Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουDacogen
Κωδικός ATCL01BC08
Ουσίαdecitabine
ΚατασκευαστήςJanssen-Cilag International N V  

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dacogen 50 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο κόνεως για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 50 mg δεσιταβίνης.

Μετά από ανασύσταση με 10 ml ύδατος για ενέσιμα, κάθε ml πυκνού σκευάσματος περιέχει 5 mg δεσιταβίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 0,5 mmol καλίου (E340) και 0,29 mmol νατρίου (E524).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (κόνις για διάλυμα προς έγχυση).

Λευκή έως υπόλευκη λυοφιλοποιημένη κόνις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Dacogen ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα de novo ή δευτεροπαθή οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) σύμφωνα με την κατάταξη του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για την καθιερωμένη χημειοθεραπεία εφόδου.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η χορήγηση του Dacogen πρέπει να αρχίζει υπό την επίβλεψη ιατρών με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Σε έναν κύκλο θεραπείας, το Dacogen χορηγείται σε δόση των 20 mg/m2 επιφάνειας σώματος με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας, η οποία επαναλαμβάνεται ημερησίως επί 5 συνεχείς ημέρες (δηλ. συνολικά 5 δόσεις ανά κύκλο θεραπείας). Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/m2 και η συνολική δόση ανά κύκλο θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg/m2. Αν παραλειφθεί μία δόση, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί το συντομότερο δυνατό. Ο κύκλος πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς και την παρατηρηθείσα τοξικότητα. Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία για τουλάχιστον 4 κύκλους. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστούν περισσότεροι από 4 κύκλοι για να επιτευχθεί πλήρης ή

μερική ύφεση. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί όσο ο ασθενής δείχνει ανταπόκριση, συνεχίζει να ωφελείται ή εμφανίζει σταθερή νόσο, δηλ. απουσία εμφανούς εξέλιξης της νόσου.

Αν μετά από 4 κύκλους, οι αιματολογικές τιμές του ασθενούς (π.χ. ο αριθμός αιμοπεταλίων ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων) δεν έχουν επανέλθει στα προ θεραπείας επίπεδα ή αν υπάρξει

εξέλιξη της νόσου (ο αριθμός των περιφερικών βλαστών αυξάνεται ή ο αριθμός των βλαστών στο μυελό των οστών επιδεινώνεται), μπορεί να θεωρηθεί ότι ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται και πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές αντί του Dacogen.

Η προκαταρκτική χορήγηση φαρμάκου για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου δε συνιστάται συνήθως, αλλά μπορεί να χορηγηθεί, εάν απαιτείται.

Αντιμετώπιση της μυελοκαταστολής και των σχετιζόμενων επιπλοκών

Η μυελοκαταστολή και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μυελοκαταστολή (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία) είναι συχνές σε ασθενείς με ΟΜΛ που λαμβάνουν ή δε λαμβάνουν θεραπεία. Οι επιπλοκές της μυελοκαταστολής περιλαμβάνουν τις λοιμώξεις και την αιμορραγία. Η θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, αν ο ασθενής εμφανίσει σχετιζόμενες με τη μυελοκαταστολή επιπλοκές, όπως αυτές που περιγράφονται παρακάτω:

Εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία ≥ 38,5°C και απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων < 1.000/µL)

Ενεργή ιογενής, βακτηριακή ή μυκητιασική λοίμωξη (δηλ. λοίμωξη για την οποία απαιτείται ενδοφλέβια αγωγή κατά των λοιμώξεων ή εκτενής υποστηρικτική αγωγή)

Αιμορραγία (γαστρεντερική, ουρογεννητικής οδού, πνευμονική με αιμοπετάλια < 25.000/µL, ή οποιαδήποτε αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος)

Η θεραπεία με Dacogen μπορεί να επαναρχίσει μόλις βελτιωθούν ή σταθεροποιηθούν οι καταστάσεις αυτές με επαρκή θεραπεία (θεραπεία κατά των λοιμώξεων, μεταγγίσεις ή αυξητικούς παράγοντες).

Σε κλινικές μελέτες, περίπου το ένα τρίτο των ασθενών που έλαβαν Dacogen χρειάστηκαν καθυστέρηση της χορήγησης. Η μείωση της δόσης δε συνιστάται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dacogen σε παιδιά ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ανάγκη για προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί. Αν σημειωθεί επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το Dacogen χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Δεν απαιτείται κεντρικός φλεβικός καθετήρας.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δεσιταβίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θηλασμός (βλέπε παράγραφο 4.6)

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυελοκαταστολή

Η μυελοκαταστολή και οι επιπλοκές της μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων και της αιμορραγίας που εμφανίζονται σε ασθενείς με ΟΜΛ μπορεί να επιδεινωθούν με τη θεραπεία με Dacogen. Για το λόγο αυτό οι ασθενείς αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων (οφειλόμενων σε οποιοδήποτε παθογόνο όπως βακτηριακό, μυκητιασικό και ιικό), με δυνητικά θανατηφόρα έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης και να θεραπεύονται άμεσα.

Σε κλινικές μελέτες, η πλειοψηφία των ασθενών είχε μυελοκαταστολή Βαθμού 3/4 κατά την έναρξη. Σε ασθενείς με ανωμαλίες Βαθμού 2 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε επιδείνωση της μυελοκαταστολής στους περισσότερους ασθενείς και συχνότερα από ότι σε ασθενείς με ανωμαλίες Βαθμού 1 ή 0 κατά την έναρξη. Η μυελοκαταστολή που προκαλείται από το Dacogen είναι αναστρέψιμη. Πρέπει να πραγματοποιείται τακτικά γενικός αιματολογικός έλεγχος και καταμέτρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Παρουσία μυελοκαταστολής ή των επιπλοκών της, η θεραπεία με Dacogen μπορεί να διακοπεί προσωρινά και/ή μπορεί να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Σε ασθενείς που λαμβάνουν δεσιταβίνη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας

(ILD) (συμπεριλαμβανομένων πνευμονικών διηθημάτων, οργανωμένης πνευμονίας και πνευμονικής ίνωσης) χωρίς σημεία λοιμώδους αιτιολογίας. Πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση των ασθενών με οξεία εμφάνιση ή ανεξήγητη επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων για τον αποκλεισμό ILD. Σε περίπτωση επιβεβαίωσης της ILD, θα πρέπει να γίνεται έναρξη κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηπατική δυσλειτουργία Η χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Απαιτείται προσοχή κατά τη

χορήγηση του Dacogen σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Απαιτείται προσοχή κατά

τη χορήγηση του Dacogen σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] <30 ml/min) και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλέπε παράγραφο 4.2).

Καρδιακή νόσος Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή κλινικά ασταθούς

καρδιακής νόσου αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες και συνεπώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dacogen στους ασθενείς αυτούς δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Έκδοχα

Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,5 mmol καλίου ανά φιαλίδιο. Μετά την ανασύσταση και την αραίωση του διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση, αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol (39 mg) καλίου ανά δόση, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο καλίου».

Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,29 mmol νατρίου ανά φιαλίδιο. Μετά την ανασύσταση και την αραίωση του διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση, αυτό το φάρμακο περιέχει μεταξύ 0,6-6 mmol νατρίου ανά δόση ανάλογα με το υγρό έγχυσης για την αραίωση. Να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς σε δίαιτα με ελεγχόμενο νάτριο.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης της δεσιταβίνης με άλλα φάρμακα.

Υπάρχει πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με άλλους παράγοντες που ενεργοποιούνται επίσης με διαδοχική φωσφορυλίωση (μέσω ενδοκυτταρικών διεργασιών φωσφοκινάσης) και/ή μεταβολίζονται από ένζυμα που εμπλέκονται στην απενεργοποίηση της δεσιταβίνης (π.χ. απαμινάση

της κυτιδίνης). Συνεπώς, πρέπει να εφιστάται η προσοχή εάν οι δραστικές αυτές ουσίες συνδυαστούν με δεσιταβίνη.

Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη δεσιταβίνη

Δεν αναμένονται μεταβολικές αλληλεπιδράσεις διαμεσολαβούμενες από το κυτόχρωμα (CYP) 450, δεδομένου ότι ο μεταβολισμός της δεσιταβίνης δε διαμεσολαβείται από αυτό το σύστημα, αλλά από οξειδωτική απαμίνωση.

Επίδραση της δεσιταβίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Λόγω της χαμηλής in vitro δέσμευσής της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ( 1%), η δεσιταβίνη είναι απίθανο να εκτοπίσει συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα από τη δέσμευσή τους με πρωτεΐνες του πλάσματος. Έχει καταδειχθεί ότι η δεσιταβίνη είναι ασθενής αναστολέας της διαμεσολαβούμενης από τη P-gp μεταφοράς in vitro και συνεπώς δεν αναμένεται να επηρεάσει ούτε τη διαμεσολαβούμενη από τη P-gp μεταφορά συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη και να

αποφεύγουν να καταστούν έγκυες για όσο διάστημα ακολουθούν θεραπεία με το Dacogen. Δεν είναι γνωστό το χρονικό διάστημα μετά τη θεραπεία με Dacogen που είναι ασφαλές για εγκυμοσύνη. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη και να ενημερώνονται ώστε να μην τεκνοποιήσουν όσο λαμβάνουν το Dacogen, καθώς και για 3 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η χρήση δεσιταβίνης με ορμονικά αντισυλληπτικά δεν έχει μελετηθεί.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Dacogen σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες έχουν δείξει ότι η δεσιταβίνη είναι τερατογόνος σε αρουραίους και επίμυες (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Βάσει των αποτελεσμάτων από μελέτες σε ζώα και του μηχανισμού δράσης του, το Dacogen δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Αν το Dacogen χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ή αν μία ασθενής καταστεί έγκυος όσο λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η δεσιταβίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Το Dacogen αντενδείκνυται κατά το θηλασμό. Συνεπώς, αν απαιτείται θεραπεία με αυτό το φάρμακο, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί (βλέπε παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της δεσιταβίνης στη γονιμότητα.

Σε μη κλινικές μελέτες σε ζώα, η δεσιταβίνη μεταβάλλει την ανδρική γονιμότητα και είναι μεταλλαξιογόνος. Λόγω της πιθανότητας στειρότητας ως συνέπεια της θεραπείας με Dacogen, οι άνδρες πρέπει να αναζητήσουν συμβουλευτική υποστήριξη σχετικά με τη συντήρηση του σπέρματός τους και οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αναζητήσουν συμβουλευτική υποστήριξη σχετικά με την κρυοσυντήρηση ωαρίων πριν από την έναρξη της θεραπείας.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Dacogen έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η αναιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 35%) που αναφέρθηκαν είναι η πυρεξία, η αναιμία και η θρομβοπενία.

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου/4ου βαθμού (≥ 20%) περιελάμβαναν την πνευμονία, τη θρομβοπενία, την ουδετεροπενία, την εμπύρετη ουδετεροπενία και την αναιμία.

Σε κλινικές μελέτες, το 30% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Dacogen και το 25% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στο σκέλος σύγκρισης είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρο κατάληξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 30 ημερών μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης.

Στην ομάδα θεραπείας του Dacogen, υπήρχε υψηλότερη επίπτωση της διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες (43% έναντι 32%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε 293 ασθενείς με ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με

Dacogen συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Ο παρακάτω πίνακας αντανακλά τα δεδομένα από κλινικές μελέτες για την ΟΜΛ και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν καταγραφεί με το Dacogen

 

Συχνότητα

 

Συχνότητα

 

 

Όλοι οι

3ου-4ου

Kατηγορία/οργανικό

(όλοι οι

 

βαθμοία

βαθμούα

σύστημα

βαθμοί)

Ανεπιθύμητη ενέργεια

(%)

(%)

Λοιμώξεις και

Πολύ συχνές

πνευμονία*

παρασιτώσεις

 

 

 

 

 

ουρολοίμωξη*

 

 

Όλες οι άλλες λοιμώξεις

 

 

(ιικές, βακτηριακές,

 

 

 

 

μυκητιασικές)*, β, γ, δ

 

 

 

Συχνές

σηπτικό σοκ*

 

 

σηψαιμία*

 

 

κολπίτιδα

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

εμπύρετη ουδετεροπενία*

αιμοποιητικού και του

 

ουδετεροπενία*

λεμφικού συστήματος

 

θρομβοπενία *, ε

 

 

αναιμία

 

 

λευκοπενία

 

Όχι συχνές

πανκυτταροπενία*

< 1

< 1

Διαταραχές του

Συχνές

υπερευαισθησία,

< 1

ανοσοποιητικού

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

συστήματος

 

αναφυλακτικής

 

 

 

 

αντίδρασηςστ

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

κεφαλαλγία

νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

επίσταξη

αναπνευστικού

 

 

 

 

Μη γνωστές

διάμεση πνευμονοπάθεια

Μη

Μη γνωστές

συστήματος, του

θώρακα και του

 

 

γνωστές

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

διάρροια

γαστρεντερικού

 

έμετος

 

 

ναυτία

< 1

 

Συχνές

στοματίτιδα

 

 

 

 

 

 

Μη γνωστές

εντεροκολίτιδα,

Μη

Μη γνωστές

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

γνωστές

 

 

 

ουδετεροπενικής

 

 

 

 

κολίτιδας, φλεγμονή του

 

 

 

 

τυφλού*

 

 

Διαταραχές του

Όχι συχνές

οξεία εμπύρετη

< 1

ΔΕ

δέρματος και του

 

ουδετεροφιλική

 

 

υποδόριου ιστού

 

δερματοπάθεια (σύνδρομο

 

 

 

 

Sweet)

 

 

Γενικές διαταραχές και

Πολύ συχνές

πυρεξία

καταστάσεις της οδού

 

 

 

 

χορήγησης

 

 

 

 

αΧειρότερος βαθμός κατά τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας Ανεπιθύμητων Ενεργειών του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α..

βΕξαιρούνται πνευμονία, λοίμωξη ουροποιητικού, σηψαιμία, σηπτική καταπληξία και κολπίτιδα.

γΟι περισσότερο συχνά αναφερόμενες ″άλλες λοιμώξεις″ στη μελέτη DACO-016 ήταν: στοματικός έρπης, στοματική καντιντίαση, φαρυγγίτιδα, λοίμωξη των ανώτερων αναπνευστικών οδών, κυτταρίτιδα, βρογχίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα.

δΣυμπεριλαμβανομένης της λοιμώδους εντεροκολίτιδας.

εΣυμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας που σχετίζεται με θρομβοπενία, περιλαμβανομένων των θανατηφόρων περιστατικών

στ

Συμπεριλαμβανομένων των προτιμώμενων όρων υπερευαισθησία, υπερευαισθησία σε φάρμακο, αναφυλακτική

 

αντίδραση, αναφυλακτική καταπληξία, αναφυλακτοειδής αντίδραση, αναφυλακτοειδής καταπληξία. * Περιλαμβάνει συμβάντα με θανατηφόρα έκβαση.

ΔΕ=Δεν εφαρμόζεται

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα αναφερόμενες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονται με τη θεραπεία με Dacogen περιελάμβαναν την εμπύρετη ουδετεροπενία, τη θρομβοπενία, την ουδετεροπενία, την αναιμία και τη λευκοπενία.

Σε ασθενείς που έλαβαν δεσιταβίνη έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αιμορραγία, μερικές εκ των οποίων είχαν θανατηφόρα κατάληξη, όπως είναι η αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (2%) και η αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (2%), επί εδάφους σοβαρής θρομβοπενίας.

Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να αντιμετωπίζονται με τακτική διενέργεια γενικού αιματολογικού ελέγχου και με έγκαιρη χορήγηση υποστηρικτικής θεραπείας, όπως απαιτείται. Οι υποστηρικτικές θεραπείες περιλαμβάνουν χορήγηση προφυλακτικής αντιβίωσης και/ή υποστήριξη με αυξητικούς παράγοντες (π.χ. G-CSF) για την ουδετεροπενία καθώς και μεταγγίσεις για την αναιμία ή τη θρομβοπενία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές. Για τις περιπτώσεις στις οποίες πρέπει να καθυστερήσει η χορήγηση δεσιταβίνης, βλέπε παράγραφο 4.2.

Ανεπιθύμητες ενέργειες λοιμώξεων και παρασιτώσεων

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με λοιμώξεις, με πιθανά θανατηφόρα έκβαση, όπως η σηπτική καταπληξία, η σηψαιμία, η πνευμονία και άλλες λοιμώξεις (ιικές, βακτηριακές, μυκητιασικές) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν δεσιταβίνη.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Περιστατικά εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονής του τυφλού έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δεσιταβίνη. Η εντεροκολίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές σήψης και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρα έκβαση.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Σε ασθενείς που λαμβάνουν δεσιταβίνη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένων πνευμονικών διηθημάτων, οργανωμένης πνευμονίας και πνευμονικής ίνωσης) χωρίς σημεία λοιμώδους αιτιολογίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει άμεση εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο και δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Ωστόσο, πρώιμα δεδομένα κλινικών μελετών στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία για δόσεις 20 φορές μεγαλύτερες από την τρέχουσα θεραπευτική δόση, ανέφεραν αυξημένη μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας. Τοξικότητα είναι πιθανό να εκδηλωθεί ως επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως της μυελοκαταστολής. Η θεραπεία για την υπερδοσολογία πρέπει να είναι υποστηρικτική.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC08

Μηχανισμός δράσης Η δεσιταβίνη (5-αζα-2 -δεοξυκυτιδίνη) είναι ένα δεοξυνουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης που

αναστέλλει εκλεκτικά τις DNA μεθυλοτρανσφεράσες σε χαμηλές δόσεις, προκαλώντας υπομεθυλίωση του γονιδιακού υποκινητή (promoter), η οποία μπορεί να προκαλέσει επανενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, επαγωγή της κυτταρικής διαφοροποίησης ή κυτταρική γήρανση που ακολουθείται από προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.

Κλινική εμπειρία

Η χρήση του Dacogen μελετήθηκε σε μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 (DACO-016) σε άτομα με νεοδιαγνωσθείσα de novo ή δευτεροπαθή ΟΜΛ σύμφωνα με την κατάταξη του ΠΟΥ. Το Dacogen (n = 242) συγκρίθηκε με τη θεραπεία εκλογής (TC, n = 243), η οποία συνίστατο στην επιλογή του ασθενούς μετά από συμβουλή του ιατρού είτε μόνο για υποστηρικτική θεραπεία (n = 28, 11,5%) είτε για 20 mg/m2 κυταραβίνης υποδορίως μία φορά την ημέρα για

10 συνεχείς ημέρες, με επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες (n = 215, 88,5%). Το Dacogen χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/m2 διάρκει 1 ώρας μία φορά την ημέρα επί 5 συνεχείς ημέρες με επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες.

Τα άτομα που θεωρήθηκαν υποψήφια για την καθιερωμένη χημειοθεραπεία εφόδου δεν εντάχθηκαν στη μελέτη, όπως φαίνεται από τα ακόλουθα αρχικά χαρακτηριστικά. Η διάμεση ηλικία του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας ήταν τα 73 έτη (εύρος από 64 έως 91 έτη). Τριάντα έξι επί τοις εκατό των ατόμων είχαν χαρακτηριστεί ως χαμηλού κινδύνου σύμφωνα με τις κυτταρογενετικές αξιολογήσεις κατά την έναρξη της μελέτης. Τα υπόλοιπα άτομα είχαν χαρακτηριστεί ως ενδιάμεσου

κινδύνου σύμφωνα με τις κυτταρογενετικές αξιολογήσεις. Οι ασθενείς με ευνοϊκή κυτταρογενετική εικόνα δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Είκοσι πέντε επί τοις εκατό των ατόμων είχαν γενική κατάσταση ECOG ≥2. Ογδόντα ένα επί τοις εκατό των ατόμων είχαν σημαντικές συννοσηρότητες (π.χ. λοίμωξη, καρδιακή δυσλειτουργία, πνευμονική δυσλειτουργία). Ο αριθμός των ασθενών υπό θεραπεία με Dacogen ανά φυλετική ομάδα ήταν 209 (86,4%) για τη λευκή φυλή και 33 (13,6%) για την ασιατική φυλή.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό πλήρους ύφεσης που αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο εμπειρογνώμονα. Η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση και η επιβίωση χωρίς συμβάντα ήταν τα τριτεύοντα καταληκτικά σημεία.

Η διάμεση συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 7,7 μήνες στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με Dacogen συγκριτικά με 5,0 μήνες για τα άτομα στο σκέλος της θεραπείας εκλογής (λόγος κινδύνου 0,85, 95% CI: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική, ωστόσο υπήρξε τάση προς βελτίωση της επιβίωσης με 15% μείωση του κινδύνου θανάτου για τα άτομα στο σκέλος του Dacogen (Εικόνα 1). Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, όταν περιορίστηκε για δυνητικά τροποποιητική της νόσου επόμενη θεραπεία (δηλ. χημειοθεραπεία εφόδου ή υπομεθυλιωτικό παράγοντα) έδειξε 20% μείωση του κινδύνου θανάτου για τα άτομα στο σκέλος του Dacogen

[HR = 0,80, (95% CI: 0,64, 0,99), τιμή p = 0,0437)].

Εικόνα 1. Συνολική επιβίωση (πληθυσμός με ΙΤΤ).

Σε μία ανάλυση με 1 επιπλέον έτος ώριμων δεδομένων επιβίωσης, η επίδραση του Dacogen στη συνολική επιβίωση κατέδειξε κλινική βελτίωση συγκριτικά με το σκέλος της θεραπείας εκλογής

(7,7 μήνες έναντι 5,0 μηνών, αντιστοίχως, και λόγο κινδύνου = 0,82, 95% CI: 0,68, 0,99, ονομαστική τιμή p = 0,0373, Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Ανάλυση ώριμων δεδομένων για τη συνολική επιβίωση (πληθυσμός με ΙΤΤ).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Θάνατοι (%)

Διάμεση τιμή 95% ΔΕ

 

 

 

 

 

 

219 (90)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

 

 

Σύνολο

 

227 (93)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

θεραπειών

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

εκλογής

 

 

 

 

 

 

 

ζωή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,82 (0,68, 0,99)

 

εν

 

 

 

 

Τιμή p στον έλεγχο logrank:

0,0373

 

 

ατόμων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αρ. ατόμων σε κίνδυνο

 

 

Χρόνος (μήνες)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

 

 

Σύνολο TC

 

 

Με βάση την αρχική ανάλυση στον πληθυσμό με ΙΤΤ, στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό

πλήρους ύφεσης (CR + CRp) επιτεύχθηκε υπέρ των ατόμων του σκέλους του Dacogen, 17,8%

 

(43/242) συγκριτικά με το σκέλος της θεραπείας εκλογής, 7,8% (19/243), με διαφορά θεραπείας 9,9%

(95% CI: 4,07, 15,83), p = 0,0011. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την καλύτερη ανταπόκριση και η

 

διάμεση διάρκεια της βέλτιστης ανταπόκρισης στους ασθενείς που πέτυχαν CR ή CRp ήταν 4,3 μήνες

και 8,3 μήνες, αντίστοιχα. Η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τα άτομα

στο σκέλος του Dacogen, 3,7 μήνες (95% CI: 2,7, 4,6) συγκριτικά με τα άτομα στο σκέλος TC,

 

2,1 μήνες (95% CI: 1,9, 3,1), με λόγο σχετικού κινδύνου 0,75 (95% CI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Αυτά

τα αποτελέσματα καθώς και άλλα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

 

Πίνακας 2: Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τη μελέτη DACO-016 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

 

 

 

Θεραπεία εκλογής

 

 

 

 

(συνδυαστική

 

 

Dacogen

 

ομάδα)

 

Εκβάσεις

n = 242

 

n = 243

Tιμή p

CR + CRp

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40, 4,78)β

 

CR

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

EFSα

3,5

 

2,1

0,0025

 

(2,5, 4,1)β

 

(1,9, 2,8)β

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62, 0,90)β

 

PFSα

3,7

 

2,1

0,0031

 

(2,7, 4,6)β

 

(1,9, 3,1)β

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62, 0,91)β

 

CR = πλήρης ύφεση, CRp = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων, EFS = ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, PFS = ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση, OR = λόγος πιθανοτήτων, HR = λόγος σχετικού κινδύνου - = Μη αξιολογήσιμη

αΑναφέρεται ως διάμεσος χρόνος σε μήνες

β95% διαστήματα εμπιστοσύνης

Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης και πλήρους ύφεσης σε προκαθορισμένες σχετιζόμενες με τη νόσο υποομάδες (δηλ. κυτταρογενετικός κίνδυνος, βαθμολογία κατά Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], ηλικία, τύπος ΟΜΛ και αρχικός αριθμός βλαστών στο μυελό των οστών) ήταν συμβατά με τα αποτελέσματα για το συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Τα άτομα που έλαβαν Dacogen (11%, 24/223) εμφάνισαν επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας σε σύγκριση με τα άτομα στο σκέλος της θεραπείας εκλογής (6%, 13/212).

Ηχρήση του Dacogen ως αρχική θεραπεία αξιολογήθηκε επίσης σε μία ανοιχτή, μονού σκέλους, μελέτη Φάσης 2 (DACO-017) σε 55 άτομα > 60 ετών με ΟΜΛ σύμφωνα με την κατάταξη του Π.Ο.Υ. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR) που αξιολογήθηκε από

ανεξάρτητο εμπειρογνώμονα. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Το Dacogen χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/m2 διάρκειας 1 ώρας μία φορά την ημέρα επί 5 συνεχείς ημέρες με επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες. Στην ανάλυση του πληθυσμού με ΙΤΤ, παρατηρήθηκε ποσοστό CR 23,6% (95% CI: 13,2, 37) σε 13/55 άτομα που έλαβαν θεραπεία με Dacogen. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πλήρη ανταπόκριση (CR) ήταν 4,1 μήνες και η διάμεση διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης (CR) ήταν 18,2 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση στον πληθυσμό με ΙΤΤ ήταν 7,6 μήνες (95% CI: 5.7, 11.5).

Ηαποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Dacogen δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με οξεία προμυελοκυταρική λευχαιμία ή λευχαιμία του ΚΝΣ.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Dacogen σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του πληθυσμού για τη δεσιταβίνη συγκεντρώθηκαν από 3 κλινικές μελέτες σε 45 ασθενείς με ΟΜΛ ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) που χρησιμοποίησαν το σχήμα 5 ημερών. Σε κάθε μελέτη, η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης αξιολογήθηκε κατά την πέμπτη ημέρα του πρώτου κύκλου θεραπείας.

Κατανομή Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση με έγχυση 1 ώρας περιγράφηκε

από ένα γραμμικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων, το οποίο χαρακτηρίζεται από ταχεία απομάκρυνση από το κεντρικό διαμέρισμα και από σχετικά αργή κατανομή από το περιφερικό διαμέρισμα. Για έναν τυπικό ασθενή (με βάρος 70 κιλά/επιφάνεια σώματος 1,73 m2), οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δεσιταβίνης καταγράφονται στον ακόλουθο Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Περίληψη της φαρμακοκινητικής ανάλυσης στον πληθυσμό για έναν τυπικό ασθενή που λαμβάνει ημερήσιες εγχύσεις 1 ώρας με Dacogen 20 mg/m2 επί 5 ημέρες κάθε 4 εβδομάδες

Παράμετρος α

Προβλεπόμενη τιμή

95% ΔΕ

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCcum (ng.h/ml)

480 - 695

t1/2 (min)

68,2

54,2 – 79,6

Vdss (L)

84,1 – 153

CL (L/h)

249 - 359

αΗ συνολική δόση ανά κύκλο ήταν 100 mg/m2

Η δεσιταβίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική ενώ μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης επιτυγχάνεται εντός 0,5 ώρας. Βάσει μοντέλου προσομοίωσης, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν ανεξάρτητες του χρόνου (δηλαδή δεν μεταβάλλονταν από κύκλο σε κύκλο) και δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση με αυτό το δοσολογικό σχήμα. Η σύνδεση της δεσιταβίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα (<1%). Η Vdss της δεσιταβίνης σε ασθενείς με καρκίνο είναι μεγάλη, γεγονός που υποδεικνύει κατανομή σε περιφερικούς ιστούς. Δεν υπήρξαν στοιχεία εξάρτησης από την ηλικία, την κάθαρση κρεατινίνης, την ολική χολερυθρίνη ή τη νόσο.

Βιομετασχηματισμός Ενδοκυττάρια, η δεσιταβίνη ενεργοποιείται με διαδοχική φωσφορυλίωση μέσω της δράσης

φωσφοκινασών στην αντίστοιχη τριφωσφορική ένωση, η οποία στη συνέχεια ενσωματώνεται από την DNA πολυμεράση. In vitro δεδομένα μεταβολισμού και τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους κατέδειξαν ότι το σύστημα του κυττοχρώματος P450 δεν εμπλέκεται στο μεταβολισμό της δεσιταβίνης. Η κύρια οδός μεταβολισμού είναι πιθανώς μέσω απαμίνωσης από την απαμινάση της κυτιδίνης στο ήπαρ, τους νεφρούς, το εντερικό επιθήλιο και το αίμα. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισορροπίας ανθρώπινης μάζας κατέδειξαν ότι η αμετάβλητη δεσιταβίνη στο πλάσμα αποτελούσε περίπου το 2,4% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες δε θεωρούνται φαρμακολογικώς ενεργοί. Η παρουσία αυτών των μεταβολιτών στα ούρα μαζί με υψηλή συνολική κάθαρση στο σώμα και χαμηλή απέκκριση αμετάβλητης δεσιταβίνης στα ούρα (~4% της δόσης) υποδεικνύει ότι η δεσιταβίνη μεταβολίζεται αισθητά in vivo. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η δεσιταβίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα του CYP 450 σε δόσεις μεγαλύτερες από την 20πλάσια θεραπευτική μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax). Συνεπώς, δεν αναμένονται μεταβολικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις διαμεσολαβούμενες από το CYP, και η δεσιταβίνη είναι απίθανο να αλληλεπιδρά με παράγοντες που μεταβολίζονται μέσω αυτών των οδών. Επιπλέον, in vitro δεδομένα δείχνουν ότι η δεσιταβίνη είναι ένα πτωχό υπόστρωμα της P-gp.

Αποβολή Η μέση κάθαρση από το πλάσμα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με καρκίνο ήταν

> 200 L/h με μέτριες διακυμάνσεις μεταξύ των ατόμων (ο συντελεστής διακύμανσης [CV] ήταν

περίπου 50%). Η απέκκριση αμετάβλητου φαρμάκου φαίνεται να παίζει ελάσσονα μόνο ρόλο στην απομάκρυνση της δεσιταβίνης.

Τα αποτελέσματα από μία μελέτη ισορροπίας μάζας με ραδιενεργό 14C-δεσιταβίνη σε ασθενείς με καρκίνο έδειξαν ότι το 90% της χορηγηθείσας δόσης της δεσιταβίνης (4% αμετάβλητο φάρμακο) απεκκρίνεται στα ούρα.

Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Οι επιδράσεις της νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας, του φύλου, της ηλικίας ή της φυλής στη

φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχουν μελετηθεί επισήμως. Οι πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς προήλθαν από φαρμακοκινητικά δεδομένα από τις 3 προαναφερθείσες μελέτες και από μία μελέτη φάσης I σε άτομα με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, (N = 14, 15 mg/m2 x 3 ώρες κάθε

8 ώρες x 3 ημέρες).

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν εξαρτάται από την ηλικία (εύρος ηλικιών που μελετήθηκαν 40 έως 87 έτη, διάμεση ηλικία 70 έτη).

Φύλο

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη δεσιταβίνη δεν έδειξε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Φυλή

Οι περισσότεροι ασθενείς που μελετήθηκαν ανήκαν στην Καυκάσια φυλή. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη δεσιταβίνη υπέδειξε ότι η φυλή δεν είχε εμφανή επίδραση στην έκθεση στη δεσιταβίνη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Τα αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους και από τα in vitro πειράματα που προαναφέρθηκαν κατέδειξαν ότι τα ένζυμα του CYP είναι απίθανο να εμπλέκονται στο μεταβολισμό της δεσιταβίνης. Επιπλέον, τα περιορισμένα δεδομένα από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν υπέδειξαν σημαντικές εξαρτήσεις των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από τη συγκέντρωση ολικής χολερυθρίνης παρά την ευρεία διακύμανση των επιπέδων ολικής χολερυθρίνης. Επομένως, η έκθεση στη δεσιταβίνη δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Ηφαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Ηφαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με τα περιορισμένα στοιχεία για τη δεσιταβίνη δεν κατέδειξε σημαντική εξάρτηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από την ομαλοποιημένη κάθαρση κρεατινίνης, έναν δείκτη της νεφρικής λειτουργίας. Συνεπώς, η έκθεση στη δεσιταβίνη δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες καρκινογένεσης με τη δεσιταβίνη. Στοιχεία από τη βιβλιογραφία υποδεικνύουν ότι η δεσιταβίνη είναι δυνητικά καρκινογόνος. Τα διαθέσιμα δεδομένα από in vitro και in vivo μελέτες παρέχουν επαρκή στοιχεία για το γονοτοξικό δυναμικό της δεσιταβίνης. Δεδομένα από τη βιβλιογραφία υποδεικνύουν, επίσης, ότι η δεσιταβίνη έχει ανεπιθύμητες επιδράσεις σε όλες τις πτυχές του αναπαραγωγικού κύκλου, συμπεριλαμβανομένης της γονιμότητας, της εμβρυϊκής ανάπτυξης και της μεταγεννητικής ανάπτυξης. Μελέτες τοξικότητας με πολλαπλούς κύκλους επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και κόνικλους υπέδειξαν ότι η κύρια τοξικότητα ήταν η μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων στο μυελό των οστών, η οποία ήταν αναστρέψιμη μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Παρατηρήθηκε, επίσης, γαστρεντερική τοξικότητα ενώ στα αρσενικά ζώα παρατηρήθηκε ατροφία όρχεων, η οποία δεν ήταν αναστρέψιμη στις προγραμματισμένες περιόδους ανάρρωσης. Η χορήγηση της δεσιταβίνης σε

νεογνά/νεαρούς αρουραίους κατέδειξε συγκρίσιμο προφίλ γενικής τοξικότητας, όπως και στους αρουραίους μεγαλύτερης ηλικίας. Η νευροσυμπεριφορική ανάπτυξη και η αναπαραγωγική ικανότητα έμειναν ανεπηρέαστες όταν νεογνά/νεαροί αρουραίοι έλαβαν θεραπεία σε επίπεδα δόσεων που προκαλούσαν μυελοκαταστολή. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Δισόξινο φωσφορικό κάλιο (E340) Υδροξείδιο του νατρίου (E524) Υδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH)

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο 3 χρόνια.

Ανασυσταμένο σκεύασμα και αραιωμένο διάλυμα

Εντός 15 λεπτών από την ανασύσταση, το πυκνό σκεύασμα (σε 10 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα) πρέπει να αραιώνεται περαιτέρω με ψυχρά (2°C – 8°C) υγρά έγχυσης. Το παρασκευασμένο αυτό αραιωμένο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2°C – 8°C για έως και 3 ώρες κατά το μέγιστο, και στη συνέχεια έως και 1 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου (20°C - 25°C) πριν από τη χορήγηση.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται εντός του προαναφερθέντος συνιστώμενου χρονικού διαστήματος. Ο χρήστης είναι υπεύθυνος να ακολουθήσει τους συνιστώμενους χρόνους και τις συνθήκες φύλαξης και να διασφαλίσει ότι η ανασύσταση πραγματοποιήθηκε υπό άσηπτες συνθήκες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 C.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

20 ml άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι σφραγισμένο με ελαστικό πώμα βουτυλενίου και μεμβράνη ασφαλείας από φύλλο αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο καπάκι, το οποίο περιέχει 50 mg δεσιταβίνης.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Συστάσεις για ασφαλή χειρισμό

Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή του δέρματος με το διάλυμα και πρέπει να φοράτε προστατευτικά γάντια. Πρέπει να ακολουθούνται οι καθιερωμένες διαδικασίες για το χειρισμό των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Διαδικασία ανασύστασης

Η κόνις πρέπει να ανασυσταθεί με άσηπτη τεχνική με 10 ml ύδατος για ενέσιμα. Μετά από την ανασύσταση, κάθε ml περιέχει περίπου 5 mg δεσιταβίνη σε pH 6,7 έως 7.3. Εντός 15 λεπτών από την ανασύσταση, το σκεύασμα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω με ψυχρά υγρά έγχυσης (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml [0,9%] ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%) για να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση 0,1 έως 1,0 mg/ml. Για τη διάρκεια ζωής και τις προειδοποιήσεις για τη φύλαξη μετά από την ανασύσταση, βλέπε παράγραφο 6.3.

Το Dacogen δεν πρέπει να εγχύεται μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας πρόσβασης/γραμμής που χρησιμοποιείται για την έγχυση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

Απόρριψη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο

φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Βέλγιο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/792/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Σεπτεμβρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ TOY ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται