Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brinavess (vernakalant hydrochloride) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - C01BG11

Updated on site: 05-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουBrinavess
Κωδικός ATCC01BG11
Ουσίαvernakalant hydrochloride
ΚατασκευαστήςCardiome UK Limited

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

BRINAVESS 20 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του πυκνού διαλύματος περιέχει 20 mg υδροχλωρικής βερνακαλάντης τα οποία είναι ισοδύναμα με 18,1 mg βερνακαλάντης.

Κάθε φιαλίδιο 10 ml περιέχει 200 mg υδροχλωρικής βερνακαλάντης τα οποία είναι ισοδύναμα με 181 mg βερνακαλάντης.

Κάθε φιαλίδιο 25 ml περιέχει 500 mg υδροχλωρικής βερνακαλάντης τα οποία είναι ισοδύναμα με 452,5 mg βερνακαλάντης.

Μετά την αραίωση η συγκέντρωση του διαλύματος είναι 4 mg/ml υδροχλωρικής βερνακαλάντης.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε φιαλίδιο των 200 mg περιέχει περίπου 1,4 mmol (32 mg) νατρίου. Κάθε φιαλίδιο των 500 mg περιέχει περίπου 3,5 mmol (80 mg) νατρίου.

Κάθε ml του αραιωμένου διαλύματος περιέχει περίπου 3,5 mg νατρίου (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)), 0,64 mg νατρίου (5% ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης) ή 3,2 mg νατρίου (Ενέσιμο διάλυμα Lactated Ringers).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα). Διαυγές και άχρωμο προς απαλό κίτρινο διάλυμα με pH περίπου 5,5.

Η ωσμωτικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος ελέγχεται μεταξύ του παρακάτω εύρους: 270-320 mOsmol/kg

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Ταχεία ανάταξη προσφάτου ενάρξεως κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό σε ενήλικες

-Για ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση: κολπική μαρμαρυγή διάρκειας ≤ 7 ημερών

-Για ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση καρδιάς: κολπική μαρμαρυγή διάρκειας ≤ 3 ημερών

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το BRINAVESS θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε ένα κλινικά ελεγχόμενο περιβάλλον κατάλληλο για καρδιακή ανάταξη. Μόνο ένας καλά καταρτισμένος επαγγελματίας του τομέα υγειονομικής περίθαλψης θα πρέπει να χορηγεί το BRINAVESS και να παρακολουθεί συχνά τον ασθενή κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 15 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης για σημεία και συμπτώματα απότομης μείωσης της αρτηριακής πίεσης ή του καρδιακού ρυθμού (βλ. παράγραφο 4.4). Μαζί με το φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται ένας κατάλογος ελέγχου πριν την έγχυση. Πριν τη χορήγηση, ζητείται από τον συνταγογράφο γιατρό να καθορίσει την επιλεξιμότητα του ασθενή μέσω της χρήσης του παρεχόμενου καταλόγου ελέγχου. Ο κατάλογος

ελέγχου θα πρέπει να τοποθετηθεί πάνω στον περιέκτη του διαλύματος προς έγχυση για να διαβαστεί από τον επαγγελματία του τομέα υγειονομικής περίθαλψης που θα χορηγήσει το BRINAVESS.

Δοσολογία

Το BRINAVESS χορηγείται βάσει του σωματικού βάρους του ασθενούς, με μέγιστη υπολογιζόμενη δόση με βάση τα 113 kg.

Η συνιστώμενη αρχική έγχυση είναι 3 mg/kg να εγχύονται εντός ενός διαστήματος 10 λεπτών. Για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 113 kg, δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης αρχικής δόσης των 339 mg (84,7 ml διαλύματος 4 mg/ml). Εάν δεν πραγματοποιηθεί ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό εντός 15 λεπτών μετά το τέλος της αρχικής έγχυσης, μπορεί να χορηγηθεί μία δεύτερη έγχυση

10 λεπτών των 2 mg/kg. Για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 113 kg, δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης δεύτερης έγχυσης των 226 mg (56,5 ml διαλύματος 4 mg/ml). Δεν θα πρέπει να χορηγούνται αθροιστικές δόσεις μεγαλύτερες από 5 mg/kg εντός 24 ωρών. Δεν έχουν αξιολογηθεί αθροιστικές δόσεις άνω των 565 mg.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για επαναλαμβανόμενες δόσεις μετά την αρχική και τη δεύτερη έγχυση. Μετά από 24 ώρες φαίνεται να μην υπάρχουν σημαντικά επίπεδα βερνακαλάντης.

Η αρχική έγχυση του BRINAVESS χορηγείται ως μία δόση 3 mg/kg για 10 λεπτά. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για τυχόν ενδείξεις ή συμπτώματα απότομης μείωσης της αρτηριακής πίεσης ή του καρδιακού ρυθμού. Εάν εκδηλωθούν τέτοιες ενδείξεις, με ή χωρίς συμπτωματική υπόταση ή βραδυκαρδία, η έγχυση θα πρέπει να σταματήσει αμέσως.

Εάν δεν πραγματοποιηθεί ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό, παρακολουθήστε τα ζωτικά σημεία του ασθενούς και τον καρδιακό ρυθμό για 15 λεπτά επιπλέον.

Εάν δεν πραγματοποιήθηκε ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό με την αρχική έγχυση ή εντός της περιόδου παρακολούθησης των 15 λεπτών, χορηγήστε μία δεύτερη έγχυση των 2 mg/kg για 10 λεπτά.

Εάν πραγματοποιηθεί ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό κατά τη διάρκεια είτε της αρχικής ή της δεύτερης έγχυσης, αυτή η έγχυση θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι το τέλος. Εάν παρατηρηθεί αιμοδυναμικά σταθερός κολπικός πτερυγισμός μετά την αρχική έγχυση, μπορεί να χορηγηθεί η δεύτερη έγχυση του BRINAVESS καθώς οι ασθενείς μπορεί να αναταχθούν σε φλεβοκομβικό ρυθμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ασθενείς ύστερα από χειρουργική επέμβαση καρδιάς: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία:

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών):

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του BRINAVESS σε παιδιά και εφήβους ηλικίας < 18 ετών για την τρέχουσα ένδειξη και συνεπώς το BRINAVESS δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια χρήση.

Μία αντλία έγχυσης είναι η προτιμώμενη συσκευή χορήγησης. Ωστόσο, μία αντλία σύριγγας είναι αποδεκτή με την προϋπόθεση ότι ο υπολογιζόμενος όγκος μπορεί να χορηγηθεί με ακρίβεια εντός του καθορισμένου χρόνου έγχυσης.

Το BRINAVESS δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ταχεία ενδοφλέβια έγχυση ή δόση εφόδου (bolus).

Τα φιαλίδια BRINAVESS προορίζονται μόνο για εφάπαξ χρήση και πρέπει να αραιώνονται πριν από τη χορήγηση.

Συνιστώμενοι διαλύτες είναι Ενέσιμο Χλωριούχο Νάτριο 0,9%, Ενέσιμο Lactated Ringers, ή Ενέσιμη Γλυκόζη 5%.

Για οδηγίες σχετικά με τη διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς με σοβαρή στένωση της αορτής, ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση

< 100 mm Hg και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας NYHA IΙΙ και NYHA IV.

Ασθενείς με παρατεταμένο διάστημα QT στην αρχική κατάσταση (μη διορθωμένο > 440 msec), ή σοβαρή βραδυκαρδία, δυσλειτουργία του φλεβόκομβου ή δεύτερου βαθμού και τρίτου βαθμού καρδιακό αποκλεισμό με απουσία βηματοδότη.

Χρήση ενδοφλέβιων αντιαρρυθμικών που ελέγχουν το ρυθμό (κατηγορία I και κατηγορία III) εντός 4 ωρών πριν, καθώς και τις πρώτες 4 ώρες μετά, τη χορήγηση του BRINAVESS.

Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (που περιλαμβάνει έμφραγμα του μυοκαρδίου) εντός των τελευταίων 30 ημερών.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής υπότασης κατά τη διάρκεια και αμέσως μετά από έγχυση του BRINAVESS. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά καθ' όλη τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 15 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, με αξιολόγηση των ζωτικών σημείων και συνεχή έλεγχο του καρδιακού ρυθμού.

Εάν παρατηρηθεί οποιοδήποτε από τα ακόλουθα σημεία ή συμπτώματα, η χορήγηση του BRINAVESS θα πρέπει να διακόπτεται και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλη ιατρική φροντίδα:

Μία απότομη πτώση της αρτηριακής πίεσης ή του καρδιακού ρυθμού, με ή χωρίς συμπτωματική υπόταση ή βραδυκαρδία

Υπόταση

Βραδυκαρδία

Αλλαγές στο ΗΚΓ (όπως κλινικά σημαντική φλεβοκομβική παύση, πλήρη καρδιακό αποκλεισμό, νέο σκελικό αποκλεισμό, σημαντική παράταση του διαστήματος QRS ή QT, αλλαγές που συνάδουν με ισχαιμία ή έμφραγμα και κοιλιακή αρρυθμία)

Εάν αυτά τα επεισόδια εμφανισθούν κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του BRINAVESS, οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λάβουν τη δεύτερη δόση του BRINAVESS.

Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω για 2 ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης και μέχρι οι κλινικές παράμετροι και οι παράμετροι του ΗΚΓ να έχουν σταθεροποιηθεί.

Η ηλεκτρική καρδιακή ανάταξη μπορεί να αξιολογηθεί για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με την ηλεκτρική καρδιακή ανάταξη σε λιγότερο από δύο ώρες μετά τη δόση.

Προτού επιχειρήσετε φαρμακολογική καρδιακή ανάταξη, οι ασθενείς θα πρέπει να είναι επαρκώς ενυδατωμένοι και αιμοδυναμικά βελτιστοποιημένοι και, εάν είναι απαραίτητο, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της θεραπείας. Σε ασθενείς με μη διορθωμένη υποκαλιαιμία (κάλιο στον ορό λιγότερο από 3,5 mmol/l), τα επίπεδα καλίου θα πρέπει να διορθώνονται πριν τη χρήση του BRINAVESS.

Υπόταση Υπόταση μπορεί να εμφανισθεί σε έναν μικρό αριθμό ασθενών (βερνακαλάντη 7,6%, εικονικό

φάρμακο 5,1%). Η υπόταση τυπικά εμφανίζεται νωρίς, είτε κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή σύντομα μετά το τέλος της έγχυσης και μπορεί συνήθως να διορθωθεί από καθιερωμένα υποστηρικτικά μέτρα. Όχι συχνά, έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις σοβαρής υπότασης. Οι ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) έχουν ταυτοποιηθεί ως πληθυσμός σε υψηλότερο κίνδυνο για υπόταση. (Βλ. παράγραφο 4.8.)

Ο ασθενής είναι απαραίτητο να παρακολουθείται για σημεία και συμπτώματα απότομης μείωσης της αρτηριακής πίεσης ή του καρδιακού ρυθμού κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 15 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Οι ασθενείς με CHF έδειξαν συνολικά μία υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υποτασικών επεισοδίων, κατά τις πρώτες 2 ώρες μετά τη δόση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βερνακαλάντη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (16,1% έναντι 4,7%, αντιστοίχως). Σε ασθενείς χωρίς CHF η συχνότητα εμφάνισης υπότασης δεν ήταν σημαντικά διαφορετική κατά τις πρώτες 2 ώρες μετά τη δόση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βερνακαλάντη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (5,7% έναντι 5,2%, αντιστοίχως). Υπόταση που αναφέρθηκε ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ή που οδήγησε σε τερματισμό του φαρμακευτικού προϊόντος εμφανίσθηκε σε ασθενείς με CHF μετά την έκθεση στο BRINAVESS στο 2,9% αυτών των ασθενών συγκριτικά με 0% στο εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς με ιστορικό CHF παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης κοιλιακής αρρυθμίας τις πρώτες δύο ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης (7,3% για το BRINAVESS συγκριτικά με 1,6% για το εικονικό φάρμακο). Αυτές οι αρρυθμίες τυπικά παρουσιάστηκαν ως ασυμπτωματικές, μονόμορφες, μη παρατεταμένες (μέσος όρος 3-4 παλμοί) κοιλιακές ταχυκαρδίες. Σε αντίθεση, κοιλιακές αρρυθμίες αναφέρθηκαν με παρόμοιες συχνότητες σε ασθενείς χωρίς ιστορικό CHF οι οποίοι έλαβαν θεραπεία είτε με BRINAVESS ή με εικονικό φάρμακο (3,2% για το BRINAVESS έναντι 3,6% για το εικονικό φάρμακο).

Λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπότασης και κοιλιακής αρρυθμίας σε ασθενείς με CHF, η βερνακαλάντη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αιμοδυναμικά σταθερούς ασθενείς με CHF λειτουργικές κατηγορίες NYHA I έως II. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση της βερνακαλάντης σε ασθενείς με προηγουμένως τεκμηριωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤ 35%. Η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται. Η χρήση σε ασθενείς με CHF που αντιστοιχεί σε NYHA III ή NYHA IV αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Κολπικός πτερυγισμός

Το BRINAVESS δεν βρέθηκε να είναι αποτελεσματικό στην ανάταξη του τυπικού πρωτοπαθούς κολπικού πτερυγισμού σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Οι ασθενείς που λαμβάνουν BRINAVESS έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα ανάταξης σε κολπικό πτερυγισμό εντός των πρώτων 2 ωρών μετά τη δόση. Αυτός ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που χρησιμοποιούν αντιαρρυθμικά Κατηγορίας I (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν παρατηρηθεί κολπικός πτερυγισμός ως δευτερογενής στη θεραπεία, θα πρέπει να εξετάζεται η συνέχιση της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.2). Κατά την εμπειρία μετά την

κυκλοφορία του φαρμάκου παρατηρούνται πολύ σπάνιες περιπτώσεις κολπικού πτερυγισμού με 1: 1 κολποκοιλιακή αγωγιμότητα.

Χρήση AADs (αντιαρρυθμικών φαρμάκων) πριν από ή μετά το BRINAVESS

Το BRINAVESS δεν μπορεί να συστηθεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν προηγουμένως ενδοφλέβια AADs (κατηγορίας I και III) 4-24 ώρες πριν τη βερνακαλάντη λόγω έλλειψης δεδομένων. Το BRINAVESS δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια AADs (κατηγορίας I και III) εντός 4 ωρών πριν τη βερνακαλάντη (βλ. παράγραφο 4.3).

Το BRINAVESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος AADs (κατηγορίας I και III), λόγω περιορισμένης εμπειρίας. Ο κίνδυνος κολπικού πτερυγισμού μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν AADs κατηγορίας Ι (βλ. παραπάνω).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση ενδοφλέβιων αντιαρρυθμικών που ελέγχουν τον ρυθμό (κατηγορίας I και κατηγορίας III) τις πρώτες 4 ώρες μετά τη χορήγηση του BRINAVESS, συνεπώς αυτοί οι παράγοντες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται μέσα σε αυτήν την περίοδο (βλ. παράγραφο 4.3).

Η επανάληψη ή η έναρξη από στόματος αντιαρρυθμικής θεραπείας συντήρησης θα πρέπει να εξετάζεται ξεκινώντας 2 ώρες μετά τη χορήγηση της βερνακαλάντης.

Βαλβιδοπάθεια Σε ασθενείς με βαλβιδοπάθεια, υπήρχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων κοιλιακής

αρρυθμίας σε ασθενείς με βερνακαλάντη. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Άλλες νόσοι και καταστάσεις που δεν μελετήθηκαν

Το BRINAVESS χορηγήθηκε σε ασθενείς με μη διορθωμένο QT κάτω από 440 msec χωρίς αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes).

Επιπλέον, το BRINAVESS δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με κλινικά σημαντική στένωση της βαλβίδας, υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια, περιοριστική καρδιομυοπάθεια, ή συμπιεστική περικαρδίτιδα και η χρήση του δεν μπορεί να συσταθεί σε τέτοιες περιπτώσεις. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το BRINAVESS σε ασθενείς με βηματοδότες.

Καθώς η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη, η βερνακαλάντη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 1,4 mmol (32 mg) νατρίου σε κάθε φιαλίδιο 200 mg. Κάθε φιαλίδιο των 500 mg περιέχει περίπου 3,5 mmol (80 mg) νατρίου.

Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα με ελεγχόμενη ποσότητα νατρίου.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με την ενέσιμη βερνακαλάντη.

Το BRINAVESS δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια AADs (κατηγορίας I και III) εντός 4 ωρών πριν από τη βερνακαλάντη (βλ. παράγραφο 4.3).

Εντός των προγραμμάτων κλινικής ανάπτυξης, η από στόματος αντιαρρυθμική θεραπεία συντήρησης σταμάτησε για τουλάχιστον 2 ώρες μετά τη χορήγηση του BRINAVESS. Η επανάληψη ή η έναρξη από στόματος αντιαρρυθμικής θεραπείας συντήρησης μπορεί να εξετάζεται μετά από αυτή τη χρονική περίοδο (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Παρόλο που η βερνακαλάντη είναι υπόστρωμα του CYP2D6, η φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην οξεία έκθεση της βερνακαλάντης (Cmax και AUC0-90min) όταν ασθενείς ή ισχυροί αναστολείς του CYP2D6 χορηγήθηκαν εντός 1 ημέρας πριν από την έγχυση της βερνακαλάντης συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν ήταν σε

ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP2D6. Επιπλέον, η οξεία έκθεση της βερνακαλάντης σε φτωχούς μεταβολιστές του CYP2D6 είναι μόνο ελάχιστα διαφορετική συγκριτικά με αυτή των ευρύτερων μεταβολιστών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της βερνακαλάντης στη βάση της κατάστασης του μεταβολιστή του CYP2D6, ή όταν η βερνακαλάντη χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς του 2D6.

Η βερνακαλάντη είναι ένας μέτριος, ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP2D6. Ωστόσο, η ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση της βερνακαλάντης δεν αναμένεται να επηρεάσει σημαντικά τη PK των χρονίως χορηγούμενων υποστρωμάτων του 2D6, ως αποτέλεσμα του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής της βερνακαλάντης και της επακόλουθης παροδικής φύσης αναστολής του 2D6. Η βερνακαλάντη που χορηγείται με έγχυση δεν αναμένεται να επιφέρει σημαντικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα λόγω της ταχείας κατανομής και της παροδικής έκθεσης, της χαμηλής δέσμευσης με πρωτεΐνες, της έλλειψης αναστολής άλλων ενζύμων του CYP P450 που εξετάσθηκαν (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ή 2E1) και της έλλειψης αναστολής της P-γλυκοπρωτεΐνης σε μία δοκιμή μεταφοράς διγοξίνης.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση της υδροχλωρικής βερνακαλάντης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν δυσπλασίες μετά από παρατεταμένη από στόματος έκθεση (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, προτιμάται η αποφυγή της χρήσης της βερνακαλάντης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η βερνακαλάντη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν

υπάρχουν πληροφορίες για την απέκκριση της βερνακαλάντης/των μεταβολιτών στο γάλα των ζώων. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Η χρήση σε γυναίκες που θηλάζουν πρέπει να πραγματοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή.

Γονιμότητα Η βερνακαλάντη δεν φάνηκε να μεταβάλει τη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το BRINAVESS έχει ελάχιστη έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Έχει αναφερθεί ζάλη εντός των δύο πρώτων ωρών μετά τη λήψη του BRINAVESS. (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη χαρακτηριστικών ασφαλείας

Η ασφάλεια του BRINAVESS αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες που εμπεριείχαν 1148 άτομα (ασθενείς και υγιείς εθελοντές) που έλαβαν θεραπεία με BRINAVESS. Με βάση τα στοιχεία από 1018 ασθενείς σε οκτώ δοκιμές φάσης 2 και φάσης 3, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (> 5%) που εμφανίσθηκαν τις πρώτες 24 ώρες μετά τη λήψη του BRINAVESS ήταν δυσγευσία (διαταραχή γεύσης) (16,0%), πταρμός (12,5%) και παραισθησία (6,9%). Αυτές οι αντιδράσεις εμφανίσθηκαν κατά τη στιγμή της έγχυσης, ήταν παροδικά και ήταν σπανίως περιοριστικά της θεραπείας.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000,

< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας 1:

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις με το BRINAVESS *

Διαταραχές του νευρικού

Πολύ συχνές: Δυσγευσία

συστήματος

Συχνές: Παραισθησία, ζάλη, κεφαλαλγία, υπαισθησία

 

Όχι συχνές: Αίσθηση καύσου, παροσμία, υπνηλία,

 

αγγειοπνευμονογαστρική συγκοπή

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές: Ερεθισμός του οφθαλμού, δακρύρροια αυξημένη, οπτική

 

δυσλειτουργία

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές: Βραδυκαρδία**, κολπικός πτερυγισμός**

 

Όχι συχνές: Φλεβοκομβική ανακοπή, πλήρης κολποκοιλιακός

 

αποκλεισμός, πρώτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, αριστερός

 

σκελικός αποκλεισμός, δεξιός σκελικός αποκλεισμός, κοιλιακές

 

έκτακτες συστολές, αίσθημα παλμών, φλεβοκομβική βραδυκαρδία,

 

κοιλιακή ταχυκαρδία, σύμπλεγμα QRS του ΗΚΓ παρατεταμένο,

 

διάστημα QT του ΗΚΓ παρατεταμένο, καρδιογενής καταπληξία

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές: Υπόταση

 

Όχι συχνές: Έξαψη, εξάψεις, ωχρότητα

Διαταραχές του

Πολύ συχνές: Πταρμός

αναπνευστικού

Συχνές: Βήχας, ρινική δυσφορία

συστήματος, του θώρακα

Όχι συχνές: Δύσπνοια, αίσθημα ασφυξίας, ρινόρροια, ερεθισμός του

και του μεσοθωράκιου

λαιμού, αίσθημα πνιγμονής, ρινική συμφόρηση

Διαταραχές του

Συχνές: Ναυτία, έμετος, παραισθησία στοματική

γαστρεντερικού

Όχι συχνές: Διάρροια, επιτακτική κένωση, ξηροστομία, υπαισθησία

 

στόματος

Διαταραχές του δέρματος

Συχνές: Κνησμός, υπεριδρωσία

και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: Γενικευμένος κνησμός, κρύος ιδρώτας

 

 

Διαταραχές του

Όχι συχνές: Πόνος στα άκρα

μυοσκελετικού

 

συστήματος και του

 

συνδετικού ιστού

 

Γενικές διαταραχές και Συχνές: Άλγος της θέσης έγχυσης, αίσθηση θερμού

καταστάσεις της οδού Όχι συχνές: Ερεθισμός της θέσης έγχυσης, υπερευαισθησία της θέσης χορήγησηςέγχυσης, παραισθησία της θέσης έγχυσης, αίσθημα κακουχίας,

θωρακική δυσφορία, κόπωση * Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνονται στον πίνακα εμφανίσθηκαν εντός 24 ωρών από τη χορήγηση του BRINAVESS (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2)

**βλ. παρακάτω παράγραφο

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές

περιελάμβαναν υπόταση και κοιλιακή αρρυθμία. (βλ. παραγράφους 4.4 Υπόταση, Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια).

Βραδυκαρδία παρατηρήθηκε κυρίως τη στιγμή της ανάταξης σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Με σημαντικά υψηλότερο ρυθμό ανάταξης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BRINAVESS, η συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων βραδυκαρδίας ήταν υψηλότερη εντός των πρώτων 2 ωρών στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βερνακαλάντη από ό,τι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (5,4% έναντι 3,8%, αντιστοίχως). Από τους ασθενείς που δεν ανετάχθησαν σε φλεβοκομβικό ρυθμό, η συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων βραδυκαρδίας τις πρώτες 2 ώρες μετά τη χορήγηση ήταν παρόμοια στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και βερνακαλάντη (4,0% και 3,8% αντιστοίχως). Γενικώς, η βραδυκαρδία ανταποκρίθηκε καλά στη διακοπή του BRINAVESS και/ή στη χορήγηση ατροπίνης.

Κολπικός Πτερυγισμός

Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν BRINAVESS έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα ανάταξης σε κολπικό πτερυγισμό εντός των πρώτων 2 ωρών μετά τη χορήγηση (10% έναντι 2,5% με εικονικό φάρμακο). Με συνέχιση της έγχυσης του φαρμάκου όπως συνιστάται παραπάνω, η πλειοψηφία αυτών των ασθενών συνεχίζει να ανατάσσεται σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Στους εναπομείναντες ασθενείς, μπορεί να συσταθεί ηλεκτρική καρδιακή ανάταξη. Στις κλινικές μελέτες μέχρι σήμερα, οι ασθενείς που ανάπτυξαν κολπικό πτερυγισμό μετά τη θεραπεία με BRINAVESS δεν ανάπτυξαν 1:1 κολποκοιλιακή αγωγιμότητα. Ωστόσο, από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου παρατηρούνται πολύ σπάνιες περιπτώσεις κολπικού πτερυγισμού με 1: 1 κολποκοιλιακή αγωγιμότητα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Ένας ασθενής που έλαβε 3 mg/kg BRINAVESS για 5 λεπτά (αντί για τα συνιστώμενα 10 λεπτά) ανέπτυξε αιμοδυναμικά σταθερή ταχυκαρδία ευρέος συμπλέγματος η οποία επιλύθηκε χωρίς επακόλουθα.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Καρδιακή θεραπεία, άλλα αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ι και ΙΙΙ·

κωδικός ATC: C01BG11.

Μηχανισμός δράσης Η βερνακαλάντη είναι ένα αντιαρρυθμικό φάρμακο που δρα επιλεκτικά στους κόλπους για να

παρατείνει την κολπική ανερεθιστότητα και για να επιβραδύνει την αγωγιμότητα των ώσεων με συχνοεξαρτώμενο τρόπο. Αυτές οι αντι-μαρμαρυγικές δράσεις στην ανερεθιστότητα και την αγωγιμότητα θεωρείται ότι καταστέλλουν την επανεισαγωγή και ενισχύονται στους κόλπους κατά τη διάρκεια της κολπικής μαρμαρυγής. Η σχετική εκλεκτικότητα της βερνακαλάντης για την κολπική έναντι της κοιλιακής ανερεθιστότητας φαίνεται να είναι αποτέλεσμα του αποκλεισμού των ρευμάτων που εκφράζονται στους κόλπους, αλλά όχι στις κοιλίες, καθώς και της μοναδικής ηλεκτροφυσιολογικής κατάστασης των μαρμαρυγικών κόλπων. Ωστόσο, έχει τεκμηριωθεί αποκλεισμός των κατιονικών ρευμάτων, συμπεριλαμβανομένων των καναλιών hERG και των καρδιακών διαύλων νατρίου των εξαρτώμενων από την τάση, τα οποία βρίσκονται στις κοιλίες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Στις προκλινικές μελέτες, η βερνακαλάντη αποκλείει τα ρεύματα σε όλες τις φάσεις του δυναμικού

δράσης των κόλπων, συμπεριλαμβανομένων των ρευμάτων καλίου που εκφράζονται ειδικά στους κόλπους (π.χ., υπερταχέα όψιμα υποκατάστασης και τα ρεύματα καλίου εξαρτώμενα από ακετυλοχολίνη). Κατά την κολπική μαρμαρυγή, ο αποκλεισμός των διαύλων νατρίου που εξαρτάται από τη συχνότητα και την τάση εστιάζει περαιτέρω τη δράση του φαρμάκου προς τον ταχέως ενεργοποιούμενο και μερικώς εκπολωμένο κολπικό ιστό από ότι προς την φυσιολογικώς πολωμένη κοιλία που χτυπά σε χαμηλότερους καρδιακούς ρυθμούς. Επιπλέον, η ικανότητα της βερνακαλάντης να αποκλείει το τελευταίο τμήμα του ρεύματος νατρίου περιορίζει τη δράση της κοιλιακής επαναπόλωσης που επάγεται από τον αποκλεισμό των ρευμάτων καλίου στην κοιλία. Οι εστιασμένες επιδράσεις στον κολπικό ιστό συνδυασμένες με παρεμπόδιση του όψιμου ρεύματος νατρίου υποδεικνύει ότι η βερνακαλάντη έχει χαμηλό προαρρυθμικό δυναμικό. Συνολικά, ο συνδυασμός των

επιδράσεων της βερνακαλάντης στα καρδιακά ρεύματα καλίου και νατρίου οδηγεί σε σημαντικές αντιαρρυθμικές επιδράσεις που εστιάζονται κυρίως στους κόλπους.

Σε μία ηλεκτροφυσιολογική μελέτη σε ασθενείς, η βερνακαλάντη παρέτεινε σημαντικά την απόλυτη ανερέθιστη περίοδο του κόλπου με έναν δοσο-εξαρτώμενο τρόπο, που δεν σχετίσθηκε με σημαντική αύξηση της απόλυτης ανερέθιστης περιόδου των κοιλιών. Σε όλον τον πληθυσμό Φάσης 3, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βερνακαλάντη είχαν μία αύξηση στο διορθωμένο QT κατά τον καρδιακό ρυθμό (χρησιμοποιώντας διόρθωση κατά Fridericia, QTcF) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (22,1 msec και 18,8 msec κορυφές αφαιρούμενες από το εικονικό φάρμακο μετά την πρώτη και τη δεύτερη έγχυση, αντιστοίχως). Στα 90 λεπτά μετά την έναρξη της έγχυσης, αυτή η διαφορά μειώθηκε στα 8,1 msec.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σχεδιασμός Κλινικής Δοκιμής: Η κλινική επίδραση του BRINAVESS στη θεραπεία των ασθενών με κολπική μαρμαρυγή αξιολογήθηκε σε τρεις, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, (ACT I, ACT II και ACT III) και σε μία ενεργή συγκριτική δοκιμή έναντι ενδοφλέβιας αμιωδαρόνης (AVRO). Ορισμένοι ασθενείς με τυπικό κολπικό πτερυγισμό συμπεριελήφθησαν στις ACT II και ACT III και το BRINAVESS δεν φάνηκε να είναι αποτελεσματικό στην ανάταξη του κολπικού πτερυγισμού. Στις κλινικές μελέτες, αξιολογήθηκε η ανάγκη για αντιπηκτική θεραπεία πριν από τη χορήγηση της βερνακαλάντης σύμφωνα με τις κλινικές πρακτικές του θεράποντος ιατρού. Για την κολπική μαρμαρυγή διάρκειας μικρότερης από 48 ώρες, επετράπη άμεση καρδιακή ανάταξη. Για την κολπική μαρμαρυγή διάρκειας μεγαλύτερης από 48 ώρες, απαιτήθηκε αντιπηκτική αγωγή σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της θεραπείας.

Οι ACT I και ACT III μελέτησαν τη δράση του BRINAVESS στη θεραπεία των ασθενών με εμμένουσα κολπική μαρμαρυγή > 3 ώρες αλλά όχι περισσότερο σε διάρκεια από 45 ημέρες. Η ACT II εξέτασε τη δράση του BRINAVESS σε ασθενείς που ανέπτυξαν κολπική μαρμαρυγή διάρκειας

< 3 ημέρες ύστερα από πρόσφατη υποβολή σε παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας (CABG) και/ή βαλβιδική χειρουργική επέμβαση (η κολπική μαρμαρυγή εμφανίσθηκε πάνω από

1 ημέρα αλλά κάτω από 7 ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση). Η AVRO μελέτησε την επίδραση της βερνακαλάντης έναντι της ενδοφλέβιας αμιωδαρόνης σε ασθενείς με πρόσφατη έναρξη κολπικής μαρμαρυγής (3 ώρες έως 48 ώρες). Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν μία 10-λεπτη έγχυση των 3,0 mg/kg BRINAVESS (ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο) ακολουθούμενη από μία 15-λεπτη περίοδο παρακολούθησης. Εάν ο ασθενής ήταν σε κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό στο τέλος της 15-λεπτης περιόδου παρακολούθησης, χορηγήθηκε μία δεύτερη 10-λεπτη έγχυση των 2,0 mg/kg BRINAVESS (ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο). Η επιτυχία της θεραπείας (ανταπόκριση) ορίσθηκε ως η ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό εντός 90 λεπτών. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία αντιμετωπίσθηκαν από το γιατρό χρησιμοποιώντας συνήθη φροντίδα.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με εμμένουσα κολπική μαρμαρυγή, (ACT I και ACT III)

Το κύριο τελικό σημείο της αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ατόμων με μικρής διάρκειας κολπική μαρμαρυγή (3 ώρες έως 7 ημέρες) οι οποίοι είχαν επαγόμενη από τη θεραπεία ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό για μία ελάχιστη διάρκεια του ενός λεπτού εντός 90 λεπτών από την πρώτη έκθεση στο φάρμακο της μελέτης. Η αποτελεσματικότητα μελετήθηκε σε

ένα σύνολο 390 αιμοδυναμικά σταθερών ενήλικων ασθενών με κολπική μαρμαρυγή μικρής διάρκειας συμπεριλαμβανομένων ασθενών με υπέρταση (40,5%), ισχαιμική καρδιοπάθεια (12,8%), βαλβιδική καρδιοπάθεια (9,2%) και CHF (10,8%). Σε αυτές τις μελέτες η θεραπεία με BRINAVESS ανέταξε αποτελεσματικά την κολπική μαρμαρυγή σε φλεβοκομβικό ρυθμό συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 2). Η ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό συνέβη ταχέως (στους ανταποκριθέντες ο διάμεσος χρόνος ως την ανάταξη ήταν 10 λεπτά από την έναρξη της πρώτης έγχυσης) και ο φλεβοκομβικός ρυθμός διατηρήθηκε για 24 ώρες (97%). Η συνιστώμενη δόση για τη βερνακαλάντη είναι μία τιτλοποιημένη θεραπεία με δύο πιθανά βήματα για τη δόση. Στις πραγματοποιηθείσες κλινικές μελέτες, η αθροιστική επίδραση της δεύτερης δόσης, εάν υπάρχει, δεν μπορεί να τεκμηριωθεί ανεξάρτητα.

Πίνακας 2: Ανάταξη της Κολπικής Μαρμαρυγής σε Φλεβοκομβικό Ρυθμό στις ACT I και

ACT III

Διάρκεια της

ACT I

 

 

 

ACT III

 

 

Κολπικής

BRINAVESS

Εικονικό

Τιμή-P†

BRINAVESS

Εικονικό

Τιμή-P†

Μαρμαρυγής

 

φάρμακο

 

 

 

φάρμακο

 

> 3 ώρες έως

74/145

3/75

< 0,0001

44/86

3/84

< 0,0001

7 ημέρες

(51,0%)

(4,0%)

(51,2%)

(3,6%)

†δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel

Το BRINAVESS φάνηκε να παρέχει ανακούφιση των συμπτωμάτων κολπικής μαρμαρυγής σε συσχέτιση με την ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό.

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα με βάση την ηλικία, το φύλο, τη χρήση φαρμάκων που ελέγχουν τη συχνότητα, τη χρήση αντιαρρυθμικών φαρμάκων, τη χρήση βαρφαρίνης, το ιστορικό ισχαιμικής καρδιοπάθειας, νεφρικής δυσλειτουργίας ή την έκφραση του ενζύμου του κυτοχρώματος P450 2D6.

Ηθεραπεία με BRINAVESS δεν επηρέασε το ρυθμό ανταπόκρισης σε ηλεκτρική καρδιακή ανάταξη (συμπεριλαμβανομένου του διάμεσου αριθμού καταπληξιών ή τζάουλ που απαιτούνται για επιτυχή καρδιακή ανάταξη) σε περιπτώσεις όπου επιχειρήθηκε εντός 2 έως 24 ωρών από τη χορήγηση του υπό μελέτη φαρμάκου.

Ηανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με μεγαλύτερης διάρκειας κολπική μαρμαρυγή

(> 7 ημέρες και ≤ 45 ημέρες) που αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σε ένα σύνολο 185 ασθενών δεν έδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ του BRINAVESS και του εικονικού φαρμάκου.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που ανέπτυξαν κολπική μαρμαρυγή μετά από καρδιακή χειρουργική επέμβαση (ACT II)

Η αποτελεσματικότητα μελετήθηκε σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή μετά από καρδιακή χειρουργική επέμβαση στην ACT II, μία μελέτη φάσης 3, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων (ACT II) σε 150 ασθενείς με εμμένουσα κολπική μαρμαρυγή (διάρκειας 3 ωρών έως 72 ώρες) η οποία έλαβε χώρα μεταξύ 24 ωρών και 7 ημερών μετά από παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας και/ή βαλβιδική χειρουργική επέμβαση. Η θεραπεία με BRINAVESS ανέταξε αποτελεσματικά την κολπική μαρμαρυγή σε φλεβοκομβικό ρυθμό (47,0% BRINAVESS, 14,0% εικονικό φάρμακο, τιμή P = 0,0001). Η ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό συνέβη ταχέως (διάμεσος χρόνος για την ανάταξη 12 λεπτά από την έναρξη της έγχυσης).

Αποτελεσματικότητα έναντι αμιωδαρόνης (AVRO):

Η βερνακαλάντη μελετήθηκε σε 116 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (3 ώρες έως 48 ώρες) συμπεριλαμβανομένων ασθενών με υπέρταση (74,1%), IHD (19%), βαλβιδική καρδιοπάθεια (3,4%) και CHF (17,2%). Δεν συμπεριελήφθησαν στη μελέτη ασθενείς με NYHA III/IV. Στην AVRO, η έγχυση με αμιωδαρόνη χορηγήθηκε για 2 ώρες (δηλ., 1 ώρα δόση εφόδου των 5 mg/kg, ακολουθούμενη από 1 ώρα έγχυση συντήρησης των 50 mg). Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε φλεβοκομβικό ρυθμό (SR) στα 90 λεπτά μετά την έναρξη της θεραπείας, περιορίζοντας τα συμπεράσματα στις επιπτώσεις που εμφανίσθηκαν σε αυτήν τη χρονική περίοδο. Η θεραπεία με βερνακαλάντη ανέταξε το 51,7% των ασθενών σε SR στα 90 λεπτά έναντι 5,2% με την αμιωδαρόνη οδηγώντας σε σημαντικά ταχύτερο ρυθμό ανάταξης από AF (κολπική μαρμαρυγή) σε SR εντός των πρώτων 90 λεπτών συγκριτικά με την αμιωδαρόνη (log-rank τιμή-P < 0,0001).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το BRINAVESS σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κολπική μαρμαρυγή (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Στους ασθενείς, ο μέσος όρος των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα της βερνακαλάντης ήταν

3,9 μg/ml ύστερα από μία εφάπαξ έγχυση 10 λεπτών των 3 mg/kg υδροχλωρικής βερνακαλάντης και 4,3 μg/ml ύστερα από μία δεύτερη έγχυση των 2 mg/kg με ένα διάλειμμα 15 λεπτών μεταξύ των δόσεων.

Κατανομή Η βερνακαλάντη κατανέμεται εκτεταμένα και γρήγορα στο σώμα, με έναν όγκο κατανομής της

τάξεως περίπου των 2 l/kg. Η Cmax και η AUC ήταν ανάλογες της δόσης μεταξύ 0,5 mg/kg και 5 mg/kg. Στους ασθενείς, η ολική σωματική κάθαρση της βερνακαλάντης εκτιμήθηκε να είναι

0,41 l/hr/kg. Το ελεύθερο κλάσμα της βερνακαλάντης στον ανθρώπινο ορό είναι 53-63% σε ένα εύρος συγκεντρώσεων 1-5 μg/ml.

Αποβολή/απέκκριση

Η βερνακαλάντη αποβάλλεται κυρίως από το CYP2D6 με τη μεσολάβηση O-διμεθυλίωσης στους ευρύτερους μεταβολιστές του CYP2D6. Η γλυκουρονιδίωση και η ρινική απέκκριση είναι οι κύριοι μηχανισμοί αποβολής στους φτωχούς μεταβολιστές του CYP2D6. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της βερνακαλάντης στους ασθενείς ήταν περίπου 3 ώρες στους ευρύτερους μεταβολιστές του CYP2D6 και περίπου 5,5 ώρες στους φτωχούς μεταβολιστές.

Ειδικές ομάδες ασθενών Η οξεία έκθεση δεν επηρεάζεται σημαντικά από το φύλο, το ιστορικό συμφορητικής καρδιακής

ανεπάρκειας, τη νεφρική δυσλειτουργία, ή την ταυτόχρονη χορήγηση των βήτα αναστολέων και άλλων φαρμάκων, που περιλαμβάνουν βαρφαρίνη, μετοπρολόλη, φουροσεμίδη και διγοξίνη. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, οι εκθέσεις αυξήθηκαν κατά 9 έως 25%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του BRINAVESS για αυτές τις καταστάσεις, ούτε βάσει του ορίου ηλικίας, της κρεατινίνης ορού ή της κατάστασης του μεταβολιστή του CYP2D6.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας.

Όσον αφορά την αναπαραγωγή δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της βερνακαλάντης σε επίπεδα έκθεσης (AUC) παρόμοια ή κάτω από τα ανθρώπινα επίπεδα έκθεσης (AUC) που επιτεύχθηκαν μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση βερνακαλάντης. Στις μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης με από στόματος χορήγηση βερνακαλάντης δύο φορές την ημέρα που οδήγησαν σε επίπεδα έκθεσης (AUC) γενικώς υψηλότερα από αυτά που επετεύχθησαν στους ανθρώπους ύστερα από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση βερνακαλάντης, εμφανίσθηκαν δυσπλασίες (παραμορφωμένα/απόντα/συγκολλημένα οστά του κρανίου που περιλαμβάνουν λυκόστομα, κάμψη κερκίδας, κάμψη/ παραμόρφωση ωμοπλάτης, στένωση τραχείας, απουσία θυρεοειδούς, μη κατελθόντες όρχεις) σε επίμυες και αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα, αυξημένος αριθμός εμβρύων με συγκολλήσεις και/ή επιπλέον στερνιδίων εμφανίσθηκε στα κουνέλια στις υψηλότερες δόσεις που ελέγχθηκαν.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ (E330) Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα

Υδροξείδιο του νατρίου (E524) (για ρύθμιση του pH)

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 4.2.

6.3Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Το αραιωμένο στείρο πυκνό διάλυμα είναι χημικά και φυσικά σταθερό για 12 ώρες σε θερμοκρασία ίση ή μικρότερη των 25°C.

Από μικροβιολογικής πλευράς, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι κατά τη χρήση χρόνοι φύλαξης και συνθήκες πριν από τη χορήγηση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, εκτός κι αν η αραίωση έλαβε χώρα σε ελεγχόμενες και διαπιστευμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

Για τις συνθήκες διατήρησης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινα (Τύπου 1) φιαλίδια μίας χρήσης με ένα ελαστικό πώμα χλωροβουτυλίου και μία επισφράγιση αλουμινίου. Η συσκευασία του 1 φιαλιδίου περιέχει είτε 10 ml είτε 25 ml πυκνού διαλύματος.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Διαβάστε όλα τα βήματα πριν από τη χορήγηση.

Προετοιμασία του BRINAVESS για έγχυση

Βήμα 1: Ελέγξτε οπτικά τα φιαλίδια BRINAVESS για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Μη χρησιμοποιείτε όποια φιαλίδια εμφανίζουν σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό. Σημείωση: Το πυκνό διάλυμα BRINAVESS για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση κυμαίνεται από άχρωμο προς απαλό κίτρινο. Διακυμάνσεις του χρώματος εντός αυτού του εύρους δεν επηρεάζουν τη δραστικότητα.

Βήμα 2: Αραίωση του πυκνού διαλύματος

Για τη διασφάλιση κατάλληλης χορήγησης, μια επαρκής ποσότητα του BRINAVESS 20 mg/ml θα πρέπει να προετοιμάζεται στο ξεκίνημα της θεραπείας για να χορηγηθεί η αρχική και η δεύτερη έγχυση εάν χρειασθεί. Δημιουργήστε ένα διάλυμα με συγκέντρωση 4 mg/ml ακολουθώντας τις παρακάτω οδηγίες αραίωσης:

Ασθενείς ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml προστίθενται σε 100 ml διαλύτη. Ασθενείς > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml προστίθενται σε 120 ml διαλύτη.

Βήμα 3: Έλεγχος διαλύματος Το αραιωμένο στείρο διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο προς απαλό κίτρινο. Επανελέγξτε

οπτικά το διάλυμα για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Cardiome UK Limited Lakeside House

1 Furzeground Way Stockley Park Uxbridge Middlesex

UB11 1BD Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01 Σεπτεμβρίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 01 Σεπτεμβρίου 2015

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται