Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cresemba (isavuconazole) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J02AC

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουCresemba
Κωδικός ATCJ02AC
Ουσίαisavuconazole
ΚατασκευαστήςBasilea Medical Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CRESEMBA 200 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 200 mg ισαβουκοναζόλης (ως 372,6 mg θειικού ισαβουκοναζόνιου).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Kόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Λευκή έως κίτρινη κόνις

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CRESEMBA ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία

διηθητικής ασπεργίλλωσης

μουκορμύκωσης σε ασθενείς για τους οποίους η αμφοτερικίνη Β είναι ακατάλληλη (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1)

Θα πρέπει να μελετούνται οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Δόση εφόδου

Η συνιστώμενη δόση εφόδου είναι ένα φιαλίδιο μετά από ανασύσταση και αραίωση (που ισοδυναμεί με 200 mg ισαβουκοναζόλης) κάθε 8 ώρες για τις πρώτες 48 ώρες (6 δόσεις συνολικά).

Δόση συντήρησης

Ησυνιστώμενη δόση συντήρησης είναι ένα φιαλίδιο μετά από ανασύσταση και αραίωση (που ισοδυναμεί με 200 mg ισαβουκοναζόλης) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας 12 έως 24 ώρες μετά την τελευταία δόση εφόδου.

Ηδιάρκεια της θεραπείας πρέπει να προσδιορίζεται βάσει της κλινικής ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο

5.1).

Για μακροχρόνια θεραπεία πέραν των 6 μηνών, η σχέση οφέλους-κινδύνου πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.3).

Μετάβαση στην από του στόματος χορήγηση ισαβουκοναζόλης

Το CRESEMBA είναι επίσης διαθέσιμο ως σκληρά καψάκια που περιέχουν 100 mg ισαβουκοναζόλης, ποσότητα ισοδύναμη με 186 mg θειικού ισαβουκοναζόνιου.

Με βάση την υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (98%, βλ. παράγραφο 5.2), η εναλλαγή μεταξύ ενδοφλέβιας και από του στόματος χορήγησης κρίνεται κατάλληλη όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, η κλινική εμπειρία σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένη.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh κατηγορία A και B) (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Το CRESEMBA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C). Η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. Βλ. παράγραφο 4.4, 4.8 και 5.2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του CRESEMBA σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί ακόμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Ενδοφλέβια χρήση.

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Το CRESEMBA πρέπει να ανασυσταθεί και στη συνέχεια να αραιωθεί περαιτέρω σε συγκέντρωση που αντιστοιχεί σε περίπου 0,8 mg/mL ισαβουκοναζόλης πριν από τη χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση σε περίοδο τουλάχιστον 1 ώρας ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση. Η έγχυση πρέπει να χορηγείται με σετ έγχυσης με ένα φίλτρο με μια μικροπορώδη μεμβράνη από πολυαιθεροσουλφόνη (PES) με μέγεθος πόρων από 0,2 μm έως 1,2 μm. Το CRESEMBA πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδοφλέβια έγχυση.

Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του CRESEMBA πριν τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Ησυγχορήγηση με κετοκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ησυγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (>200 mg κάθε 12 ώρες) (βλ. παράγραφο 4.5).

Ησυγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η καρβαμαζεπίνη, τα μακράς δράσης βαρβιτουρικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη), η φαινυτοΐνη και το βαλσαμόχορτο (St. John’s wort) ή με μέτριους αναστολείς του CYP3A4/5, όπως η εφαβιρένζη, η νετοβιμίνη και η ετραβιρίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου βραχέος QT (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Πρέπει να δίνεται προσοχή στη συνταγογράφηση της ισαβουκοναζόλης σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Η υπερευαισθησία στην ισαβουκοναζόλη μπορεί να οδηγήσει στην εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών που συμπεριλαμβάνουν: υπόταση, αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσπνοια, φαρμακευτικό ερύθημα, κνησμό και εξάνθημα.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης της ισαβουκοναζόλης, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση στις οποίες περιλαμβάνονται η υπόταση, η δύσπνοια, η ζάλη, η παραισθησία, η ναυτία και ο πονοκέφαλος (βλ. παράγραφο 4.8). Η έγχυση θα πρέπει να σταματήσει, αν παρατηρηθούν αυτές οι αντιδράσεις.

Σοβαρές ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις

Σοβαρές ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σοβαρή ανεπιθύμητη δερματική αντίδραση, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του

CRESEMBA.

Καρδιαγγειακά προβλήματα

Σύνδρομο βραχέος διαστήματος QT

Το CRESEMBA αντενδείκνυται σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου βραχέος QT (βλ. ενότητα 4.3).

Σε μια μελέτη του διαστήματος QT σε υγιείς ανθρώπους, η ισαβουκοναζόλη μείωσε το διάστημα QTc με τρόπο που σχετίζεται με τη συγκέντρωση της ισαβουκοναζόλης. Για το δοσολογικό σχήμα 200 mg, η μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (LSM) από το εικονικό φάρμακο ήταν 13,1 ms σε 2 ώρες μετά τη δόση [90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Η αύξηση της δόσης σε 600 mg οδήγησε σε διαφορά LSM από το εικονικό φάρμακο μεγέθους 24,6 ms σε 2 ώρες μετά τη δόση [90% CI: 28,7, 20,4 ms].

Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του CRESEMBA σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι μειώνουν το διάστημα QT, όπως η ρουφιναμίδη.

Αυξημένες τρανσαμινάσες ήπατος

Έχει αναφερθεί αύξηση ηπατικών ενζύμων σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινάσων σπάνια απαιτούσαν τη διακοπή του CRESEMBA. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των ηπατικών ενζύμων, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Το CRESEMBA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C). Η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανή τοξικότητα του φαρμάκου. Βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2.

Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η κετοκοναζόλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Για τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της έκθεσης στην ισαβουκοναζόλη. Για άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, μπορεί να αναμένεται μια λιγότερο έντονη επίδραση. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του CRESEMBA όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, ωστόσο συνιστάται προσοχή καθώς μπορεί να αυξηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5, όπως η απρεπιτάντη, η πρεδνιζόνη και η πιογλιταζόνη, μπορεί να οδηγήσει σε ήπια έως μέτρια μείωση των επιπέδων ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το πιθανό όφελος εκτιμάται να υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποστρώματα του CYP3A4/5 συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατασταλτικών

Η ισαβουκοναζόλη μπορεί να θεωρηθεί ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4/5 και η συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 μπορεί να αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση με το CRESEMBA. Η ταυτόχρονη χρήση του CRESEMBA με υποστρώματα του CYP3A4, όπως τα ανοσοκατασταλτικά τακρόλιμους, σιρόλιμους ή κυκλοσπορίνη, μπορεί να αυξήσει την συστημική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Η κατάλληλη θεραπευτική παρακολούθηση του φαρμάκου και η ρύθμιση της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποστρώματα του CYP2B6

Η ισαβουκοναζόλη είναι επαγωγέας του CYP2B6. Η συστημική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6 μπορεί να μειωθεί με συγχορήγηση με το CRESEMBA. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή όταν τα υποστρώματα του CYP2B6, ιδιαίτερα τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούνται ταυτόχρονα με το CRESEMBA. Η χρήση του υποστρώματος CYP2B6 (εφαβιρένζη) με το CRESEMBA αντενδείκνυται καθώς η εφαβιρένζη είναι ένας μέτριος επαγωγέας του CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.3).

Υποστρώματα της P-gp

Η ισαβουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp. Η ρύθμιση της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp, ιδιαίτερα των φαρμακευτικών προϊόντων με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η διγοξίνη, η κολχικίνη και η δαμπιγκατράνη etexilate, μπορεί να είναι απαραίτητη κατά την συγχορήγηση με το CRESEMBA (βλ. παράγραφο 4.5).

Περιορισμοί κλινικών δεδομένων

Τα κλινικά δεδομένα για την ισαβουκοναζόλη στη θεραπεία της μουκορμύκωσης περιορίζονται σε μια προοπτική μη-ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε 37 ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμύκωση

που έλαβαν ισαβουκοναζόλη ως κύρια θεραπεία ή επειδή άλλες αντιμυκητιασικές θεραπείες (κυρίως η αμφοτερικίνη Β) ήταν ακατάλληλες.

Για μεμονωμένα είδη Mucorales, τα δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας είναι πολύ περιορισμένα, συχνά σε έναν ή δύο ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1). Τα δεδομένα ευαισθησίας ήταν διαθέσιμα μόνο για ένα μικρό υποσύνολο των περιπτώσεων. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνται για την in vitro αναστολή είναι πολύ μεταβλητές μεταξύ γενών/ειδών εντός της τάξης των Mucorales και είναι γενικά υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που απαιτούνται για την αναστολή των ειδών Aspergillus. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν έγινε μελέτη εύρεσης δόσης για τη μουκορμύκωση και οι ασθενείς έλαβαν την ίδια δόση ισαβουκοναζόλης που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πιθανότητα για τα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ισαβουκοναζόλης

Η ισαβουκοναζόλη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και του CYP3A5 (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 και/ή του CYP3A5 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι επαγωγείς του CYP3A4 και/ή του CYP3A5 μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση του CRESEMBA με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4/5, την κετοκοναζόλη, αντενδείκνυται καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5).

Για τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της έκθεσης στην ισαβουκοναζόλη. Για άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κλαριθρομυκίνη, η ινδιναβίρη και η σακουιναβίρη, μπορεί να αναμένεται μια λιγότερο έντονη επίδραση βάσει της σχετικής τους δραστικότητας. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του CRESEMBA όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, ωστόσο συνιστάται προσοχή καθώς μπορεί να αυξηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τους μέτριας έως ήπιας δράσης αναστολείς του CYP3A4/5.

Ησυγχορήγηση του CRESEMBA με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4/5 όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η καρβαμαζεπίνη, τα μακράς δράσης βαρβιτουρικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη), η φαινυτοΐνη και το βαλσαμόχορτο ή με μέτριους επαγωγείς CYP3A4/5 όπως η εφαβιρένζη, η ναφκιλλίνη και η ετραβιρίνη αντενδείκνυται δεδομένου ότι αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3).

Ησυγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 όπως η απρεπιτάντη, η πρεδνιζόνη και η πιογλιταζόνη, μπορεί να οδηγήσει σε ήπια έως μέτρια μείωση των επιπέδων ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το πιθανό όφελος εκτιμάται να υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ησυγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (>200 mg δύο φορές ημερησίως) αντενδείκνυται, καθώς σε υψηλές δόσεις η ριτοναβίρη μπορεί να διεγείρει το CYP3A4/5 και να μειώσει τις συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3).

Πιθανότητα για το CRESEMBA να επηρεάσει την έκθεση των άλλων φαρμάκων

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4/5. Η συγχορήγηση του CRESEMBA με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του CYP3A4/5 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2Β6

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος επαγωγέας του CYP2B6. Η συγχορήγηση με το CRESEMBA μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων CYP2B6 στο πλάσμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από τη P γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) στο έντερο

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση με το CRESEMBA μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από τη BCRP

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας in vitro αναστολέας της BCRP και οι συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων BCRP στο πλάσμα μπορεί συνεπώς να αυξηθούν. Συνιστάται προσοχή όταν το CRESEMBA χορηγείται ταυτόχρονα με υποστρώματα της BCRP.

Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 2 (OCT2). Η συγχορήγηση του CRESEMBA με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του OCT2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Yποστρώματα γλυκουρονίδωσης (UGT)

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας της UGT. Η συγχορήγηση του CRESEMBA με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της UGT μπορεί να οδηγήσει σε ελαφρώς αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ισαβουκοναζόλης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον Πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓»), κατά θεραπευτική κατηγορία. Εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται στον Πίνακα 1 έχουν διεξαχθεί με τη συνιστώμενη δόση του CRESEMBA.

Πίνακας 1 Αλληλεπιδράσεις

Συγχορηγούμενο

Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις

Σύσταση σχετικά με τη

φαρμακευτικό προϊόν ανά

φαρμάκων /

συγχορήγηση

θεραπευτικό τομέα

Γεωμετρική Μέση Μεταβολή

 

 

(%) σε AUC, Cmax

 

 

(Τρόπος δράσης)

 

Αντιεπιληπτικά

 

 

Καρβαμαζεπίνη,

Οι συγκεντρώσεις της

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη

φαινοβαρβιτάλη και

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

χορήγηση CRESEMBA και

φαινυτοΐνη

μειωθούν (επαγωγή του CYP3A

καρβαμαζεπίνης, φαινυτοΐνης και

(ισχυροί επαγωγείς του

από την καρβαμαζεπίνη, τη

μακράς δράσης βαρβιτουρικών όπως

CYP3A4/5)

φαινυτοΐνη και μακράς-δράσης

η φαινοβαρβιτάλη.

 

βαρβιτουρικά όπως η

 

 

φαινοβαρβιτάλη).

 

Αντιβακτηριδιακά

 

 

Ριφαμπικίνη

Ισαβουκοναζόλη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός επαγωγέας του

AUCtau: ↓ 90%

CRESEMBA και ριφαμπικίνης

CYP3A4/5)

Cmax: ↓ 75%

αντενδείκνυται.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ριφαμπουτίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός επαγωγέας του

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και ριφαμπουτίνης

CYP3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ναφκιλλίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(μέτριος επαγωγέας του

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και ναφκιλλίνης

CY3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Κλαριθρομυκίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(ισχυρός αναστολέας του

Οι συγκεντρώσεις

δόσης του CRESEMBA.

CYP3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

 

αυξηθούν.

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

 

Αντιμυκητιασικά

 

 

Κετοκοναζόλη

Ισαβουκοναζόλη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός αναστολέας του

AUCtau: ↑ 422%

CRESEMBA και κετοκοναζόλης

CYP3A4/5)

Cmax: ↑ 9%

αντενδείκνυται.

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

 

Φυτικά προϊόντα

 

 

Bαλσαμόχορτο

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός επαγωγέας του

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και

CYP3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

βαλσαμόχορτου αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4).

 

Ανοσοκατασταλτικά

 

 

Κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους,

Κυκλοσπορίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

τακρόλιμους

AUCinf: ↑ 29%

δόσης του CRESEMBA.

(υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmax: ↑ 6%

Κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους,

 

 

τακρόλιμους: παρακολούθηση

 

Σιρόλιμους:

των επιπέδων πλάσματος και

 

AUCinf: ↑ 84%

ρύθμιση της κατάλληλης δόσης,

 

Cmax: ↑ 65%

εφόσον απαιτείται.

 

Τακρόλιμους:

 

 

AUCinf: ↑ 125%

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

(Αναστολή CYP3A4)

 

Μυκοφαινολάτη μοφετίλ

Μυκοφαινολικό οξύ (ΜΡΑ,

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(MMF)

ενεργός μεταβολίτης):

δόσης του CRESEMBA.

(υπόστρωμα UGT)

AUCinf: ↑ 35%

MMF: συνιστάται

 

Cmax: ↓ 11%

παρακολούθηση τοξικοτήτων

 

(Αναστολή της UGT)

που σχετίζονται με το MPA.

 

 

Πρεδνιζόνη

Πρεδνιζολόνη (ενεργός

Η συγχορήγηση πρέπει να

(Υπόστρωμα CYP3A4)

μεταβολίτης):

αποφεύγεται, εκτός αν το

 

AUCinf: ↑ 8%

δυνητικό όφελος θεωρείται ότι

 

Cmax: ↓ 4%

υπερτερεί των κινδύνων.

 

(Αναστολή CYP3A4)

 

 

Οι συγκεντρώσεις

 

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

 

 

μειωθούν.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Οπιοειδή

 

 

Βραχείας δράσης οπιοειδή

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(αλφαιντανύλη, φαιντανύλη)

Οι συγκεντρώσεις βραχείας δράσης

δόσης του CRESEMBA.

(υποστρώματα CYP3A4/5)

οπιοειδών μπορεί να αυξηθούν.

Βραχείας δράσης οπιοειδή

 

 

(αλφαιντανύλη, φαιντανύλη):

 

(Αναστολή CYP3A4/5).

προσεκτική παρακολούθηση για

 

 

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

 

 

φαρμάκου και μείωση της δόσης

 

 

εάν απαιτείται.

Μεθαδόνη

S-μεθαδόνη (ανενεργό ισομερές

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP3A4/5, 2B6

οπιοειδών)

δόσης του CRESEMBA.

και 2C9)

AUCinf: ↓ 35%

Μεθαδόνη: δεν απαιτείται

 

Cmax: ↑ 1%

ρύθμιση της δόσης.

 

Μείωση κατά 40% στον τελικό

 

 

χρόνο ημίσειας ζωής

 

 

R-μεθαδόνη (ενεργό ισομερές

 

 

οπιοειδών).

 

 

AUCinf: ↓ 10%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

 

(Eπαγωγή CYP2B6)

 

Αντικαρκινικοί παράγοντες

 

 

Αλκαλοειδή της Vinca

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(βινκριστίνη, βινβλαστίνη)

Οι συγκεντρώσεις των αλκαλοειών

δόσης του CRESEMBA.

(Υποστρώματα της P-gp)

της Vinca μπορεί να αυξηθούν.

Αλκαλοειδή της Vinca:

 

 

προσεκτική παρακολούθηση για

 

(Αναστολή της P-gp)

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

 

 

φαρμάκου, και μείωση της δόσης

 

 

εάν απαιτείται.

Κυκλοφωσφαμίδη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2B6)

Οι συγκεντρώσεις

δόσης του CRESEMBA.

 

κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να

Κυκλοφωσφαμίδη: προσεκτική

 

μειωθούν.

παρακολούθηση για τυχόν

 

(Eπαγωγή CYP2B6)

εμφάνιση έλλειψης

 

αποτελεσματικότητας και

 

 

αύξηση της δόσης εάν

 

 

απαιτείται.

Μεθοτρεξάτη

Μεθοτρεξάτη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα BCRP, OAT1,

AUCinf: ↓ 3%

δόσης του CRESEMBA.

OAT3)

Cmax: ↓ 11%

Μεθοτρεξάτη: δεν απαιτείται

 

7-υδροξυμεταβολίτη:

ρύθμιση της δόσης.

 

 

 

AUCinf: ↑ 29%

 

 

Cmax: ↑ 15%

 

 

(Άγνωστος μηχανισμός)

 

Άλλοι αντικαρκινικοί

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

παράγοντες

Οι συγκεντρώσεις

δόσης του CRESEMBA.

(νταουνορουμπικίνη,

νταουνορουμπικίνης,

Νταουνορουμπικίνη,

δοξορουβικίνη, ιματινίμπη,

δοξορουβικίνης, ιματινίμπης,

δοξορουβικίνη, ιματινίμπη,

ιρινοτεκάνη, λαπατινίμπη,

ιρινοτεκάνης, λαπατινίμπης,

ιρινοτεκάνη, λαπατινίμπη,

μιτοξαντρόνη, τοποτεκάνη)

μιτοξαντρόνης, τοποτεκάνης

μιτοξαντρόνη ή τοποτεκάνη:

(Υποστρώματα BCRP)

μπορεί να αυξηθούν.

προσεκτική παρακολούθηση για

 

(Αναστολή BCRP)

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

 

φαρμάκου και μείωση δόσης εάν

 

 

απαιτείται.

Αντιεμετικά

 

 

Απρεπιτάντη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η συγχορήγηση πρέπει να

(Ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5)

Οι συγκεντρώσεις

αποφεύγεται, εκτός αν το

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

δυνητικό όφελος θεωρείται ότι

 

μειωθούν.

υπερτερεί των κινδύνων.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Αντιδιαβητικά

 

 

Μετφορμίνη

Μετφορμίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα OCT1, OCT2 και

AUCinf: ↑ 52%

δόσης του CRESEMBA.

MATE1)

Cmax: ↑ 23%

Μετφορμίνη: μπορεί να

 

(Αναστολή OCT2)

απαιτηθεί μείωση της δόσης.

 

 

Ρεπαγλινίδη

Ρεπαγλινίδη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP2C8 και

AUCinf: ↓ 8%

δόσης του CRESEMBA.

OATP1B1)

Cmax: ↓ 14%

Ρεπαγλινίδη: δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης.

Αντιπηκτικά

 

 

Δαμπιγκατράνη etexilate

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα της P-gp)

Οι συγκεντρώσεις δαμπιγκατράνης

δόσης του CRESEMBA.

 

etexilate μπορεί να αυξηθούν.

Η δαμπιγκατράνη etexilate έχει

 

 

στενό θεραπευτικό δείκτη και

 

(Αναστολή της P-gp).

πρέπει να παρακολουθείται και

 

 

να μειώνεται η δόση εάν αυτό

 

 

απαιτείται.

Βαρφαρίνη

S-βαρφαρίνη

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2C9)

AUCinf: ↑ 11%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↓ 12%

Βαρφαρίνη: δεν απαιτείται

 

R-βαρφαρίνη

ρύθμιση της δόσης.

 

AUCinf: ↑ 20%

 

 

Cmax: ↓ 7%

 

Αντιρετροϊκοί παράγοντες

 

 

Λοπιναβίρη 400 mg /

Λοπιναβίρη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

Ριτοναβίρη 100 mg

AUCtau: ↓ 27%

δόσης του CRESEMBA.

(ισχυροί αναστολείς και

Cmax: ↓ 23%

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmin, ss: ↓ 16%a)

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

Ριτοναβίρη:

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

AUCtau: ↓ 31%

 

 

Cmax: ↓ 33%

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη: δεν

 

(Άγνωστος μηχανισμός)

απαιτείται ρύθμιση της δόσης για

 

λοπιναβίρη 400 mg / ριτοναβίρη

 

 

100 mg ανά 12 ώρες. Ωστόσο,

 

Ισαβουκοναζόλη:

απαιτείται προσεκτική

 

AUCtau: ↑ 96%

παρακολούθηση για τυχόν

 

Cmax: ↑ 74%

εμφάνιση έλλειψης

 

 

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

ιικών.

 

 

 

Ριτοναβίρη (σε δόσεις >200

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

mg κάθε 12 ώρες)

Η ριτοναβίρη σε υψηλές δόσεις

CRESEMBA και υψηλών

(ισχυρός επαγωγέας του

μπορεί να μειώσει σημαντικά τις

δόσεων ριτοναβίρης (>200 mg

CYP3A4/5)

συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης.

κάθε 12 ώρες) αντενδείκνυται.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Εφαβιρένζη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(μέτριος επαγωγέας

Οι συγκεντρώσεις εφαβιρένζης

CRESEMBA και εφαβιρένζης

CYP3A4/5 και υπόστρωμα

μπορεί να μειωθούν.

αντενδείκνυται.

CYP2B6)

(Eπαγωγή CYP2B6)

 

 

 

 

Οι συγκεντρώσεις

 

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

 

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ετραβιρίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5)

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και ετραβιρίνης

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ινδιναβίρη

Indinavir:b)

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(ισχυρός αναστολέας και

AUCinf: ↓ 36%

δόσης του CRESEMBA.

υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmax: ↓ 52%

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

(Άγνωστος μηχανισμός)

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

Οι συγκεντρώσεις

Ινδιναβίρη: προσεκτική

 

παρακολούθηση για τυχόν

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

εμφάνιση έλλειψης

 

αυξηθούν.

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

 

ιικών και αύξηση της δόσης εάν

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

απαιτείται.

Σακουιναβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(ισχυρός αναστολέας του

Οι συγκεντρώσεις σακουιναβίρης

δόσης του CRESEMBA.

CYP3A4/5)

μπορεί να μειωθούν (όπως

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

 

παρατηρείται με

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη) ή να

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

αυξηθούν (αναστολή του

Σακουιναβίρη: προσεκτική

 

CYP3A4).

παρακολούθηση για τυχόν

 

 

εμφάνιση τοξικότητας του

 

Οι συγκεντρώσεις

φαρμάκου και/ή έλλειψης της

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

αυξηθούν.

ιικών και ρύθμιση της δόσης

 

(Αναστολή CYP3A4/5).

όπου απαιτείται

 

 

Άλλοι αναστολείς της

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

πρωτεάσης (π.χ. αμπρεναβίρη,

Οι συγκεντρώσεις αναστολέα της

δόσης του CRESEMBA.

νελφιναβίρη)

πρωτεάσης μπορεί να μειωθούν

Αναστολείς πρωτεάσης:

(ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς

(όπως παρατηρείται με

προσεκτική παρακολούθηση για

και υποστρώματα του

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη) ή να

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

CYP3A4/5)

αυξηθούν.

φαρμάκου και/ή έλλειψη

 

 

αποτελεσματικότητας αντι-ιικών

 

(Αναστολή CYP3A4)

και ρύθμιση της δόσης εάν

 

Οι συγκεντρώσεις

απαιτείται.

 

 

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

 

 

αυξηθούν.

 

 

(Αναστολή CYP3A4/5).

 

Άλλοι μη νουκλεοσιδικοί

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

αναστολείς της ανάστροφης

Οι συγκεντρώσεις NNRTI μπορεί

δόσης του CRESEMBA.

μεταγραφάσης (NNRTIs) (π.χ.

να μειωθούν (επαγωγή CYP2B6

NNRTIs: προσεκτική

δελαβιρδίνη και νεβαριπίνη)

από την ισαβουκοναζόλη) ή να

παρακολούθηση για τυχόν

(Επαγωγείς και υποστρώματα

αυξηθούν.

εμφάνιση τοξικότητας του

CYP3A4/5 και 2Β6)

(Αναστολή CYP3A4/5)

φαρμάκου και/ή έλλειψης της

 

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

 

ιικών και ρύθμιση της δόσης

 

 

όπου απαιτείται.

Αντιόξινα

 

 

Εσομεπραζόλη

Ισαβουκοναζόλη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP2C19 και

AUCtau: ↑ 8%

δόσης του CRESEMBA.

γαστρικό pH ↑)

Cmax: ↑ 5%

Εσομεπραζόλη: δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης.

Ομεπραζόλη

Ομεπραζόλη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP2C19 και

AUCinf: ↓ 11%

δόσης του CRESEMBA.

γαστρικό pH ↑)

Cmax: ↓ 23%

Εσομεπραζόλη: δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης.

Παράγοντες μείωσης λιπιδίου

 

 

Ατορβαστατίνη και άλλες

Ατορβαστατίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

στατίνες (υποστρώματα του

AUCinf: ↑ 37%

δόσης του CRESEMBA.

CYP3A4 π.χ. σιμβαστατίνη,

Cmax: ↑ 3%

Με βάση τα αποτελέσματα με

λοβαστατίνη,

Δεν μελετήθηκαν άλλες στατίνες.

την ατορβαστατίνη, δεν

ροσουβαστατίνη)

Οι συγκεντρώσεις στατίνων μπορεί

απαιτείται ρύθμιση της δόσης

να αυξηθούν.

της στατίνης. Συνιστάται η

και/ή BCRP))

 

παρακολούθηση των

 

(Αναστολή CYP3A4/5 ή BCRP)

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

χαρακτηρίζουν τις στατίνες.

Πιογλιταζόνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η συγχορήγηση πρέπει να

(Ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5)

Οι συγκεντρώσεις

αποφεύγεται, εκτός αν το

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

δυνητικό όφελος θεωρείται ότι

 

μειωθούν.

υπερτερεί των κινδύνων.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Αντιαρρυθμικά

 

 

Διγοξίνη

Διγοξίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα της P-gp)

AUCinf: ↑ 25%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↑ 33%

Διγοξίνη: Οι συγκεντρώσεις

 

 

διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να

 

(Αναστολή της P-gp)

παρακολουθούνται και να

 

 

χρησιμοποιηθούν για την

 

 

τιτλοποίηση της δόσης της

 

 

διγοξίνης.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά

 

Αιθινυλοιστραδιόλη και

Αιθυνυλοιστραδιόλη

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

νορεθινδρόνη

AUCinf: ↑ 8%

δόσης του CRESEMBA.

(υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmax: ↑ 14%

Αιθυνυλοιστραδιόλη και

 

Νορεθινδρόνη

νορεθινδρόνη: δεν απαιτείται

 

AUCinf: ↑ 16%

ρύθμιση της δόσης.

 

Cmax: ↑ 6%

 

Αντιβηχικά

 

 

Δεξτρομεθορφάνη

Δεξτρομεθορφάνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2D6)

AUCinf: ↑ 18%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↑ 17%

Δεξτρομεθορφάνη: δεν

 

Δεξτρορφάνη (ενεργός

απαιτείται προσαρμογή της

 

μεταβολίτης):

δόσης.

 

AUCinf: ↑ 4%

 

 

Cmax: ↓ 2%

 

Bενζοδιαζεπίνες

 

 

Μιδαζολάμη

Από του στόματος μιδαζολάμη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υποστρώματα CYP3A4/5)

AUCinf: ↑ 103%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↑ 72%

Μιδαζολάμη: συνιστάται

 

 

προσεκτική παρακολούθηση των

 

(Αναστολή CYP3A4)

κλινικών σημείων και

 

 

συμπτωμάτων και μείωση της

 

 

δόσης εάν απαιτείται.

Παράγοντας κατά της ουρικής αρθρίτιδας

 

Kολχικίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα της P-gp)

Οι συγκεντρώσεις κολχικίνης

δόσης του CRESEMBA.

 

μπορεί να αυξηθούν.

Η κολχικίνη έχει στενό

 

(Αναστολή της P-gp)

θεραπευτικό δείκτη και θα

 

πρέπει να παρακολουθείται ενώ

 

 

η δόση θα πρέπει να μειωθεί εάν

 

 

απαιτείται.

Φυσικά προϊόντα

 

 

Καφεΐνη

Καφεΐνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP1A2)

AUCinf: ↑ 4%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↓ 1%

Καφεΐνη: δεν απαιτείται ρύθμιση

 

 

της δόσης.

Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος

 

Bουπροπιόνη

Bουπροπιόνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2B6)

 

δόσης του CRESEMBA.

 

AUCinf: ↓ 42%

Bουπροπιόνη: αύξηση δόσης,

 

Cmax: ↓ 31%

εάν απαιτείται.

 

(Eπαγωγή CYP2B6)

 

NNRTIs, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, P-gp, Ρ-γλυκοπρωτεΐνη.

α) % μείωση της μέσης τιμής επιπέδου προ της λήψης

β) Η ιδιναβίρη μελετήθηκε μόνο μετά από εφάπαξ δόση 400 mg ισαβουκοναζόλης.

AUCinf = Περιοχή κάτω από τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου επεκτεινόμενη προς το άπειρο, AUCtau = Περιοχή κάτω από τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου κατά το χρονικό διάστημα 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση, Cmax = Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, Cmin, ss = Κατώτερα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση του CRESEMBA σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το CRESEMBA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εξαιρούνται περιπτώσεις ασθενών με σοβαρές ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις, στις οποίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί ισαβουκοναζόλη εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το CRESEMBA δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της ισαβουκοναζόλης/μεταβολιτών στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οκίνδυνος για τα νεογέννητα και τα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Οθηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CRESEMBA. Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ισαβουκοναζόλης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν διαταραχή της γονιμότητας σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ισαβουκοναζόλη έχει μέτρια πιθανότητα να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων, εάν εκδηλώσουν συμπτώματα σύγχυσης, υπνηλίας, συγκοπής και/ή ζάλης.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζεται στον Πίνακα 2 βασίζεται σε δεδομένα από 403 ασθενείς με διεισδυτικές μυκητιασικές λοιμώξεις που έλαβαν CRESEMBA σε μελέτες φάσης

3.

Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένες ηπατικές βιοχημικές τιμές (7,9%), ναυτία (7,4%), έμετος (5,5%), δύσπνοια (3,2%), κοιλιακό άλγος (2,7%), διάρροια (2,7%), αντίδραση στο σημείο της ένεσης (2,2%), κεφαλαλγία (2,0%), υποκαλιαιμία (1,7%) και εξάνθημα (1,7%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που τις περισσότερες φορές οδήγησαν σε οριστική διακοπή της αγωγής με CRESEMBA ήταν συγχυτική κατάσταση (0,7%), οξεία νεφρική ανεπάρκεια (0,7%), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (0,5%), σπασμοί (0,5%), δύσπνοια (0,5%), επιληψία (0,5%), αναπνευστική ανεπάρκεια (0,5%) και έμετος (0,5%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την θεραπεία με ισαβουκοναζόλη στην αντιμετώπιση διεισδυτικών μυκητιασικών λοιμώξεων, ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10) και όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών ανά κατηγορία οργάνου συστήματος κατά

MedDRA και συχνότητα

Κατηγορία

 

Οργάνου

 

Συστήματος

Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Όχι συχνές

Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία^, Πανκυτταροπενία, Λευκοπενία^, Αναιμία^

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές

Υπερευαισθησία^

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές

Υποκαλιαιμία, Μειωμένη όρεξη

Όχι συχνές

Υπομαγνησιαιμία, Υπογλυκαιμία, Υπολευκωματιναιμία, Υποσιτισμός^,

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές

Παραλήρημα^#,

Όχι συχνές

Κατάθλιψη, Αϋπνία^

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές

Κεφαλαλγία, Υπνηλία

Όχι συχνές

Σπασμοί^, Συγκοπή, Ζάλη, Παραισθησία^,

 

Εγκεφαλοπάθεια, Προσυγκοπή, Περιφερική νευροπάθεια, Δυσγευσία,

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές

Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές

Κολπική μαρμαρυγή, Ταχυκαρδία, Βραδυκαρδία, Αίσθημα παλμών

 

Κολπικός πτερυγισμός, Μείωση Διαστήματος QT στο ΗΚΓ, Υπερκοιλιακή

 

ταχυκαρδία, Κοιλιακές εκτακτοσυστολές, Υπερκοιλιακές εκτακτοσυστολές

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές

Θρομβοφλεβίτιδα^

Όχι συχνές

Κυκλοφορική κατάρρευση, Υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές

Δύσπνοια^, Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια^

Όχι συχνές

Βρογχοσπασμός, Ταχύπνοια, Αιμόπτυση, Επίσταξη

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές

Εμετός, Διάρροια, Ναυτία, Κοιλιακό άλγος^,

Όχι συχνές

Δυσπεψία, Δυσκοιλιότητα, Διάταση της κοιλίας

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές

Αυξημένες ηπατικές βιοχημικές τιμές^#

Όχι συχνές

Ηπατομεγαλία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές

Εξάνθημα^, Κνησμός

Όχι συχνές

Πετέχειες, Αλωπεκία, Φαρμακευτικό εξάνθημα, Δερματίτιδα^

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές

Πόνος στην πλάτη

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές

Νεφρική ανεπάρκεια

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές

Πόνος στο στήθος^, Κόπωση, Αντίδραση στο σημείο της ένεσης^

Όχι συχνές

Περιφερικό οίδημα,^ Κακουχία, Εξασθένιση

^ Επισήμανση της ομαδοποίησης των κατάλληλων προτιμώμενων όρων σε μια ενιαία ιατρική έννοια.

# Βλ. παράγραφο με τίτλο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Το παραλήρημα περιλαμβάνει τις αντιδράσεις που αφορούν τη συγχυτική κατάσταση.

Οι αυξημένες βιοχημικές ηπατικές τιμές περιλαμβάνουν εκδηλώσεις αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης αίματος, αυξημένης χολερυθρίνης αίματος, αυξημένης γαλακτικής αφυδρογονάσης αίματος, αυξημένης γ-γλουταμυλτρανσφεράσης, αυξημένων ηπατικών ενζύμων, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, υπερχολερυθριναιμία, μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και αυξημένες τρανσαμινάσες.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο κλινική μελέτη 516 ασθενών με διεισδυτική μυκητίαση που προκαλείται από το είδος Aspergillus ή άλλους νηματοειδείς μύκητες, αναφέρθηκαν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ή της ασπαρτάμης) > 3 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) στο τέλος της θεραπείας στο πλαίσιο της μελέτης από το 4,4% των ασθενών που έλαβαν το CRESEMBA. Σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών > 10 × ULN εκδηλώθηκαν σε 1,2% των ασθενών που έλαβαν ισαβουκοναζόλη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν πιο συχνά στις υπερθεραπευτικές δόσεις του CRESEMBA (ισοδύναμες με ισαβουκοναζόλη 600 mg/ημέρα) που αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη του διαστήματος QT από ότι στην ομάδα θεραπευτικής δόσης (ισοδύναμη με δόση ισαβουκοναζόλης 200 mg/ημέρα) περιλαμβάνουν: κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία, υπνηλία, διαταραχές στην προσοχή, δυσγευσία, ξηροστομία, διάρροια, στοματική υπαισθησία, εμετό, έξαψη, άγχος, ανησυχία, αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, φωτοφοβία και αρθραλγία

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας

Η ισαβουκοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ισαβουκοναζόλη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική θεραπεία.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC05

Μηχανισμός δράσης

Η ισαβουκοναζόλη είναι το δραστικό τμήμα που σχηματίζεται μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση θειικού ισαβουκοναζόνιου (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ισαβουκοναζόλη επιδεικνύει μυκητοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση της εργοστερόλης, ένα βασικό συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, μέσω της αναστολής του εξαρτώμενου από το κυτόχρωμα P450 ένζυμου λανοστερόλη 14α-διμεθυλάση που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή της λανοστερόλης σε εργοστερόλη. Αυτό οδηγεί σε συσσώρευση των προδρόμων μεθυλιωμένης στερόλης και μείωση της εργοστερόλης εντός της κυτταρικής μεμβράνης, αποδυναμώνοντας έτσι τη δομή και τη λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων.

Μικροβιολογία

Σε ζωικά μοντέλα με διάχυτη και πνευμονική ασπεργίλλωση, ο φαρμακοδυναμικός (PD) δείκτης που θεωρείται σημαντικός ως προς την αποτελεσματικότητα είναι η έκθεση διαιρούμενη με την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) (AUC/MIC).

Δεν μπόρεσε να διαπιστωθεί σαφής σχέση μεταξύ της in vitro MIC και της κλινικής ανταπόκρισης για τα διάφορα είδη (Aspergillus και Mucorales).

Οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνταν για την in vitro αναστολή των ειδών Aspergillus και των γενών/ειδών εντός της τάξης των Mucorales ήταν πολύ μεταβλητές. Σε γενικές γραμμές, οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνταν για την αναστολή των Mucorales ήταν υψηλότερες από αυτές που απαιτούνταν για την αναστολή των περισσότερων ειδών Aspergillus.

Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί για τα παρακάτω είδη Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger και A. terreus (βλ. περισσότερα παρακάτω).

Μηχανισμός(οί) αντίστασης

Η μειωμένη ευαισθησία στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις στα γονίδια μύκητα cyp51A και cyp51B που κωδικοποιούν για την πρωτεΐνη-στόχο λανοστερόλη 14-άλφα-δεμεθυλάσης που εμπλέκεται στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης. Έχουν αναφερθεί στελέχη μυκήτων με μειωμένη in vitro ευαισθησία στην ισαβουκοναζόλη, ενώ δεν μπορεί να αποκλειστεί η διασταυρούμενη αντοχή με τη βορικοναζόλη και άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης.

Όρια ευαισθησίας

Όρια ευαισθησίας της MIC (ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) κατά EUCAST για τα ακόλουθα είδη [ευαίσθητο στέλεχος (S), ανθεκτικό στέλεχος (R)]:

Aspergillus fumigatus:

S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L

Aspergillus nidulans:

S ≤ 0.25 mg/L, R > 0.25 mg/L

Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να οριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για άλλα είδη Aspergillus.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αντιμετώπιση της διηθητικής ασπεργίλλωσης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ισαβουκοναζόλης στη θεραπεία ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη -με ενεργό φάρμακο κλινική μελέτη σε 516 ασθενείς με διηθητική μυκητίαση που προκαλείται από το είδος Aspergillus ή άλλους νηματοειδείς μύκητες. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), 258 ασθενείς έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 258 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Το CRESEMBA χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (δόση ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης) κάθε 8 ώρες για τις πρώτες 48 ώρες, και εν συνεχεία μία φορά την ημέρα ενδοφλεβίως ή από του στόματος (δόση ισοδύναμη με 200 mg

ισαβουκοναζόλης). Η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας βάσει του πρωτοκόλλου ήταν 84 ημέρες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 45 ημέρες.

Ησυνολική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (ΕΟΤ) στον πληθυσμό myITT (ασθενείς με αποδεδειγμένη και πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση βάσει κυτταρολογικών και ιστολογικών εξετάσεων, καλλιέργειας ή γαλακτομαννάνης) εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων. Ο πληθυσμός myITT περιελάμβανε 123 ασθενείς που έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 108 ασθενείς που έλαβαν βορικοναζόλη. Η συνολική ανταπόκριση σε αυτό τον πληθυσμό ήταν n = 43 (35%) για την ισαβουκοναζόλη και n = 42 (38,9%) για τη βορικοναζόλη. Η διαφορά προσαρμοσμένης θεραπείας (βορικοναζόλη-ισαβουκοναζόλη) ήταν 4,0 (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −7,9, 15,9).

Ηθνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίου την Ημέρα 42 σε αυτό τον πληθυσμό ήταν 18,7% για την ισαβουκοναζόλη και 22,2% για τη βορικοναζόλη. Η διαφορά προσαρμοσμένης θεραπείας (βορικοναζόλη-ισαβουκοναζόλη) ήταν -2,7% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −12,9, 7,5).

Θεραπεία μουκορμύκωσης

Σε μια ανοικτή, μη-ελεγχόμενη μελέτη, 37 ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμύκωση έλαβαν ισαβουκοναζόλη στο ίδιο δοσολογικό σχήμα, όπως αυτό που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 84 ημέρες για το σύνολο του πληθυσμού των ασθενών με μουκορμύκωση και 102 ημέρες για τους 21 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τη μουκορμύκωση. Για τους ασθενείς με πιθανή ή αποδεδειγμένη μουκορμύκωση, όπως ορίζεται από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων, η θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίου κατά την Ημέρα 84 ήταν 43,2% (16/37) για το συνολικό πληθυσμό των ασθενών, 42,9% (9/21) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη ως βασική θεραπεία και 43,8% (7/16) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη και είτε ήταν ανθεκτικοί είτε δεν ανέχονταν την προηγούμενη αντιμυκητιασική θεραπεία (κυρίως θεραπείες με βάση -την αμφοτερικίνη Β ). Η Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων αξιολόγησε το συνολικό ποσοστό επιτυχίας στο τέλος της θεραπείας ως 11/35 (31,4%), με 5 ασθενείς να έχουν επιτύχει πλήρη θεραπεία και 6 ασθενείς μερική θεραπεία. Μια σταθερή απόκριση παρατηρήθηκε σε επιπλέον 10/35 ασθενείς (28,6%). Σε 9 ασθενείς με μουκορμύκωση που οφείλεται στο στέλεχος Rhizopus spp., 4 ασθενείς έδειξαν θετική ανταπόκριση στην ισαβουκοναζόλη. Σε 5 ασθενείς με μουκορμύκωση που οφείλεται στο στέλεχος Rhizomucor spp., δεν παρατηρήθηκαν ευνοϊκές αποκρίσεις. Η κλινική εμπειρία σε άλλα είδη είναι πολύ περιορισμένη (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το CRESEMBA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης και τη θεραπεία της μουκορμύκωσης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το θειικό ισαβουκοναζόνιο είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο που μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση ή από του στόματος με τη μορφή σκληρών καψακίων. Μετά τη χορήγηση, το θειικό ισαβουκοναζόνιο υδρολύεται γρήγορα από εστεράσες πλάσματος στο δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης. Οι συγκεντρώσεις του προφαρμάκου στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλές και ανιχνεύσιμες μόνο για ένα μικρό χρονικό διάστημα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση του CRESEMBA σε υγιή άτομα, το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης απορροφάται και φθάνει μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) περίπου 2-3 ώρες μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3 Φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης της ισαβουκοναζόλης μετά από του στόματος χορήγηση CRESEMBA

Παράμετρος

Ισαβουκοναζόλη 200 mg

Ισαβουκοναζόλη 600 mg

Στατιστική

(n = 37)

(n = 32)

Cmax (ng/mL)

 

 

Μέση

SD

1893,3

3584,3

CV %

25,2

17.9

tmax (h)

 

 

Μέσο

3,0

4,0

Εύρος

2,0 – 4,0

2,0 – 4,0

AUC (h•ng/mL)

 

 

Μέση

SD

35768,8

72018,5

CV %

29,5

20,4

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4 παρακάτω, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ισαβουκοναζόλης μετά από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης CRESEMBA είναι 98%. Με βάση αυτά τα ευρήματα, η ενδοφλέβια και η από του στόματος χορήγηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλάξ.

Πίνακας 4

Φαρμακοκινητική σύγκριση για την από του στόματος και την ενδοφλέβια δόση

(Μέση)

 

 

 

 

 

 

ISA 400 mg από του

ISA 400 mg ενδοφλεβίως

 

 

 

στόματος

 

 

AUC (hng/mL)

189462,8

193906,8

 

CV %

 

36,5

37,2

 

Χρόνος ημίσειας ζωής (h)

 

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Η από του στόματος χορήγηση CRESEMBA σε δόση ισοδύναμη με 400 mg ισαβουκοναζόλης μαζί με γεύμα υψηλό σε λιπαρά οδήγησε σε μείωση της συγκέντρωσης ισαβουκοναζόλης Cmax κατά 9% και αύξηση της AUC κατά 9%. Το CRESEMBA μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η ισαβουκοναζόλη κατανέμεται ευρέως, με μέσο όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss) περίπου 450 L. Η ισαβουκοναζόλη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό (> 99%) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

In vitro / in vivo μελέτες δείχνουν ότι τα ένζυμα CYP3A4, CYP3A5 και κατ’ επέκταση η ουριδίνη διφωσφορική γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UGT) συμμετέχουν στο μεταβολισμό της ισαβουκοναζόλης.

Μετά από μεμονωμένες δόσεις [κυανο-14C] ισαβουκοναζόνιου και [πυριδινυλομεθυλο-14C] θειικού ισαβουκοναζόνιου στον άνθρωπο, εκτός από το δραστικό τμήμα (ισαβουκοναζόλη) και το ανενεργό

προϊόν διάσπασης, εντοπίστηκαν κάποιοι δευτερεύοντες μεταβολιτές. Εκτός από το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης, κανένας μεμονωμένος μεταβολίτης δεν παρατηρήθηκε με AUC> 10% στο σύνολο του ραδιοεπισημασμένου υλικού.

Αποβολή

Μετά από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένου θειικού ισαβουκοναζόνιου σε υγιή άτομα, η μέση τιμή του 46,1% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και του 45,5% ανακτήθηκε στα ούρα.

Η νεφρική απέκκριση της ανέπαφης ισαβουκοναζόλης ήταν λιγότερο από 1% της χορηγούμενης δόσης.

Το αδρανές προϊόν διάσπασης αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού και της επακόλουθης νεφρικής απέκκρισης των μεταβολιτών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Μελέτες σε υγιή άτομα έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική της ισαβουκοναζόλης είναι κατ΄αναλογία έως τα 600 mg ανά ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικοί ασθενείς

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών) δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στη συνολική Cmax και AUC της ισαβουκοναζόλης σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Από τους 403 ασθενείς που έλαβαν CRESEMBA σε μελέτες Φάσης 3, 79 (20%) ασθενείς είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 60 mL/min/1,73 m2. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η ισαβουκοναζόλη δεν είναι εύκολα διυλίσιμη (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από μια εφάπαξ δόση 100 mg ισαβουκοναζόλης που χορηγήθηκε σε 32 ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A) ηπατική ανεπάρκεια και 32 ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β) ηπατική ανεπάρκεια (ενδοφλέβια σε 16 ασθενείς και από του στόματος σε 16 ασθενείς ανά Κατηγορία Child-Pugh), η μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων της συστηματικής έκθεσης (AUC) αυξήθηκε κατά 64% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Α και κατά 84% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Β σε σχέση με 32 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που είχαν αντιστοιχηθεί κατά ηλικία και βάρος. Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) ήταν 2% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Α και 30% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Β. Η φαρμακοκινητική αξιολόγηση πληθυσμού της ισαβουκοναζόλης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έδειξε ότι οι πληθυσμοί με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν 40% και 48% χαμηλότερες τιμές κάθαρσης ισαβουκοναζόλης (CL), αντίστοιχα, από ότι ο υγιής πληθυσμός.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Το CRESEMBA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C). Η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. Βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε αρουραίους και κουνέλια, η ισαβουκοναζόλη σε συστημική έκθεση κάτω από το θεραπευτικό επίπεδο σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης σκελετικών ανωμαλιών (υποτυπωδώς υπεράριθμες πλευρές) στους απογόνους. Σε αρουραίους, σημειώθηκε επίσης δοσοεξαρτώμενη αύξηση της επίπτωσης σύντηξης του ζυγωματικού τόξου σε απογόνους (βλ. παράγραφο 4.6).

Ηχορήγηση θειικού ισαβουκοναζόνιου σε αρουραίους σε δόση 90 mg/kg/ημέρα (υποδιαίρεση κατά 2,3 της ανθρώπινης δόσης συντήρησης [200 mg] βάσει mg/m2/ημέρα) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έως και την περίοδο του απογαλακτισμού έδειξαν αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα των νεογνών. Η ενδομήτρια έκθεση στο δραστικό τμήμα, την ισαβουκοναζόλη, δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των επιζώντων νεογνών.

Ηενδοφλέβια χορήγηση του 14C-επισημασμένου θειικού ισαβουκοναζόνιου σε αρουραίους που θήλαζαν είχαν ως αποτέλεσμα την ανάκτηση ραδιοσήμανσης στο γάλα.

Ηισαβουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων που έλαβαν από

του στόματος δόσεις έως 90 mg/kg/ημέρα (2,3 φορές τη δόση κλινικής συντήρησης βάσει συγκρίσεων κατά mg/m2/ημέρα).

Ηισαβουκοναζόλη δεν έχει ευδιάκριτο μεταλλαξιογόνο ή γονοτοξικό δυναμικό. Η ισαβουκοναζόλη ήταν αρνητική στον προσδιορισμό ανάστροφης βακτηριδιακής μετάλλαξης, ασθενώς κλαστογόνος σε κυτταροτοξικές συγκεντρώσεις στη δοκιμασία λεμφώματος σε ποντίκια για χρωμοσωμική ανωμαλία (L5178Y tk+/-) και δεν έδειξε βιολογικά σχετική ή στατιστικώς σημαντική αύξηση της συχνότητας των μικροπυρήνων σε in vivo δοκιμή μικροπυρήνων αρουραίου.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης.

Ηισαβουκοναζόλη αδρανοποίησε το κανάλι καλίου hERG και το κανάλι ασβεστίου τύπου L με IC50 από 5,82 μΜ και 6,57 μΜ αντίστοιχα (34 και 38 φορές την ανθρώπινη μη δεσμευμένη με πρωτεΐνη

Cmax στη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD), αντίστοιχα). Οι in vivo τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων 39 εβδομάδων σε πιθήκους δεν έδειξαν παράταση QTcF σε

δόσεις μέχρι και 40 mg/kg/ημέρα (2,1 φορές η συνιστώμενη κλινική δόση συντήρησης, με βάση συγκρίσεις ανά mg/m2/ημέρα).

Ηεκτίμηση περιβαλλοντικών κινδύνων κατέδειξε ότι το Cresemba ενδέχεται να θέτει σε κίνδυνο το υδάτινο περιβάλλον.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη

Θειικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

6.2Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο

6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

24 μήνες

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μετά την ανασύσταση και την αραίωση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, ή 6 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποθήκευσης αποτελούν ευθύνη του χρήστη και φυσιολογικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η ανασύσταση και η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε ψυγείο ( 2 °C έως 8 °C).

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ένα γυάλινο φιαλίδιο 10 mL τύπου Ι με ελαστικό πώμα και κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό στεγανοποιητικό.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Ανασύσταση

Ένα φιαλίδιο σκόνης για πυκνό διάλυμα για έγχυση θα πρέπει να ανασυσταθεί με την προσθήκη 5 mL ύδατος για ένεση στο φιαλίδιο. Το φιαλίδιο πρέπει να ανακινηθεί για να διαλυθεί πλήρως η σκόνη. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Το ανασυσταθέν πυκνό διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και χωρίς ορατά σωματίδια. Θα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω πριν από τη χορήγηση.

Αραίωση και χορήγηση

Μετά την ανασύσταση, όλο το περιεχόμενο του ανασυσταθέντος πυκνού διαλύματος θα πρέπει να αφαιρεθεί από το φιαλίδιο και να προστεθεί στο σάκο έγχυσης που περιέχει τουλάχιστον 250 mL είτε 9 mg/mL (0,9%) ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου είτε 50 mg/mL (5%) διαλύματος δεξτρόζης. Το διάλυμα έγχυσης περιέχει περίπου 1,5 mg/mL θειικού ισαβουκοναζόνιου (που αντιστοιχεί σε περίπου 0,8 mg ισαβουκοναζόλης ανά mL). Μετά από περαιτέρω αραίωση του ανασυσταμένου πυκνού διαλύματος, το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να εμφανίσει μικρά λευκά έως ημιδιαφανή σωματίδια ισαβουκοναζόλης, που δεν δημιουργούν ίζημα (αλλά θα πρέπει να αφαιρεθούν μέσω φίλτρου εν σειρά). Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να αναμιγνύεται ήπια ή ο σάκος πρέπει να περιστρέφεται για την ελαχιστοποίηση σχηματισμού σωματιδίων. Θα πρέπει να αποφεύγονται άσκοποι κραδασμοί ή έντονη ανατάραξη του διαλύματος. Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χορηγείται μέσω ενός σετ έγχυσης με φίλτρο εν σειρά (μέγεθος πόρων 0,2 μm έως 1,2 μm) από πολυαιθεροσουλφόνη (PES).

Η ισαβουκοναζόλη δεν πρέπει να εγχέεται στην ίδια γραμμή ή κάνουλα ταυτόχρονα με άλλα ενδοφλέβια προϊόντα.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Εάν είναι δυνατόν, η ενδοφλέβια χορήγηση της ισαβουκοναζόλης θα πρέπει να ολοκληρωθεί μέσα σε 6 ώρες μετά την ανασύσταση και αραίωση σε θερμοκρασία δωματίου. Αν αυτό δεν είναι δυνατόν, το διάλυμα για έγχυση πρέπει να ψύχεται αμέσως μετά την αραίωση και η έγχυση πρέπει να ολοκληρωθεί εντός 24 ωρών. Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος παρέχονται στην παράγραφο 6.3.

Σε υπάρχουσα ενδοφλέβια γραμμή θα πρέπει να γίνεται έκπλυση της γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) ή με ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 50 mg/mL (5%).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο. Απορρίψτε μερικώς χρησιμοποιημένα φιαλίδια.

Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να θέτει σε κίνδυνο το περιβάλλον (βλ. παράγραφο 5.3).

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Basilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited) Langwood House

63–81 High Street

Rickmansworth Hertfordshire WD3 1EQ

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/15/1036/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 oκτώβριος 2015

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CRESEMBA 100 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ισαβουκοναζόλης (ως 186,3 mg θειικού ισαβουκοναζόνιου).

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο Σουηδικό πορτοκαλί (κοκκινωπό-καφέ) σώμα καψακίου με την ένδειξη «100» με μαύρο μελάνι και

λευκό κάλυμμα με την ένδειξη «C» με μαύρο μελάνι. Μήκος καψακίων: 24,2 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CRESEMBA ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία

διηθητικής ασπεργίλλωσης

μουκορμύκωσης σε ασθενείς για τους οποίους η αμφοτερικίνη Β είναι ακατάλληλη (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1)

Θα πρέπει να μελετούνται οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Δόση εφόδου

Η συνιστώμενη δόση εφόδου είναι δύο καψάκια (ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης) κάθε 8 ώρες για τις πρώτες 48 ώρες (6 δόσεις συνολικά).

Δόση συντήρησης

Ησυνιστώμενη δόση συντήρησης είναι δύο καψάκια (ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης) μία φορά την ημέρα, αρχίζοντας 12 έως 24 ώρες μετά την τελευταία δόση εφόδου.

Ηδιάρκεια της θεραπείας πρέπει να προσδιορίζεται βάσει της κλινικής ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο

5.1).

Για μακροχρόνια θεραπεία πέραν των 6 μηνών, η σχέση οφέλους-κινδύνου πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.3).

Αλλαγή σε ενδοφλέβια έγχυση

Το CRESEMBA διατίθεται επίσης ως κόνις για πυκνό διάλυμα προς έγχυση που περιέχει 200 mg ισαβουκοναζόλης, ποσότητα ισοδύναμη με 372 mg θειικού ισαβουκοναζόνιου.

Με βάση την υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (98%, βλ. παράγραφο 5.2), η εναλλαγή μεταξύ ενδοφλέβιας και από του στόματος χορήγησης κρίνεται κατάλληλη όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, η κλινική εμπειρία σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένη.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh κατηγορία A και B) (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Το CRESEMBA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C). Η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. Βλ. παράγραφο 4.4, 4.8 και 5.2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του CRESEMBA σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί ακόμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Τα καψάκια CRESEMBA μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.

Τα καψάκια CRESEMBA πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Μη μασάτε, σπάτε, διαλύετε ή ανοίγετε τα καψάκια.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Ησυγχορήγηση με κετοκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ησυγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (>200 mg κάθε 12 ώρες) (βλ. παράγραφο 4.5).

Ησυγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η καρβαμαζεπίνη, τα μακράς δράσης βαρβιτουρικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη), η φαινυτοΐνη και το βαλσαμόχορτο (St. John’s wort) ή με μέτριους αναστολείς του CYP3A4/5, όπως η εφαβιρένζη, η νετοβιμίνη και η ετραβιρίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου βραχέος QT (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Πρέπει να δίνεται προσοχή στη συνταγογράφηση του της ισαβουκοναζόλης σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Η υπερευαισθησία στην ισαβουκοναζόλη μπορεί να οδηγήσει στην εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών που συμπεριλαμβάνουν: υπόταση, αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσπνοια, φαρμακευτικό ερύθημα, κνησμό και εξάνθημα.

Σοβαρές ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις

Σοβαρές ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σοβαρή ανεπιθύμητη δερματική αντίδραση, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του

CRESEMBA.

Καρδιαγγειακά προβλήματα

Σύνδρομο βραχέος διαστήματος QT

Το CRESEMBA αντενδείκνυται σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου βραχέος QT (βλ. ενότητα 4.3).

Σε μια μελέτη του διαστήματος QT σε υγιείς ανθρώπους, η ισαβουκοναζόλη μείωσε το διάστημα QTc με τρόπο που σχετίζεται με τη συγκέντρωση της ισαβουκοναζόλης. Για το δοσολογικό σχήμα 200 mg, η μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (LSM) από το εικονικό φάρμακο ήταν 13,1 ms σε 2 ώρες μετά τη δόση [90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Η αύξηση της δόσης σε 600 mg οδήγησε σε διαφορά LSM από το εικονικό φάρμακο μεγέθους 24,6 ms σε 2 ώρες μετά τη δόση [90% CI: 28,7, 20,4 ms].

Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του CRESEMBA σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι μειώνουν το διάστημα QT, όπως η ρουφιναμίδη.

Αυξημένες τρανσαμινάσες ήπατος

Έχει αναφερθεί αύξηση ηπατικών ενζύμων σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινάσων σπάνια απαιτούσαν τη διακοπή του CRESEMBA. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των ηπατικών ενζύμων, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Το CRESEMBA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C). Η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανή τοξικότητα του φαρμάκου. Βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2.

Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η κετοκοναζόλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Για τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της έκθεσης στην ισαβουκοναζόλη. Για άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, μπορεί να αναμένεται μια λιγότερο έντονη επίδραση. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του CRESEMBA όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, ωστόσο συνιστάται προσοχή καθώς μπορεί να αυξηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5, όπως η απρεπιτάντη, η πρεδνιζόνη και η πιογλιταζόνη, μπορεί να οδηγήσει σε ήπια έως μέτρια μείωση των επιπέδων ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το πιθανό όφελος εκτιμάται να υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποστρώματα του CYP3A4/5 συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατασταλτικών

Η ισαβουκοναζόλη μπορεί να θεωρηθεί ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4/5 και η συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 μπορεί να αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση με το CRESEMBA. Η ταυτόχρονη χρήση του CRESEMBA με υποστρώματα του CYP3A4, όπως τα ανοσοκατασταλτικά τακρόλιμους, σιρόλιμους ή κυκλοσπορίνη, μπορεί να αυξήσει την συστημική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Η κατάλληλη θεραπευτική παρακολούθηση του φαρμάκου και η ρύθμιση της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποστρώματα του CYP2B6

Η ισαβουκοναζόλη είναι επαγωγέας του CYP2B6. Η συστημική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6 μπορεί να μειωθεί με συγχορήγηση με το CRESEMBA. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή όταν τα υποστρώματα του CYP2B6, ιδιαίτερα τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούνται ταυτόχρονα με το CRESEMBA. Η χρήση του υποστρώματος CYP2B6 (εφαβιρένζη) με το CRESEMBA αντενδείκνυται καθώς η εφαβιρένζη είναι ένας μέτριος επαγωγέας του CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.3).

Υποστρώματα της P-gp

Η ισαβουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp. Η ρύθμιση της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp, ιδιαίτερα των φαρμακευτικών προϊόντων με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η διγοξίνη, η κολχικίνη και η δαμπιγκατράνη etexilate, μπορεί να είναι απαραίτητη κατά την συγχορήγηση με το CRESEMBA (βλ. παράγραφο 4.5).

Περιορισμοί κλινικών δεδομένων

Τα κλινικά δεδομένα για την ισαβουκοναζόλη στη θεραπεία της μουκορμύκωσης περιορίζονται σε μια προοπτική μη-ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε 37 ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμύκωση που έλαβαν ισαβουκοναζόλη ως κύρια θεραπεία ή επειδή άλλες αντιμυκητιασικές θεραπείες (κυρίως η αμφοτερικίνη Β) ήταν ακατάλληλες.

Για μεμονωμένα είδη Mucorales, τα δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας είναι πολύ περιορισμένα, συχνά σε έναν ή δύο ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1). Τα δεδομένα ευαισθησίας ήταν διαθέσιμα μόνο για ένα μικρό υποσύνολο των περιπτώσεων. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνται για την in vitro αναστολή είναι πολύ μεταβλητές μεταξύ γενών/ειδών εντός της τάξης των Mucorales και είναι γενικά υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που απαιτούνται για την αναστολή των ειδών Aspergillus. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν έγινε μελέτη εύρεσης δόσης για τη μουκορμύκωση και οι ασθενείς έλαβαν την ίδια δόση ισαβουκοναζόλης που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πιθανότητα για τα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ισαβουκοναζόλης

Η ισαβουκοναζόλη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και του CYP3A5 (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 και/ή του CYP3A5 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι επαγωγείς του CYP3A4 και/ή του CYP3A5 μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση του CRESEMBA με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4/5, την κετοκοναζόλη, αντενδείκνυται καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5).

Για τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της έκθεσης στην ισαβουκοναζόλη. Για άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κλαριθρομυκίνη, η ινδιναβίρη και η σακουιναβίρη, μπορεί να αναμένεται μια λιγότερο έντονη επίδραση βάσει της σχετικής τους δραστικότητας. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του CRESEMBA όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, ωστόσο συνιστάται προσοχή καθώς μπορεί να αυξηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ησυγχορήγηση του CRESEMBA με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4/5 όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η καρβαμαζεπίνη, τα μακράς δράσης βαρβιτουρικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη), η φαινυτοΐνη και το βαλσαμόχορτο ή με μέτριους επαγωγείς CYP3A4/5 όπως η εφαβιρένζη, η ναφκιλλίνη και η ετραβιρίνη αντενδείκνυται δεδομένου ότι αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3).

Ησυγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 όπως η απρεπιτάντη, η πρεδνιζόνη και η πιογλιταζόνη, μπορεί να οδηγήσει σε ήπια έως μέτρια μείωση των επιπέδων ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το πιθανό όφελος εκτιμάται να υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ησυγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (>200 mg δύο φορές ημερησίως) αντενδείκνυται, καθώς σε υψηλές δόσεις η ριτοναβίρη μπορεί να διεγείρει το CYP3A4/5 και να μειώσει τις συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3).

Πιθανότητα για το CRESEMBA να επηρεάσει την έκθεση των άλλων φαρμάκων

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4/5. Η συγχορήγηση του CRESEMBA με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του CYP3A4/5 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2Β6

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος επαγωγέας του CYP2B6. Η συγχορήγηση με το CRESEMBA μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων CYP2B6 στο πλάσμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από τη P γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) στο έντερο

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση με το CRESEMBA μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από τη BCRP

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας in vitro αναστολέας της BCRP και οι συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων BCRP στο πλάσμα μπορεί συνεπώς να αυξηθούν. Συνιστάται προσοχή όταν το CRESEMBA χορηγείται ταυτόχρονα με υποστρώματα της BCRP.

Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 2 (OCT2). Η συγχορήγηση του CRESEMBA με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του OCT2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Yποστρώματα γλυκουρονίδωσης (UGT)

Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας της UGT. Η συγχορήγηση του CRESEMBA με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της UGT μπορεί να οδηγήσει σε ελαφρώς αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ισαβουκοναζόλης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον Πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓»), κατά θεραπευτική κατηγορία. Εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται στον Πίνακα 1 έχουν διεξαχθεί με τη συνιστώμενη δόση του CRESEMBA.

Πίνακας 1 Αλληλεπιδράσεις

Συγχορηγούμενο

Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις

Σύσταση σχετικά με τη

φαρμακευτικό προϊόν ανά

φαρμάκων /

συγχορήγηση

θεραπευτικό τομέα

Γεωμετρική Μέση Μεταβολή

 

 

(%) σε AUC, Cmax

 

 

(Τρόπος δράσης)

 

Αντιεπιληπτικά

 

 

Καρβαμαζεπίνη,

Οι συγκεντρώσεις της

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη

φαινοβαρβιτάλη και

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

χορήγηση CRESEMBA και

φαινυτοΐνη

μειωθούν (επαγωγή του CYP3A

καρβαμαζεπίνης, φαινυτοΐνης και

(ισχυροί επαγωγείς του

από την καρβαμαζεπίνη, τη

μακράς δράσης βαρβιτουρικών όπως

CYP3A4/5)

φαινυτοΐνη και μακράς-δράσης

η φαινοβαρβιτάλη.

 

βαρβιτουρικά όπως η

 

 

φαινοβαρβιτάλη).

 

Αντιβακτηριδιακά

 

 

Ριφαμπικίνη

Ισαβουκοναζόλη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός επαγωγέας του

AUCtau: ↓ 90%

CRESEMBA και ριφαμπικίνης

CYP3A4/5)

Cmax: ↓ 75%

αντενδείκνυται.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ριφαμπουτίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός επαγωγέας του

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και ριφαμπουτίνης

CYP3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ναφκιλλίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(μέτριος επαγωγέας του

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και ναφκιλλίνης

CY3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Κλαριθρομυκίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(ισχυρός αναστολέας του

Οι συγκεντρώσεις

δόσης του CRESEMBA.

CYP3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

 

αυξηθούν.

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

 

Αντιμυκητιασικά

 

 

Κετοκοναζόλη

Ισαβουκοναζόλη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός αναστολέας του

AUCtau: ↑ 422%

CRESEMBA και κετοκοναζόλης

CYP3A4/5)

Cmax: ↑ 9%

αντενδείκνυται.

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

 

Φυτικά προϊόντα

 

 

Bαλσαμόχορτο

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ισχυρός επαγωγέας του

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και

CYP3A4/5)

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

βαλσαμόχορτου αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4).

 

Ανοσοκατασταλτικά

 

 

Κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους,

Κυκλοσπορίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

τακρόλιμους

AUCinf: ↑ 29%

δόσης του CRESEMBA.

(υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmax: ↑ 6%

Κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους,

 

 

τακρόλιμους: παρακολούθηση

 

Σιρόλιμους:

των επιπέδων πλάσματος και

 

AUCinf: ↑ 84%

ρύθμιση της κατάλληλης δόσης,

 

Cmax: ↑ 65%

εφόσον απαιτείται.

 

Τακρόλιμους:

 

 

AUCinf: ↑ 125%

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

(Αναστολή CYP3A4)

 

Μυκοφαινολάτη μοφετίλ

Μυκοφαινολικό οξύ (ΜΡΑ,

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(MMF)

ενεργός μεταβολίτης):

δόσης του CRESEMBA.

(υπόστρωμα UGT)

AUCinf: ↑ 35%

MMF: συνιστάται

 

Cmax: ↓ 11%

παρακολούθηση τοξικοτήτων

 

(Αναστολή της UGT)

που σχετίζονται με το MPA.

 

 

Πρεδνιζόνη

Πρεδνιζολόνη (ενεργός

Η συγχορήγηση πρέπει να

(Υπόστρωμα CYP3A4)

μεταβολίτης):

αποφεύγεται, εκτός αν το

 

AUCinf: ↑ 8%

δυνητικό όφελος θεωρείται ότι

 

Cmax: ↓ 4%

υπερτερεί των κινδύνων.

 

(Αναστολή CYP3A4)

 

 

Οι συγκεντρώσεις

 

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

 

 

μειωθούν.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Οπιοειδή

 

 

Βραχείας δράσης οπιοειδή

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(αλφαιντανύλη, φαιντανύλη)

Οι συγκεντρώσεις βραχείας δράσης

δόσης του CRESEMBA.

(υποστρώματα CYP3A4/5)

οπιοειδών μπορεί να αυξηθούν.

Βραχείας δράσης οπιοειδή

 

 

(αλφαιντανύλη, φαιντανύλη):

 

(Αναστολή CYP3A4/5).

προσεκτική παρακολούθηση για

 

 

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

 

 

φαρμάκου και μείωση της δόσης

 

 

εάν απαιτείται.

Μεθαδόνη

S-μεθαδόνη (ανενεργό ισομερές

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP3A4/5, 2B6

οπιοειδών)

δόσης του CRESEMBA.

και 2C9)

AUCinf: ↓ 35%

Μεθαδόνη: δεν απαιτείται

 

Cmax: ↑ 1%

ρύθμιση της δόσης.

 

Μείωση κατά 40% στον τελικό

 

 

χρόνο ημίσειας ζωής

 

 

R-μεθαδόνη (ενεργό ισομερές

 

 

οπιοειδών).

 

 

AUCinf: ↓ 10%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

 

(Eπαγωγή CYP2B6)

 

Αντικαρκινικοί παράγοντες

 

 

Αλκαλοειδή της Vinca

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(βινκριστίνη, βινβλαστίνη)

Οι συγκεντρώσεις των αλκαλοειών

δόσης του CRESEMBA.

(Υποστρώματα της P-gp)

της Vinca μπορεί να αυξηθούν.

Αλκαλοειδή της Vinca:

 

 

προσεκτική παρακολούθηση για

 

(Αναστολή της P-gp)

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

 

 

φαρμάκου, και μείωση της δόσης

 

 

εάν απαιτείται.

Κυκλοφωσφαμίδη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2B6)

Οι συγκεντρώσεις

δόσης του CRESEMBA.

 

κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να

Κυκλοφωσφαμίδη: προσεκτική

 

μειωθούν.

παρακολούθηση για τυχόν

 

(Eπαγωγή CYP2B6)

εμφάνιση έλλειψης

 

αποτελεσματικότητας και

 

 

αύξηση της δόσης εάν

 

 

απαιτείται.

Μεθοτρεξάτη

Μεθοτρεξάτη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα BCRP, OAT1,

AUCinf: ↓ 3%

δόσης του CRESEMBA.

OAT3)

Cmax: ↓ 11%

Μεθοτρεξάτη: δεν απαιτείται

 

7-υδροξυμεταβολίτη:

ρύθμιση της δόσης.

 

 

 

AUCinf: ↑ 29%

 

 

Cmax: ↑ 15%

 

 

(Άγνωστος μηχανισμός)

 

Άλλοι αντικαρκινικοί

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

παράγοντες

Οι συγκεντρώσεις

δόσης του CRESEMBA.

(νταουνορουμπικίνη,

νταουνορουμπικίνης,

Νταουνορουμπικίνη,

δοξορουβικίνη, ιματινίμπη,

δοξορουβικίνης, ιματινίμπης,

δοξορουβικίνη, ιματινίμπη,

ιρινοτεκάνη, λαπατινίμπη,

ιρινοτεκάνης, λαπατινίμπης,

ιρινοτεκάνη, λαπατινίμπη,

μιτοξαντρόνη, τοποτεκάνη)

μιτοξαντρόνης, τοποτεκάνης

μιτοξαντρόνη ή τοποτεκάνη:

(Υποστρώματα BCRP)

μπορεί να αυξηθούν.

προσεκτική παρακολούθηση για

 

(Αναστολή BCRP)

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

 

φαρμάκου και μείωση δόσης εάν

 

 

απαιτείται.

Αντιεμετικά

 

 

Απρεπιτάντη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η συγχορήγηση πρέπει να

(Ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5)

Οι συγκεντρώσεις

αποφεύγεται, εκτός αν το

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

δυνητικό όφελος θεωρείται ότι

 

μειωθούν.

υπερτερεί των κινδύνων.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Αντιδιαβητικά

 

 

Μετφορμίνη

Μετφορμίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα OCT1, OCT2 και

AUCinf: ↑ 52%

δόσης του CRESEMBA.

MATE1)

Cmax: ↑ 23%

Μετφορμίνη: μπορεί να

 

(Αναστολή OCT2)

απαιτηθεί μείωση της δόσης.

 

 

Ρεπαγλινίδη

Ρεπαγλινίδη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP2C8 και

AUCinf: ↓ 8%

δόσης του CRESEMBA.

OATP1B1)

Cmax: ↓ 14%

Ρεπαγλινίδη: δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης.

Αντιπηκτικά

 

 

Δαμπιγκατράνη etexilate

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα της P-gp)

Οι συγκεντρώσεις δαμπιγκατράνης

δόσης του CRESEMBA.

 

etexilate μπορεί να αυξηθούν.

Η δαμπιγκατράνη etexilate έχει

 

 

στενό θεραπευτικό δείκτη και

 

(Αναστολή της P-gp).

πρέπει να παρακολουθείται και

 

 

να μειώνεται η δόση εάν αυτό

 

 

απαιτείται.

Βαρφαρίνη

S-βαρφαρίνη

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2C9)

AUCinf: ↑ 11%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↓ 12%

Βαρφαρίνη: δεν απαιτείται

 

R-βαρφαρίνη

ρύθμιση της δόσης.

 

AUCinf: ↑ 20%

 

 

Cmax: ↓ 7%

 

Αντιρετροϊκοί παράγοντες

 

 

Λοπιναβίρη 400 mg /

Λοπιναβίρη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

Ριτοναβίρη 100 mg

AUCtau: ↓ 27%

δόσης του CRESEMBA.

(ισχυροί αναστολείς και

Cmax: ↓ 23%

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmin, ss: ↓ 16%a)

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

Ριτοναβίρη:

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

AUCtau: ↓ 31%

 

 

Cmax: ↓ 33%

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη: δεν

 

(Άγνωστος μηχανισμός)

απαιτείται ρύθμιση της δόσης για

 

λοπιναβίρη 400 mg / ριτοναβίρη

 

Ισαβουκοναζόλη:

100 mg ανά 12 ώρες. Ωστόσο,

 

απαιτείται προσεκτική

 

AUCtau: ↑ 96%

παρακολούθηση για τυχόν

 

Cmax: ↑ 74%

εμφάνιση έλλειψης

 

 

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

ιικών.

 

 

 

Ριτοναβίρη (σε δόσεις >200

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

mg κάθε 12 ώρες)

Η ριτοναβίρη σε υψηλές δόσεις

CRESEMBA και υψηλών

(ισχυρός επαγωγέας του

μπορεί να μειώσει σημαντικά τις

δόσεων ριτοναβίρης (>200 mg

CYP3A4/5)

συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης.

κάθε 12 ώρες) αντενδείκνυται.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Εφαβιρένζη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(μέτριος επαγωγέας

Οι συγκεντρώσεις εφαβιρένζης

CRESEMBA και εφαβιρένζης

CYP3A4/5 και υπόστρωμα

μπορεί να μειωθούν.

αντενδείκνυται.

CYP2B6)

(Eπαγωγή CYP2B6)

 

 

 

 

Οι συγκεντρώσεις

 

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

 

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ετραβιρίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση

(ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5)

Οι συγκεντρώσεις

CRESEMBA και ετραβιρίνης

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αντενδείκνυται.

 

μειωθούν σημαντικά.

 

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Ινδιναβίρη

Indinavir:b)

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(ισχυρός αναστολέας και

AUCinf: ↓ 36%

δόσης του CRESEMBA.

υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmax: ↓ 52%

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

(Άγνωστος μηχανισμός)

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

Οι συγκεντρώσεις

Ινδιναβίρη: προσεκτική

 

παρακολούθηση για τυχόν

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

εμφάνιση έλλειψης

 

αυξηθούν.

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

 

ιικών και αύξηση της δόσης εάν

 

(Αναστολή CYP3A4/5)

απαιτείται.

Σακουιναβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(ισχυρός αναστολέας του

Οι συγκεντρώσεις σακουιναβίρης

δόσης του CRESEMBA.

CYP3A4/5)

μπορεί να μειωθούν (όπως

Συνιστάται προσοχή καθώς οι

 

παρατηρείται με

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη) ή να

φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.

 

αυξηθούν (αναστολή του

Σακουιναβίρη: προσεκτική

 

CYP3A4).

παρακολούθηση για τυχόν

 

 

εμφάνιση τοξικότητας του

 

Οι συγκεντρώσεις

φαρμάκου και/ή έλλειψης της

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

αυξηθούν.

ιικών και ρύθμιση της δόσης

 

(Αναστολή CYP3A4/5).

όπου απαιτείται

 

 

Άλλοι αναστολείς της

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

πρωτεάσης (π.χ. αμπρεναβίρη,

Οι συγκεντρώσεις αναστολέα της

δόσης του CRESEMBA.

νελφιναβίρη)

πρωτεάσης μπορεί να μειωθούν

Αναστολείς πρωτεάσης:

(ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς

(όπως παρατηρείται με

προσεκτική παρακολούθηση για

και υποστρώματα του

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη) ή να

τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του

CYP3A4/5)

αυξηθούν.

φαρμάκου και/ή έλλειψη

 

(Αναστολή CYP3A4)

αποτελεσματικότητας αντι-ιικών

 

και ρύθμιση της δόσης εάν

 

Οι συγκεντρώσεις

απαιτείται.

 

 

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

 

 

αυξηθούν.

 

 

(Αναστολή CYP3A4/5).

 

Άλλοι μη νουκλεοσιδικοί

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

αναστολείς της ανάστροφης

Οι συγκεντρώσεις NNRTI μπορεί

δόσης του CRESEMBA.

μεταγραφάσης (NNRTIs) (π.χ.

να μειωθούν (επαγωγή CYP2B6

NNRTIs: προσεκτική

δελαβιρδίνη και νεβαριπίνη)

από την ισαβουκοναζόλη) ή να

παρακολούθηση για τυχόν

(Επαγωγείς και υποστρώματα

αυξηθούν.

εμφάνιση τοξικότητας του

CYP3A4/5 και 2Β6)

(Αναστολή CYP3A4/5)

φαρμάκου και/ή έλλειψης της

 

αποτελεσματικότητας των αντι-

 

 

ιικών και ρύθμιση της δόσης

 

 

όπου απαιτείται.

Αντιόξινα

Εσομεπραζόλη

Ισαβουκοναζόλη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP2C19 και

AUCtau: ↑ 8%

δόσης του CRESEMBA.

γαστρικό pH )

Cmax: ↑ 5%

Εσομεπραζόλη: δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης.

Ομεπραζόλη

Ομεπραζόλη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υπόστρωμα CYP2C19 και

AUCinf: ↓ 11%

δόσης του CRESEMBA.

γαστρικό pH )

Cmax: ↓ 23%

Εσομεπραζόλη: δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης.

Παράγοντες μείωσης λιπιδίου

 

 

Ατορβαστατίνη και άλλες

Ατορβαστατίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

στατίνες (υποστρώματα του

AUCinf: ↑ 37%

δόσης του CRESEMBA.

CYP3A4 π.χ. σιμβαστατίνη,

Cmax: ↑ 3%

Με βάση τα αποτελέσματα με

λοβαστατίνη,

Δεν μελετήθηκαν άλλες στατίνες.

την ατορβαστατίνη, δεν

ροσουβαστατίνη)

Οι συγκεντρώσεις στατίνων μπορεί

απαιτείται ρύθμιση της δόσης

να αυξηθούν.

της στατίνης. Συνιστάται η

και/ή BCRP))

 

παρακολούθηση των

 

(Αναστολή CYP3A4/5 ή BCRP)

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

χαρακτηρίζουν τις στατίνες.

Πιογλιταζόνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Η συγχορήγηση πρέπει να

(Ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5)

Οι συγκεντρώσεις

αποφεύγεται, εκτός αν το

 

ισαβουκοναζόλης μπορεί να

δυνητικό όφελος θεωρείται ότι

 

μειωθούν.

υπερτερεί των κινδύνων.

 

(Επαγωγή CYP3A4/5)

 

Αντιαρρυθμικά

 

 

Διγοξίνη

Διγοξίνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα της P-gp)

AUCinf: ↑ 25%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↑ 33%

Διγοξίνη: Οι συγκεντρώσεις

 

 

διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να

 

(Αναστολή της P-gp)

παρακολουθούνται και να

 

 

χρησιμοποιηθούν για την

 

 

τιτλοποίηση της δόσης της

 

 

διγοξίνης.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά

 

Αιθινυλοιστραδιόλη και

Αιθυνυλοιστραδιόλη

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

νορεθινδρόνη

AUCinf: ↑ 8%

δόσης του CRESEMBA.

(υποστρώματα CYP3A4/5)

Cmax: ↑ 14%

Αιθυνυλοιστραδιόλη και

 

Νορεθινδρόνη

νορεθινδρόνη: δεν απαιτείται

 

AUCinf: ↑ 16%

ρύθμιση της δόσης.

 

Cmax: ↑ 6%

 

Αντιβηχικά

 

 

Δεξτρομεθορφάνη

Δεξτρομεθορφάνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2D6)

AUCinf: ↑ 18%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↑ 17%

Δεξτρομεθορφάνη: δεν

 

Δεξτρορφάνη (ενεργός

απαιτείται ρύθμιση της δόσης.

 

μεταβολίτης):

 

 

AUCinf: ↑ 4%

 

 

Cmax: ↓ 2%

 

Bενζοδιαζεπίνες

 

 

Μιδαζολάμη

Από του στόματος μιδαζολάμη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(υποστρώματα CYP3A4/5)

AUCinf: ↑ 103%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↑ 72%

Μιδαζολάμη: συνιστάται

 

 

προσεκτική παρακολούθηση των

 

(Αναστολή CYP3A4)

κλινικών σημείων και

 

 

συμπτωμάτων και μείωση της

 

 

δόσης εάν απαιτείται.

Παράγοντας κατά της ουρικής αρθρίτιδας

 

Kολχικίνη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα της P-gp)

Οι συγκεντρώσεις κολχικίνης

δόσης του CRESEMBA.

 

μπορεί να αυξηθούν.

Η κολχικίνη έχει στενό

 

(Αναστολή της P-gp)

θεραπευτικό δείκτη και θα

 

πρέπει να παρακολουθείται ενώ

 

 

η δόση θα πρέπει να μειωθεί εάν

 

 

απαιτείται.

Φυσικά προϊόντα

 

 

Καφεΐνη

Καφεΐνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP1A2)

AUCinf: ↑ 4%

δόσης του CRESEMBA.

 

Cmax: ↓ 1%

Καφεΐνη: δεν απαιτείται ρύθμιση

 

 

της δόσης.

Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος

 

Bουπροπιόνη

Bουπροπιόνη:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

(Υπόστρωμα CYP2B6)

 

δόσης του CRESEMBA.

 

AUCinf: ↓ 42%

Bουπροπιόνη: αύξηση δόσης,

 

Cmax: ↓ 31%

εάν απαιτείται.

 

(Eπαγωγή CYP2B6)

 

NNRTIs, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, P-gp, Ρ-γλυκοπρωτεΐνη.

α) % μείωση της μέσης τιμής επιπέδου προ της λήψης

β) Η ιδιναβίρη μελετήθηκε μόνο μετά από εφάπαξ δόση 400 mg ισαβουκοναζόλης.

AUCinf = Περιοχή κάτω από τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου επεκτεινόμενη προς το άπειρο, AUCtau = Περιοχή κάτω από τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου κατά το χρονικό διάστημα 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση, Cmax = Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, Cmin, ss = Κατώτερα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση του CRESEMBA σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το CRESEMBA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εξαιρούνται περιπτώσεις ασθενών με σοβαρές ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις, στις οποίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί ισαβουκοναζόλη εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το CRESEMBA δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της ισαβουκοναζόλης/μεταβολιτών στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οκίνδυνος για τα νεογέννητα και τα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Οθηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CRESEMBA.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ισαβουκοναζόλης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν διαταραχή της γονιμότητας σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ισαβουκοναζόλη έχει μέτρια πιθανότητα να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων, εάν εκδηλώσουν συμπτώματα σύγχυσης, υπνηλίας, συγκοπής και/ή ζάλης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζεται στον Πίνακα 2 βασίζεται σε δεδομένα από 403 ασθενείς με διεισδυτικές μυκητιασικές λοιμώξεις που έλαβαν CRESEMBA σε μελέτες φάσης

3.

Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένες ηπατικές βιοχημικές τιμές (7,9%), ναυτία (7,4%), έμετος (5,5%), δύσπνοια (3,2%), κοιλιακό άλγος (2,7%), διάρροια (2,7%), αντίδραση στο σημείο της ένεσης (2,2%), κεφαλαλγία (2,0%), υποκαλιαιμία (1,7%) και εξάνθημα (1,7%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που τις περισσότερες φορές οδήγησαν σε οριστική διακοπή της αγωγής με CRESEMBA ήταν συγχυτική κατάσταση (0,7%), οξεία νεφρική ανεπάρκεια (0,7%), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (0,5%), σπασμοί (0,5%), δύσπνοια (0,5%), επιληψία (0,5%), αναπνευστική ανεπάρκεια (0,5%) και έμετος (0,5%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την θεραπεία με ισαβουκοναζόλη στην αντιμετώπιση διεισδυτικών μυκητιασικών λοιμώξεων, ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10) και όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών ανά κατηγορία οργάνου συστήματος κατά

MedDRA και συχνότητα

Κατηγορία

 

Οργάνου

 

Συστήματος

Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Όχι συχνές

Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία^, Πανκυτταροπενία, Λευκοπενία^, Αναιμία^

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές

Υπερευαισθησία^

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές

Υποκαλιαιμία, Μειωμένη όρεξη

Όχι συχνές

Υπομαγνησιαιμία, Υπογλυκαιμία, Υπολευκωματιναιμία, Υποσιτισμός^,

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές

Παραλήρημα^#,

Όχι συχνές

Κατάθλιψη, Αϋπνία^

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές

Κεφαλαλγία, Υπνηλία

Όχι συχνές

Σπασμοί^, Συγκοπή, Ζάλη, Παραισθησία^,

 

Εγκεφαλοπάθεια, Προσυγκοπή, Περιφερική νευροπάθεια, Δυσγευσία,

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές

Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές

Κολπική μαρμαρυγή, Ταχυκαρδία, Βραδυκαρδία, Αίσθημα παλμών

 

Κολπικός πτερυγισμός, Μείωση Διαστήματος QT στο ΗΚΓ, Υπερκοιλιακή

 

ταχυκαρδία, Κοιλιακές εκτακτοσυστολές, Υπερκοιλιακές εκτακτοσυστολές

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές

Θρομβοφλεβίτιδα^

Όχι συχνές

Κυκλοφορική κατάρρευση, Υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές

Δύσπνοια^, Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια^

Όχι συχνές

Βρογχοσπασμός, Ταχύπνοια, Αιμόπτυση, Επίσταξη

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές

Εμετός, Διάρροια, Ναυτία, Κοιλιακό άλγος^,

Όχι συχνές

Δυσπεψία, Δυσκοιλιότητα, Διάταση της κοιλίας

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές

Αυξημένες ηπατικές βιοχημικές τιμές^#

Όχι συχνές

Ηπατομεγαλία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές

Εξάνθημα^, Κνησμός

Όχι συχνές

Πετέχειες, Αλωπεκία, Φαρμακευτικό εξάνθημα, Δερματίτιδα^

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές

Πόνος στην πλάτη

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές

Νεφρική ανεπάρκεια

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές

Πόνος στο στήθος ^, Κόπωση

Όχι συχνές

Κακουχία, Εξασθένιση

^ Επισήμανση της ομαδοποίησης των κατάλληλων προτιμώμενων όρων σε μια ενιαία ιατρική έννοια.

# Βλ. παράγραφο με τίτλο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Το παραλήρημα περιλαμβάνει τις αντιδράσεις που αφορούν τη συγχυτική κατάσταση.

Οι αυξημένες βιοχημικές ηπατικές τιμές περιλαμβάνουν εκδηλώσεις αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης αίματος, αυξημένης χολερυθρίνης αίματος, αυξημένης γαλακτικής αφυδρογονάσης αίματος, αυξημένης γ-γλουταμυλτρανσφεράσης, αυξημένων ηπατικών ενζύμων, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, υπερχολερυθριναιμία, μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και αυξημένες τρανσαμινάσες.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο κλινική μελέτη 516 ασθενών με διεισδυτική μυκητίαση που προκαλείται από το είδος Aspergillus ή άλλους νηματοειδείς μύκητες, αναφέρθηκαν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ή της ασπαρτάμης) > 3 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) στο τέλος της θεραπείας στο πλαίσιο της μελέτης από το 4,4% των ασθενών που έλαβαν το CRESEMBA. Σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών > 10 × ULN εκδηλώθηκαν σε 1,2% των ασθενών που έλαβαν ισαβουκοναζόλη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν πιο συχνά στις υπερθεραπευτικές δόσεις του CRESEMBA (ισοδύναμες με ισαβουκοναζόλη 600 mg/ημέρα) που αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη του διαστήματος QT από ότι στην ομάδα θεραπευτικής δόσης (ισοδύναμη με δόση ισαβουκοναζόλης 200 mg/ημέρα) περιλαμβάνουν: κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία, υπνηλία, διαταραχές στην προσοχή, δυσγευσία, ξηροστομία, διάρροια, στοματική υπαισθησία, εμετό, έξαψη, άγχος, ανησυχία, αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, φωτοφοβία και αρθραλγία

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας

Η ισαβουκοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ισαβουκοναζόλη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC05

Μηχανισμός δράσης

Ηισαβουκοναζόλη είναι το δραστικό τμήμα που σχηματίζεται μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση θειικού ισαβουκοναζόνιου (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηισαβουκοναζόλη επιδεικνύει μυκητοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση της εργοστερόλης, ένα βασικό συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, μέσω της αναστολής του εξαρτώμενου από το κυτόχρωμα P450 ένζυμου λανοστερόλη 14α-διμεθυλάση που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή της λανοστερόλης σε εργοστερόλη. Αυτό οδηγεί σε συσσώρευση των προδρόμων μεθυλιωμένης στερόλης και μείωση της εργοστερόλης εντός της κυτταρικής μεμβράνης, αποδυναμώνοντας έτσι τη δομή και τη λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων.

Μικροβιολογία

Σε ζωικά μοντέλα με διάχυτη και πνευμονική ασπεργίλλωση, ο φαρμακοδυναμικός (PD) δείκτης που θεωρείται σημαντικός ως προς την αποτελεσματικότητα είναι η έκθεση διαιρούμενη με την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) (AUC/MIC).

Δεν μπόρεσε να διαπιστωθεί σαφής σχέση μεταξύ της in vitro MIC και της κλινικής ανταπόκρισης για τα διάφορα είδη (Aspergillus και Mucorales).

Οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνταν για την in vitro αναστολή των ειδών Aspergillus και των γενών/ειδών εντός της τάξης των Mucorales ήταν πολύ μεταβλητές. Σε γενικές γραμμές, οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνταν για την αναστολή των Mucorales ήταν υψηλότερες από αυτές που απαιτούνταν για την αναστολή των περισσότερων ειδών Aspergillus.

Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί για τα παρακάτω είδη Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger και A. terreus (βλ. περισσότερα παρακάτω).

Μηχανισμός(οί) αντίστασης

Η μειωμένη ευαισθησία στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις στα γονίδια μύκητα cyp51A και cyp51B που κωδικοποιούν για την πρωτεΐνη-στόχο λανοστερόλη 14-άλφα-δεμεθυλάσης που εμπλέκεται στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης. Έχουν αναφερθεί στελέχη μυκήτων με μειωμένη in vitro ευαισθησία στην ισαβουκοναζόλη, ενώ δεν μπορεί να αποκλειστεί η διασταυρούμενη αντοχή με τη βορικοναζόλη και άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης.

Όρια ευαισθησίας

Όρια ευαισθησίας της MIC (ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) κατά EUCAST για τα ακόλουθα είδη [ευαίσθητο στέλεχος (S), ανθεκτικό στέλεχος (R)]:

Aspergillus fumigatus:

S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L

Aspergillus nidulans:

S ≤ 0.25 mg/L, R > 0.25 mg/L

Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να οριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για άλλα είδη Aspergillus.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αντιμετώπιση της διηθητικής ασπεργίλλωσης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ισαβουκοναζόλης στη θεραπεία ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη -με ενεργό φάρμακο κλινική μελέτη σε 516 ασθενείς με διηθητική μυκητίαση που προκαλείται από το είδος Aspergillus ή άλλους νηματοειδείς μύκητες. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), 258 ασθενείς έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 258 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Το CRESEMBA χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (δόση ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης) κάθε 8 ώρες για τις πρώτες 48 ώρες, και εν συνεχεία μία φορά την ημέρα ενδοφλεβίως ή από του στόματος (δόση ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης). Η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας βάσει του πρωτοκόλλου ήταν 84 ημέρες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 45 ημέρες.

Η συνολική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (ΕΟΤ) στον πληθυσμό myITT (ασθενείς με αποδεδειγμένη και πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση βάσει κυτταρολογικών και ιστολογικών εξετάσεων, καλλιέργειας ή γαλακτομαννάνης) εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων. Ο πληθυσμός myITT περιελάμβανε 123 ασθενείς που έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 108 ασθενείς που έλαβαν βορικοναζόλη. Η συνολική ανταπόκριση σε αυτό τον πληθυσμό ήταν n = 43 (35%) για την ισαβουκοναζόλη και n = 42 (38,9%) για τη βορικοναζόλη. Η

διαφορά προσαρμοσμένης θεραπείας (βορικοναζόλη-ισαβουκοναζόλη) ήταν 4,0 (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −7,9, 15,9).

Η θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίου την Ημέρα 42 σε αυτό τον πληθυσμό ήταν 18,7% για την ισαβουκοναζόλη και 22,2% για τη βορικοναζόλη. Η διαφορά προσαρμοσμένης θεραπείας (βορικοναζόλη-ισαβουκοναζόλη) ήταν -2,7% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −12,9, 7,5).

Θεραπεία μουκορμύκωσης

Σε μια ανοικτή, μη-ελεγχόμενη μελέτη, 37 ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμύκωση έλαβαν ισαβουκοναζόλη στο ίδιο δοσολογικό σχήμα, όπως αυτό που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 84 ημέρες για το σύνολο του πληθυσμού των ασθενών με μουκορμύκωση και 102 ημέρες για τους 21 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τη μουκορμύκωση. Για τους ασθενείς με πιθανή ή αποδεδειγμένη μουκορμύκωση, όπως ορίζεται από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων, η θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίου κατά την Ημέρα 84 ήταν 43,2% (16/37) για το συνολικό πληθυσμό των ασθενών, 42,9% (9/21) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη ως βασική θεραπεία και 43,8% (7/16) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη και είτε ήταν ανθεκτικοί είτε δεν ανέχονταν την προηγούμενη αντιμυκητιασική θεραπεία (κυρίως θεραπείες με βάση -την αμφοτερικίνη Β ). Η Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων αξιολόγησε το συνολικό ποσοστό επιτυχίας στο τέλος της θεραπείας ως 11/35 (31,4%), με 5 ασθενείς να έχουν επιτύχει πλήρη θεραπεία και 6 ασθενείς μερική θεραπεία. Μια σταθερή απόκριση παρατηρήθηκε σε επιπλέον 10/35 ασθενείς (28,6%). Σε 9 ασθενείς με μουκορμύκωση που οφείλεται στο στέλεχος Rhizopus spp., 4 ασθενείς έδειξαν θετική ανταπόκριση στην ισαβουκοναζόλη. Σε 5 ασθενείς με μουκορμύκωση που οφείλεται στο στέλεχος Rhizomucor spp., δεν παρατηρήθηκαν ευνοϊκές αποκρίσεις. Η κλινική εμπειρία σε άλλα είδη είναι πολύ περιορισμένη (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το CRESEMBA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης και τη θεραπεία της μουκορμύκωσης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το θειικό ισαβουκοναζόνιο είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο που μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση ή από του στόματος με τη μορφή σκληρών καψακίων. Μετά τη χορήγηση, το θειικό ισαβουκοναζόνιο υδρολύεται γρήγορα από εστεράσες πλάσματος στο δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης. Οι συγκεντρώσεις του προφαρμάκου στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλές και ανιχνεύσιμες μόνο για ένα μικρό χρονικό διάστημα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση του CRESEMBA σε υγιή άτομα, το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης απορροφάται και φθάνει μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) περίπου 2-3 ώρες μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3 Φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης της ισαβουκοναζόλης μετά από του στόματος χορήγηση CRESEMBA

Παράμετρος

Ισαβουκοναζόλη 200 mg

Ισαβουκοναζόλη 600 mg

Στατιστική

(n = 37)

(n = 32)

Cmax (ng/mL)

 

 

Μέση

SD

1893,3

3584,3

CV %

25,2

17.9

tmax (h)

 

 

Μέσο

3,0

4,0

Εύρος

2,0 – 4,0

2,0 – 4,0

AUC (h•ng/mL)

 

 

Μέση

SD

35768,8

72018,5

CV %

29,5

20,4

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4 παρακάτω, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ισαβουκοναζόλης μετά από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης CRESEMBA είναι 98%. Με βάση αυτά τα ευρήματα, η ενδοφλέβια και η από του στόματος χορήγηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλάξ.

Πίνακας 4

Φαρμακοκινητική σύγκριση για την από του στόματος και την ενδοφλέβια δόση

(Μέση)

 

 

 

 

 

 

ISA 400 mg από του

ISA 400 mg ενδοφλεβίως

 

 

 

στόματος

 

 

AUC (hng/mL)

189462,8

193906,8

 

CV %

 

36,5

37,2

 

Χρόνος ημίσειας ζωής (h)

 

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Η από του στόματος χορήγηση CRESEMBA σε δόση ισοδύναμη με 400 mg ισαβουκοναζόλης μαζί με γεύμα υψηλό σε λιπαρά οδήγησε σε μείωση της συγκέντρωσης ισαβουκοναζόλης Cmax κατά 9% και αύξηση της AUC κατά 9%. Το CRESEMBA μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η ισαβουκοναζόλη κατανέμεται ευρέως, με μέσο όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss) περίπου 450 L. Η ισαβουκοναζόλη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό (> 99%) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

In vitro / in vivo μελέτες δείχνουν ότι τα ένζυμα CYP3A4, CYP3A5 και κατ’ επέκταση η ουριδίνη διφωσφορική γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UGT) συμμετέχουν στο μεταβολισμό της ισαβουκοναζόλης.

Μετά από μεμονωμένες δόσεις [κυανο-14C] ισαβουκοναζόνιου και [πυριδινυλομεθυλο-14C] θειικού ισαβουκοναζόνιου στον άνθρωπο, εκτός από το δραστικό τμήμα (ισαβουκοναζόλη) και το ανενεργό προϊόν διάσπασης, εντοπίστηκαν κάποιοι δευτερεύοντες μεταβολιτές. Εκτός από το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης, κανένας μεμονωμένος μεταβολίτης δεν παρατηρήθηκε με AUC> 10% στο σύνολο του ραδιοεπισημασμένου υλικού.

Αποβολή

Μετά από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένου θειικού ισαβουκοναζόνιου σε υγιή άτομα, η μέση τιμή του 46,1% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και του 45,5% ανακτήθηκε στα ούρα.

Η νεφρική απέκκριση της ανέπαφης ισαβουκοναζόλης ήταν λιγότερο από 1% της χορηγούμενης δόσης.

Το αδρανές προϊόν διάσπασης αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού και της επακόλουθης νεφρικής απέκκρισης των μεταβολιτών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Μελέτες σε υγιή άτομα έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική της ισαβουκοναζόλης είναι κατ΄αναλογία έως τα 600 mg ανά ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικοί ασθενείς

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών) δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στη συνολική Cmax και AUC της ισαβουκοναζόλης σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Από τους 403 ασθενείς που έλαβαν CRESEMBA σε μελέτες Φάσης 3, 79 (20%) ασθενείς είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 60 mL/min/1,73 m2. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η ισαβουκοναζόλη δεν είναι εύκολα διυλίσιμη (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από μια εφάπαξ δόση 100 mg ισαβουκοναζόλης που χορηγήθηκε σε 32 ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A) ηπατική ανεπάρκεια και 32 ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β) ηπατική ανεπάρκεια (ενδοφλέβια σε 16 ασθενείς και από του στόματος σε 16 ασθενείς ανά Κατηγορία Child-Pugh), η μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων της συστηματικής έκθεσης (AUC) αυξήθηκε κατά 64% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Α και κατά 84% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Β σε σχέση με 32 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που είχαν αντιστοιχηθεί κατά ηλικία και βάρος. Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) ήταν 2% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Α και 30% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Β. Η φαρμακοκινητική αξιολόγηση πληθυσμού της ισαβουκοναζόλης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έδειξε ότι οι πληθυσμοί με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν 40% και 48% χαμηλότερες τιμές κάθαρσης ισαβουκοναζόλης (CL), αντίστοιχα, από ότι ο υγιής πληθυσμός.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Το CRESEMBA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C). Η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. Βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε αρουραίους και κουνέλια, η ισαβουκοναζόλη σε συστημική έκθεση κάτω από το θεραπευτικό επίπεδο σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης σκελετικών ανωμαλιών (υποτυπωδώς υπεράριθμες πλευρές) στους απογόνους. Σε αρουραίους, σημειώθηκε επίσης δοσοεξαρτώμενη αύξηση της επίπτωσης σύντηξης του ζυγωματικού τόξου σε απογόνους (βλ. παράγραφο 4.6).

Η χορήγηση θειικού ισαβουκοναζόνιου σε αρουραίους σε δόση 90 mg/kg/ημέρα (υποδιαίρεση κατά 2,3 της ανθρώπινης δόσης συντήρησης [200 mg] βάσει mg/m2/ημέρα) κατά τη διάρκεια της

εγκυμοσύνης έως και την περίοδο του απογαλακτισμού έδειξαν αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα των νεογνών. Η ενδομήτρια έκθεση στο δραστικό τμήμα, την ισαβουκοναζόλη, δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των επιζώντων νεογνών.

Ηενδοφλέβια χορήγηση του 14C-επισημασμένου θειικού ισαβουκοναζόνιου σε αρουραίους που θήλαζαν είχαν ως αποτέλεσμα την ανάκτηση ραδιοσήμανσης στο γάλα.

Ηισαβουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων που έλαβαν από

του στόματος δόσεις έως 90 mg/kg/ημέρα (2,3 φορές τη δόση κλινικής συντήρησης βάσει συγκρίσεων κατά mg/m2/ημέρα).

Ηισαβουκοναζόλη δεν έχει ευδιάκριτο μεταλλαξιογόνο ή γονοτοξικό δυναμικό. Η ισαβουκοναζόλη ήταν αρνητική στον προσδιορισμό ανάστροφης βακτηριδιακής μετάλλαξης, ασθενώς κλαστογόνος σε κυτταροτοξικές συγκεντρώσεις στη δοκιμασία λεμφώματος σε ποντίκια για χρωμοσωμική ανωμαλία (L5178Y tk+/-) και δεν έδειξε βιολογικά σχετική ή στατιστικώς σημαντική αύξηση της συχνότητας των μικροπυρήνων σε in vivo δοκιμή μικροπυρήνων αρουραίου.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης.

Ηισαβουκοναζόλη αδρανοποίησε το κανάλι καλίου hERG και το κανάλι ασβεστίου τύπου L με IC50 από 5,82 μΜ και 6,57 μΜ αντίστοιχα (34 και 38 φορές την ανθρώπινη μη δεσμευμένη με πρωτεΐνη

Cmax στη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD), αντίστοιχα). Οι in vivo τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων 39 εβδομάδων σε πιθήκους δεν έδειξαν παράταση QTcF σε

δόσεις μέχρι και 40 mg/kg/ημέρα (2,1 φορές η συνιστώμενη κλινική δόση συντήρησης, με βάση συγκρίσεις ανά mg/m2/ημέρα).

Ηεκτίμηση περιβαλλοντικών κινδύνων κατέδειξε ότι το Cresemba ενδέχεται να θέτει σε κίνδυνο το υδάτινο περιβάλλον.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

κιτρικό μαγνήσιο (άνυδρο) μικροκρυσταλλική κυτταρίνη τάλκη

διοξείδιο του πυριτίου, άνυδρο κολλοειδές στεαρικό οξύ

Κέλυφος καψακίου

υπρομελλόζη

νερό κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) (το σώμα του καψακίου μόνο)

διοξείδιο του τιτανίου (E171) κόμμι γελλάνης οξικό κάλιο δινάτριο άλας

λαουρυλοθειικό νάτριο

Μελάνι εκτύπωσης

γομμαλάκα

προπυλενογλυκόλη υδροξείδιο του καλίου

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν ισχύει.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

14 σκληρά καψάκια (σε δύο ταινίες αλουμινίου), όπου κάθε θέση καψακίου είναι συνδεδεμένη σε θέση με αποξηραντικό.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να θέτει σε κίνδυνο το περιβάλλον (βλ. παράγραφο 5.3).

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Basilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited) Langwood House

63–81 High Street

Rickmansworth Hertfordshire WD3 1EQ

Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/15/1036/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 oκτώβριος 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται