Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουCaelyx
Κωδικός ATCL01DB
Ουσίαdoxorubicin hydrochloride
ΚατασκευαστήςJanssen-Cilag International N.V.

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Caelyx 2 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml του Caelyx περιέχει 2 mg υδροχλωρική δοξορουβικίνη σε πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή μορφή.

To Caelyx είναι μία σύνθεση λιποσωμάτων, που περιέχει ενκαψυλιωμένη υδροχλωρική δοξορουβικίνη σε λιποσώματα με επιφανειακή σύνδεση μεθοξυπολυαιθυλενογλυκόλης (MPEG). Η διαδικασία αυτή είναι γνωστή ως πολυαιθυλενογλυκολοποίηση και προστατεύει τα λιποσώματα κατά την ανίχνευση από το φαγοκυτταρικό σύστημα των μονοπυρήνων (MPS), αυξάνοντας το χρόνο κυκλοφορίας στο αίμα.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Το εναιώρημα είναι στείρο, ημιδιαφανές και κόκκινο.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Caelyx ενδείκνυται :

-Σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, όπου υπάρχει αυξημένος καρδιακός κίνδυνος.

-Για τη θεραπεία του προχωρημένου σταδίου καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες απέτυχε ένα χημειοθεραπευτικό σχήμα βασισμένο σε πλατίνα.

-Σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη για τη θεραπεία του εξελισσόμενου πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι έχουν ήδη υποβληθεί σε ή είναι ακατάλληλοι για μεταμόσχευση μυελού των οστών.

-Για τη θεραπεία ασθενών με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης

ανοσολογικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό CD4 (< 200 CD4 λεμφοκύτταρα /mm3) και παρατεταμένη βλεννογονοδερματική ή σπλαγχνική νόσο.

Το Caelyx μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρώτης επιλογής συστηματικό χημειοθεραπευτικό, ή ως δεύτερης επιλογής χημειοθεραπευτικό σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας σε προχωρημένο στάδιο ή σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν προηγούμενη συνδυασμένη συστηματική χημειοθεραπεία που αποτελείται τουλάχιστον από δύο από τους παρακάτω παράγοντες: αλκαλοειδή της vinca, bleomycin και κλασική δοξορουβικίνη (ή άλλες ανθρακυκλίνες).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

To Caelyx πρέπει να χορηγείται κάτω από την επίβλεψη ειδικού ογκολόγου εξειδικευμένου στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων.

Το Caelyx εμφανίζει μοναδικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Δοσολογία

Καρκίνος μαστού/Καρκίνος ωοθηκών

Το Caelyx χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 50 mg/m2 μία φορά κάθε 4 εβδομάδες για όσο η νόσος δεν εξελίσσεται και ο ασθενής εξακολουθεί να ανέχεται την αγωγή.

Πολλαπλούν μυέλωμα

Το Caelyx χορηγείται σε 30 mg/m² την ημέρα 4 από το σχήμα 3 εβδομάδων βορτεζομίμπης ως μία έγχυση 1 ώρας χορηγούμενη αμέσως μετά την έγχυση βορτεζομίμπης. Το σχήμα βορτεζομίμπης συνίσταται σε 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, και 11 κάθε 3 εβδομάδες. Η δόση πρέπει να επαναλαμβάνεται εφ’ όσον οι ασθενείς ανταποκρίνονται ικανοποιητικά και ανέχονται τη θεραπεία. Η δοσολογία της Ημέρας 4 και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να καθυστερήσει μέχρι 48 ώρες όπως είναι ιατρικά απαραίτητο. Οι δόσεις της βορτεζομίμπης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 72 ώρες.

Σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Το Caelyx χορηγείται ενδοφλεβίως σε 20 mg/m² κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες. Αποφύγετε διαστήματα μικρότερα των 10 ημερών, καθώς η συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος και η αυξημένη τοξικότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν. Συνιστάται η θεραπεία των ασθενών να συνεχιστεί για δύο έως τρεις μήνες για να επιτευχθεί θεραπευτική απάντηση. Συνεχίστε τη θεραπεία όπως απαιτείται για να διατηρηθεί η θεραπευτική απάντηση.

Για όλους τους ασθενείς

Εάν ο ασθενής εμφανίζει πρώιμα συμπτώματα ή σημεία αντίδρασης στην έγχυση (βλ. τμήματα 4.4 και 4.8), σταματήστε αμέσως την έγχυση, χορηγήστε κατάλληλη αγωγή (αντιισταμινικά ή/και βραχείας διάρκειας κορτικοστεροειδή) και ξαναρχίστε μ’ ένα βραδύτερο ρυθμό.

Οδηγίες για τροποποίηση δοσολογίας του Caelyx

Για να αντιμετωπισθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες όπως είναι η Παλαμιαία-Πελματιαία Ερυθροδυσαισθησία (PPE), στοματίτιδα ή αιματολογική τοξικότητα, η δόση πρέπει να ελαττωθεί ή να καθυστερήσει. Οδηγίες για τροποποίηση της δοσολογίας του Caelyx λόγω αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στους παρακάτω πίνακες. Η ταξινόμηση της τοξικότητας σε αυτούς τους πίνακες βασίζεται στα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI- CTC).

Οι πίνακες για την PPE (Πίνακας 1) και την στοματίτιδα (Πίνακας 2) υποδεικνύουν το παρακάτω πρόγραμμα για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών (τροποποίηση του συνιστώμενου κύκλου θεραπείας 4 εβδομάδων): εάν αυτές οι τοξικότητες εμφανιστούν σε ασθενείς με σάρκωμα του Καpοsi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, ο συνιστώμενος κύκλος 2 έως 3 εβδομάδων θεραπείας μπορεί να τροποποιηθεί με παρόμοιο τρόπο.

Ο πίνακας για την αιματολογική τοξικότητα (Πίνακας 3) υποδεικνύει το πρόγραμμα που ακολουθείται για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία ασθενών μόνο με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών. Η τροποποίηση δόσης σε ασθενείς με σάρκωμα του Καpοsi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας συζητείται στην παράγραφο 4.8.

Πίνακας 1.

ΠΑΛΑΜΙΑΙΑ-ΠΕΛΜΑΤΙΑΙΑ ΕΡΥΘΡΟΔΥΣΑΙΣΘΗΣΙΑ

 

 

 

Εβδομάδα Μετά από Προηγούμενη Χορήγηση Caelyx

Βαθμός τοξικότητας

Εβδομάδα 4

Εβδομάδα 5

Εβδομάδα 6

στην τρέχουσα

 

 

 

αξιολόγηση

 

 

 

Βαθμός 1

 

Επαναχορηγείστε

Επαναχορηγείστε

Μειώστε τη δόση

(ήπιο ερύθημα,

αγωγή εκτός εάν

αγωγή εκτός εάν

κατά 25 %,

οίδημα, απολέπιση

ο ασθενής υπέφερε από

ο ασθενής υπέφερε από

επιστρέψτε στα

που δεν επηρεάζει τις

προηγούμενη δερματική

προηγούμενη δερματική

μεσοδιαστήματα

καθημερινές

τοξικότητα βαθμού 3 ή

τοξικότητα βαθμού 3 ή

4 εβδομάδων

δραστηριότητες)

4, όπου σε αυτή την

4, όπου σε αυτή την

 

 

 

περίπτωση περιμένετε

περίπτωση περιμένετε

 

 

 

μία επιπλέον εβδομάδα

μία επιπλέον εβδομάδα

 

 

 

 

 

 

Βαθμός 2

 

Περιμένετε μία

Περιμένετε μία

Μειώστε τη δόση

(ερύθημα, απολέπιση

επιπλέον εβδομάδα

επιπλέον εβδομάδα

κατά 25 %,

ή οίδημα που

 

 

Επιστρέψτε στα

επηρεάζει αλλά δεν

 

 

μεσοδιαστήματα

εμποδίζει τις

 

 

4 εβδομάδων

φυσιολογικές

 

 

 

δραστηριότητες,

 

 

 

μικρές φυσαλίδες ή

 

 

 

εξελκώσεις διαμέτρου

 

 

 

μικρότερης των 2 cm)

 

 

 

 

 

 

 

 

Βαθμός 3

 

Περιμένετε μία

Περιμένετε μία

Απομακρύνετε τον

(σχηματισμός

επιπλέον εβδομάδα

επιπλέον εβδομάδα

ασθενή

φυσαλίδων, εξέλκωση

 

 

 

ή οίδημα που

 

 

 

επηρεάζει τη βάδιση ή

 

 

 

τις φυσιολογικές

 

 

 

ημερήσιες

 

 

 

 

δραστηριότητες, δεν

 

 

 

μπορεί να φορέσει

 

 

 

κανονικό ρουχισμό)

 

 

 

Βαθμός 4

 

Περιμένετε μία

Περιμένετε μία

Απομακρύνετε τον

(διάχυτη ή τοπική

επιπλέον εβδομάδα

επιπλέον εβδομάδα

ασθενή

διαδικασία που

 

 

 

προκαλεί λοιμώξεις

 

 

 

σαν επιπλοκές, ή

 

 

 

κλινήρη κατάσταση ή

 

 

 

εισαγωγή στο

 

 

 

νοσοκομείο)

 

 

 

Πίνακας 2.

ΣΤΟΜΑΤΙΤΙΔΑ

 

 

 

 

Εβδομάδα μετά από προηγούμενη χορήγηση Caelyx

Βαθμός τοξικότητας

Εβδομάδα 4

Εβδομάδα 5

Εβδομάδα 6

στην τρέχουσα

 

 

 

αξιολόγηση

 

 

 

Βαθμός 1

Επαναχορηγείστε

Επαναχορηγείστε

Μειώστε τη δόση

(ανώδυνα έλκη,

αγωγή εκτός εάν

αγωγή εκτός εάν

κατά 25 %,

ερύθημα ή ήπιος

ο ασθενής υπέφερε από

ο ασθενής υπέφερε από

Επιστρέψτε στα

πόνος)

 

προηγούμενη

προηγούμενη

μεσοδιαστήματα

 

 

στοματίτιδα βαθμού 3

στοματίτιδα βαθμού 3

4 εβδομάδων ή

 

 

ή 4, όπου σε αυτή την

ή 4, όπου σε αυτή την

απομακρύνετε τον

 

 

περίπτωση περιμένετε

περίπτωση περιμένετε

ασθενή ανάλογα με την

 

 

μία επιπλέον εβδομάδα

μία επιπλέον εβδομάδα

εκτίμηση του γιατρού

 

 

 

 

Βαθμός 2

Περιμένετε μία

Περιμένετε μία

Μειώστε τη δόση

(επώδυνο ερύθημα,

επιπλέον εβδομάδα

επιπλέον εβδομάδα

κατά 25 %,

οίδημα ή έλκη, αλλά

 

 

Επιστρέψτε στα

μπορεί να φάει)

 

 

μεσοδιαστήματα

 

 

 

 

4 εβδομάδων ή

 

 

 

 

απομακρύνετε τον

 

 

 

 

ασθενή ανάλογα με την

 

 

 

 

εκτίμηση του γιατρού

 

 

 

 

Βαθμός 3

Περιμένετε μία

Περιμένετε μία

Απομακρύνετε τον

(επώδυνο ερύθημα,

επιπλέον εβδομάδα

επιπλέον εβδομάδα

ασθενή

οίδημα ή έλκη, αλλά

 

 

 

δεν μπορεί να φάει)

 

 

 

Βαθμός 4

Περιμένετε μία

Περιμένετε μία

Απομακρύνετε τον

(έχει ανάγκη

επιπλέον εβδομάδα

επιπλέον εβδομάδα

ασθενή

παρεντερικής ή

 

 

 

εντερικής υποστήριξης)

 

 

 

 

 

 

 

 

Πίνακας 3. ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (ΑΠΟΛΥΤΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ (ANC) Ή ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ) – ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ή ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ

ΒΑΘΜΟΣ

ANC

ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ

ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ

Βαθμός 1

1.500 - 1.900

75.000 - 150.000

Συνεχίστε τη θεραπεία

 

 

 

χωρίς μείωση της

 

 

 

δόσης.

Βαθμός 2

1.000 - < 1.500

50.000 - < 75.000

Περιμένετε μέχρι ο

 

 

 

ANC να είναι 1.500

 

 

 

και των αιμοπεταλίων

 

 

 

75.000,

 

 

 

επαναχορηγείστε χωρίς

 

 

 

μείωση της δόσης.

Βαθμός 3

500 - < 1.000

25.000 - < 50.000

Περιμένετε μέχρι ο

 

 

 

ANC να είναι 1.500

 

 

 

και των αιμοπεταλίων

 

 

 

75.000,

 

 

 

επαναχορηγείστε χωρίς

 

 

 

μείωση της δόσης.

Βαθμός 4

< 500

< 25.000

Περιμένετε μέχρι ο

 

 

 

ANC να είναι 1.500

 

 

 

και των αιμοπεταλίων

 

 

 

75.000, μειώστε τη

 

 

 

δόση κατά 25 % ή

 

 

 

συνεχίστε με πλήρη

 

 

 

δόση με υποστήριξη με

 

 

 

αυξητικό παράγοντα.

Για ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με Caelyx σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη οι οποίοι παρουσίασαν PPE ή στοματίτιδα, η δόση του Caelyx πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 και 2 παραπάνω αντιστοίχως. Ο Πίνακας 4 παρακάτω παρέχει το πρόγραμμα που ακολουθήθηκε για άλλες προσαρμογές της δόσης στην κλινική δοκιμή στη θεραπεία των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx και βορτεζομίμπης. Για πιο λεπτομερείς πληροφορίες για τη δοσολογία βορτεζομίμπης και τις προσαρμογές της δόσης, βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη.

Πίνακας 4. ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΕΣ ΔΟΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ CAELYX + ΒΟΡΤΕΖΟΜΙΜΠΗΣ - ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ

Κατάσταση ασθενούς

Caelyx

Βορτεζομίμπη

Πυρετός ≥ 38C και

Να μη χορηγήσετε σε αυτόν

Μειώστε την επόμενη δόση

ANC < 1.000/mm3

τον κύκλο εάν είναι πριν την

κατά 25 %.

 

ημέρα 4. Εάν είναι μετά την

 

 

ημέρα 4, μειώστε την επόμενη

 

 

δόση κατά 25 %.

 

Σε οποιαδήποτε ημέρα

Να μη χορηγήσετε σε αυτόν

Να μη χορηγήσετε. Εάν 2 ή

χορήγησης φαρμάκου μετά την

τον κύκλο εάν είναι πριν την

περισσότερες δόσεις δεν

ημέρα 1 κάθε κύκλου:

ημέρα 4. Εάν είναι μετά την

δοθούν σε έναν κύκλο,

Αριθμός αιμοπεταλίων

ημέρα 4 μειώστε την επόμενη

μειώστε τη δόση κατά 25 %

< 25.000/mm3

δόση κατά 25 % στους

στους επόμενους κύκλους.

Αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl

επόμενους κύκλους εάν η

 

ANC < 500/mm3

βορτεζομίμπη μειωθεί λόγω

 

 

αιματολογικής τοξικότητας.*

 

Βαθμού 3 ή 4 μη αιματολογική

Να μη χορηγήσετε μέχρι

Να μη χορηγήσετε μέχρι

τοξικότητα σχετιζόμενη με το

ανακάμψεως σε βαθμό < 2 και

ανακάμψεως σε βαθμό < 2

φάρμακο

μειώστε τη δόση κατά 25 %

και μειώστε τη δόση κατά

 

για όλες τις επόμενες δόσεις.

25 % για όλες τις επόμενες

 

 

δόσεις.

Νευροπαθητικό άλγος ή

Όχι προσαρμογές δόσης.

Βλ. την ΠΧΠ για τη

περιφερική νευροπάθεια

 

βορτεζομίμπη.

*για περισσότερες πληροφορίες για τη δοσολογία βορτεζομίμπης και την προσαρμογή της δόσης, βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Η φαρμακοκινητική του Caelyx που εκτιμήθηκε σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με αυξημένα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης δεν διαφέρει από ασθενείς με φυσιολογική ολική χολερυθρίνη. Παρ’ όλα αυτά, μέχρι απόκτησης επιπλέον εμπειρίας, η δόση του Caelyx σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να μειωθεί βασιζόμενη στην εμπειρία προγραμμάτων κλινικών δοκιμών του μαστού και των ωοθηκών όπως παρακάτω: στην έναρξη της αγωγής εάν η χολερυθρίνη είναι μεταξύ 1,2 - 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 25 %. Εάν η χολερυθρίνη είναι > 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 50 %. Εάν ο ασθενής ανέχεται την πρώτη δόση χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης του ορού ή των ηπατικών ενζύμων, η δόση για τον κύκλο 2 μπορεί να αυξηθεί στο επόμενο δοσολογικό επίπεδο, π.χ. εάν μειωθεί κατά 25 % για την πρώτη δόση, αυξάνει στην πλήρη δόση για τον κύκλο 2. Εάν μειωθεί κατά 50 % στην πρώτη δόση, αυξάνει στο 75 % της πλήρους δόσης στον κύκλο 2. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε πλήρη δόση για επόμενους κύκλους εάν είναι ανεκτή. Το Caelyx μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις με συνυπάρχουσα αυξημένη

χολερυθρίνη και επίπεδα ηπατικών ενζύμων έως 4 φορές από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού. Πριν από τη χορήγηση του Caelyx, εκτιμήσετε την ηπατική λειτουργία χρησιμοποιώντας συμβατικές κλινικές εργαστηριακές δοκιμασίες όπως ALT/AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκει

Δεν πρέπει να απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας, καθώς η δοξορουβικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή. Πληθυσμιακά φαρμακοκινητικά στοιχεία (με εύρος της κάθαρσης κρεατινίνης που μελετήθηκε 30 – 156 ml/λεπτό) δείχνουν ότι η κάθαρση του Caelyx δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ασθενείς με κάθαρση της κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/λεπτό.

Ασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS) με σπληνεκτομή

Δεν συνιστάται η χορήγηση του Caelyx σε ασθενείς που έχουν υποστεί σπληνεκτομή καθώς δεν υπάρχει προηγούμενη εμπειρία.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Το Caelyx δεν συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας

Πληθυσμιακή ανάλυση αποδεικνύει ότι η ηλικία στο εύρος ηλικιών που εκτιμήθηκαν (21 – 75 ετών) δεν διαφοροποιεί σημαντικά την φαρμακοκινητική του Caelyx.

Τρόπος χορήγησης

Το Caelyx χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Για περαιτέρω οδηγίες για την προετοιμασία και τις ειδικές προφυλάξεις για το χειρισμό βλέπε παράγραφο 6.6.

Μην χορηγείτε το Caelyx με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση ή χωρίς να γίνει αραίωση. Συνιστάται να συνδέεται η γραμμή έγχυσης του Caelyx με την πλάγια θύρα εισόδου μιας παράπλευρης οδού ενδοφλέβιας έγχυσης μέσω της οποίας χορηγείται διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης ώστε να επιτυγχάνεται περαιτέρω αραίωση και ελαχιστοποίηση του κινδύνου θρόμβωσης και εξαγγείωσης. Η έγχυση μπορεί να χορηγείται μέσω μιας περιφερικής φλέβας. Μην το χρησιμοποιείτε με φίλτρα σε σειρά. Το Caelyx δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως (βλ. παράγραφο 6.6).

Για δόσεις < 90 mg: αραιώστε το Caelyx σε 250 ml διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση. Για δόσεις 90 mg: αραιώστε το Caelyx σε 500 ml διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση.

Καρκίνος του μαστού/Καρκίνος των ωοθηκών/Πολλαπλούν μυέλωμα

Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου των αντιδράσεων από την έγχυση, η αρχική δόση χορηγείται με συχνότητα όχι μεγαλύτερη από 1 mg/min. Εάν δεν παρατηρηθεί αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις Caelyx μπορεί να χορηγούνται για μία περίοδο 60 λεπτών.

Σε αυτούς τους ασθενείς που παρουσίασαν αντιδράσεις από την έγχυση, η μέθοδος της έγχυσης πρέπει να τροποποιείται ως ακολούθως:

5% της συνολικής δόσης πρέπει να εγχύεται αργά τα πρώτα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή χωρίς αντιδράσεις, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να διπλασιαστεί τα επόμενα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή, η έγχυση μπορεί να ολοκληρωθεί την επόμενη ώρα με συνολικό χρόνο έγχυσης τα 90 λεπτά.

Σάρκωμα Kaposi (KS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Η δόση του Caelyx αραιώνεται σε 250 ml διαλύματος 5% διαλύματος (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση και χορηγείται υπό μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης εντός χρονικού διαστήματος 30 λεπτών.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία του σαρκώματος του Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, το οποίο μπορεί να θεραπευτεί αποτελεσματικά με τοπική θεραπεία ή συστηματική θεραπεία με άλφα-ιντερφερόνη.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεδομένης της διαφοράς στα φαρμακοκινητικά προφίλ και τα δοσολογικά σχήματα, το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Καρδιακή τοξικότητα

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Caelyx να υποβάλλονται συστηματικά σε έλεγχο μέσω ΗΚΓ. Παροδικές μεταβολές στο ΗΚΓ, όπως επιπέδωση του κύματος Τ, κατάσπαση του S-T διαστήματος και καλοήθεις αρρυθμίες, δεν θεωρούνται υποχρεωτικές ενδείξεις για την διακοπή της θεραπείας με Caelyx. Παρ'όλα αυτά μείωση του συμπλέγματος QRS θεωρείται πιο ενδεικτική της καρδιακής τοξικότητας. Εάν παρατηρηθούν αυτές οι αλλαγές πρέπει να συνιστάται ως πιο αξιόπιστη δοκιμασία για μυοκαρδιακή βλάβη από ανθρακυκλίνες, η ενδομυοκαρδιακή βιοψία.

Πιο ειδικές μέθοδοι για την εκτίμηση και τον έλεγχο της καρδιακής λειτουργίας συγκρινόμενες με το ΗΚΓ είναι οι μετρήσεις του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας με υπερηχοκαρδιογραφία ή κατά προτίμηση με Αγγειγραφία Πολλαπλής Διόδου (MUGA). Οι μέθοδοι αυτές πρέπει να αποτελούν δοκιμασίες ρουτίνας πριν την έναρξη της θεραπείας με Caelyx και πρέπει να επαναλαμβάνονται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η εκτίμηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση του Caelyx που υπερβαίνει την αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης για όλη τη ζωή των 450 mg/m².

Οι δοκιμασίες και οι μέθοδοι που αναφέρθηκαν πιο πάνω για την εκτίμηση σχετικά με τον έλεγχο της καρδιακής απόδοσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανθρακυκλίνες, πρέπει να γίνονται με την ακόλουθη σειρά: έλεγχος ΗΚΓ, μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, ενδομυοκαρδιακή βιοψία. Αν τα αποτελέσματα των εξετάσεων δείχνουν πιθανή μυοκαρδιακή βλάβη σχετιζόμενη με την θεραπεία του Caelyx, το όφελος από την συνεχιζόμενη θεραπεία πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε σχέση με τον κίνδυνο της μυοκαρδιακής βλάβης.

Σε ασθενείς με καρδιακή νόσο όπου απαιτείται θεραπεία, χορηγείστε Caelyx μόνο όταν το όφελος είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο για τον ασθενή.

Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι οποίοι λαμβάνουν Caelyx.

Οποτεδήποτε υπάρχει υποψία μυοκαρδιοπάθειας, δηλαδή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας έχει μειωθεί σημαντικά σχετικά συγκρινόμενο με τιμές πριν τη θεραπεία και/ή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας είναι μικρότερο από την προγνωστικά σχετική τιμή (π.χ.,< 45 %), μπορεί να συστηθεί ενδομυοκαρδιακή βιοψία και πρέπει προσεκτικά να εκτιμάται το όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας έναντι του κινδύνου ανάπτυξης μη αναστρέψιμης καρδιακής βλάβης.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εξαιτίας μυοκαρδιοπάθειας μπορεί να εμφανισθεί ξαφνικά χωρίς προηγούμενες αλλαγές του ΗΚΓ και μπορεί επίσης να παρατηρηθεί και μερικές εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας.

Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλες ανθρακυκλίνες. Στην εκτίμηση της συνολικής δόσης της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψην άλλη προηγούμενη (ή ταυτόχρονη) θεραπεία με καρδιοτοξικά συστατικά όπως άλλες ανθρακυκλίνες/ανθρακινόνες ή π.χ. 5-fluorouracil. Καρδιακή τοξικότητα επίσης μπορεί να εμφανιστεί σε αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλινών χαμηλότερες από 450 mg/m2 σε ασθενείς με προηγηθείσα ακτινοβολία μεσοθωράκιου ή σε εκείνους που ταυτόχρονα λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη.

To προφίλ καρδιακής ασφάλειας για το δοσολογικό σχήμα που συνιστάται τόσο για καρκίνο του μαστού όσο και για καρκίνο των ωοθηκών (50 mg/m²) είναι παρόμοιο με το προφίλ των 20 mg/m² σε

ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.8).

Mυελοκαταστολή

Πολλοί ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Caelyx έχουν μια βασική μυελοκαταστολή οφειλόμενη σε αυτούς τους παράγοντες όπως προϋπάρχουσα HIV νόσος ή πολυάριθμα ταυτόχρονα χορηγούμενα ή προηγούμενα φάρμακα ή όγκοι που εμπλέκουν τον μυελό των οστών. Στην βασική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με δόση 50 mg/m2, η μυελοκαταστολή ήταν γενικά ήπια προς μέτριας βαρύτητας, αναστρέψιμη, και δεν συνδυάστηκε με επεισόδια ουδετεροπενικής λοίμωξης ή σήψη. Επιπρόσθετα, σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή του Caelyx έναντι του topotecan, η συχνότητα εμφάνισης της σήψης της σχετιζόμενης με την θεραπεία ήταν ουσιαστικά μικρότερη στον καρκίνο των ωοθηκών που αντιμετωπίσθηκε με Caelyx σε σχέση με την ομάδα ασθενών που έλαβε topotecan. Παρόμοια χαμηλή εμφάνιση μυελοκαταστολής παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν αγωγή με Caelyx σε μία κλινική δοκιμή πρώτης γραμμής. Σε αντίθεση με την εμπειρία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών, η μυελοκαταστολή εμφανίζεται να είναι η περιοριστική της δόσης ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.8). Εξαιτίας του ενδεχόμενου καταστολής του μυελού των οστών, περιοδικές μετρήσεις αίματος πρέπει να γίνονται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx και τουλάχιστον πριν από κάθε χορήγηση Caelyx.

Eπίμονη σημαντική μυελοκαταστολή, μπορεί να είναι επακόλουθο της επιλοίμωξης ή αιμορραγίας.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με σχήμα bleomycin/vincristine, εμφανίστηκαν συχνότερα ευκαιριακές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx. Ασθενείς και γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για την υψηλότερη αυτή συχνότητα και να λαμβάνουν τις απαραίτητες προφυλάξεις.

Δευτεροπαθείς αιματολογικές κακοήθειες

Όπως και με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, αναφέρθηκαν η εμφάνιση δευτερογενούς οξείας μυελογενούς λευχαιμίας και μυελοδυσπλασίας σε ασθενείς που ελάμβαναν συνδυασμένη αγωγή με δοξορουβικίνη. Επομένως κάθε ασθενής που λαμβάνει αγωγή με δοξορουβικίνη πρέπει να είναι υπό αιματολογική παρακολούθηση.

Δευτεροπαθή νεοπλάσματα του στόματος Πολύ σπάνιες περιπτώσεις δευτεροπαθών καρκίνων του στόματος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με

μακροχρόνια (μεγαλύτερη του ενός έτους) έκθεση στο Caelyx ή σε εκείνους που λαμβάνουν συνολική δόση Caelyx μεγαλύτερη από 720 mg/m2. Περιπτώσεις δευτεροπαθών καρκίνων του στόματος διαγνώστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx, καθώς και έως και 6 χρόνια μετά από την τελευταία δόση. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται σε τακτά διαστήματα για την παρουσία στοματικών εξελκώσεων ή οποιωνδήποτε στοματικών ενοχλήσεων που μπορεί να είναι ενδεικτικές δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Σοβαρές και μερικές φορές απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις κατά την έγχυση, οι οποίες

χαρακτηρίζονται από αντιδράσεις που μοιάζουν με αλλεργικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, με συμπτώματα που περιλαμβάνουν άσθμα, εξάψεις, κνιδωτικό εξάνθημα, θωρακικό άλγος, πυρετό, υπέρταση, ταχυκαρδία, κνησμό, εφίδρωση, δύσπνοια, οίδημα του προσώπου, ρίγη, οσφυαλγία, σφίξιμο στο στήθος και το λαιμό ή/και υπόταση μπορεί να εμφανισθούν μέσα σε λεπτά από την έναρξη της έγχυσης του Caelyx. Πολύ σπάνια, έχουν επίσης παρατηρηθεί σπασμοί σχετιζόμενοι με αντιδράσεις κατά την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8). Η προσωρινή διακοπή της έγχυσης οδηγεί συνήθως σε υποχώρηση αυτών των συμπτωμάτων χωρίς περαιτέρω θεραπεία. Παρόλα αυτά, πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φάρμακα (π.χ. αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή, αδρεναλίνη, και αντισπασμωδικά), καθώς επίσης και εξοπλισμός εκτάκτου ανάγκης για τη θεραπεία αυτών των συμπτωμάτων. Στους περισσότερους ασθενείς η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά μετά από τη λύση όλων των συμπτωμάτων, χωρίς υποτροπή. Σπάνια επανεμφανίζονται αντιδράσεις κατά την έγχυση

μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Για να ελαχιστοποιήσετε το κίνδυνο από αντιδράσεις κατά την έγχυση, η αρχική δόση πρέπει να χορηγείται με ένα ρυθμό όχι μεγαλύτερο του 1 mg/λεπτό

(βλ. παράγραφο 4.2).

Διαβητικοί ασθενείς

Παρακαλούμε σημειώστε ότι κάθε φιαλίδιο Caelyx περιέχει σουκρόζη και χορηγείται με διάλυμα γλυκόζης 5 % (50 mg/ml) για ενδοφλέβια έγχυση.

Για συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες απαιτούν μετατροπή δόσης ή τερματισμό βλ. παράγραφο 4.8.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων του Caelyx με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και έχουν διεξαχθεί φάσης ΙΙ δοκιμές συνδυασμού με συμβατικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε ασθενείς με γυναικολογικές κακοήθειες. Απαιτείται προσοχή στη ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστόν ότι αλληλεπιδρούν με την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη. Το Caelyx, όπως και άλλα σκευάσματα με υδροχλωρική δοξορουβικίνη, είναι δυνατόν να ενισχύει την τοξικότητα άλλων αντικαρκινικών θεραπειών. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών) που έχουν λάβει ταυτόχρονα κυκλοφοσφαμίδη ή ταξάνες, δεν παρουσιάστηκαν νέες επιπρόσθετες τοξικότητες. Σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, με τη χρήση της κλασικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης έχει αναφερθεί επιδείνωση της αιμορραγικής κυστίτιδας, της προκαλούμενης από την κυκλοφωσφαμίδη και αύξηση της ηπατοτοξικότητας από 6- μερκαπτοπουρίνη. Απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται συγχρόνως άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, ιδιαιτέρως όταν αυτά είναι μυελοτοξικά.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Υπάρχουν υποψίες ότι όταν η υδροχλωρική δοξορουβικίνη χορηγείται κατά τη διάρκεια της

εγκυμοσύνης προκαλεί συγγενείς ανωμαλίες. Γι’ αυτό, το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία, να αποφύγουν να μείνουν

έγκυες κατά τη διάρκεια που αυτές ή ο σύντροφός τους λαμβάνουν Caelyx, καθώς και 6 μήνες μετά την διακοπή της θεραπείας με Caelyx (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το Caelyx απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, και λόγω της δυνατότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα νήπια που θηλάζουν, ως εκ τούτου οι μητέρες πρέπει να σταματούν το θηλασμό πριν την έναρξη της θεραπείας με Caelyx. Οι ειδικοί σε θέματα υγείας συνιστούν οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες, έτσι ώστε να αποφύγουν την μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα Η επίδραση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Caelyx δεν έχει καμία ή ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Παρ’ όλα αυτά, στις μέχρι σήμερα μελέτες, ζάλη και υπνηλία σχετίζονται σπάνια (< 5 %) με τη χορήγηση του Caelyx. Οι ασθενείς που υποφέρουν από τα συμπτώματα αυτά πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες για μαστό/ωοθήκες

(50 mg/m2 κάθε 4 εβδομάδες) ήταν ερυθροδυσαισθησία παλαμών πελμάτων(ΕΠΠ). Η συνολική επίπτωση της ΕΠΠ που αναφέρθηκε ήταν 44,0 % - 46,1 %. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιες, με βαριά (βαθμός 3) περιστατικά να έχουν αναφερθεί στο 17 % - 19,5 %. Η αναφερθείσα επίπτωση των επικίνδυνων για τη ζωή (βαθμός 4) περιπτώσεων ήταν < 1 %. ΕΠΠ σπάνια οδήγησε σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας (3,7 % - 7,0 %). ΕΠΠ χαρακτηρίζεται από επώδυνα, κηλιδώδη ερυθρά δερματικά εξανθήματα. Σε ασθενείς που υφίστανται αυτό το γεγονός, γενικά εμφανίζεται μετά από δύο ή τρεις κύκλους θεραπείας. Η βελτίωση συνήθως εμφανίζεται σε μία – δύο εβδομάδες και σε μερικές περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστούν μέχρι 4 εβδομάδες ή περισσότερο για την πλήρη βελτίωση. Η πυριδοξίνη σε δόση 50 – 150 mg ανά ημέρα και τα κορτικοστεροειδή έχουν χρησιμοποιηθεί για την προφύλαξη και την θεραπεία της ΕΠΠ, εντούτοις αυτές οι θεραπείες δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες φάσης ΙΙΙ. Άλλες τεχνικές για την πρόληψη και την αντιμετώπιση του της ΕΠΠ περιλαμβάνουν την διατήρηση ψυχρών των χεριών και των ποδιών και να αφήνονται ελεύθερα (χωρίς κάλτσες, γάντια ή υποδήματα με στενή εφαρμογή). Η ΕΠΠ φαίνεται να σχετίζεται αρχικά με το πρόγραμμα των δόσεων και μπορεί να ελαττωθεί επεκτείνοντας το μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων κατά 1-2 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.2). Εντούτοις αυτή η αντίδραση μπορεί να είναι βαριά και να προκαλεί ανικανότητα σε κάποιους ασθενείς και ίσως να απαιτήσει την διακοπή της θεραπείας. Στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα και ναυτία αναφέρθηκαν επίσης σε πληθυσμούς με καρκίνο μαστού/ωοθηκών, ενώ το Πρόγραμμα AIDS - με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (20 mg/m2 κάθε 2 εβδομάδες), μυελοκαταστολή (κυρίως λευκοπενία) ήταν η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια ( βλέπε AIDS με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας). PPE αναφέρθηκε στο 16 % των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη. PPE Βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 5 % των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε καμία PPE βαθμού 4. Οι πιο συχνά αναφερθείσες (σχετιζόμενες με το φάρμακο απαιτούσες θεραπεία) ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία συνδυασμού (Caelyx + βορτεζομίμπη) ήταν ναυτία (40 %), διάρροια (35 %), ουδετεροπενία (33 %), θρομβοπενία (29 %), έμετος (28 %), κόπωση (27 %) και δυσκοιλιότητα (22 %).

Πρόγραμμα καρκίνου του μαστού 509 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία

για μεταστατική νόσο έλαβαν θεραπεία με Caelyx (n=254) σε δόση 50 mg/m2 κάθε 4 εβδομάδες ή δοξορουβικίνη (n=225) σε δόση 60 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες, σε μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (I97- 328). Οι ακόλουθες κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν συχνότερα με δοξορουβικίνη παρά με Caelyx: ναυτία (53 % έναντι 37 %; βαθμός 3/4 5 % έναντι 3 %),έμετος (31 % έναντι 19 %; βαθμός 3/4 4 % έναντι λιγότερο από 1 %) οποιαδήποτε αλωπεκία (66 % έναντι 20 %), σημαντική αλωπεκία (54 % έναντι 7 %) και ουδετεροπενία (10 % έναντι 4 %; βαθμός 3/4 8 % έναντι 2 %).

Βλεννογονίτιδα (23 % έναντι 13 %; βαθμός 3/4 4 % έναντι 2 %) και στοματίτιδα (22 % έναντι 15 %; βαθμός 3/4 5 % έναντι 2 %) αναφέρθηκαν συχνότερα με το Caelyx παρά με την δοξορουβικίνη. Η μέση διάρκεια των συνηθέστερων βαρειών (βαθμός 3/4) συμβαμάτων και για τις δύο ομάδες ήταν 30 ημέρες ή λιγότερο. Βλέπε τον Πίνακα 5 για πλήρη απαρίθμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx.

Η επίπτωση επικίνδυνων για τη ζωή (βαθμός 4) αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν < 1,0 % και αναφέρθηκε σήψη στο 1 % των ασθενών. Υποστήριξη με παράγοντες ανάπτυξης ή υποστήριξη για μεταγγίσεις ήταν αναγκαία σε 5,1 % και 5,5 % των ασθενών αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).

Κλινικά αξιόλογες εργαστηριακές ανωμαλίες (βαθμοί 3 και 4) σε αυτή την ομάδα ήταν χαμηλές με αύξηση της συνολικής μπιλιρουβίνης, ΑST και ALT αναφέρθηκαν σε ποσοστό 2,4 %, 1,6 % και

< 1 % των ασθενών αντιστοίχως. Δεν αναφέρθηκαν κλινικά αξιόλογες αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές καρκίνου του μαστού (50 mg/m2 κάθε 4 εβδομάδες) (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx) ανά σοβαρότητα, κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη MedDRA και προτιμώμενο όρο

Πολύ συχνές ( 1/10), Συχνές ( 1/100, < 1/10), Όχι συχνές ( 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

ΑΕ ανά σύστημα του

Καρκίνος του μαστού

Καρκίνος του μαστού

Καρκίνος του μαστού

σώματος

Όλες οι σοβαρότητες

n=404

 

n=254

n=254

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

μη προαναφερθείσες σε

 

 

 

κλινικές δοκιμές

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

 

Συχνές

Φαρυγγίτιδα

 

Θυλακίτιδα,

 

 

 

μυκητιασική λοίμωξη,

 

 

 

επιχείλια έλκη (μη

 

 

 

ερπητικά), λοίμωξη του

 

 

 

ανώτερου

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

συστήματος

Όχι συχνές

 

Φαρυγγίτιδα

 

 

 

 

 

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

Συχνές

Λευκοπενία, αναιμία,

Λευκοπενία, αναιμία

Θρομβοπενία

 

ουδετεροπενία,

 

 

 

θρομβοπενία

 

 

Όχι συχνές

 

Ουδετεροπενία

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές

Ανορεξία

 

 

Συχνές

 

Ανορεξία

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

Συχνές

Παραισθησία

Παραισθησία

Περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια

Όχι συχνές

Υπνηλία

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

Συχνές

 

 

Δακρύρροια, θαμπή

 

 

 

όραση

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

Συχνές

 

 

Κοιλιακή αρρυθμία

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές

 

 

Επίσταξη

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές

Ναυτία, στοματίτιδα,

 

 

 

έμετος

 

 

 

 

 

 

Συχνές

Κοιλιακό άλγος,

 

Κοιλιακό άλγος,

Άλγος του στόματος

 

δυσκοιλιότητα, διάρροια,

 

διάρροια, ναυτία,

 

 

δυσπεψία, εξέλκωση του

 

στοματίτιδα

 

Όχι συχνές

στόματος

 

Εξέλκωση του

 

 

 

 

 

 

 

στόματος,

 

 

 

 

δυσκοιλιότητα, έμετος

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ συχνές

PPE*, αλωπεκία,

 

PPE*

 

 

εξάνθημα

 

 

 

Συχνές

Ξηροδερμία,

 

Εξάνθημα

Φυσαλιδώδες

 

δυσχρωματισμός

 

 

εξάνθημα, δερματίτιδα,

 

δέρματος, μελάγχρωση

 

 

ερυθηματώδες

 

μη φυσιολογική, ερύθημα

 

 

εξάνθημα, διαταραχή

 

 

 

 

των ονύχων, φολιφώδες

 

 

 

 

δέρμα

Όχι συχνές

 

 

Μελάγχρωση μη

 

 

 

 

φυσιολογική, ερύθημα

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

Συχνές

 

 

 

Μυϊκοί σπασμοί κάτω

 

 

 

 

άκρων, οστικός πόνος,

 

 

 

 

μυοσκελετικός πόνος

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

Συχνές

 

 

 

Μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Πολύ συχνές

Εξασθένιση, κόπωση,

 

 

 

 

βλεννογονίτιδα ΜΑΚ

 

 

 

Συχνές

Αδυναμία, πυρετός,

 

Εξασθένιση,

Οίδημα, οίδημα κάτω

 

πόνος

 

βλεννογονίτιδα ΜΑΚ

άκρων

Όχι συχνές

 

 

Κόπωση, αδυναμία,

 

 

 

 

πόνος

 

*ερυθροδυσαισθησία παλμών-πελμάτων (Σύνδρομο χειρός-ποδός).

Πρόγραμμα καρκίνου των ωοθηκών 512 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών (μια υποομάδα από 876 ασθενείς με συμπαγείς όγκους)

έλαβαν θεραπεία με Caelyx σε δόση 50 mg/m² σε κλινικές δοκιμές. Βλέπε Πίνακα 6 για ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx.

Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές καρκίνου των ωοθηκών (50 mg/m2 κάθε 4 εβδομάδες) (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx) ανά σοβαρότητα, κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη MedDRA και προτιμώμενο όρο

Πολύ συχνές ( 1/10), Συχνές ( 1/100, < 1/10), Όχι συχνές ( 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

ΑΕ ανά σύστημα

 

Καρκίνος των ωοθηκών

Καρκίνος των ωοθηκών

Καρκίνος των ωοθηκών

του σώματος

 

Όλες οι σοβαρότητες

n=512

 

 

n=512

n=512

(1-5% )

 

 

( 5 %)

( 5 %)

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

 

Συχνές

 

Φαρυγγίτιδα

 

Λοίμωξη, μονιλίαση του

 

 

 

 

στόματος, έρπης

 

 

 

 

ζωστήρας, ουρολοίμωξη

Όχι συχνές

 

 

Φαρυγγίτιδα

 

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

Πολύ συχνές

 

Λευκοπενία, αναιμία,

Ουδετεροπενία

 

 

 

ουδετεροπενία,

 

 

 

 

θρομβοπενία

 

 

Συχνές

 

 

Λευκοπενία, αναιμία,

Υπόχρωμη αναιμία

 

 

 

θρομβοπενία

 

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

 

 

Συχνές

 

 

 

Αλλεργική αντίδραση

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές

 

Ανορεξία

 

 

Συχνές

 

 

 

Αφυδάτωση, καχεξία

Όχι συχνές

 

 

Ανορεξία

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

Συχνές

 

 

 

Άγχος, κατάθλιψη,

 

 

 

 

αϋπνία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

Συχνές

 

Παραισθησία, υπνηλία

 

Κεφαλαλγία, ζάλη,

 

 

 

 

νευροπάθεια, υπερτονία

Όχι συχνές

 

 

Παραισθησία, υπνηλία

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

Συχνές

 

 

 

Επιπεφυκίτιδα

Καρδιακές διαταραχές

 

 

Συχνές

 

 

 

Καρδιαγγειακή

 

 

 

 

διαταραχή

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

Συχνές

 

 

 

Αγγειοδιαστολή

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές

 

 

 

Δύσπνοια, αυξημένος

 

 

 

 

βήχας

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές

 

Δυσκοιλιότητα,

 

 

 

 

διάρροια, ναυτία,

 

 

 

 

στοματίτιδα, έμετος

 

 

 

 

 

 

 

Συχνές

Κοιλιακό άλγος,

Ναυτία, στοματίτιδα,

Εξέλκωση του

 

δυσπεψία, εξέλκωση

έμετος, κοιλιακό άλγος,

στόματος,

 

του στόματος

διάρροια

οισοφαγίτιδα, ναυτία

 

 

 

και έμετος, γαστρίτιδα,

 

 

 

δυσφαγία, ξηροστομία,

 

 

 

μετεωρισμός, ουλίτιδα,

 

 

 

στρέβλωση γεύσης

Όχι συχνές

 

Δυσκοιλιότητα,

 

 

 

δυσπεψία, εξέλκωση του

 

 

 

στόματος

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

Πολύ συχνές

PPE*, αλωπεκία,

PPE*

 

 

εξάνθημα

 

 

Συχνές

Ξηροδερμία,

Αλωπεκία, εξάνθημα

Φλυκταινοφυσαλιδώδες

 

δυσχρωματισμός

 

εξάνθημα, κνησμός,

 

δέρματος

 

αποφολιδωτική

 

 

 

δερματίτιδα, διαταραχή

 

 

 

δέρματος,

 

 

 

κηλιδοβλατιδώδες

 

 

 

εξάνθημα, εφίδρωση,

 

 

 

ακμή, δερματικό έλκος

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

Συχνές

 

 

Οσφυαλγία, μυαλγία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

Συχνές

 

 

Δυσουρία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

Συχνές

 

 

Κολπίτιδα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Πολύ συχνές

Εξασθένιση, διαταραχή

 

 

 

βλεννογόνιου υμένα

 

 

Συχνές

Πυρετός, πόνος

Εξασθένιση, διαταραχή

Ρίγη, θωρακικό άλγος,

 

 

βλεννογόνιου υμένα,

αίσθημα κακουχίας,

 

 

πόνος

περιφερικό οίδημα

Όχι συχνές

 

Πυρετός

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

Συχνές

 

 

Απώλεια βάρους

*ερυθροδυσαισθησία παλμών-πελμάτων (Σύνδρομο χειρός-ποδός).

Η μυελοκαταστολή ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και αντιμετωπίσιμη. Σήψη σχετιζόμενη με λευκοπενία δεν παρατηρήθηκε συχνά (< 1 %). Υποστήριξη με παράγοντες ανάπτυξης δεν απαιτήθηκε συχνά (< 5 %) και υποστήριξη με μεταγγίσεις απαιτήθηκε σε περίπου 15 % των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ένα υποσύνολο 410 ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, κλινικά σημαντικές εργαστηριακές ανωμαλίες που εμφανίστηκαν σε κλινικές δοκιμές με Caelyx περιελάμβαναν αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης (συνήθως σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις) (5 %) και συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού (5 %). Αυξήσεις της AST αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά (< 1 %).

Ασθενείς με συμπαγείς όγκους: σε ένα μεγαλύτερο σύνολο 929 ασθενών με συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού και του καρκίνου των ωοθηκών) που αντιμετωπίσθηκαν κυρίως με δόση 50 mg/m2 κάθε 4 εβδομάδες, το περίγραμμα ασφάλειας και η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών είναι συγκρίσιμα με αυτά των ασθενών που έλαβαν αγωγή σε βασικές δοκιμές καρκίνου του μαστού και καρκίνου των ωοθηκών.

Πρόγραμμα πολλαπλού μυελώματος Από τους 646 ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 προηγούμενη

θεραπεία, 318 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν με θεραπεία συνδυασμού Caelyx 30 mg/m2 ως μία μονόωρη ενδοφλέβια έγχυση χορηγούμενη την ημέρα 4 μετά από βορτεζομίμπη η οποία χορηγείται στα 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, και 11, κάθε τρεις εβδομάδες ή με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης σε μία κλινική δοκιμή φάσης III. Βλ. Πίνακα 7 για ανεπιθύμητες επιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ≥ 5 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη.

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα αιματολογικά συμβάματα που αναφέρθηκαν και με θεραπεία συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη και με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης. Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3 και 4 ήταν υψηλότερη στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (28 % έναντι 14 %). Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας βαθμού 3 και 4 ήταν υψηλότερη στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (22 % έναντι 14 %). Η συχνότητα εμφάνισης αναιμίας ήταν παρόμοια και στις δύο θεραπευτικές ομάδες (7 % έναντι 5 %).

Στοματίτιδα αναφέρθηκε πιο συχνά στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού (16 %) απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (3 %) και οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν βαθμού 2 ή χαμηλότερου σε σοβαρότητα. Στοματίτιδα βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 2 % των ασθενών στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού. Δεν αναφέρθηκε στοματίτιδα βαθμού 4.

Ναυτία και έμετος αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού (40 % και 28 %) απ’ ότι στην ομάδα μονοθεραπείας (32 % και 15 %) και ήταν κυρίως βαθμού 1 και 2 σε σοβαρότητα.

Τερματισμός της θεραπείας του ενός ή και των δύο παραγόντων λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίσθηκε στο 38 % των ασθενών. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε τερματισμό της θεραπείας της βορτεζομίμπης και του Caelyx συμπεριλάμβαναν PPE, νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, θρομβοπενία, μειωμένο κλάσμα εξώθησης και κόπωση.

Πίνακας 7. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε κλινική δοκιμή πολλαπλού μυελώματος (Caelyx 30 mg/m2 σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη κάθε 3 εβδομάδες) ανά σοβαρότητα, κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη MedDRA και προτιμώμενο όρο

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

AE ανά σύστημα του

Όλες οι σοβαρότητες

Βαθμοί 3/4**

Όλες οι σοβαρότητες

σώματος

n=318

n=318

n=318

 

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

 

 

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

 

Συχνές

Έρπης απλός, έρπης

Έρπης ζωστήρας

Πνευμονία,

 

ζωστήρας

 

ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη

 

 

 

του ανώτερου

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

συστήματος, καντιντίαση

 

 

 

του στόματος

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

Πολύ συχνές

Αναιμία, ουδετεροπενία,

Ουδετεροπενία,

 

 

θρομβοπενία

θρομβοπενία

 

Συχνές

Λευκοπενία

Αναιμία, λευκοπενία

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

 

 

λεμφοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές

Ανορεξία

 

 

Συχνές

Μειωμένη όρεξη

Ανορεξία

Αφυδάτωση,

 

 

 

υποκαλιαιμία,

 

 

 

υπερκαλιαιμία,

 

 

 

υπομαγνησιαιμία,

 

 

 

υπονατριαιμία,

 

 

 

υπασβεστιαιμία

Όχι συχνές

 

Μειωμένη όρεξη

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

 

Συχνές

Αϋπνία

 

Άγχος

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές

Περιφερική αισθητική

 

 

 

νευροπάθεια, νευραλγία,

 

 

 

κεφαλαλγία

 

 

Συχνές

Νευροπάθεια

Νευραλγία,

Λήθαργος, υπαισθησία,

 

περιφερική,

περιφερική

συγκοπή, δυσαισθησία

 

νευροπάθεια,

νευροπάθεια,

 

 

παραισθησία,

νευροπάθεια

 

 

πολυνευροπάθεια, ζάλη,

 

 

 

δυσγευσία

 

 

Όχι συχνές

 

Κεφαλαγία,

 

 

 

περιφερική

 

 

 

αισθητική

 

 

 

νευροπάθεια,

 

 

 

παραισθησία, ζάλη

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

Συχνές

 

 

Επιπεφυκίτιδα

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

Συχνές

 

 

Υπόταση, ορθοστατική

 

 

 

υπόταση, έξαψη,

 

 

 

υπέρταση, φλεβίτιδα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές

Δύσπνοια

 

Βήχας, επίσταξη,

 

 

 

δύσπνοια μετά κόπωση

Όχι συχνές

 

Δύσπνοια

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές

 

Ναυτία, διάρροια,

 

 

 

 

έμετος, δυσκοιλιότητα,

 

 

 

 

στοματίτιδα

 

 

Συχνές

 

Κοιλιακό άλγος,

Ναυτία, διάρροια,

Άλγος άνω κοιλιακής

 

 

δυσπεψία

έμετος, στοματίτιδα

χώρας, εξέλκωση του

 

 

 

 

στόματος, ξηροστομία,

 

 

 

 

δυσφαγία, αφθώδης

 

 

 

 

στοματίτιδα

Όχι συχνές

 

 

Δυσκοιλιότητα,

 

 

 

 

κοιλιακό άλγος,

 

 

 

 

δυσπεψία

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

Πολύ συχνές

 

PPE*, εξάνθημα

 

 

Συχνές

 

Ξηροδερμία

PPE*

Κνησμός, βλατιδώδες

 

 

 

 

εξάνθημα, αλλεργική

 

 

 

 

δερματίτιδα, ερύθημα,

 

 

 

 

υπέρχρωση δέρματος,

 

 

 

 

πετέχειες, αλωπεκία,

 

 

 

 

εξάνθημα από φάρμακο

Όχι Συχνές

 

 

Εξάνθημα

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

Συχνές

 

Άλγος στο άκρο

 

Αρθραλγία, μυαλγία,

 

 

 

 

μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή

 

 

 

 

αδυναμία, μυοσκελετικός

 

 

 

 

πόνος, μυοσκελετικός

 

 

 

 

πόνος του θώρακα

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

 

Συχνές

 

 

 

Ερύθημα του οσχέου

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

 

Εξασθένιση, κόπωση,

 

 

 

 

πυρεξία

 

 

Συχνές

 

 

Εξασθένιση,

Περιφερικό οίδημα, ρίγη,

 

 

 

κόπωση

γριππώδης συνδρομή,

 

 

 

 

αίσθημα κακουχίας,

 

 

 

 

υπερθερμία

Όχι συχνές

 

 

Πυρεξία

 

 

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

Συχνές

 

Σωματικό βάρος

 

Ασπαρτική

 

 

μειωμένο

 

αμινοτρανσφεράση

 

 

 

 

αυξημένη, κλάσμα

 

 

 

 

εξώθησης μειωμένο,

 

 

 

 

κρεατινίνη αίματος

 

 

 

 

αυξημένη,

 

 

 

 

αμινοτρανσφεράση της

 

 

 

 

αλανίνης αυξημένη

*ερυθροδυσαισθησία παλμών-πελμάτων (Σύνδρομο χειρός-ποδός).

**Οι βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται στους όρους ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των σοβαροτήτων με μία συνολική συχνότητα εμφάνισης ≥ 5 % (βλ. ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στην πρώτη κολώνα).

Πρόγραμμα με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Κλινικές μελέτες οι οποίες διεξήχθησαν σε ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας που ελάμβαναν 20 mg/m² Caelyx, έδειξαν ότι η μυελοκαταστολή αποτελεί την πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με το Caelyx, και η οποία παρουσιάστηκε πολύ συχνά (στο μισό περίπου των ασθενών).

Η λευκοπενία αποτελεί την πιο κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρουσιάζεται με το Caelyx σ' αυτό τον πληθυσμό. Έχουν παρατηρηθεί ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοκυτταροπενία. Οι εκδηλώσεις αυτές μπορούν να συμβούν κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας. Η αιματολογική τοξικότητα μπορεί να απαιτήσει μείωση της δοσολογίας ή διακοπή ή καθυστέρηση στη θεραπεία. Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με το Caelyx σε ασθενείς όταν οι τιμές του ANC είναι < 1000/mm³ και/ή οι τιμές αιμοπεταλίων < 50.000/mm³. Το G-CSFGM-CSF) μπορεί να δοθεί σαν ταυτόχρονη θεραπεία προς υποστήριξη των τιμών αίματος όταν ο ANC είναι < 1000/mm³ σε επόμενους κύκλους. Η αιματολογική τοξικότητα για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών είναι λιγότερο σοβαρή από εκείνη των ασθενών με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (βλ. παραπάνω παράγραφο για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών).

Ανεπιθύμητες ενέργειες από το αναπνευστικό συμβαίνουν συχνά σε κλινικές μελέτες με το Caelyx και μπορεί να σχετίζονται με ευκαιριακές λοιμώξεις στους ασθενείς με AIDS. Ευκαιριακές λοιμώξεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi συνδεόμενο με σύνδρομο ανοσολογικής ανεπάρκειας μετά τη χορήγηση του Caelyx και συνήθως παρατηρούνται σε ανοσοανεπαρκείς ασθενείς με HIV λοίμωξη. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ευκαιριακές λοιμώξεις στις κλινικές μελέτες ήταν λοιμώξεις από candida, κυτταρομεγαλοϊό, απλό έρπητα, πνευμονία από Pneumonocystis carinii και σύμπλεγμα μυκοβακτηριδίων.

Πίνακας 8. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS) σύμφωνα με τις κατηγορίες συχνότητας του CIOMS III

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

συχνές

μονιλίαση του στόματος

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

πολύ συχνές

ουδετεροπενία, αναιμία, λευκοπενία

συχνές

θρομβοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

συχνές

ανορεξία

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

όχι συχνές

σύγχυση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

συχνές

ζάλη

όχι συχνές

παραισθησία

Οφθαλμικές διαταραχές

 

συχνές

αμφιβληστροειδίτιδα

Αγγειακές διαταραχές

 

συχνές

αγγειοδιαστολή

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

συχνές

δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

πολύ συχνές

ναυτία

 

 

συχνές

διάρροια, στοματίτιδα, έμετος, εξέλκωση του

 

στόματος, κοιλιακό άλγος, γλωσσίτιδα,

 

δυσκοιλιότητα, ναυτία και έμετος

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

συχνές

αλωπεκία, εξάνθημα

όχι συχνές

ερυθροδυσαισθησία παλαμών-πελμάτων (PPE)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

συχνές

εξασθένιση, πυρετός, οξείες αντιδράσεις

 

σχετιζόμενες με έγχυση

Παρακλινικές εξετάσεις

 

συχνές

απώλεια βάρους

Άλλες λιγότερο συχνά (< 5 %) παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων. Μετά την κυκλοφορία αναφέρθηκε σπάνια σ’ αυτόν τον πληθυσμό φυσαλλιδώδες εξάνθημα.

Κλινικά σημαντικές εργαστηριακές ανωμαλίες συμβαίνουν συχνά ( 5 %) συμπεριλαμβάνομένων αυξήσεων στην αλκαλική φωσφατάση, στην AST και τη χολερυθρίνη οι οποίες πιστεύτηκε ότι σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο και όχι με το Caelyx. Μείωση στην αιμοσφαιρίνη και τα αιμοπετάλια αναφέρθηκε λιγότερο σπάνια (< 5 %). Σήψη σχετιζόμενη με τη λευκοπενία αναφέρθηκε σπάνια (< 1 %). Ορισμένες από τις ανωμαλίες αυτές πιθανώς να σχετίζονται με την υποκείμενη HIV λοίμωξη και όχι με το Caelyx.

Όλοι οι ασθενείς Σε 100 από 929 ασθενείς (10,8 %) με συμπαγείς όγκους , περιεγράφησαν κατά τη διάρκεια της

αγωγής με Caelyx ως έχοντες μια αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, όπως καθορίζεται από τους ακόλουθους Costart όρους: αλλεργική αντίδραση, αναφυλακτική αντίδραση, άσθμα, οίδημα προσώπου, υπόταση, αγγειοδιαστολή, κνίδωση, πόνος στην πλάτη, πόνος στο θώρακα, ρίγη, πυρετός, υπέρταση, ταχυκαρδία, δυσπεψία, ναυτία, ζάλη, δύσπνοια, φαρυγγίτιδα, εξάνθημα, κνησμός, εφίδρωση, αντίδραση στο σημείο της ένεσης και αλληλεπίδραση φαρμακευτικού προϊόντος. Το ποσοστό μόνιμης διακοπής της θεραπείας αναφέρθηκε σπάνια στο 2 %. Παρατηρήθηκε παρόμοιο ποσοστό εμφάνισης αντιδράσεων στην έγχυση (12,4 %) και διακοπή της θεραπείας (1,5 %) στο πρόγραμμα του καρκίνου του μαστού. Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που λαμβάνουν Caelyx συν βορτεζομίμπη, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση σε συχνότητα 3 %. Σε ασθενείς με σάρκωμα του Κaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, χαρακτηρίζονταν από ερυθρότητα, δύσπνοια, οίδημα προσώπου, πονοκέφαλο, ρίγη, οσφυαλγία, αίσθημα σύσφιξης στο στήθος και τον λαιμό ή/και υπόταση και μπορεί να αναμένονται σε συχνότητα 5 % - 10 %. Πολύ σπάνια, έχουν παρατηρηθεί σπασμοί σχετιζόμενοι με αντιδράσεις κατά την έγχυση. Σε όλους τους ασθενείς, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση εμφανίσθηκαν αρχικά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Προσωρινή διακοπή της έγχυσης συνήθως συνεπάγεται λύση αυτών των συμπτωμάτων χωρίς περαιτέρω θεραπεία. Σε σχεδόν όλους τους ασθενείς, η θεραπεία με Caelyx μπορεί να επαναχορηγηθεί εφόσον όλα τα συμπτώματα υποχωρήσουν, χωρίς επανεμφάνιση. Οι αντιδράσεις στην έγχυση σπάνια επανεμφανίζονται μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας με Caelyx (βλ. παράγραφο 4.2).

Μυελοκαταστολή σχετιζόμενη με αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία και σπανίως εμπύρετη ουδετεροπενία, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx.

Στοματίτιδα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχείς εγχύσεις από συμβατική υδροχλωρική δοξορουβικίνη και αναφέρεται επίσης συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν Caelyx. Δεν παρεμπόδιζε τους ασθενείς στο να ολοκληρώσουν την θεραπεία, ούτε απαιτήθηκε τροποποίηση της δοσολογίας εκτός και αν η στοματίτιδα επηρέαζε την ικανότητα του ασθενούς να φάει. Στην περίπτωση αυτή το μεσοδιάστημα της δόσης αυξήθηκε κατά 1 - 2 εβδομάδες ή μειώθηκε η δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Αυξημένη συχνότητα επεισοδίων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σχετίζεται με την θεραπεία με δοξορουβικίνη σε αθροιστικές που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του δόσεις

> 450 mg/m² ή σε χαμηλότερες δόσεις για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου. Ενδομυοκαρδιακές βιοψίες στους εννέα από τους δέκα ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας που λαμβάνουν αθροιστικές δόσεις του Caelyx, μεγαλύτερες από 460 mg/m², δεν έδειξαν μυοκαρδιοπάθεια που προάγεται από τις ανθρακυκλίνες. Η συνιστώμενη δόση του Caelyx για ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi συνδεόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας είναι 20 mg/m² κάθε 2 – 3 εβδομάδες. Η αθροιστική δοσολογία με την οποία η καρδιοτοξικότητα θα μπορούσε να αποτελέσει λόγο ανησυχίας γι’αυτούς τους ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi συνδεόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (> 400 mg/m²) απαιτεί πάνω από 20 σειρές θεραπείας Caelyx για 40 μέχρι 60 εβδομάδες.

Επιπλέον, έγιναν ενδομυοκαρδιακές βιοψίες σε 8 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης των 509 mg/m2 1.680 mg/m2. Το εύρος των βαθμολογιών στην κλίμακα καρδιοτοξικότητας του Billingham ήταν 0 - 1,5 βαθμοί. Αυτοί οι βαθμοί σχετίζονται με καθόλου ή με ήπια καρδιολογική τοξικότητα.

Στη βασική δοκιμή φάσης ΙΙΙ έναντι της δοξορουβικίνης, 58/509 (11,4 %) άτομα που τυχαιοποιήθηκαν (10 έλαβαν θεραπεία με Caelyx σε δόση των 50 mg/m2/κάθε 4 εβδομάδες έναντι 48 που έλαβαν θεραπεία με δοξορουβικίνη σε δόση 60 mg/m2/κάθε 3 εβδομάδες) ικανοποίησαν τα κριτήρια που έθετε το πρωτόκολλο για την καρδιακή τοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή/και στην παρακολούθηση. Η καρδιακή τοξικότητα ορίστηκε ως μείωση κατά 20 βαθμούς ή

μεγαλύτερη από τη βασική εκτίμηση αν το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά την ανάπαυση παρέμενε στα κανονικά επίπεδα ή μείωση κατά 10 βαθμούς ή μεγαλύτερη αν το LVEF ήταν παθολογικό (λιγότερο από το χαμηλότερο όριο για να είναι κανονικό). Τα άτομα αξιολογήθηκαν επίσης για σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΚΑ). Κανένα από τα

10 άτομα του Caelyx που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF δεν παρουσίασε σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Αντίθετα, 10 από τα 48 άτομα της δοξορουβικίνης που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF παρουσίασαν επίσης σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ενός υποσυνόλου ασθενών με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, που αντιμετωπίσθηκε με μία δόση των 50 mg/m2/κύκλο με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του έως 1.532 mg/m², η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής καρδιακής δυσλειτουργίας ήταν χαμηλή. Από τους

418 ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με Caelyx 50 mg/m2/κύκλο, και έχοντας βασικές μετρήσεις του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) και τουλάχιστον μία επαναληπτική μέτρηση εκτιμήθηκαν με MUGA scan, 88 ασθενείς είχαν μία αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης > 400 mg/m², ένα επίπεδο έκθεσης που σχετίστηκε με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής τοξικότητας με συμβατική δοξορουμπικίνη. Μόνο 13 από αυτούς τους 88 ασθενείς (15 %) είχαν τουλάχιστον μία κλινικά σημαντική αλλαγή στο LVEF, που ορίστηκε σαν μία τιμή LVEF λιγότερο από 45 % η μία μείωση τουλάχιστον 20 βαθμών από την βασική. Επιπλέον, μόνο 1 ασθενής (αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης 944 mg/m2), διέκοψε τη θεραπεία για την μελέτη λόγω συμπτωμάτων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Όπως και με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, αναφέρθηκαν σπάνια η εμφάνιση δευτερογενούς οξείας μυελογενούς λευχαιμίας και μυελοδυσπλασίας σε ασθενείς που ελάμβαναν συνδυασμένη αγωγή με δοξορουβικίνη. Επομένως κάθε ασθενής που λαμβάνει αγωγή με δοξορουβικίνη πρέπει να είναι υπό αιματολογική παρακολούθηση.

Αν και πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί τοπική νέκρωση μετά την εξαγγείωση, θεωρείται ότι το Caelyx προκαλεί ερεθισμό. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η χορήγηση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης με την μορφή των λιποσφαιρίων μειώνει το ενδεχόμενο βλάβης από εξαγγείωση. Αν παρατηρηθούν ενδείξεις ή συμπτώματα εξαγγείωσης (π.χ. τσούξιμο, ερύθημα) διακόψτε την έγχυση αμέσως και επαναλάβετε σε άλλη φλέβα. Η τοποθέτηση πάγου πάνω από την περιοχή της εξαγγείωσης για

περίπου 30 λεπτά μπορεί να καταπραϋνει την τοπική δράση. Το Caelyx δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά ή υποδόρια.

Αναμνηστική αντίδρασης του δέρματος εξαιτίας της προηγούμενης ραδιοθεραπείας έχει σπάνια αναφερθεί με τη χορήγηση του Caelyx.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την μετά την κυκλοφορία εμπειρία με το Caelyx περιγράφονται στον Πίνακα 9. Οι συχνότητες παρέχονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση:

Πολύ συχνές

≥ 1/10

Συχνές

≥ 1/100 και < 1/10

Όχι συχνές

≥ 1/1.000 και < 1/100

Σπάνιες ≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες

< 1/10.000 περιλαμβάνοντας μεμονωμένες αναφορές

Πίνακας 9. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την μετά την κυκλοφορία εμπειρία με το Caelyx

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

πολύ σπάνιες

δευτεροπαθή νεοπλάσματα του στόματος1

Αγγειακές διαταραχές

 

όχι συχνές

φλεβική θρομβοεμβολή, περιλαμβάνει

 

θρομβοφλεβίτιδα, φλεβική θρόμβωση και

 

πνευμονική εμβολή

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

πολύ σπάνιες

πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens

 

Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση

1Περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με μακροχρόνια (περισσότερο του ενός έτους) έκθεση στο Caelyx ή σε εκείνους που λαμβάνουν συνολική δόση Caelyx μεγαλύτερη από 720 mg/m2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Η οξεία υπερδοσολογία με την υδροχλωρική δοξορουβικίνη επιδεινώνει τις τοξικές ενέργειες της βλεννογονίτιδας, της λευκοπενίας και της θρομβοκυτταροπενίας. Η θεραπεία της οξείας υπερδοσολογίας στον σοβαρά μυελοκατεσταλμένο ασθενή, συνίσταται από νοσοκομειακή περίθαλψη, αντιβιοτικά, μετάγγιση αιμοπεταλίων και κοκκιοκυττάρων, και συμπτωματική αγωγή για την βλεννογονίτιδα.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροτοξικοί παράγοντες (ανθρακυκλίνες και παρεμφερείς ουσίες), κωδικός ATC: L01DB01.

Μηχανισμός δράσης

Η δραστική ουσία του Caelyx είναι η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, ένα κυτταροτοξικό αντιβιοτικό τύπου ανθρακυκλίνης από τον στρεπτομύκητα Streptomyces peucetius var. caesius. Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης της δοξορουβικίνης κατά των όγκων δεν είναι γνωστός. Γενικά, πιστεύεται ότι η αναστολή του DNA, RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης, ευθύνεται για ένα μεγάλο μέρος της κυτταροτοξικής δράσης. Αυτό είναι πιθανώς το αποτέλεσμα της παρεμβολής της ανθρακυκλίνης ανάμεσα σε παραπλήσια ζεύγη βάσεων της διπλής έλικας του DNA, εμποδίζοντας κατ’αυτό τον τρόπο, την εκτύλιξή τους για αντιγραφή.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ολοκληρώθηκε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ του Caelyx έναντι της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε 509 ασθενείς. Επιτεύχθηκε ο στόχος, όπως ορίζεται από το πρωτόκολλο της απόδειξης της μη-κατωτερότητας μεταξύ του Caelyx και της δοξορουβικίνης. Η σχέση κινδύνου για την επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσο (PFS) ήταν 1,00 (95 % CI για HR=0,82 – 1,22). Η HR θεραπείας για την PFS όταν ρυθμιζόταν για προγνωστικές μεταβλητές ήταν παρόμοια με την PFS για τον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT).

Η πρωταρχική ανάλυση της καρδιοτοξικότητας έδειξε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιακού επεισοδίου ως συνάρτηση αθροιστικής δόσεως ανθρακυκλίνης ήταν σημαντικά μικρότερος με Caelyx παρά με δοξορουβικίνη (HR=3,16, p < 0,001). Σε αθροιστικές δόσεις μεγαλύτερες από 450 mg/m2 δεν υπήρξαν καρδιακά επεισόδια με το Caelyx.

Μία συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ του Caelyx έναντι της τοποτεκάνης σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών κατόπιν αποτυχίας της πρώτης γραμμής χημειοθεραπείας βασιζόμενης σε πλατίνα ολοκληρώθηκε σε 474 ασθενείς. Υπήρξε όφελος ως προς την Ολική Επιβίωση (ΟΕ) για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη όπως ενδείκνυται από μία σχέση κινδύνου (HR) 1,216 (95 % CI: 1,000, 1,478), p=0,050. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 56,3 %, 34,7 % και 20,2 % αντίστοιχα με Caelyx, συγκρινόμενα με 54,0 %, 23,6 % και 13,2 % με τοποτεκάνη.

Για την υποομάδα των ασθενών με νόσο ευαίσθητη στην πλατίνα η διαφορά ήταν μεγαλύτερη: HR 1,432 (95 % CI: 1,066, 1,923), p=0,017. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 74,1 %, 51,2 % και 28,4 % αντίστοιχα με Caelyx, συγκρινόμενα με 66,2 %, 31,0 % και 17,5 % με τοποτεκάνη.

Οι θεραπείες ήταν παρόμοιες στην υποομάδα των ασθενών με νόσο ανθεκτική στην πλατίνα: HR 1,069 (95 % CI: 0,823, 1,387), p=0,618. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 41,5 %, 21,1 % και 13,8 % αντίστοιχα με Caelyx, συγκρινόμενα με 43,2 %, 17,2 % και 9,5 % με τοποτεκάνη.

Μία φάσης III τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη που συνέκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού Caelyx συν βορτεζομίμπη με τη μονοθεραπεία βορτεζομίμπης σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν εμφάνισαν πρόοδο ενόσω ελάμβαναν θεραπεία βασιζόμενη στις ανθρακυκλίνες διεξήχθη σε 646 ασθενείς. Υπήρξε μία σημαντική βελτίωση στο κύριο τελικό σημείο του χρόνου μέχρι την πρόοδο της νόσου (TTP) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx συν βορτεζομίμπη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη όπως φαίνεται από μία μείωση του κινδύνου (RR) κατά 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, βάσει των 407 TTP συμβαμάτων. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 8,9 μήνες για του ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx συν βορτεζομίμπη. Μία ενδιάμεση ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο (βάσει των 249 TTP συμβαμάτων) προκάλεσε πρόωρο τερματισμό της μελέτης λόγω αποτελεσματικότητας. Η ενδιάμεση ανάλυση έδειξε μία μείωση κινδύνου του TTP κατά 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 9,3 μήνες για του ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx συν βορτεζομίμπη. Αυτά τα αποτελέσματα, παρόλο που δεν έχουν ωριμάσει, αποτέλεσαν την τελική ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο. Η τελική ανάλυση για τη συνολική

επιβίωση (OS) που πραγματοποιήθηκε μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 8,6 ετών δεν έδειξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 30,8 μήνες (95% CI: 25,2-36,5 μήνες) για τους ασθενείς με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης και 33,0 μήνες (95% CI: 28,9-37,1 μήνες) για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx με βορτεζομίμπη.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Caelyx είναι μία μορφή μακράς διάρκειας ειδικής πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα περιέχουν μεγαλύτερη συγκέντρωση δοξορουβικίνης στους όγκους του σαρκώματος Kaposi απ'ότι στο φυσιολογικό δέρμα. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα περιέχουν στην επιφάνειά τους εμφυτευμένα τμήματα του υδρόφιλου πολυμερούς μεθοξυπολυαιθυλενικής γλυκόλης (MPEG). Αυτές οι γραμμικές MPEG ομάδες εκτείνονται στην επιφάνεια των λιποσωμάτων, και δημιουργούν ένα προστατευτικό κάλυμα, που μειώνει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της λιπιδιακής διπέταλης μεμβράνης και των συστατικών του πλάσματος. Αυτό επιτρέπει στα λιποσώματα του Caelyx να παραμένουν για παρατεταμένη χρονική περίοδο μέσα στην αιματική κυκλοφορία. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα είναι αρκετά μικρά (μέση διάμετρος τους περίπου 100 nm), ώστε να περνούν ακέραια (να εξαγγειώνονται) διαμέσου των ελαττωματικών αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν τους όγκους. Η δίοδος των πεγκυλιωμένων λιποσωμάτων διαμέσου των αιμοφόρων αγγείων και η είσοδος τους καθώς και η συσσώρευσή τους σε όγκους από καρκίνωμα του κόλου C-26 και σε μεταγεννητικούς ποντικούς με βλάβες παρόμοιες με εκείνες του σαρκώματος του Kaposi. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα έχουν επίσης μία χαμηλής διαπερατότητας λιπιδιακή εσωτερική υποστηρικτική δομή και ένα εσωτερικό υδάτινο ρυθμιστικό σύστημα που σε συνδυασμό διατηρούν την υδροχλωρική δοξορουβικίνη εγκλωβισμένη καθ’ όλη τη διάρκεια της παραμονής των λιποσωμάτων μέσα στην κυκλοφορία.

Η φαρμακοκινητική του Caelyx στο πλάσμα ανθρώπων διαφέρει σημαντικά από αυτή που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για πρότυπα σκευάσματα υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Σε χαμηλότερες δόσεις (10 mg/m2 – 20 mg/m2), το Caelyx παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική. Πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m2 – 60 mg/m2 το Caelyx επέδειξε μη γραμμική φαρμοκοκινητική. Η κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη παρουσίασε εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς (όγκος κατανομής,

700 έως 11000 l/m² ) και ταχεία κάθαρση (24 ώρες έως 73 l/m²). Αντιθέτως, το φαρμακοκινητικό προφίλ του Caelyx υποδηλώνει ότι το Caelyx περιορίζεται κυρίως στο αγγειακό υγρό και ότι η κάθαρση της δοξορουβικίνης από το αίμα εξαρτάται από τον λιποσωμιακό φορέα. Η δοξορουβικίνη γίνεται διαθέσιμη αφού τα λιποσφαίρια εξαγγειωθούν και εισέλθουν στους ιστούς.

Σε ισοδύναμες δόσεις, η συγκέντρωση στο πλάσμα και οι τιμές της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) για το Caelyx που αντιπροσωπεύει κυρίως πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη (περιέχει 90 έως 95 % της υπολογιζόμενης δοξορουβικίνης) είναι σημαντικά υψηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται με τα κλασικά σκευάσματα της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Το Caelyx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική του Caelyx εκτιμήθηκε σε 120 ασθενείς από 10 διαφορετικές κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική προσέγγιση. Η φαρμακοκινητική του Caelyx πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m2 έως 60 mg/m2 περιγράφηκε καλύτερα από ένα πρώτυπο δύο διαμερισμάτων μη γραμμικό, με εισαγωγή μηδενικής τάξης και Michaelis - Menten εξάλειψη. Η μέση κάθαρση του Caelyx ήταν 0,030 l/h/m2 (εύρος 0,008 – 0,152 l/h/m2) και ο μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,93 l/m2 (εύρος 0,96 – 3,85 l/m2) προσεγγίζοντας τον όγκο του πλάσματος. Ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής κυμαινόταν μεταξύ 24 – 231 ωρών, με μέσο όρο 73,9 ώρες.

Ασθενείς με καρκίνο του μαστού

Η φαρμακοκινητική του Caelyx όπως υπολογίστηκε σε 18 ασθενείς με καρκίνωμα του μαστού ήταν όμοια της φαρμακοκινητικής που βρέθηκε στο μεγαλύτερο μέρος ενός πληθυσμού 120 ασθενών με

διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν 0,016 l/ώρα/m2 (εύρος 0,009 –

0,027 l/ώρα/m2), ο μέσος κεντρικός όγκος της κατανομής ήταν 1,46 l/m2 (εύρος 1,10 – 1,64 l/m2). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 71,5 ώρες (εύρος 45,2 – 98,5 ώρες).

Ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών

Η φαρμακοκινητική του Caelyx που υπολογίστηκε σε 11 ασθενείς με καρκίνωμα των ωοθηκών ήταν όμοια της φαρμακοκινητικής που βρέθηκε στο μεγαλύτερο μέρος ενός πληθυσμού 120 ασθενών με διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν 0,021 l/h/m2 (εύρος 0,008 – 0,041 l/h/m2), ο μέσος κεντρικός όγκος της κατανομής ήταν 1,95 l/m2 (εύρος 1,67 – 2,40 l/m2). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 75,0 ώρες (εύρος 36,1 – 125 ώρες).

Ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Η φαρμακοκινητική του Caelyx στο πλάσμα έχει εκτιμηθεί σε 23 ασθενείς με ΚS, που έλαβαν εφάπαξ δόση 20 mg/m² με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του Caelyx (που αφορούν κατά κύριο λόγο την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη και χαμηλά επίπεδα μη ενκαψυλιωμένης υδροχλωρικής δοξορουβικίνης) παρατηρήθηκαν μετά από δόσεις των

20 mg/m² παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ασθενείς με σάρκωμα του Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS) που έλαβαν Caelyx

Μέση τιμή + τυπικό σφάλμα

Παράμετρος

20 mg/m² (n=23)

 

 

 

Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα* (μg/ml)

8,34

0,49

Κάθαρση στο πλάσμα (l/h/m²)

0,041

0,004

Όγκος κατανομής (l/m²)

2,72 0,120

AUC (μg/ml.h)

590,00 58,7

χρόνος ημιζωής (ώρες)

5,2

1,4

χρόνος ημιζωής (ώρες)

55,0 4,8

*Μετρήσεις στο τέλος 30λεπτης έγχυσης

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες επανειλημμένων δόσεων που διεξήχθησαν σε ζώα, το τοξικολογικό προφίλ του Caelyx, παρουσιάζει μεγάλες ομοιότητες με τις αναφερόμενες για ανθρώπους οι οποίοι λαμβάνουν εγχύσεις μακράς διάρκειας κλασικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Με το Caelyx, η ενκαψυλίωση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε πεγκυλιωμένα λιποσώματα έχει ως αποτέλεσμα τα παρακάτω που διαφέρουν όμως σε ένταση ως εξής:

Καρδιοτοξικότητα

Μελέτες σε κουνέλια έδειξαν ότι η καρδιοτοξικότητα του Caelyx είναι μικρότερη σε σύγκριση με τα συμβατικά σκευάσματα υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Δερματική τοξικότητα

Σε μελέτες που έγιναν μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση του Caelyx σε αρουραίους και σκύλους, παρατηρήθηκαν σοβαρές δερματικές φλεγμονές και σχηματισμοί ελκών που παρατηρήθηκαν σε δοσολογίες ανάλογες με της κλινικής πράξης. Στη μελέτη με σκύλους, τα συμπτώματα και η σοβαρότητα αυτών των αλλοιώσεων μειώθηκαν μειώνοντας τη δόση ή επιμηκύνοντας τα μεσοδιαστήματα ανάμεσα στις δόσεις. Παρόμοιες δερματικές βλάβες οι οποίες περιγράφονται ως παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία, παρατηρήθηκαν σε ασθενείς μετά από μακροχρόνια ενδοφλέβια έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8).

Αναφυλακτοειδής αντίδραση Κατά τη διάρκεια τοξικολογικών μελετών, με επαναλαμβανόμενες δόσεις σε σκύλους, παρατηρήθηκε

μια οξεία αντίδραση που χαρακτηρίζεται από υπόταση, ωχρή βλεννώδη μεμβράνη, σιελόρροια, έμετο και περιόδους υπερδραστηριότητας που ακολουθούνται από υποδραστηριότηα και λήθαργο μετά από τη χορήγηση πεγκυλιωμένων λιποσωμάτων (εικονικού φαρμάκου). Μια παρόμοια αλλά λιγότερο σημαντική αντίδραση σημειώθηκε σε σκύλους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Caelyx και κλασική δοξορουβικίνη.

Η υπόταση μειώθηκε με χορήγηση αντιισταμινικών προ της θεραπείας. Εν τούτοις η αντίδραση αυτή δεν ήταν απειλητική για τη ζωή και οι σκύλοι ανέλαβαν γρήγορα μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Τοπική τοξικότητα

Υποδόριες μελέτες ανεκτικότητας έδειξαν ότι το Caelyx, αντίθετα από την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη, προξενεί ηπιότερο τοπικό ερεθισμό ή βλάβη στον ιστό μετά από πιθανή εξαγγείωση.

Μεταλλαξιογένεση και καρκινογένεση

Παρ’όλο ότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το Caelyx, η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, το φαρμακολογικώς δραστικό συστατικό του Caelyx, είναι μεταλλαξιογόνο και καρκινογόνο. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα του εικονικού φαρμάκου δεν είναι ούτε μεταλλαξιογόνα ούτε γενοτοξικά.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα

Το Caelyx έχει ως αποτέλεσμα ήπια έως μέτρια ατροφία των ωοθηκών και των όρχεων σε ποντίκια μετά από εφάπαξ δόση 36 mg/kg. Μειωμένο ορχικό βάρος και υποσπερμία παρουσιάστηκε σε αρουραίους μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις > 0,25 mg/kg/ημέρα καθώς επίσης και διάχυτη εκφύλιση των σπερματικών σωληναρίων και αξιοσημείωτη μείωση της σπερματογένεσης σε σκύλους μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του 1 mg/kg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.6).

Νεφροτοξικότητα

Μία μελέτη έδειξε ότι το Caelyx σε μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση μεγαλύτερη της διπλάσιας της κλινικής δόσης προκαλεί νεφρική τοξικότητα σε πιθήκους. Νεφρική τοξικότητα έχει παρατηρηθεί με ακόμα χαμηλότερες εφάπαξ δόσεις HCl δοξορουβικίνης σε αρουραίους και κουνέλια. Από τη στιγμή που μία αξιολόγηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας μετά την κυκλοφορία για το Caelyx σε ασθενείς δεν έχει δείξει μία σημαντική ευθύνη του Caelyx για νεφροτοξικότητα, αυτά τα ευρήματα σε πιθήκους μπορεί να μην έχουν σχέση με την εκτίμηση κινδύνου του ασθενούς.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Άλας νατρίου του α-(2-[1,2-διστεατικό-sn-γλυκερο(3)φωσφοξυ]αιθυλοκαρβάμυλο)-ω- μεθοξυπολυ(οξυαιθυλενίου)-40 (MPEG-DSPE)

πλήρως υδρογωνωμένη φωσφατιδυχολίνη σόγιας (HSPC) χοληστερόλη θειϊκό αμμώνιο σακχαρόζη ιστιδίνη ενέσιμο ύδωρ

υδροχλωρικό οξύ υδροξείδιο του νατρίου

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

20 μήνες.

Μετά την αραίωση:

Χημική και φυσική κατά τη χρήση σταθερότητα έχει δειχθεί για 24 ώρες σε 2°C έως 8°C.

Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση είναι στην αρμοδιότητα του χρήστη και δεν θα είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2°C έως 8°C.

Μερικώς χρησιμοποιημένα φιαλίδια πρέπει να καταστρέφονται.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C - 8°C). Mην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης του διαλυθέντος φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινα φιαλίδια τύπου , το κάθε ένα με σιλικοναρισμένο γκρι πώμα από βρωμοβουτύλιο, και μια κάψα αλουμινίου, με χορηγήσιμο όγκο 10 ml (20 mg) ή 25 ml (50 mg).

Το Caelyx διατίθεται σε συσκευασία του ενός ή των δέκα φιαλιδίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Να μην χρησιμοποιούνται υλικά που παρουσιάζουν ενδείξεις καθίζησης ή όποια άλλα σωματίδια.

Χρειάζεται προσοχή κατά τον χειρισμό του Caelyx. Πρέπει να χρησιμοποιούνται γάντια. Εάν το Caelyx έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, ξεπλύνετε αμέσως καλά με άφθονο σαπούνι και νερό. Το Caelyx πρέπει να χρησιμοποιείται και να διατίθεται κατά τέτοιο τρόπο κατάλληλο όπως και με τα άλλα αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα σε συμφωνία με τοπικές απαιτήσεις.

Καθορίζεται η δόση του Caelyx που θα χορηγηθεί (με βάση τη συνιστώμενη δόση και την επιφάνεια σώματος του ασθενή). Κατόπιν, λαμβάνεται ο σωστός όγκος του Caelyx μέσα σε αποστειρωμένη σύριγγα. Πρέπει να εφαρμόζεται αυστηρώς άσηπτη τεχνική αφού δεν υπάρχουν συντηρητικά ή βακτηριοστατικοί παράγοντες μέσα στο Caelyx. H κατάλληλη δόση του Caelyx πρέπει να αραιωθεί μέσα σε διάλυμα 5 % (50 mg/ml) γλυκόζης για ενδοφλέβια έγχυση πριν τη χορήγηση. Για δόσεις

< 90 mg, αραιώστε το Caelyx σε 250 ml, και για δόσεις 90 mg, αραιώστε το Caelyx σε 500 ml. Αυτό μπορεί να εγχυθεί μέσα σε 60 ή 90 λεπτά όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Η χρήση άλλου διαλύτη, πέρα από το διάλυμα γλυκόζης 5 % (50 mg/ml) για ενδοφλέβια έγχυση, ή η παρουσία τυχόν βακτηριοστατικού παράγοντος, όπως η βενζυλική αλκοόλη, μπορεί να προκαλέσει την καθίζηση του Caelyx.

Συνιστάται όπως η οδός έγχυσης του Caelyx συνδεθεί μέσω της πλαϊνής διόδου ενδοφλεβίου έγχυσης διαλύματος 5 % (50 mg/ml) γλυκόζης για ενδοφλέβια έγχυση. Έγχυση μπορεί να γίνει μέσω μίας περιφερικής φλέβας. Να μη το χρησιμοποιείτε με φίλτρα σε σειρά.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Βέλγιο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Ιουνίου 1996 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Μαΐου 2006

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) http://www.ema.europa.eu/.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται