Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - B02BD02

Updated on site: 11-Jul-2017

Όνομα φαρμάκουAdvate
Κωδικός ATCB02BD02
Ουσίαoctocog alfa
ΚατασκευαστήςBaxter AG

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 250 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 250 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 50 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

ανικανότητα.

 

αιμορραγίες.

 

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

 

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

 

 

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

Κνησμός

Όχι συχνές

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

χορήγησης

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού χειρισμού

Όχι συχνές

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 5 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση

(BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 500 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 500 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 100 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

ανικανότητα.

 

αιμορραγίες.

 

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

 

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

 

 

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

Κνησμός

Όχι συχνές

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

χορήγησης

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού

Όχι συχνές

 

χειρισμού

 

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σε σταθερή

 

 

 

 

 

 

κατάσταση (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 5 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση

(BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 1000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 1000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 200 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII (%

 

επέμβασης

ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

ανικανότητα.

 

αιμορραγίες.

 

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

 

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

 

 

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

Κνησμός

Όχι συχνές

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

χορήγησης

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού

Όχι συχνές

 

χειρισμού

 

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι,

ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 5 ml διαλύτη (και τα δύο από γυαλί τύπου I που κλείνουν με πώματα από χλωροβουτυλικό κόμμι) και μία συσκευή για την ανασύσταση (BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 1500 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 1500 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 300 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

ανικανότητα.

 

αιμορραγίες.

 

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

 

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως

ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

 

 

 

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

Κνησμός

Όχι συχνές

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

χορήγησης

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού χειρισμού

Όχι συχνές

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 5 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση (BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 2000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 2000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 400 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

ανικανότητα.

 

αιμορραγίες.

 

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

 

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη Κατηγορία

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Οργάνου Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη

συστήματος

 

γνωστές

 

Υπερευαισθησίαc

Μη

 

 

γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

 

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη Κατηγορία

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Οργάνου Συστήματος

 

 

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και του

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και του

Κνησμός

Όχι συχνές

υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού χορήγησης

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

 

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη

 

 

γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη

 

 

γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη

 

 

γνωστές

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού

Όχι συχνές

 

χειρισμού

 

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 5 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση

(BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 3000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 3000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 600 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII (%

 

επέμβασης

ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

 

 

ανικανότητα.

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγίες.

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

 

 

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του

Διάρροια

Όχι συχνές

γαστρεντερικού

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

Κνησμός

Όχι συχνές

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

χορήγησης

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού χειρισμού

Όχι συχνές

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 5 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση

(BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 5 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 250 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 250 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 125 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

 

 

ανικανότητα.

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγίες.

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Η χρήση της μορφής των 2 ml δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Λόγω της μείωσης στον όγκο ένεσης για ADVATE ανασυσταμένο σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, εάν εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, υπάρχει λιγότερος χρόνος αντίδρασης με διακοπή της ένεσης. Κατά συνέπεια, συνιστάται προσοχή κατά την ένεση ADVATE ανασυσταμένου σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, ιδίως σε παιδιά.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Εσφαλμένη εφαρμογή του ADVATE

Η εσφαλμένη εφαρμογή (ενδοαρτηριακά ή παραφλεβικά) ADVATE ανασυσταμένου με 2 ml στείρου ύδατος μπορεί να οδηγήσει σε ήπιες, βραχυπρόθεσμες αντιδράσεις του σημείου ένεσης, όπως μώλωπες και ερύθημα.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

 

 

 

MedDRA Πρότυπη Κατηγορία

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Οργάνου Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και του

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και του

Κνησμός

Όχι συχνές

υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού χορήγησης

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

 

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη Κατηγορία

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Οργάνου Συστήματος

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού

Όχι συχνές

 

χειρισμού

 

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

Μια μελέτη τοπικής ανοχής σε κονίκλους έδειξε ότι το ADVATE ανασυσταμένο με 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα είναι καλά ανεκτό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ελαφριά παροδική ερυθρότητα στην οδό χορήγησης παρατηρήθηκε μετά από ενδοαρτηριακή εφαρμογή και μετά από παραφλεβική χορήγηση. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν συσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ιστοπαθολογικές μεταβολές, πράγμα που υποδεικνύει την παροδική φύση αυτού του ευρήματος.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 2 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 2 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση

(BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 2 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 500 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 500 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 250 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

 

 

ανικανότητα.

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγίες.

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Η χρήση της μορφής των 2 ml δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Λόγω της μείωσης στον όγκο ένεσης για ADVATE ανασυσταμένο σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, εάν εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, υπάρχει λιγότερος χρόνος αντίδρασης με διακοπή της ένεσης. Κατά συνέπεια, συνιστάται προσοχή κατά την ένεση ADVATE ανασυσταμένου σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, ιδίως σε παιδιά.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Εσφαλμένη εφαρμογή του ADVATE

Η εσφαλμένη εφαρμογή (ενδοαρτηριακά ή παραφλεβικά) ADVATE ανασυσταμένου με 2 ml στείρου ύδατος μπορεί να οδηγήσει σε ήπιες, βραχυπρόθεσμες αντιδράσεις του σημείου ένεσης, όπως μώλωπες και ερύθημα.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

 

 

 

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

Κνησμός

Όχι συχνές

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

χορήγησης

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού

Όχι συχνές

 

χειρισμού

 

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

Μια μελέτη τοπικής ανοχής σε κονίκλους έδειξε ότι το ADVATE ανασυσταμένο με 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα είναι καλά ανεκτό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ελαφριά παροδική ερυθρότητα στην οδό χορήγησης παρατηρήθηκε μετά από ενδοαρτηριακή εφαρμογή και μετά από παραφλεβική χορήγηση. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν συσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ιστοπαθολογικές μεταβολές, πράγμα που υποδεικνύει την παροδική φύση αυτού του ευρήματος.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 2 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 2 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση

(BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 2 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 1000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 1000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 500 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

ανικανότητα.

 

αιμορραγίες.

 

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

 

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Η χρήση της μορφής των 2 ml δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Λόγω της μείωσης στον όγκο ένεσης για ADVATE ανασυσταμένο σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, εάν εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, υπάρχει λιγότερος χρόνος αντίδρασης με διακοπή της ένεσης. Κατά συνέπεια, συνιστάται προσοχή κατά την ένεση ADVATE ανασυσταμένου σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, ιδίως σε παιδιά.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Εσφαλμένη εφαρμογή του ADVATE

Η εσφαλμένη εφαρμογή (ενδοαρτηριακά ή παραφλεβικά) ADVATE ανασυσταμένου με 2 ml στείρου ύδατος μπορεί να οδηγήσει σε ήπιες, βραχυπρόθεσμες αντιδράσεις του σημείου ένεσης, όπως μώλωπες και ερύθημα.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

 

 

 

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

και του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

Κνησμός

Όχι συχνές

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

χορήγησης

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας

Όχι συχνές

 

Αιμάτωμα του αγγείου στη θέση της

Όχι συχνές

 

παρακέντησης

 

 

Κόπωση

Μη γνωστές

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης

Μη γνωστές

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

MedDRA Πρότυπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Κατηγορία Οργάνου

 

 

Συστήματος

 

 

 

Αίσθημα κακουχίας

Μη γνωστές

Παρακλινικές εξετάσεις

Αριθμός μονοκυττάρων αυξημένος

Όχι συχνές

 

Mειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIIIb

Όχι συχνές

 

Μειωμένος αιματοκρίτης

Όχι συχνές

 

Μη φυσιολογικό αποτέλεσμα εργαστηριακών

Όχι συχνές

 

εξετάσεων

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

Επιπλοκή μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

επιπλοκές θεραπευτικών

Αιμορραγία μετά από θεραπευτικό χειρισμό

Όχι συχνές

χειρισμών

Αντίδραση στη θέση του θεραπευτικού χειρισμού

Όχι συχνές

a)Υπολογιζόμενο βάσει του συνολικού αριθμού ασθενών που έλαβαν ADVATE (418).

b)Η μη αναμενόμενη μείωση στα επίπεδα του παράγοντα πήξης VIII παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης του ADVATE μετά από χειρουργική επέμβαση (μετεγχειρητικές ημέρες 10-14). Η αιμόσταση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου και τόσο τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα όσο και οι ρυθμοί κάθαρσης επανήλθαν στα κατάλληλα επίπεδα μέχρι τη μετεγχειρητική ημέρα 15. Τα αποτελέσματα των προσδιορισμών, οι οποίοι διεξήχθησαν μετά την ολοκλήρωση της συνεχούς έγχυσης και κατά το πέρας της μελέτης, για αναστολείς του παράγοντα VIII, ήταν αρνητικά.

c)Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου επεξηγούνται στην παρακάτω ενότητα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανάπτυξη αναστολέων

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένων υποβληθεί σε θεραπεία. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στις παραγράφους 5.1 (Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες) και 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σχετιζόμενες με υπολείμματα από τη διαδικασία παρασκευής

Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι της κυτταρικής πρωτεΐνης ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO), σε 3 ασθενείς παρουσιάστηκε μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση σε τίτλους, σε 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν διατηρούμενες μέγιστες τιμές κορυφής ή παροδικές αιχμές και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο αλλά δεν εκδηλώθηκαν κλινικά συμπτώματα. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και οι οποίοι αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων έναντι IgG ποντικού, 10 παρουσίασαν μία στατιστικώς σημαντική ανοδική τάση, 2 παρουσίασαν μία διατηρούμενη μέγιστη τιμή κορυφής ή μία παροδική αιχμή και σε έναν ασθενή παρουσιάστηκαν και τα δύο. Τέσσερεις από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μεμονωμένα συμβάντα κνίδωσης, κνησμού, εξανθήματος και ελαφρώς αυξημένου αριθμού ηωσινόφιλων σε επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στο υπό μελέτη προϊόν.

Υπερευαισθησία

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου συμπεριλαμβάνουν την αναφυλαξία και έχουν εκδηλωθεί με ζάλη, παραισθησία, εξάνθημα, έξαψη, οίδημα προσώπου, κνίδωση και κνησμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στις κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, εξαιρούμενης της ανάπτυξης αναστολέων σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγουμένως θεραπεία και εξαιρούμενων των επιπλοκών που οφείλονται σε καθετήρα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντας VIII/παράγοντας von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας vον Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το ADVATE περιέχει ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa), μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι βιολογικώς ισοδύναμη προς τη γλυκοπρωτεΐνη του παράγοντα VIII που βρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το octocog alfa είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακή μάζα περίπου 280 kD. Όταν εγχυθεί σε αιμορροφιλικό ασθενή, το octocog alfa δεσμεύεται στον ενδογενή παράγοντα von Willebrand που βρίσκεται στο αίμα του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως Συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου Παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του Παράγοντα X σε ενεργοποιημένο Παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος Παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα αυξάνονται με τη θεραπεία υποκατάστασης, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII καθώς και τη διόρθωση της τάσης για αιμορραγία.

Ανάπτυξη αναστολέων

Η ανοσογονικότητα του ADVATE αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ADVATE σε 233 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς [παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 0 – 16 ετών) και ενήλικες ασθενείς (ηλικίας άνω

των 16 ετών)] που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) και με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 150 ημέρες για ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, και ≥ 50 ημέρες για παιδιά ηλικίας < 6 ετών, ένας ασθενής ανέπτυξε αναστολέα χαμηλού τίτλου (2,4 BU στον τροποποιημένο προσδιορισμό Bethesda) μετά από 26 ημέρες έκθεσης στο ADVATE. Τα αποτελέσματα των επακόλουθων εξετάσεων για αναστολέα που έγιναν σε αυτόν τον ασθενή μετά την αποχώρησή του από τη μελέτη, ήταν αρνητικά. Σε όλες τις μελέτες, η μέση έκθεση στο ADVATE ήταν 97,0 ημέρες έκθεσης ανά συμμετέχοντα (σε εύρος από 1 έως 709)

για ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Η συνολική επίπτωση ανάπτυξης οποιουδήποτε αναστολέα του παράγοντα VIII (χαμηλού ή υψηλού τίτλου) ήταν 0,4% (1 στους 233).

Στην ολοκληρωμένη, μη ελεγχόμενη μελέτη 060103, οι 16 από τους 45 (35,6%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII < 1%) και τουλάχιστον 25 ΗΕ στον FVIII που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ανέπτυξαν αναστολείς του FVIII: 7 (15,6%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς υψηλού τίτλου και 9 (20%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αναστολείς χαμηλού τίτλου, 1 εκ των οποίων ταξινομήθηκε επίσης ως παροδικός αναστολέας.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με την ανάπτυξη αναστολέων σε αυτήν τη μελέτη περιελάμβαναν μη καυκαύσια φυλή, οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και εντατική θεραπεία υψηλής δόσης κατά τις πρώτες 20 ΗΕ. Στους 20 συμμετέχοντες που δεν εμφάνιζαν κανέναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, δεν σημειώθηκε ανάπτυξη αναστολέων.

Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αναστολείς. Σε μια υπομελέτη της μελέτης ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία 060103, οι θεραπείες πρόκλησης ανοσολογικής ανοχής τεκμηριώθηκαν σε 11 ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί θεραπεία. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων

για 30 συμμετέχοντες σε πρόκληση ανοσολογικής ανοχής (μελέτη 060703) ενώ η συλλογή δεδομένων για το μητρώo βρίσκεται σε εξέλιξη.

Στη μελέτη 060201 συγκρίθηκαν δύο σχήματα μακροχρόνιας προφυλακτικής θεραπείας σε 53 άτομα που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία: ένα εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (εντός του εύρους των 20 έως 80 IU του παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 72 ± 6 ωρών, n=23) και ένα σύνηθες δοσολογικό σχήμα προφύλαξης (20 έως 40 IU/kg κάθε 48 ± 6 ώρες, n=30). Το δοσολογικό σχήμα που βασιζόταν σε δεδομένα φαρμακοκινητικής (σύμφωνα με συγκεκριμένο μαθηματικό τύπο) αποσκοπούσε στο να διατηρήσει την ελάχιστη συγκέντρωση του παράγοντα VIII ≥ 1% στο διάστημα των 72 ωρών μεταξύ των δόσεων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι τα δύο δοσολογικά σχήματα προφύλαξης είναι συγκρίσιμα όσον αφορά τη μείωση του ποσοστού των αιμορραγιών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADVATE σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) στην ενότητα «Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII) που έχουν αναπτύξει αναστολείς έναντι του παράγοντα VIII» και στην ενότητα «Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII)» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το ADVATE διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, με σοβαρή έως μέτριας σοβαρότητας αιμορροφιλία Α (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII ≤ 2%). Η ανάλυση των δειγμάτων πλάσματος διεξήχθη σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της δοκιμασίας θρόμβωσης ενός σταδίου.

Από συνολικά 195 συμμετέχοντες με σοβαρή αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%) συγκεντρώθηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι οι οποίες συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο των κατά το πρωτόκολλο φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Χρησιμοποιήθηκαν κατηγορίες αυτών των αναλύσεων για βρέφη (ηλικίας 1 μηνός < 2 ετών), παιδιά (ηλικίας 2 έως < 5 ετών), μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 5 έως < 12 ετών), εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) και ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και

άνω) για την περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, όπου ως ηλικία ορίστηκε η ηλικία κατά τη χρονική στιγμή της έγχυσης της φαρμακοκινητικής μελέτης.

Πίνακας 3 Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ADVATE ανά ηλικιακή ομάδα με σοβαρή

αιμορροφιλία A (τιμή αναφοράς παράγοντα VIII < 1%)

Παράμετρος (μέση

Βρέφη

Παιδιά

Μεγαλύτερα

Έφηβοι

Ενήλικες

τιμή ± τυπική

(n=5)

(n=30)

παιδιά

(n=33)

(n=109)

απόκλιση)

 

 

 

(n=18)

 

 

Συνολική AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Προσαρμοσμένη

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

σταδιακή ανάκτηση

 

 

 

 

 

 

στη Cmax (IU/dL

 

 

 

 

 

 

ανά IU/kg)α

 

 

 

 

 

 

Χρόνος ημιζωής (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Μέγιστη

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

συγκέντρωση στο

 

 

 

 

 

 

πλάσμα μετά την

 

 

 

 

 

 

έγχυση (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Μέσος χρόνος

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

παραμονής (h)

 

 

 

 

 

 

Όγκος κατανομής σε

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

σταθερή κατάσταση

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Κάθαρση (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

αΈχει υπολογιστεί ως (Cmax - τιμή αναφοράς παράγοντα VIII) διά τη δόση σε IU/kg, όπου Cmax είναι

ημέγιστη τιμή μέτρησης του παράγοντα VIII μετά την έγχυση.

Η ασφάλεια και η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του ADVATE στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιες με εκείνες για τους ενήλικες ασθενείς. Η προσαρμοσμένη ανάκτηση και ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) ήταν περίπου 20% χαμηλότερα σε νεαρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 6 ετών) από ότι των ενηλίκων, γεγονός το οποίο ενδέχεται μερικώς να οφείλεται στον, ως γνωστόν, υψηλότερο όγκο πλάσματος ανά kg σωματικού βάρους σε νεότερους ασθενείς.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ADVATE σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οξείας τοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

Μια μελέτη τοπικής ανοχής σε κονίκλους έδειξε ότι το ADVATE ανασυσταμένο με 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα είναι καλά ανεκτό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ελαφριά παροδική ερυθρότητα στην οδό χορήγησης παρατηρήθηκε μετά από ενδοαρτηριακή εφαρμογή και μετά από παραφλεβική χορήγηση. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν συσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ιστοπαθολογικές μεταβολές, πράγμα που υποδεικνύει την παροδική φύση αυτού του ευρήματος.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη Χλωριούχο νάτριο Ιστιδίνη Τρεχαλόζη

Χλωριούχο ασβέστιο Τρομεταμόλη Πολυσορβικό 80

Γλουταθιόνη (που έχει υποστεί αναγωγή).

Διαλύτης Στείρο ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 3 ώρες στους 25 °C.

Κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 25 °C) για μία μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Το τέλος της περιόδου φύλαξης 6 μηνών σε θερμοκρασία δωματίου πρέπει να καταγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Το προϊόν δεν μπορεί να επιστραφεί ξανά στο ψυγείο για φύλαξη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Φυλάσσετε το προϊόν στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τόσο το φιαλίδιο με κόνι όσο και το φιαλίδιο που περιέχει 2 ml διαλύτη είναι από γυαλί τύπου I και κλείνει με πώμα από χλωροβουτυλικό κόμμι. Το προϊόν παρέχεται σε μία από τις ακόλουθες διαμορφώσεις:

-ADVATE με συσκευή BAXJECT II: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με κόνι, ένα φιαλίδιο το οποίο περιέχει 2 ml διαλύτη και μία συσκευή για την ανασύσταση

(BAXJECT II).

-ADVATE σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη (το φιαλίδιο με κόνι και το φιαλίδιο που περιέχει 2 ml διαλύτη είναι προτοποθετημένα στο σύστημα για την ανασύσταση).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ADVATE προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μετά την ανασύσταση του προϊόντος. Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ξένα σωματίδια και/ή αποχρωματισμό.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν ιζήματα.

-Για τη χορήγηση απαιτείται η χρήση μίας σύριγγας τύπου luer-lock.

-Να το χρησιμοποιήσετε εντός τριών ωρών από την ανασύσταση.

-Μην ψύχετε το ιδιοσκεύασμα μετά την ανασύσταση.

-Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ανασύσταση με τη συσκευή BAXJECT II

-Για την ανασύσταση χρησιμοποιήστε μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και τη συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία.

-Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

-Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική

1.Εάν το προϊόν φυλάσσεται ακόμα στο ψυγείο, βγάλτε και τα δύο φιαλίδια του ΑDVATE κόνις και του διαλύτη από το ψυγείο και αφήστε τα να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου

(μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύνετε τα χέρια σας πολύ καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Αφαιρέστε τα καλύμματα από τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη.

4.Καθαρίστε τα πώματα με τα εμποτισμένα με οινόπνευμα τολύπια βαμβακιού. Τοποθετήστε τα φιαλίδια επάνω σε μια επίπεδη καθαρή επιφάνεια.

5.Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT ΙΙ αφαιρώντας το χάρτινο κάλυμμα, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Σχ. α.). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

Μη χρησιμοποιείτε, εάν η συσκευή BAXJECT II, το σύστημα φραγμού αποστείρωσής του ή η συσκευασία του έχουν υποστεί ζημιά ή παρουσιάζουν σημεία αλλοίωσης.

6.Αναστρέψτε τη συσκευασία και εισαγάγετε την πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του διαλύτη. Πιάστε τη συσκευασία από το άκρο της και αφαιρέστε τη συσκευασία BAXJECT ΙΙ (Σχ. β). Μην αφαιρέσετε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II.

7.Για την ανασύσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο το στείρο ύδωρ για ενέσιμα και

η συσκευή ανασύστασης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία. Με τη συσκευή BAXJECT ΙΙ προσαρτημένη στο φιαλίδιο του διαλύτη, αναστρέψτε το σύστημα, έτσι ώστε το φιαλίδιο του διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος της συσκευής. Εισαγάγετε τη λευκή πλαστική διατρητική ακίδα διαμέσου του πώματος του φιαλιδίου κόνεως του ΑDVATE. Το κενό θα τραβήξει το διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως του ΑDVATE (Σχ. γ).

8.Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ΑDVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται αμέσως (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο από ξένα σωματίδια.

Σχ. α

Σχ. β

Σχ. γ

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

-Μη χρησιμοποιείτε εάν το κάλυμμα δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1.Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια με κόνι και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να περιέλθει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2.Πλύντε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3.Ανοίξτε τη συσκευασία ADVATE αποκολλώντας το κάλυμμα. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4.Τοποθετήστε το ADVATE σε επίπεδη επιφάνεια με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Σχ. 1). Το φιαλίδιο διαλύτη φέρει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5.Κρατώντας με το ένα χέρι το ADVATE μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο ADVATE (Σχ. 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6.Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις ADVATE έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταμένο διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο ξένων σωματιδίων.

Σχ. 1

Σχ. 2

Σχ. 3

Χορήγηση Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται για ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση, όποτε το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν. Μόνο διαυγές και άχρωμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

1.Αφαιρέστε το μπλε κάλυμμα από τη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III. Μην αναρροφάτε αέρα μέσα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Αναστρέψτε το σύστημα (το φιαλίδιο που περιέχει το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να βρίσκεται στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταμένο διάλυμα μέσα στη σύριγγα τραβώντας το έμβολο αργά προς τα πίσω.

3.Αποσυνδέστε τη σύριγγα.

4.Προσαρτήστε μια βελόνα πεταλούδα στη σύριγγα. Ενέσατε ενδοφλέβια. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται αργά, σε ένα ρυθμό όπως καθορίστηκε από το επίπεδο άνεσης του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml ανά λεπτό. Η συχνότητα των παλμών θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του ΑDVATE. Εάν εμφανιστεί σημαντική αύξηση,

η μείωση του ρυθμού χορήγησης ή η προσωρινή διακοπή της ένεσης συνήθως οδηγεί στην ταχεία εξαφάνιση των συμπτωμάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Βιέννη

Aυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόνείναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADVATE 1500 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 1500 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa. Το ADVATE περιέχει περίπου 750 IU ανά ml ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), octocog alfa, μετά την ανασύσταση.

Η δραστικότητα (Διεθνείς Μονάδες) προσδιορίζεται με τη χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADVATE είναι

περίπου 4.000-10.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Το octocog alfa (ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)) είναι μια κεκαθαρμένη πρωτεΐνη

με 2.332 αμινοξέα.Παράγεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικων κρικητών (CHO). Παράγεται χωρίς την προσθήκη οποιασδήποτε (εξωγενούς) πρωτεΐνης ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης κατά τη διαδικασία καλλιέργειας των κυττάρων, της κάθαρσης ή της παραγωγής της τελικής σύνθεσης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: Εύθρυπτη κόνις λευκού έως υπόλευκου χρώματος. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη των αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII). Το ADVATE ενδείκνυται για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας και με άμεσα διαθέσιμη υποστήριξη αναζωογόνησης σε περίπτωση αναφυλαξίας.

Δοσολογία

Ηδόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας σε παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός μονάδων του παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.

Ηδραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε σε IU (σε σχέση με το διεθνές πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία κατ’ απαίτηση

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) x 0,5

Στους ακόλουθους τύπους αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (ως % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) κατά την αντίστοιχη περίοδο. Ο παρακάτω πίνακας 1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός για τον καθορισμό της δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις:

Πίνακας 1 Οδηγός καθορισμού δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και σε χειρουργικές επεμβάσεις

Βαθμός

Απαιτούμενο

Συχνότητα δόσεων (ώρες)/διάρκεια

αιμορραγίας/τύπος

επίπεδο του

θεραπείας (ημέρες)

χειρουργικής

Παράγοντα VIII

 

επέμβασης

(% ή IU/dl)

 

Αιμορραγία

 

 

Πρώιμο αίμαρθρο,

20 – 40

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αιμορραγία των μυών

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

ή στοματική αιμορραγία.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών),

 

 

για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι το

 

 

αιμορραγικό επεισόδιο, όπως υποδεικνύεται

 

 

από τον πόνο, να υποχωρήσει ή μέχρι να

 

 

επιτευχθεί επούλωση του τραύματος.

Πιο εκτεταμένο

30 – 60

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

αίμαρθρο, αιμορραγία

 

κάθε 12 έως 24 ώρες (8 έως 24 ώρες για

των μυών, ή αιμάτωμα.

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών)

 

 

για 3 - 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να

 

 

υποχωρήσουν ο πόνος και η οξεία

Απειλητικές για τη ζωή

60 – 100

ανικανότητα.

 

αιμορραγίες.

 

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

 

 

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 12 ώρες για

 

 

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών), μέχρι να

 

 

παρέλθει ο κίνδυνος.

Χειρουργική επέμβαση

 

 

Ελάσσονες

30 – 60

Κάθε 24 ώρες (12 έως 24 ώρες για ασθενείς

Συμπεριλαμβανομένης

 

ηλικίας κάτω των 6 ετών) για

και της εξαγωγής

 

τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί

δοντιών.

 

επούλωση.

Μείζονες

80 – 100

Επαναλαμβανόμενες ενέσεις

(πριν και μετά την

κάθε 8 έως 24 ώρες (6 έως 24 ώρες για

 

επέμβαση)

ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών) μέχρι

 

 

επαρκούς επούλωσης του τραύματος και στη

 

 

συνέχεια, θεραπεία για τουλάχιστον

 

 

άλλες 7 ημέρες έτσι ώστε να διατηρηθεί

 

 

η δραστικότητα του παράγοντα VIII

 

 

στο 30% με 60% (IU/dl).

Η δόση και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζονται με βάση την κλινική ανταπόκριση στη συγκεκριμένη περίπτωση. Κάτω από ορισμένες συνθήκες (π.χ. παρουσία αναστολέα χαμηλού τίτλου) είναι δυνατόν να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις από αυτές που υπολογίστηκαν με τη χρήση του μαθηματικού τύπου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διεξάγεται κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να καθορίζεται η χορηγητέα ποσότητα και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων ενέσεων. Ειδικότερα, στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, είναι απολύτως απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης, μέσω προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα. Η ανταπόκριση στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, με επίτευξη διαφορετικών επιπέδων ανάκτησης in vivo και εμφάνιση διαφορετικών χρόνων ημιζωής.

Προφύλαξη

Για μακροπρόθεσμη προφύλαξη κατά των αιμορραγιών σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις είναι 20 έως 40 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους ανά διαστήματα 2 έως 3 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για θεραπεία κατ' απαίτηση, η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς (0 έως 18 ετών) δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ασθενών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, συνιστώνται δόσεις των 20 έως 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους 3 με 4 φορές την εβδομάδα ως προφυλακτική θεραπεία.

Η χρήση της μορφής των 2 ml δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Το ADVATE θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση χορήγησης από μη επαγγελματία του τομέα της υγείας, απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση.

Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η άνεση του ασθενούς, έως τη μέγιστη τιμή των 10 ml/min.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο από ξένα σωματίδια και έχει pH 6,7 έως 7,3.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε πρωτεΐνες ποντικιών ή κρικητών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί με τη χρήση του ADVATE. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικιών και κρικητών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόπτουν αμέσως τη χρήση του προϊόντος και να επικοινωνούν με το γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, σφίξιμο στο στήθος, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης ιατρική αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Λόγω της μείωσης στον όγκο ένεσης για ADVATE ανασυσταμένο σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, εάν εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, υπάρχει λιγότερος χρόνος αντίδρασης με διακοπή της ένεσης. Κατά συνέπεια, συνιστάται προσοχή κατά την ένεση ADVATE ανασυσταμένου σε 2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα, ιδίως σε παιδιά.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα στον παράγοντα VIII, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως μία ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με το εύρος της έκθεσης στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 20 ημέρες έκθεσης, και με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 100 ημέρες έκθεσης.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επανεμφάνισης αναστολέα (χαμηλός τίτλος) μετά από αλλαγή από ένα προϊόν παράγοντα VIII σε άλλο προϊόν, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με περισσότερο από 100 ημέρες έκθεσης οι οποίοι έχουν προηγούμενο ιστορικό ανάπτυξης αναστολέα. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση όλων των ασθενών για εμφάνιση αναστολέων μετά από οποιαδήποτε αλλαγή προϊόντος.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία αντικατάστασης με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα ασθενών με αιμορροφιλία και αναστολείς του παράγοντα VIII.

Εσφαλμένη εφαρμογή του ADVATE

Η εσφαλμένη εφαρμογή (ενδοαρτηριακά ή παραφλεβικά) ADVATE ανασυσταμένου με 2 ml στείρου ύδατος μπορεί να οδηγήσει σε ήπιες, βραχυπρόθεσμες αντιδράσεις του σημείου ένεσης, όπως μώλωπες και ερύθημα.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Αν απαιτείται συσκευή προσπέλασης κεντρικής φλέβας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο επιπλοκών σχετιζόμενων με τη χρήση συσκευής προσπέλασης κεντρικής φλέβας, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Μετά την ανασύσταση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,45 mmol νατρίου (10 mg) ανά φιαλίδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών που ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται ADVATE σε έναν ασθενή, να καταγράφονται το όνομα του προϊόντος και ο αριθμός παρτίδας προκειμένου να διατηρηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στον ασθενή και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το ADVATE.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας εμφάνισης της αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού μόνον εφόσον κρίνεται απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το ADVATE δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες με ADVATE συμπεριλάμβαναν 418 συμμετέχοντες με μία τουλάχιστον έκθεση στο ADVATE, για τους οποίους αναφέρθηκαν συνολικά 93 ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR). Οι ADR που παρουσιάστηκαν με την υψηλότερη συχνότητα ήταν ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, κεφαλαλγία και πυρετός.

Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, νυγμό, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να παρατηρηθεί ανάπτυξη αντισωμάτων σε πρωτεΐνες ποντικιών ή/και κρικητών μαζί με τις σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι ασθενείς με αιμορροφιλία A μπορεί να αναπτύξουν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) έναντι του παράγοντα VIII. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα 2 παρέχεται η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές και από αυθόρμητες αναφορές. Ο πίνακας βασίζεται στην ταξινόμηση κατά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA (κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος).

Οι κατηγορίες συχνότητας έχουν εκτιμηθεί με βάση τα παρακάτω κριτήρια: πολύ συχνές ( 1/10),

συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),

πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές

 

 

 

MedDRA Πρότυπη Κατηγορία

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότηταa

Οργάνου Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Γρίπη

Όχι συχνές

 

Λαρυγγίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αιμοποιητικού και

Αναστολή του παράγοντα VIIIc

Συχνές

του λεμφικού συστήματος

Λεμφαγγειίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Αναφυλακτική αντίδραση

Μη γνωστές

συστήματος

Υπερευαισθησίαc

Μη γνωστές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Συχνές

συστήματος

Ζάλη

Όχι συχνές

 

Eξασθένηση της μνήμης

Όχι συχνές

 

Συγκοπή

Όχι συχνές

 

Τρόμος

Όχι συχνές

 

Ημικρανία

Όχι συχνές

 

Δυσγευσία

Όχι συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές

Φλεγμονή των οφθαλμών

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Αίσθημα παλμών

Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές

Αιμάτωμα

Όχι συχνές

 

Εξάψεις

Όχι συχνές

 

Ωχρότητα

Όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Δύσπνοια

Όχι συχνές

συστήματος, του θώρακα και του

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Όχι συχνές

 

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Όχι συχνές

 

Ναυτία

Όχι συχνές

 

Έμετος

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος και του

Κνησμός

Όχι συχνές

υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Όχι συχνές

 

Υπερίδρωση

Όχι συχνές

 

Κνίδωση

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

Πυρεξία

Συχνές

καταστάσεις της οδού χορήγησης

Περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

 

Θωρακικό άλγος

Όχι συχνές

 

Θωρακική δυσφορία

Όχι συχνές

 

Ρίγη

Όχι συχνές

 

Αίσθημα δυσφορίας