,8 μήνες

0,5

 

 

(95% CI [26,4, -])

(95% CI [8,5, -])

(95% CI [0.36, 0.70])β

 

 

 

 

 

 

 

Αριθμός Θανάτων (%)

 

Συνολική

 

 

 

 

 

1,15

Επιβίωση

28 (17)

25 (15)

 

 

 

(95% CI [0,67, 1,97]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α

Κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν και για

 

τις δύο ομάδες 30 μήνες [εύρος 0 έως 50].

 

 

βΔεν πραγματοποιήθηκε στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank για την PFS κατά τον Ερευνητή.

Πραγματοποιήθηκαν προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων της PFS κατά το IRF ανά τη βέλτιστη ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία διάσωσης πριν την ASCT, την κατάσταση του HL μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος κατά την εισαγωγή στη μελέτη, την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, τον αριθμό θεραπειών πριν την ASCT, τη γεωγραφική περιοχή, την κατάσταση PET πριν την ASCT, την κατάσταση συμπτωμάτων B μετά την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής και την κατάσταση εξωαδενικής νόσου πριν την ASCT. Οι αναλύσεις κατέδειξαν σταθερή τάση προς όφελος για τους ασθενείς που έλαβαν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με εξαίρεση τους ασθενείς ηλικίας

≥ 65 ετών (n = 8).

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ποιότητα ζωής μεταξύ των ομάδων θεραπείας και εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση χρήσης υγειονομικών πόρων (ΧΥΠ) κατέδειξε ότι οι νοσηλείες και οι επισκέψεις σε εξωτερικά ιατρεία, καθώς και οι απώλειες ημερών εργασίας/άλλων δραστηριοτήτων για τους ασθενείς και τους φροντιστές ήταν λιγότερες με τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής.

Μια επικαιροποιημένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά από 3 έτη παρακολούθησης κατέδειξε διατηρούμενη βελτίωση της PFS κατά το IRF (HR = 0,58 [95% CI (0,41, 0,81)]).

Post-hoc Αναλύσεις των Παραγόντων Κινδύνου

Πραγματοποιήθηκαν post-hoc αναλύσεις για την αξιολόγηση της επίδρασης του αυξημένου κινδύνου (αριθμού παραγόντων κινδύνου) στο κλινικό όφελος (Πίνακας 8). Αντιπροσωπευτικοί παράγοντες κινδύνου για αυτές τις αναλύσεις ήταν:

HL που παρουσιάστηκε σε < 12 μήνες ή HL που ήταν ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής

Βέλτιστη ανταπόκριση PR ή SD στην πλέον πρόσφατη θεραπεία διάσωσης όπως καθορίζεται από απεικόνιση CT ή/και PET

Εξωαδενική νόσος κατά την υποτροπή πριν την ASCT

Συμπτώματα Β κατά την υποτροπή πριν την ASCT

Δύο ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες διάσωσης.

Τα αποτελέσματα αυτών των post-hoc αναλύσεων υποδεικνύουν αυξημένο κλινικό όφελος για ασθενείς με δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου αλλά όχι διαφορά με βάση κάποιον από τους μεμονωμένους παράγοντες κινδύνου. Δεν έχει παρατηρηθεί όφελος ως προς PFS ή OS σε ασθενείς με έναν παράγοντα κινδύνου για υποτροπή ή εξέλιξη.

Πίνακας 8: Σύνοψη της PFS κατά το IRF και της OS ανά Αριθμό Παραγόντων Κινδύνου στη Μελέτη Φάσης 3 για το HL μετά από ASCT

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη κατά το IRF

 

Αριθμός Παραγόντων

Αριθμός Παραγόντων

Αριθμός Παραγόντων

 

Κινδύνου = 1

Κινδύνου ≥ 2

Κινδύνου ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μπρεντου-

 

Εικονικό

Μπρεντουξι-

 

Εικονικό

Μπρεντου-

 

Εικονικό

 

ξιμάβη

 

Φάρμακο

μάβη

 

Φάρμακο

ξιμάβη

 

Φάρμακο

 

Βεδοτίνη

 

N = 28

Βεδοτίνη

 

N = 136

Βεδοτίνη

 

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αριθμός

9 (43)

 

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

 

49 (58)

ασθενών με

 

 

 

 

 

 

 

 

 

εξέλιξη της

 

 

 

 

 

 

 

 

 

νόσου ή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

θάνατοα (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Στρωματοπο

1,65

 

0,49

 

 

0,43

 

ιημένος

(95% CI [0,60, 4,55])β

 

 

 

 

 

 

λόγος

(95% CI [0,34, 0,71])

(95% CI [0,27, 0,68])

κινδύνου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συνολική Επιβίωση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αριθμός Παραγόντων

Αριθμός Παραγόντων

Αριθμός Παραγόντων

 

Κινδύνου = 1

Κινδύνου ≥ 2

Κινδύνου ≥ 3

 

Μπρεντουξι-

 

Εικονικό

Μπρεντουξι-

 

Εικονικό

Μπρεντου-

 

Εικονικό

 

μάβη

 

Φάρμακο

μάβη

 

Φάρμακο

ξιμάβη

 

Φάρμακο

 

Βεδοτίνη

 

N = 28

Βεδοτίνη

 

N = 136

Βεδοτίνη

 

N = 84

 

N = 21

 

N = 144

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αριθμός

5 (24)

 

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

 

16 (19)

θανάτωνγ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Στρωματο-

7,94

 

 

0,94

 

 

0,92

 

 

ποιημένος

(95% CI [0.93, 68.06])β

 

 

 

 

 

 

Λόγος

(95% CI [0,53, 1,67])

(95% CI [0,45, 1,88])

Κινδύνου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

αΘάνατος χωρίς ούτε προηγούμενη εξέλιξη ούτε περισσότερες από μία παραλειφθείσες

επισκέψεις αξιολόγησης.

βΥποδεικνύει αποτελέσματα από μη στρωματοποιημένη ανάλυση.

γΤα συμβάντα είναι θάνατος λόγω οποιασδήποτε αιτίας.

Κατά τον χρόνο της επικαιροποιημένης ανάλυσης (3 έτη παρακολούθησης), για ασθενείς με 2 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, ο λόγος κινδύνου για την PFS κατά το IRF ήταν 0,49 (95% CI [0,34, 0,71]) και ο λόγος κινδύνου για την PFS κατά τον ερευνητή ήταν 0,41 (95% CI [0,29, 0,58]) (βλ. Εικόνες 1 και 2).

Εικόνα 1: Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS κατά το IRF για Ασθενείς με Παράγοντες Κινδύνου≥ 2

Εικόνα 2: Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS κατά τον Ερευνητή για Ασθενείς με Παράγοντες Κινδύνου ≥ 2

Μελέτη SGN35-006 (Μελέτη επανάληψης της θεραπείας)

Η αποτελεσματικότητα της επανάληψης της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί (CR ή PR) σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2. Είκοσι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL έλαβαν αρχική δόση 1,8 mg/kg και ένας ασθενής έλαβε αρχική δόση 1,2 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενες ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος, 2 έως 37 κύκλοι). Από τους 20 ασθενείς με HL των οποίων ήταν δυνατή η αξιολόγηση, 6 ασθενείς (30%) πέτυχαν CR και 6 ασθενείς (30%) πέτυχαν PR με την επανάληψη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη, για ORR 60%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 9,2 και 9,4 μήνες σε ασθενείς που πέτυχαν OR (CR+PR) και CR αντίστοιχα.

Συστηματικό αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα

Μελέτη SG035-0004

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής ετικέτας, μίας θεραπευτικής ομάδας σε 58 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 9 για μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 9: Περίληψη των χαρακτηριστικών ασθενών και νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 2 υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού στη θεραπεία sALCL

Χαρακτηριστικά ασθενούς

 

N =58

Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος)

 

52 έτη (14-76)

Φύλο

 

33 άντρες (57%)/25 γυναίκες

Κατάσταση ECOGα

(43%)

 

 

 

(33%)

(66%)

Προηγούμενο ASCT

(26%)

Προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας (εύρος)

(1-6)

Ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσος με έκφραση CD30

(98%)

Νόσος αρνητική στην κινάση του αναπλαστικού

(72%)

λεμφώματος (ALK)

 

 

 

Χαρακτηριστικά νόσου

 

 

 

Κύρια ανθεκτική στη θεραπεία πρώτης γραμμήςβ

 

(62%)

Ανθεκτική μέχρι την πιο πρόσφατη θεραπεία

(50%)

Υποτροπιάζουσα στην πιο πρόσφατη θεραπεία

(50%)

Συμπτώματα κατά την έναρξη της μελέτης B

(29%)

Στάδιο III στην αρχική διάγνωση

8 (14%)

Στάδιο IV στην αρχική διάγνωση

(36%)

αΈνας ασθενής είχε κατάσταση ECOG 2 κατά την έναρξη της μελέτης, που απαγορεύεται από το πρωτόκολλο και αποτυπώνεται ως Μη εκπλήρωση των κριτηρίων ένταξης.

βΤο κύριο ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL ορίζεται ως αποτυχία στην επίτευξη πλήρους ύφεσης ή εξέλιξη της νόσου εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής.

Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση sALCL μέχρι την πρώτη δόση μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ήταν 16,8 μήνες.

Δέκα (10) ασθενείς (17%) έλαβαν 16 κύκλους μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος 1 έως 16).

Ηαπόκριση στη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε από Ανεξάρτητο Κέντρο Επιθεώρησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα Αναθεωρημένα Κριτήρια Απόκρισης για Κακοήθες Λέμφωμα (Cheson, 2007). Η απόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με σπειροειδή αξονική τομογραφία θώρακα, αυχένα, κοιλίας και πυέλου, σπινθηρογράφημα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και κλινικά δεδομένα. Αξιολογήσεις απόκρισης διενεργήθηκαν στους κύκλους 2, 4, 7, 10, 13 και 16, με PET στους κύκλους 4 και 7.

Ηαξιολόγηση ORR ανά IRF ήταν 86% (50 από τους 58 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η τιμή CR ήταν 59% (34 από τους 58 ασθενείς στο σύνολο ITT) και επιτεύχθηκε μείωση του όγκου (οποιουδήποτε βαθμού) στο 97% των ασθενών. Η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση στα 5 έτη ήταν 60% (95% CI [47%, 73%]) (ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης (χρόνος μέχρι τον θάνατο ή την τελευταία επαφή) από την πρώτη δόση ήταν 71,4 μήνες. Οι αξιολογήσεις του ερευνητή ήταν γενικά σύμφωνες με την ανεξάρτητη επιθεώρηση των σπινθηρογραφημάτων. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 9 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων

(SCT) και 9 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αυτόλογη SCT. Για περισσότερες εκβάσεις αποτελεσματικότητας, ανατρέξτε στον Πίνακα 10 και στην Εικόνα 3.

Πίνακας 10: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες

Βέλτιστη κλινική απόκριση (N = 58)

 

IRF N (%)

 

95% CI

Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6, 93,9

Πλήρης ύφεση (CR)

34 (59)

44,9, 71,4

Μερική ύφεση (PR)

16 (28)

 

Δ/Ε

Ρυθμός ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD)

52 (90)

78,8, 96,1

Διάρκεια απόκρισης

 

Διάμεσος ανά IRF

 

95% CI

Αντικειμενική απόκριση (CR + PR)α

 

13,2

 

5,7, 26,3

Πλήρης ύφεση (CR)

26,3

13,2,

.Ε.β

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη

 

Διάμεσος ανά IRF

 

95% CI

Διάμεση

 

14,6

 

6,9, 20,6

Συνολική επιβίωση

 

Διάμεσος

 

95% CI

Διάμεση

 

Δεν επιτεύχθηκε

 

21,3,

.Ε.β

αΤο εύρος του DOR ήταν 0,1 μήνες έως 39,1+ μήνες και ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από την πρώτη δόση για ασθενείς που πέτυχαν αντικειμενική απόκριση (OR) ανά IRF ήταν

15,5 μήνες.

βΔεν εκτιμάται.

Εικόνα 3: Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS

Ποσοστό εν ζωή συμετεχόντων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεσος

95% CI

 

 

 

N

Συμβάντα

(μήνες)

(μήνες)

Ασθενείς ITT

--

(21.3, --)

 

 

 

 

N σε κίνδυνο (συμβάντα)

 

 

 

Χρόνος (μήνες)

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Μια διερευνητική ανάλυση εντός των ασθενών έδειξε ότι περίπου 69% των sALCL ασθενών που έλαβαν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως μέρος της SG035-0004 κλινικής μελέτης παρουσίασαν βελτίωση στο κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε βάσει μεγαλύτερης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με την πιο πρόσφατη προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Από τους 17 ασθενείς (29%) που είχαν συμπτώματα B στην αρχική κατάσταση, στους 14 ασθενείς (82%) παρατηρήθηκε υποχώρηση όλων των συμπτωμάτων B σε διάμεσο χρόνο 0,7 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Μελέτη SGN35-006 (Μελέτη επανάληψης της θεραπείας)

Η αποτελεσματικότητα της επανάληψης της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί (CR ή PR) σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2. Επτά ασθενείς με υποτροπιάζον sALCL έλαβαν αρχική δόση 1,8 mg/kg και ένας ασθενής έλαβε αρχική δόση 1,2 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενες ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 8,5 (εύρος, 2 έως 30 κύκλοι). Από τους 8 ασθενείς με sALCL, 3 υποβλήθηκαν δύο φορές σε θεραπεία για συνολικά 11 εμπειρίες επαναληπτικής θεραπείας. Η επανάληψη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είχε ως αποτέλεσμα 6 CR (55%) και 4 PR (36%), για ORR 91%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 8,8 και 12,3 μήνες σε ασθενείς που πέτυχαν OR (CR+PR) και CR αντίστοιχα.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Adcetris σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin και στη θεραπεία του αναπλαστικού μεγαλοκυτταρικού λεμφώματος (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τα νέα πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκε σε μελέτες φάσης 1 και σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με δεδομένα από 314 ασθενείς. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές χορηγήθηκε μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως ενδοφλέβια έγχυση.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ADC μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης παρατηρήθηκαν τυπικά στο τέλος της έγχυσης ή στο χρονικό σημείο δειγματοληψίας που ήταν πιο κοντά στο τέλος της έγχυσης. Παρατηρήθηκε πολυεκθετική μείωση στις συγκεντρώσεις ADC στον ορό με τελικό χρόνο ηµίσειας ζωής 4 έως 6 ημερών περίπου. Οι εκθέσεις ήταν κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης. Παρατηρήθηκε ελάχιστη έως μηδενική συσσώρευση ADC με πολλαπλές δόσεις με το χρονοδιάγραμμα κάθε 3 εβδομάδες, που συνάδει με την εκτίμηση του τελικού χρόνου ηµίσειας ζωής.

Οι τυπικές τιμές Cmax και AUC του ADC μετά από μία δόση 1,8 mg/kg σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 31,98 μg/ml και 79,41 μg/ml ανά ημέρα, αντίστοιχα.

Η MMAE είναι ο κύριος μεταβολίτης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Η διάμεσος Cmax, AUC και Tmax της MMAE μετά από εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg του ADC σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml ανά ημέρα και 2,09 ημέρες αντίστοιχα. Οι εκθέσεις στη MMAE μειώθηκαν μετά από πολλαπλές δόσεις μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, με το 50% έως 80% περίπου της έκθεσης της πρώτης δόσης να παρατηρείται σε επόμενες δόσεις. H MMAE μεταβολίζεται περαιτέρω κυρίως σε έναν ισοδύναμης δραστικότητας μεταβολίτη. Ωστόσο, η έκθεση σε αυτόν τον μεταβολίτη είναι κατά μια τάξη μεγέθους χαμηλότερη από ό,τι η έκθεση στη ΜΜΑΕ. Συνεπώς, δεν είναι πιθανόν να έχει κάποια ουσιώδη συνεισφορά στις συστημικές ενέργειες της ΜΜΑΕ.

Στον πρώτο κύκλο, η μεγαλύτερη έκθεση MMAE συνδέθηκε με την απόλυτη μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων.

Κατανομή

In vitro, η δέσμευση της MMAE σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος του ορού κυμάνθηκε από 68 έως 82%. Η MMAE δεν είναι πιθανόν να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φάρμακα υψηλής δέσμευσης πρωτεϊνών. In vitro, η MMAE αποτελούσε υπόστρωμα της P-gp και δεν ήταν αναστολέας της P-gp σε κλινικές συγκεντρώσεις.

Στον άνθρωπο, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 6-10 L για το ADC. Βάσει της εκτίμησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο τυπικός φαινομενικός όγκος κατανομής (VM και VMP) της MMAE ήταν 7,37 L και 36,4 L αντίστοιχα.

Μεταβολισμός

Το ADC αναμένεται ότι θα καταβολιστεί ως πρωτεΐνη με ανακύκλωση ή αποβολή των συστατικών αμινοξέων.

Τα δεδομένα in vivo σε ζώα και στον άνθρωπο υποδηλώνουν ότι μεταβολίζεται μόνο ένα μικρό κλάσμα της MMAE που ελευθερώνεται από τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Δεν έχουν μετρηθεί τα επίπεδα μεταβολιτών MMAE στο ανθρώπινο πλάσμα. Έχει καταδειχθεί ότι ένας τουλάχιστον μεταβολίτης MMAE είναι ενεργός in vitro.

ΗMMAE είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4 και πιθανώς του CYP2D6. Τα δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός της MMAE γίνεται κυρίως μέσω οξείδωσης από το CYP3A4/5. Οι μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος καταδεικνύουν ότι η MMAE αναστέλλει μόνο το CYP3A4/5 σε συγκεντρώσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική εφαρμογή. Η MMAE δεν αναστέλλει άλλες ισομορφές.

ΗMMAE δεν επάγει κύρια ένζυμα του CYP450 σε πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων.

Αποβολή

Το ADC αποβάλλεται με καταβολισμό με τυπικά εκτιμώμενη τιμή CL και ημίσεια ζωή 1,457 L/ημέρα και 4-6 ημέρες, αντίστοιχα.

Η αποβολή της MMAE περιορίστηκε από το ρυθμό απελευθέρωσής της από το ADC, η τυπικά φαινομενική τιμή CL και ημίσεια ζωή της MMAE ήταν 19,99 L/ημέρα και 3-4 ημέρες, αντίστοιχα.

Μια μελέτη απέκκρισης διενεργήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μια δόση 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Περίπου 24% του συνόλου της MMAE που χορηγήθηκε ως μέρος του ADC κατά τη διάρκεια έγχυσης μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα σε χρονικό διάστημα 1 εβδομάδας. Από την ανακτημένη MMAE, το 72% περίπου ανακτήθηκε στα κόπρανα. Μικρότερη ποσότητα MMAE (28%) απεκκρίθηκε στα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η συγκέντρωση λευκωματίνης ορού στην αρχική κατάσταση ήταν σημαντική συμμεταβλητή της κάθαρσης της MMAE. Η ανάλυση υπέδειξε ότι η κάθαρση της MMAE ήταν 2-φορές χαμηλότερη σε ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού <3,0 g/dl σε σύγκριση με ασθενείς με συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού εντός του φυσιολογικού εύρους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg ADCETRIS σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A, n=1), μέτρια (Child-Pugh Β, n=5) και σοβαρή (Child-Pugh C, n=1) ηπατική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 2,3 φορές

(90% CI 1,27-4,12 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg ADCETRIS σε ασθενείς με ήπια (n=4), μέτρια (n=3) και σοβαρή (n=3) νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 1,9 φορές (90% CI 0,85-4,21 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Οι κλινικές μελέτες της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης δεν συμπεριλάμβαναν επαρκείς αριθμούς ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για να προσδιοριστεί εάν η ανταπόκριση διαφέρει από αυτήν σε νεότερους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι κλινικές μελέτες της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης δεν συμπεριλάμβαναν επαρκείς αριθμούς ασθενών ηλικίας 18 ετών και κάτω για να προσδιοριστεί αν το φαρμακοκινητικό προφίλ τους διαφέρει από αυτό των ενήλικων ασθενών.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Έχει καταδειχτεί ότι η MMAE έχει ανευγονικές ιδιότητες σε μια in vivo μελέτη μικροπυρήνα μυελού των οστών σε αρουραίους. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με τη φαρμακολογική επίδραση της MMAE στις μιτωτικές ανωμαλίες (διαταραχή του δικτύου μικροσωληνίσκων) των κυττάρων.

Δεν έχουν μελετηθεί τα αποτελέσματα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών. Ωστόσο, τα αποτελέσματα μελετών τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους υποδεικνύουν την πιθανότητα εξασθένισης της αναπαραγωγικής λειτουργίας και γονιμότητας των ανδρών από τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Η ατροφία όρχεων και ο εκφυλισμός ήταν μερικώς αναστρέψιμα μετά από μια περίοδο 16 εβδομάδων χωρίς θεραπεία.

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη προκάλεσε εμβρϋική θνησιμότητα σε εγκύους θηλυκούς αρουραίους.

Σε μη κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε λεμφοειδής εξασθένιση και μειωμένο βάρος του θύμου αδένα, που συνάδουν με τη φαρμακολογική διαταραχή των μικροσωληνίσκων που προκαλείται από τη MMAE, ως αποτέλεσμα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Νάτριο κιτρικό διϋδρικό α,α-τρεαλόζη διϋδρική Πολυσορβικό 80

6.2Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση/αραίωση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος κατά τη χρήση έχει διαπιστωθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C-8°C.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C).

Μην καταψύχετε.

Διατηρείτε το φιαλίδιο στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου I με ελαστικό πώμα βουτυλίου και αποσπώμενη σφραγίδα αλουμινίου/πλαστικού, που περιέχει 50 mg κόνεως.

Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Γενικές προφυλάξεις

Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι διαδικασίες κατάλληλου χειρισμού και απόρριψης αντικαρκινικών φαρμάκων.

Θα πρέπει να τηρείται η κατάλληλη ασηπτική τεχνική καθ' όλη τη διάρκεια του χειρισμού αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Οδηγίες για ανασύσταση

Κάθε φιαλίδιο μίας χρήσης πρέπει να ανασυσταθεί με 10,5 ml ύδατος για ενέσιμα μέχρι η τελική συγκέντρωση να είναι 5 mg/ml. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 10% περίσσεια παρέχοντας 55 mg ADCETRIS ανά φιαλίδιο και ολικό όγκο 11 ml με την ανασύσταση.

1.Κατευθύνετε τη ροή προς το τοίχωμα του φιαλιδίου και όχι απευθείας επάνω στην πάστα ή τη σκόνη.

2.Περιστρέψτε απαλά το φιαλίδιο για υποβοήθηση της διάλυσης. ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ.

3.Το ανασυσταμένo διάλυμα στο φιαλίδιο είναι ένα διάφανο έως ελαφρώς αδιαφανές, άχρωμο διάλυμα με τελικό pH 6,6.

4.Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένη σωματιδιακή ύλη και/ή αποχρωματισμό. Αν παρατηρηθεί οτιδήποτε από αυτά, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.

Παρασκευή του διαλύματος έγχυσης

Η κατάλληλη ποσότητα του ανασυσταμένου ADCETRIS πρέπει να αφαιρείται από το φιαλίδιο (τα φιαλίδια) και να προστίθεται σε σάκο έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) προκειμένου να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση ADCETRIS 0,4-1,2 mg/ml. Ο συνιστώμενος όγκος διαλύτη είναι 150 ml. Το ήδη ανασυσταμένο ADCETRIS μπορεί να αραιωθεί επίσης σε ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5% ή γαλακτικό ενέσιμο διάλυμα Ringer.

Αναστρέψτε απαλά το σάκο για να αναμιχθεί το διάλυμα που περιέχει ADCETRIS. ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ.

Οποιαδήποτε ποσότητα παραμείνει στο φιαλίδιο, μετά την αφαίρεση του όγκου που πρόκειται να διαλυθεί, πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Μην προσθέτετε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στο παρασκευασμένο διάλυμα έγχυσης ADCETRIS ή στο σετ ενδοφλέβιας έγχυσης. Μετά από τη χορήγηση, η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να εκπλένεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5% ή γαλακτικό ενέσιμο διάλυμα Ringer.

Μετά από την αραίωση, εγχύστε το διάλυμα ADCETRIS αμέσως με το συνιστώμενο ρυθμό έγχυσης.

Ο συνολικός χρόνος φύλαξης του διαλύματος από την ανασύσταση μέχρι την έγχυση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες.

Προσδιορισμός της ποσότητας δόσης:

Υπολογισμός για τον προσδιορισμό της συνολικής δόσης ADCETRIS (ml) που θα αραιωθεί περαιτέρω (βλ. παράγραφο 4.2):

Σημείωση: Αν το βάρος του ασθενούς είναι μεγαλύτερο από 100 κιλά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το βάρος των 100 κιλών στον υπολογισμό της δόσης. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 180 mg.

Υπολογισμός για τον προσδιορισμό του συνολικού αριθμού φιαλιδίων ADCETRIS που απαιτούνται:

Πίνακας 11: Παράδειγμα υπολογισμών για ασθενείς που λαμβάνουν τη συνιστώμενη δόση ADCETRIS των 1,8 mg/kg για βάρος που κυμαίνεται από 60 κιλά έως 120 κιλά

Βάρος

Συνολική δόση =

Συνολικός όγκος που θα

Αριθμός φιαλιδίων που

ασθενούς

βάρος ασθενούς επί τη

αραιωθείβ = συνολική δόση

απαιτούνται =

(κιλά)

συνιστώμενη δόση

διαιρούμενη με τη

συνολικός αριθμός που θα

 

[1,8 mg/kgα])

συγκέντρωση του

αραιωθεί διαιρούμενος με

 

 

ανασυσταμένου φιαλιδίου

το συνολικό όγκο ανά

 

 

[5 mg/ml])

φιαλίδιο [10 ml/φιαλίδιο])

60 κιλά

108 mg

21,6 ml

2,16 φιαλίδια

80 κιλά

144 mg

28,8 ml

2,88 φιαλίδια

100 κιλά

180 mg

36 ml

3,6 φιαλίδια

120 κιλάγ

180 mg δ

36 ml

3,6 φιαλίδια

αΓια μειωμένη δόση, χρησιμοποιήστε 1,2 mg/kg για τον υπολογισμό.

βΓια αραίωση σε 150 ml του διαλύτη και χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

γΑν το βάρος του ασθενούς είναι μεγαλύτερο από 100 κιλά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το βάρος των 100 κιλών στον υπολογισμό της δόσης.

δ

Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 180 mg.

 

Απόρριψη

Το ADCETRIS είναι για μία μόνο χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Δανία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/794/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Οκτωβρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Οκτωβρίου 2016

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται