Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Επιλέξτε γλώσσα ιστότοπου

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουCabometyx
Κωδικός ATCL01XE26
Ουσίαcabozantinib s-malate
ΚατασκευαστήςIpsen Pharma

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CABOMETYX 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

CABOMETYX 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

CABOMETYX 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

CABOMETYX 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει καβοζαντινίβη (S)-μηλική ισοδύναμη με 20 mg καβοζαντινίβης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 15,54 mg λακτόζης.

CABOMETYX 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει καβοζαντινίβη (S)-μηλική ισοδύναμη με 40 mg καβοζαντινίβης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 31,07 mg λακτόζης.

CABOMETYX 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει καβοζαντινίβη (S)-μηλική ισοδύναμη με 60 mg καβοζαντινίβης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 46,61 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

CABOMETYX 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Τα δισκία είναι κίτρινα στρογγυλά χωρίς εγχάραξη και φέρουν την ένδειξη «XL» στη μία πλευρά και την ένδειξη «20» στην άλλη πλευρά του δισκίου.

CABOMETYX 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Τα δισκία είναι κίτρινα τριγωνικά χωρίς εγχάραξη και φέρουν την ένδειξη «XL» στη μία πλευρά και την ένδειξη «40» στην άλλη πλευρά του δισκίου.

CABOMETYX 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Τα δισκία είναι κίτρινα οβάλ χωρίς εγχάραξη και φέρουν την ένδειξη «XL» στη μία πλευρά και την ένδειξη «60» στην άλλη πλευρά του δισκίου.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CABOMETYX ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκινώματος (RCC) σε ενήλικες μετά από προηγούμενη στοχεύουσα θεραπεία αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα - vascular endothelial growth factor (VEGF).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με CABOMETYX θα πρέπει να πραγματοποιείται από ιατρό έμπειρο στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Τα δισκία CABOMETYX (καβοζαντινίβη) και οι κάψουλες COMETRIQ (καβοζαντινίβη) δεν είναι βιοϊσοδύναμα και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται το ένα αντί του άλλου (βλ. παράγραφο 5.2). Εάν ένας ασθενής πρέπει να αλλάξει από κάψουλες καβοζαντινίβης σε δισκία καβοζαντινίβης, ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει σε μια δόση CABOMETYX που δεν υπερβαίνει τα 60 mg ή στην τρέχουσα δόση του COMETRIQ (όποια είναι χαμηλότερη).

Η συνιστώμενη δόση του CABOMETYX είναι 60 mg μία φορά ημερησίως. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι ο ασθενής να μην επωφελείται πλέον κλινικά από τη θεραπεία ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Για τη διαχείριση των ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου μπορεί να απαιτείται προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης της θεραπείας με CABOMETYX (βλ. Πίνακα 1). Όταν η μείωση της δόσης είναι απαραίτητη, συνιστάται να μειωθεί στα 40 mg ημερησίως και κατόπιν στα 20 mg ημερησίως. Για τη διαχείριση της τοξικότητας βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητες ενέργειες (CTCAE) ή μη ανεκτής τοξικότητας βαθμού 2, συνιστάται η διακοπή της δόσης. Συνιστάται η μείωση της δόσης για συμβάντα, τα οποία, εάν εμμένουν, μπορούν να καταστούν σοβαρά ή μη ανεκτά.

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, η δόση που παραλείφθηκε δεν θα πρέπει να ληφθεί εάν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης του CABOMETYX για ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Ανεπιθύμητη Aντίδραση και Oξύτητα

Τροποποίηση θεραπείας

 

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 1 και

Δεν απαιτείται συνήθως προσαρμογή δόσης.

Βαθμού 2 που είναι ανεκτές και εύκολα

Εξετάστε το ενδεχόμενο παροχής υποστηρικτικής φροντίδας

αντιμετωπίσιμες

σύμφωνα με τις ενδείξεις.

 

 

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 2 που

Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η ανεπιθύμητη αντίδραση

είναι μη ανεκτές και δεν είναι δυνατό να

αποκατασταθεί σε Βαθμό ≤1.

αντιμετωπιστούν με μείωση δόσης ή

Προσθέστε υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις ενδείξεις.

υποστηρικτική φροντίδα.

Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης σε μειωμένη δόση.

 

 

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 3

Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η ανεπιθύμητη αντίδραση

(εκτός από κλινικά μη σχετικές

αποκατασταθεί σε Βαθμό ≤1.

εργαστηριακές ανωμαλίες)

Προσθέστε υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις ενδείξεις.

 

 

Επανεκκινήστε σε μειωμένη δόση.

 

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 4

Διακόψτε τη θεραπεία.

(εκτός από κλινικά μη σχετικές

Χορηγήστε κατάλληλη ιατρική φροντίδα.

εργαστηριακές ανωμαλίες)

Εάν η ανεπιθύμητη αντίδραση αποκατασταθεί μέχρι το Βαθμό

 

 

≤1, επανεκκινήστε σε μειωμένη δόση.

 

Εάν η ανεπιθύμητη αντίδραση δεν επιλυθεί, διακόψτε μόνιμα

 

το CABOMETYX.

 

 

Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας συμφωνούν με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου για Ανεπιθύμητες Ενέργειες Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και η χρόνια χρήση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Θα πρέπει να μελετηθεί η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστο δυναμικό να επάγει ή να αναστέλλει το CYP3A4.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν συνιστάται ειδική προσαρμογή της δόσης για τη χρήση της καβοζαντινίβης σε ηλικιωμένους (≥ 65 έτη).

Φυλή

Υπάρχει λίγη εμπειρία με την καβοζαντινίβη σε μη λευκούς ασθενείς.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Ηκαβοζαντινίβη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηκαβοζαντινίβη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες και προσαρμογή ή διακοπή της δόσης θα πρέπει να εξετάζεται εάν χρειαστεί (βλ. παράγραφο 4.2). Η καβοζαντινίβη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία

Τα στοιχεία για ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν ειδικές συστάσεις δοσολογίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καβοζαντινίβης σε παιδιά ηλικίας <18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το CABOMETYX προορίζεται για χρήση από το στόμα. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην θρυμματίζονται. Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στους ασθενείς να μην τρώνε τίποτα για τουλάχιστον 2 ώρες πριν έως 1 ώρα μετά τη λήψη του CABOMETYX.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καθώς τα περισσότερα συμβάντα μπορούν να προκύψουν νωρίς στην πορεία της θεραπείας, ο ιατρός πρέπει να αξιολογεί σχολαστικά τον ασθενή στις πρώτες οκτώ εβδομάδες της θεραπείας για να προσδιορίσει εάν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης. Συμβάντα που γενικώς έχουν πρώιμη εκδήλωση περιλαμβάνουν υπασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία, θρομβοκυτταροπενία, υπέρταση, σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών- πελμάτων (PPES), πρωτεϊνουρία και γαστρεντερικά (ΓΕ) συμβάντα (κοιλιακό άλγος, φλεγμονή βλεννογόνου, δυσκοιλιότητα, διάρροια, έμετος).

Μειώσεις και διακοπές της δόσης λόγω ΑΕ συνέβησαν στο 59,8% και 70%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν cabozantinib στη βασική κλινική δοκιμή. Δύο μειώσεις της δοσολογίας χρειάσθηκαν στο 19,3% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη μείωση της δοσολογίας ήταν 55 ημέρες, και έως την πρώτη διακοπή δοσολογίας ήταν 38 ημέρες.

Διατρήσεις και συρίγγια Σοβαρές γαστρεντερικές (ΓΕ) διατρήσεις και συρίγγια, μερικές φορές με μοιραία έκβαση, έχουν

παρατηρηθεί με την καβοζαντινίβη. Οι ασθενείς που έχουν φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (π.χ. νόσο του Crohn, ελκώδη κολίτιδα, περιτονίτιδα, εκκολπωματίτιδα ή σκωληκοειδίτιδα), έχουν διήθηση του όγκου στη ΓΕ οδό ή παρουσιάζουν επιπλοκές από προηγούμενη χειρουργική επέμβαση του γαστρεντερικού συστήματος (ιδιαίτερα όταν σχετίζεται με καθυστερημένη ή ατελή επούλωση) θα πρέπει να αξιολογηθούν προσεκτικά πριν αρχίσουν τη θεραπεία με καβοζαντινίβη και, στη συνέχεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα διατρήσεων και συριγγίων, συμπεριλαμβανομένων των αποστημάτων. Επίμονη ή επανεμφανιζόμενη διάρροια στη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να είναι παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη πρωκτικού συριγγίου. Η καβοζαντινίβη πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού συστήματος ή συρίγγιο που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί επαρκώς.

Θρομβοεμβολικά συμβάντα Με την καβοζαντινίβη έχουν παρατηρηθεί συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής, που περιλαμβάνουν και την

πνευμονική εμβολή, καθώς και συμβάντα αρτηριακής θρομβοεμβολής. Η καβοζαντινίβη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που παρουσιάζουν κίνδυνο ή που έχουν ιστορικό αυτών των ενεργειών. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς που αναπτύσσουν οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή οποιαδήποτε άλλη κλινικά σημαντική αρτηριακή θρομβοεμβολική επιπλοκή.

Αιμορραγία Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί σοβαρή αιμορραγία. Οι ασθενείς που έχουν ιστορικό σοβαρής

αιμορραγίας πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν από την έναρξη της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Η καβοζαντινίβη δεν πρέπει να χορηγηθεί σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν κίνδυνο για σοβαρή αιμορραγία.

Επιπλοκές τραυμάτων Με την καβοζαντινίβη έχουν παρατηρηθεί επιπλοκές τραυμάτων. Η θεραπεία με καβοζαντινίβη θα πρέπει να

διακοπεί τουλάχιστον 28 ημέρες πριν από την προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένης της οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης, εάν είναι δυνατό. Η απόφαση να συνεχιστεί η θεραπεία με καβοζαντινίβη μετά τη χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να βασιστεί στην κλινική κρίση για την επαρκή επούλωση του τραύματος. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς με επιπλοκές επούλωσης τραύματος που απαιτούν ιατρική παρέμβαση.

Υπέρταση Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί υπέρταση. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται καλά πριν από

την έναρξη της καβοζαντινίβης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με cabozantinib όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για υπέρταση και να αντιμετωπίζονται, όπως απαιτείται, με τυπική αντιυπερτασική θεραπεία. Στην περίπτωση έμμονης υπέρτασης παρότι γίνεται χρήση αντιυπερτασικών, η δόση καβοζαντινίβης θα πρέπει να μειωθεί. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί εάν η υπέρταση είναι σοβαρή και επίμονη παρά την αντιυπερτασική θεραπεία και τη μείωση δόσης της καβοζαντινίβης. Σε περίπτωση υπερτασικής κρίσης, η καβοζαντινίβη πρέπει να διακοπεί.

Σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων

Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων (PPES). Όταν το PPES είναι σοβαρό, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Πρέπει να γίνει ξανά έναρξη της καβοζαντινίβης με χαμηλότερη δόση όταν το PPES επιλυθεί σε βαθμό 1.

Πρωτεϊνουρία Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί πρωτεϊνουρία. Η πρωτεΐνη ούρων θα πρέπει να παρακολουθείται

τακτικά κατά τη θεραπεία με καβοζαντινίβη. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς που αναπτύσσουν νεφρωσικό σύνδρομο.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας

Έχει παρατηρηθεί σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS), επίσης γνωστό ως σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES) με την καβοζαντινίβη. Αυτό το σύνδρομο θα πρέπει να εξετάζεται σε κάθε ασθενή που εμφανίζει πολλαπλά συμπτώματα, όπως σπασμούς, πονοκεφάλους, οπτικές διαταραχές, σύγχυση ή αλλοιωμένη νοητική λειτουργία. Η θεραπεία με καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με RPLS.

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Το cabozantinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά, ή σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία, ή διαταραχές ηλεκτρολυτών. Όταν χρησιμοποιείται το cabozantinib, θα πρέπει να εξετάζεται η περιοδική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας του ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών (ασβέστιο, κάλιο και μαγνήσιο ορού).

Επαγωγείς και αναστολείς CYP3A4

Ηκαβοζαντινίβη είναι υπόστρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση καβοζαντινίβης με τον ισχυρό αναστολέα CYP3A4, την κετοκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της έκθεσης καβοζαντινίβης στο πλάσμα. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση καβοζαντινίβης με φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς CYP3A4.

Ησυγχορήγηση καβοζαντινίβης με τον ισχυρό επαγωγέα CYP3A4, τη ριφαμπικίνη, είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση της έκθεσης καβοζαντινίβης στο πλάσμα. Συνεπώς, πρέπει να αποφευχθεί η χρόνια χορήγηση των φαρμάκων που είναι ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 με την καβοζαντινίβη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης

Η καβοζαντινίβη ήταν ένας αναστολέας (IC50 = 7,0 μM), αλλά όχι υπόστρωμα, των δραστηριοτήτων μεταφοράς P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) σε δικατευθυντικό σύστημα προσδιορισμού χρησιμοποιώντας κύτταρα MDCK-MDR1. Συνεπώς η καβοζαντινίβη μπορεί να έχει την ικανότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις

συγχορηγούμενων υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιηθούν όσον αφορά τη λήψη υποστρώματος P-gp (π.χ. φεξοφεναδίνη, αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, κολχικίνη, μαραβιρόκη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τολβαπτάνη) ενώ λαμβάνουν καβοζαντινίβη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς MRP2

Η χορήγηση αναστολέων MRP2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των συγκεντρώσεων της καβοζαντινίβης στο πλάσμα. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων MRP2 (π.χ. κυκλοσπορίνη, εφαβιρένζη, εμτρισιταβίνη) θα πρέπει να προσεγγίζεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις που σχετίζονται με έκδοχο

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με Lapp ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην καβοζαντινίβη

Αναστολείς και επαγωγείς CYP3A4

Ηχορήγηση του ισχυρού αναστολέα CYP3A4, της κετοκοναζόλης (400 mg ημερησίως για 27 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές μείωσε την κάθαρση καβοζαντινίβης (κατά 29%) και αύξησε την έκθεση καβοζαντινίβης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση (AUC) κατά 38%. Συνεπώς, η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 (π.χ., ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ) με καβοζαντινίβη θα πρέπει να προσεγγιστεί με προσοχή.

Ηχορήγηση του ισχυρού επαγωγέα CYP3A4, της ριφαμπικίνης, (600 mg ημερησίως για 31 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές αύξησε την κάθαρση της καβοζαντινίβης (4,3 φορές) και μείωσε την έκθεση καβοζαντινίβης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση (AUC) κατά 77%. Η χρόνια συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν St. John’s Wort [Hypericum perforatum]) με καβοζαντινίβη θα πρέπει συνεπώς να αποφευχθεί.

Παράγοντες τροποποίησης γαστρικού pH

Η συγχορήγηση του αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (PPI), εσομεπραζόλης (40 mg ημερησίως για

6 ημέρες) με μία εφάπαξ δόση 100 mg καβοζαντινίβης σε υγιείς εθελοντές δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση καβοζαντινίβης πλάσματος (AUC). Δεν ενδείκνυται καμία προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγούνται παράγοντες τροποποίησης γαστρικού pH (δηλ., PPI, ανταγωνιστές υποδοχέα H2 και αντιόξινα) με την καβοζαντινίβη.

Αναστολείς MRP2

Δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι η καβοζαντινίβη είναι ένα υπόστρωμα του MRP2. Επομένως, η χορήγηση των αναστολέων MRP2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των συγκεντρώσεων της καβοζαντινίβης στο πλάσμα.

Παράγοντες δέσμευσης χολικών αλάτων

Οι παράγοντες δέσμευσης χολικών αλάτων, όπως η χολεστυραμίνη και η κολεσεβαλαμίνη ενδέχεται να αλληλεπιδράσουν με την καβοζαντινίβη και να επηρεάσουν την απορρόφηση (ή την επαναρρόφηση) οδηγώντας σε δυνητικά μειωμένη έκθεση (βλ. παράγραφο 5.2). Η κλινική σημασία αυτών των πιθανών αλληλεπιδράσεων είναι άγνωστη.

Επίδραση της καβοζαντινίβης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Δεν έχει ερευνηθεί η επίδραση της καβοζαντινίβης στη φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών στεροειδών.

Επειδή δεν είναι σίγουρη μια αμετάβλητη αντισυλληπτική επίδραση, συνιστάται μια επιπρόσθετη αντισυλληπτική μέθοδος, όπως μέθοδος φραγμού.

Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης

Η καβοζαντινίβη ήταν αναστολέας (IC50 = 7,0 μM), αλλά όχι υπόστρωμα, των δραστηριοτήτων μεταφοράς της P-gp σε δικατευθυντικό σύστημα προσδιορισμού χρησιμοποιώντας κύτταρα MDCK-MDR1. Συνεπώς η καβοζαντινίβη μπορεί να έχει την ικανότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιηθούν σχετικά με τη λήψη υποστρώματος P-gp (π.χ., φεξοφεναδίνη, αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, κολχικίνη, μαραβιρόκη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τολβαπτάνη) ενώ λαμβάνουν καβοζαντινίβη.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δοθούν συμβουλές ώστε να αποφύγουν μια

εγκυμοσύνη ενώ λαμβάνουν καβοζαντινίβη. Θα πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη και οι γυναίκες- σύντροφοι των ανδρών ασθενών που λαμβάνουν καβοζαντινίβη. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποτελεσματικές μέθοδοι αντισύλληψης από άνδρες και γυναίκες ασθενείς, και τους συντρόφους τους, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Επειδή τα χορηγούμενα από το στόμα αντισυλληπτικά πιθανώς να μην θεωρούνται «αποτελεσματικές μέθοδοι αντισύλληψης», θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν με άλλη μέθοδο, όπως μέθοδο φραγμού (βλ.

παράγραφο 4.5).

Κύηση Δεν υπάρχουν μελέτες σε έγκυες που χρησιμοποιούν καβοζαντινίβη. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει εμβρυϊκή

τοξικότητα και τερατογόνες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Η καβοζαντινίβη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί κατά την εγκυμοσύνη εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί τη θεραπεία με καβοζαντινίβη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η καβοζαντινίβη ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Εξαιτίας της δυνητικής βλάβης στο βρέφος, οι μητέρες θα πρέπει να διακόψουν το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καβοζαντινίβη, αλλά και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ανθρώπινη γονιμότητα. Βάσει μη κλινικών ευρημάτων για την ασφάλεια, η

ανδρική και γυναικεία γονιμότητα μπορεί να μειωθεί από τη θεραπεία με καβοζαντινίβη (βλ. παράγραφο 5.3). Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες ώστε να αναζητήσουν συμβουλές και να εξετάσουν το ενδεχόμενο της συντήρησης γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η καβοζαντινίβη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως κόπωση και αδυναμία, έχουν σχετιστεί με την καβοζαντινίβη. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συνηθισμένες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την καβοζαντινίβη είναι το

κοιλιακό άλγος (3%), υπεζωκοτική συλλογή (3%), διάρροια (2%) και ναυτία (2%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (που εμφάνισε τουλάχιστον το 25% των ασθενών) περιελάμβαναν διάρροια (74%), κόπωση (56%), ναυτία (50%), μειωμένη όρεξη (46%), σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων (PPES) (42%), υπέρταση (37%), έμετο (32%), μειωμένο βάρος (31%) και δυσκοιλιότητα (25%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Στον Πίνακα 2 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος και

τη συχνότητα κατά MedDRA. Οι συχνότητες βασίζονται σε όλους τους βαθμούς και ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10) όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί για την καβοζαντινίβη

Kατηγορία/οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

σύστημα κατά

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

απόστημα

 

παρασιτώσεις

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

αναιμία

 

 

αιμοποιητικού και του

 

 

 

λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

υποθυρεοειδισμός

 

 

ενδοκρινικού

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

μειωμένη όρεξη,

αφυδάτωση

 

μεταβολισμού και της

υποφωσφαταιμία,

 

 

θρέψης

υπολευκωματιναιμία,

 

 

 

υπομαγνησιαιμία,

 

 

 

υπονατριαιμία,

 

 

 

υποκαλιαιμία,

 

 

 

υπερκαλιαιμία,

 

 

 

υπασβεστιαιμία,

 

 

 

υπερχολερυθριναιμία

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

δυσγευσία, κεφαλαλγία,

 

σπασμοί

νευρικού συστήματος

ζάλη

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του ωτός

 

εμβοές

 

και του λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

υπέρταση

πνευμονική εμβολή

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

δυσφωνία, δύσπνοια,

 

 

αναπνευστικού

βήχας

 

 

συστήματος, του

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

διάρροια, ναυτία, έμετος,

άλγος άνω κοιλίας,

πρωκτικό συρίγγιο,

γαστρεντερικού

στοματίτιδα,

γαστροοισοφαγική

παγκρεατίτιδα

 

δυσκοιλιότητα, κοιλιακό

παλινδρόμηση,

 

 

άλγος, δυσπεψία

αιμορροΐδες

 

 

 

 

 

Διαταραχές του ήπατος

 

 

χολοστατική ηπατίτιδα

και των χοληφόρων

 

 

 

 

 

 

 

Kατηγορία/οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

σύστημα κατά

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

σύνδρομο

κνησμός, αλωπεκία

 

δέρματος και του

ερυθροδυσαισθησίας

 

 

υποδόριου ιστού

παλαμών-πελμάτων,

 

 

 

εξάνθημα, ξηροδερμία

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

πόνος στα άκρα, μυικοί

 

οστεονέκρωση της

μυοσκελετικού

σπασμοί, αρθραλγία

 

γνάθου

συστήματος και του

 

 

 

συνδετικού ιστού

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών

πρωτεϊνουρία

 

 

και των ουροφόρων

 

 

 

οδών

 

 

 

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

κόπωση, φλεγμονή των

περιφερικό οίδημα

 

καταστάσεις της οδού

βλεννογόνων, εξασθένιση

 

 

χορήγησης

 

 

 

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

μειωμένο βάρος,

 

 

 

αυξημένα ALT, AST και

 

 

 

ALP ορού, αυξημένη

 

 

 

κρεατινίνη, αυξημένα

 

 

 

τριγλυκερίδια,

 

 

 

υπεργλυκαιμία,

 

 

 

υπογλυκαιμία,

 

 

 

λεμφοπενία,

 

 

 

ουδετεροπενία,

 

 

 

θρομβοκυτταροπενία,

 

 

 

αυξημένη GGT,

 

 

 

αυξημένη αμυλάση,

 

 

 

αυξημένη χοληστερόλη

 

 

 

αίματος, αυξημένη

 

 

 

λιπάση

 

 

 

 

 

 

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα για διαφορετικές αντιδράσεις βασίζονται σε ασθενείς που ελάμβαναν Cabometyx 60 mg μία φορά ημερησίως από το στόμα στη βασική μελέτη για το RCC (παράγραφος 5.1).

Γαστρεντερική (ΓΕ) διάτρηση

ΓΕ διατρήσεις αναφέρθηκαν στο 0,9% των ασθενών με RCC που ελάμβαναν καβοζαντινίβη (3/331). Τα συμβάντα ήταν Βαθμού 2 ή 3. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 10,0 εβδομάδες. Μοιραίες διατρήσεις εκδηλώθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα για την καβοζαντινίβη.

Συρίγγια

Τα συρίγγια αναφέρθηκαν στο 1,2% (4/331) των ασθενών που ελάμβαναν καβοζαντινίβη και περιλάμβαναν πρωκτικά συρίγγια στο 0,6% (2/331) των ασθενών που λάμβαναν καβοζαντινίβη. Ένα συμβάν ήταν Βαθμού 3 και τα υπόλοιπα ήταν Βαθμού 2. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 30,3 εβδομάδες.

Αιμορραγία

Το ποσοστό εμφάνισης συμβάντων σοβαρής αιμορραγίας (Βαθμού ≥ 3) ήταν 2,1% σε ασθενείς με RCC που λάμβαναν καβοζαντινίβη (7/331). Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 20,9 εβδομάδες. Θανατηφόρες αιμορραγίες εκδηλώθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα για την καβοζαντινίβη.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS)

Δεν αναφέρθηκε κανένα περιστατικό RPLS σε αυτήν τη μελέτη, όμως έχει αναφερθεί RPLS σε άλλες κλινικές μελέτες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του

φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που

περιγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με καβοζαντινίβη και τα ενδεχόμενα συμπτώματα της υπερδοσολογίας δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Στην περίπτωση εικαζόμενης υπερδοσολογίας, η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακόπτεται και να εφαρμόζεται υποστηρικτική περίθαλψη. Οι μεταβολικές κλινικές εργαστηριακές παράμετροι θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον εβδομαδιαία ή όπως κρίνεται κλινικά κατάλληλο ώστε να αξιολογηθεί οποιαδήποτε πιθανή αλλαγή των τάσεων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικός παράγοντας, αναστολέας πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE26.

Μηχανισμός δράσης Η καβοζαντινίβη είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης

(RTK) που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων και την αγγειογένεση, στην παθολογική αναδιάρθρωση των οστών και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Η καβοζαντινίβη αξιολογήθηκε για την ανασταλτική δραστηριότητα έναντι μιας ποικιλίας κινασών και αναγνωρίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων MET (πρωτεΐνη υποδοχέα αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων) και VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης). Επιπλέον, η καβοζαντινίβη αναστέλλει άλλες τυροσινικές κινάσες συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, του υποδοχέα παράγοντα βλαστικών κυττάρων (KIT), του TRKB, της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3) και του

TIE-2.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η καβοζαντινίβη εμφάνισε δοσοσχετιζόμενη αναστολή ανάπτυξης όγκων, υποτροπή όγκων ή/και αναστολή

μετάστασης σε ένα μεγάλο εύρος προκλινικών μοντέλων όγκων.

Ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος καρδιάς

Παρατηρήθηκε αύξηση από την έναρξη του διορθωμένου διαστήματος QT κατά Fridericia (QTcF) της τάξης των 10 – 15 ms την Ημέρα 29 (αλλά όχι την Ημέρα 1) μετά την έναρξη της θεραπείας της καβοζαντινίβης (σε δόση 140 mg ημερησίως) σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη με ασθενείς που έπασχαν από μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Το φαινόμενο αυτό δεν συσχετίστηκε με αλλαγή στη μορφολογία του καρδιακού κύματος ή σε νέους ρυθμούς. Κανένας από τους ασθενείς που ελάμβαναν καβοζαντινίβη σε αυτήν τη μελέτη δεν είχε επιβεβαιωμένο QTcF >500 ms, ομοίως και κανείς από τους ασθενείς που ελάμβαναν καβοζαντινίβη στη μελέτη ασθενών με RCC (σε δόση 60 mg).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κλινικά δεδομένα για το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CABOMETYX αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3. Ασθενείς (N=658) με προχωρημένο RCC και συστατικό διαυγών κυττάρων, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει 1 προηγούμενο αναστολέα τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα VEGF (VEGFR TKI) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν CABOMETYX (N=330) ή εβερόλιμους (N=328). Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν λάβει άλλες προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών, και αντισώματα που στοχεύουν στον VEGF, τον προγραμματισμένο υποδοχέα θανάτου 1 (PD-1) ή τους συνδέτες του. Επιτρέπονταν οι ασθενείς με θεραπευμένες μεταστάσεις του εγκεφάλου. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) αξιολογήθηκε από «τυφλή» ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων και η κύρια ανάλυση πραγματοποιήθηκε στους πρώτους 375 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η συνολική επιβίωση (OS). Αξιολογήσεις όγκου πραγματοποιούνταν κάθε

8 εβδομάδες για τους πρώτους 12 μήνες και στο εξής κάθε 12 εβδομάδες.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν όμοια μεταξύ των ομάδων του CABOMETYX και του εβερόλιμους. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άντρες (75%), με μέση ηλικία τα 62 έτη. Εβδομήντα ένα τοις εκατό (71%) έλαβε μόνο έναν προηγούμενο VEGFR TKI, το 41% των ασθενών έλαβε σουνιτινίμπη ως τον μοναδικό προηγούμενο VEGFR TKI. Σύμφωνα με τα κριτήρια του Αντικαρκινικού Κέντρου Memorial Sloan Kettering για την κατηγορία προγνωστικού κινδύνου, το 46% ήταν ευνοϊκός (0 παράγοντες κινδύνου), το 42% ήταν μεσαίος (1 παράγοντας κινδύνου) και το 13% ήταν χαμηλός (2 ή 3 παράγοντες κινδύνου). Πενήντα τέσσερα τοις εκατό (54%) των ασθενών είχαν 3 ή περισσότερα όργανα με μεταστατική νόσο, που περιλάμβαναν τους πνεύμονες (63%), τους λεμφαδένες (62%), το ήπαρ (29%) και τα οστά (22%). Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 7,6 μήνες (εύρος 0,3 – 20,5) για ασθενείς που λάμβαναν CABOMETYX και 4,4 μήνες (εύρος 0,21 – 18,9) για ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους.

Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS εμφανίστηκε για το CABOMETYX συγκριτικά με το εβερόλιμους (Σχήμα 1 και Πίνακας 3). Μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση του OS πραγματοποιήθηκε κατά το χρόνο της ανάλυσης PFS και δεν έφθασε στο ενδιάμεσο όριο για τη στατιστική σημαντικότητα (HR=0,68 [0,51, 0,90], p=0,006). Σε επόμενη μη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση του OS, εμφανίστηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο CABOMETYX συγκριτικά με το εβερόλιμους (μέσος χρόνος 21,4 μηνών έναντι 16,5 μηνών, HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003, Σχήμα 2).

Διερευνητικές αναλύσεις της PFS και της OS στον πληθυσμό ITT έχουν δείξει επίσης σταθερά αποτελέσματα υπέρ του CABOMETYX συγκριτικά με το εβερόλιμους σε διαφορετικές υποομάδες ανάλογα με την ηλικία (<65 έναντι ≥65), το φύλο, την ομάδα κινδύνου MSKCC (ευνοϊκού, μέσου, χαμηλού), την κατάσταση ECOG (0 έναντι 1), τον χρόνο από τη διάγνωση έως την τυχαιοποίηση (<1 έτος έναντι ≥1 έτους), την κατάσταση MET όγκου (υψηλή έναντι χαμηλής έναντι άγνωστης), τις μεταστάσεις στα οστά (απουσία έναντι παρουσίας), τις μεταστάσεις στα σπλάγχνα (απουσία έναντι παρουσίας), τις μεταστάσεις στα σπλάγχνα και τα οστά (απουσία έναντι παρουσίας), τον αριθμό των προηγούμενων VEGFR-TKI (1 έναντι ≥2), τη διάρκεια του πρώτου VEGFR-TKI (≤6 μήνες έναντι >6 μηνών).

Τα ευρήματα του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων (πρώτοι 375 που τυχαιοποιήθηκαν)

l

1,0

εξέλιξη uSrv iv a

0,8

 

0,9

χωρίς fr-ne e

0,7

 

επιβίωσης rgorPe s s io

0,6

0,5

 

Πιθανότητα ilitybaboro f

0,4

0,3

 

 

0,2

 

0,1

P

0,0

 

Αριθμός σε

 

κίνδυνο:

 

No. at Risk

 

CABOMETYXCABOMETYX

ΕβερόλιμουςEverolimus

187 188

CABOMETYX

Εβερόλιμους

1 2

1 5

1 8

 

 

MΜήνεςo n th s

 

 

 

Πίνακας 3: Σύνοψη των ευρημάτων PFS από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων

 

Κύριος πληθυσμός ανάλυσης της

Πληθυσμός με πρόθεση για

 

PFS

 

θεραπεία

Τελικό σημείο

CABOMETYX

 

Εβερόλιμους

CABOMETYX

Εβερόλιμους

 

N = 187

 

N = 188

N = 330

N = 328

Διάμεση PFS (95%

7,4 (5,6, 9,1)

 

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

CI), μήνες

 

 

 

 

 

HR (95% CI),

0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001

τιμή-p1

 

 

 

 

 

1 διαστρωματωμένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης

Σχήμα 2: Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης P r o b a b ility o f O v e ra ll S u r v iv a l

Αριθμός σε κίνδυνο:

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Εβερόλιμους

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

ΜήνεςM o n th s

 

 

 

 

 

CABOMETYX

Εβερόλιμους

Πίνακας 4: Σύνοψη των ευρημάτων (ORR) από την ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων (IRC) και τον έλεγχο του ερευνητή

 

ORR βάσει κύριας ανάλυσης

ORR βάσει ελέγχου ερευνητή

 

Πληθυσμός με πρόθεση για

Πληθυσμός με πρόθεση για

 

θεραπεία (IRC)

θεραπεία

Τελικό σημείο

CABOMETYX

Εβερόλιμους

CABOMETYX

Εβερόλιμους

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (μόνο μερικές

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

ανταποκρίσεις)

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

τιμή-p1

p<0,0001

p< 0,0001

Μερική

17%

3%

24%

4%

ανταπόκριση

 

 

 

 

Μέσος χρόνος έως

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

την πρώτη

 

 

 

 

ανταπόκριση, μήνες

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Σταθερή νόσος ως

65%

62%

63%

63%

βέλτιστη

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

Προοδευτική νόσος

12%

27%

9%

27%

ως βέλτιστη

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

1 δοκιμασία χ2

 

 

 

 

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με to CABOMETYX σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού

για τη θεραπεία του καρκινώματος των νεφρών και της νεφρικής πυέλου (με εξαίρεση το νεφροβλάστωμα, τη νεφροβλαστωμάτωση, το σάρκωμα από διαυγή κύτταρα, το μεσοβλαστικό νέφρωμα, το μυελοειδές καρκίνωμα των νεφρών και τον ραβδοειδή όγκο του νεφρού) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση της καβοζαντινίβης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις καβοζαντινίβης στο

πλάσμα επιτεύχθηκαν 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση. Τα προφίλ χρόνου των συγκεντρώσεων στο πλάσμα δείχνουν μια δεύτερη μέγιστη τιμή απορρόφησης περίπου 24 ώρες μετά τη χορήγηση, η οποία υποδεικνύει ότι η καβοζαντινίβη ενδέχεται να υπόκειται σε εντεροηπατική επανακυκλοφορία.

Οι επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις καβοζαντινίβης στα 140 mg για 19 ημέρες είχαν ως αποτέλεσμα μέση συσσώρευση καβοζαντινίβης περίπου 4 έως 5 φορές υψηλότερη (βάσει AUC) σε σύγκριση με τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου την Ημέρα 15.

Ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά αύξησε μετρίως τις τιμές Cmax και AUC (41% και 57%, αντίστοιχα) σε σχέση με συνθήκες νηστείας σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση καβοζαντινίβης 140 mg από το στόμα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ακριβή επίδραση των τροφίμων όταν καταναλώθηκαν 1 ώρα μετά τη χορήγηση της καβοζαντινίβης.

Η βιοϊσοδυναμία δεν ήταν δυνατό να καταδειχθεί μεταξύ της κάψουλας καβοζαντινίβης και των σκευασμάτων δισκίου ύστερα από μία δόση 140 mg σε υγιή άτομα. Παρατηρήθηκε αύξηση κατά 19% στο Cmax του σκευάσματος δισκίου (CABOMETYX) συγκριτικά με το σκεύασμα κάψουλας (COMETRIQ). Λιγότερο από 10% διαφορά στο AUC παρατηρήθηκε μεταξύ του δισκίου (CABOMETYX) και της κάψουλας (COMETRIQ) καβοζαντινίβης.

Κατανομή

Η καβοζαντινίβη δεσμεύεται ισχυρά σε πρωτεΐνες in vitro στο ανθρώπινο πλάσμα (≥ 99,7%). Βάσει του μοντέλου φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, ο όγκος της κατανομής (Vz) είναι περίπου 319 L

(SE: ± 2,7%). Η δέσμευση πρωτεϊνών δεν μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ήπια ή μετρίως υποβαθμισμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.

Βιομετασχηματισμός

Ηκαβοζαντινίβη μεταβολίζεται in vivo. Υπήρξαν τέσσερις μεταβολίτες στο πλάσμα σε εκθέσεις (AUC) υψηλότερες από 10% του αρχικού φαρμάκου: XL184-N-οξείδιο, προϊόν διάσπασης αμιδίου XL184, μονοϋδροξυ θειικό XL184 και θειικό προϊόν διάσπασης 6-δεσμεθυλαμιδίου. Δύο μη συζευγμένοι μεταβολίτες (XL184-N-οξείδιο και προϊόν διάσπασης αμιδίου XL184), οι οποίοι κατέχουν <1% της ικανότητας αναστολής κινάσης στο στόχο της μητρικής καβοζαντινίβης, αντιπροσωπεύουν καθένας <10% της συνολικής έκθεσης πλάσματος που σχετίζεται με το φάρμακο.

Ηκαβοζαντινίβη είναι ένα υπόστρωμα για το μεταβολισμό CYP3A4 in vitro, ως εξουδετερωτικό αντίσωμα στον ανασταλμένο με CYP3A4 σχηματισμό του μεταβολίτη XL184 N-οξειδίου κατά >80% σε επώαση με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα καταλυόμενη με NADPH (HLM). Αντίθετα, τα εξουδετερωτικά αντισώματα στα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 και CYP2E1 δεν είχαν καμία επίδραση στο σχηματισμό μεταβολιτών της καβοζαντινίβης. Ένα εξουδετερωτικό αντίσωμα στο CYP2C9 έδειξε ελάχιστη επίδραση στο σχηματισμό μεταβολιτών της καβοζαντινίβης (δηλ. μείωση <20%).

Αποβολή Σε ανάλυση ΦΚ πληθυσμού για την καβοζαντινίβη όπου χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα τα οποία

συλλέχθηκαν από 318 ασθενείς με RCC και 63 φυσιολογικούς, υγιείς εθελοντές ύστερα από χορήγηση δόσεων 60 mg, 40 mg, και 20 mg από το στόμα, η τελική ημίσεια ζωή της καβοζαντινίβης στο πλάσμα είναι περίπου 99 ώρες. Η μέση κάθαρση (CL/F) σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε στα 2,2 L/hr. Εντός μιας περιόδου συλλογής 48 ημερών μετά από μία εφάπαξ δόση 14C-καβοζαντινίβης σε υγιείς εθελοντές, περίπου

το 81% της συνολικής χορηγούμενης ακτινοβολίας ανακτήθηκε με το 54% στα κόπρανα και το 27% στα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Νεφρική ανεπάρκεια

Αποτελέσματα από μελέτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια υποδεικνύουν ότι οι λόγοι της γεωμετρικής μέσης LS για την καβοζαντινίβη στο πλάσμα, του Cmax και του AUC0-inf ήταν 19% και 30% υψηλότεροι, για άτομα με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (90% CI για το Cmax 91,60% έως 155,51%; AUC0-inf 98,79% έως 171,26%) και 2% και 6-7% υψηλότεροι (90% CI για το Cmax 78,64% έως 133,52%, AUC0-inf 79,61% έως 140,11%) για ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική ανεπάρκεια

Αποτελέσματα από μελέτη σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια υποδεικνύουν ότι η έκθεση (AUC0-inf) αυξήθηκε κατά 81% και 63% σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (90% CI για AUC0-inf: 121,44% έως 270,34% για ήπια και 107,37% έως 246,67% για μέτρια). Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με οξεία ηπατική ανεπάρκεια.

Φυλή

Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού δεν προσδιόρισε κλινικά σχετικές διαφορές στη ΦΚ της καβοζαντινίβης με βάση τη φυλή.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης και με ενδεχόμενη σχέση με την κλινική χρήση, ήταν οι ακόλουθες:

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και σκύλους, με διάρκεια μέχρι 6 μηνών, τα όργανα-στόχοι για τοξικότητα ήταν η γαστρεντερική οδός, ο μυελός των οστών, οι λεμφοειδείς ιστοί και οι ιστοί των νεφρικών, επινεφριδιακών και αναπαραγωγικών οδών. Το επίπεδο με καμία παρατηρήσιμη ανεπιθύμητη ενέργεια (NOAEL) για αυτά τα ευρήματα ήταν χαμηλότερο από τα επίπεδα ανθρώπινης κλινικής έκθεσης στην ενδεδειγμένη θεραπευτική δόση.

Η καβοζαντινίβη δεν έχει δείξει μεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο ικανότητα σε μια συνήθη σειρά από γενοτοξικούς προσδιορισμούς. Η καβοζαντινίβη δεν ήταν καρκινογόνος στο μοντέλο ποντικιών rasH2 σε μια ελαφρώς υψηλότερη έκθεση από την προβλεπόμενη ανθρώπινη θεραπευτική έκθεση.

Μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους έχουν δείξει μειωμένη γονιμότητα σε αρσενικά και θηλυκά. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ολιγοσπερμία σε αρσενικούς σκύλους σε επίπεδα έκθεσης κάτω από τα επίπεδα ανθρώπινης κλινικής έκθεσης στην ενδεδειγμένη θεραπευτική δόση.

Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης διεξήχθησαν σε αρουραίους και κουνέλια. Σε αρουραίους, η καβοζαντινίβη προκάλεσε μετεμφυτευτική απώλεια, εμβρυϊκό οίδημα, χειλεοσχιστία, δερματική απλασία και λοξή ή ατροφική ουρά. Σε κουνέλια, η καβοζαντινίβη επέφερε αλλαγές στον εμβρυϊκό μαλακό ιστό (μειωμένο μέγεθος σπλήνας, μικρός ή καθόλου ενδιάμεσος πνευμονικός λοβός) και αυξημένη εμβρυϊκή εμφάνιση των συνολικών δυσμορφιών. Το επίπεδο NOAEL για τα ευρήματα εμβρυϊκής τοξικότητας και τερατογένεσης ήταν χαμηλότερο από τα επίπεδα ανθρώπινης κλινικής έκθεσης στην ενδεδειγμένη θεραπευτική δόση.

Νεανικοί αρουραίοι (συγκρίσιμοι με παιδιατρικό πληθυσμό >2 ετών) στους οποίους χορηγήθηκε καβοζαντινίβη έδειξαν αυξημένες παραμέτρους WBC, μειωμένη αιματοποίηση, εφηβικό/ανώριμο θηλυκό αναπαραγωγικό σύστημα (χωρίς καθυστερημένο κολπικό άνοιγμα), ανωμαλίες δοντιών, μειωμένη οστική περιεκτικότητα και πυκνότητα σε μέταλλα, χρώση ήπατος και λεμφοειδής υπερπλασία. Τα ευρήματα στη μήτρα/ωοθήκες και η μειωμένη αιματοποίηση εμφανίζονται παροδικά, ενώ οι επιδράσεις στις οστικές

παραμέτρους και η χρώση ήπατος διατηρήθηκαν. Νεανικοί αρουραίοι (συγκρίσιμοι με παιδιατρικό πληθυσμό <2 ετών) έδειξαν παρόμοια σχετιζόμενα με τη θεραπεία ευρήματα, αλλά εμφανίστηκαν πιο ευαίσθητοι στην σχετιζόμενη με την καβοζαντινίβη τοξικότητα σε συγκρίσιμα επίπεδα δόσης.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Άνυδρη λακτόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Κροσκαρμελόζη νατρίου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο, Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη μεμβράνης Υπρομελλόζη 2910 Διοξείδιο τιτανίου (E171) Τριακετίνη

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blister PVC/PCTFE με υποστήριξη φύλλου αλουμινίου, αφαιρούμενου με ώθηση, το οποίο περιέχει 7 επικαλυμμένα με υμένιο δισκία. Κάθε χάρτινη συσκευασία περιέχει 4 blisters με 28 επικαλυμμένα με υμένιο δισκία.

Φιάλη HDPE με καπάκι από πολυπροπυλένιο ασφαλείας για παιδιά και τρία δοχεία αποξηραντικού από πηκτή πυριτίου. Κάθε φιάλη περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Γαλλία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

CABOMETYX 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται