Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουAfinitor
Κωδικός ATCL01XE10
Ουσίαeverolimus
ΚατασκευαστήςNovartis Europharm Limited

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Afinitor 2,5 mg δισκία

Afinitor 5 mg δισκία

Afinitor 10 mg δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Afinitor 2,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg everolimus.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 74 mg λακτόζης.

Afinitor 5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg everolimus.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 149 mg λακτόζης.

Afinitor 10 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg everolimus.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 297 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Afinitor 2,5 mg δισκία

Λευκά έως υποκίτρινα, επιμήκη δισκία με λοξοτομημένη ακμή και χωρίς χαραγμένη γραμμή, με εντυπωμένο το “LCL” στη μία όψη και το “NVR” στην άλλη.

Afinitor 5 mg δισκία

Λευκά έως υποκίτρινα, επιμήκη δισκία με λοξοτομημένη ακμή και χωρίς χαραγμένη γραμμή, με εντυπωμένο το “5” στη μία όψη και το “NVR” στην άλλη.

Afinitor 10 mg δισκία

Λευκά έως υποκίτρινα, επιμήκη δισκία με λοξοτομημένη ακμή και χωρίς χαραγμένη γραμμή, με εντυπωμένο το “UHE” στη μία όψη και το “NVR” στην άλλη.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού

Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού ο οποίος είναι θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικός σε HER2/neu, σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς συμπτωματική σπλαγχνική νόσο μετά από υποτροπή ή εξέλιξη έπειτα από θεραπεία με μη στεροειδή αναστολέα της αρωματάσης.

Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι

Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου ή μεταστατικού, πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένου παγκρεατικού νευροενδοκρινικού όγκου σε ενήλικες με προϊούσα νόσο.

Γαστρεντερικοί και πνευμονικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι

Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου ή μεταστατικού, πολυ διαφοροποιημένου (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικού γαστρεντερικού και πνευμονικού νευροενδοκρινικού όγκου σε ενήλικες με προϊούσα νόσο (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1).

Καρκίνωμα νεφρών

Το Afinitor ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών, η νόσος των οποίων έχει εξελιχθεί υπό ή μετά από θεραπεία με VEGF-στοχευόμενη θεραπεία.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Afinitor θα πρέπει να ξεκινήσει και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία

Για τα διάφορα δοσολογικά σχήματα το Afinitor διατίθεται σε δισκία των 2,5 mg, 5 mg και 10 mg.

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg everolimus μία φορά την ημέρα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση ως συνήθως.

Προσαρμογή δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Για τη διαχείριση σοβαρών ή/και μη ανεκτών πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης και/ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Afinitor. Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως και δεν πρέπει να είναι χαμηλότερη από 5 mg ημερησίως.

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσαρμογή δόσης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 1 Συστάσεις προσαρμογής της δόσης του Afinitor

Ανεπιθύμητη

Σοβαρότητα1

Προσαρμογή δόσης του Afinitor

ενέργεια

 

 

Μη λοιμώδης

Βαθμού 2

Εξέταση διακοπής της θεραπείας μέχρι τα συμπτώματα να

πνευμονίτιδα

 

βελτιωθούν σε Βαθμο 1.

 

 

Επανέναρξη της θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

 

Διακοπή της θεραπείας εάν παρουσιαστεί αποτυχία

 

 

υποχώρησης εντός 4 εβδομάδων.

 

Βαθμού 3

Διακοπή της θεραπείας έως ότου τα συμπτώματα

 

 

υποχωρήσουν σε Βαθμό ≤1.

 

 

Εξέταση επανέναρξης της θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

 

Εξέταση διακοπής, εάν η τοξικότητα επανεμφανίζεται σε

 

 

Βαθμό 3.

 

Βαθμού 4

Διακοπή της θεραπείας.

Στοματίτιδα

Βαθμού 2

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

 

 

Βαθμό 1.

 

 

Επανέναρξη της θεραπείας στην ίδια δόση.

 

 

Αν η στοματίτιδα υποτροπιάσει σε Βαθμό 2, διακοπή της

 

 

δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό 1. Επανέναρξη της

 

 

θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

Βαθμού 3

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

 

 

Βαθμό 1.

 

 

Επανέναρξη της θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

Βαθμού 4

Διακοπή της θεραπείας.

Άλλες μη

Βαθμού 2

Εάν η τοξικότητα είναι ανεκτή, δεν απαιτείται προσαρμογή

αιματολογικές

 

της δόσης.

τοξικότητες

 

Εάν η τοξικότητα γίνει μη ανεκτή, προσωρινή διακοπή της

(εξαιρούμενων

 

δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό 1. Επανέναρξη της

των μεταβολικών

 

θεραπείας στην ίδια δόση.

επεισοδίων)

 

Αν η τοξικότητα υποτροπιάσει σε Βαθμό 2, διακοπή της

 

 

θεραπείας μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό 1. Επανέναρξη της

 

 

θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

Βαθμού 3

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

 

 

Βαθμό 1.

 

 

Εξέταση επανέναρξης της θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

 

Εξέταση διακοπής, εάν η τοξικότητα επανεμφανίζεται σε

 

 

Βαθμό 3.

 

Βαθμού 4

Διακοπή της θεραπείας.

Μεταβολικά

Βαθμού 2

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.

επεισόδια (π.χ.

 

 

υπογλυκαιμία,

 

 

δυσλιπιδαιμία)

 

 

 

Βαθμού 3

Προσωρινή διακοπή της δόσης.

 

 

Επανέναρξη της θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

Βαθμού 4

Διακοπή της θεραπείας.

Θρομβοπενία

Βαθμού 2

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

 

 

(<75, ≥50x109/l)

Βαθμό 1 (≥75x109/l). Επανέναρξη της θεραπείας στην ίδια

 

 

 

δόση.

 

 

Βαθμού 3 & 4

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

 

 

(<50x109/l)

Βαθμό 1 (≥75x109/l). Επανέναρξη της θεραπείας στα 5 mg

 

 

 

ημερησίως.

Ουδετεροπενία

Βαθμού 2

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

Βαθμού 3

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

Βαθμό 2 (≥1x109/l). Επανέναρξη της θεραπείας στην ίδια

 

 

 

δόση.

 

 

Βαθμού 4

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

 

 

(<0,5x109/l)

Βαθμό 2 (≥1x109/l). Επανέναρξη της θεραπείας στα 5 mg

 

 

 

ημερησίως.

Εμπύρετη

Βαθμού 3

Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε

ουδετεροπενία

 

Βαθμό 2 (≥1,25x109/l) και χωρίς πυρετό.

 

 

 

Επανέναρξη της θεραπείας στα 5 mg ημερησίως.

 

 

Βαθμού 4

Διακοπή της θεραπείας.

Η βαθμονόμηση βασίζεται στα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες

 

(CTCAE) του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI) v3.0

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) – η συνιστώμενη δόση είναι 7,5 mg ημερησίως.

Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) – η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) – συνιστάται η χρήση του Afinitor μόνο όταν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2,5 mg ημερησίως.

Θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης εάν η ηπατική κατάσταση του ασθενούς μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Afinitor σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Afinitor θα πρέπει να χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα κάθε ημέρα, σταθερά με ή χωρίς φαγητό (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δισκία Afinitor θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα Η μη λοιμώδης πνευμονίτιδα είναι μια επίδραση της κατηγορίας των παραγώγων ραπαμυκίνης,

συμπεριλαμβανομένου του everolimus. Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβάνεται η διάμεση πνευμονοπάθεια) έχει αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν Afinitor (βλέπε παράγραφο 4.8). Ορισμένα περιστατικά ήταν σοβαρά και σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε θανατηφόρος έκβαση. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα, όπως υποξία, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη ιατρικά αίτια με κατάλληλες παρακλινικές εξετάσεις. Κατά την διαφορική διάγνωση της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να αποκλειστούν ευκαριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.

Ασθενείς που αναπτύσσουν ακτινολογικές μεταβολές ενδεικτικές μη λοιμώδους πνευμονίτιδας και παρουσιάζουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα, μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με Afinitor χωρίς προσαρμογές της δόσης. Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια (Βαθμού 2) ή σοβαρά (Βαθμού 3) μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι την υποχώρηση των κλινικών συμπτωμάτων.

Για τους ασθενείς για τους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών για την θεραπεία της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, μπορεί να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από την πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Λοιμώξεις

Το everolimus έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων με ευκαιριακά παθογόνα (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που λαμβάνουν Afinitor έχουν περιγραφεί εντοπισμένες και συστηματικές λοιμώξεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η πνευμονία, λοιπές βακτηριακές λοιμώξεις, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως η ασπεργίλλωση, η καντιντίαση ή πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) και ιογενής λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία, αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες.

Οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων με το Afinitor. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις θα πρέπει να θεραπεύονται κατάλληλα και να έχουν υποχωρήσει πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Afinitor, οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης, εάν διαγνωσθεί λοίμωξη να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία και να συζητηθεί η διακοπή ή ο τερματισμός της θεραπείας με Afinitor.

Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η θεραπεία με το Afinitor θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονίας από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν everolimus.H PJP/PCP πιθανόν να σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που φανερώνονται μέσω συμπτωμάτων που συμπεριλαμβάνουν, αλλά

δεν περιορίζονται μόνο σε, αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, θωρακικό άλγος ή αγγειοοίδημα (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) έχουν παρατηρηθεί με το everolimus (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπρικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. πρήξιμο στους αεραγωγούς ή την γλώσσα, με ή χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Εξέλκωση στοματικής κοιλότητας Στοματικά έλκη, στοματίτιδα και στοματική βλεννογονίτιδα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που

λαμβάνουν θεραπεία με Afinitor (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε αυτές τις περιπτώσεις συνιστώνται τοπικές θεραπείες, αλλά θα πρέπει να αποφεύγονται στοματικά διαλύματα που περιέχουν παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου, ιωδίου και θυμαριού καθώς μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας Περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας),

μερικές με θανατηφόρα έκβαση, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Afinitor (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία ειδικότερα σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περεταίρω τη νεφρική λειτουργία.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση

Νεφρική λειτουργία

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Ουσία: "Everolimus"

  • Votubia - everolimus

Αυξήσεις κρεατινίνης ορού, συνήθως ήπιες, και προτεϊνουρία έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της ουρίας αίματος (BUN), των πρωτεϊνών στα ούρα ή της κρεατινίνης ορού πριν από την έναρξη θεραπείας με Afinitor και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Γλυκόζη αίματος

Υπεργλυκαιμία έχει αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της γλυκόζης ορού νηστείας πριν από την έναρξη θεραπείας με Afinitor και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα. Συνιστάται η συχνότερη παρακολούθηση όταν το Afinitor χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανόν να προκαλούν υπεργλυκαιμία. Όταν είναι δυνατόν η βέλτιστη γλυκαιμική ρύθμιση θα πρέπει να επιτευχθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας ενός ασθενούς με Afinitor.

Λιπίδια αίματος

Δυσλιπιδαιμία (περιλαμβανομένης υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας) έχουν αναφερθεί. Συνιστάται η ρύθμιση της χοληστερόλης αίματος και των τριγλυκεριδίων πριν την έναρξη της θεραπείας με Afinitor και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα, καθώς και η αντιμετώπιση με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Αιματολογικές παράμετροι

Μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένα λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια έχουν αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση με γενικές εξετάσεις αίματος πριν από την έναρξη θεραπείας με Afinitor και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Λειτουργικοί καρκινοειδείς όγκοι Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους, το

Afinitor και οκτρεοτίδη συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο και οκτρεοτίδη. Η μελέτη δεν αντοποκρίθηκε στο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (επιβίωση χωρίς εξέλιξη [PFS]) και η ενδιάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης αριθμητικά ευνοούσε το σκέλος εικονικού φαρμάκου και οκτρεοτίδης. Έτσι, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Afinitor σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Προγνωστικοί παράγοντες σε γαστρεντερικούς και πνευμονικούς νευροενδοκρινικούς όγκους Σε ασθενείς με μη-λειτουργικούς γαστρεντερικούς και πνευμονικούς νευροενδοκρινικούς όγκους και

καλούς βασικούς προγννωστικούς παράγοντες, π.χ. ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου και κανονικά επίπεδα χρωμογρανίνης Α ή χωρίς τη συμμετοχή των οστών, η ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Afinitor. Στην υποομάδα των ασθενών με ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου έγινε περιορισμένη αναφορά οφέλους ως προς την PFS (βλ. παράγραφο 5.1).

Αλληλεπιδράσεις

Ηπαράλληλη χορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), η οποία αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων, θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η παράλληλη χορήγηση ενός μέτριας ισχύος CYP3A4 και/ή PgP αναστολέα ή επαγωγέα δεν μπορεί να αποφευχθεί, η ρύθμιση της δόσης του Afinitor θα πρέπει να εξεταστεί βάση της προβλεπόμενης τιμής AUC (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ησυνυπάρχουσα θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 προκαλεί δραματική αύξηση της συγκέντρωσης του everolimus στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία σε αυτή την κατάσταση. Έτσι, η παράλληλη θεραπεία με Afinitor και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το Afinitor λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος λόγω των πιθανών αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων. Εάν το Afinitor λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις πληροφορίες για το προϊόν του από του στόματος υπόστρωμα του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ηέκθεση στο everolimus ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηχρήση του Afinitor συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα που να υποστηρίζουν συστάσεις για αναπροσαρμογή της δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Εμβολιασμοί Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με

Afinitor (βλ. παράγραφο 4.5).

Λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος Η διαταραγμένη επούλωση τραύματος είναι μια ταξινομημένη δράση των παραγώγων της

ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του Afinitor. Έτσι χρειάζεται προσοχή όταν το everolimus χρησιμοποιείται στη περι-εγχειρητική περίοδο.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το everolimus είναι υπόστρωμα του CYP3A4, και επίσης υπόστρωμα και μέτριος αναστολέας της PgP. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή του everolimus μπορεί να επηρεαστεί από προϊόντα που επηρεάζουν το CYP3A4 ή/και την Pgp. In vitro, το everolimus είναι ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και μεικτός αναστολέας του CYP2D6.

Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένους αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 πιο κάτω.

Αναστολείς του CYP3A4 και της PgP που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Ουσίες που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του everolimus στο αίμα μέσω μείωσης του μεταβολισμού ή της εκροής everolimus από εντερικά κύτταρα.

Επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP που μειώνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του everolimous στο αίμα μέσω αύξησης του μεταβολισμού ή της εκροής everolimus από εντερικά κύτταρα.

Πίνακας 2 Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο everolimous

Δραστική ουσία με

Αληλεπίδραση - Αλλαγή

Συστάσεις όσον αφορά την ταυτόχρονη

βάση την

στο AUC/Cmax του

χορήγηση

αλληλεπίδραση

Everolimus

 

 

Γεωμετρική μέση αναλογία

 

 

(παρατηρούμενο όριο)

 

 

 

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4/PgP

 

Κετοκοναζόλη

AUC ↑15,3 φορές

Η ταυτόχρονη θεραπεία του Afinitor και

 

(όριο 11,2-22,5)

ισχυρών αναστολέων δεν συνιστάται.

 

Cmax ↑4,1 φορές

 

 

(όριο 2,6-7,0)

 

Ιτρακοναζόλη,

Δεν έχει μελετηθεί.

 

ποσακοναζόλη,

Αναμένεται μεγάλη αύξηση

 

βορικοναζόλη

της συγκέντρωσης του

 

Τελιθρομυκίνη,

everolimus.

 

κλαριθρομυκίνη

 

 

Νεφαζοδόνη

 

 

Ριτοναβίρη,

 

 

αταζαναβίρη,

 

 

σαγκουιναβίρη,

 

 

δαρουναβίρη,

 

 

ινδιναβίρη,

 

 

νελφιναβίρη

 

 

 

 

 

Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4/PgP

Ερυθρομυκίνη

AUC ↑4,4 φορές

Χρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη

 

(όριο 2,0-12,6)

χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του

 

Cmax ↑2,0 φορές

CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να

 

(όριο 0,9-3,5)

αποφευχθεί. Εάν απαιτείται για τον ασθενή

Ιματινίμπη

AUC 3,7 φορές

ταυτόχρονη χορήγηση ενός μέτριας ισχύος

 

Cmax 2,2 φορές

αναστολέα του CYP3A4 ή της PgP, η μείωση

Βεραπαμίλη

AUC ↑3,5 φορές

της δόσης σε 5 mg τη μέρα ή 2,5 mg τη μέρα

 

(όριο 2,2-6,3)

μπορεί να εξεταστεί. Ωστόσο, δεν υπάρχουν

 

Cmax ↑2,3 φορές

κλινικά στοιχεία για αυτή τη δοσολογική

 

(όριο 1,3-3,8)

ρύθμιση. Λόγω μεταβλητότητας μεταξύ

Κυκλοσπορίνη από

AUC ↑2,7 φορές

ατόμων, η συνιστώμενη δόση μπορεί να μην

το στόμα

(όριο 1,5-4,7)

είναι ιδανική για όλα τα άτομα, έτσι

 

Cmax ↑1,8 φορές

συνιστάται η στενή παρακολούθηση των

 

(όριο 1,3-2,6)

ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν ο μέτριας

Φλουκοναζόλη

Δεν έχει μελετηθεί.

ισχύος αναστολέας διακοπεί, λάβετε υπόψη

Διλτιαζέμη

Αναμένεται μεγάλη αύξηση

μια περίοδο

 

της έκθεσης.

κάθαρσης τουλάχιστον 2 με 3 ημερών (μέσος

Δρονεδαρόνη

Δεν έχει μελετηθεί.

χρόνος αποβολής για τους πλέον

 

Αναμένεται αύξηση της

διαδεδομένους αναστολείς μέτριας ισχύος)

 

έκθεσης.

πριν η δόση του Afinitor επανέρθει στη δόση

Αμπρεναβίρη,

Δεν έχει μελετηθεί.

που χρησιμοποιείτο πριν την έναρξη της

ταυτόχρονης χορήγησης.

φοσαμπρεναβίρη

Αναμένεται μεγάλη αύξηση

 

 

της έκθεσης.

 

Χυμός Γκρέιπφρουτ

Δεν έχει μελετηθεί.

Ο συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται.

ή άλλο φαγητο που

Αναμένεται μεγάλη αύξηση

 

επηρεάζει το

της έκθεσης (η επίδραση

 

CYP3A4/PgP

ποικίλλει ευρέως).

 

Ισχυροί και μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4

Ριφαμπικίνη

AUC ↓63%,

Αποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση

 

(όριο 0-80%)

ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Εάν

 

Cmax ↓58%

απαιτείται για τον ασθενή η ταυτόχρονη

 

(όριο 10-70%)

χορήγηση ενός ισχυρού επαγωγέα του

Δεξαμεθαζόνη

Δεν έχει μελετηθεί.

CYP3A4, πρέπει να εξεταστεί μια αύξηση

 

Αναμένεται μείωση της

της δόσης του Afinitor από10 mg/μέρα μέχρι

 

έκθεσης.

20 mg/μέρα χρησιμοποιώντας αυξήσεις των

Καρμπαμαζεπίνη,

Δεν έχει μελετηθεί.

5 mg ή λιγότερων την Ημέρα 4 και 8 μετά

φαινοβαρβιτάλη,

Αναμένεται μείωση της

την έναρξη της χρήσης του επαγωγέα. Αυτή

φαινυτοΐνη

έκθεσης.

η δόση του Afinitor προβλέπεται να ρυθμίσει

Εφαβιρένζη,

Δεν έχει μελετηθεί.

την τιμή AUC στο όριο που παρατηρείται

νεβιραπίνη

Αναμένεται μείωση της

χωρίς τους επαγωγείς. Ωστόσο, δεν υπάρχουν

 

έκθεσης.

κλινικά δεδομένα με αυτή τη ρύθμιση της

 

 

δόσης. Εάν διακοπεί η θεραπεία με τον

 

 

επαγωγέα, λάβετε υπόψη μια περίοδο

 

 

κάθαρσης τουλάχιστον 3 με 5 ημερών (αρκετ

 

 

ός χρόνος για σημαντική αναστροφή της

 

 

επαγωγής του ενζύμου) πριν η δόση του

 

 

Afinitor επανέρθει στη δόση που

 

 

χρησιμοποιείτο πριν την έναρξη της

 

 

ταυτόχρονης χορήγησης.

Υπερικόν το

Δεν έχει μελετηθεί.

Σκευάσματα που περιέχουν υπερικόν το

διάτρητον

Αναμένεται μεγάλη μείωση

διάτρητον δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται

(Hypericum

της έκθεσης.

κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

Perforatum)

 

everolimus.

Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το everolimus Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, οι συστηματικές συγκεντρώσεις που αποκτήθηκαν μετά από καθημερινές από του στόματος δόσεις των 10 mg κάνουν την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6 απίθανη. Ωστόσο, η αναστολή του CYP3A4 και της PgP στο έντερο δεν πρέπει να αποκλείεται. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση μιας από του στόματος δόσης μιδαζολάμης, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, με το everolimus είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% αύξηση της Cmax της μιδαζολάμης και την κατά 30% αύξηση της AUC(0-inf) της μιδαζολάμης. Αυτή η επίδραση είναι πιθανόν να ωφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 μέσω του εντέρου από το everolimus. Ως εκ τούτου το everolimus μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4. Ωστόσο, μια κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ησυγχορήγηση του everolimus με την οκτρεοτίδη αύξησε τη Cmin με ένα γεωμετρικό μέσο λόγο (everolimus/εικονικό φάρμακο) της τάξεως του 1,47. Μια κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματική ανταπόκριση των ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους δεν μπορούσε να αποδειχθεί.

Ησυγχορήγηση του everolimus με την εξεμεστάνη οδήγησε σε αύξηση της Cmin και C2h της εξεμεστάνης κατά 45% και 64%, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα αντίστοιχα επίπεδα σταθερής κατάστασης (4 εβδομάδες) της οιστραδιόλης δεν διέφεραν ανάμεσα στα δύο σκέλη θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την εξεμεστάνη σε ασθενείς με θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένο καρκίνο του μαστού που ελάμβαναν το συνδυασμό. Η αύξηση των επιπέδων της εξεμεστάνης είναι απίθανο να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπρικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εμβολιασμοί Η ανοσοποιητική ανταπόκριση σε εμβολιασμό μπορεί να επηρεαστεί και, συνεπώς, ο εμβολιασμός

μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός κατά τη θεραπεία με Afinitor. Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Afinitor (βλ. παράγραφο 4.4). Παραδείγματα εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς είναι: ενδορρινικό εμβόλιο

για την γρίππη, εμβόλιο για την ιλαρά, την παρωτίτιδα, την ερυθρά, από του στόματος χορηγούμενο για την πολιομυελίτιδα, για τον BCG (Βάκιλλος Calmette-Guérin), τον κίτρινο πυρετό, την ανεμοβλογιά και TY21a για τον τύφο.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο

αντισύλληψης (π.χ. με από του στόματος αγωγή, ενέσιμο ή μη-οιστρογονούχο ορμονικό εμφύτευμα για τον έλεγχο των γεννήσεων, αντισυλληπτικά με βάση την προγεστερόνη, υστερεκτομή, περίδεση σαλπίγγων, πλήρης αποχή, μέθοδοι φραγμού, ενδομητρική συσκευή (IUD), και/ή αντρική/ γυναικεία στείρωση) όσο λαμβάνουν everolimus και για έως 8 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Δεν πρέπει να απαγορευθεί στους άνδρες ασθενείς η προσπάθεια να τεκνοποιήσουν.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του everolimus σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το everolimus δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το everolimus απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, στους αρουραίους το everolimus και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Έτσι, γυναίκες που λαμβάνουν everolimus δε θα πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Η πιθανότητα το everolimus να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά αμηνόρροια (δευτεροπαθής αμηνόρροια ή άλλες ανωμαλίες εμμήνου ρύσης) και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) / θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς. Με βάση μη-κλινικά ευρήματα, η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστούν από τη θεραπεία με everolimus (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Afinitor πιθανόν να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται πως πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές εαν παρουσιάσουν κόπωση κατά τη θεραπεία με Afinitor.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 2,672 ασθενείς που έκαναν

θεραπεία με Afinitor σε δέκα κλινικές μελέτες οι οποίες αποτελούνταν από πέντε τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ και πέντε ανοικτές μελέτες φάσης Ι και μελέτες φάσης ΙΙ, σχετικές με τις εγκεκριμένες ενδείξεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1/10) από τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας ήταν (σε φθίνουσα σειρά) : στοματίτιδα, εξάνθημα, κόπωση, διάρροια, λοιμώξεις, ναυτία, όρεξη μειωμένη, αναιμία, δυσγευσία, πενυμονίτιδα, περιφερικό οίδημα, υπεργλυκαιμία, εξασθένιση, κνησμός, βάρος μειωμένο, υπερχοληστερολαιμία, επίσταξη, βήχας και κεφαλαλγία.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3-4 (επίπτωση ≥1/100 εώς <1/10) ήταν στοματίτιδα, αναιμία, υπεργλυκαιμία, λοιμώξεις, κόπωση, διάρροια, πνευμονίτιδα, εξασθένιση, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, δύσπνοια, πρωτεϊνουρία, λεμφοπενία, αιμορραγία, υποφωσφοραιμία, εξάνθημα, υπέρταση, πνευμονία, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη και σακχαρώδης διαβήτης. Οι βαθμοί ακολουθούν το CTCAE Έκδοση 3,0 και 4,03.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν

στην συγκεντρωτική ανάλυση που λήφθηκε υπόψη για την συγκέντρωση ασφαλείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και την κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές

Λοιμώξεις α,*

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές

Αναιμία

Συχνές

Θρομβοπενία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, λεμφοπενία

Όχι συχνές

Πανκυτταροπενία

Σπάνιες

Αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές

Υπερευαισθησία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές

Όρεξη μειωμένη, υπεργλυκαιμία, υπερχοληστερολαιμία

Συχνές

Υπερτριγλυκεριδαιμία, υποφωσφοραιμία, σακχαρώδης διαβήτης, υπερλιπιδαιμία,

 

υποκαλιαιμία, αφυδάτωση, υπασβεστιαιμία

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές

Αϋπνία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές

Δυσγευσία, κεφαλαλγία

Όχι συχνές

Αγευσία

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές

Οίδημα του βλεφάρου

Όχι συχνές

Επιπεφυκίτιδα

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές

Αιμορραγίαβ,υπέρταση

Όχι συχνές

Έξαψη, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Πολύ συχνές

Πνευμονίτιδαγ, επίσταξη, βήχας

Συχνές

Δύσπνοια

Όχι συχνές

Αιμόπτυση, πνευμονική εμβολή

Σπάνιες

Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές

Στοματίτιδαδ, διάρροια, ναυτία

Συχνές

‘Εμετος ,ξηροστομία, κοιλιακό άλγος, φλεγμονή βλεννογόνου, άλγος του στόματος,

 

 

δυσπεψία, δυσφαγία

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές

Αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της

 

 

αλανίνης

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές

Εξάνθημα, κνησμός

Συχνές

Ξηροδερμία, διαταραχές των ονύχων, ήπια αλωπεκία, ακμή, ερύθημα, ρήξη όνυχα,

 

 

σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, απολέπιση δέρματος, βλάβες

 

 

του δέρματος

Σπάνιες

Αγγειοοίδημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές

Αρθραλγία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές

Πρωτεϊνουρία*, αύξηση της κρεατινίνης αίματος, νεφρική ανεπάρκεια*

Όχι συχνές

Αυξημένη ενούρηση κατά την διάρκεια της μέρας, οξεία νεφρική ανεπάρκεια*

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές

Έμμηνος ρύση ακανόνιστη ε

Όχι συχνές

Αμηνόρροια ε

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές

Κόπωση, εξασθένιση, οίδημα περιφερικό

Συχνές

Πυρεξία

Όχι συχνές

Μη καρδιακό θωρακικό άλγος, καθυστερημένη επούλωση τραυμάτων

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές

Μείωση σωματικού βάρους

*

Βλέπε επίσης υποπαράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»

 

α

Συμπεριλαμβάνονται όλες οι αντιδράσεις που παρουσιάζονται στην κατηγορία οργάνου

 

 

συστήματος «λοιμώξεις και παρασιτώσεις» περιλαμβανομένων (συχνές) πνευμονία,

 

ουρολοίμωξη,(όχι συχνές) βρογχίτιδα, έρπης ζωστήρας, σήψη, απόστημα και μεμονωμένες

 

περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων [π.χ. ασπεργίλλωση, καντιντίαση, πνευμονία από

 

pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) και ηπατίτιδα β (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4)] και

 

(σπάνιες) ιογενής μυοκαρδίτιδα.

β

Συμπεριλαμβάνονται διάφορετικά περιστατικά αιμορραγίας από διαφορετικούς χώρους που

 

 

δεν αναφέρονται μεμονωμένα

γ

Συμπεριλαμβάνεται (συχνές) η πνευμονίτιδα, η διάμεση πνευμονοπάθεια, η διήθηση πνεύμονα

 

 

και (σπάνιες) η κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα, η πνευμονική τοξικότητα και η κυψελίτιδα

δ

Συμπεριλαμβάνονται (πολύ συχνές) η στοματίτιδα, (συχνές) η αφθώδης στοματίτιδα, η

 

 

εξέλκωση του στόματος και της γλώσσας και (όχι συχνές) η γλωσσοδυνία και η γλωσσίτιδα

ε

Η συχνότητα καθορίστηκε με βάση τον αριθμό των γυναικών στα συγκεντρωτικά δεδομένα,

 

 

ηλικίας από 10 μέχρι 55 ετών

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συνδεθεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Η επανενεργοποίηση των λοιμώξεων είναι ένα προβλεπόμενο γεγονός κατά τις περιόδους ανοσοκαταστολής.

Σε αυθόρμητες αναφορές κατά τις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το everolimus έχει συνδεθεί με περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) και πρωτεϊνουρίας. Συνιστάται ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε αυθόρμητες αναφορές κατά τις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το everolimus έχει συνδεθεί με περιστατικά αμηνόρροιας (δευτεροπαθούς αμηνόρροιας ή άλλων ανωμαλιών εμμήνου ρύσης).

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συνδεθεί με περιστατικά πνευμονίας από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με και χωρίς ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ACE (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας, 37% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με Afinitor ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών με ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας με το φαρμακευτικό προϊόν ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (20% έναντι. 13%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν η πνευμονίτιδα (περιλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας), η στοματίτιδα, η κόπωση και η δύσπνοια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Η αναφερόμενη εμπειρία με υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι πολύ περιορισμένη. Μεμονωμένες δόσεις μέχρι 70 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή. Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE10

Μηχανισμός δράσης

Το everolimus είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται στην πλειονότητα των ανθρώπινων καρκίνων. Το everolimus δεσμεύεται με την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλει την δράση του mTOR συμπλόκου-1 (mTORC1). Η αναστολή της μεταγωγής σημάτων mTORC1 παρεμβαίνει με τη μετάφραση και τη σύνθεση των πρωτεινών μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαριωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε-προσδένουσας πρωτεΐνης (4ΕΒΡ-1) οι οποίοι ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση τη γλυκόλυση. Η S6K1 θεωρείται ότι φωσφορυλιώνει τη λειτουργία ενεργοποίησης του τομέα 1 του υποδοχέα οιστρογόνων, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την, ανεξάρτητη από το συνδεόμενο μόριο, ενεργοποίηση του υποδοχέα.Το everolimus μειώνει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος ενισχύει τις διαδικασίες αγγειογένεσης νεοπλασιών. Το everolimus είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού νεοπλασματικών κυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων, ινοβλαστών και σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους in vitro και in vivo.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού

BOLERO-2 (μελέτη CRAD001Y2301), μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, φάσης III μελέτη του Afinitor + εξεμεστάνη έναντι εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη, πραγματοποιήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικό σε HER2/neu με υποτροπή ή εξέλιξη μετά από θεραπεία με λετροζόλη ή αναστροζόλη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία και την παρουσία σπλαχνικής μετάστασης. Η ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία ορίστηκε είτε ως (1) τεκμηριωμένο κλινικό όφελος (πλήρη ανταπόκριση [CR], μερική ανταπόκριση [PR], σταθερής νόσος ≥24 εβδομάδες) από τουλάχιστον μία προηγούμενη ορμονική θεραπεία στα πλαίσια προχωρημένης νόσου ή (2) τουλάχιστον 24 μήνες επικουρικής ορμονικής θεραπείας πριν από την υποτροπή.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή (τοπική ακτινολογική αξιολόγηση). Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωή (QoL) και το χρόνο έως την επιδείνωση της ECOG PS (λειτουργική κατάσταση κατά

Eastern Cooperative Oncology Group).

Συνολικά 724 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στο συνδυασμό everolimus (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=485) ή στο σκέλος θεραπείας με εικονικό φάρμακο+ εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=239). Κατά την τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS), η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με everolimus ήταν 24 εβδομάδες (εύρος

1,0-199,1 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με εξεμεστάνη ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα everolimus + εξεμεστάνης όπου ήταν 29,5 εβδομάδες (1,0-199,1) σε σχέση με 14,1 εβδομάδες (1,0-156,0) στην ομάδα με εικονικό φάρμακο +εξεμεστάνη.

Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας για το πρωτεύων καταληκτικό σημείο ελήφθησαν από την τελική ανάλυση της PFS (βλ. Πίνακα 4 και Σχήμα 1). Οι ασθενείς στο σκέλος υπό εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη δεν μετέβησαν σε θεραπεία με everolimus κατά τη στιγμή της εξέλιξης.

Πίνακας 4 Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα της BOLERO-2

Ανάλυση

Afinitorα

Εικονικό

Αναλογία

τιμή p

 

 

n=485

φάρμακοα

κινδύνου

 

 

 

 

n=239

 

 

 

Διάμεση επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου (μήνες) (95% CI)

 

 

 

Ακτινολογικός έλεγχος από τον

7,8

 

3,2

0,45

<0,0001

ερευνητή

(6,9 έως 8,5)

(2,8

έως 4,1)

(0,38 έως 0,54)

 

 

Ακτινολογικός έλεγχος από

11,0

 

4,1

0,38

<0,0001

ανεξάρτητο κριτή

(9,7 έως 15,0)

(2,9

έως 5,6)

(0,31 έως 0,48)

 

 

Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI)

 

 

 

 

 

Διάμεση συνολική επιβίωση

31,0

 

26,6

0,89

0,1426

 

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Καλύτερη συνολική ανταπόκριση (%) (95% CI)

 

 

 

 

 

Ποσοστά αντικειμενικής

12,6%

1,7%

 

 

 

ανταπόκρισηςβ

(9,8 έως 15,9)

(0,5

έως 4,2)

μ/δδ

<0,0001ε

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό κλινικών οφελώνγ

51,3%

26,4%

d

<0,0001

ε

 

(46,8 έως 55,9)

(20,9

έως 32,4)

μ/δ

 

 

 

 

 

α

Συν εξεμεστάνη

 

β

Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης = ποσοστό ασθενών με πλήρη ή μερική ανταπόκριση

 

γ

Ποσοστό κλινικού οφέλους = ποσοστό ασθενών με πλήρη ή μερική ανταπόκριση ή με σταθερή

 

 

νόσο ≥24 εβδομάδες

δ

Δεν εφαρμόζεται

 

ε

Η τιμή p λαμβάνεται από τον ακριβή έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel με τη χρήση μίας

 

 

στρωματοποιημένης εκδοχής του μεταθετικού ελέγχου Cochran-Armitage.

Σχήμα 1

 

BOLERO-2 Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός

 

 

 

έλεγχος από τον ερευνητή)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναλογία Κινδύνου = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή Log-rank p : <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεσοι Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

συμβαμάτων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + εξεμεστάνη: 7,82 μήνες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη: 3,19 μήνες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Χρόνοι απογραφής

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + εξεμεστάνη (n/N = 310/485)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη (n/N = 200/239)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πιθανότητα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αριθμός ασθενών ακόμα σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

Χρόνος (εβδομάδες)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Χρόνος (εβδομάδες0)

Everolimus

Εικονικό

φάρμακο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Το εκτιμώμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα στην PFS υποστηρίχθηκε από μία προγραμματισμένη

 

ανάλυση της PFS σε υποομάδες με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Σε όλες τις υποομάδες που

αναλύθηκαν (ηλικία, ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία, αριθμός των οργάνων που

συμμετέχουν, κατάσταση των οστικών εστιών στην έναρξη και την παρουσία σπλαγχνικών

 

 

μεταστάσεων, όλες οι μείζονες δημογραφικές και προγνωστικές υποομάδες) παρατηρήθηκε θετική

επίδραση της θεραπείας με everolimus + εξεμεστάνη με την εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου έναντι

του εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη να κυμαίνεται από 0,25 έως 0,60.

 

 

 

 

 

 

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις βαθμολογίες του χρόνου έως την επιδείνωση (≥5%) με βάση το γενικό και λειτουργικό πεδίο του QLQ-C30 στα δύο σκέλη.

Προχωρημένοι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET)

Η RADIANT-3 (μελέτη CRAD001C2324), μια φασης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του Afinitor και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου και BSC σε ασθενείς με προχωρημένο pNET, παρουσιάσε ένα στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος του Afinitor σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με μια παράταση κατά 2,4 φορές της διάμεσης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) (11,04 μήνες έναντι 4,6 μήνες), (HR 0,35, 95% CI: 0,27, 0,45, p<0,0001) (βλέπε Πίνακα 5 και Σχήμα 2).

Η RADIANT-3 περιλάμβανε ασθενείς με πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένο προχωρημένο pNET των οποίων η ασθένεια είχε εξελιχθεί μέσα στους προηγούμενους 12 μήνες. Η θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης επιτρεπόταν ως μέρος της BSC.

Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS αξιολογημένη με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους). Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση των ασθενών. Εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν ανοικτό Afinitor.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλάμβαναν την ασφάλεια, το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης και τη συνολική επιβίωση (OS).

Συνολικά, 410 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λαμβάνουν είτε Afinitor 10 mg/ημερησίως (n=207) ή εικονικό φάρμακο (n=203). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά αντιστοιχισμένα (διάμεση ηλικία 58 έτη, 55% άνδρες, 78,5% Καυκάσιοι). Πενήντα-οκτώ τοις εκατό των ασθενών και στα δύο σκέλη έλαβαν προηγουμένως συστεμική θεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 37,8 εβδομάδες (εύρος 1,1-129,9 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν everolimus και 16,1 εβδομάδες (εύρος 0,4-147,0 εβδομάδες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Μετά από εξέλιξη της νόσου ή μετά από την άρση της τυφλοποίησης, 172 από τους 203 ασθενείς (84,7%) που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό Afinitor. Η διάμεση διαρκεια της θεραπείας ανοικτής επισήμανσης ήταν 47,7 εβδομάδες για όλους τους ασθενεις, 67,1 εβδομάδες για τους 53 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε everolimus και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό everolimus και 44,1 εβδομάδες για τους 172 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό everolimus.

Πίνακας 5 RADIANT-3 – Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Πληθυσμός

Afinitor

Εικονικό

Λόγος

Τιμή P

 

n=207

φάρμακο

επικινδυνότητας

 

 

 

n=203

(95% CI)

 

Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες) (95% CI)

 

 

Ανεξάρτητη

11,04

4,60

0,35

<0,0001

ακτινολογική

(8,41, 13,86)

(3,06, 5,39)

(0,27, 0,45)

 

επανεξέταση από τον

 

 

 

 

 

 

ερευνητή

 

 

 

 

Ανεξάρτητη

13,67

5,68

0,38

<0,0001

ακτινολογική

(11,17, 18,79)

(5,39, 8,31)

(0,28, 0,51)

 

επανεξέταση από τον

 

 

 

 

ερευνητή

 

 

 

 

Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI)

 

 

Διάμεση συνολική

44,02

37,68

0,94

0,300

επιβίωση

(35,61, 51,75)

(29,14, 45,77)

(0,73, 1,20)

 

Σχήμα 2

RADIANT-3 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ακτινολογικός

 

 

 

έλεγχος από τον ερευνητή)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναλογία κινδύνου = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή Logrank p = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεσοι Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor: 11,04 μήνες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικονικό φάρμακο: 4,60 μήνες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Χρόνοι Απογραφής

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικονικό φάρμακο

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=203)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πιθανότητα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Χρόνος (μήνες)

 

 

 

 

 

 

 

Αρ. ασθενών ακόμα σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor

Εικονικό

Φάρμακο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Προχωρημένοι γαστρεντερικοί και πνευμονικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι

Η RADIANT 3 (μελέτη CRAD001C2324), μια φασης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του Afinitor και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου και BSC σε ασθενείς με προχωρημένο, πολυ διαφοροποιημένο (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικό γαστρεντερικό και πνευμονικό νευροενδοκρινικό όγκο χωρίς ιστορικό ή ενεργά συμπτώματα που σχετίζονται με καρκινοειδές σύνδρομο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή (τοπική ακτινολογική αξιολόγηση). Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (FACT-G) και χρόνο έως την επιδείνωση απόδοσης με βάση την κάτασταση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO PS).

Συνολικά, 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν everolimus (10 mg ημερησίως) (n=205) ή εικονικό φάρμακο (n=97). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα (μέση ηλικία 63 ετών [από 22 έως 86], 76% Καυκάσιοι, ιστορικό προηγούμενης χρήσης ανάλογων σωματοστατίνης [SSA]). Η μέση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας ήταν 40,4 εβδομάδες για ασθενείς που έλαβαν Afinitor και 19.6 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου δεν είχαν μεταφερθεί σε everolimus κατα την διάρκεια της επιδείνωσης.

Η αποτελεσματικότητα για το πρωταρχικό τελικό σημείο προέκυψε από τα αποτελέσματα της τελικής ανάλυσης της PFS (βλέπε Πίνακα 6 και Σχήμα 3).

Πίνακας 6 RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Πληθυσμός

Afinitor

Εικονικό

Λόγος

Τιμή P α

 

n=205

φάρμακο

επικινδυνότητας

 

 

 

n=97

(95% CI)

 

Median progression-free survival (months) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Ανεξάρτητη

11,01

3,91

0,48

<0.0001

ακτινολογική αξιολόγηση

(9,2, 13,3)

(3,6, 7,4)

(0,35, 0,67)

 

 

 

 

Ακτινολογική

13,96

5,45

0,39

<0.0001

αξιολόγηση ερευνητή

(11,2, 17,7)

(3,7, 7,4)

(0,28, 0,54)

 

α Μονόπλευρη τιμή-p από διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank

Σχήμα 3

RADIANT-4 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (Ανεξάρτητη

 

 

 

ακτινολογική αξιολόγηση)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναλογία Kινδύνου= 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,35, 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεσοι Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] μήνες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικονικό φάρμακο + BSC: 3,91 [3,58;7,43] μήνες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή Log rank p = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πιθνότητα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Χρόνοι Απογραφής

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικονικό φάρμακο + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Time (months)

Αρ. ασθενών ακόμα σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Χρόνος (μήνες)

Everolimus

Εικονικό φάρμακο

Σε υποστηρικτικές αναλύσεις, θετική επίδραση της θεραπείας έχει παρατηρηθεί σε όλες τις υποομάδες με εξαίρεση την υποομάδα των ασθενών με το ειλεό ως πρωταρχική θέση προέλευσης του όγκου (Ειλεό: ΑΚ=1,22 [95% CI: 0,56 έως 2,65]; Μη-ειλεό: ΑΚ=0,34 [95% CI: 0,22 έως 0,54]; Πνεύμονας: AK=0,43 [95% CI: 0,24 έως 0,79]) (Βλέπε Σχήμα 4).

Σχήμα 4 RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη από την προκαθορισμένη υποομάδα ασθενών (ανεξάρτητη ραδιολογική ανασκόπηση)

Ηλικία

WHO PS

Πριν το SSA

Πριν τη χημειοθεραπεία

Πρωτογενή

προέλευση

όγκου

Βαθμός όγκου

Φορτίο όγκου του ήπατος

Αρχική CgA

Αρχική NSE

Σύνολο (N=302) <65 ετών (N=159)

≥65 ετών (N=143)

0(N=216)

1(N=86) Ναι (N=157) Όχι (N=145) Ναι (N=77)

Όχι (N=225)

Πνεύμονας (N=90)

Ειλεό (N=71) Μη-ειλεό* (N=141) Βαθμός 1 (N=194) Βαθμός 2 (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72) >2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

Everolimus + BSC

Εικονικό φρμακο + BSC

Υπέρ του

*Μη-ειλεό: στομάχι, παχή έντερο, ορθό, σκωληκοειδής, τυφλό, δωδεκαδάκτυλος, νηστίδα, καρκίνωμα άγνωστης πρωτογενής προέλευσης και άλλης γαστρεντερικής προέλευσης.

ULN: Μέγιστο επίπεδο του κανονικού CgA: Χρωμογρανίνη Α

NSE: Ενολάση ειδική του νευρώνα

Αναλογία κινδύνου (95% CI) από στρωματοποιημένο μοντέλο Cox

Στη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση OS των 101 θανάτων (από τους 191 που χρειάζονται για την τελική ανάλυση) και μετά από 33 μήνες παρακολούθησης ευνοείται το σκέλος του everolimus; ωστόσο, δεν σημειώθηκε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στην OS (ΑΚ=0,73 [95% CI: 0,48

έως 1,11; p=0,071]).

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, στο χρόνο έως την οριστική επιδείνωση WHO PS (≥1 μονάδα) και στο χρόνο για την οριστική επιδείνωση στη ποιότητα ζωής (συνολική βαθμολόγηση FACT-G ≥7 μονάδες).

Προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών

RECORD-1 (μελέτη CRAD001C2240), μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε το everolimus 10 mg/ημερησίως και το εικονικό φάρμακο, και τα δύο σε σχέση με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα, διεξήχθη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα νεφρών, η νόσος των οποίων είχε παρουσιάσει εξέλιξη κατά τη μετά τη θεραπεία με VEGFR-TKI (αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού

παράγοντα) (sunitinib, sorafenib, ή και sunitinib και sorafenib). Επίσης επιτρεπόταν παλαιότερη θεραπεία με bevacizumab και ιντερφερόνη-α. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν σύμφωνα με την προγνωστική βαθμολογία του Αντικαρκινικού Κέντρου Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (ομάδες ευνοϊκού – έναντι ενδιάμεσου- έναντι δυσοίωνου κινδύνου) και την παλαιότερη αντικαρκινική θεραπεία (1 έναντι 2 παλαιότερων VEGFR-TKI).

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η οποία τεκμηριωνόταν με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) και αξιολογείτο με τυφλή, ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση, ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβανόταν η ασφάλεια, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου, η συνολική επιβίωση, τα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα και η ποιότητα ζωής. Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση για τους ασθενείς: εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν ανοικτό everolimus 10 mg/ημερησίως. Η Ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (Independent Data Monitoring Committee) συνέστησε τη διακοπή αυτής της δοκιμής τη στιγμή της δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης καθώς είχε εκπληρωθεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

Συνολικά, 416 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν Afinitor (n=277) ή εικονικό φάρμακο (n=139). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά αντιστοιχισμένα (συγκεντρωτική διάμεση ηλικία [61 έτη, εύρος 27-85], 78% άνδρες, 88% Καυκάσιοι, αριθμός παλαιότερων θεραπειών με VEGFR- TKI [1-74%, 2-26%]). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 141 ημέρες (εύρος 19-451 ημέρες) για τους ασθενείς που λάμβαναν everolimus και 60 ημέρες (εύρος

21-295 ημέρες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο

Το Afinitor ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη με στατιστικά σημαντική μείωση κατά 67% του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου (βλέπε Πίνακα 7 και Σχήμα 5).

Πίνακας 7 RECORD-1 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Πληθυσμός

n

 

Afinitor

Εικονικό

 

Λόγος

Τιμή P

 

 

 

n=277

φάρμακο

 

επικινδυνότητας

 

 

 

 

 

n=139

 

(95% CI)

 

 

 

 

Διάμεση επιβίωση χωρίς

 

 

 

 

 

 

εξέλιξη (μήνες) (95% CI)

 

 

 

Κύρια ανάλυση

 

 

 

 

 

 

 

Όλοι (τυφλή ανεξάρτητη

 

4,9

1,9

0,33

<0,0001α

κεντρική επανεξέταση)

 

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

Υποστηρικτικές αναλύσεις/αναλύσεις ευαισθησίας

 

 

 

 

Όλοι (τοπική

 

5,5

1,9

 

0,32

<0,0001α

επανεξέταση από τον

 

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

 

(0,25-0,41)

 

ερευνητή)

 

 

 

 

 

 

 

Προγνωστική βαθμολογία MSKCC (τυφλή ανεξάρτητη κεντρική αναθεώρηση)

 

Ευνοϊκού κινδύνου

 

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Μέτριου κινδύνου

 

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Δυσοίωνου κινδύνου

 

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

α Διαστρωματωμένος έλεγχος log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σχήμα 5 RECORD-1 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

Πιθνότητα (%)

Αρ. ασθενών ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες)

Afinitor

Εικονικό φάρμακο

Χρόνοι Απογραφής

Everolimus (n/N = 155/277)

Εικονικό φάρμακο (n/N = 111/139)

Αναλογία κινδύνου = 0,33

95% CI [0,25, 0,43]

Διάμεσοι Kaplan-Meier Everolimus: 4,90 μήνες Εικονικό φάρμακο: 1,87 μήνες

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Κωδικός ATC: "L01XE10"

  • Votubia - L01XE10

Τιμή Logrank p = <0,0001

Χρόνος (μήνες)

Τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στους έξι μήνες ήταν 36% για τη θεραπεία με Afinitor σε σύγκριση με 9% για το εικονικό φάρμακο.

Επιβεβαιωμένες αντικειμενικές ανταποκρίσεις του όγκου παρατηρήθηκαν σε 5 ασθενείς (2%) που λάμβαναν Afinitor, ενώ καμία δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επομένως, το πλεονέκτημα στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη αποτυπώνει κυρίως τον πληθυσμό με σταθεροποίηση της νόσου (αντιστοιχεί στο 67% της ομάδας θεραπείας με Afinitor).

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη με τη θεραπεία διαφορά στη συνολική επιβίωση (λόγος επικινδυνότητας 0,87; διάστημα εμπιστοσύνης: 0,65-1,17, p=0,177). Η μετάβαση σε ανοικτό Afinitor μετά από εξέλιξη της νόσου για ασθενείς που είχαν τυχαιοπιηθεί σε εικονικό φάρμακο οδήγησε σε σύγχυση ως προς την ανίχνευση τυχόν σχετιζόμενης με τη θεραπεία διαφοράς στη συνολική επιβίωση.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Afinitor σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους παγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους, στους νευροενδοκρινικούς όγκους του θώρακα και στο καρκίνωμα νεφρών (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις everolimus (Cmax) επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg everolimus σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Το everolimus αποτελεί υπόστρωμα και μέτριο αναστολέα της PgP.

Επίδραση της τροφής

Σε υγιή άτομα, γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε everolimus 10 mg (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη Cmax κατά 42%. Το φαγητό, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση.

Κατανομή

Ο λόγος αίμα προς πλάσμα του everolimus, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος 5 έως 5.000 ng/ml, είναι 17% έως 73%. Περίπου το 20% της συγκέντρωσης everolimus στο συνολικό αίμα περιορίστηκε στο πλάσμα σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν everolimus 10 mg/μέρα. Η σύνδεση με την πρωτεΐνη στο πλάσμα είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ο Vd ήταν 191 l για το εμφανές κεντρικό συστατικό και 157 l για το εμφανές περιφερικό συστατικό.

Βιομετασχηματισμός

Το everolimus είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το everolimus είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του everolimus έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τρεις μονουδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο παράγωγα ανοιγμένου υδρολυτικού δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλχολινικό σύζευγμα του everolimus. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν και σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και παρουσίασαν 100 φορές λιγότερη δράση από το ίδιο το everolimus. Επομένως, το everolimus θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα της συνολικής φαρμακολογικής δράσης.

Αποβολή

Η μέση από του στόματος κάθαρση (CL/F) του everolimus μετά από ημερήσια δόση 10 mg σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ήταν 24,5 l/h. Η μέση ημιζωή αποβολής του everolimus είναι περίπου 30 ώρες.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς, ωστόσο, διατίθενται στοιχεία από τις μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου everolimus σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, ενώ το 5% αποβλήθηκε στα ούρα. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή τα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση

Μετά από τη χορήγηση everolimus σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η AUC0-τ σε σταθερή κατάσταση ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος ημερήσιας δόσης από 5 έως 10 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχανόταν μέσα σε δύο εβδομάδες. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Ο tmax παρουσιάζεται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Υπήρχε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην AUC0-τ και την κατώτατη συγκέντρωση πριν από τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του everolimus αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες από του στόματος χορήγησης δισκίων Afinitor σε 8 και 34 άτομα με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά την πρώτη μελέτη, η μέση AUC του everolimus σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) ήταν η διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά τη δεύτερη μελέτη, στα 34 άτομα με διαφορετική διαταραγμένη ηπατική λειτουργία σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα, υπήρξε άυξηση κατά 1,6, 3,3 και 3,6 στην έκθεση (AUC0-inf) για τα άτομα

με ήπια (Child-Pugh Α), μέτρια (Child-Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Εξομειώσεις φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν την δοσολογική σύσταση σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία με βάση την κατάσταση Child-Pugh.

Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 170 ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml/min) στη CL/F του everolimus. Η νεφρική δυσλειτουργία μετά από μεταμόσχευση (εύρος κάθαρσης κρεατινίνης

11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του everolimus σε μεταμοσχευμένους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε καρκινοπαθείς, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της ηλικίας (27-85 έτη) στην από του στόματος κάθαρση του everolimus.

Εθνικότητα

Η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι παρόμοια σε ιάπωνες και καυκάσιους καρκινοπαθείς με παρόμοιες ηπατικές λειτουργίες. Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η CL/F είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερη σε μαύρους ασθενείς με μεταμόσχευση.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του everolimus αξιολογήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, μικρούς χοίρους, πιθήκους και κουνέλια. Τα μείζονα όργανα-στόχοι ήταν το ανδρικό και το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα (εκφυλισμός των ορχικών σωληναρίων, μειωμένη περιεκτικότητα σε σπέρμα στις επιδιδυμίδες και ατροφία της μήτρας) σε αρκετά είδη, οι πνεύμονες (αυξημένα κυψελιδικά μακροφάγα) στους ποντικούς και αρουραίους, το πάγκρεας (αποκοκκίωση και κενοτοπιώδης κατάσταση των εξωκρινικών κυττάρων στους πιθήκους και τα χοιρίδια, αντίστοιχα, και εκφύλιση των νησίδιων κυττάρων στους πιθήκους), και τα μάτια (θολερότητες στην πρόσθια γραμμή ραφής του φακού) στους ποντικούς μόνο. Μικρές μεταβολές των νεφρών διαπιστώθηκαν στον αρουραίο (παρόξυνση της σχετιζόμενης με την ηλικία λιποφουσκίνης στο σωληναριακό επιθήλιο, αυξήσεις υδρονέφρωσης) και στον ποντικό (παρόξυνση γενικών βλαβών). Δεν υπήρξε κάποια ένδειξη νεφρικής τοξικότητας στους πιθήκους ή τους μικρούς χοίρους.

Το everolimus φάνηκε ότι επιδεινώνει αυτόματα τις προϋπάρχουσες νόσους (χρόνια μυοκαρδίτιδα στους αρουραίους, λοίμωξη από ιό coxsackie του πλάσματος και της καρδιάς σε πιθήκους, παρασίτωση από coccidia του γαστρεντερικού σωλήνα στους μικρούς χοίρους, δερματικές βλάβες στους ποντικούς και τους πιθήκους). Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν γενικά σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης μέσα στο εύρος της θεραπευτικής έκθεσης ή ανώτερα, με εξαίρεση τα ευρήματα στους αρουραίους, τα οποία παρουσιάστηκαν κάτω από τη θεραπευτική έκθεση λόγω υψηλής ιστικής κατανομής.

Σε μία μελέτη ανδρικής γονιμότητας στους αρουραίους, η μορφολογία των όρχεων επηρεάστηκε από τα 0,5 mg/ kg και άνω και η κινητικότητα του σπέρματος, ο αριθμός των σπερματοζωαρίων και τα επίπεδα της τεστοστερόνης στο πλάσμα μειώθηκαν στα 5 mg/kg και προκάλεσαν μείωση στην ανδρική γονιμότητα. Υπήρχαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα η γυναικεία γονιμότητα δεν επηρεάστηκε. Ωστόσο, σε θηλυκούς αρουραίους οι από του στόματος δόσεις everolimus ≥0,1 mg/kg (περίπου 4% της AUC0-24h σε ασθενείς που λαμβάνουν δόση 10 mg ημερησίως) είχαν ως αποτέλεσμα τις αυξήσεις στην απώλεια κατά το στάδιο της προεμφύτευσης.

Το everolimus διαπέρασε τον πλακούντα κι ήταν τοξικό για το έμβρυο. Στους αρουραίους, το everolimus προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα σε συστηματική έκθεση κάτω από το θεραπευτικό επίπεδο. Αυτό εκδηλώθηκε ως θνησιμότητα και μειωμένο εμβρυϊκό βάρος. Η επίπτωση σκελετικών αποκλίσεων και δυσπλασιών (π.χ. στερνική σχισμή) αυξήθηκε στα 0,3 και 0,9 mg/kg. Στα κουνέλια, η εμβρυοτοξικότητα ήταν εμφανής στην αύξηση των όψιμων απορροφήσεων.

Μελέτες γονιδιοτοξικότητας που καλύπτουν τα σχετικά καταληκτικά σημεία γονιδιοτοξικότητας δεν παρουσίασαν ενδείξεις κλαστογόνου ή μεταλλαξιογόνου δράσης. Η χορήγηση everolimus για έως και 2 χρόνια δεν έδειξε κάποια ογκογόνο δράση στους ποντικούς και τους αρουραίους ως και στις υψηλότερες δόσεις που αντιστοιχούν σε 3,9 και 0,2 φορές την εκτιμώμενη κλινική έκθεση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Βουτυλιωμένο υδροξυτολουένιο (Ε321) Στεατικό μαγνήσιο Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη Κροσποβιδόνη τύπου Α Λακτόζη άνυδρος

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη από Αλουμίνιο/πολυαμίδη/αλουμίνιο/PVC που περιέχει 10 δισκία.

Afinitor 2,5 mg δισκία

Συσκευασίες που περιέχουν 30 ή 90 δισκία

Afinitor 5 mg δισκία

Συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία

Afinitor 10 mg δισκία

Συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Afinitor 2,5 mg δισκία

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg δισκία

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg δισκία

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 03 Αύγουστος 2009 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 16 Μαΐου 2014

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται