Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ammonaps (sodium phenylbutyrate) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - A16AX03

Updated on site: 05-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουAmmonaps
Κωδικός ATCA16AX03
Ουσίαsodium phenylbutyrate
ΚατασκευαστήςSwedish Orphan Biovitrum International AB

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Δισκία AMMONAPS 500 mg

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg φαινυλοβουτυρικού νατρίου.

Κάθε δισκίο AMMONAPS περιέχει 62 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Τα δισκία είναι υπόλευκου χρώματος, ωοειδή και φέρουν την ανάγλυφη ένδειξη "UCY 500".

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το AMMONAPS ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία κατά τη χρόνια διαχείριση διαταραχών του κύκλου της ουρίας, οι οποίες σχετίζονται με ανεπάρκεια της συνθετάσης του καρβαμυλο- φωσφορικού οξέος, της ορνιθινοτρανσκαρβαμυλάσης ή της συνθετάσης του αργινινο-ηλεκτρικού οξέος.

Ενδείκνυται για όλους τους ασθενείς με εμφάνιση της νόσου στη νεογνική ηλικία (εμφάνιση πλήρους ενζυμικής ανεπάρκειας στις 28 πρώτες ημέρες ζωής). Επίσης, ενδείκνυται για ασθενείς με όψιμη εμφάνιση της νόσου (εμφάνιση μερικής ενζυμικής ανεπάρκειας μετά τον πρώτο μήνα ζωής), που έχουν ιστορικό υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

H θεραπεία με AMMONAPS πρέπει να εποπτεύεται από γιατρό με πείρα στη θεραπεία διαταραχών του κύκλου της ουρίας.

Ηχρήση δισκίων AMMONAPS ενδείκνυται για ασθενείς και παιδιά που μπορούν να καταπιούν δισκία.

Το AMMONAPS διατίθεται, επίσης, σε μορφή κόκκων για νήπια, παιδιά τα οποία δεν μπορούν να καταπιούν δισκία και για ασθενείς με δυσφαγία.

Ηημερήσια δόση πρέπει να προσαρμόζεται ατομικά ανάλογα με την πρωτεϊνική ανοχή του ασθενούς και την ημερήσια διατροφική πρόσληψη πρωτεΐνης που απαιτείται για την ενίσχυση της αύξησης και της ανάπτυξης.

Βάσει της κλινικής εμπειρίας, η συνήθης συνολική ημερήσια δόση φαινυλοβουτυρικού νατρίου είναι:

450-600 mg/kg/ημέρα σε παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 20 kg

9,9-13,0 g/m2/ημέρα σε παιδιά που ζυγίζουν περισσότερο από 20 kg, σε έφηβους και ενήλικες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20 g/ημέρα (40 δισκία) δεν έχουν προσδιοριστεί.

Θεραπευτική παρακολούθηση: Τα επίπεδα αμμωνίας, αργινίνης, απαραίτητων αμινοξέων (ειδικά διακλαδιζόμενης αλυσίδας αμινοξέων), καρνιτίνης στο πλάσμα και πρωτεϊνών ορού πρέπει να

διατηρούνται εντός φυσιολογικών ορίων. Η γλουταμίνη πλάσματος πρέπει να διατηρείται σε επίπεδα κάτω από 1.000 μmol/l.

Διατροφική διαχείριση: Το AMMONAPS πρέπει να συνδυάζεται με διατροφικό πρωτεϊνικό περιορισμό και, σε ορισμένες περιπτώσεις, με συμπλήρωμα απαραίτητων αμινοξέων και καρνιτίνης.

Στην περίπτωση ασθενών στους οποίους έχει διαγνωσθεί ανεπάρκεια της συνθετάσης καρβαμυλο- φωσφορικού οξέος ή ορνιθινοτρανσκαρβαμυλάσης με εμφάνιση στη νεογνική ηλικία, απαιτείται συμπλήρωμα κιτρουλίνης ή αργινίνης σε δόση 0,17 g/kg/ ημέρα ή 3,8 g/m2/ ημέρα.

Στην περίπτωση ασθενών, στους οποίους έχει διαγνωσθεί ανεπάρκεια συνθετάσης του αργινινοηλεκτρικού οξέος, απαιτείται συμπλήρωμα αργινίνης σε δόση 0,4-0,7 g/kg/ ημέρα ή 8,8- 15,4 g/m2/ ημέρα.

Αν ενδείκνυται συμπληρωματική λήψη θερμίδων, συνιστάται προϊόν χωρίς πρωτεΐνη.

Η συνολική ημερήσια δόση του AMMONAPS πρέπει να υποδιαιρείται σε ίσες ποσότητες που λαμβάνονται με κάθε γεύμα, π.χ. τρεις φορές ημερησίως. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με μεγάλη ποσότητα νερού.

4.3

Αντενδείξεις

 

Κύηση.

 

Θηλασμός.

 

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην

 

παράγραφο 6.1.

4.4

Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Τα δισκία AMMONAPS δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με δυσφαγία λόγω του πιθανού κινδύνου εξέλκωσης του οισοφάγου σε περίπτωση που τα δισκία δεν μεταφερθούν έγκαιρα στο στομάχι.

Κάθε δισκίο AMMONAPS περιέχει 62 mg (2,7 mmol) νατρίου το οποίο αντιστοιχεί σε 2,5 g (108 mmol) νατρίου ανά 20 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου, που είναι η μέγιστη ημερήσια δόση. Επομένως, το AMMONAPS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στην περίπτωση ασθενών με

συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σε κλινικές συνθήκες όπου παρατηρείται κατακράτηση νατρίου με οίδημα.

Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός και η απέκκριση του φαινυλοβουτυρικού νατρίου αφορούν το ήπαρ και τα νεφρά, το AMMONAPS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στην περίπτωση ασθενών με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα καλίου ορού, καθότι η νεφρική απέκκριση της φαινυλακετυλογλουταμίνης μπορεί να προκαλέσει απώλεια καλίου μέσω των ούρων.

Ακόμη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν οξεία υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια.

Το AMMONAPS δεν συνιστάται για την αντιμετώπιση της οξείας υπεραμμωνιαιμίας, η οποία αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό.

Για παιδιά που δεν είναι δυνατό να καταπιούν δισκία, συνιστάται η χρήση των κόκκων AMMONAPS.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεκίδης μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης του φαινυλοβουτυρικού νατρίου.

Έχουν δημοσιευθεί αναφορές υπεραμμωνιαιμίας που οφείλεται σε αλοπεριδόλη και βαλπροϊκό. Τα κορτικοστεροειδή μπορούν να προκαλέσουν διάσπαση των πρωτεϊνών του οργανισμού και έτσι να αυξήσουν τα επίπεδα της αμμωνίας στο αίμα. Αν τα φάρμακα αυτά πρέπει να χρησιμοποιηθούν, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των επιπέδων αμμωνίας στο πλάσμα.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η ασφάλεια αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος για χρήση κατά την ανθρώπινη κύηση δεν έχει προσδιοριστεί. Η αξιολόγηση πειραματικών μελετών σε ζώα έχει δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα, δηλαδή επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου. Η προγεννητική έκθεση νεογνών αρουραίου σε φαινυλοξικό (ενεργό μεταβολίτη του φαινυλοβουτυρικού) προκάλεσε βλάβες σε πυραμιδικά φλοιώδη κύτταρα. Οι δενδριτικές άκανθες ήταν μακρύτερες και λεπτότερες του φυσιολογικού, καθώς και μειωμένες σε αριθμό. Δεν είναι γνωστή η σημασία των δεδομένων αυτών για τις κυοφορούσες γυναίκες και συνεπώς η χρήση του AMMONAPS κατά την κύηση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο

4.3.).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης.

Γαλουχία

'Οταν υψηλές δόσεις φαινυλοξικού (190-474 mg/kg) χορηγήθηκαν υποδόρια σε νεογνά αρουραίου, παρατηρήθηκε μείωση του πολλαπλασιασμού και αύξηση της απώλειας νευρώνων, καθώς και μείωση της μυελίνης του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η ωρίμανση των εγκεφαλικών συνάψεων εμφάνισε καθυστέρηση και ο αριθμός των λειτουργούντων νευρικών άκρων στο κύριο τμήμα του εγκεφάλου μειώθηκε, γεγονός που προκάλεσε ανεπαρκή ανάπτυξη του εγκεφάλου. Δεν έχει διαπιστωθεί εάν το φαινυλοξικό εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και συνεπώς η χρήση του AMMONAPS αντενδείκνυται κατά τη γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.3.).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε κλινικές δοκιμές με το AMMONAPS, το 56% των ασθενών εκδήλωσε τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο σύμβαμα ενώ το 78% αυτών των ανεπιθύμητων συμβαμάτων θεωρήθηκε ότι δεν σχετίζεται με το AMMONAPS.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ενέπλεκαν κυρίως το αναπαραγωγικό και το γαστρεντερικό σύστημα. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται κατωτέρω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και ανά συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως: πολύ συχνή (≥1/10), συχνή (≥1/100, <1/10), όχι συχνή (≥1/1.000, <1/100), σπάνια (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνια (<1/10.000), άγνωστη (δεν είναι δυνατή η εκτίμησή της από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές: Αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, λευκοπενία, λευκοκυττάρωση, θρομβοκυτταραιμία Όχι συχνές: Απλαστική αναιμία, εκχύμωση

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές: Μεταβολική οξέωση, αλκάλωση, μειωμένη όρεξη

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές: Κατάθλιψη, ευερεθιστότητα

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: Συγκοπή, πονοκέφαλος

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές: Οίδημα Όχι συχνές: Αρρυθμία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Κοιλιακός πόνος, εμετός, ναυτία, δυσκοιλιότητα, δυσγευσία Όχι συχνές: Παγκρεατίτιδα, πεπτικό έλκος, πρωκτική αιμορραγία, γαστρίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές: Εξάνθημα, μη φυσιολογική οσμή του δέρματος

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές: Οξέωση νεφρικών σωληναρίων

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Πολύ συχνές: Αμηνόρροια, ακανόνιστη εμμηνορρυσία

Ερευνες

Συχνές: Μείωση καλίου του αίματος, λευκωματίνης, ολικής πρωτεΐνης και φωσφατάσης. Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση του αίματος, τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη, ουρικό οξύ, χλωρίδιο, φωσφορικό άλας και νάτριο. Αυξημένο βάρος.

Αναφέρθηκε ένα πιθανό περιστατικό τοξικής αντίδρασης στο AMMONAPS (450 mg/kg/ημέρα) σε 18χρονη ανορεκτική ασθενή που παρουσίασε μεταβολική εγκεφαλοπάθεια σχετιζόμενη με γαλακτική οξέωση, σοβαρή υποκαλιαιμία, πανκυτταροπενία, περιφερική νευροπάθεια και παγκρεατίτιδα. Η κατάστασή της παρουσίασε ανάκαμψη ύστερα από μείωση της δόσης εκτός από υποτροπιάζοντα επεισόδια παγκρεατίτιδας τα οποία τελικά οδήγησαν σε διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Ένα περιστατικό υπερδοσολογίας εμφανίστηκε σε νήπιο 5 μηνών με κατά λάθος χορήγηση δόσης 10 g (1370 mg/kg). Ο ασθενής εμφάνισε διάρροια, ευερεθιστότητα και μεταβολική οξέωση με υποκαλιαιμία και ανέρρωσε εντός 48 ωρών, ύστερα από συμπτωματική θεραπεία.

Τα συμπτώματα αυτά είναι συνακόλουθα της συσσώρευσης φαινυλοξικού, το οποίο έδειξε δοσοπεριοριστική νευροτοξικότητα όταν χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε δόσεις μέχρι 400 mg/kg/ημέρα. Οι εκδηλώσεις της νευροτοξικότητας ήταν κυρίως υπνηλία, κόπωση και ελαφρά ζάλη. Λιγότερο συχνές εκδηλώσεις ήταν σύγχυση, κεφαλαλγία, δυσγευσία, βαρηκοΐα, αποπροσανατολισμός, ανεπάρκεια μνήμης και επιδείνωση προϋπάρχουσας νευροπάθειας.

Σε περίπτωση υπέρβασης της δοσολογίας, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να εφαρμοστούν μέτρα υποστήριξης. Η αιμοκάθαρση ή η περιτοναϊκή κάθαρση μπορεί να αποβεί ευεργετική.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: Α16Α X03.

Το φαινυλοβουτυρικό νάτριο είναι προφάρμακο και μεταβολίζεται ταχέως σε φαινυλοξικό. Το φαινυλοξικό αποτελεί μεταβολικά δραστική ένωση που συζεύγνυται με τη γλουταμίνη μέσω ακετυλίωσης για να σχηματίσει την φαινυλοακετυλογλουταμίνη, η οποία στη συνέχεια απεκκρίνεται από τα νεφρά. Σε μοριακή βάση, η φαινυλοακετυλογλουταμίνη είναι συγκρίσιμη με την ουρία (καθεμία περιέχει 2 γραμμομόρια αζώτου). 'Ετσι, η φαινυλοακετυλογλουταμίνη προσφέρει έναν εναλλακτικό φορέα απέκκρισης του άχρηστου αζώτου. Βάσει μελετών απέκκρισης της φαινυλοακετυλογλουταμίνης σε ασθενείς με διαταραχές του κύκλου της ουρίας, είναι δυνατό να υπολογισθεί ότι, για κάθε γραμμάριο χορηγούμενου φαινυλοβουτυρικού νατρίου, παράγεται ποσότητα φαινυλοακετυλογλουταμινικού αζώτου μεταξύ 0,12 και 0,15 g.

Κατά συνέπεια, το φαινυλοβουτυρικό νάτριο μειώνει τα αυξημένα επίπεδα αμμωνίας και γλουταμίνης του πλάσματος σε ασθενείς με διαταραχές του κύκλου της ουρίας.

Η έγκαιρη διάγνωση και η άμεση έναρξη της θεραπείας είναι σημαντικές για τη βελτίωση της επιβίωσης και της κλινικής έκβασης.

Παλαιότερα, η εμφάνιση των διαταραχών του κύκλου της ουρίας στη νεογνική ηλικία ήταν σχεδόν ανεξαιρέτως θανατηφόρα κατά το πρώτο έτος ζωής, ακόμα και όταν εφαρμοζόταν θεραπεία περιτοναϊκής κάθαρσης και απαραίτητων αμινοξέων ή των ελεύθερων αζώτου αναλόγων τους. Με την αιμοκάθαρση, τη χρήση εναλλακτικών οδών απέκκρισης του άχρηστου αζώτου (φαινυλοβουτυρικό, βενζοϊκό και φαινυλοξυλικό νάτριο), τον διατροφικό πρωτεϊνικό περιορισμό και, σε ορισμένες περιπτώσεις, το συμπλήρωμα με απαραίτητα αμινοξέα, το ποσοστό επιβίωσης των νεογνών, στα οποία έγινε διάγνωση της ασθένειας μετά τη γέννηση (αλλά στον πρώτο μήνα ζωής) αυξήθηκε σε σχεδόν 80%, με επισύμβαση των περισσότερων θανάτων στη διάρκεια περιστατικού οξείας υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας. Οι πάσχοντες από νόσο που εμφανίστηκε στη νεογνική ηλικία εμφάνιζαν υψηλό ποσοστό διανοητικής καθυστέρησης.

Στους ασθενείς όπου η διάγνωση έγινε στη διάρκεια της κυοφορίας και χορηγήθηκε θεραπεία πριν από οποιοδήποτε επεισόδιο υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας, το ποσοστό επιβίωσης ήταν 100% αλλά ακόμη και πολλοί από αυτούς τους ασθενείς εμφάνισαν στη συνέχεια γνωστική ανεπάρκεια ή άλλες νευρολογικές διαταραχές.

Οι ασθενείς με όψιμη εμφάνιση της νόσου, συμπεριλαμβανομένων και των ετερόζυγων θηλέων με ανεπάρκεια ορνιθινοτρανσκαρβαμυλάσης, που ανέλαβαν από υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και στη συνέχεια έλαβαν χρόνια αγωγή με φαινυλοβουτυρικό νάτριο και διατροφικό πρωτεϊνικό περιορισμό, εμφάνισαν ποσοστό επιβίωσης 98%.

Η πλειονότητα των ασθενών που εξετάσθηκαν εμφάνισε δείκτη νοημοσύνης που κυμαινόταν από το μέσο όρο έως το χαμηλό μέσο όρο/οριακή ζώνη νοητικής καθυστέρησης. Η γνωστική τους επίδοση παρέμεινε σχετικά σταθερή στη διάρκεια της θεραπείας με φαινυλοβουτυρικό νάτριο.

Είναι απίθανη η αναστροφή προϋπάρχουσας νευρολογικής ανεπάρκειας με θεραπεία και σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση της νευρολογικής διαταραχής.

Η χορήγηση του AMMONAPS ενδέχεται να απαιτείται ισόβια, εκτός αν προτιμηθεί η ορθοτοπική μεταμόσχευση του ήπατος.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Είναι γνωστό ότι το φαινυλοβουτυρικό οξειδώνεται σε φαινυλοξικό, το οποίο συζεύγνυται ενζυμικώς με τη γλουταμίνη για να σχηματίσει φαινυλοακετυλογλουταμίνη στο ήπαρ και στα νεφρά. Το φαινυλοξικό υδρολύεται, επίσης, από εστεράσες στο ήπαρ και στο αίμα.

Συγκεντρώσεις φαινυλοβουτυρικού και των μεταβολιτών του παρατηρήθηκαν στο πλάσμα και τα ούρα σε υγιείς ενήλικες ύστερα από νηστεία και λήψη μίας μόνο δόσης 5 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου, και σε ασθενείς με διαταραχές του κύκλου της ουρίας, αιμοσφαιρινοπάθειες και κίρρωση, οι

οποίοι έλαβαν από το στόμα, μεμονωμένα και επανειλημμένα, δόσεις μέχρι 20 g/ημέρα (μη ελεγχόμενες μελέτες). Η διαθεσιμότητα του φαινυλοβουτυρικού νατρίου και των μεταβολιτών του μελετήθηκε, επίσης, σε καρκινοπαθείς κατόπιν ενδοφλέβιας έγχυσης φαινυλοβουτυρικού νατρίου (μέχρι 2 g/m2) ή φαινυλοξικού νατρίου.

Απορρόφηση

Το φαινυλοβουτυρικό απορροφάται ταχέως σε συνθήκες νηστείας. Ύστερα από χορήγηση μίας δόσης 5 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου από το στόμα, σε μορφή δισκίων, μετρήσιμα επίπεδα φαινυλοβουτυρικού ανιχνεύονται στο πλάσμα 15 λεπτά μετά τη χορήγηση. Ο μέσος χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης είναι 1,35 ώρες και η μέση μέγιστη συγκέντρωση είναι 218 μg/ml. Η ημιζωή αποβολής υπολογίσθηκε σε 0,8 ώρες. Δεν είναι γνωστή η επίπτωση του φαγητού στην απορρόφηση.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής του φαινυλοβουτυρικού είναι 0,2 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Ύστερα από δόση 5 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου σε μορφή δισκίων, μετρήσιμα επίπεδα φαινυλοξικού και φαινυλοακετυλογλουταμίνης ανιχνεύονται στο πλάσμα 30 και 60 λεπτά αντίστοιχα μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο μέσος χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης είναι 3,74 και 3,43 ώρες αντίστοιχα και η μέση μέγιστη συγκέντρωση είναι 48,5 και 68,5 μg/ml αντίστοιχα. Η ημιζωή αποβολής υπολογίσθηκε σε 1,2 και 2,4 ώρες αντίστοιχα.

Μελέτες με υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις φαινυλοξικού εμφάνισαν μη γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά χαρακτηριζόμενη από κορέσιμο μεταβολισμό σε φαινυλοακετυλογλουταμίνη. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση της δόσης με φαινυλοξικό παρουσίασε ενδείξεις επαγωγής της κάθαρσης.

Στην πλειοψηφία των ασθενών με διαταραχές του κύκλου της ουρίας ή αιμοσφαιρινοπάθειες που έλαβαν ποικίλες δόσεις φαινυλοβουτυρικού (300 - 650 mg/kg/ημέρα έως 20 g/ημέρα) δεν ήταν δυνατή η ανίχνευση επιπέδων του φαινυλοξικού στο πλάσμα ύστερα από ολονύκτια νηστεία. Σε ασθενείς με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία, η μετατροπή του φαινυλοξικού σε φαινυλοακετυλογλουταμίνη μπορεί να είναι σχετικά βραδύτερη. Τρεις (από 6) ασθενείς με κίρρωση, στους οποίους χορηγήθηκε επανειλημμένα φαινυλοβουτυρικό νάτριο (20 g/ημέρα σε τρεις δόσεις) από το στόμα, εμφάνισαν την τρίτη ημέρα σταθερά επίπεδα φαινυλοξικού στο πλάσμα τα οποία ήταν πέντε φορές υψηλότερα από εκείνα που επιτεύχθηκαν μετά την πρώτη δόση.

Σε υγιείς εθελοντές, διαπιστώθηκαν διαφορές μεταξύ των φύλων ως προς τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του φαινυλοβουτυρικού και του φαινυλοξικού (τα AUC και Cmax ήταν περίπου 30-50 % υψηλότερα στις γυναίκες) αλλά όχι της φαινυλοακετυλογλουταμίνης.

Αυτό μπορεί να οφείλεται στη λιποφιλία του φαινυλοβουτυρικού νατρίου και σε επακόλουθες διαφορές στον όγκο κατανομής.

Αποβολή

Περίπου 80-100 % του ιατρικού προϊόντος απεκκρίνεται από τα νεφρά μέσα σε 24 ώρες στη μορφή του συζευγμένου προϊόντος, της φαινυλοακετυλογλουταμίνης.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το φαινυλοβουτυρικό νάτριο ήταν αρνητικό σε 2 δοκιμές μεταλλαξιγένεσης, δηλαδή στη δοκιμή κατά Ames και τη δοκιμή μικροπυρήνων. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το φαινυλοβουτυρικό νάτριο δεν προκάλεσε καμία μεταλλαξιογόνο επίδραση στη δοκιμή κατά Ames με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση.

Τα αποτελέσματα της δοκιμής μικροπυρήνων δείχνουν ότι το φαινυλοβουτυρικό νάτριο θεωρήθηκε ότι δεν προκάλεσε καμία κλαστογόνο επίδραση σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε φάρμακο σε τοξικά και μη τοξικά επίπεδα δόσεων (που εξετάστηκαν 24 και 48 ώρες ύστερα από χορήγηση δόσης 878 έως 2800 mg/kg από το στόμα).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης και γονιμότητας με το φαινυλοβουτυρικό νάτριο.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλες HDPE οι οποίες φέρουν πώματα ανθεκτικά κατά τη χρήση από παιδιά και περιέχουν 250 ή 500 δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Σουηδία

8.ΑΡΙΘΜΟI ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/99/120/001 (250 δισκία)

EU/1/99/120/002 (500 δισκία)

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08/12/1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 08/12/2009

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Κόκκοι AMMONAPS 940 mg/g

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε γραμμάριο των κόκκων περιέχει 940 mg φαινυλοβουτυρικού νατρίου

Ένα μικρό κουτάλι κόκκων του AMMONAPS AMMONAPS περιέχει 149 mg νατρίου. Ένα μεσαίο κουτάλι κόκκων του AMMONAPS περιέχει 408 mg νατρίου.

Ένα μεγάλο κουτάλι κόκκων του AMMONAPS περιέχει 1200 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κοκκία.

Οι κόκκοι είναι υπόλευκου χρώματος.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το AMMONAPS ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία κατά τη χρόνια διαχείριση διαταραχών του κύκλου της ουρίας, οι οποίες σχετίζονται με ανεπάρκεια της συνθετάσης του καρβαμυλο- φωσφορικού οξέος, της ορνιθινοτρανσκαρβαμυλάσης ή της συνθετάσης του αργινινο-ηλεκτρικού οξέος.

Ενδείκνυται για όλους τους ασθενείς με εμφάνιση της νόσου στη νεογνική ηλικία (εμφάνιση πλήρους ενζυμικής ανεπάρκειας στις 28 πρώτες ημέρες ζωής). Επίσης, ενδείκνυται για ασθενείς με όψιμη εμφάνιση της νόσου (εμφάνιση μερικής ενζυμικής ανεπάρκειας μετά τον πρώτο μήνα ζωής), που έχουν ιστορικό υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

H θεραπεία με AMMONAPS πρέπει να εποπτεύεται από γιατρό με πείρα στη θεραπεία διαταραχών του κύκλου της ουρίας.

Οι κόκκοι AMMONAPS πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα (σε βρέφη και παιδιά που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία και σε ασθενείς με δυσφαγία) ή μέσω σωλήνα γαστροστομίας ή ρινογαστρικού σωλήνα.

Η ημερήσια δόση πρέπει να προσαρμόζεται ατομικά ανάλογα με την πρωτεϊνική ανοχή του ασθενούς και την ημερήσια διατροφική πρόσληψη πρωτεΐνης που απαιτείται για την ενίσχυση της αύξησης και της ανάπτυξης.

Βάσει της κλινικής εμπειρίας, η συνήθης συνολική ημερήσια δόση φαινυλοβουτυρικού νατρίου είναι:

450-600 mg/kg/ημέρα σε νεογνά, βρέφη και παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 20 kg

9,9-13,0 g/m2/ημέρα σε παιδιά που ζυγίζουν περισσότερο από 20 kg, σε έφηβους και ενήλικες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20 g/ημέρα δεν έχουν προσδιοριστεί.

Θεραπευτική παρακολούθηση: Τα επίπεδα αμμωνίας, αργινίνης, απαραίτητων αμινοξέων (ειδικά διακλαδιζόμενης αλυσίδας αμινοξέων), καρνιτίνης στο πλάσμα και πρωτεϊνών ορού πρέπει να

διατηρούνται εντός φυσιολογικών ορίων. Η γλουταμίνη πλάσματος πρέπει να διατηρείται σε επίπεδα κάτω από 1.000 μmol/l.

Διατροφική διαχείριση: Το AMMONAPS πρέπει να συνδυάζεται με διατροφικό πρωτεϊνικό περιορισμό και, σε ορισμένες περιπτώσεις, με συμπλήρωμα απαραίτητων αμινοξέων και καρνιτίνης.

Στην περίπτωση ασθενών στους οποίους έχει διαγνωσθεί ανεπάρκεια της συνθετάσης καρβαμυλο- φωσφορικού οξέος ή ορνιθινοτρανσκαρβαμυλάσης με εμφάνιση στη νεογνική ηλικία, απαιτείται συμπλήρωμα κιτρουλίνης ή αργινίνης σε δόση 0,17 g/kg/ ημέρα ή 3,8 g/m2/ ημέρα.

Στην περίπτωση ασθενών, στους οποίους έχει διαγνωσθεί ανεπάρκεια συνθετάσης του αργινινοηλεκτρικού οξέος, απαιτείται συμπλήρωμα αργινίνης σε δόση 0,4-0,7 g/kg/ ημέρα ή 8,8- 15,4 g/m2/ ημέρα.

Αν ενδείκνυται συμπληρωματική λήψη θερμίδων, συνιστάται προϊόν χωρίς πρωτεΐνη.

Η συνολική ημερήσια δόση πρέπει να υποδιαιρείται σε ίσες ποσότητες που λαμβάνονται με κάθε γεύμα ή θηλασμό (π.χ. 4-6 φορές ημερησίως για μικρά παιδιά). Όταν λαμβάνονται από το στόμα, οι κόκκοι πρέπει να αναμειγνύονται με στερεά τροφή (όπως πουρέ πατάτας ή σάλτσα μήλου) ή υγρή τροφή (όπως νερό, χυμό μήλου, χυμό πορτοκαλιού ή βρεφικό γάλα σκόνη χωρίς πρωτεΐνη).

Παρέχονται τρία δοσομετρικά κουτάλια για τη μέτρηση 1,2 g ή 3,3 g ή 9,7 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου. Ανακινήστε ελαφρά τη φιάλη πριν από τη δοσομέτρηση.

4.3

Αντενδείξεις

 

Κύηση.

 

Θηλασμός.

 

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην

 

παράγραφο 6.1.

4.4

Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι κόκκοι AMMONAPS περιέχουν 124 mg (5,4 mmol) νατρίου ανά γραμμάριο φαινυλοβουτυρικού νατρίου το οποίο αντιστοιχεί σε 2,5 g (108 mmol) νατρίου ανά 20 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου, που είναι η μέγιστη ημερήσια δόση. Επομένως, το AMMONAPS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στην περίπτωση ασθενών με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σε κλινικές παθήσεις όπου παρατηρείται συνθήκες νατρίου με οίδημα.

Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός και η απέκκριση του φαινυλοβουτυρικού νατρίου αφορούν το ήπαρ και τα νεφρά, το AMMONAPS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στην περίπτωση ασθενών με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα καλίου ορού, καθότι η νεφρική απέκκριση της φαινυλακετυλογλουταμίνης μπορεί να προκαλέσει απώλεια καλίου μέσω των ούρων.

Ακόμη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας , ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν οξεία υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια.

Το AMMONAPS δεν συνιστάται για την αντιμετώπιση της οξείας υπεραμμωνιαιμίας, η οποία αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεκίδης μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης του φαινυλοβουτυρικού νατρίου.

Έχουν δημοσιευθεί αναφορές υπεραμμωνιαιμίας που οφείλεται σε αλοπεριδόλη και βαλπροϊκό. Τα κορτικοστεροειδή μπορούν να προκαλέσουν διάσπαση των πρωτεϊνών του οργανισμού και έτσι να αυξήσουν τα επίπεδα της αμμωνίας στο αίμα. Αν τα φάρμακα αυτά πρέπει να χρησιμοποιηθούν, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των επιπέδων αμμωνίας στο πλάσμα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η ασφάλεια αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος για χρήση κατά την ανθρώπινη κύηση δεν έχει προσδιοριστεί. Η αξιολόγηση πειραματικών μελετών σε ζώα έχει δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα, δηλαδή επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου. Η προγεννητική έκθεση νεογνών αρουραίου σε φαινυλοξικό (ενεργό μεταβολίτη του φαινυλοβουτυρικού) προκάλεσε βλάβες σε πυραμιδικά φλοιώδη κύτταρα. Οι δενδριτικές άκανθες ήταν μακρύτερες και λεπτότερες του φυσιολογικού, καθώς και μειωμένες σε αριθμό. Δεν είναι γνωστή η σημασία των δεδομένων αυτών για τις κυοφορούσες γυναίκες και συνεπώς η χρήση του AMMONAPS κατά την κύηση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο

4.3.).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης.

Γαλουχία

'Οταν υψηλές δόσεις φαινυλοξικού (190-474 mg/kg) χορηγήθηκαν υποδόρια σε νεογνά αρουραίου, παρατηρήθηκε μείωση του πολλαπλασιασμού και αύξηση της απώλειας νευρώνων, καθώς και μείωση της μυελίνης του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η ωρίμανση των εγκεφαλικών συνάψεων εμφάνισε καθυστέρηση και ο αριθμός των λειτουργούντων νευρικών άκρων στο κύριο τμήμα του εγκεφάλου μειώθηκε, γεγονός που προκάλεσε ανεπαρκή ανάπτυξη του εγκεφάλου. Δεν έχει διαπιστωθεί εάν το φαινυλοξικό εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και συνεπώς η χρήση του AMMONAPS αντενδείκνυται κατά τη γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.3.).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε κλινικές δοκιμές με το AMMONAPS, το 56% των ασθενών εκδήλωσε τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο σύμβαμα ενώ το 78% αυτών των ανεπιθύμητων συμβαμάτων θεωρήθηκε ότι δεν σχετίζεται με το AMMONAPS.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ενέπλεκαν κυρίως το αναπαραγωγικό και το γαστρεντερικό σύστημα. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται κατωτέρω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και ανά συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως: πολύ συχνή (≥1/10), συχνή (≥1/100, <1/10), όχι συχνή (≥1/1.000, <1/100), σπάνια (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνια (<1/10.000), άγνωστη (δεν είναι δυνατή η εκτίμησή της από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές: Αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, λευκοπενία, λευκοκυττάρωση, θρομβοκυτταραιμία Όχι συχνές: Απλαστική αναιμία, εκχύμωση

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές: Μεταβολική οξέωση, αλκάλωση, μειωμένη όρεξη

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές: Κατάθλιψη, ευερεθιστότητα

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: Συγκοπή, πονοκέφαλος

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές: Οίδημα Όχι συχνές: Αρρυθμία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Κοιλιακός πόνος, εμετός, ναυτία, δυσκοιλιότητα, δυσγευσία Όχι συχνές: Παγκρεατίτιδα, πεπτικό έλκος, πρωκτική αιμορραγία, γαστρίτιδα

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές: Οξέωση νεφρικών σωληναρίων

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Πολύ συχνές: Αμηνόρροια, ακανόνιστη εμμηνορρυσία

Ερευνες

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Κωδικός ATC: "A16AX03"

  • Pheburane - A16AX03

Συχνές: Μείωση καλίου του αίματος, λευκωματίνης, ολικής πρωτεΐνης και φωσφατάσης. Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση του αίματος, τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη, ουρικό οξύ, χλωρίδιο, φωσφορικό άλας και νάτριο. Αυξημένο βάρος.

Αναφέρθηκε ένα πιθανό περιστατικό τοξικής αντίδρασης στο AMMONAPS (450 mg/kg/ημέρα) σε 18χρονη ανορεκτική ασθενή που παρουσίασε μεταβολική εγκεφαλοπάθεια σχετιζόμενη με γαλακτική οξέωση, σοβαρή υποκαλιαιμία, πανκυτταροπενία, περιφερική νευροπάθεια και παγκρεατίτιδα. Η κατάστασή της παρουσίασε ανάκαμψη ύστερα από μείωση της δόσης εκτός από υποτροπιάζοντα επεισόδια παγκρεατίτιδας τα οποία τελικά οδήγησαν σε διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Ένα περιστατικό υπερδοσολογίας εμφανίστηκε σε νήπιο 5 μηνών με κατά λάθος χορήγηση δόσης 10 g (1370 mg/kg). Ο ασθενής εμφάνισε διάρροια, ευερεθιστότητα και μεταβολική οξέωση με υποκαλιαιμία και ανέρρωσε εντός 48 ωρών, ύστερα από συμπτωματική θεραπεία.

Τα συμπτώματα αυτά είναι συνακόλουθα της συσσώρευσης φαινυλοξικού, το οποίο έδειξε δοσοπεριοριστική νευροτοξικότητα όταν χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε δόσεις μέχρι 400 mg/kg/ημέρα. Οι εκδηλώσεις της νευροτοξικότητας ήταν κυρίως υπνηλία, κόπωση και ελαφρά ζάλη. Λιγότερο συχνές εκδηλώσεις ήταν σύγχυση, κεφαλαλγία, δυσγευσία, βαρηκοΐα, αποπροσανατολισμός, ανεπάρκεια μνήμης και επιδείνωση προϋπάρχουσας νευροπάθειας.

Σε περίπτωση υπέρβασης της δοσολογίας, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να εφαρμοστούν μέτρα υποστήριξης. Η αιμοκάθαρση ή η περιτοναϊκή κάθαρση μπορεί να αποβεί ευεργετική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: Α16Α X03.

Το φαινυλοβουτυρικό νάτριο είναι προφάρμακο και μεταβολίζεται ταχέως σε φαινυλοξικό. Το φαινυλοξικό αποτελεί μεταβολικά δραστική ένωση που συζεύγνυται με τη γλουταμίνη μέσω ακετυλίωσης για να σχηματίσει την φαινυλοακετυλογλουταμίνη, η οποία στη συνέχεια απεκκρίνεται από τα νεφρά. Σε μοριακή βάση, η φαινυλοακετυλογλουταμίνη είναι συγκρίσιμη με την ουρία (καθεμία περιέχει 2 γραμμομόρια αζώτου). 'Ετσι, η φαινυλοακετυλογλουταμίνη προσφέρει έναν εναλλακτικό φορέα απέκκρισης του άχρηστου αζώτου. Βάσει μελετών απέκκρισης της φαινυλοακετυλογλουταμίνης σε ασθενείς με διαταραχές του κύκλου της ουρίας, είναι δυνατό να υπολογισθεί ότι, για κάθε γραμμάριο χορηγούμενου φαινυλοβουτυρικού νατρίου, παράγεται ποσότητα φαινυλοακετυλογλουταμινικού αζώτου μεταξύ 0,12 και 0,15 g.

Κατά συνέπεια, το φαινυλοβουτυρικό νάτριο μειώνει τα αυξημένα επίπεδα αμμωνίας και γλουταμίνης του πλάσματος σε ασθενείς με διαταραχές του κύκλου της ουρίας.

Η έγκαιρη διάγνωση και η άμεση έναρξη της θεραπείας είναι σημαντικές για τη βελτίωση της επιβίωσης και της κλινικής έκβασης.

Παλαιότερα, η εμφάνιση των διαταραχών του κύκλου της ουρίας στη νεογνική ηλικία ήταν σχεδόν ανεξαιρέτως θανατηφόρα κατά το πρώτο έτος ζωής, ακόμα και όταν εφαρμοζόταν θεραπεία περιτοναϊκής κάθαρσης και απαραίτητων αμινοξέων ή των ελεύθερων αζώτου αναλόγων τους. Με την αιμοκάθαρση, τη χρήση εναλλακτικών οδών απέκκρισης του άχρηστου αζώτου (φαινυλοβουτυρικό, βενζοϊκό και φαινυλοξυλικό νάτριο), τον διατροφικό πρωτεϊνικό περιορισμό και, σε ορισμένες περιπτώσεις, το συμπλήρωμα με απαραίτητα αμινοξέα, το ποσοστό επιβίωσης των νεογνών, στα οποία έγινε διάγνωση της ασθένειας μετά τη γέννηση (αλλά στον πρώτο μήνα ζωής) αυξήθηκε σε σχεδόν 80%, με επισύμβαση των περισσότερων θανάτων στη διάρκεια περιστατικού οξείας υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας. Οι πάσχοντες από νόσο που εμφανίστηκε στη νεογνική ηλικία εμφάνιζαν υψηλό ποσοστό διανοητικής καθυστέρησης.

Στους ασθενείς όπου η διάγνωση έγινε στη διάρκεια της κυοφορίας και χορηγήθηκε θεραπεία πριν από οποιοδήποτε επεισόδιο υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας, το ποσοστό επιβίωσης ήταν 100% αλλά ακόμη και πολλοί από αυτούς τους ασθενείς εμφάνισαν στη συνέχεια γνωστική ανεπάρκεια ή άλλες νευρολογικές διαταραχές.

Οι ασθενείς με όψιμη εμφάνιση της νόσου, συμπεριλαμβανομένων και των ετερόζυγων θηλέων με ανεπάρκεια ορνιθινοτρανσκαρβαμυλάσης, που ανέλαβαν από υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και στη συνέχεια έλαβαν χρόνια αγωγή με φαινυλοβουτυρικό νάτριο και διατροφικό πρωτεϊνικό περιορισμό, εμφάνισαν ποσοστό επιβίωσης 98%.

Η πλειονότητα των ασθενών που εξετάσθηκαν εμφάνισε δείκτη νοημοσύνης που κυμαινόταν από το μέσο όρο έως το χαμηλό μέσο όρο/οριακή ζώνη νοητικής καθυστέρησης. Η γνωστική τους επίδοση παρέμεινε σχετικά σταθερή στη διάρκεια της θεραπείας με φαινυλοβουτυρικό νάτριο.

Είναι απίθανη η αναστροφή προϋπάρχουσας νευρολογικής ανεπάρκειας με θεραπεία και σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση της νευρολογικής διαταραχής.

Η χορήγηση του AMMONAPS ενδέχεται να απαιτείται ισόβια, εκτός αν προτιμηθεί η ορθοτοπική μεταμόσχευση του ήπατος.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Είναι γνωστό ότι το φαινυλοβουτυρικό οξειδώνεται σε φαινυλοξικό, το οποίο συζεύγνυται ενζυμικώς με τη γλουταμίνη για να σχηματίσει φαινυλοακετυλογλουταμίνη στο ήπαρ και στα νεφρά. Το φαινυλοξικό υδρολύεται, επίσης, από εστεράσες στο ήπαρ και στο αίμα.

Συγκεντρώσεις φαινυλοβουτυρικού και των μεταβολιτών του παρατηρήθηκαν στο πλάσμα και τα ούρα σε υγιείς ενήλικες ύστερα από νηστεία και λήψη μίας μόνο δόσης 5 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου, και σε ασθενείς με διαταραχές του κύκλου της ουρίας, αιμοσφαιρινοπάθειες και κίρρωση, οι οποίοι έλαβαν από το στόμα, μεμονωμένα και επανειλημμένα, δόσεις μέχρι 20 g/ημέρα (μη ελεγχόμενες μελέτες). Η διαθεσιμότητα του φαινυλοβουτυρικού νατρίου και των μεταβολιτών του

μελετήθηκε, επίσης, σε καρκινοπαθείς κατόπιν ενδοφλέβιας έγχυσης φαινυλοβουτυρικού νατρίου (μέχρι 2 g/m2) ή φαινυλοξικού νατρίου.

Απορρόφηση

Το φαινυλοβουτυρικό απορροφάται ταχέως σε συνθήκες νηστείας. Ύστερα από χορήγηση μίας δόσης 5 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου από το στόμα, σε μορφή κόκκων μετρήσιμα επίπεδα φαινυλοβουτυρικού ανιχνεύονται στο πλάσμα 15 λεπτά μετά τη χορήγηση. Ο μέσος χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης είναι 1 ώρα και η μέση μέγιστη συγκέντρωση είναι 195 μg/ml. Η ημιζωή αποβολής υπολογίσθηκε σε 0,8 ώρες.

Δεν είναι γνωστή η επίπτωση του φαγητού στην απορρόφηση.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής του φαινυλοβουτυρικού είναι 0,2 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Ύστερα από δόση 5g φαινυλοβουτυρικού νατρίου σε μορφή κόκκων, μετρήσιμα επίπεδα φαινυλοξικού και φαινυλοακετυλογλουταμίνης ανιχνεύονται στο πλάσμα 30 και 60 λεπτά αντίστοιχα μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο μέσος χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης είναι 3,55 και 3,23 ώρες αντίστοιχα και η μέση μέγιστη συγκέντρωση είναι 45,3 και 62,8 μg/ml αντίστοιχα. Η ημιζωή αποβολής υπολογίσθηκε σε 1,3 και 2,4 ώρες αντίστοιχα.

Μελέτες με υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις φαινυλοξικού εμφάνισαν μη γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά χαρακτηριζόμενη από κορέσιμο μεταβολισμό σε φαινυλοακετυλογλουταμίνη. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση της δόσης με φαινυλοξικό παρουσίασε ενδείξεις επαγωγής της κάθαρσης.

Στην πλειοψηφία των ασθενών με διαταραχές του κύκλου της ουρίας ή αιμοσφαιρινοπάθειες που έλαβαν ποικίλες δόσεις φαινυλοβουτυρικού (300 - 650 mg/kg/ημέρα έως 20 g/ημέρα) δεν ήταν δυνατή η ανίχνευση επιπέδων του φαινυλοξικού στο πλάσμα ύστερα από ολονύκτια νηστεία. Σε ασθενείς με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία, η μετατροπή του φαινυλοξικού σε φαινυλοακετυλογλουταμίνη μπορεί να είναι σχετικά βραδύτερη. Τρεις (από 6) ασθενείς με κίρρωση, στους οποίους χορηγήθηκε επανειλημμένα φαινυλοβουτυρικό νάτριο (20 g/ημέρα σε τρεις δόσεις) από το στόμα, εμφάνισαν την τρίτη ημέρα σταθερά επίπεδα φαινυλοξικού στο πλάσμα τα οποία ήταν πέντε φορές υψηλότερα από εκείνα που επιτεύχθηκαν μετά την πρώτη δόση.

Σε υγιείς εθελοντές, διαπιστώθηκαν διαφορές μεταξύ των φύλων ως προς τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του φαινυλοβουτυρικού και του φαινυλοξικού (τα AUC και Cmax ήταν περίπου 30-50 % υψηλότερα στις γυναίκες) αλλά όχι της φαινυλοακετυλογλουταμίνης.

Αυτό μπορεί να οφείλεται στη λιποφιλία του φαινυλοβουτυρικού νατρίου και σε επακόλουθες διαφορές στον όγκο κατανομής.

Αποβολή

Περίπου 80-100% του ιατρικού προϊόντος απεκκρίνεται από τα νεφρά μέσα σε 24 ώρες στη μορφή του συζευγμένου προϊόντος, της φαινυλοακετυλογλουταμίνης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το φαινυλοβουτυρικό νάτριο ήταν αρνητικό σε 2 δοκιμές μεταλλαξιγένεσης, δηλαδή στη δοκιμή κατά Ames και τη δοκιμή μικροπυρήνων. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το φαινυλοβουτυρικό νάτριο δεν προκάλεσε καμία μεταλλαξιογόνο επίδραση στη δοκιμή κατά Ames με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση.

Τα αποτελέσματα της δοκιμής μικροπυρήνων δείχνουν ότι το φαινυλοβουτυρικό νάτριο θεωρήθηκε ότι δεν προκάλεσε καμία κλαστογόνο επίδραση σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε φάρμακο σε τοξικά και μη τοξικά επίπεδα δόσεων (που εξετάστηκαν 24 και 48 ώρες ύστερα από χορήγηση δόσης 878 έως 2800 mg/kg από το στόμα).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης και γονιμότητας με το φαινυλοβουτυρικό νάτριο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Στεατικό ασβέστιο Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλες HDPE οι οποίες φέρουν πώματα ανθεκτικά κατά τη χρήση από παιδιά και περιέχουν 266 g ή 532 g κόκκων.

Παρέχονται τρία δοσομετρικά κουτάλια διαφορετικών μετρήσεων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Συνιστάται να παίρνετε μια γεμάτη κουταλιά από τον περιέκτη και να αφαιρείτε με μια επίπεδη επιφάνεια, π.χ. με τη λεπίδα ενός μαχαιριού, ό,τι περισσεύει από το επάνω μέρος του δοσομετρικού κουταλιού. Έτσι, επιτυγχάνετε τις εξής δόσεις: μικρή δόση 1,2 g, μέτρια δόση 3,3 g και μεγάλη δόση 9,7 g φαινυλοβουτυρικού νατρίου.

Εάν απαιτείται χορήγηση στον ασθενή με σωλήνα, είναι δυνατή η ανασύσταση του AMMONAPS σε νερό πριν από τη χρήση (η διαλυτότητα του φαινυλοβουτυρικού νατρίου είναι μέχρι 5 g σε 10 ml νερού). Οι ανασυσταθέντες κόκκοι θα σχηματίσουν κανονικά ένα γαλακτώδες λευκό αιώρημα.

Σε περιπτώσεις που οι κόκκοι AMMONAPS πρέπει να προστεθούν σε τροφή, υγρό ή νερό, είναι σημαντικό να λαμβάνονται αμέσως μετά την ανάμειξη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟI ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/99/120/003 (266 g κόκκων)

EU/1/99/120/004 (532 g κόκκων)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08/12/1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 08/12/2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται