Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουCelsentri
Κωδικός ATCJ05AX09
Ουσίαmaraviroc
ΚατασκευαστήςViiV Healthcare UK Limited  

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CELSENTRI 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

CELSENTRI 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

CELSENTRI 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

CELSENTRI 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

CELSENTRI 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg maraviroc.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 25 mg περιέχει 0,14 mg λεκιθίνη σόγιας.

CELSENTRI 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg maraviroc.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 75 mg περιέχει 0,42 mg λεκιθίνη σόγιας.

CELSENTRI 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg maraviroc.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 150 mg περιέχει 0,84 mg λεκιθίνη σόγιας.

CELSENTRI 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 300 mg maraviroc.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 300 mg περιέχει 1,68 mg λεκιθίνη σόγιας.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

CELSENTRI 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπλε, αμφίκυρτα, ωοειδή, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαστάσεων 4,6 mm x 8,0 mm περίπου, με χαραγμένο τον κωδικό «MVC 25».

CELSENTRI 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπλε, αμφίκυρτα, ωοειδή, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαστάσεων 6,74 mm x 12,2 mm περίπου, με χαραγμένο τον κωδικό «MVC 75».

CELSENTRI 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπλε, αμφίκυρτα, ωοειδή, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαστάσεων 8,56 mm x 15,5 mm περίπου, με χαραγμένο τον κωδικό «MVC 150».

CELSENTRI 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπλε, αμφίκυρτα, ωοειδή, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαστάσεων 10,5 mm x 19,0 mm περίπου, με χαραγμένο τον κωδικό «MVC 300».

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CELSENTRI, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, ενδείκνυται για προθεραπευμένους ενήλικες, έφηβους και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω και σωματικού βάρους τουλάχιστον 10 kg που έχουν προσβληθεί μόνο από ανιχνεύσιμο HIV-1 με CCR5 τροπισμό (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από έναν ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV.

Δοσολογία

Πριν από τη λήψη του CELSENTRI πρέπει να επιβεβαιωθεί ότι μόνο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος (δηλαδή δεν ανιχνεύτηκε ιός με CXCR4 τροπισμό ή ιός με διπλό/μικτό τροπισμό), με τη χρήση έγκυρης και ευαίσθητης μεθόδου ανίχνευσης ενός νέου δείγματος αίματος που έχει ληφθεί πρόσφατα. Στις κλινικές μελέτες με το CELSENTRI χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Trofile που διεξάγεται από τη Monogram (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1). Ο τροπισμός του ιού δεν μπορεί να προβλεφθεί με ασφάλεια από το ιστορικό της θεραπείας και την εξέταση αποθηκευμένων δειγμάτων.

Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα δεδομένα σχετικά με την επαναχορήγηση του CELSENTRI σε ασθενείς στους οποίους μόνο ο HIV-1 με CCR5 τρoπισμό είναι ανιχνεύσιμος, αλλά έχουν ιστορικό αποτυχίας στη θεραπεία με CELSENTRI (ή άλλους ανταγωνιστές του CCR5 υποδοχέα) με ιό με CXCR4 τροπισμό ή ιό με διπλό/μικτό τροπισμό. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη μετάβαση από ένα φαρμακευτικό προϊόν που ανήκει σε διαφορετική κατηγορία αντιρετροϊκών φαρμάκων στο CELSENTRI σε ιολογικά κατασταλμένους ασθενείς. Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του CELSENTRI είναι 150 mg (με ισχυρό αναστολέα του CYP3A με ή χωρίς ισχυρό επαγωγέα του CYP3A), 300 mg (χωρίς ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A) ή 600 mg δύο φορές την ημέρα (με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A)

ανάλογα με τις αλληλεπιδράσεις με τη συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιά ηλικίας από 2 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg

Ησυνιστώμενη δόση του CELSENTRI θα πρέπει να βασίζεται στο σωματικό βάρος (kg) και δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες. Εάν ένα παιδί δεν μπορεί με βεβαιότητα να καταπιεί τα δισκία CELSENTRI, θα πρέπει να συνταγογραφείται το πόσιμο διάλυμα (20 mg ανά mL) (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το πόσιμο διάλυμα CELSENTRI).

Ησυνιστώμενη δόση του CELSENTRI διαφέρει ανάλογα με τις αλληλεπιδράσεις με τη συγχορηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία και τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Για την αντίστοιχη δοσολογία που χρησιμοποιείται στους ενήλικες ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.

Πολλά φάρμακα έχουν σημαντική επίδραση στην έκθεση στο maraviroc λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Πριν από τη λήψη της απόφασης σχετικά με τη δόση του CELSENTRI με βάση το σωματικό βάρος, ανατρέξτε στον πίνακα 2 στην παράγραφο 4.5 για τον προσεκτικό προσδιορισμό της

αντίστοιχης δόσης για τους ενήλικες. Η αντίστοιχη δόση για τους παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί στη συνέχεια να προκύψει από τον πίνακα 1 παρακάτω. Εάν εξακολουθεί να υπάρχει αβεβαιότητα, συμβουλευτείτε φαρμακοποιό.

Πίνακας 1 Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg

 

 

Δόση του CELSENTRI για παιδιά με βάση το σωματικό

Δοσολογία

Συγχορηγούμενες

 

βάρος

 

φαρμακευτικές

10 έως

20 έως

30 έως

 

στους ενήλικες*

τουλάχιστον

 

αγωγές

κάτω των

κάτω των

κάτω των

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI με

 

 

 

 

 

προϊόντα που

 

 

 

 

150 mg δύο

είναι ισχυροί

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

αναστολείς του

δύο φορές την

δύο φορές

δύο φορές

δύο φορές

φορές την ημέρα

CYP3A (με ή

ημέρα

την ημέρα

την ημέρα

την ημέρα

 

χωρίς επαγωγέα

 

 

 

 

 

του CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI με

 

 

 

 

 

προϊόντα που δεν

Δεν υπάρχουν δεδομένα για

 

 

300 mg δύο

είναι ισχυροί

300 mg

300 mg

την υποστήριξη αυτών των

αναστολείς του

δύο φορές

δύο φορές

φορές την ημέρα

δόσεων

CYP3A ή ισχυροί

την ημέρα

την ημέρα

 

επαγωγείς του

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI με

Δεν υπάρχουν δεδομένα για να

υποστηριχθούν

αυτές οι δόσεις

 

και το CELSENTRI δεν συνιστάται σε παιδιά που λαμβάνουν

 

προϊόντα που

600 mg δύο

είναι επαγωγείς

συγχορηγούμενα αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα τα

του CYP3A

οποία στους ενήλικες θα απαιτούσαν χορήγηση δόσης 600 mg

φορές την ημέρα

(χωρίς ισχυρό

δύο φορές την ημέρα.

 

 

 

αναστολέα του

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

* Με βάση τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5)

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών (βλέπε παράγραφο 5.2), επομένως το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <80 mL /min, οι οποίοι λαμβάνουν επίσης ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, το διάστημα μεταξύ των δόσεων του maraviroc θα πρέπει να ρυθμίζεται στα 150 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Παραδείγματα παραγόντων /σχημάτων με τέτοια ισχυρή ανασταλτική δράση του CYP3A4 είναι:

ριτοναβίρη-ενισχυμένοι αναστολείς πρωτεάσης (με την εξαίρεση τιπραναβίρης /ριτοναβίρης),

κομπισιστάτη,

ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη,

τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρη.

Το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min) οι οποίοι λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σύσταση μίας συγκεκριμένης δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ενώ δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σύσταση μίας συγκεκριμένης δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς. Επομένως το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικοί ασθενείς (παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 10 kg)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CELSENTRI σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 10 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Το CELSENTRI μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στην αραχίδα (φυστίκι) ή στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του maraviroc δεν έχουν μελετηθεί, ειδικά σε ασθενείς µε σηµαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές.

Περιστατικά ηπατοτοξικότητας και ηπατικής ανεπάρκειας με αλλεργικά χαρακτηριστικά έχουν αναφερθεί σε σχέση με το maraviroc. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε μία αύξηση στις ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες με το maraviroc κατά τη διάρκεια μελετών σε προθεραπευμένους ασθενείς με λοίμωξη από HIV, παρόλο που δεν υπήρξε συνολικά αύξηση στις μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας 3ου-4ου βαθμού με βάση τα κριτήρια ACTG (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων οι οποίες έχουν αναφερθεί σε μη προθεραπευμένους ασθενείς ήταν όχι συχνές και ισορροπημένες μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική.

H διακοπή του maraviroc θα πρέπει να εξετασθεί σοβαρά σε κάθε ασθενή με σημεία ή συμπτώματα οξείας ηπατίτιδας, ιδιαίτερα εάν υπάρχει υποψία υπερευαισθησίας σχετιζόμενης με το φάρμακο ή εάν

εμφανισθούν αυξημένες τρανσαμινάσες του ήπατος, σε συνδυασμό με εξάνθημα ή με άλλα συστηματικά συμπτώματα ενδεχόμενης υπερευαισθησίας (π.χ. κνησμώδες εξάνθημα, ηωσινοφιλία ή αυξημένη IgE).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C (βλέπε παράγραφο 5.1). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντι-ιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β και/ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία και, για το λόγο αυτό, το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών και δυνητικά απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν maraviroc, στις περισσότερες περιπτώσεις ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με αυτές τις αντιδράσεις. Αυτές οι αντιδράσεις περιελάμβαναν εξάνθημα, πυρετό και ενίοτε δυσλειτουργία οργάνων και ηπατική ανεπάρκεια. Διακόψτε αμέσως το maraviroc και τους άλλους ύποπτους παράγοντες, εάν αναπτυχθούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης και του σχετικού εργαστηριακού ελέγχου αίματος και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Καρδιαγγειακή ασφάλεια

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του maraviroc σε ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο, επομένως απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς είναι υπό θεραπεία με maraviroc. Στις βασικές μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς τα περιστατικά στεφανιαίας νόσου ήταν πιο συχνά σε ασθενείς υπό θεραπεία με maraviroc από ότι σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (11 κατά τη διάρκεια 609 ανθρωποετών έναντι 0 κατά τη διάρκεια 111 ανθρωποετών παρακολούθησης). Σε μη προθεραπευμένους ασθενείς τέτοια περιστατικά εμφανίστηκαν σε ομοίως χαμηλό ποσοστό τόσο με το maraviroc όσο και με το φάρμακο ελέγχου (εφαβιρένζη).

Ορθοστατική υπόταση

Όταν το maraviroc χορηγήθηκε σε μελέτες με υγιείς εθελοντές σε δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη δόση, παρατηρήθηκαν συχνότερα περιστατικά συμπτωματικής ορθοστατικής υπότασης από ότι με το εικονικό φάρμακο. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση maraviroc σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την αρτηριακή πίεση. Το maraviroc θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου, ή έχουν ιστορικό ορθοστατικής υπότασης. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακή συν-νοσηρότητα μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από ορθοστατική υπόταση.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, στους οποίους χορηγείται θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και maraviroc, μπορεί να παρουσιασθεί αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης. Αυτός ο κίνδυνος οφείλεται σε πιθανή αύξηση των μέγιστων συγκεντρώσεων του maraviroc, όταν το maraviroc συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) σε αυτούς τους ασθενείς.

Σύνδροµο ανοσολογικής αποκατάστασης

Σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγµονώδης αντίδραση σε

ασυµπτωµατικά ή σε υπολειµµατικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συµπτωµάτων. Χαρακτηριστικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδοµάδων ή µηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγµατα είναι η αµφιβληστροειδίτιδα από κυτταροµεγαλοϊό, γενικευµένες και/ή εστιακές λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και πνευµονία που προκαλείται από Pneumocystis jiroveci (προηγούμενα γνωστό ως Pneumocystis carinii). Θα πρέπει να εκτιµώνται οποιαδήποτε φλεγµονώδη συµπτώµατα και να ξεκινά θεραπεία, όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Τροπισμός

To maraviroc θα πρέπει να λαμβάνεται στα πλαίσια ενός συνδυασμού αντιρετροϊκών φαρμάκων. Το maraviroc θα πρέπει ιδεωδώς να συνδυάζεται με άλλα αντιρετροϊκά στα οποία είναι ευαίσθητος ο ιός του ασθενή (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν ο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος (π.χ. ιός με CXCR4 τροπισμό ή ιός με διπλό/μικτό τροπισμό δεν ανιχνεύτηκε) όπως ορίζεται από έγκυρη και ευαίσθητη μέθοδο ανίχνευσης (βλέπε παραγράφους 4.1, 4.2 και 5.1). Στις κλινικές μελέτες με το maraviroc χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Trofile που διεξάγεται από τη Monogram. Ο τροπισμός του ιού δεν μπορεί να προβλεφθεί από το ιστορικό της θεραπείας ή από την αξιολόγηση προηγουμένως φυλαγμένων δειγμάτων.

Αλλαγές στον τροπισμό του ιού συμβαίνουν με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1. Επομένως, υπάρχει ανάγκη η θεραπεία να ξεκινά σύντομα μετά τη δοκιμασία τροπισμού.

Η αντοχή σε άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων έχει φανεί να είναι όμοια σε προηγουμένως μη ανιχνεύσιμο ιό του μικρότερου ιικού πληθυσμού με CXCR4 τροπισμό, με αυτό που βρέθηκε για ιό με CCR5 τροπισμό.

Το maraviroc δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης στο συγκεκριμένο πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 5.1).

Προσαρμογή της δόσης

Οι ιατροί θα πρέπει να φροντίσουν ώστε να γίνει κατάλληλη προσαρμογή της δόσης του maraviroc σε περίπτωση συγχορήγησης του maraviroc με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4, εφόσον ενδέχεται να επηρεαστούν οι συγκεντρώσεις και η θεραπευτική δράση του maraviroc (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Παρακαλούµε ανατρέξτε επίσης στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των άλλων αντιρετροϊκών φαρµάκων που χρησιµοποιούνται στο συνδυασµό.

Οστεονέκρωση

Παρότι η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνοντας τη χρήση κορτικοστεροειδών, την κατανάλωση οινοπνεύματος, τη σοβαρή ανοσοκαταστολή και υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης ειδικά σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο από HIV και/ή μακρόχρονη έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή αγωγή (CART). Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν έχουν άλγος στην άρθρωση, δυσκαμψία ή δυσκολία στην κίνηση.

Πιθανή επίδραση στην ανοσία

Οι ανταγωνιστές του CCR5 υποδοχέα θα μπορούσαν ενδεχομένως να μειώσουν την απόκριση του ανοσοποιητικού σε συγκεκριμένες λοιμώξεις. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ΄όψιν στη θεραπεία λοιμώξεων, όπως η ενεργός φυματίωση και οι διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις. Η επίπτωση των

λοιμώξεων που χαρακτηρίζουν το AIDS, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων του maraviroc και του εικονικού φαρμάκου στις βασικές μελέτες.

Λεκιθίνη σόγιας

Το CELSENTRI περιέχει λεκιθίνη σόγιας. Εάν κάποιος ασθενής είναι υπερευαίσθητος στην αραχίδα (φυστίκι) ή στη σόγια, το CELSENTRI δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το maraviroc είναι υπόστρωμα του ενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Η συγχορήγηση του maraviroc με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του maraviroc και να ελαττώσει τη θεραπευτική του δράση. Η συγχορήγηση του maraviroc με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A4 ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης του maraviroc όταν το maraviroc συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4. Περισσότερες λεπτομέρειες για τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δίνονται παρακάτω (βλέπε Πίνακα 2).

Μελέτες σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και συστήματα ανασυνδυασμένων ενζύμων έχουν δείξει ότι το maraviroc δεν αναστέλλει κανένα από τα κύρια ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 στις κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4). Το maraviroc δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μιδαζολάμης, των από του στόματος αντισυλληπτικών αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη, αλλά ούτε και στον λόγο 6β-υδροξυκορτιζόλης/κορτιζόλης στα ούρα, υποδηλώνοντας την απουσία αναστολής ή επαγωγής του CYP3A4 in vivo. Σε υψηλότερη έκθεση στο maraviroc μία ενδεχόμενη αναστολή του CYP2D6 δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Βάσει των in vitro και των κλινικών δεδομένων, η πιθανότητα να επηρεαστεί η φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων φαρμάκων από το maraviroc είναι χαμηλή.

Η νεφρική κάθαρση ευθύνεται για το 23% περίπου της συνολικής κάθαρσης του maraviroc, όταν το maraviroc χορηγείται χωρίς αναστολείς του CYP3A4. Καθώς εμπλέκονται τόσο παθητικές όσο και ενεργητικές διαδικασίες, υπάρχει πιθανότητα ανταγωνισμού στην απέκκριση άλλων δραστικών ουσιών που απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Ωστόσο, η συγχορήγηση του maraviroc με τενοφοβίρη (υπόστρωμα για νεφρική απέκκριση) και κοτριμοξαζόλη (η οποία περιέχει τριμεθοπρίμη, έναν αναστολέα μεταφοράς κατιόντων στους νεφρούς) δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του maraviroc. Επιπροσθέτως, η συγχορήγηση του maraviroc με λαμιβουδίνη/ζιδοβουδίνη δεν έδειξε καμία επίδραση του maraviroc στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης (η οποία απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών) ή της ζιδοβουδίνης (μεταβολισμός όχι μέσω του κυτοχρώματος P450 και νεφρική κάθαρση). Το maraviroc αναστέλλει in vitro την P-γλυκοπρωτεϊνη (η IC50 είναι 183 μM). Ωστόσο το maraviroc δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης in vivo. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι το maraviroc μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεϊνης dabigatran etexilate.

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δοσολογίας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για ενήλικεςα

Φαρμακευτικό Προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα της

Συστάσεις που αφορούν στη

θεραπευτικές κατηγορίες

δραστικής ουσίας

συγχορήγηση σε ενήλικες

(δόση CELSENTRI που

Αλλαγή μέσης γεωμετρικής τιμής

 

χρησιμοποιήθηκε στη

εάν δεν αναφέρθηκε διαφορετικά

 

μελέτη)

 

 

ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

Aντιρετροϊκά

Φαρμακοκινητικοί Ενισχυτές

Κομπισιστάτη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Η δόση του CELSENTRI πρέπει

 

 

να μειωθεί σε 150 mg δύο φορές

 

Η κομπισιστάτη είναι ένας ισχυρός

την ημέρα όταν συγχορηγείται

 

αναστολέας του CYP3A.

με σχήμα που περιέχει

 

 

κομπισιστάτη.

Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NRTI)

Λαμιβουδίνη 150 mg δύο

Λαμιβουδίνη AUC12: ↔ 1,13

Δε φαίνεται/ αναμένεται

φορές ημερησίως

Λαμιβουδίνη Cmax: ↔ 1,16

σημαντική αλληλεπίδραση. Το

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

CELSENTRI σε δόση 300 mg

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

δύο φορές ημερησίως και οι

 

επίδραση.

Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της

Tενοφοβίρη 300 mg μία

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

Ανάστροφης Μεταγραφάσης

φορά ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

(NRTI) μπορούν να

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης δε

συγχορηγηθούν χωρίς

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

επίδραση.

 

Zιδοβουδίνη 300 mg δύο

Ζιδοβουδίνη AUC12: ↔ 0,98

 

φορές ημερησίως

Ζιδοβουδίνη Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

 

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

 

επίδραση.

 

Αναστολείς Ιντεγκράσης

 

 

Ελβιτεγκραβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Η ελβιτεγκραβίρη ως

150/100mg μία φορά

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

μονοθεραπεία ενδείκνυται μόνο

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

σε συνδυασμό με ορισμένους

(maraviroc 150 mg δύο φορές

Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07

ενισχυμένους με ριτοναβίρη

ημερησίως)

αναστολείς πρωτεάσης.

 

(0.96-1.18)

 

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1.01 (0.89-1.15)

Η ελβιτεγκραβίρη per se δεν

 

Elvitegravir C24: ↔ 1.09 (0.95-1.26)

αναμένεται να επηρεάσει την

 

 

έκθεση στο maraviroc σε

 

 

κλινικά σημαντικό βαθμό και η

 

 

παρατηρούμενη επίδραση

 

 

αποδίδεται στη ριτοναβίρη.

 

 

Έτσι, η δόση του CELSENTRI

 

 

θα πρέπει να τροποποιηθεί

 

 

σύμφωνα με τη σύσταση για τη

 

 

συγχορήγηση με αντίστοιχο

 

 

συνδυασμό ΡΙ /ριτοναβίρη

 

 

(βλέπε «HIV αναστολείς

 

 

πρωτεάσης).

Ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Δεν φαίνεται κλινικά σημαντική

φορές ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

αλληλεπίδραση. Το

(maraviroc 300 mg δύο φορές

 

CELSENTRI σε δόση 300 mg

ημερησίως)

Ραλτεγκραβίρη AUC12: ↓ 0,63

δύο φορές ημερησίως και η

 

Ραλτεγκραβίρη Cmax: ↓ 0,67

ραλτεγκραβίρη μπορούν να

 

Ραλτεγκραβίρη C12: ↓ 0,72

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

Μη Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NNRTI)

Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

Η δόση του CELSENTRI θα

ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης δε

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγείται με εφαβιρένζη

 

επίδραση.

απουσία ενός ισχυρού

 

 

αναστολέα του CYP3A4. Για

 

 

τον συνδυασμό με εφαβιρένζη +

 

 

PI, βλέπε ξεχωριστές συστάσεις

 

 

παρακάτω.

Ετραβιρίνη 200 mg δύο

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Η ετραβιρίνη είναι εγκεκριμένη

φορές ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

μόνο για χρήση με ενισχυμένους

(maraviroc 300 mg δύο φορές

 

αναστολείς πρωτεάσης. Για τον

ημερησίως)

Ετραβιρίνη AUC12: ↓ 1,06

συνδυασμό με ετραβιρίνη + PI,

 

Ετραβιρίνη Cmax: ↓ 1,05

βλέπε παρακάτω.

 

Ετραβιρίνη C12: ↓ 1,08

 

Nεβιραπίνη 200 mg δύο

Maraviroc AUC12: ↔ σε σύγκριση με

Η σύγκριση σε έκθεση με

φορές ημερησίως

παλαιότερο έλεγχο

παλαιότερο έλεγχο, υποδηλώνει

(maraviroc 300 mg εφάπαξ

Maraviroc Cmax: ↑ σε σύγκριση με

ότι το CELSENTRI σε δόση 300

δόση)

παλαιότερο έλεγχο

mg δύο φορές ημερησίως και η

 

Οι συγκεντρώσεις της νεβιραπίνης δε

νεβιραπίνη μπορούν να

 

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγηθούν χωρίς

 

επίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας.

HCV Αναστολείς Πρωτεάσης

 

 

Μποσεπρεβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Maraviroc 150 mg δύο φορές

800 mg τρεις φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

ημερησίως όταν συγχορηγείται

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

με μποσεπρεβίρη

(maraviroc 150 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις μποσεπρεβίρης δεν

 

ημερησίως)

αναμένεται να επηρεαστούν από τη

 

 

συγχορήγηση με maraviroc (βάσει

 

 

ιστορικών δεδομένων και του

 

 

μηχανισμού αποβολής της

 

 

μποσεπρεβίρης).

 

Τελαπρεβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Maraviroc 150 mg δύο φορές

750 mg τρεις φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

ημερησίως όταν συγχορηγείται

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

με τελαπρεβίρη

(maraviroc 150 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις τελαπρεβίρης δεν

 

ημερησίως)

αναμένεται να επηρεαστούν από τη

 

 

συγχορήγηση με maraviroc (βάσει

 

 

ιστορικών δεδομένων και του

 

 

μηχανισμού αποβολής της

 

 

τελαπρεβίρης).

 

HIV Αναστολείς Πρωτεάσης

(PI)

 

Aταζαναβίρη 400 mg μία

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

Η δόση του CELSENTRI θα

φορά ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

πρέπει να μειωθεί στα 150 mg

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης δε

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγείται με έναν

 

επίδραση.

αναστολέα πρωτεάσης.

Aταζαναβίρη /ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

Εξαίρεση αποτελεί ο

300 mg/100 mg μία φορά

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

συνδυασμός με

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η

(maraviroc 300 mg δύο φορές

αταζαναβίρης/ριτοναβίρης δε

δόση του CELSENTRI θα

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

πρέπει να είναι 300 mg δύο

 

επίδραση.

φορές ημερησίως.

Λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

 

(maraviroc 300 mg δύο φορές

λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δε

 

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

 

επίδραση.

 

Σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

 

(maraviroc 100 mg δύο φορές

σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης

 

ημερησίως)

δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

 

επίδραση.

 

 

 

 

Νταρουναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της νταρουναβίρης/

 

(maraviroc 150 mg δύο φορές

ριτοναβίρης ήταν σύμφωνες με

 

ημερησίως)

παλαιότερα δεδομένα.

 

Nελφιναβίρη

Περιορισμένα δεδομένα είναι

 

 

διαθέσιμα για τη συγχορήγηση με τη

 

 

νελφιναβίρη. Η νελφιναβίρη είναι

 

 

ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και

 

 

θα αναμενόταν να αυξάνει τις

 

 

συγκεντρώσεις του maraviroc.

 

Iνδιναβίρη

Περιορισμένα δεδομένα είναι

 

 

διαθέσιμα για τη συγχορήγηση με την

 

 

ινδιναβίρη. Η ινδιναβίρη είναι ισχυρός

 

 

αναστολέας του CYP3A4. Η

 

 

φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού

 

 

σε μελέτες φάσης 3 υποδεικνύει ότι η

 

 

μείωση της δόσης του maraviroc όταν

 

 

συγχορηγείται με ινδιναβίρη δίνει

 

 

κατάλληλη έκθεση στο maraviroc.

 

Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↔ 1.02

 

500 mg/200 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↔ 0.86

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

 

(maraviroc 150 mg δύο φορές

τιπραναβίρης/ριτοναβίρης ήταν

 

ημερησίως)

σύμφωνες με παλαιότερα δεδομένα.

 

 

 

 

Φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12: ↑ 2.49

Η συγχορήγηση δεν συνιστάται.

700 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 1.52

Οι σημαντικές μειώσεις που

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 4.74

παρατηρήθηκαν στην Cmin της

(maraviroc 300 mg δύο φορές

 

αμπρεναβίρης μπορεί να

ημερησίως)

Amprenavir AUC12: ↓ 0.65

οδηγήσουν σε ιολογική

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0.66

αποτυχία σε ασθενείς

 

Amprenavir C12: ↓ 0.64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0.66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0.61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0.86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

Η δόση του CELSENTRI θα

ημερησίως +

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

πρέπει να μειώνεται στα 150 mg

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη

Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης, της

δύο φορές ημερησίως όταν

400mg/100 mg δύο φορές

λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δε

συγχορηγείται με εφαβιρένζη

ημερησίως

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

και έναν αναστολέα πρωτεάσης

(maraviroc 300 mg δύο φορές

επίδραση.

(εκτός του συνδυασμού

ημερησίως)

 

τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου

Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

η δόση θα πρέπει να είναι 600

ημερησίως +

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

mg δύο φορές ημερησίως).

σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη

Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης, της

Η συγχορήγηση CELSENTRI

1000 mg/100 mg δύο φορές

σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης δε

ημερησίως

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

(maraviroc 100 mg δύο φορές

επίδραση.

δεν συνιστάται.

ημερησίως)

 

 

Eφαβιρένζη και

Δεν μελετήθηκε. Με βάση το βαθμό

 

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη ή

αναστολής από την

 

νταρουναβίρη/ριτοναβίρη

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη ή τη

 

 

νταρουναβίρη/ριτοναβίρη απουσία

 

 

εφαβιρένζης, αναμένεται η έκθεση να

 

 

είναι αυξημένη.

 

Ετραβιρίνη και

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

Η δόση του CELSENTRI θα

νταρουναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

πρέπει να μειώνεται στα 150 mg

(maraviroc 150 mg δύο φορές

 

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

Ετραβιρίνη AUC12: ↔ 1,00

συγχορηγείται με ετραβιρίνη

 

Ετραβιρίνη Cmax: ↔ 1,08

και έναν αναστολέα πρωτεάσης.

 

Ετραβιρίνη C12: ↓ 0,81

 

 

Νταρουναβίρη AUC12: ↓ 0,86

Η συγχορήγηση CELSENTRI

 

Νταρουναβίρη Cmax: ↔ 0,96

με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

 

Νταρουναβίρη C12: ↓ 0,77

δεν συνιστάται.

 

Ριτοναβίρη AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ριτοναβίρη Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ριτοναβίρη C12: ↓ 0,74

 

Ετραβιρίνη και

Δεν μελετήθηκε. Με βάση το βαθμό

 

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη,

αναστολής από την λοπιναβίρη

 

σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη ή

/ριτοναβίρη, τη

 

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη

σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη ή τη

 

 

αταζαναβίρη /ριτοναβίρη απουσία

 

 

ετραβιρίνης, αναμένεται η έκθεση να

 

 

είναι αυξημένη.

 

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

 

 

Σουλφαμεθοξαζόλη/

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

Το CELSENTRI σε δόση 300

Τριμεθοπρίμη

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

mg δύο φορές ημερησίως και η

800 mg/160 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της

σουλφαμεθοξαζόλη/

ημερησίως

σουλφαμεθοξαζόλης/

τριμεθοπρίμη μπορούν να

(maraviroc 300 mg δύο φορές

τριμεθοπρίμης δε μετρήθηκαν, δεν

συγχορηγηθούν χωρίς

ημερησίως)

αναμένεται καμία επίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας.

Ριφαμπικίνη 600 mg μία

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

Η δόση του CELSENTRI θα

φορά ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της ριφαμπικίνης δε

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγείται με ριφαμπικίνη

 

επίδραση.

απουσία ενός ισχυρού

 

 

αναστολέα του CYP3A4. Αυτή

 

 

η προσαρμογή της δοσολογίας

 

 

δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς

 

 

προσβεβλημένους από HIV.

 

 

Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.

 

 

 

Ριφαμπικίνη + εφαβιρένζη

Ο συνδυασμός δύο επαγωγέων δεν έχει

Η ταυτόχρονη χρήση του

 

μελετηθεί. Ενδεχομένως να υπάρχει

CELSENTRI και του

 

κίνδυνος να είναι κάτω από τα ιδανικά

συνδυασμού ριφαμπικίνης +

 

επίπεδα, με κίνδυνο απώλειας της

εφαβιρένζης δεν συνιστάται.

 

ιολογικής ανταπόκρισης και ανάπτυξη

 

 

αντοχής.

 

 

 

 

Ριφαμπουτίνη + PI

Δεν μελετήθηκε. Η ριφαμπουτίνη

Η δόση του CELSENTRI θα

 

θεωρείται ότι είναι ασθενέστερος

πρέπει να μειώνεται στα 150 mg

 

επαγωγέας από τη ριφαμπικίνη. Όταν

δύο φορές ημερησίως όταν

 

συνδυάζεται η ριφαμπουτίνη με

συγχορηγείται με ριφαμπουτίνη

 

αναστολείς πρωτεάσης οι οποίοι είναι

και έναν αναστολέα πρωτεάσης

 

ισχυροί αναστολείς του CYP3A4,

(εκτός του συνδυασμού

 

αναμένεται αμιγής ανασταλτική

τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου

 

επίδραση στο maraviroc.

η δόση θα πρέπει να είναι 300

 

 

mg δύο φορές ημερησίως).

 

 

Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.

 

 

Η συγχορήγηση CELSENTRI

 

 

με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

 

 

δεν συνιστάται.

Κλαριθρομυκίνη,

Δεν μελετήθηκε, ωστόσο αμφότερα

Η δόση του CELSENTRI θα

Τελιθρομυκίνη

είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4

πρέπει να μειώνεται στα 150 mg

 

και θα αναμενόταν να αυξάνουν τις

δύο φορές ημερησίως όταν

 

συγκεντρώσεις του maraviroc.

συγχορηγείται με

 

 

κλαριθρομυκίνη και

 

 

τελιθρομυκίνη.

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

Καρβαμαζεπίνη,

Δεν μελετήθηκε, ωστόσο είναι ισχυροί

Η δόση του CELSENTRI θα

Φαινοβαρβιτάλη,

επαγωγείς του CYP3A4 και θα

πρέπει να αυξάνεται στα 600 mg

Φαινυτοΐνη

αναμενόταν να μειώνουν τις

δύο φορές ημερησίως όταν

 

συγκεντρώσεις του maraviroc.

συγχορηγείται με

 

 

καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη

 

 

ή φαινυτοΐνη επί απουσίας

 

 

ισχυρού αναστολέα του

 

 

CYP3A4.

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ

 

 

Kετοκοναζόλη 400 mg μία

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

Η δόση του CELSENTRI θα

φορά ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

πρέπει να μειώνεται στα 150 mg

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της κετοκοναζόλης

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγείται με κετοκοναζόλη.

 

επίδραση.

 

Iτρακοναζόλη

Δεν μελετήθηκε. Η ιτρακοναζόλη είναι

Η δόση του CELSENTRI θα

 

ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και

πρέπει να μειώνεται στα 150 mg

 

θα αναμενόταν να αυξάνει την έκθεση

δύο φορές ημερησίως όταν

 

στο maraviroc.

συγχορηγείται με ιτρακοναζόλη.

Φλουκοναζόλη

Η φλουκοναζόλη θεωρείται ότι είναι

Το CELSENTRI σε δόση 300

 

μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Οι

mg δύο φορές ημερησίως θα

 

φαρμακοκινητικές μελέτες πληθυσμού

πρέπει να χορηγείται με

 

υποδεικνύουν ότι η προσαρμογή της

προσοχή όταν συγχορηγείται με

 

δόσης του maraviroc δεν είναι

φλουκοναζόλη.

 

απαραίτητη.

 

ΑΝΤΙ-ΙΙΚΑ

 

 

HCV παράγοντες

Η PEG-ιντερφερόνη και η ριμπαβιρίνη

Το CELSENTRI σε δόση 300

 

δεν έχουν μελετηθεί, δεν αναμένεται

mg δύο φορές ημερησίως και η

 

κάποια αλληλεπίδραση.

PEG-ιντερφερόνη ή η

 

 

ριμπαβιρίνη μπορούν να

 

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

 

 

Mεθαδόνη

Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια

Το CELSENTRI σε δόση 300

 

αλληλεπίδραση.

mg δύο φορές ημερησίως και η

 

 

μεθαδόνη μπορούν να

 

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

Bουπρενορφίνη

Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια

Το CELSENTRI σε δόση 300

 

αλληλεπίδραση.

mg δύο φορές ημερησίως και η

 

 

βουπρενορφίνη μπορούν να

 

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

 

Στατίνες

Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια

Το CELSENTRI σε δόση 300

 

αλληλεπίδραση.

mg δύο φορές ημερησίως και οι

 

 

στατίνες μπορούν να

 

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ

 

 

Διγοξίνη 0,25 mg

Διγοξίνη. AUCt: ↔ 1.00

Το CELSENTRI σε δόση 300

Άπαξ δόση

Διγοξίνη. Cmax: ↔ 1.04

mg δύο φορές ημερησίως και η

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

διγοξίνη μπορούν να

ημερησίως).

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται κάποια

συγχορηγηθούν χωρίς

 

αλληλεπίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας

 

 

Η επίδραση του maraviroc στην

 

 

διγοξίνη σε δόση 600 mg δύο

 

 

φορές ημερησίως δεν έχει

 

 

μελετηθεί.

ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

 

Αιθινυλοιστραδιόλη 30 mcg

Αιθινυλοιστραδιόλη AUCt: ↔ 1,00

Το CELSENTRI σε δόση 300

μία φορά ημερησίως

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax: ↔ 0,99

mg δύο φορές ημερησίως και η

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

αιθινυλοιστραδιόλη μπορούν να

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγηθούν χωρίς

 

αλληλεπίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας.

Λεβονοργεστρέλη 150mcg

Λεβονοργεστρέλη. AUC12: ↔ 0,98

Το CELSENTRI σε δόση 300

μία φορά ημερησίως

Λεβονοργεστρέλη Cmax: ↔ 1,01

mg δύο φορές ημερησίως και η

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

λεβονοργεστρέλη μπορούν να

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγηθούν χωρίς

 

αλληλεπίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας.

ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ

 

 

Bενζοδιαζεπίνες

 

 

Mιδαζολάμη 7.5 mg εφάπαξ

Mιδαζολάμη AUC: ↔ 1,18

Το CELSENTRI σε δόση 300

δόση

Mιδαζολάμη Cmax: ↔ 1,21

mg δύο φορές ημερησίως και η

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

μιδαζολάμη μπορούν να

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγηθούν χωρίς

 

αλληλεπίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας.

ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

 

 

St John’s Wort

Η συγχορήγηση του maraviroc με το

Η συγχορήγηση του maraviroc

(Hypericum Perforatum)

St. John's Wort αναμένεται να μειώσει

και του St. John's Wort ή

 

σημαντικά τις συγκεντρώσεις του

προϊόντων που περιέχουν St.

 

maraviroc και μπορεί να έχει ως

John's Wort δε συνιστάται.

 

αποτέλεσμα τα επίπεδα του maraviroc

 

 

να είναι κάτω από τα επιθυμητά

 

 

επίπεδα καθώς και να οδηγήσει σε

 

 

απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης

 

 

και πιθανή αντοχή στο maraviroc

 

α Ανατρέξτε στον Πίνακα 1 για τις δοσολογικές συστάσεις του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη συγχορήγηση με αντιρετροϊική θεραπεία και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του maraviroc σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Η επίδραση του maraviroc στην κύηση στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα

στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές εκθέσεις. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλέπε παράγραφο 5.3). Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το maraviroc απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι το maraviroc απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό στο γάλα. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται οι μητέρες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του maraviroc στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε αρουραίους, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το maraviroc μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το maraviroc. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων του maraviroc πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί, να κάνει ποδήλατο ή να χειρίζεται μηχανήματα.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Ενήλικες

Η αξιολόγηση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο μελέτες Φάσης 2b/3 (MOTIVATE-1 και MOTIVATE -2) σε προθεραπευμένους ενήλικες ασθενείς και από μία μελέτη σε μη προθεραπευμένους ενήλικες ασθενείς (MERIT) προσβεβλημένους από HIV-1 με CCR5 τροπισμό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν στις μελέτες Φάσης 2b/3 ήταν ναυτία, διάρροια, κόπωση και κεφαλαλγία. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές (≥

1/100, < 1/10).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (ΚΟΣ) και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που παρουσιάζονται παρακάτω δεν έχουν προσαρμοσθεί με βάση την έκθεση.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή μετεγκριτικά

Κατηγορία Οργανικού

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότητα

Συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πνευμονία, καντιντίαση του

όχι συχνές

 

οισοφάγου

 

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη

Καρκίνος χοληφόρων, διάχυτο

σπάνιες

και μη καθορισμένα

λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα,

 

(περιλαμβάνονται κύστεις και

νόσος του Hodgkin, οστικές

 

πολύποδες)

μεταστάσεις, μεταστάσεις στο

 

 

περιτόναιο, καρκίνος ρινοφάρυγγα,

 

 

καρκίνωμα οισοφάγου

 

 

 

 

Διαταραχές του αιμοποιητικού και

Αναιμία

συχνές

του λεμφικού συστήματος

Πανκυτταροπενία,

σπάνιες

 

κοκκιοκυτταροπενία

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και

Ανορεξία

συχνές

της θρέψης

 

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Κατάθλιψη, αϋπνία

συχνές

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Σπασμοί και διαταραχές σχετιζόμενες

όχι συχνές

συστήματος

με σπασμούς

 

Καρδιακές διαταραχές

Στηθάγχη

σπάνιες

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

Ορθοστατική υπόταση (βλέπε

όχι συχνές

 

παράγραφο 4.4)

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, ναυτία

συχνές

 

 

 

Διαταραχές του ήπατος και των

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της

συχνές

χοληφόρων

αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική

 

 

αμινοτρανσφεράση

 

 

Υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη γ-

όχι συχνές

 

γλουταμυλοτρανσφεράση

 

 

Τοξική ηπατίτιδα, ηπατική

σπάνιες

 

ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος,

 

 

αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

 

 

αίματος

 

 

Ηπατική ανεπάρκεια με αλλεργικά

πολύ σπάνιες

 

χαρακτηριστικά

 

Διαταραχές του δέρματος και του

Εξάνθημα

συχνές

υποδόριου ιστού

Σύνδρομο Stevens-Johnson. Τοξική

σπάνιες / μη

 

επιδερμική νεκρόλυση

γνωστές

Διαταραχές του μυοσκελετικού

Μυοσίτιδα, αυξημένη

όχι συχνές

συστήματος και του συνδετικού

κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

 

ιστού

Μυϊκή ατροφία

σπάνιες

Διαταραχές των νεφρών και των

Νεφρική ανεπάρκεια, πρωτεϊνουρία

όχι συχνές

ουροφόρων οδών

 

 

Γενικές διαταραχές και

Εξασθένιση

συχνές

καταστάσεις σχετιζόμενες με την

 

 

οδό χορήγησης

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας όψιμου τύπου, οι οποίες εμφανίζονται τυπικά εντός 2-6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και περιλαμβάνουν εξάνθημα, πυρετό, ηωσινοφιλία και ηπατικές αντιδράσεις (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Δερματικές και ηπατικές αντιδράσεις μπορούν να εμφανιστούν ως μεμονωμένα συμβάντα ή σε συνδυασμό.

Σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικές ή σε υπολειµµατικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ειδικά σε ασθενείς με γενικώς αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο από HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτής δεν είναι γνωστή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συγκοπής που προκαλείται από ορθοστατική υπόταση.

Μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα

Στον Πίνακα 4 παρουσιάζεται η συχνότητα εμφάνισης ≥1% μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου-4ου βαθμού (Κριτήρια ACTG [AIDS Clinical Trials Group - Ομάδα Κλινικών Δοκιμών για το AIDS]), βάσει της μέγιστης μεταβολής των τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων, ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών.

Πίνακας 4. Συχνότητα εμφάνισης ≥1% μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου-4ου

βαθμού (Κριτήρια ACTG [AIDS Clinical Trials Group - Ομάδα Κλινικών Δοκιμών για το AIDS]),

βάσει της μέγιστης μεταβολής των τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων (ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών) στις μελέτες MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2 (συγκεντρωτική ανάλυση, έως 48 εβδομάδες)

 

 

Maraviroc 300 mg

Εικονικό

Εργαστηριακή παράμετρος

Όριο

δύο φορές την ημέρα

φάρμακο + OBT

 

 

+ OBT

 

 

 

N =421*

N =207*

 

 

(%)

(%)

Διαταραχές του ήπατος και

 

 

 

των χοληφόρων

 

 

 

Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

>5,0x ULN

4,8

2,9

Αμινοτρανσφεράση της

>5,0x ULN

2,6

3,4

αλανίνης

 

 

 

Ολική χολερυθρίνη

>5,0x ULN

5,5

5,3

Διαταραχές του

 

 

 

γαστρεντερικού

 

 

 

Αμυλάση

>2,0x ULN

5,7

5,8

Λιπάση

>2,0x ULN

4,9

6,3

Διαταραχές του αιμοποιητικού

 

 

 

και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

Απόλυτος αριθμός

<750/mm3

4,3

1,9

ουδετερόφιλων

 

 

 

ULN: Ανώτερα φυσιολογικά όρια

OBT: Βελτιστοποιημένη υποκείμενη θεραπεία

* Τα ποσοστά έχουν υπολογιστεί βάσει του συνόλου των ασθενών που αξιολογήθηκαν για κάθε εργαστηριακή παράμετρο.

Οι μελέτες MOTIVATE επεκτάθηκαν πέραν των 96 εβδομάδων, με μια φάση παρατήρησης που παρατάθηκε στα 5 έτη ώστε να αξιολογηθεί η μακροπρόθεσμη ασφάλεια του maraviroc. Στα LTS/SE

(Μακροπρόθεσμης Ασφάλειας/Επιλεγμένα Τελικά Σημεία) συμπεριλαμβάνονταν θάνατος, συμβάματα που καθορίζουν το AIDS, ηπατική ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου/καρδιακή ισχαιμία, κακοήθειες, ραβδομυόλυση και άλλες σοβαρές λοιμώδεις εκδηλώσεις με την θεραπεία με maraviroc. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των επιλεγμένων τελικών σημείων για τα άτομα σε maraviroc σε αυτή την φάση παρατήρησης ήταν σύμφωνη με την συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε σε προηγούμενα χρονικά σημεία στις μελέτες.

Σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, η συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου και 4ου βαθμού με βάση τα κριτήρια ACTG, ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων του maraviroc και της εφαβιρένζης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε δεδομένα για την ασφάλεια 48 Εβδομάδων από τη μελέτη A4001031, στην οποία 103 προθεραπευμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 2 έως 18 ετών έλαβαν maraviroc δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη υποκείμενη θεραπεία (OBT). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Η υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες ήταν 1200 mg. Η δοσοπεριοριστική ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ορθοστατική υπόταση.

Παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT σε σκύλους και πιθήκους, σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα 6 και 12 φορές αντίστοιχα, από αυτές που αναμένονται στους ανθρώπους κατά τη χορήγηση της μέγιστης συνιστώμενης δόσης των 300 mg δύο φορές την ημέρα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου + OBT στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, όπου χρησιμοποιήθηκε η συνιστώμενη δόση maraviroc ή σε μία συγκεκριμένη φαρμακοκινητική μελέτη για την εκτίμηση της πιθανότητας παράτασης του διαστήματος QT από το maraviroc.

Αντιμετώπιση

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με maraviroc. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα, που περιλαμβάνουν την παραμονή του ασθενή σε ύπτια θέση, την προσεκτική αξιολόγηση των ζωτικών σημείων του ασθενή, τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης και το ΗΚΓ.

Αν ενδείκνυται, η αποβολή του δραστικού maraviroc που δεν έχει απορροφηθεί θα πρέπει να επιτυγχάνεται με έμετο ή πλύση στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην απομάκρυνση της δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή το maraviroc δεσμεύεται σε μέτριο βαθμό από τις πρωτεΐνες, η αιμοδιύλιση μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για την απομάκρυνση του συγκεκριμένου φαρμάκου. Θα πρέπει να συνιστάται περαιτέρω αντιμετώπιση σύμφωνα με το εθνικό κέντρο δηλητηριάσεων, όπου αυτό είναι διαθέσιμο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά Κωδικός ATC:

J05AX09

Μηχανισμός δράσης

Το maraviroc ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται CCR5 ανταγωνιστές. Το maraviroc δεσμεύεται εκλεκτικά στον ανθρώπινο υποδοχέα χημειοκινών CCR5, εμποδίζοντας την είσοδο του HIV-1 με CCR5 τροπισμό στα κύτταρα.

Αντι-ιική δράση in vitro

Το maraviroc δεν παρουσιάζει αντι-ιική δράση in vitro έναντι ιών που μπορούν να χρησιμοποιούν τον υποδοχέα CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός με διπλό τροπισμό ή ιός με CXCR4 τροπισμό , που παρακάτω ονομάζεται συλλογικά «ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4»). Η προσαρμοσμένη τιμή της EC90 στον ορό, σε 43 κλινικά απομονωθέντα στελέχη, κυρίως HIV-1, ήταν 0,57 (0,06-10,7) ng/mL, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των διαφορετικών υποτύπων που δοκιμάστηκαν. Η αντι-ιική δράση του maraviroc έναντι του HIV-2 δεν έχει εκτιμηθεί. Για λεπτομέρειες παρακαλούμε ανατρέξτε στη φαρμακολογική ενότητα της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Έκθεσης Αξιολόγησης (EPAR) του CELSENTRI στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ).

Όταν χρησιμοποιήθηκε με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε κυτταρική καλλιέργεια, ο συνδυασμός του maraviroc δεν ήταν ανταγωνιστικός με τις κατηγορίες των NRTI, των NNRTI, των PI ή με τον αναστολέα σύντηξης του HIV ενφουβιρτίδη.

Αντοχή

Ιολογική διαφυγή από το maraviroc μπορεί να συμβεί μέσω 2 οδών: της επιλογής ιού ο οποίος μπορεί να χρησιμοποιήσει τον CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4) ή της επιλογής ιού ο οποίος συνεχίζει να χρησιμοποιεί αποκλειστικά τον CCR5 (ιός με CCR5 τροπισμό).

Ιn vitro

Επιλέχθηκαν in vitro υπότυποι του HIV-1 µε µειωµένη ευαισθησία στο maraviroc μετά από διαδοχική καλλιέργεια δύο ιών με CCR5 τροπισμό (0 εργαστηριακά στελέχη, 2 κλινικά απομονωθέντα στελέχη). Οι ανθεκτικοί στο maraviroc ιοί παρέμειναν με CCR5 τροπισμό και δεν παρατηρήθηκε μετάβαση από ιό με CCR5 τροπισμό σε ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4.

Φαινοτυπική αντοχή

Οι καμπύλες συγκέντρωσης-απόκρισης για τους ανθεκτικούς στο maraviroc ιούς χαρακτηρίστηκαν φαινοτυπικά από καμπύλες που δεν κατάφεραν να επιτύχουν 100% αναστολή σε αναλύσεις ύστερα από διαδοχικές αραιώσεις του maraviroc. Οι παραδοσιακά χρησιμοποιούμενες μεταβολές του λόγου IC50/IC90, δεν ήταν μία χρήσιμη παράμετρος στη μέτρηση της φαινοτυπικής αντοχής, καθώς αυτές οι τιμές μερικές φορές ήταν αμετάβλητες παρά τη σημαντικά μειωμένη ευαισθησία.

Γονοτυπική αντοχή

Μεταλλάξεις βρέθηκαν να αθροίζονται στο περίβλημα της γλυκοπρωτεΐνης gp120 (η πρωτεΐνη του ιού που συνδέεται με τον συνυποδοχέα CCR5). Η θέση των μεταλλάξεων αυτών δεν ήταν συνεπής μεταξύ των διαφορετικών απομονωθέντων στελεχών. Επομένως, η συσχέτιση αυτών των μεταλλάξεων με την ευαισθησία στο maraviroc σε άλλους ιούς δεν είναι γνωστή.

Διασταυρούμενη αντοχή in vitro

Tα κλινικά απομονωθέντα στελέχη του HIV-1, τα οποία είναι ανθεκτικά στα ανάλογα των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI), στα ανάλογα των μη-

νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NΝRTI), στους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και στην ενφουβιρτίδη, ήταν όλα ευαίσθητα στο maraviroc στις κυτταρικές καλλιέργειες. Οι ιοί που εμφανίσθηκαν να είναι ανθεκτικοί στο maraviroc in vitro παρέμειναν ευαίσθητοι στον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη και στον αναστολέα πρωτεάσης σακουϊναβίρη.

In vivo

Προθεραπευμένοι ασθενείς

Στις βασικές μελέτες (MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2) το 7,6 % των ασθενών είχε μία αλλαγή στο αποτέλεσμα του τροπισμού από CCR5 τροπισμό σε CXCR4 τροπισμό ή σε διπλό/μικτό τροπισμό, μεταξύ των φάσεων ελέγχου και έναρξης (μία περίοδος 4-6 εβδομάδων).

Αποτυχία με τον ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4:

Ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε κατά την αποτυχία στο 60% περίπου των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με το maraviroc σε σύγκριση με το 6% των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στην ομάδα της θεραπείας με εικονικό φάρμακο + OBT. Προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανή προέλευση του ιού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, διεξήχθη λεπτομερής κλωνική ανάλυση σε ιό από 20 αντιπροσωπευτικά άτομα (16 άτομα από την ομάδα του maraviroc και 4 άτομα από την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο + OBT), στα οποία ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε μετά την αποτυχία της θεραπείας. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 προήλθε από προϋπάρχουσα δεξαμενή ιών που χρησιμοποιούσαν τον υποδοχέα CXCR4 και δεν είχε ανιχνευθεί στην αρχή της θεραπείας, παρά από μετάλλαξη του ιού με CCR5 τροπισμό που υπήρχε στην αρχή της θεραπείας. Μία ανάλυση του τροπισμού μετά από αποτυχία θεραπείας με το maraviroc, με εμφάνιση ιού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 σε ασθενείς που είχαν ιό με CCR5 τροπισμό κατά την έναρξη της θεραπείας, έδειξε ότι ο πληθυσμός του ιού αποκτά πάλι τροπισμό για τον CCR5 στους 33 από τους 36 ασθενείς με περισσότερες από 35 ημέρες παρακολούθησης.

Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, κατά το χρόνο αποτυχίας με ιό με CXCR4 τροπισμό, το μοντέλο αντοχής στα άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα εμφανίζεται όμοιο με εκείνο του πληθυσμού με CCR5 τροπισμό, στην αρχή της θεραπείας. Ως εκ τούτου, στην επιλογή του δοσολογικού σχήματος θεραπείας, θα πρέπει να υποτεθεί ότι οι ιοί που αποτελούν μέρος του προηγουμένως μη ανιχνεύσιμου πληθυσμού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 (π.χ. ελάχιστος ιικός πληθυσμός) εμφανίζουν το ίδιο μοντέλο αντοχής όπως ο πληθυσμός με CCR5 τροπισμό.

Αποτυχία με τον ιό με CCR5 τροπισμό:

Φαινοτυπική αντοχή: σε ασθενείς με ιό CCR5 τροπισμό τη στιγμή της αποτυχίας της αγωγής με maraviroc, 22 από τους 58 ασθενείς είχαν ιό με μειωμένη ευαισθησία στο maraviroc. Στους υπόλοιπους 36 ασθενείς δεν υπήρχε ένδειξη για ιό με μειωμένη ευαισθησία όπως εξακριβώθηκε από διερευνητικές ιολογικές αναλύσεις σε μία αντιπροσωπευτική ομάδα. Η δεύτερη ομάδα είχε δείκτες σχετιζόμενους με χαμηλή συμμόρφωση (χαμηλά και μεταβλητά επίπεδα φαρμάκων και συχνά μία υπολογιζόμενη υψηλή υπολειπόμενη βαθμολογία ευαισθησίας (residual sensitivity score) της OBT). Σε ασθενείς με μόνο R5-ιούς που αποτυγχάνουν στη θεραπεία, το maraviroc μπορεί να θεωρηθεί ακόμα ενεργό εάν η τιμή μέγιστου ποσοστού αναστολής (MPI) είναι ≥95% (δοκιμασία Phenosense Entry). In vivo υπολειπόμενη δραστηριότητα για ιούς με τιμές MPI <95% δεν έχει καθοριστεί.

Γονοτυπική αντοχή

Βασικές μεταλλάξεις της αναδίπλωσης V3 (V3-loop) δεν μπορούν προς το παρόν να εκτιμηθούν λόγω της υψηλής μεταβλητότητας της αλληλουχίας V3 και του μικρού αριθμού δειγμάτων που αναλύθηκαν.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στην ανάλυση της Εβδομάδας 48 (N=103), ιός χωρίς CCR5 τροπισμό ανιχνεύτηκε σε 5/23 (22%) ασθενείς με ιολογική αποτυχία. Ένας ακόμα ασθενής είχε ιό με CCR5 τροπισμό με μειωμένη

ευαισθησία στο maraviroc κατά την ιολογική αποτυχία, παρόλο που αυτή δεν διατηρήθηκε στο τέλος της θεραπείας. Γενικά, οι ασθενείς με ιολογική αποτυχία φάνηκε να έχουν χαμηλή συμμόρφωση τόσο με το maraviroc όσο και με τα βασικά συστατικά των σχημάτων της αντιρετροϊικής θεραπείας τους.

Συνολικά, οι μηχανισμοί αντοχής στο maraviroc που παρατηρήθηκαν σε αυτόν τον προθεραπευμένο παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιοι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς ενηλίκων.

Κλινικά αποτελέσματα

Μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό

Η κλινική αποτελεσματικότητα του maraviroc (σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα) στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσμα και τον αριθμό των CD4+ κυττάρων έχει ερευνηθεί σε δύο βασικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες (MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, n=1076) σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίζεται από την ανάλυση Trofile της Monogram.

Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν για αυτές τις μελέτες είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε τουλάχιστον 3 κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων [≥1 νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI), ≥1 μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI), ≥2 αναστολείς πρωτεάσης (PI), και/ή ενφουβιρτίδη] ή τεκμηριωμένη αντοχή σε τουλάχιστον έναν παράγοντα από κάθε κατηγορία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 σε maraviroc 300 mg (ισοδύναμη δόση) άπαξ ημερησίως, δύο φορές ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία αποτελούμενη από 3 έως 6 αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (εξαιρουμένης της χαμηλής δόσης ριτοναβίρης). Η OBT επιλέχθηκε με βάση το ιστορικό θεραπείας του ασθενούς και τις αρχικές μετρήσεις γονοτυπικής και φαινοτυπικής αντοχής του ιού.

Πίνακας 5: Δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών (Συγκεντρωτικές μελέτες

MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)

 

Maraviroc 300 mg

Εικονικό φάρμακο +

Δημογραφικά Χαρακτηριστικά και

δύο φορές την ημέρα

OBT

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη

+ OBT

 

 

N = 426

N = 209

Ηλικία (έτη)

46,3

45,7

(Εύρος, έτη)

21-73

29-72

Αρσενικό Φύλο

89.7%

88.5%

Φυλή (Λευκή/Μαύρη/Άλλη)

85.2% / 12% / 2.8%

85.2% / 12.4% / 2.4%

Μέσα Αρχικά Επίπεδα HIV-1 RNA (log10

4,85

4,86

αντίγραφα/mL)

 

 

Διάμεσος Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων

166,8

171,3

(κύτταρα/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(εύρος, κύτταρα/mm3)

 

 

Αρχικό Ιικό Φορτίο >100.000 αντίγραφα/mL

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων ≤200

250 (58,7%)

118 (56,5%)

κύτταρα/mm3

 

 

Αριθμός (Ποσοστό) ασθενών με τιμή GSS (τιμή

 

 

γονοτυπικής ευαισθησίας):

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Προσδιορισμός αντοχής GeneSeq

 

 

Στις βασικές κλινικές μελέτες συμπεριελήφθη περιορισμένος αριθμός ασθενών που ανήκε σε φυλές διαφορετικές από εκείνη των Καυκάσιων, επομένως πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα γι αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών.

Η μέση αύξηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η αγωγή και σημειώθηκε μεταβολή του αποτελέσματος του τροπισμού, σε ιό με διπλό/μικτό τροπισμό ή ιό με CXCR4 τροπισμό, στην ομάδα που έλαβε maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT (+56 κύτταρα/mm3), ήταν μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (+13,8 κύτταρα/mm3), ανεξαρτήτως τροπισμού.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 48 (συγκεντρωτικές μελέτες

MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)

Αποτελέσματα

Maraviroc 300 mg

Εικονικό

Διαφορά1

 

δύο φορές την ημέρα

φάρμακο +

(Διάστημα

 

+ OBT

OBT

εμπιστοσύνης2)

 

N=426

 

 

 

 

N=209

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Μέση μεταβολή από την

-1,837

-0,785

-1,055

έναρξη

 

 

(-1.327, -0.783)

(log αντίγραφα/mL)

 

 

 

Ποσοστό ασθενών με HIV-1

56,1%

22,5%

Σχετικός Λόγος

RNA επίπεδα <400

 

 

Συμπληρωματικών

αντίγραφα/mL

 

 

Πιθανοτήτων

 

 

 

(Odds ratio):

 

 

 

4,76

 

 

 

(3,24, 7,00)

Ποσοστό ασθενών με HIV-1

45,5%

16,7%

Σχετικός Λόγος

RNA επίπεδα <50

 

 

Συμπληρωματικών

αντίγραφα/mL

 

 

Πιθανοτήτων

 

 

 

(Odds ratio):

 

 

 

4,49

 

 

 

(2,96, 6,83)

Αριθμός CD4+ κυττάρων

 

 

 

Μέση μεταβολή από την

122,78

59,17

63,13

έναρξη (κύτταρα/µL )

 

 

(44,28, 81,99)2

1Τιμές p< 0,0001

2Για όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν 95%, εκτός από τη μεταβολή του HIV-1 RNA από την έναρξη, η οποία ήταν 97,5%

Σε μια αναδρομική ανάλυση των μελετών MOTIVATE με μια πιο ευαίσθητη δοκιμασία για τον έλεγχο τροπισμoύ (Trofile ES), τα ποσοστά ανταπόκρισης (<50 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα) σε ασθενείς που ανιχνεύθηκε κατά την έναρξη μόνο ιός με CCR5 τροπισμό ήταν 48,2% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με maraviroc + OBT (n=328) και 16,3% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία μόνο με

OBT (n=178).

To maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT ήταν ανώτερο σε σχέση με εικονικό φάρμακο + ΟΒΤ, σε όλες τις υποομάδες των ασθενών που αναλύθηκαν (βλέπε Πίνακα 7). Οι ασθενείς με πολύ χαμηλό αριθμό CD4+ κυττάρων στην αρχή της θεραπείας (δηλ. <50 κύτταρα/µL) είχαν λιγότερο ευνοϊκή έκβαση. Αυτή η υποομάδα είχε υψηλό βαθμό κακών δεικτών πρόγνωσης, δηλ. εκτεταμένη αντοχή και υψηλό ιικό φορτίο στην αρχή της θεραπείας. Ωστόσο, φάνηκε σημαντικό θεραπευτικό όφελος για το maraviroc σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (βλέπε Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Αναλογία ασθενών που πέτυχαν <50 αντίγραφα/mL κατά την Εβδομάδα 48 ανά υποομάδα (συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

 

HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL

Υποομάδες

Maraviroc 300 mg

Εικονικό φάρμακο +

δύο φορές την ημέρα + OBT

OBT

 

N=426

N=209

 

 

HIV-1 RNA στον αρχικό έλεγχο

 

 

(αντίγραφα/mL):

58,4%

26,0%

<100.000

34,7%

9,5%

≥100.000

 

 

Αρχικά επίπεδα CD4+ κυττάρων

 

 

(κύτταρα/µL):

16,5%

2,6%

<50

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

≥ 350

72,9%

38,5%

Aριθμός δραστικών ARV στη

 

 

βελτιστοποιημένη βασική

 

 

θεραπεία1:

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

1 Βάσει της τιμής GSS.

 

 

Μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς με λοίμωξη από ιό που παρουσιάζει τροπισμό για άλλους υποδοχείς εκτός του CCR5

Η μελέτη A4001029 ήταν μια διερευνητική μελέτη σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV-1 με διπλό/μικτό τροπισμό ή HIV-1 με CXCR4 τροπισμό, με σχεδιασμό παρόμοιο με εκείνο των μελετών MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2. Σε αυτή τη μελέτη, δε φάνηκε ούτε ανώτερη ούτε μη-κατώτερη αποτελεσματικότητα, σε σχέση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο + ΟΒΤ, παρόλο που δεν υπήρξε καμία ανεπιθύμητη έκβαση στο ιικό φορτίο ή στον αριθμό των CD4+ κυττάρων.

Μελέτες σε Μη Προθεραπευμένους Ασθενείς

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (MERIT) ερεύνησε το maraviroc έναντι της εφαβιρένζης, και τα δύο σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη (n=721, 1:1). Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας, το maraviroc, δεν εκπλήρωσε τα κριτήρια μη κατωτερότητας έναντι της εφαβιρένζης για το τελικό σημείο του HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL (65,3 έναντι 69,3 % αντίστοιχα, κατώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης -11,9%). Περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με maraviroc, διέκοψαν λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (43 έναντι 15) και μεταξύ των ασθενών με έλλειψη αποτελεσματικότητας, η αναλογία των ασθενών που απέκτησε αντοχή στους NRTI (κυρίως στη λαμιβουδίνη) ήταν υψηλότερη στο σκέλος του maraviroc. Λιγότεροι ασθενείς διέκοψαν το maraviroc λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (15 έναντι 49).

Μελέτες σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C

Η ηπατική ασφάλεια του maraviroc σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL και συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C και/ή της ηπατίτιδας B αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. 70 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=64, Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, n=6) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του maraviroc και 67 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=59, Κατηγορία Β, κατά Child-Pugh, n=8) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση της επίπτωσης διαταραχών της ALT Βαθμού 3 και 4 (>5x το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν ≤ULN, ή >3,5x την αρχική τιμή εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν >ULN) την Εβδομάδα 48. Ένας ασθενής σε κάθε σκέλος θεραπείας πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο έως την Εβδομάδα 48 (την Εβδομάδα 8 για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου και την Εβδομάδα 36 για το σκέλος του maraviroc).

Μελέτες σε προθεραπευμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό

Η A4001031 είναι μια ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 18 ετών) με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίστηκε με τη δοκιμασία ενισχυμένης ευαισθησίας Trofile.

Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επίπεδα HIV-1 RNA υψηλότερα από 1.000 αντίγραφα/mL κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση.

Όλοι οι ασθενείς (n = 103) έλαβαν maraviroc δύο φορές την ημέρα και OBT. Η δοσολογία του maraviroc βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος και οι δόσεις προσαρμόστηκαν ανάλογα με το αν ο ασθενής λάμβανε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A ή/και επαγωγείς.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιτυχή δοκιμασία τροπισμού, ιός με διπλό μικτό/CXCR4 τροπισμό ανιχνεύτηκε περίπου στο 40% των δειγμάτων προκαταρκτικής αξιολόγησης (περίπου 30% στους ασθενείς ηλικίας 2-6 ετών και περίπου 45% στους ασθενείς ηλικίας 12-18 ετών), γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της δοκιμασίας τροπισμού και στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Ο πληθυσμός ήταν 52% θήλεις και 69% μαύροι με μέση ηλικία 10 έτη (εύρος: 2 έτη έως 17 έτη). Στην έναρξη της μελέτης, η μέση τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,3 log10 αντίγραφα/mL (εύρος 2,4 έως 6,2 log10 αντίγραφα/mL), ο μέσος αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 551 κύτταρα/mm3 (εύρος 1 έως 1.654 κύτταρα/mm3) και το μέσο % των CD4+ κυττάρων ήταν 21% (εύρος 0% έως

42%).

Στις 48 εβδομάδες, με χρήση ανάλυσης κατά την οποία τα περιστατικά με ελλείποντα δεδομένα, αλλαγή θεραπείας ή διακοπή της θεραπείας εκλαμβάνονταν ως περιστατικά αποτυχίας της θεραπείας, το 48% των ασθενών που έλαβαν maraviroc και OBT πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 48 αντίγραφα/mL και το 65% των ασθενών πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 400 αντίγραφα/mL. Η μέση αύξηση του αριθμού των CD4+ κυττάρων (ποσοστό) από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 48 ήταν 247 κύτταρα/mm3 (5%).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ηαπορρόφηση του maraviroc είναι μεταβλητή με πολλές κορυφές. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε δύο ώρες (εύρος 0,5-4 ώρες), μετά από τη χορήγηση εφάπαξ, από του στόματος, δόσεων κυκλοφορούντων δισκίων 300 mg σε υγιείς εθελοντές. Η φαρμακοκινητική του από του στόματος χορηγούμενου maraviroc δεν είναι δοσοεξαρτώμενη σε όλο το δοσολογικό εύρος. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg είναι 23% και προβλέπεται να φτάσει το 33% στα 300 mg. Το maraviroc είναι ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα απομάκρυνσης φαρμάκων γλυκοπρωτεΐνη Ρ.

Ησυγχορήγηση ενός δισκίου 300 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την Cmax και την AUC του maraviroc κατά 33% και η συγχορήγηση πόσιμου διαλύματος 75 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την AUC του maraviroc κατά 73% σε ενήλικες υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες με τα δισκία κατέδειξαν μειωμένη επίδραση της τροφής σε υψηλότερες δόσεις.

Δεν υπήρχαν περιορισμοί στη λήψη τροφής στις μελέτες σε ενήλικες (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων) ή στην παιδιατρική μελέτη (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος). Τα αποτελέσματα δεν κατέδειξαν καμία σημαντική ανησυχία ως προς την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε σχέση με τη χορήγηση της δόσης σε συνθήκες σίτισης ή νηστείας. Επομένως, το maraviroc σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος μπορεί να χορηγηθεί με

ή χωρίς φαγητό στις συνιστώμενες δόσεις σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Το maraviroc συνδέεται (σε ποσοστό περίπου 76%) στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος και παρουσιάζει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Ο όγκος κατανομής του maraviroc είναι περίπου 194 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και εκφραζόμενα ένζυμα έχουν δείξει ότι το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος P450 σε μεταβολίτες που είναι ουσιαστικά ανενεργοί έναντι του HIV- 1. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό του maraviroc. Επίσης, μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι τα πολυμορφικά ένζυμα CYP2C9, CYP2D6 και CYP2C19 δε συμβάλλουν σημαντικά στο μεταβολισμό του maraviroc.

Το maraviroc είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό (περίπου 42% ραδιενέργεια), μετά από εφάπαξ δόση από το στόμα 300 mg. Ο σημαντικότερος κυκλοφορών μεταβολίτης στους ανθρώπους είναι μια δευτεροταγής αμίνη (περίπου 22% ραδιενέργεια), που σχηματίζεται με N-απαλκυλίωση. Αυτός ο πολικός μεταβολίτης δεν παρουσιάζει σημαντική φαρμακολογική δράση. Άλλοι μεταβολίτες είναι προϊόντα μονοoξείδωσης και αποτελούν μόνο ελάσσονα συστατικά ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Απέκκριση

Διεξήχθη μια μελέτη ισοζυγίου μάζας/απέκκρισης χρησιμοποιώντας μια εφάπαξ δόση maraviroc 300mg, επισημασμένης με 14C. Περίπου 20% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ 76% ανακτήθηκε στα κόπρανα σε διάστημα 168 ωρών. Το maraviroc ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στα ούρα (μέση τιμή 8% της δόσης) και στα κόπρανα (μέση τιμή 25% της δόσης). Ό,τι απέμεινε απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (30 mg) η ημίσεια ζωή του maraviroc ήταν 13,2 ώρες, ενώ το 22 % της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα και οι τιμές της ολικής κάθαρσης και της νεφρικής κάθαρσης ήταν 44,0 L/h και 10,17 L/h αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών:

Παιδιατρικός πληθυσμός

Εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του maraviroc διενεργήθηκε σε 50 προθεραπευμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, ηλικίας 2 έως 18 ετών (σωματικό βάρος 10,0 έως 57,6 kg) στο στάδιο καθορισμού της δόσης της κλινικής μελέτης A4001031. Κατά τις ημέρες που διενεργείτο η εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, οι δόσεις χορηγήθηκαν με φαγητό και βελτιστοποιήθηκαν για την επίτευξη μέσης συγκέντρωσης κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος (Cavg) μεγαλύτερης από 100 ng/mL. Διαφορετικά, το maraviroc χορηγήθηκε με ή χωρίς φαγητό. Η αρχική δόση του maraviroc υπολογίστηκε αναπροσαρμόζοντας τις βασιζόμενες σε επιφάνεια σώματος (BSA) 1,73 m2 δόσεις των ενηλίκων σε ζώνες δόσεων με βάση την BSA (m2) για τα παιδιά και τους εφήβους. Επιπλέον, η δοσολογία βασίστηκε στο αν οι ασθενείς λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (38/50), ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (2/50) ή άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A ή ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (10/50) στο πλαίσιο της OBT. Σποραδική αξιολόγηση φαρμακοκινητικής διενεργήθηκε σε όλους τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των 47 επιπλέον ασθενών που λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A οι οποίοι δεν συμπεριλήφθηκαν στο στάδιο καθορισμού της δόσης. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων ή/και επαγωγέων του CYP3A στις παραμέτρους φαρμακοκινητικής του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε ενήλικες.

Οι βασιζόμενες στην BSA (m2) ζώνες δόσεων τροποποιήθηκαν σε βασιζόμενες στο σωματικό βάρος (kg) ζώνες δόσεων για την απλοποίηση της χορήγησης και τη μείωση των σφαλμάτων στη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.2). Η χρήση βασιζόμενων στο σωματικό βάρος (kg) δόσεων σε προθεραπευμένα παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από HIV-1 οδηγεί σε έκθεση στο maraviroc που είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε προθεραπευμένους ενήλικες που λαμβάνουν τις συνιστώμενες δόσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα. Δεν έχει εξακριβωθεί η φαρμακοκινητική του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Διεξήχθη ανάλυση πληθυσμού των μελετών Φάσης 1/2α και Φάσης 3 (ηλικίας 16-65 ετών) στην οποία δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της ηλικίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Μία μελέτη συνέκρινε την φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης των 300 mg maraviroc σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min, n=6) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ΝΤΣ) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Η γεωμετρική μέση AUCinf (CV%) για το maraviroc ήταν ως ακολούθως: υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία) 1348,4 ng·h/mL (61%), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία 4367,7 ng·h/mL (52%), ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση) 2677,4 ng·h/mL (40%), ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση) 2805,5 ng·h/mL (45%). Η Cmax (CV%) ήταν 335,6 ng/ml (87%) σε υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία), 801,2 ng/ml (56%) σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, 576,7 ng/ml (51%) σε ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση) και 478,5 ng/ml (38%) σε ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση). Η αιμοκάθαρση είχε ελάχιστη επίδραση στην έκθεση σε ασθενείς με ΝΤΣ. Οι εκθέσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ΝΤΣ ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε μελέτες χορήγησης εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc χωρίς έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και

4.5).

Επιπλέον, η μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων maraviroc σε συνδυασμό με σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη 1000/100 mg δύο φορές ημερησίως (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) για 7 ημέρες σε ασθενείς με ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr > 50 και ≤ 80 mL/min, n=6) και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ≥ 30 και ≤ 50 mL/min, n=6) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Τα άτομα έλαβαν 150 mg maraviroc σε διαφορετικές συχνότητες χορήγησης (υγιείς εθελοντές – κάθε 12 ώρες, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία – κάθε 24 ώρες, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία – κάθε 48 ώρες).

Ημέση συγκέντρωση (Cavg) του maraviroc εντός του πρώτου 24ώρου ήταν 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml και 223,7 ng/ml για άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η Cavg του maraviroc από τις 24 έως τις 48 ώρες για άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν χαμηλή (Cavg: 32,8 ng/ml). Επομένως, συχνότητες χορήγησης μεγαλύτερες των 24 ωρών σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να οδηγήσουν σε ανεπαρκείς εκθέσεις μεταξύ 24-48 ωρών.

Ηρύθμιση της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc μαζί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως και απεκκρίνεται από το ήπαρ. Μία μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία B, n=8) ηπατική δυσλειτουργία, σε σχέση με υγιή άτομα

(n=8). Η μέση γεωμετρική τιμή των λόγων της Cmax και της AUClast ήταν κατά 11 % και 25 % υψηλότερη αντίστοιχα, σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 32 % και 46 % υψηλότερη

αντίστοιχα, σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι επιδράσεις της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας μπορεί να υποτιμηθούν λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα και υψηλότερη νεφρική κάθαρση σε αυτά τα άτομα. Τα αποτελέσματα θα πρέπει επομένως να ερμηνεύονται με προσοχή. Η φαρμακοκινητική του maraviroc δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φυλή

Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική διαφορά μεταξύ Καυκάσιων, Ασιατών και Μαύρων ατόμων. Η φαρμακοκινητική σε άλλες φυλές δεν έχει αξιολογηθεί.

Φύλο

Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η αρχική φαρμακολογική δράση (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν εμφανής στον πίθηκο (100 % σύνδεση με τον υποδοχέα) και περιορισμένη στον ποντικό, τον αρουραίο, το κουνέλι και το σκύλο. Σε ποντικούς και ανθρώπους με έλλειψη υποδοχέων CCR5 μέσω γενετικής διαγραφής, δεν αναφέρθηκαν σημαντικά ανεπιθύμητα αποτελέσματα.

Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το maraviroc δύναται να αυξήσει το διάστημα QTc σε υπερθεραπευτικές δόσεις χωρίς ένδειξη αρρυθμίας.

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, έδειξαν ότι το ήπαρ είναι το κύριο όργανο στόχος όσον αφορά στην τοξικότητα (αυξήσεις στις τρανσαμινάσες, υπερπλασία χοληδόχου πόρου και νέκρωση).

Η ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση του maraviroc εκτιμήθηκε με μία 6μηνη μελέτη σε διαγονιδιακούς ποντικούς και μία 24μηνη μελέτη σε αρουραίους. Στους ποντικούς, δεν αναφέρθηκε καμία στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης όγκων σε συστηματικές εκθέσεις από 7 έως 39 φορές μεγαλύτερες από την έκθεση του ανθρώπου (μέτρηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης ελευθέρου φαρμάκου-χρόνου [AUC0-24]) στη δόση των 300 mg δύο φορές την ημέρα. Στους αρουραίους, η χορήγηση maraviroc σε συστηματική έκθεση 21 φορές μεγαλύτερη από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπου, προκάλεσε αδενώματα θυρεοειδούς σχετιζόμενα με προσαρμοστικές μεταβολές του ήπατος. Αυτά τα ευρήματα θεωρούνται μικρής σημασίας για τον άνθρωπο. Επιπρόσθετα, χολαγγειοκαρκινώματα (2 στα 60 αρσενικά σε δόση 900 mg/kg) και χολαγγείωμα (1 στα 60 θηλυκά σε δόση 500 mg/kg) αναφέρθηκαν σε μελέτη που διεξήχθη σε αρουραίους, σε συστηματική έκθεση τουλάχιστον 15 φορές μεγαλύτερη από την αναμενόμενη ελεύθερη έκθεση του ανθρώπου.

Το maraviroc δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνο ούτε γονοτοξικό σε μία σειρά in vitro και in vivo δοκιμασιών, οι οποίες περιελάμβαναν βακτηριακό έλεγχο αντίστροφης μεταλλαγής, δοκιμασία χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και μικροπυρηνική δοκιμή σε μυελό των οστών αρουραίων.

Το maraviroc δεν είχε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων και δεν επηρέασε το σπέρμα των αρσενικών αρουραίων, όταν χορηγήθηκε σε δόσεις έως 1000 mg/kg. Η έκθεση σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο αντιστοιχούσε με 39 φορές την εκτιμώμενη περιοχή κάτω από την καμπύλη της ελεύθερης συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) σε κλινικό επίπεδο για δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα.

Διεξήχθησαν μελέτες των σταδίων εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις έως 39 και 34 φορές υψηλότερες από την εκτιμώμενη περιοχή κάτω από την καμπύλη της ελεύθερης συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) σε κλινικό επίπεδο, για δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα. Σε κουνέλια, 7 έμβρυα είχαν εξωτερικές ανωμαλίες σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα καθώς και 1 έμβρυο που έλαβε μέση δόση 75 mg/kg.

Διεξήχθησαν μελέτες προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους σε δόσεις έως 27 φορές υψηλότερες από την εκτιμώμενη περιοχή κάτω από την καμπύλη της ελεύθερης συγκέντρωσης- χρόνου (AUC) σε κλινικό επίπεδο, για δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα. Μία πολύ μικρή αύξηση

της κινητικής δραστηριότητας παρατηρήθηκε στους αρσενικούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε υψηλή δόση στη μητέρα τόσο κατά τον απογαλακτισμό όσο και κατά την ενήλικη ζωή τους, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στους θηλυκούς αρουραίους. Άλλες παράμετροι ανάπτυξης αυτών των απογόνων, συμπεριλαμβανομένης της γονιμότητας και της αναπαραγωγικής απόδοσης, δεν επηρεάστηκαν από τη χορήγηση maraviroc στη μητέρα.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίων

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Φωσφορικό ασβέστιο όξινο, άνυδρο Νατριούχο καρβοξυμεθυλιωμένο άμυλο Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη με υμένιο

Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο τιτανίου (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης Λεκιθίνη σόγιας

Λάκα αργιλίου του ινδικοκαρμινίου (E132)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

CELSENTRI 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο και αεροστεγές κάλυμμα από φύλλο αλουμινίου/πολυαιθυλένιο που περιέχουν 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

CELSENTRI 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο και αεροστεγές κάλυμμα από φύλλο αλουμινίου/πολυαιθυλένιο που περιέχουν 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

CELSENTRI 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο και αεροστεγές κάλυμμα από φύλλο αλουμινίου/πολυαιθυλένιο που περιέχουν 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κυψέλη από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) με φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος μέσα σε κουτί που περιέχει 30, 60, 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και πολυσυσκευασίες που περιέχουν 180 (2 συσκευασίες των 90) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

CELSENTRI 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο και αεροστεγές κάλυμμα από φύλλο αλουμινίου/πολυαιθυλένιο που περιέχουν 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κυψέλη από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) με φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος μέσα σε κουτί που περιέχει 30, 60, 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και πολυσυσκευασίες που περιέχουν 180 (2 συσκευασίες των 90) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViiV Healthcare UK Ltd 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(-ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ)

CELSENTRI 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/07/418/001 (180 δισκία)

EU/1/07/418/002 (30 δισκία)

EU/1/07/418/003 (60 δισκία)

EU/1/07/418/004 (90 δισκία)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 δισκία - πολυσυσκευασία)

CELSENTRI 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/07/418/006 (180 δισκία)

EU/1/07/418/007 (30 δισκία)

EU/1/07/418/008 (60 δισκία)

EU/1/07/418/009 (90 δισκία)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 δισκία - πολυσυσκευασία)

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Σεπτεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Ιουλίου 2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CELSENTRI 20 mg/ml πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml πόσιμου διαλύματος περιέχει 20 mg maraviroc. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο διάλυμα.

Διαυγές, άχρωμο πόσιμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CELSENTRI, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, ενδείκνυται για προθεραπευμένους ενήλικες, έφηβους και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω και σωματικού βάρους τουλάχιστον 10 kg που έχουν προσβληθεί μόνο από ανιχνεύσιμο HIV-1 με CCR5 τροπισμό (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από έναν ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV.

Δοσολογία

Πριν από τη λήψη του CELSENTRI πρέπει να επιβεβαιωθεί ότι μόνο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος (δηλαδή δεν ανιχνεύτηκε ιός με CXCR4 τροπισμό ή ιός με διπλό/μικτό τροπισμό), με τη χρήση έγκυρης και ευαίσθητης μεθόδου ανίχνευσης ενός νέου δείγματος αίματος που έχει ληφθεί πρόσφατα. Στις κλινικές μελέτες με το CELSENTRI χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Trofile που διεξάγεται από τη Monogram (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1). Ο τροπισμός του ιού δεν μπορεί να προβλεφθεί με ασφάλεια από το ιστορικό της θεραπείας και την εξέταση αποθηκευμένων δειγμάτων. Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα δεδομένα σχετικά με την επαναχορήγηση του CELSENTRI σε ασθενείς στους οποίους μόνο ο HIV-1 με CCR5 τρoπισμό είναι ανιχνεύσιμος, αλλά έχουν ιστορικό αποτυχίας στη θεραπεία με CELSENTRI (ή άλλους ανταγωνιστές του CCR5 υποδοχέα) με ιό με CXCR4 τροπισμό ή ιό με διπλό/μικτό τροπισμό. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη μετάβαση από ένα φαρμακευτικό προϊόν που ανήκει σε διαφορετική κατηγορία αντιρετροϊκών φαρμάκων στο CELSENTRI σε ιολογικά κατασταλμένους ασθενείς. Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του CELSENTRI είναι 150 mg (με ισχυρό αναστολέα του CYP3A με ή χωρίς ισχυρό επαγωγέα του CYP3A), 300 mg (χωρίς ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A) ή

600 mg δύο φορές την ημέρα (με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A) ανάλογα με τις αλληλεπιδράσεις με τη συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιά ηλικίας από 2 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg

Η συνιστώμενη δόση του CELSENTRI θα πρέπει να βασίζεται στο σωματικό βάρος (kg) και δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες. Εάν ένα παιδί δεν μπορεί με

βεβαιότητα να καταπιεί τα δισκία CELSENTRI, θα πρέπει να συνταγογραφείται το σκεύασμα του πόσιμου διαλύματος CELSENTRI (20 mg ανά mL).

Η συνιστώμενη δόση του CELSENTRI διαφέρει ανάλογα με τις αλληλεπιδράσεις με τη συγχορηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία και τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Για την αντίστοιχη δοσολογία που χρησιμοποιείται στους ενήλικες ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.

Πολλά φάρμακα έχουν σημαντική επίδραση στην έκθεση στο maraviroc λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Πριν από τη λήψη της απόφασης σχετικά με τη δόση του CELSENTRI με βάση το σωματικό βάρος, ανατρέξτε στον πίνακα 2 στην παράγραφο 4.5 για τον προσεκτικό προσδιορισμό της αντίστοιχης δόσης για τους ενήλικες. Η αντίστοιχη δόση για τους παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί στη συνέχεια να προκύψει από τον πίνακα 1 παρακάτω. Εάν εξακολουθεί να υπάρχει αβεβαιότητα, συμβουλευτείτε φαρμακοποιό.

Πίνακας 1. Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg

Δοσολογία

Συγχορηγούμενες Δόση του CELSENTRI για παιδιά με βάση το σωματικό βάρος

στους

φαρμακευτικές

10 έως

 

20 έως

30 έως

τουλάχιστον

ενήλικες*

αγωγές

κάτω των

 

κάτω των

κάτω των

 

40 kg

 

 

20 kg

 

30 kg

40 kg

 

 

 

 

 

CELSENTRI με

 

 

 

 

 

 

προϊόντα που

 

 

 

 

 

150 mg δύο

είναι ισχυροί

50 mg

 

75 mg

100 mg

150 mg

φορές την

αναστολείς του

δύο φορές την

 

δύο φορές την

δύο φορές την

δύο φορές την

ημέρα

CYP3A (με ή

ημέρα

 

ημέρα

ημέρα

ημέρα

 

χωρίς επαγωγέα

 

 

 

 

 

 

του CYP3A)

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI με

 

 

 

 

 

 

προϊόντα που δεν

 

 

 

 

 

300 mg δύο

είναι ισχυροί

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την

300 mg

300 mg

φορές την

αναστολείς του

υποστήριξη αυτών των δόσεων

δύο φορές την

δύο φορές την

ημέρα

CYP3A ή ισχυροί

 

 

 

ημέρα

ημέρα

 

επαγωγείς του

 

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI με

Δεν υπάρχουν δεδομένα για να υποστηριχθούν αυτές οι δόσεις και

 

προϊόντα που

 

το CELSENTRI δεν συνιστάται σε παιδιά που λαμβάνουν

600 mg δύο

είναι επαγωγείς

φορές την

του CYP3A

συγχορηγούμενα αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα τα

ημέρα

(χωρίς ισχυρό

οποία στους ενήλικες θα απαιτούσαν χορήγηση δόσης 600 mg δύο

 

αναστολέα του

φορές την ημέρα.

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

* Με βάση τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5)

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών (βλέπε παράγραφο 5.2), επομένως το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <80 mL/min, οι οποίοι λαμβάνουν επίσης ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, το διάστημα μεταξύ των δόσεων του maraviroc θα πρέπει να ρυθμίζεται στα 150 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Παραδείγματα παραγόντων /σχημάτων με τέτοια ισχυρή ανασταλτική δράση του CYP3A4 είναι:

ριτοναβίρη-ενισχυμένοι αναστολείς πρωτεάσης (με την εξαίρεση τιπραναβίρης /ριτοναβίρης),

κομπισιστάτη,

ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη,

τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρη.

Το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min) οι οποίοι λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σύσταση μίας συγκεκριμένης δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ενώ δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σύσταση μίας συγκεκριμένης δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς. Επομένως το CELSENTRI θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικοί ασθενείς (παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 10 kg)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CELSENTRI σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 10 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Το CELSENTRI μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του maraviroc δεν έχουν μελετηθεί, ειδικά σε ασθενείς µε σηµαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές.

Περιστατικά ηπατοτοξικότητας και ηπατικής ανεπάρκειας με αλλεργικά χαρακτηριστικά έχουν αναφερθεί σε σχέση με το maraviroc. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε μία αύξηση στις ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες με το maraviroc κατά τη διάρκεια μελετών σε προθεραπευμένους ασθενείς με λοίμωξη από HIV, παρόλο που δεν υπήρξε συνολικά αύξηση στις μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας 3ου-4ου βαθμού με βάση τα κριτήρια ACTG (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων οι οποίες έχουν αναφερθεί σε μη προθεραπευμένους ασθενείς ήταν όχι συχνές και ισορροπημένες μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων (βλέπε

παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική.

H διακοπή του maraviroc θα πρέπει να εξετασθεί σοβαρά σε κάθε ασθενή με σημεία ή συμπτώματα οξείας ηπατίτιδας, ιδιαίτερα εάν υπάρχει υποψία υπερευαισθησίας σχετιζόμενης με το φάρμακο ή εάν εμφανισθούν αυξημένες τρανσαμινάσες του ήπατος, σε συνδυασμό με εξάνθημα ή με άλλα συστηματικά συμπτώματα ενδεχόμενης υπερευαισθησίας (π.χ. κνησμώδες εξάνθημα, ηωσινοφιλία ή αυξημένη IgE).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C (βλέπε παράγραφο 5.1). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντι-ιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β και/ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία και, για το λόγο αυτό, το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών και δυνητικά απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν maraviroc, στις περισσότερες περιπτώσεις ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με αυτές τις αντιδράσεις. Αυτές οι αντιδράσεις περιελάμβαναν εξάνθημα, πυρετό και ενίοτε δυσλειτουργία οργάνων και ηπατική ανεπάρκεια. Διακόψτε αμέσως το maraviroc και τους άλλους ύποπτους παράγοντες, εάν αναπτυχθούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης και του σχετικού εργαστηριακού ελέγχου αίματος και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Καρδιαγγειακή ασφάλεια

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του maraviroc σε ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο, επομένως απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς είναι υπό θεραπεία με maraviroc. Στις βασικές μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς τα περιστατικά στεφανιαίας νόσου ήταν πιο συχνά σε ασθενείς υπό θεραπεία με maraviroc από ότι σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (11 κατά τη διάρκεια 609 ανθρωποετών έναντι 0 κατά τη διάρκεια 111 ανθρωποετών παρακολούθησης). Σε μη προθεραπευμένους ασθενείς τέτοια περιστατικά εμφανίστηκαν σε ομοίως χαμηλό ποσοστό τόσο με το maraviroc όσο και με το φάρμακο ελέγχου (εφαβιρένζη).

Ορθοστατική υπόταση

Όταν το maraviroc χορηγήθηκε σε μελέτες με υγιείς εθελοντές σε δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη δόση, παρατηρήθηκαν συχνότερα περιστατικά συμπτωματικής ορθοστατικής υπότασης από ότι με το εικονικό φάρμακο. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση maraviroc σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την αρτηριακή πίεση. Το maraviroc θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου, ή έχουν ιστορικό ορθοστατικής υπότασης. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακή συν-νοσηρότητα μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από ορθοστατική υπόταση.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, στους οποίους χορηγείται θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και maraviroc, μπορεί να παρουσιασθεί αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης. Αυτός ο κίνδυνος οφείλεται σε πιθανή

αύξηση των μέγιστων συγκεντρώσεων του maraviroc, όταν το maraviroc συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) σε αυτούς τους ασθενείς.

Σύνδροµο ανοσολογικής αποκατάστασης

Σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή σε υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Χαρακτηριστικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδοµάδων ή µηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγµατα είναι η αµφιβληστροειδίτιδα από κυτταροµεγαλοϊό, γενικευµένες και/ή εστιακές λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και πνευµονία που προκαλείται από Pneumocystis jiroveci (προηγούμενα γνωστό ως Pneumocystis carinii). Θα πρέπει να εκτιµώνται οποιαδήποτε φλεγµονώδη συµπτώµατα και να ξεκινά θεραπεία, όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Τροπισμός

To maraviroc θα πρέπει να λαμβάνεται στα πλαίσια ενός συνδυασμού αντιρετροϊκών φαρμάκων. Το maraviroc θα πρέπει ιδεωδώς να συνδυάζεται με άλλα αντιρετροϊκά στα οποία είναι ευαίσθητος ο ιός του ασθενή (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν ο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος (π.χ. ιός με CXCR4 τροπισμό ή ιός με διπλό/μικτό τροπισμό δεν ανιχνεύτηκε) όπως ορίζεται από έγκυρη και ευαίσθητη μέθοδο ανίχνευσης (βλέπε παραγράφους 4.1, 4.2 και 5.1). Στις κλινικές μελέτες με το maraviroc χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Trofile που διεξάγεται από τη Monogram. Ο τροπισμός του ιού δεν μπορεί να προβλεφθεί από το ιστορικό της θεραπείας ή από την αξιολόγηση προηγουμένως φυλαγμένων δειγμάτων.

Αλλαγές στον τροπισμό του ιού συμβαίνουν με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1. Επομένως, υπάρχει ανάγκη η θεραπεία να ξεκινά σύντομα μετά τη δοκιμασία τροπισμού.

Η αντοχή σε άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων έχει φανεί να είναι όμοια σε προηγουμένως μη ανιχνεύσιμο ιό του μικρότερου ιικού πληθυσμού με CXCR4 τροπισμό, με αυτό που βρέθηκε για ιό με CCR5 τροπισμό.

Το maraviroc δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης στο συγκεκριμένο πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 5.1).

Προσαρμογή της δόσης

Οι ιατροί θα πρέπει να φροντίσουν ώστε να γίνει κατάλληλη προσαρμογή της δόσης του maraviroc σε περίπτωση συγχορήγησης του maraviroc με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4, εφόσον ενδέχεται να επηρεαστούν οι συγκεντρώσεις και η θεραπευτική δράση του maraviroc (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Παρακαλούµε ανατρέξτε επίσης στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των άλλων αντιρετροϊκών φαρµάκων που χρησιµοποιούνται στο συνδυασµό.

Οστεονέκρωση

Παρότι η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνοντας τη χρήση κορτικοστεροειδών, την κατανάλωση οινοπνεύματος, τη σοβαρή ανοσοκαταστολή και υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης ειδικά σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο από HIV και/ή μακρόχρονη έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή αγωγή (CART). Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν έχουν άλγος στην άρθρωση, δυσκαμψία ή δυσκολία στην κίνηση.

Πιθανή επίδραση στην ανοσία

Οι ανταγωνιστές του CCR5 υποδοχέα θα μπορούσαν ενδεχομένως να μειώσουν την απόκριση του ανοσοποιητικού σε συγκεκριμένες λοιμώξεις. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ΄όψιν στη θεραπεία λοιμώξεων, όπως η ενεργός φυματίωση και οι διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις. Η επίπτωση των λοιμώξεων που χαρακτηρίζουν το AIDS, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων του maraviroc και του εικονικού φαρμάκου στις βασικές μελέτες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το maraviroc είναι υπόστρωμα του ενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Η συγχορήγηση του maraviroc με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του maraviroc και να ελαττώσει τη θεραπευτική του δράση. Η συγχορήγηση του maraviroc με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A4 ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης του maraviroc όταν το maraviroc συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4. Περισσότερες λεπτομέρειες για τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δίνονται παρακάτω (βλέπε Πίνακα 2).

Μελέτες σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και συστήματα ανασυνδυασμένων ενζύμων έχουν δείξει ότι το maraviroc δεν αναστέλλει κανένα από τα κύρια ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 στις κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4). Το maraviroc δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μιδαζολάμης, των από του στόματος αντισυλληπτικών αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη, αλλά ούτε και στον λόγο 6β-υδροξυκορτιζόλης/κορτιζόλης στα ούρα, υποδηλώνοντας την απουσία αναστολής ή επαγωγής του CYP3A4 in vivo. Σε υψηλότερη έκθεση στο maraviroc μία ενδεχόμενη αναστολή του CYP2D6 δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Βάσει των in vitro και των κλινικών δεδομένων, η πιθανότητα να επηρεαστεί η φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων φαρμάκων από το maraviroc είναι χαμηλή.

Η νεφρική κάθαρση ευθύνεται για το 23% περίπου της συνολικής κάθαρσης του maraviroc, όταν το maraviroc χορηγείται χωρίς αναστολείς του CYP3A4. Καθώς εμπλέκονται τόσο παθητικές όσο και ενεργητικές διαδικασίες, υπάρχει πιθανότητα ανταγωνισμού στην απέκκριση άλλων δραστικών ουσιών που απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Ωστόσο, η συγχορήγηση του maraviroc με τενοφοβίρη (υπόστρωμα για νεφρική απέκκριση) και κοτριμοξαζόλη (η οποία περιέχει τριμεθοπρίμη, έναν αναστολέα μεταφοράς κατιόντων στους νεφρούς) δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του maraviroc. Επιπροσθέτως, η συγχορήγηση του maraviroc με λαμιβουδίνη/ζιδοβουδίνη δεν έδειξε καμία επίδραση του maraviroc στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης (η οποία απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών) ή της ζιδοβουδίνης (μεταβολισμός όχι μέσω του κυτοχρώματος P450 και νεφρική κάθαρση). Το maraviroc αναστέλλει in vitro την P-γλυκοπρωτεϊνη (η IC50 είναι 183 μM). Ωστόσο το maraviroc δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης in vivo. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το maraviroc μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης dabigatran etexilate.

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δοσολογίας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για ενήλικες

Φαρμακευτικό Προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα της

Συστάσεις που αφορούν στη

θεραπευτικές κατηγορίες

δραστικής ουσίας Αλλαγή μέσης

συγχορήγηση σε ενήλικες

(δόση CELSENTRI που

γεωμετρικής τιμής εάν δεν

 

χρησιμοποιήθηκε στη

αναφέρθηκε διαφορετικά

 

μελέτη)

 

 

 

 

 

ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ

 

 

ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

 

 

 

 

 

Aντιρετροϊκά

 

 

 

 

Φαρμακοκινητικοί Ενισχυτές

Κομπισιστάτη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

 

Η δόση του CELSENTRI πρέπει

 

Η κομπισιστάτη είναι ένας ισχυρός

 

να μειωθεί σε 150 mg δύο φορές

 

 

την ημέρα όταν συγχορηγείται

 

αναστολέας του CYP3A.

 

με σχήμα που περιέχει

 

 

 

κομπισιστάτη.

 

 

 

 

Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί Αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NRTI)

Λαμιβουδίνη 150 mg δύο

Λαμιβουδίνη AUC12: ↔ 1,13

 

Δε φαίνεται/ αναμένεται

φορές ημερησίως

Λαμιβουδίνη Cmax: ↔ 1,16

 

σημαντική αλληλεπίδραση. Το

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

 

CELSENTRI σε δόση 300 mg

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

δύο φορές ημερησίως και οι

επίδραση.

 

 

 

Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς

Tενοφοβίρη 300 mg μία φορά

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

 

 

της Ανάστροφης

ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

 

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης δε

 

Μεταγραφάσης (NRTI)

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

μπορούν να συγχορηγηθούν

 

 

χωρίς προσαρμογή της

 

επίδραση.

 

 

 

δοσολογίας.

 

 

 

Zιδοβουδίνη 300 mg δύο

Ζιδοβουδίνη AUC12: ↔ 0,98

 

 

 

φορές ημερησίως

Ζιδοβουδίνη Cmax: ↔ 0,92

 

 

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

 

 

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

 

επίδραση.

 

 

 

 

 

Αναστολείς Ιντεγκράσης

 

 

 

Ελβιτεγκραβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

 

Η ελβιτεγκραβίρη ως

150/100 mg μία φορά

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

 

μονοθεραπεία ενδείκνυται μόνο

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

 

σε συνδυασμό με ορισμένους

 

 

(maraviroc 150 mg δύο φορές

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

 

ενισχυμένους με ριτοναβίρη

ημερησίως)

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

 

αναστολείς πρωτεάσης.

 

 

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

 

Η ελβιτεγκραβίρη per se δεν

 

 

 

 

 

 

αναμένεται να επηρεάσει την

 

 

 

έκθεση στο maraviroc σε

 

 

 

κλινικά σημαντικό βαθμό και η

 

 

 

παρατηρούμενη επίδραση

 

 

 

αποδίδεται στη ριτοναβίρη.

 

 

 

Έτσι, η δόση του CELSENTRI

 

 

 

θα πρέπει να τροποποιηθεί

 

 

 

σύμφωνα με τη σύσταση για τη

 

 

 

συγχορήγηση με αντίστοιχο

 

 

 

συνδυασμό ΡΙ /ριτοναβίρη

 

 

 

(βλέπε «HIV αναστολείς

 

 

 

πρωτεάσης).

 

 

 

 

Ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

 

Δεν φαίνεται κλινικά

φορές ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

 

σημαντική αλληλεπίδραση. Το

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Ραλτεγκραβίρη AUC12: ↓ 0,63

 

CELSENTRI σε δόση 300 mg

ημερησίως)

 

δύο φορές ημερησίως και η

 

Ραλτεγκραβίρη Cmax: ↓ 0,67

 

ραλτεγκραβίρη μπορούν να

 

Ραλτεγκραβίρη C12: ↓ 0,72

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

 

Μη Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της Ανάστροφης Μεταγραφάσης (NNRTI)

Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

Η δόση του CELSENTRI θα

ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης δε

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγείται με εφαβιρένζη

 

επίδραση.

απουσία ενός ισχυρού

 

 

αναστολέα του CYP3A4. Για

 

 

τον συνδυασμό με εφαβιρένζη

 

 

+ PI, βλέπε ξεχωριστές

 

 

συστάσεις παρακάτω.

 

 

 

Ετραβιρίνη 200 mg δύο

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Η ετραβιρίνη είναι εγκεκριμένη

φορές ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

μόνο για χρήση με

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Ετραβιρίνη AUC12: ↔ 1,06

ενισχυμένους αναστολείς

ημερησίως)

πρωτεάσης. Για τον συνδυασμό

 

Ετραβιρίνη Cmax: ↔ 1,05

με ετραβιρίνη + PI, βλέπε

 

Ετραβιρίνη C12: ↔ 1,08

παρακάτω.

 

 

 

Nεβιραπίνη 200 mg δύο

Maraviroc AUC12: ↔ σε σύγκριση με

Η σύγκριση σε έκθεση με

φορές ημερησίως

παλαιότερο έλεγχο

παλαιότερο έλεγχο, υποδηλώνει

(maraviroc 300 mg εφάπαξ

Maraviroc Cmax: ↑ σε σύγκριση με

ότι το CELSENTRI σε δόση

δόση)

παλαιότερο έλεγχο

300 mg δύο φορές ημερησίως

 

Οι συγκεντρώσεις της νεβιραπίνης δε

και η νεβιραπίνη μπορούν να

 

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγηθούν χωρίς

 

επίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

HCV Αναστολείς Πρωτεάσης

 

 

Μποσεπρεβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Maraviroc 150 mg δύο φορές

800 mg τρεις φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

ημερησίως όταν συγχορηγείται

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

με μποσεπρεβίρη

(maraviroc 150 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις μποσεπρεβίρης δεν

 

ημερησίως)

αναμένεται να επηρεαστούν από τη

 

 

συγχορήγηση με maraviroc (βάσει

 

 

ιστορικών δεδομένων και του

 

 

μηχανισμού αποβολής της

 

 

μποσεπρεβίρης).

 

Τελαπρεβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Maraviroc 150 mg δύο φορές

750 mg τρεις φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

ημερησίως όταν συγχορηγείται

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

με τελαπρεβίρη

(maraviroc 150 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις τελαπρεβίρης δεν

 

ημερησίως)

αναμένεται να επηρεαστούν από τη

 

 

συγχορήγηση με maraviroc (βάσει

 

 

ιστορικών δεδομένων και του

 

 

μηχανισμού αποβολής της

 

 

τελαπρεβίρης).

 

HIV Αναστολείς Πρωτεάσης

(PI)

 

Aταζαναβίρη 400 mg μία

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

Η δόση του CELSENTRI θα

φορά ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

πρέπει να μειωθεί στα 150 mg

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης δε

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγείται με έναν

 

επίδραση.

αναστολέα πρωτεάσης.

 

 

 

Aταζαναβίρη /ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

Εξαίρεση αποτελεί ο

300 mg/100 mg μία φορά

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

συνδυασμός με

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

τιπραναβίρη/ριτοναβίρη όπου η

(maraviroc 300 mg δύο φορές

αταζαναβίρης/ριτοναβίρης δε

δόση του CELSENTRI θα

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

πρέπει να είναι 300 mg δύο

 

επίδραση.

φορές ημερησίως.

 

 

 

Λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

 

(maraviroc 300 mg δύο φορές

λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δε

 

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

 

επίδραση.

 

 

 

 

Σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

 

(maraviroc 100 mg δύο φορές

σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης δε

 

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

 

επίδραση.

 

 

 

 

Νταρουναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της νταρουναβίρης/

 

(maraviroc 150 mg δύο φορές

ριτοναβίρης ήταν σύμφωνες με

 

ημερησίως)

παλαιότερα δεδομένα.

 

 

 

 

Nελφιναβίρη

Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα

 

 

για τη συγχορήγηση με τη νελφιναβίρη.

 

 

Η νελφιναβίρη είναι ισχυρός

 

 

αναστολέας του CYP3A4 και θα

 

 

αναμενόταν να αυξάνει τις

 

 

συγκεντρώσεις του maraviroc.

 

 

 

 

Iνδιναβίρη

Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα

 

 

για τη συγχορήγηση με την ινδιναβίρη.

 

 

Η ινδιναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας

 

 

του CYP3A4. Η φαρμακοκινητική

 

 

ανάλυση πληθυσμού σε μελέτες

 

 

φάσης 3 υποδεικνύει ότι η μείωση της

 

 

δόσης του maraviroc όταν

 

 

συγχορηγείται με ινδιναβίρη δίνει

 

 

κατάλληλη έκθεση στο maraviroc.

 

 

 

 

Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

ημερησίως

Οι συγκεντρώσεις της

 

(maraviroc 150 mg δύο φορές

τιπραναβίρης/ριτοναβίρης ήταν

 

ημερησίως)

σύμφωνες με παλαιότερα δεδομένα.

 

 

 

 

Φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

Η συγχορήγηση δεν

700 mg/100 mg δύο φορές

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

συνιστάται. Οι σημαντικές

ημερησίως

Maraviroc C12: ↑ 4,74

μειώσεις που παρατηρήθηκαν

(maraviroc 300 mg δύο φορές

 

στην Cmin της αμπρεναβίρης

ημερησίως)

Αμπρεναβίρη AUC12: ↓ 0,65

μπορεί να οδηγήσουν σε

 

Αμπρεναβίρη Cmax: ↓ 0,66

ιολογική αποτυχία σε ασθενείς

 

Αμπρεναβίρη C12: ↓ 0,64

 

 

Ριτοναβίρη AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ριτοναβίρη Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ριτοναβίρη C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

Η δόση του CELSENTRI θα

ημερησίως +

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

πρέπει να μειώνεται στα

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη

Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης, της

150 mg δύο φορές ημερησίως

400 mg/100 mg δύο φορές

λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δε

όταν συγχορηγείται με

ημερησίως

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

εφαβιρένζη και έναν αναστολέα

(maraviroc 300 mg δύο φορές

επίδραση.

πρωτεάσης (εκτός του

ημερησίως)

 

συνδυασμού

 

 

τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου

Eφαβιρένζη 600 mg μία φορά

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

ημερησίως +

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

η δόση θα πρέπει να είναι

σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη

Οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης, της

600 mg δύο φορές ημερησίως).

1000 mg/100 mg δύο φορές

σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης δε

Η συγχορήγηση CELSENTRI

ημερησίως

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

(maraviroc 100 mg δύο φορές

επίδραση.

δεν συνιστάται.

ημερησίως)

 

 

 

 

 

Eφαβιρένζη και

Δεν μελετήθηκε. Με βάση το βαθμό

 

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη ή

αναστολής από την

 

νταρουναβίρη/ριτοναβίρη

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη ή τη

 

 

νταρουναβίρη/ριτοναβίρη απουσία

 

 

εφαβιρένζης, αναμένεται η έκθεση να

 

 

είναι αυξημένη.

 

 

 

 

Ετραβιρίνη και

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

Η δόση του CELSENTRI θα

νταρουναβίρη/ριτοναβίρη

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

πρέπει να μειώνεται στα

(maraviroc 150 mg δύο φορές

Ετραβιρίνη AUC12: ↔ 1,00

150 mg δύο φορές ημερησίως

ημερησίως)

όταν συγχορηγείται με

 

Ετραβιρίνη Cmax: ↔ 1,08

ετραβιρίνη και έναν αναστολέα

 

Ετραβιρίνη C12: ↓ 0,81

πρωτεάσης.

 

Νταρουναβίρη AUC12: ↓ 0,86

Η συγχορήγηση CELSENTRI

 

με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

 

Νταρουναβίρη Cmax: ↔ 0,96

δεν συνιστάται.

 

Νταρουναβίρη C12: ↓ 0,77

 

 

Ριτοναβίρη AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ριτοναβίρη Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ριτοναβίρη C12: ↓ 0,74

 

 

 

 

Ετραβιρίνη και

Δεν μελετήθηκε. Με βάση το βαθμό

 

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη,

αναστολής από την λοπιναβίρη

 

σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη ή

/ριτοναβίρη, τη

 

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη

σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη ή τη

 

 

αταζαναβίρη /ριτοναβίρη απουσία

 

 

ετραβιρίνης, αναμένεται η έκθεση να

 

 

είναι αυξημένη.

 

 

 

 

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

 

 

Σουλφαμεθοξαζόλη/

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

Το CELSENTRI σε δόση

Τριμεθοπρίμη

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

300 mg δύο φορές ημερησίως

800 mg/160 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της

και η σουλφαμεθοξαζόλη/

σουλφαμεθοξαζόλης/ τριμεθοπρίμης δε

ημερησίως

τριμεθοπρίμη μπορούν να

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

(maraviroc 300 mg δύο φορές

συγχορηγηθούν χωρίς

ημερησίως)

επίδραση.

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

 

Ριφαμπικίνη 600 mg μία

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

Η δόση του CELSENTRI θα

φορά ημερησίως

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

πρέπει να αυξηθεί στα 600 mg

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της ριφαμπικίνης δε

δύο φορές ημερησίως όταν

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγείται με ριφαμπικίνη

 

επίδραση.

απουσία ενός ισχυρού

 

 

αναστολέα του CYP3A4. Αυτή

 

 

η προσαρμογή της δοσολογίας

 

 

δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς

 

 

προσβεβλημένους από HIV.

 

 

Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.

 

 

 

Ριφαμπικίνη + εφαβιρένζη

Ο συνδυασμός δύο επαγωγέων δεν έχει

Η ταυτόχρονη χρήση του

 

μελετηθεί. Ενδεχομένως να υπάρχει

CELSENTRI και του

 

κίνδυνος να είναι κάτω από τα ιδανικά

συνδυασμού ριφαμπικίνης +

 

επίπεδα, με κίνδυνο απώλειας της

εφαβιρένζης δεν συνιστάται.

 

ιολογικής ανταπόκρισης και ανάπτυξη

 

 

αντοχής.

 

 

 

 

Ριφαμπουτίνη + PI

Δεν μελετήθηκε. Η ριφαμπουτίνη

Η δόση του CELSENTRI θα

 

θεωρείται ότι είναι ασθενέστερος

πρέπει να μειώνεται στα

 

επαγωγέας από τη ριφαμπικίνη. Όταν

150 mg δύο φορές ημερησίως

 

συνδυάζεται η ριφαμπουτίνη με

όταν συγχορηγείται με

 

αναστολείς πρωτεάσης οι οποίοι είναι

ριφαμπουτίνη και έναν

 

ισχυροί αναστολείς του CYP3A4,

αναστολέα πρωτεάσης (εκτός

 

αναμένεται αμιγής ανασταλτική

του συνδυασμού

 

επίδραση στο maraviroc.

τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου

 

 

η δόση θα πρέπει να είναι

 

 

300 mg δύο φορές ημερησίως).

 

 

Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.

 

 

Η συγχορήγηση CELSENTRI

 

 

με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

 

 

δεν συνιστάται.

Κλαριθρομυκίνη,

Δεν μελετήθηκε, ωστόσο αμφότερα

Η δόση του CELSENTRI θα

Τελιθρομυκίνη

είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4

πρέπει να μειώνεται στα

 

και θα αναμενόταν να αυξάνουν τις

150 mg δύο φορές ημερησίως

 

συγκεντρώσεις του maraviroc.

όταν συγχορηγείται με

 

 

κλαριθρομυκίνη και

 

 

τελιθρομυκίνη.

 

 

 

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

Καρβαμαζεπίνη,

Δεν μελετήθηκε, ωστόσο είναι ισχυροί

Η δόση του CELSENTRI θα

Φαινοβαρβιτάλη,

επαγωγείς του CYP3A4 και θα

πρέπει να αυξάνεται στα

Φαινυτοΐνη

αναμενόταν να μειώνουν τις

600 mg δύο φορές ημερησίως

 

συγκεντρώσεις του maraviroc.

όταν συγχορηγείται με

 

 

καρβαμαζεπίνη,

 

 

φαινοβαρβιτάλη ή φαινυτοΐνη

 

 

επί απουσίας ισχυρού

 

 

αναστολέα του CYP3A4.

 

 

 

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ

 

 

Kετοκοναζόλη 400 mg μία

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

Η δόση του CELSENTRI θα

φορά ημερησίως (maraviroc

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

πρέπει να μειώνεται στα

100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις της κετοκοναζόλης

150 mg δύο φορές ημερησίως

ημερησίως)

δε μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

όταν συγχορηγείται με

 

επίδραση.

κετοκοναζόλη.

 

 

 

Iτρακοναζόλη

Δεν μελετήθηκε. Η ιτρακοναζόλη είναι

Η δόση του CELSENTRI θα

 

ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και

πρέπει να μειώνεται στα

 

θα αναμενόταν να αυξάνει την έκθεση

150 mg δύο φορές ημερησίως

 

στο maraviroc.

όταν συγχορηγείται με

 

 

ιτρακοναζόλη.

 

 

 

Φλουκοναζόλη

Η φλουκοναζόλη θεωρείται ότι είναι

Το CELSENTRI σε δόση

 

μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Οι

300 mg δύο φορές ημερησίως

 

φαρμακοκινητικές μελέτες πληθυσμού

θα πρέπει να χορηγείται με

 

υποδεικνύουν ότι η προσαρμογή της

προσοχή όταν συγχορηγείται με

 

δόσης του maraviroc δεν είναι

φλουκοναζόλη.

 

απαραίτητη.

 

 

 

 

ΑΝΤΙ-ΙΙΚΑ

 

 

HCV παράγοντες

Η PEG-ιντερφερόνη και η ριμπαβιρίνη

Το CELSENTRI σε δόση

 

δεν έχουν μελετηθεί, δεν αναμένεται

300 mg δύο φορές ημερησίως

 

κάποια αλληλεπίδραση.

και η PEG-ιντερφερόνη ή η

 

 

ριμπαβιρίνη μπορούν να

 

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

 

 

Mεθαδόνη

Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια

Το CELSENTRI σε δόση

 

αλληλεπίδραση.

300 mg δύο φορές ημερησίως

 

 

και η μεθαδόνη μπορούν να

 

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

Bουπρενορφίνη

Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια

Το CELSENTRI σε δόση

 

αλληλεπίδραση.

300 mg δύο φορές ημερησίως

 

 

 

και η βουπρενορφίνη μπορούν

 

 

 

να συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

 

Στατίνες

Δε μελετήθηκε, δεν αναμένεται κάποια

Το CELSENTRI σε δόση

 

αλληλεπίδραση.

300 mg δύο φορές ημερησίως

 

 

 

και οι στατίνες μπορούν να

 

 

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

 

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

 

ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ

 

 

 

Διγοξίνη 0,25 mg

Διγοξίνη. AUCt: ↔ 1,00

 

Το CELSENTRI σε δόση

Άπαξ δόση

Διγοξίνη. Cmax: ↔ 1,04

 

300 mg δύο φορές ημερησίως

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

 

και η διγοξίνη μπορούν να

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

 

συγχορηγηθούν χωρίς

 

αλληλεπίδραση.

 

προσαρμογή της δοσολογίας

 

 

 

 

 

 

Η επίδραση του maraviroc στην

 

 

 

διγοξίνη σε δόση 600 mg δύο

 

 

 

φορές ημερησίως δεν έχει

 

 

 

μελετηθεί.

 

 

 

 

ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

 

Αιθινυλοιστραδιόλη 30 mcg

Αιθινυλοιστραδιόλη AUCt: ↔ 1,00

Το CELSENTRI σε δόση

μία φορά ημερησίως

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax: ↔ 0,99

300 mg δύο φορές ημερησίως

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

και η αιθινυλοιστραδιόλη

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

μπορούν να συγχορηγηθούν

αλληλεπίδραση.

 

χωρίς προσαρμογή της

 

 

 

 

 

 

δοσολογίας.

 

 

 

Λεβονοργεστρέλη 150 mcg

Λεβονοργεστρέλη AUC12: ↔ 0,98

Το CELSENTRI σε δόση

μία φορά ημερησίως

Λεβονοργεστρέλη Cmax: ↔ 1,01

300 mg δύο φορές ημερησίως

(maraviroc 100 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

και η λεβονοργεστρέλη

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

μπορούν να συγχορηγηθούν

αλληλεπίδραση.

 

χωρίς προσαρμογή της

 

 

 

 

 

 

δοσολογίας.

 

 

 

 

ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ

 

 

 

Bενζοδιαζεπίνες

 

 

 

Mιδαζολάμη 7,5 mg εφάπαξ

Mιδαζολάμη AUC: ↔ 1,18

Το CELSENTRI σε δόση

δόση

Mιδαζολάμη Cmax: ↔ 1,21

300 mg δύο φορές ημερησίως

(maraviroc 300 mg δύο φορές

Οι συγκεντρώσεις του maraviroc δε

και η μιδαζολάμη μπορούν να

ημερησίως)

μετρήθηκαν, δεν αναμένεται καμία

συγχορηγηθούν χωρίς

αλληλεπίδραση.

 

προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

 

 

 

 

 

ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

 

 

 

St John’s Wort

Η συγχορήγηση του maraviroc με το St.

Η συγχορήγηση του maraviroc

(Hypericum Perforatum)

John's Wort αναμένεται να μειώσει

και του St. John's Wort ή

 

σημαντικά τις συγκεντρώσεις του

προϊόντων που περιέχουν St.

 

maraviroc και μπορεί να έχει ως

John's Wort δε συνιστάται.

 

αποτέλεσμα τα επίπεδα του maraviroc

 

 

να είναι κάτω από τα επιθυμητά επίπεδα

 

 

καθώς και να οδηγήσει σε απώλεια της

 

 

ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανή

 

 

αντοχή στο maraviroc

 

α Ανατρέξτε στον Πίνακα 1 για τις δοσολογικές συστάσεις του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη συγχορήγηση με αντιρετροϊική θεραπεία και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του maraviroc σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Η επίδραση του maraviroc στην κύηση στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές εκθέσεις. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλέπε παράγραφο 5.3). Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το maraviroc απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι το maraviroc απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό στο γάλα. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Συνιστάται οι μητέρες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του maraviroc στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε αρουραίους, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το maraviroc μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το maraviroc. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων του maraviroc πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί, να κάνει ποδήλατο ή να χειρίζεται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Ενήλικες

Η αξιολόγηση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο μελέτες Φάσης 2b/3 (MOTIVATE-1 και MOTIVATE -2) σε προθεραπευμένους ενήλικες ασθενείς και από μία μελέτη σε μη προθεραπευμένους ενήλικες ασθενείς (MERIT) προσβεβλημένους από HIV-1 με CCR5 τροπισμό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν στις μελέτες Φάσης 2b/3 ήταν ναυτία, διάρροια, κόπωση και κεφαλαλγία. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (ΚΟΣ) και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που παρουσιάζονται παρακάτω δεν έχουν προσαρμοσθεί με βάση την έκθεση.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή μετεγκριτικά

Κατηγορία Οργανικού

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότητα

Συστήματος

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πνευμονία, καντιντίαση του

όχι συχνές

 

οισοφάγου

 

 

 

 

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη

Καρκίνος χοληφόρων, διάχυτο

σπάνιες

και μη καθορισμένα

λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα,

 

(περιλαμβάνονται κύστεις και

νόσος του Hodgkin, οστικές

 

πολύποδες)

μεταστάσεις, μεταστάσεις στο

 

 

περιτόναιο, καρκίνος ρινοφάρυγγα,

 

 

καρκίνωμα οισοφάγου

 

 

 

 

Διαταραχές του αιμοποιητικού και

Αναιμία

συχνές

του λεμφικού συστήματος

 

 

Πανκυτταροπενία,

σπάνιες

 

κοκκιοκυτταροπενία

 

 

 

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και

Ανορεξία

συχνές

της θρέψης

 

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Κατάθλιψη, αϋπνία

συχνές

Διαταραχές του νευρικού

Σπασμοί και διαταραχές σχετιζόμενες

όχι συχνές

συστήματος

με σπασμούς

 

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

Στηθάγχη

σπάνιες

Αγγειακές διαταραχές

Ορθοστατική υπόταση (βλέπε

όχι συχνές

 

παράγραφο 4.4)

 

 

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, ναυτία

συχνές

 

 

 

Διαταραχές του ήπατος και των

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της

συχνές

χοληφόρων

αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική

 

 

αμινοτρανσφεράση

 

 

 

 

 

Υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη γ-

όχι συχνές

 

γλουταμυλοτρανσφεράση

 

 

 

 

 

Τοξική ηπατίτιδα, ηπατική

σπάνιες

 

ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος,

 

 

αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

 

 

αίματος

 

 

 

 

 

Ηπατική ανεπάρκεια με αλλεργικά

πολύ σπάνιες

 

χαρακτηριστικά

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του

Εξάνθημα

συχνές

υποδόριου ιστού

Σύνδρομο Stevens-Johnson / Τοξική

σπάνιες / μη

 

επιδερμική νεκρόλυση

γνωστές

 

 

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού

Μυοσίτιδα, αυξημένη

όχι συχνές

συστήματος και του συνδετικού

κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

 

ιστού

 

 

Μυϊκή ατροφία

σπάνιες

Διαταραχές των νεφρών και των

Νεφρική ανεπάρκεια, πρωτεϊνουρία

όχι συχνές

ουροφόρων οδών

 

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

Εξασθένιση

συχνές

καταστάσεις σχετιζόμενες με την

 

 

οδό χορήγησης

 

 

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας όψιμου τύπου, οι οποίες εμφανίζονται τυπικά εντός 2-6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και περιλαμβάνουν εξάνθημα, πυρετό, ηωσινοφιλία και ηπατικές αντιδράσεις (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Δερματικές και ηπατικές αντιδράσεις μπορούν να εμφανιστούν ως μεμονωμένα συμβάντα ή σε συνδυασμό.

Σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικές ή σε υπολειµµατικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ειδικά σε ασθενείς με γενικώς αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο από HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτής δεν είναι γνωστή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συγκοπής που προκαλείται από ορθοστατική υπόταση.

Μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα

Στον Πίνακα 4 παρουσιάζεται η συχνότητα εμφάνισης ≥1% μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου-4ου βαθμού (Κριτήρια ACTG [AIDS Clinical Trials Group - Ομάδα Κλινικών Δοκιμών για το AIDS]), βάσει της μέγιστης μεταβολής των τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων, ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών.

Πίνακας 4: Συχνότητα εμφάνισης ≥1% μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου-4ου

βαθμού (Κριτήρια ACTG [AIDS Clinical Trials Group - Ομάδα Κλινικών Δοκιμών για το AIDS]),

βάσει της μέγιστης μεταβολής των τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων (ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών) στις μελέτες MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2 (συγκεντρωτική ανάλυση, έως 48 εβδομάδες)

Εργαστηριακή παράμετρος

Όριο

Maraviroc 300 mg

Εικονικό φάρμακο

δύο φορές την

+ OBT

 

 

ημέρα

N =207*

 

 

+ OBT

 

 

N =421*

(%)

 

 

(%)

 

Διαταραχές του ήπατος και

 

 

 

των χοληφόρων

 

 

 

 

 

 

 

Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

>5,0x ULN

4,8

2,9

Αμινοτρανσφεράση της

>5,0x ULN

2,6

3,4

αλανίνης

 

 

 

 

 

 

 

Ολική χολερυθρίνη

>5,0x ULN

5,5

5,3

Διαταραχές του

 

 

 

γαστρεντερικού

 

 

 

 

 

 

 

Αμυλάση

>2,0x ULN

5,7

5,8

Λιπάση

>2,0x ULN

4,9

6,3

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

Απόλυτος αριθμός

<750/mm3

4,3

1,9

ουδετερόφιλων

 

 

 

ULN: Ανώτερα φυσιολογικά όρια

OBT: Βελτιστοποιημένη υποκείμενη θεραπεία

* Τα ποσοστά έχουν υπολογιστεί βάσει του συνόλου των ασθενών που αξιολογήθηκαν για κάθε εργαστηριακή παράμετρο.

Οι μελέτες MOTIVATE επεκτάθηκαν πέραν των 96 εβδομάδων, με μια φάση παρατήρησης που παρατάθηκε στα 5 έτη ώστε να αξιολογηθεί η μακροπρόθεσμη ασφάλεια του maraviroc. Στα LTS/SE (Μακροπρόθεσμης Ασφάλειας/Επιλεγμένα Τελικά Σημεία) συμπεριλαμβάνονταν θάνατος, συμβάματα που καθορίζουν το AIDS, ηπατική ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου/καρδιακή ισχαιμία, κακοήθειες, ραβδομυόλυση και άλλες σοβαρές λοιμώδεις εκδηλώσεις με την θεραπεία με maraviroc. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των επιλεγμένων τελικών σημείων για τα άτομα σε maraviroc σε αυτή την φάση παρατήρησης ήταν σύμφωνη με την συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε σε προηγούμενα χρονικά σημεία στις μελέτες.

Σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, η συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων 3ου και 4ου βαθμού με βάση τα κριτήρια ACTG, ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων του maraviroc και της εφαβιρένζης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε δεδομένα για την ασφάλεια 48 Εβδομάδων από τη μελέτη A4001031, στην οποία 103 προθεραπευμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 2 έως 18 ετών έλαβαν maraviroc δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη υποκείμενη θεραπεία (OBT). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Η υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες ήταν 1200 mg. Η δοσοπεριοριστική ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ορθοστατική υπόταση.

Παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT σε σκύλους και πιθήκους, σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα 6 και 12 φορές αντίστοιχα, από αυτές που αναμένονται στους ανθρώπους κατά τη χορήγηση της μέγιστης συνιστώμενης δόσης των 300 mg δύο φορές την ημέρα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου + OBT στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, όπου χρησιμοποιήθηκε η συνιστώμενη δόση maraviroc ή σε μία συγκεκριμένη φαρμακοκινητική μελέτη για την εκτίμηση της πιθανότητας παράτασης του διαστήματος QT από το maraviroc.

Αντιμετώπιση

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με maraviroc. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα, που περιλαμβάνουν την παραμονή του ασθενή σε ύπτια θέση, την προσεκτική αξιολόγηση των ζωτικών σημείων του ασθενή, τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης και το ΗΚΓ.

Αν ενδείκνυται, η αποβολή του δραστικού maraviroc που δεν έχει απορροφηθεί θα πρέπει να επιτυγχάνεται με έμετο ή πλύση στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην απομάκρυνση της δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή το maraviroc δεσμεύεται σε μέτριο βαθμό από τις πρωτεΐνες, η αιμοδιύλιση μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για την απομάκρυνση του συγκεκριμένου φαρμάκου. Θα πρέπει να συνιστάται περαιτέρω αντιμετώπιση σύμφωνα με το εθνικό κέντρο δηλητηριάσεων, όπου αυτό είναι διαθέσιμο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντι-ιικά Κωδικός ATC:

J05AX09

Μηχανισμός δράσης

Το maraviroc ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται CCR5 ανταγωνιστές. Το maraviroc δεσμεύεται εκλεκτικά στον ανθρώπινο υποδοχέα χημειοκινών CCR5, εμποδίζοντας την είσοδο του HIV-1 με CCR5 τροπισμό στα κύτταρα.

Αντι-ιική δράση in vitro

Το maraviroc δεν παρουσιάζει αντι-ιική δράση in vitro έναντι ιών που μπορούν να χρησιμοποιούν τον υποδοχέα CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός με διπλό τροπισμό ή ιός με CXCR4 τροπισμό , που παρακάτω ονομάζεται συλλογικά «ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4»). Η προσαρμοσμένη τιμή της EC90 στον ορό, σε 43 κλινικά απομονωθέντα στελέχη, κυρίως HIV-1, ήταν 0,57 (0,06-10,7) ng/mL, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των διαφορετικών υποτύπων που δοκιμάστηκαν. Η αντι- ιική δράση του maraviroc έναντι του HIV-2 δεν έχει εκτιμηθεί. Για λεπτομέρειες παρακαλούμε

ανατρέξτε στη φαρμακολογική ενότητα της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Έκθεσης Αξιολόγησης (EPAR) του CELSENTRI στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ).

Όταν χρησιμοποιήθηκε με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε κυτταρική καλλιέργεια, ο συνδυασμός του maraviroc δεν ήταν ανταγωνιστικός με τις κατηγορίες των NRTI, των NNRTI, των PI ή με τον αναστολέα σύντηξης του HIV ενφουβιρτίδη.

Αντοχή

Ιολογική διαφυγή από το maraviroc μπορεί να συμβεί μέσω 2 οδών: της επιλογής ιού ο οποίος μπορεί να χρησιμοποιήσει τον CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4) ή της επιλογής ιού ο οποίος συνεχίζει να χρησιμοποιεί αποκλειστικά τον CCR5 (ιός με CCR5 τροπισμό).

Ιn vitro

Επιλέχθηκαν in vitro υπότυποι του HIV-1 µε µειωµένη ευαισθησία στο maraviroc μετά από διαδοχική καλλιέργεια δύο ιών με CCR5 τροπισμό (0 εργαστηριακά στελέχη, 2 κλινικά απομονωθέντα στελέχη). Οι ανθεκτικοί στο maraviroc ιοί παρέμειναν με CCR5 τροπισμό και δεν παρατηρήθηκε μετάβαση από ιό με CCR5 τροπισμό σε ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4.

Φαινοτυπική αντοχή

Οι καμπύλες συγκέντρωσης-απόκρισης για τους ανθεκτικούς στο maraviroc ιούς χαρακτηρίστηκαν φαινοτυπικά από καμπύλες που δεν κατάφεραν να επιτύχουν 100% αναστολή σε αναλύσεις ύστερα από διαδοχικές αραιώσεις του maraviroc. Οι παραδοσιακά χρησιμοποιούμενες μεταβολές του λόγου IC50/IC90, δεν ήταν μία χρήσιμη παράμετρος στη μέτρηση της φαινοτυπικής αντοχής, καθώς αυτές οι τιμές μερικές φορές ήταν αμετάβλητες παρά τη σημαντικά μειωμένη ευαισθησία.

Γονοτυπική αντοχή

Μεταλλάξεις βρέθηκαν να αθροίζονται στο περίβλημα της γλυκοπρωτεΐνης gp120 (η πρωτεΐνη του ιού που συνδέεται με τον συνυποδοχέα CCR5). Η θέση των μεταλλάξεων αυτών δεν ήταν συνεπής μεταξύ των διαφορετικών απομονωθέντων στελεχών. Επομένως, η συσχέτιση αυτών των μεταλλάξεων με την ευαισθησία στο maraviroc σε άλλους ιούς δεν είναι γνωστή.

Διασταυρούμενη αντοχή in vitro

Tα κλινικά απομονωθέντα στελέχη του HIV-1, τα οποία είναι ανθεκτικά στα ανάλογα των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI), στα ανάλογα των μη- νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NΝRTI), στους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και στην ενφουβιρτίδη, ήταν όλα ευαίσθητα στο maraviroc στις κυτταρικές καλλιέργειες. Οι ιοί που εμφανίσθηκαν να είναι ανθεκτικοί στο maraviroc in vitro παρέμειναν ευαίσθητοι στον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη και στον αναστολέα πρωτεάσης σακουϊναβίρη.

In vivo

Προθεραπευμένοι ασθενείς

Στις βασικές μελέτες (MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2) το 7,6 % των ασθενών είχε μία αλλαγή στο αποτέλεσμα του τροπισμού από CCR5 τροπισμό σε CXCR4 τροπισμό ή σε διπλό/μικτό τροπισμό, μεταξύ των φάσεων ελέγχου και έναρξης (μία περίοδος 4-6 εβδομάδων).

Αποτυχία με τον ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4

Ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε κατά την αποτυχία στο 60% περίπου των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με το maraviroc σε σύγκριση με το 6% των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στην ομάδα της θεραπείας με εικονικό φάρμακο + OBT. Προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανή προέλευση του ιού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, διεξήχθη λεπτομερής κλωνική ανάλυση σε ιό από 20 αντιπροσωπευτικά άτομα (16 άτομα από την ομάδα του maraviroc και 4 άτομα από την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο + OBT), στα οποία ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε μετά την αποτυχία της θεραπείας. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 προήλθε από

προϋπάρχουσα δεξαμενή ιών που χρησιμοποιούσαν τον υποδοχέα CXCR4 και δεν είχε ανιχνευθεί στην αρχή της θεραπείας, παρά από μετάλλαξη του ιού με CCR5 τροπισμό που υπήρχε στην αρχή της θεραπείας. Μία ανάλυση του τροπισμού μετά από αποτυχία θεραπείας με το maraviroc, με εμφάνιση ιού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 σε ασθενείς που είχαν ιό με CCR5 τροπισμό κατά την έναρξη της θεραπείας, έδειξε ότι ο πληθυσμός του ιού αποκτά πάλι τροπισμό για τον CCR5 στους 33 από τους 36 ασθενείς με περισσότερες από 35 ημέρες παρακολούθησης.

Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, κατά το χρόνο αποτυχίας με ιό με CXCR4 τροπισμό, το μοντέλο αντοχής στα άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα εμφανίζεται όμοιο με εκείνο του πληθυσμού με CCR5 τροπισμό, στην αρχή της θεραπείας. Ως εκ τούτου, στην επιλογή του δοσολογικού σχήματος θεραπείας, θα πρέπει να υποτεθεί ότι οι ιοί που αποτελούν μέρος του προηγουμένως μη ανιχνεύσιμου πληθυσμού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 (π.χ. ελάχιστος ιικός πληθυσμός) εμφανίζουν το ίδιο μοντέλο αντοχής όπως ο πληθυσμός με CCR5 τροπισμό.

Αποτυχία με τον ιό με CCR5 τροπισμό

Φαινοτυπική αντοχή: σε ασθενείς με ιό CCR5 τροπισμό τη στιγμή της αποτυχίας της αγωγής με maraviroc, 22 από τους 58 ασθενείς είχαν ιό με μειωμένη ευαισθησία στο maraviroc. Στους υπόλοιπους 36 ασθενείς δεν υπήρχε ένδειξη για ιό με μειωμένη ευαισθησία όπως εξακριβώθηκε από διερευνητικές ιολογικές αναλύσεις σε μία αντιπροσωπευτική ομάδα. Η δεύτερη ομάδα είχε δείκτες σχετιζόμενους με χαμηλή συμμόρφωση (χαμηλά και μεταβλητά επίπεδα φαρμάκων και συχνά μία υπολογιζόμενη υψηλή υπολειπόμενη βαθμολογία ευαισθησίας (residual sensitivity score) της OBT). Σε ασθενείς με μόνο R5-ιούς που αποτυγχάνουν στη θεραπεία, το maraviroc μπορεί να θεωρηθεί ακόμα ενεργό εάν η τιμή μέγιστου ποσοστού αναστολής (MPI) είναι ≥95% (δοκιμασία Phenosense Entry). In vivo υπολειπόμενη δραστηριότητα για ιούς με τιμές MPI <95% δεν έχει καθοριστεί.

Γονοτυπική αντοχή

Βασικές μεταλλάξεις της αναδίπλωσης V3 (V3-loop) δεν μπορούν προς το παρόν να εκτιμηθούν λόγω της υψηλής μεταβλητότητας της αλληλουχίας V3 και του μικρού αριθμού δειγμάτων που αναλύθηκαν.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Στην ανάλυση της Εβδομάδας 48 (N=103), ιός χωρίς CCR5 τροπισμό ανιχνεύτηκε σε 5/23 (22%) ασθενείς με ιολογική αποτυχία. Ένας ακόμα ασθενής είχε ιό με CCR5 τροπισμό με μειωμένη ευαισθησία στο maraviroc κατά την ιολογική αποτυχία, παρόλο που αυτή δεν διατηρήθηκε στο τέλος της θεραπείας. Γενικά, οι ασθενείς με ιολογική αποτυχία φάνηκε να έχουν χαμηλή συμμόρφωση τόσο με το maraviroc όσο και με τα βασικά συστατικά των σχημάτων της αντιρετροϊικής θεραπείας τους. Συνολικά, οι μηχανισμοί αντοχής στο maraviroc που παρατηρήθηκαν σε αυτόν τον προθεραπευμένο παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιοι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς ενηλίκων.

Κλινικά αποτελέσματα

Μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό

Η κλινική αποτελεσματικότητα του maraviroc (σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα) στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσμα και τον αριθμό των CD4+ κυττάρων έχει ερευνηθεί σε δύο βασικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες (MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, n=1076) σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίζεται από την ανάλυση Trofile της Monogram.

Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν για αυτές τις μελέτες είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε τουλάχιστον 3 κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων [≥1 νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI), ≥1 μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI), ≥2 αναστολείς πρωτεάσης (PI), και/ή ενφουβιρτίδη] ή τεκμηριωμένη αντοχή σε τουλάχιστον έναν παράγοντα από κάθε κατηγορία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 σε maraviroc 300 mg (ισοδύναμη δόση) άπαξ ημερησίως, δύο φορές ημερησίως ή σε εικονικό

φάρμακο σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία αποτελούμενη από 3 έως 6 αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (εξαιρουμένης της χαμηλής δόσης ριτοναβίρης). Η OBT επιλέχθηκε με βάση το ιστορικό θεραπείας του ασθενούς και τις αρχικές μετρήσεις γονοτυπικής και φαινοτυπικής αντοχής του ιού.

Πίνακας 5: Δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών (Συγκεντρωτικές μελέτες

MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)

Δημογραφικά Χαρακτηριστικά και

Maraviroc 300 mg

Εικονικό φάρμακο +

δύο φορές την

OBT

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη

ημέρα

 

 

+ OBT

N = 209

 

 

 

N = 426

 

 

 

 

Ηλικία (έτη)

46,3

45,7

(Εύρος, έτη)

21-73

29-72

 

 

 

Αρσενικό Φύλο

89,7%

88,5%

Φυλή (Λευκή/Μαύρη/Άλλη)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Μέσα Αρχικά Επίπεδα HIV-1 RNA (log10

4,85

4,86

αντίγραφα/mL)

 

 

 

 

 

Διάμεσος Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων

166,8

171,3

(κύτταρα/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(εύρος, κύτταρα/mm3)

 

 

Αρχικό Ιικό Φορτίο >100.000 αντίγραφα/mL

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων ≤200

250 (58,7%)

118 (56,5%)

κύτταρα/mm3

 

 

Αριθμός (Ποσοστό) ασθενών με τιμή GSS (τιμή

102 (23,9%)

51 (24,4%)

γονοτυπικής ευαισθησίας):

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

104 (24,4%)

59 (28,2%)

≥3

 

 

Προσδιορισμός αντοχής GeneSeq

 

 

Στις βασικές κλινικές μελέτες συμπεριελήφθη περιορισμένος αριθμός ασθενών που ανήκε σε φυλές διαφορετικές από εκείνη των Καυκάσιων, επομένως πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα γι αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών.

Η μέση αύξηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η αγωγή και σημειώθηκε μεταβολή του αποτελέσματος του τροπισμού, σε ιό με διπλό/μικτό τροπισμό ή ιό με CXCR4 τροπισμό, στην ομάδα που έλαβε maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT (+56 κύτταρα/mm3), ήταν μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (+13,8 κύτταρα/mm3), ανεξαρτήτως τροπισμού.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 48 (συγκεντρωτικές μελέτες

MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)

Αποτελέσματα

Maraviroc 300 mg

Εικονικό

Διαφορά1

 

δύο φορές την ημέρα

φάρμακο +

(Διάστημα

 

+ OBT

OBT

εμπιστοσύνης2)

 

N=426

 

 

 

 

N=209

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

-1,837

-0,785

-1,055

Μέση μεταβολή από την

έναρξη

 

 

(-1,327, -0,783)

(log αντίγραφα/mL)

 

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό ασθενών με HIV-1

56,1%

22,5%

Σχετικός Λόγος

RNA επίπεδα

 

 

Συμπληρωματικών

<400 αντίγραφα/mL

 

 

Πιθανοτήτων (Odds

 

 

 

ratio): 4,76

 

 

 

(3,24, 7,00)

Ποσοστό ασθενών με HIV-1

45,5%

16,7%

Σχετικός Λόγος

RNA επίπεδα

 

 

Συμπληρωματικών

<50 αντίγραφα/mL

 

 

Πιθανοτήτων (Odds

 

 

 

ratio): 4,49

 

 

 

(2,96, 6,83)

Αριθμός CD4+ κυττάρων

122,78

59,17

63,13

Μέση μεταβολή από την

 

έναρξη (κύτταρα/µL )

 

 

(44,28, 81,99)2

1Τιμές p< 0,0001

2Για όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν 95%, εκτός από τη μεταβολή του HIV-1 RNA από την έναρξη, η οποία ήταν 97,5%

Σε μια αναδρομική ανάλυση των μελετών MOTIVATE με μια πιο ευαίσθητη δοκιμασία για τον έλεγχο τροπισμoύ (Trofile ES), τα ποσοστά ανταπόκρισης (<50 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα) σε ασθενείς που ανιχνεύθηκε κατά την έναρξη μόνο ιός με CCR5 τροπισμό ήταν 48,2% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με maraviroc + OBT (n=328) και 16,3% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία μόνο με

OBT (n=178).

To maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT ήταν ανώτερο σε σχέση με εικονικό φάρμακο + ΟΒΤ, σε όλες τις υποομάδες των ασθενών που αναλύθηκαν (βλέπε Πίνακα 7). Οι ασθενείς με πολύ χαμηλό αριθμό CD4+ κυττάρων στην αρχή της θεραπείας (δηλ. <50 κύτταρα/µL) είχαν λιγότερο ευνοϊκή έκβαση. Αυτή η υποομάδα είχε υψηλό βαθμό κακών δεικτών πρόγνωσης, δηλ. εκτεταμένη αντοχή και υψηλό ιικό φορτίο στην αρχή της θεραπείας. Ωστόσο, φάνηκε σημαντικό θεραπευτικό όφελος για το maraviroc σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (βλέπε Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Αναλογία ασθενών που πέτυχαν <50 αντίγραφα/mL κατά την Εβδομάδα 48 ανά υποομάδα (συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

 

HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL

Υποομάδες

Maraviroc300 mg

Εικονικό φάρμακο +

δύο φορές την ημέρα + OBT

OBT

 

 

N=426

N=209

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA στον αρχικό έλεγχο

58,4%

26,0%

(αντίγραφα/mL):

<100.000

34,7%

9,5%

≥100.000

 

 

Αρχικά επίπεδα CD4+ κυττάρων

 

 

(κύτταρα/µL):

16,5%

2,6%

<50

36,4%

12,0%

50-100

56,7%

21,8%

101-200

57,8%

21,0%

201-350

72,9%

38,5%

≥ 350

 

 

Aριθμός δραστικών ARV στη

32,7%

2,0%

βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία1:

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

62%

38,6%

≥3

 

 

1 Βάσει της τιμής GSS.

 

 

Μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς με λοίμωξη από ιό που παρουσιάζει τροπισμό για άλλους υποδοχείς εκτός του CCR5

Η μελέτη A4001029 ήταν μια διερευνητική μελέτη σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV-1 με διπλό/μικτό τροπισμό ή HIV-1 με CXCR4 τροπισμό, με σχεδιασμό παρόμοιο με εκείνο των μελετών MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2. Σε αυτή τη μελέτη, δε φάνηκε ούτε ανώτερη ούτε μη-κατώτερη αποτελεσματικότητα, σε σχέση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο + ΟΒΤ, παρόλο που δεν υπήρξε καμία ανεπιθύμητη έκβαση στο ιικό φορτίο ή στον αριθμό των CD4+ κυττάρων.

Μελέτες σε Μη Προθεραπευμένους Ασθενείς

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (MERIT) ερεύνησε το maraviroc έναντι της εφαβιρένζης, και τα δύο σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη (n=721, 1:1). Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας, το maraviroc, δεν εκπλήρωσε τα κριτήρια μη κατωτερότητας έναντι της εφαβιρένζης για το τελικό σημείο του HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL (65,3 έναντι 69,3 % αντίστοιχα, κατώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης -11,9%). Περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με maraviroc, διέκοψαν λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (43 έναντι 15) και μεταξύ των ασθενών με έλλειψη αποτελεσματικότητας, η αναλογία των ασθενών που απέκτησε αντοχή στους NRTI (κυρίως στη λαμιβουδίνη) ήταν υψηλότερη στο σκέλος του maraviroc. Λιγότεροι ασθενείς διέκοψαν το maraviroc λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (15 έναντι 49).

Μελέτες σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C

Η ηπατική ασφάλεια του maraviroc σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL και συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C και/ή της ηπατίτιδας B αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. 70 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=64, Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, n=6) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του maraviroc και 67 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=59, Κατηγορία Β, κατά Child-Pugh, n=8) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση της επίπτωσης διαταραχών της ALT Βαθμού 3 και 4 (>5x το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν ≤ULN, ή >3,5x την αρχική τιμή εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν >ULN) την Εβδομάδα 48. Ένας ασθενής σε κάθε σκέλος θεραπείας πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο έως την Εβδομάδα 48 (την Εβδομάδα 8 για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου και την Εβδομάδα 36 για το σκέλος του maraviroc).

Μελέτες σε προθεραπευμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό

Η A4001031 είναι μια ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 18 ετών) με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίστηκε με τη δοκιμασία ενισχυμένης ευαισθησίας Trofile. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επίπεδα HIV-1 RNA υψηλότερα από 1.000 αντίγραφα/mL κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση.

Όλοι οι ασθενείς (n = 103) έλαβαν maraviroc δύο φορές την ημέρα και OBT. Η δοσολογία του maraviroc βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος και οι δόσεις προσαρμόστηκαν ανάλογα με το αν ο ασθενής λάμβανε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A ή/και επαγωγείς.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιτυχή δοκιμασία τροπισμού, ιός με διπλό μικτό/CXCR4 τροπισμό ανιχνεύτηκε περίπου στο 40% των δειγμάτων προκαταρκτικής αξιολόγησης (περίπου 30% στους ασθενείς ηλικίας 2-6 ετών και περίπου 45% στους ασθενείς ηλικίας 12-18 ετών), γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της δοκιμασίας τροπισμού και στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Ο πληθυσμός ήταν 52% θήλεις και 69% μαύροι με μέση ηλικία 10 έτη (εύρος: 2 έτη έως 17 έτη). Στην έναρξη της μελέτης, η μέση τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,3 log10 αντίγραφα/mL (εύρος 2,4 έως 6,2 log10 αντίγραφα/mL), ο μέσος αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 551 κύτταρα/mm3 (εύρος 1 έως 1.654 κύτταρα/mm3) και το μέσο % των CD4+ κυττάρων ήταν 21% (εύρος 0% έως

42%).

Στις 48 εβδομάδες, με χρήση ανάλυσης κατά την οποία τα περιστατικά με ελλείποντα δεδομένα, αλλαγή θεραπεία ή διακοπής της θεραπείας εκλαμβάνονταν ως περιστατικά αποτυχίας της θεραπείας, το 48% των ασθενών που έλαβαν maraviroc και OBT πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 48 αντίγραφα/mL και το 65% των ασθενών πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 400 αντίγραφα/mL. Η μέση αύξηση του αριθμού των CD4+ κυττάρων (ποσοστό) από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 48 ήταν 247 κύτταρα/mm3 (5%).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ηαπορρόφηση του maraviroc είναι μεταβλητή με πολλές κορυφές. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε δύο ώρες (εύρος 0,5-4 ώρες), μετά από τη χορήγηση εφάπαξ, από του στόματος, δόσεων κυκλοφορούντων δισκίων 300 mg σε υγιείς εθελοντές. Η φαρμακοκινητική του από του στόματος χορηγούμενου maraviroc δεν είναι δοσοεξαρτώμενη σε όλο το δοσολογικό εύρος. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg είναι 23% και προβλέπεται να φτάσει το 33% στα 300 mg. Το maraviroc είναι ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα απομάκρυνσης φαρμάκων γλυκοπρωτεΐνη Ρ.

Ησυγχορήγηση ενός δισκίου 300 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την Cmax και την AUC του maraviroc κατά 33% και η συγχορήγηση πόσιμου διαλύματος 75 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την AUC του maraviroc κατά 73% σε ενήλικες υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες με τα δισκία κατέδειξαν μειωμένη επίδραση της τροφής σε υψηλότερες δόσεις.

Δεν υπήρχαν περιορισμοί στη λήψη τροφής στις μελέτες σε ενήλικες (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων) ή στην παιδιατρική μελέτη (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος). Τα αποτελέσματα δεν κατέδειξαν καμία σημαντική ανησυχία ως προς την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε σχέση με τη χορήγηση της δόσης σε συνθήκες σίτισης ή νηστείας. Επομένως, το maraviroc σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος μπορεί να χορηγηθεί με

ή χωρίς φαγητό στις συνιστώμενες δόσεις σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Το maraviroc συνδέεται (σε ποσοστό περίπου 76%) στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος και παρουσιάζει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Ο όγκος κατανομής του maraviroc είναι περίπου 194 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και εκφραζόμενα ένζυμα έχουν δείξει ότι το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος P450 σε μεταβολίτες που είναι ουσιαστικά ανενεργοί έναντι του HIV- 1. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό του maraviroc. Επίσης, μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι τα πολυμορφικά ένζυμα CYP2C9, CYP2D6 και CYP2C19 δε συμβάλλουν σημαντικά στο μεταβολισμό του maraviroc.

Το maraviroc είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό (περίπου 42% ραδιενέργεια), μετά από εφάπαξ δόση από το στόμα 300 mg. Ο σημαντικότερος κυκλοφορών μεταβολίτης στους ανθρώπους είναι μια δευτεροταγής αμίνη (περίπου 22% ραδιενέργεια), που σχηματίζεται με N-απαλκυλίωση. Αυτός ο πολικός μεταβολίτης δεν παρουσιάζει σημαντική φαρμακολογική δράση. Άλλοι μεταβολίτες είναι προϊόντα μονοoξείδωσης και αποτελούν μόνο ελάσσονα συστατικά ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Απέκκριση

Διεξήχθη μια μελέτη ισοζυγίου μάζας/απέκκρισης χρησιμοποιώντας μια εφάπαξ δόση maraviroc 300 mg, επισημασμένης με 14C. Περίπου 20% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ 76% ανακτήθηκε στα κόπρανα σε διάστημα 168 ωρών. Το maraviroc ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στα ούρα (μέση τιμή 8% της δόσης) και στα κόπρανα (μέση τιμή 25% της δόσης). Ό,τι απέμεινε απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (30 mg) η ημίσεια ζωή του maraviroc ήταν 13,2 ώρες, ενώ το 22 % της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα και οι τιμές της ολικής κάθαρσης και της νεφρικής κάθαρσης ήταν 44,0 L/h και 10,17 L/h αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός

Εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του maraviroc διενεργήθηκε σε 50 προθεραπευμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, ηλικίας 2 έως 18 ετών (σωματικό βάρος 10,0 έως 57,6 kg) στο στάδιο καθορισμού της δόσης της κλινικής μελέτης A4001031. Κατά τις ημέρες που διενεργείτο η εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, οι δόσεις χορηγήθηκαν με φαγητό και βελτιστοποιήθηκαν για την επίτευξη μέσης συγκέντρωσης κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος (Cavg) μεγαλύτερης από 100 ng/mL. Διαφορετικά, το maraviroc χορηγήθηκε με ή χωρίς φαγητό. Η αρχική δόση του maraviroc υπολογίστηκε αναπροσαρμόζοντας τις βασιζόμενες σε επιφάνεια σώματος (BSA) 1,73 m2 δόσεις των ενηλίκων σε ζώνες δόσεων με βάση την BSA (m2) για τα παιδιά και τους εφήβους. Επιπλέον, η δοσολογία βασίστηκε στο αν οι ασθενείς λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (38/50), ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (2/50) ή άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A ή ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (10/50) στο πλαίσιο της OBT. Σποραδική αξιολόγηση φαρμακοκινητικής διενεργήθηκε σε όλους τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των 47 επιπλέον ασθενών που λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A οι οποίοι δεν συμπεριλήφθηκαν στο στάδιο καθορισμού της δόσης. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων ή/και επαγωγέων του CYP3A στις παραμέτρους φαρμακοκινητικής του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε ενήλικες.

Οι βασιζόμενες στην BSA (m2) ζώνες δόσεων τροποποιήθηκαν σε βασιζόμενες στο σωματικό βάρος (kg) ζώνες δόσεων για την απλοποίηση της χορήγησης και τη μείωση των σφαλμάτων στη δοσολογία

(βλέπε παράγραφο 4.2). Η χρήση βασιζόμενων στο σωματικό βάρος (kg) δόσεων σε προθεραπευμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 οδηγεί σε έκθεση στο maraviroc που είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε προθεραπευμένους ενήλικες που λαμβάνουν τις συνιστώμενες δόσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα. Δεν έχει εξακριβωθεί η φαρμακοκινητική του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Διεξήχθη ανάλυση πληθυσμού των μελετών Φάσης 1/2α και Φάσης 3 (ηλικίας 16-65 ετών) στην οποία δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της ηλικίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Μία μελέτη συνέκρινε την φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης των 300 mg maraviroc σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min, n=6) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ΝΤΣ) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Η γεωμετρική μέση AUCinf (CV%) για το maraviroc ήταν ως ακολούθως: υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία) 1.348,4 ng·h/mL (61%), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία 4.367,7 ng·h/mL (52%), ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση)

2.677,4 ng·h/mL (40%), ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση) 2.805,5 ng·h/mL (45%). Η Cmax (CV%) ήταν 335,6 ng/ml (87%) σε υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία), 801,2 ng/ml (56%) σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, 576,7 ng/ml (51%) σε ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση) και 478,5 ng/ml (38%) σε ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση). Η αιμοκάθαρση είχε ελάχιστη επίδραση στην έκθεση σε ασθενείς με ΝΤΣ. Οι εκθέσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ΝΤΣ ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε μελέτες χορήγησης εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc χωρίς έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Επιπλέον, η μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων maraviroc σε συνδυασμό με σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη 1000/100 mg δύο φορές ημερησίως (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) για 7 ημέρες σε ασθενείς με ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr > 50 και ≤ 80 mL/min, n=6) και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ≥ 30 και ≤ 50 mL/min, n=6) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Τα άτομα έλαβαν 150 mg maraviroc σε διαφορετικές συχνότητες χορήγησης (υγιείς εθελοντές – κάθε 12 ώρες, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία – κάθε 24 ώρες, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία – κάθε

48 ώρες). Η μέση συγκέντρωση (Cavg) του maraviroc εντός του πρώτου 24ώρου ήταν 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml και 223,7 ng/ml για άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η Cavg του maraviroc από τις 24 έως τις 48 ώρες για άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν χαμηλή (Cavg: 32,8 ng/ml). Επομένως, συχνότητες χορήγησης μεγαλύτερες των 24 ωρών σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να οδηγήσουν σε ανεπαρκείς εκθέσεις μεταξύ 24-48 ωρών.

Η ρύθμιση της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc μαζί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως και απεκκρίνεται από το ήπαρ. Μία μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία B, n=8) ηπατική δυσλειτουργία, σε σχέση με υγιή άτομα

(n=8). Η μέση γεωμετρική τιμή των λόγων της Cmax και της AUClast ήταν κατά 11 % και 25 % υψηλότερη αντίστοιχα, σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 32 % και 46 % υψηλότερη

αντίστοιχα, σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι επιδράσεις της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας μπορεί να υποτιμηθούν λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα και υψηλότερη νεφρική κάθαρση σε αυτά τα άτομα. Τα αποτελέσματα θα πρέπει επομένως να ερμηνεύονται με προσοχή. Η φαρμακοκινητική του maraviroc δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φυλή

Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική διαφορά μεταξύ Καυκάσιων, Ασιατών και Μαύρων ατόμων. Η φαρμακοκινητική σε άλλες φυλές δεν έχει αξιολογηθεί.

Φύλο

Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η αρχική φαρμακολογική δράση (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν εμφανής στον πίθηκο (100 % σύνδεση με τον υποδοχέα) και περιορισμένη στον ποντικό, τον αρουραίο, το κουνέλι και το σκύλο. Σε ποντικούς και ανθρώπους με έλλειψη υποδοχέων CCR5 μέσω γενετικής διαγραφής, δεν αναφέρθηκαν σημαντικά ανεπιθύμητα αποτελέσματα.

Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το maraviroc δύναται να αυξήσει το διάστημα QTc σε υπερθεραπευτικές δόσεις χωρίς ένδειξη αρρυθμίας.

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, έδειξαν ότι το ήπαρ είναι το κύριο όργανο στόχος όσον αφορά στην τοξικότητα (αυξήσεις στις τρανσαμινάσες, υπερπλασία χοληδόχου πόρου και νέκρωση).

Η ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση του maraviroc εκτιμήθηκε με μία 6μηνη μελέτη σε διαγονιδιακούς ποντικούς και μία 24μηνη μελέτη σε αρουραίους. Στους ποντικούς, δεν αναφέρθηκε καμία στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης όγκων σε συστηματικές εκθέσεις από 7 έως 39 φορές μεγαλύτερες από την έκθεση του ανθρώπου (μέτρηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης ελευθέρου φαρμάκου-χρόνου [AUC0-24]) στη δόση των 300 mg δύο φορές την ημέρα. Στους αρουραίους, η χορήγηση maraviroc σε συστηματική έκθεση 21 φορές μεγαλύτερη από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπου, προκάλεσε αδενώματα θυρεοειδούς σχετιζόμενα με προσαρμοστικές μεταβολές του ήπατος. Αυτά τα ευρήματα θεωρούνται μικρής σημασίας για τον άνθρωπο. Επιπρόσθετα, χολαγγειοκαρκινώματα (2 στα 60 αρσενικά σε δόση 900 mg/kg) και χολαγγείωμα (1 στα 60 θηλυκά σε δόση 500 mg/kg) αναφέρθηκαν σε μελέτη που διεξήχθη σε αρουραίους, σε συστηματική έκθεση τουλάχιστον 15 φορές μεγαλύτερη από την αναμενόμενη ελεύθερη έκθεση του ανθρώπου.

Το maraviroc δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνο ούτε γονοτοξικό σε μία σειρά in vitro και in vivo δοκιμασιών, οι οποίες περιελάμβαναν βακτηριακό έλεγχο αντίστροφης μεταλλαγής, δοκιμασία χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και μικροπυρηνική δοκιμή σε μυελό των οστών αρουραίων.

Το maraviroc δεν είχε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων και δεν επηρέασε το σπέρμα των αρσενικών αρουραίων, όταν χορηγήθηκε σε δόσεις έως 1000 mg/kg. Η έκθεση σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο αντιστοιχούσε με 39 φορές την εκτιμώμενη περιοχή κάτω από την καμπύλη της ελεύθερης συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) σε κλινικό επίπεδο για δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα.

Διεξήχθησαν μελέτες των σταδίων εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις έως 39 και 34 φορές υψηλότερες από την εκτιμώμενη περιοχή κάτω από την καμπύλη της ελεύθερης συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) σε κλινικό επίπεδο, για δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα. Σε κουνέλια, 7 έμβρυα είχαν εξωτερικές ανωμαλίες σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα καθώς και 1 έμβρυο που έλαβε μέση δόση 75 mg/kg.

Διεξήχθησαν μελέτες προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους σε δόσεις έως 27 φορές υψηλότερες από την εκτιμώμενη περιοχή κάτω από την καμπύλη της ελεύθερης συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) σε κλινικό επίπεδο, για δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα. Μία πολύ μικρή αύξηση της κινητικής δραστηριότητας παρατηρήθηκε στους αρσενικούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε υψηλή δόση στη μητέρα τόσο κατά τον απογαλακτισμό όσο και κατά την ενήλικη ζωή τους, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στους θηλυκούς αρουραίους. Άλλες

παράμετροι ανάπτυξης αυτών των απογόνων, συμπεριλαμβανομένης της γονιμότητας και της αναπαραγωγικής απόδοσης, δεν επηρεάστηκαν από τη χορήγηση maraviroc στη μητέρα.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ (άνυδρο) Διυδρικό κιτρικό νάτριο Σουκραλόζη Βενζοϊκό νάτριο Γεύση φράουλας Κεκαθαρμένο ύδωρ

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά το πρώτο άνοιγμα: 60 ημέρες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 30 ºC. Να απορρίπτεται 60 ημέρες μετά το πρώτο άνοιγμα. Η ημερομηνία απόρριψης του πόσιμου διαλύματος πρέπει να αναγράφεται στον προβλεπόμενο για αυτό χώρο στο κουτί. Η ημερομηνία θα πρέπει να αναγραφεί αμέσως μετά το άνοιγμα της φιάλης για πρώτη χρήση.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με πώμα ασφάλειας για παιδιά που περιέχει 230 mL διαλύματος maraviroc 20 mg/mL. Η συσκευασία περιλαμβάνει επίσης έναν προσαρμογέα φιάλης από θερμοπλαστικό ελαστομερές που τοποθετείται με πίεση, καθώς και ένα εφαρμογέα των 10 ml για από στόματος χρήση, η οποία αποτελείται από κύλινδρο από πολυπροπυλένιο (με διαβαθμίσεις σε mL) και έμβολο από πολυαιθυλένιο.

Ο εφαρμογέας για από στόματος χρήση παρέχεται για την ακριβή μέτρηση της συνταγογραφημένης δόσης του πόσιμου διαλύματος.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViiV Healthcare UK Ltd 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/07/418/013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Σεπτεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Ιουλίου 2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται