Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουDaklinza
Κωδικός ATCJ05AX14
Ουσίαdaclatasvir dihydrochloride
ΚατασκευαστήςBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Daklinza 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Daklinza 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Daklinza 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Daklinza 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει διυδροχλωρικό daclatasvir ισοδύναμο με 30 mg daclatasvir.

Daklinza 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει διυδροχλωρικό daclatasvir ισοδύναμο με 60 mg daclatasvir.

Daklinza 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει διυδροχλωρικό daclatasvir ισοδύναμο με960 mg daclatasvir.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 30 mg περιέχει 58 mg λακτόζης (ως άνυδρη). Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 60 mg περιέχει 116 mg λακτόζης (ως άνυδρη). Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 60 mg περιέχει 173 mg λακτόζης (ως άνυδρη).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Daklinza 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πράσινο αμφίκυρτο πεντάγωνο δισκίο με διαστάσεις 7,2 mm x 7,0 mm, με το «BMS» τυπωμένο στη μία πλευρά και το «213» στην άλλη πλευρά.

Daklinza 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ανοιχτό πράσινο αμφίκυρτο πεντάγωνο δισκίο με διαστάσεις 9,1 mm x 8,9 mm, με το «BMS» τυπωμένο στη μία πλευρά και το «215» στην άλλη πλευρά.

Daklinza 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ανοιχτό πράσινο αμφίκυρτο στρογγυλό δισκίο με διάμετρο 10,16 mm, με το «BMS» τυπωμένο στη μία πλευρά και το «011» στην άλλη πλευρά.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Daklinza ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) σε ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Για την ειδική για τους HCV γονότυπους δράση, βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία με Daklinza θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Daklinza είναι 60 mg χορηγούμενα από στόματος, άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς γεύματα.

Το Daklinza πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Daklinza θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που συμπεριλαμβάνονται στο δοσολογικό σχήμα.

Πίνακας 1: Συνιστώμενη αγωγή για τη συνδυαστική θεραπεία Daklinza χωρίς ιντερφερόνη

Πληθυσμός ασθενών*

 

Σχήμα και διάρκεια

 

 

 

 

HCV GT 1 ή 4

Ασθενείς χωρίς κίρρωση

 

Daklinza + sofosbuvir για 12 εβδομάδες

 

 

 

Ασθενείς με κίρρωση

 

 

CP A ή B

 

Daklinza + sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες

 

 

ή

 

 

Daklinza + sofosbuvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) για

 

 

24 εβδομάδες

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ριμπαβιρίνη για

 

 

24 εβδομάδες

 

 

(βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Ασθενείς χωρίς κίρρωση

 

Daklinza + sofosbuvir για 12 εβδομάδες

 

 

 

Ασθενείς με κίρρωση

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ριμπαβιρίνη για

 

 

24 εβδομάδες

 

 

(βλέπε παράγραφο 5.1)

 

 

Υποτροπιάζουσα λοίμωξη από HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος (GT 1, 3 ή 4)

Ασθενείς χωρίς κίρρωση

 

Daklinza + sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες

 

 

(βλέπε παράγραφο 5.1)

 

 

 

Ασθενείς με κίρρωση CP A ή B

 

 

GT 1 ή 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες

 

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ριμπαβιρίνη για

GT 3

 

24 εβδομάδες

 

 

 

Πίνακας 1: Συνιστώμενη αγωγή για τη συνδυαστική θεραπεία Daklinza χωρίς ιντερφερόνη

Πληθυσμός ασθενών*

Σχήμα και διάρκεια

 

 

Ασθενείς με κίρρωση CP C

Daklinza + sofosbuvir +/- ριμπαβιρίνη για

 

24 εβδομάδες

 

(βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1)

GT: Γονότυπος, CP: Child-Pugh

*Συμπεριλαμβάνονται ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Για δοσολογικές συστάσεις σε συνδυασμούς με αντι-ιικούς παράγοντες κατά του HIV, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.

Daklinza + πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη

Αυτό το σχήμα είναι ένα εναλλακτικό σχήμα που συνιστάται για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 4, χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση. Το Daklinza χορηγείται για 24 εβδομάδες, σε συνδυασμό με χορήγηση πεγκιντερφερόνης άλφα και ριμπαβιρίνης για 24-48 εβδομάδες:

-Εάν το HCV RNA είναι μη ανιχνεύσιμο και στις δύο εβδομάδες θεραπείας 4 και 12, θα πρέπει να συνεχίζονται και τα 3 συστατικά του δοσολογικού σχήματος για συνολική διάρκεια 24 εβδομάδων.

-Εάν επιτευχθεί μη ανιχνεύσιμο HCV RNA, όχι όμως και στις δύο εβδομάδες θεραπείας 4 και 12, το Daklinza θα πρέπει να διακόπτεται στις 24 εβδομάδες και η πεγκιντερφερόνη άλφα και η ριμπαβιρίνη θα πρέπει να συνεχίζονται για συνολική διάρκεια 48 εβδομάδων.

Κατευθυντήριες οδηγίες δοσολογίας της ριμπαβιρίνης

Η δόση ριμπαβιρίνης, όταν συνδυάζεται με το Daklinza, βασίζεται στο σωματικό βάρος (1.000 ή 1.200 mg σε ασθενείς <75 kg ή ≥75 kg, αντίστοιχα). Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης.

Για ασθενείς με κίρρωση βαθμολογίας Child-Pugh A, B ή C ή υποτροπή της λοίμωξης από HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος, η συνιστώμενη αρχική δόση της ριμπαβιρίνης είναι 600 mg την ημέρα μαζί με τροφή. Εάν η αρχική δόση γίνει καλά ανεκτή, η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί έως τη μέγιστη δόση των 1.000-1.200 mg την ημέρα (με οριακή τιμή τα 75 kg). Εάν η αρχική δόση δεν γίνει καλά ανεκτή, η δόση θα πρέπει να μειωθεί όπως ενδείκνυται κλινικά, με βάση τις μετρήσεις της αιμοσφαιρίνης και της κάθαρσης κρεατινίνης (βλέπε Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Κατευθυντήριες οδηγίες δοσολογίας της ριμπαβιρίνης για σχήμα συγχορήγησης

με Daklinza σε ασθενείς με κίρρωση ή μετά από μεταμόσχευση

Εργαστηριακή τιμή/Κλινικά κριτήρια

Δοσολογική οδηγία για τη ριμπαβιρίνη

Αιμοσφαιρίνη

 

>12 g/dL

600 mg ημερησίως

> 10 έως 12 g/dL

400 mg ημερησίως

> 8,5 έως 10 g/dL

200 mg ημερησίως

8,5 g/dL

Διακοπή της ριμπαβιρίνης

Κάθαρση Κρεατινίνης

 

>50 mL/min

Ακολουθήστε τις παραπάνω οδηγίες για την

 

αιμοσφαιρίνη

>30 έως 50 mL/min

200 mg κάθε δεύτερη ημέρα

30 mL/min ή αιμοδιύλιση

Διακοπή της ριμπαβιρίνης

 

 

Τροποποίηση, προσωρινή διακοπή και οριστική διακοπή της δόσης

Δεν συνιστάται η τροποποίηση της δόσης του Daklinza για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση που είναι απαραίτητη η προσωρινή διακοπή της χορήγησης των συστατικών

στο δοσολογικό σχήμα λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, το Daklinza δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία.

Δεν υπάρχουν κανόνες διακοπής της αντι-ιικής θεραπείας που να ισχύουν για το συνδυασμό του Daklinza με το sofosbuvir.

Διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με ανεπαρκή ιολογική ανταπόκριση υπό θεραπεία με Daklinza, πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη

Οι ασθενείς με ανεπαρκή ιολογική ανταπόκριση υπό θεραπεία είναι απίθανο να επιτύχουν μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (SVR). Επομένως, συνιστάται διακοπή της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς. Οι οριακές τιμές του HCV RNA βάσει των οποίων πραγματοποιείται διακοπή της θεραπείας (δηλ. οι κανόνες διακοπής της θεραπείας) παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Κανόνες διακοπής της θεραπείας για ασθενείς που λαμβάνουν Daklinza σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, οι οποίοι παρουσιάζουν ανεπαρκή ιολογική ανταπόκριση υπό θεραπεία

HCV RNA

Ενέργεια

 

 

Εβδομάδα θεραπείας 4:

Διακόψτε το Daklinza, την πεγκιντερφερόνη άλφα και τη

>1000 IU/ml

ριμπαβιρίνη

 

 

Εβδομάδα θεραπείας 12:

Διακόψτε το Daklinza, την πεγκιντερφερόνη άλφα και τη

≥25 IU/ml

ριμπαβιρίνη

 

 

Εβδομάδα θεραπείας 24:

Διακόψτε την πεγκιντερφερόνη άλφα και τη ριμπαβιρίνη (η

≥25 IU/ml

θεραπεία με το Daklinza ολοκληρώνεται την εβδομάδα 24)

 

 

Δοσολογική σύσταση για συγχορηγούμενα φάρμακα

Ισχυροί αναστολείς του ενζύμου 3A4 του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4)

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να μειωθεί σε 30 mg άπαξ ημερησίως όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4.

Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να αυξηθεί σε 90 mg άπαξ ημερησίως όταν συγχορηγείται με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4. Βλέπε παράγραφο 4.5.

Παραλειπόμενες δόσεις

Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται οδηγία, εάν παραλείψουν μία δόση του Daklinza, θα πρέπει να λάβουν τη δόση το συντομότερο δυνατό εάν το θυμηθούν εντός 20 ωρών από την προγραμματισμένη ώρα της δόσης. Ωστόσο, αν ο ασθενής θυμηθεί τη δόση που παρέλειψε περισσότερο από 20 ώρες μετά από την προγραμματισμένη δόση, η δόση θα πρέπει να παραλείπεται και να λαμβάνεται η επόμενη δόση στην ενδεδειγμένη ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Daklinza σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Daklinza σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία οποιουδήποτε βαθμού (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Daklinza σε ασθενείς με ήπια (βαθμολογία Child-Pugh A, 5-6), μέτρια (βαθμολογία Child-Pugh B, 7-9) ή σοβαρή (βαθμολογία Child-Pugh C, ≥10) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Daklinza σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Daklinza θα πρέπει να λαμβάνεται από στόματος, με ή χωρίς γεύματα. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία να καταπίνουν το δισκίο ολόκληρο. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο δεν πρέπει να μασιέται ή να δαγκώνεται λόγω της δυσάρεστης γεύσης της δραστικής ουσίας.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) και του μεταφορέα P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και, ως εκ τούτου, μπορεί να οδηγήσουν σε χαμηλότερη έκθεση και απώλεια της αποτελεσματικότητας του Daklinza. Σε αυτές τις δραστικές ουσίες περιλαμβάνονται, ενδεικτικά, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη, η οξκαρβαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαπεντίνη, η συστηματικά χορηγούμενη δεξαμεθαζόνη και το βότανο St. John's (Hypericum perforatum).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Daklinza δεν θα πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία. Το Daklinza πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση της χρόνιας λοίμωξης από HCV (βλ. παραγράφους 4.1 και 4.2).

Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το

Daklinza χορηγείται σε συνδυασμό με sofosbuvir και αμιοδαρόνη ταυτόχρονα, με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα. Ο μηχανισμός δεν είναι τεκμηριωμένος.

Η ταυτόχρονη χρήση της αμιοδαρόνης περιορίστηκε κατά την κλινική ανάπτυξη του sofosbuvir σε συνδυασμό με τη χορήγηση αντι-ιικών άμεσης δράσης (DAA). Τα περιστατικά είναι δυνητικά απειλητικά για τη ζωή, συνεπώς, η αμιοδαρόνη πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά και μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν Daklinza και sofosbuvir όταν άλλες εναλλακτικές αντιαρρυθμικές θεραπείες δεν είναι ανεκτές ή αντενδείκνυνται.

Σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας με Daklinza σε συνδυασμό με sofosbuvir. Οι ασθενείς που έχουν προσδιορισθεί ότι ανήκουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου για βραδυαρρυθμία πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς επί 48 ώρες σε κατάλληλο κλινικό περιβάλλον.

Λόγω της μεγάλης διάρκειας ημιζωής της αμιοδαρόνης, σε κατάλληλη παρακολούθηση πρέπει να υποβάλλονται και οι ασθενείς που διέκοψαν την αμιοδαρόνη κατά τους τελευταίους μήνες και πρόκειται να ξεκινήσουν θεραπεία με το Daklinza σε συνδυασμό με sofosbuvir.

Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Daklinza και sofosbuvir σε συνδυασμό με αμιοδαρόνη με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται για τα συμπτώματα βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού και πρέπει να παροτρύνονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως μόλις εμφανίσουν κάποιο σύμπτωμα.

Ειδική για τους γονότυπους δράση

Για τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για διαφορετικούς HCV γονότυπους, βλ. παράγραφο 4.2. Για την ειδική για τους γονότυπους ιολογική και κλινική δράση, βλ. παράγραφο 5.1.

Τα δεδομένα που υποστηρίζουν τη θεραπεία της λοίμωξης γονότυπου 2 με Daklinza και sofosbuvir είναι περιορισμένα.

Τα δεδομένα από τη μελέτη ALLY-3 (AI444218) υποστηρίζουν τη θεραπεία διάρκειας 12 εβδομάδων με Daklinza + sofosbuvir για την αντιμετώπιση πρωτοθεραπευόμενων ασθενών και ασθενών που έχουν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη γονότυπου 3 χωρίς κίρρωση. Χαμηλότερα ποσοστά SVR παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κίρρωση (βλ. παράγραφο 5.1). Δεδομένα από προγράμματα παρηγορητικής χρήσης, στα οποία συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 και κίρρωση, υποστηρίζουν τη χρήση του συνδυασμού Daklinza + sofosbuvir για 24 εβδομάδες σε αυτούς τους ασθενείς. Η συνάφεια της προσθήκης ριμπαβιρίνης σε αυτό το σχήμα δεν έχει διευκρινιστεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Τα κλινικά δεδομένα για την υποστήριξη της χρήσης του Daklinza και του sofosbuvir σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 4 και 6 είναι περιορισμένα. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με γονότυπο 5 (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ασθενείς με ηπατική νόσο βαθμολογίας Child-Pugh C

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Daklinza στη θεραπεία της λοίμωξης από HCV σε ασθενείς με ηπατική νόσο βαθμολογίας Child-Pugh C έχουν τεκμηριωθεί στην κλινική μελέτη ALLY- 1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες). Ωστόσο, τα ποσοστά SVR ήταν χαμηλότερα από ότι σε ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh A και B. Ως εκ τούτου, για τους ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh C προτείνεται ένα συντηρητικό σχήμα θεραπείας με Daklinza + sofosbuvir +/- ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1). Η ριμπαβιρίνη μπορεί να προστεθεί με βάση την ατομική κλινική αξιολόγηση κάθε ασθενούς.

Συλλοίμωξη HCV/HBV (ιός της ηπατίτιδας B)

Περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), μερικά από τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα τον θάνατο, έχουν αναφερθεί στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη διατρέχουν κίνδυνο επανενεργοποίησης της HBV και κατά συνέπεια θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Επανέναρξη θεραπείας με daclatasvir

Η αποτελεσματικότητα του Daklinza στα πλαίσια εκ νέου χορηγούμενου θεραπευτικού σχήματος σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε αναστολέα NS5A δεν έχει τεκμηριωθεί.

Απαιτήσεις σχετικά με την κύηση και την αντισύλληψη

Το Daklinza δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Η χρήση άκρως αποτελεσματικής αντισύλληψης πρέπει να συνεχίζεται για 5 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με το Daklinza (βλ. παράγραφο 4.6).

Όταν το Daklinza χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ισχύουν οι αντενδείξεις και οι προειδοποιήσεις για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Έχουν καταδειχθεί σημαντικές τερατογόνες και/ή εμβρυοκτόνες επιδράσεις σε όλα τα είδη ζώων που εκτέθηκαν σε ριμπαβιρίνη και, ως εκ τούτου, πρέπει να επιδεικνύεται μεγάλη προσοχή για την αποφυγή κύησης σε γυναίκες ασθενείς και γυναίκες συντρόφους ανδρών ασθενών (βλ. Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση του Daklinza μπορεί να τροποποιήσει τη συγκέντρωση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, όπως αντίστοιχα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να τροποποιήσουν τη συγκέντρωση του daclatasvir. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.3 για μια λίστα των φαρμακευτικών προϊόντων που αντενδείκνυνται για χρήση με το Daklinza λόγω πιθανής απώλειας της θεραπευτικής δράσης. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5 για τεκμηριωμένες και άλλες πιθανώς σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Daklinza δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του Daklinza

Το Daklinza περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψης λακτάσης Lapp ή κακής απορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείξεις ταυτόχρονης χρήσης (βλ. παράγραφο 4.3)

Το Daklinza αντενδείκνυται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp, όπως η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη, η οξκαρβαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαπεντίνη, η συστηματικά χορηγούμενη δεξαμεθαζόνη και το βότανο St. John's (Hypericum perforatum) και, ως εκ τούτου, μπορεί να οδηγήσουν σε χαμηλότερη έκθεση και απώλεια της αποτελεσματικότητας του Daklinza.

Πιθανή αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Το daclatasvir αποτελεί υπόστρωμα του CYP3A4 της P-gp και του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) 1. Οι ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp ενδέχεται να μειώσουν τα επίπεδα του daclatasvir στο πλάσμα και τη θεραπευτική του δράση. Η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp αντενδείκνυται, ενώ συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Daklinza όταν συγχορηγείται με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp (βλ. Πίνακα 4). Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ενδέχεται να αυξήσουν τα επίπεδα του daclatasvir στο πλάσμα. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Daklinza κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Πίνακα 4). Η συγχορήγηση με φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση της P-gp ή του OCT1 είναι πιθανό να έχει περιορισμένη επίδραση στην έκθεση στο daclatasvir.

Το daclatasvir είναι ένας αναστολέας της P-gp, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OCT1 και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Η χορήγηση του Daklinza μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-gp, του OATP 1B1, του (OCT)1 ή της BCRP, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει αύξηση ή παράταση της θεραπευτικής τους δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή εάν το φαρμακευτικό προϊόν έχει στενό θεραπευτικό εύρος (βλ. Πίνακα 4).

Το daclatasvir είναι πολύ ασθενής επαγωγέας του CYP3A4 και προκάλεσε μείωση της έκθεσης στη μιδαζολάμη κατά 13%. Ωστόσο, καθώς πρόκειται για περιορισμένη επίδραση, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4.

Ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων του δοσολογικού σχήματος.

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ

Καθώς η ηπατική λειτουργία μπορεί να αλλάξει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Daklinza, συνιστάται στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR).

Σύνοψη αλληλεπιδράσεων σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 4 παρέχει πληροφορίες από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με το daclatasvir, συμπεριλαμβανομένων κλινικών συστάσεων για καθιερωμένες ή δυνητικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η κλινικά σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης υποδεικνύεται ως «↑», η κλινικά σημαντική μείωση ως «↓» και η μη κλινικά σημαντική μεταβολή ως «↔». Σε παρενθέσεις παρουσιάζονται οι λόγοι των γεωμετρικών μέσων με διαστήματα εμπιστοσύνης 90% (CI), όταν διατίθενται. Οι μελέτες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 διεξήχθηκαν σε υγιή ενήλικα άτομα, εκτός εάν επισημαίνεται διαφορετικά. Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΑΝΤΙ-ΙΙΚΑ, HCV

 

 

 

 

Νουκλεοτιδικό ανάλογο αναστολέα της πολυμεράσης

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg άπαξ

↔ Daclatasvir*

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

ημερησίως

AUC: 0,95 (0,82, 1,10)

δόσης του Daklinza ή του

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 0,88 (0,78, 0,99)

sofosbuvir.

ημερησίως)

Cmin: 0,91 (0,71, 1,16)

 

Η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς

GS-331007**

 

με χρόνια λοίμωξη από HCV

AUC: 1,0 (0,95, 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77, 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35, 1,53)

 

 

*Η σύγκριση του daclatasvir έγινε

 

 

με ιστορικά δεδομένα αναφοράς

 

 

(δεδομένα από 3 μελέτες του

 

 

daclatasvir 60 mg άπαξ ημερησίως

 

 

με πεγκιντερφερόνη άλφα και

 

 

ριμπαβιρίνη).

 

 

**Ο GS-331007 είναι ο μείζων

 

 

κυκλοφορών μεταβολίτης του

 

 

προφαρμάκου sofosbuvir.

 

Αναστολείς πρωτεάσης (PI)

 

 

 

 

 

Boceprevir

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να

 

μελετηθεί.

μειωθεί σε 30 mg άπαξ ημερησίως

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

κατά τη συγχορήγηση με

 

από την boceprevir αναμένεται:

boceprevir ή άλλους ισχυρούς

 

↑ Daclatasvir

αναστολείς του CYP3A4.

 

 

 

Simeprevir 150 mg άπαξ

↑ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

ημερησίως

AUC: 1,96 (1,84, 2,10)

δόσης του Daklinza ή της

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 1,50 (1,39, 1,62)

Simeprevir.

ημερησίως)

Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32, 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27, 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33, 1,67)

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

Telaprevir 500 mg q12h

↑ Daclatasvir

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να

(daclatasvir 20 mg άπαξ

AUC: 2,32 (2,06, 2,62)

μειωθεί σε 30 mg άπαξ ημερησίως

ημερησίως)

Cmax: 1,46 (1,28, 1,66)

κατά τη συγχορήγηση με telaprevir

 

 

ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του

 

↔ Telaprevir

CYP3A4.

 

AUC: 0,94 (0,84, 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89, 1,14)

 

Telaprevir 750 mg q8h

↑ Daclatasvir

 

(daclatasvir 20 mg άπαξ

AUC: 2,15 (1,87, 2,48)

 

ημερησίως)

Cmax: 1,22 (1,04, 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

AUC: 0,99 (0,95, 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95, 1,09)

 

 

Αναστολή του CYP3A4 από την

 

 

telaprevir

 

Άλλα αντι-ιικά κατά του HCV

 

 

 

 

 

Πεγκιντερφερόνη άλφα

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

180 µg άπαξ εβδομαδιαίως

AUC: ↔

δόσης του Daklinza, της

και ριμπαβιρίνη 1000 mg ή

Cmax: ↔

πεγκιντερφερόνης άλφα ή της

1200 mg/ημέρα σε δύο

Cmin: ↔

ριμπαβιρίνης.

διαιρεμένες δόσεις

 

 

(daclatasvir 60 mg άπαξ

↔ Πεγκιντερφερόνη άλφα

 

ημερησίως)

Cmin: ↔

 

Η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς

↔ Ριμπαβιρίνη

 

με χρόνια λοίμωξη από HCV

AUC: 0,94 (0,80, 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79, 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82, 1,17)

 

 

*Σε αυτή τη μελέτη οι

 

 

φαρμακοκινητικές παράμετροι του

 

 

daclatasvir, όταν συγχορηγήθηκε με

 

 

πεγκιντερφερόνη άλφα και

 

 

ριμπαβιρίνη, ήταν παρόμοιες με

 

 

εκείνες που παρατηρήθηκαν σε μία

 

 

μελέτη ατόμων με λοίμωξη από

 

 

HCV στα οποία το daclatasvir

 

 

χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία για

 

 

14 ημέρες. Τα κατώτερα επίπεδα

 

 

φαρμακοκινητικής της

 

 

πεγκιντερφερόνης άλφα σε ασθενείς

 

 

που έλαβαν πεγκιντερφερόνη άλφα,

 

 

ριμπαβιρίνη και daclatasvir ήταν

 

 

παρόμοια με εκείνα σε ασθενείς που

 

 

έλαβαν πεγκιντερφερόνη άλφα,

 

 

ριμπαβιρίνη και εικονικό φάρμακο.

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΑΝΤΙ-ΙΙΚΑ, HIV ή HBV

 

 

 

 

 

Αναστολείς πρωτεάσης (PI)

 

 

 

 

 

Αταζαναβίρη

↑ Daclatasvir

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg

AUC*: 2,10 (1,95, 2,26)

μειωθεί σε 30 mg άπαξ ημερησίως

άπαξ ημερησίως

Cmax*: 1,35 (1,24, 1,47)

όταν συγχορηγείται με

(daclatasvir 20 mg άπαξ

Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11)

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη,

ημερησίως)

Αναστολή του CYP3A4 από τη

αταζαναβίρη/κομπισιστάτη ή με

 

άλλους ισχυρούς αναστολείς του

 

ριτοναβίρη

CYP3A4.

 

*τα αποτελέσματα είναι

 

 

κανονικοποιημένα ως προς τη δόση

 

 

των 60 mg.

 

Αταζαναβίρη/κομπισιστάτη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

 

 

μελετηθεί.

 

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

 

 

από το συνδυασμό

 

 

αταζαναβίρης/κομπισιστάτης

 

 

αναμένεται:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Δαρουναβίρη

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

800 mg/ριτοναβίρη 100 mg

AUC: 1,41 (1,32, 1,50)

δόσης του Daklinza 60 mg άπαξ

άπαξ ημερησίως

Cmax: 0,77 (0,70, 0,85)

ημερησίως, του συνδυασμού

(daclatasvir 30 mg άπαξ

 

δαρουναβίρης/ριτοναβίρης

ημερησίως)

↔ Δαρουναβίρη

(800/100 mg άπαξ ημερησίως ή

 

AUC: 0,90 (0,73, 1,11)

600/100 mg δις ημερησίως) ή του

 

Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)

συνδυασμού

 

Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)

δαρουναβίρης/κομπισιστάτης.

Δαρουναβίρη/κομπισιστάτη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

 

 

μελετηθεί.

 

 

Αναμένεται:

 

 

↔ Daclatasvir

 

Λοπιναβίρη

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

400 mg/ριτοναβίρη 100 mg

AUC: 1,15 (1,07, 1,24)

δόσης του Daklinza 60 mg άπαξ

δις ημερησίως

Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)

ημερησίως ή του συνδυασμού

(daclatasvir 30 mg άπαξ

↔ Λοπιναβίρη*

λοπιναβίρης/ριτοναβίρης.

ημερησίως)

 

 

AUC: 1,15 (0,77, 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)

 

 

* η επίδραση του daclatasvir 60 mg

 

 

στη λοπιναβίρη μπορεί να είναι

 

 

μεγαλύτερη.

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

Νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI)

 

 

 

Δισοπροξιλική φουμαρική

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

τενοφοβίρη 300 mg άπαξ

AUC: 1,10 (1,01, 1,21)

δόσης του Daklinza ή της

ημερησίως

Cmax: 1,06 (0,98, 1,15)

τενοφοβίρης.

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmin: 1,15 (1,02, 1,30)

 

ημερησίως)

↔ Τενοφοβίρη

 

 

 

 

AUC: 1,10 (1,05, 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89, 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10, 1,24)

 

Λαμιβουδίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

Ζιντοβουδίνη

μελετηθεί.

δόσης του Daklinza ή του NRTI.

Εμτρισιταβίνη

Αναμένεται:

 

Αβακαβίρη

↔ Daclatasvir

 

Διδαvoσίvη

↔ NRTI

 

Σταβουδίνη

 

 

Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI)

 

 

 

 

Εφαβιρένζη 600 mg άπαξ

↓ Daclatasvir

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να

ημερησίως

AUC*: 0,68 (0,60, 0,78)

αυξηθεί σε 90 mg άπαξ ημερησίως

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax*: 0,83 (0,76, 0,92)

όταν συγχορηγείται με εφαβιρένζη

ημερησίως/120 mg άπαξ

Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50)

 

ημερησίως)

Επαγωγή του CYP3A4 από την

 

 

 

 

εφαβιρένζη

 

 

*τα αποτελέσματα είναι

 

 

κανονικοποιημένα ως προς τη δόση

 

 

των 60 mg.

 

Ετραβιρίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Λόγω έλλειψης δεδομένων, η

Νεβιραπίνη

μελετηθεί.

συγχορήγηση του Daklinza με

 

Λόγω της επαγωγής του CYP3A4

δαρουναβίρη ή με λοπιναβίρη δεν

 

από την ετραβιρίνη ή τη νεβιραπίνη

συνίσταται.

 

αναμένεται:

 

 

↓ Daclatasvir

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

 

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

 

συγχορήγηση

 

 

 

 

Ριλπιβιρίνη

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

 

μελετηθεί.

δόσης του Daklinza ή της

 

 

Αναμένεται:

ριλπιβιρίνης.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Ριλπιβιρίνη

 

Αναστολείς ιντεγκράσης

 

 

 

 

 

Ντολουτεγκραβίρη 50 mg

 

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

άπαξ ημερησίως

 

AUC: 0,98 (0,83, 1,15)

δόσης του Daklinza ή της

(daclatasvir 60 mg άπαξ

 

Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)

ντολουτεγκραβίρης.

ημερησίως)

 

Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)

 

 

 

↑ Ντολουτεγκραβίρη

 

 

 

AUC: 1,33 (1,11, 1,59)

 

 

 

Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)

 

 

 

Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)

 

 

 

Αναστολή της P-gp και BCRP από

 

 

 

το daclatasvir.

 

Ραλτεγκραβίρη

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δε απαιτείται προσαρμογή της

 

 

μελετηθεί.

δόσης του Daklinza ή της

 

 

Αναμένεται:

ραλτεγκραβίρης.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Ραλτεγκραβίρη

 

Ελβιτεγκραβίρη,

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να

κομπισιστάτη, εμτρισιταβίνη,

 

μελετηθεί για το συγκεκριμένο

μειωθεί σε 30 mg άπαξ ημερησίως

δισοπροξιλική φουμαρική

 

δισκίο συνδυασμού σταθερών

όταν συγχορηγείται με

τενοφοβίρη

 

δόσεων.

κομπισιστάτη ή με άλλους

 

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4.

 

 

από την κομπισιστάτη αναμένεται:

 

 

 

↑ Daclatasvir

 

Αναστολέας σύντηξης

 

 

 

 

 

Ενφουβιρτίδη

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

 

μελετηθεί.

δόσης του Daklinza ή της

 

 

Αναμένεται:

ενφουβιρτίδης.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Ενφουβιρτίδη

 

Ανταγωνιστής υποδοχέων CCR5

 

 

 

 

 

Μαραβιρόκη

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

 

μελετηθεί.

δόσης του Daklinza ή της

 

 

Αναμένεται:

μαραβιρόκης.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Μαραβιρόκη

 

ΑΝΤΙΟΞΙΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

 

 

 

 

 

Ανταγωνιστές H2 υποδοχέων

 

 

 

 

 

Φαμοτιδίνη 40 mg εφάπαξ

 

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

δόση

 

AUC: 0,82 (0,70, 0,96)

δόσης του Daklinza.

(daclatasvir 60 mg εφάπαξ

 

Cmax: 0,56 (0,46, 0,67)

 

δόση)

 

Cmin: 0,89 (0,75, 1,06)

 

 

 

Αύξηση του γαστρικού pH

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων

 

 

 

 

 

Ομεπραζόλη 40 mg άπαξ

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

ημερησίως

AUC: 0,84 (0,73, 0,96)

δόσης του Daklinza.

(daclatasvir 60 mg εφάπαξ

Cmax: 0,64 (0,54, 0,77)

 

δόση)

Cmin: 0,92 (0,80, 1,05)

 

 

Αύξηση του γαστρικού pH

 

ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ

 

 

 

 

 

Κλαριθρομυκίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να

Τελιθρομυκίνη

μελετηθεί.

μειωθεί σε 30 mg άπαξ ημερησίως

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

όταν συγχορηγείται με

 

από το αντιβακτηριακό αναμένεται:

κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη ή

 

↑ Daclatasvir

άλλους ισχυρούς αναστολείς του

 

 

CYP3A4.

Ερυθρομυκίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η χορήγηση του Daklinza μαζί με

 

μελετηθεί.

ερυθρομυκίνη μπορεί να οδηγήσει

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

σε αυξημένες συγκεντρώσεις του

 

από το αντιβακτηριακό αναμένεται:

daclatasvir. Συνιστάται προσοχή.

 

↑ Daclatasvir

 

Αζιθρομυκίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

Σιπροφλοξασίνη

μελετηθεί.

δόσης του Daklinza ή της

 

Αναμένεται:

αζιθρομυκίνης ή της

 

↔ Daclatasvir

σιπροφλοξασίνης.

 

↔ Αζιθρομυκίνη ή σιπροφλοξασίνη

 

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Dabigatran etexilate

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Συνιστάται παρακολούθηση της

 

μελετηθεί.

ασφάλειας κατά την έναρξη της

 

Λόγω της αναστολής της P-gp από το

θεραπείας με το Daklinza σε

 

daclatasvir αναμένεται:

ασθενείς που λαμβάνουν

 

↑ Dabigatran etexilate

dabigatran etexilate ή άλλα

 

 

υποστρώματα εντερικής P-gp που

 

 

έχουν στενό θεραπευτικό εύρος.

Βαρφαρίνη ή άλλοι

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

ανταγωνιστές της βιταμίνης

μελετηθεί.

δόσης του Daklinza ή της

Κ

Αναμένεται:

βαρφαρίνης. Συνιστάται στενή

 

↔ Daclatasvir

παρακολούθηση των τιμών INR για

 

↔ Βαρφαρίνη

όλους τους ανταγωνιστές της

 

 

βιταμίνης Κ. Αυτό οφείλεται στο

 

 

ότι η ηπατική λειτουργία μπορεί να

 

 

αλλάξει κατά τη διάρκεια της

 

 

θεραπείας με Daklinza.

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Καρβαμαζεπίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση του

Οξκαρβαζεπίνη

μελετηθεί.

Daklinza με καρβαμαζεπίνη,

Φαινοβαρβιτάλη

Λόγω της επαγωγής του CYP3A4

οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη,

Φαινυτοΐνη

από το αντιεπιληπτικό αναμένεται:

φαινυτοΐνη ή άλλους ισχυρούς

 

↓ Daclatasvir

επαγωγείς του CYP3A4 (βλ.

 

 

παράγραφο 4.3).

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης

 

 

 

 

Εσιταλοπράμη 10 mg άπαξ

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

ημερησίως

AUC: 1,12 (1,01, 1,26)

δόσης του Daklinza ή της

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 1,14 (0,98, 1,32)

εσιταλοπράμης.

ημερησίως)

Cmin: 1,23 (1,09, 1,38)

 

 

↔Εσιταλοπράμη

 

 

AUC: 1,05 (1,02, 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92, 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04, 1,16)

 

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κετοκοναζόλη 400 mg άπαξ

↑ Daclatasvir

Η δόση του Daklinza θα πρέπει να

ημερησίως

AUC: 3,00 (2,62, 3,44)

μειωθεί σε 30 mg άπαξ ημερησίως

(daclatasvir 10 mg εφάπαξ

Cmax: 1,57 (1,31, 1,88)

όταν συγχορηγείται με

δόση)

 

κετοκοναζόλη ή άλλους ισχυρούς

 

Αναστολή του CYP3A4 από την

αναστολείς του CYP3A4.

 

κετοκοναζόλη

 

Ιτρακοναζόλη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

 

Ποσακοναζόλη

μελετηθεί.

 

Βορικοναζόλη

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

 

 

από το αντιμυκητιασικό αναμένεται:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Φλουκοναζόλη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Αναμένονται μέτριες αυξήσεις στις

 

μελετηθεί.

συγκεντρώσεις του daclatasvir

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή

 

από το αντιμυκητιασικό αναμένεται:

της δόσης του Daklinza ή της

 

↑ Daclatasvir

φλουκοναζόλης.

 

↔ Φλουκοναζόλη

 

ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ

 

 

 

 

 

Ριφαμπικίνη 600 mg άπαξ

↓ Daclatasvir

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση του

ημερησίως

AUC: 0,21 (0,19, 0,23)

Daklinza με ριφαμπικίνη,

(daclatasvir 60 mg εφάπαξ

Cmax: 0,44 (0,40, 0,48)

ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη ή

δόση)

Επαγωγή του CYP3A4 από τη

άλλους ισχυρούς επαγωγείς του

 

CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.3).

 

ριφαμπικίνη

 

Ριφαμπουτίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

 

Ριφαπεντίνη

μελετηθεί.

 

 

Λόγω της επαγωγής του CYP3A4

 

 

από το αντιμυκοβακτηριακό

 

 

αναμένεται:

 

 

↓ Daclatasvir

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

 

 

 

 

Αντιαρρυθμικά

 

 

 

 

 

Διγοξίνη 0,125 mg άπαξ

↑ Διγοξίνη

Η διγοξίνη θα πρέπει να

ημερησίως

AUC: 1,27 (1,20, 1,34)

χρησιμοποιείται με προσοχή όταν

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 1,65 (1,52, 1,80)

συγχορηγείται με το Daklinza.

ημερησίως)

Cmin: 1,18 (1,09, 1,28)

Αρχικά θα πρέπει να

 

 

συνταγογραφείται η χαμηλότερη

 

Αναστολή της P-gp από το

δόση διγοξίνης. Οι συγκεντρώσεις

 

της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να

 

daclatasvir

παρακολουθούνται και να

 

 

χρησιμοποιούνται για την

 

 

τιτλοδότηση της δόσης της διγοξίνης

 

 

προκειμένου να επιτευχθεί η

 

 

επιθυμητή κλινική δράση.

Αμιοδαρόνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν

 

μελετηθεί.

υπάρχουν άλλες διαθέσιμες

 

 

εναλλακτικές θεραπείες.

 

 

Συνιστάται στενή παρακολούθηση

 

 

όταν το συγκεκριμένο

 

 

φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται

 

 

μαζί με Daklinza σε συνδυασμό με

 

 

sofosbuvir (βλ. παραγράφους 4.4

 

 

και 4.8).

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου

 

 

 

 

 

Διλτιαζέμη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η χορήγηση του Daklinza με

Νιφεδιπίνη

μελετηθεί.

οποιονδήποτε από αυτούς τους

Αμλοδιπίνη

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

αποκλειστές διαύλων ασβεστίου

 

από τον αποκλειστή διαύλων

μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες

 

ασβεστίου αναμένεται:

συγκεντρώσεις του daclatasvir.

 

↑ Daclatasvir

Συνιστάται προσοχή.

Βεραπαμίλη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η χορήγηση του Daklinza με

 

μελετηθεί.

βεραπαμίλη μπορεί να οδηγήσει σε

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

αυξημένες συγκεντρώσεις του

 

και της P-gp από τη βεραπαμίλη

daclatasvir. Συνιστάται προσοχή.

 

αναμένεται:

 

 

↑ Daclatasvir

 

ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Συστηματική δεξαμεθαζόνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση του

 

μελετηθεί.

Daklinza με συστηματική

 

Λόγω της επαγωγής του CYP3A4

δεξαμεθαζόνη ή άλλους ισχυρούς

 

από τη δεξαμεθαζόνη αναμένεται:

επαγωγείς του CYP3A4 (βλ.

 

↓ Daclatasvir

παράγραφο 4.3).

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΒΟΤΑΝΩΝ

 

 

 

 

Βότανο St. John’s (Hypericum

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση του

perforatum)

μελετηθεί.

Daklinza με το βότανο St. John’s

 

Λόγω της επαγωγής του CYP3A4

wort ή άλλους ισχυρούς επαγωγείς

 

από το βότανο St. John’s

του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.3).

 

αναμένεται:

 

 

↓ Daclatasvir

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

Αιθινυλοιστραδιόλη 35 μg

↔ Αιθινυλοιστραδιόλη

 

άπαξ ημερησίως για

AUC: 1,01 (0,95, 1,07)

Με το Daklinza συνιστάται η

21 ημέρες + νοργεστιμάτη

Cmax: 1,11 (1,02, 1,20)

χρήση ενός από στόματος

0,180/0,215/0,250 mg άπαξ

 

χορηγούμενου αντισυλληπτικού

ημερησίως για 7/7/7 ημέρες

↔ Νορελγεστρομίνη

που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη

(daclatasvir 60 mg άπαξ

AUC: 1,12 (1,06, 1,17)

35 μg και νοργεστιμάτη

ημερησίως)

Cmax: 1,06 (0,99, 1,14)

0,180/0,215/0,250 mg. Δεν έχουν

 

↔ Νοργεστρέλη

μελετηθεί άλλα από στόματος

 

χορηγούμενα αντισυλληπτικά.

 

AUC: 1,12 (1,02, 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99, 1,16)

 

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κυκλοσπορίνη 400 mg

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

εφάπαξ δόση

AUC: 1,40 (1,29, 1,53)

δόσης κανενός εκ των

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 1,04 (0,94, 1,15)

φαρμακευτικών προϊόντων όταν το

ημερησίως)

Cmin: 1,56 (1,41, 1,71)

Daklinza συγχορηγείται με

 

 

κυκλοσπορίνη, tacrolimus,

 

↔ Κυκλοσπορίνη

sirolimus ή mycophenolate mofetil.

 

AUC: 1,03 (0,97, 1,09)

 

 

Cmax: 0,96 (0,91, 1,02)

 

Tacrolimus 5 mg εφάπαξ

↔ Daclatasvir

 

δόση

AUC: 1,05 (1,03, 1,07)

 

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 1,07 (1,02, 1,12)

 

ημερησίως)

Cmin: 1,10 (1,03, 1,19)

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88, 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90, 1,23)

 

Sirolimus

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

 

Mycophenolate mofetil

μελετηθεί.

 

 

Αναμένεται:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Ανοσοκατασταλτικό

 

ΑΝΤΙΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

 

 

 

Αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA

 

 

 

 

Ροσουβαστατίνη 10 mg

↑ Ροσουβαστατίνη

Θα πρέπει να επιδεικνύεται

εφάπαξ δόση

AUC: 1,58 (1,44, 1,74)

προσοχή όταν το Daklinza

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 2,04 (1,83, 2,26)

συγχορηγείται με ροσουβαστατίνη

ημερησίως)

Αναστολή των OATP 1B1 και

ή άλλα υποστρώματα των

 

OATP 1B1, ή BCRP.

 

BCRP από το daclatasvir

 

Ατορβαστατίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

 

Φλουβαστατίνη

μελετηθεί.

 

Σιμβαστατίνη

Λόγω της αναστολής των OATP 1B1

 

Πιταβαστατίνη

ή/και BCRP από το daclatasvir

 

Πραβαστατίνη

αναμένεται:

 

 

↑ Της συγκέντρωσης της στατίνης

 

 

 

 

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικές συστάσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις όσον αφορά τη

θεραπευτικό πεδίο

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βουπρενορφίνη/ναλοξόνη,

↔ Daclatasvir

Μπορεί να μην απαιτείται

8/2 mg έως 24/6 mg άπαξ

AUC: ↔*

προσαρμογή της δόσης του

ημερησίως σε

Cmax: ↔*

Daklinza ή της βουπρενορφίνης,

εξατομικευμένη δόση*

Cmin: ↔*

συνιστάται όμως οι ασθενείς να

(daclatasvir 60 mg άπαξ

 

παρακολουθούνται για ενδείξεις

ημερησίως)

↑ Βουπρενορφίνη

τοξικότητας οπιούχων.

 

AUC: 1,37 (1,24, 1,52)

 

* Αξιολογήθηκε σε

Cmax: 1,30 (1,03, 1,64)

 

εξαρτώμενους από τα οπιοειδή

Cmin: 1,17 (1,03, 1,32)

 

ενήλικες που λάμβαναν

↑ Νορβουπρενορφίνη

 

θεραπεία συντήρησης με

 

σταθερή δόση

AUC: 1,62 (1,30, 2,02)

 

βουπρενορφίνης/ναλοξόνης.

Cmax: 1,65 (1,38, 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12, 1,89)

 

 

*Σε σύγκριση με ιστορικά

 

 

δεδομένα.

 

Μεθαδόνη, 40-120 mg άπαξ

↔ Daclatasvir

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

ημερησίως σε

AUC: ↔*

δόσης του Daklinza ή της

εξατομικευμένη δόση*

Cmax: ↔*

μεθαδόνης.

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmin: ↔*

 

ημερησίως)

R-μεθαδόνη

 

 

 

* Αξιολογήθηκε σε

AUC: 1,08 (0,94, 1,24)

 

εξαρτώμενους από τα οπιοειδή

Cmax: 1,07 (0,97, 1,18)

 

ενήλικες που έλαβαν θεραπεία

Cmin: 1,08 (0,93, 1,26)

 

συντήρησης με σταθερή δόση

*Σε σύγκριση με ιστορικά

 

μεθαδόνης.

 

 

δεδομένα.

 

ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βενζοδιαζεπίνες

 

 

 

 

 

Μιδαζολάμη 5 mg εφάπαξ

↔ Μιδαζολάμη

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

δόση

AUC: 0,87 (0,83, 0,92)

δόσης της μιδαζολάμης άλλων

(daclatasvir 60 mg άπαξ

Cmax: 0,95 (0,88, 1,04)

βενζοδιαζεπινών ή άλλων

ημερησίως)

 

υποστρωμάτων του CYP3A4 όταν

Τριαζολάμη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

συγχορηγείται με το Daklinza.

Αλπραζολάμη

μελετηθεί.

 

 

Αναμένεται:

 

 

↔ Τριαζολάμη

 

 

↔ Αλπραζολάμη

 

Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική οποιουδήποτε εκ των φαρμακευτικών προϊόντων όταν το daclatasvir συγχορηγείται με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: αναστολείς της PDE-5, φαρμακευτικά προϊόντα της κατηγορίας των αναστολέων του ΜΕΑ (π.χ. εναλαπρίλη), φαρμακευτικά προϊόντα της κατηγορίας ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (π.χ. λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, ολμεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, βαλσαρτάνη), δισοπυραμίδη, προπαφαινόνη, φλεκαϊνίδη, μεξιλετίνη, κινιδίνη, ή αντιόξινα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του daclatasvir στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες του daclatasvir σε ζώα έχουν δείξει εμβρυοτοξικές και τερατογόνες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το Daklinza δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση άκρως αποτελεσματικής αντισύλληψης θα πρέπει να συνεχίζεται για 5 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με το Daklinza (βλ. παράγραφο 4.5).

Δεδομένου ότι το Daklinza χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, ισχύουν οι αντενδείξεις και οι προειδοποιήσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Για λεπτομερείς συστάσεις σχετικά με την κύηση και την αντισύλληψη, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης και της πεγκιντερφερόνης άλφα.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το daclatasvir απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοκινητικά και τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι το daclatasvir και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3.). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Στις μητέρες θα πρέπει να δίδονται οδηγίες να μην θηλάζουν σε περίπτωση που λαμβάνουν Daklinza.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση του daclatasvir στη γονιμότητα. Στους αρουραίους δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Daklinza σε συνδυασμό με sofosbuvir έχει αναφερθεί ζάλη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Daklinza σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, έχει αναφερθεί ζάλη, διαταραχή στην προσοχή, θαμπή όραση και μειωμένη οπτική οξύτητα.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του daclatasvir βασίζεται σε δεδομένα από 2.215 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV, οι οποίοι έλαβαν Daklinza άπαξ ημερησίως, είτε σε συνδυασμό με sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (n=679, συγκεντρωτικά δεδομένα), είτε σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (n=1536, συγκεντρωτικά δεδομένα) από συνολικά 14 κλινικές μελέτες.

Το Daklinza σε συνδυασμό με sofosbuvir:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν κόπωση, κεφαλαλγία και ναυτία. Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 αναφέρθηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών, ενώ κανένας ασθενής δεν εμφάνισε ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4. Τέσσερις ασθενείς διέκοψαν το σχήμα του Daklinza λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων, από τα οποία μόνο το ένα θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με τη θεραπεία της μελέτης.

Το Daklinza σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν κόπωση, κεφαλαλγία, κνησμός, αναιμία, γριππώδης συνδρομή, ναυτία, αϋπνία, ουδετεροπενία, εξασθένιση, εξάνθημα, μειωμένη όρεξη, ξηροδερμία, αλωπεκία, πυρεξία, μυαλγία, ευερεθιστότητα, βήχας, διάρροια, δύσπνοια και αρθραλγία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με Βαθμό βαρύτητας τουλάχιστον 3 (συχνότητα 1% ή μεγαλύτερη) ήταν ουδετεροπενία, αναιμία, λεμφοπενία και θρομβοπενία. Το προφίλ ασφαλείας

του daclatasvir σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη ήταν παρόμοιο με αυτό της πεγκιντερφερόνης άλφα και της ριμπαβιρίνης μεμονωμένα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με κίρρωση.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον Πίνακα 5 ανά σχήμα θεραπείας, κατηγορία οργανικού

συστήματος και συχνότητα. πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε

ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Συχνότητα

Daklinza + sofosbuvir +

Daklinza + sofosbuvir

 

ριμπαβιρίνη

 

 

Ν=203

N=476

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

πολύ συχνές

αναιμία

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

συχνές

μειωμένη όρεξη

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

συχνές

αϋπνία, ευερεθιστότητα

αϋπνία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

πολύ συχνές

κεφαλαλγία

κεφαλαλγία

συχνές

ζάλη, ημικρανία

ζάλη, ημικρανία

Αγγειακές διαταραχές

 

 

συχνές

εξάψεις

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

συχνές

δύσπνοια, δύσπνοια μετά

 

 

κόπωση, βήχας, ρινική

 

 

συμφόρηση

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

 

 

πολύ συχνές

ναυτία

 

συχνές

διάρροια, έμετος,

ναυτία, διάρροια,

 

κοιλιακό άλγος,

κοιλιακό άλγος

 

γαστροοισοφαγική

 

 

παλινδρόμηση,

 

 

δυσκοιλιότητα,

 

 

ξηροστομία,

 

 

μετεωρισμός

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

συχνές

εξάνθημα, αλωπεκία,

 

 

κνησμός, ξηροδερμία

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

συχνές

αρθραλγία, μυαλγία

αρθραλγία, μυαλγία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

πολύ συχνές

κόπωση

κόπωση

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές

Σε κλινικές μελέτες του Daklinza σε συνδυασμό με sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, το 2% των ασθενών παρουσίασαν μείωση της αιμοσφαιρίνης Βαθμού 3. Όλοι αυτοί οι ασθενείς λάμβαναν Daklinza + sofosbuvir + ριμπαβιρίνη. Αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3/4 παρατηρήθηκαν στο 5% των ασθενών (όλες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον HIV που λάμβαναν ταυτόχρονα αταζαναβίρη, ασθενείς με κίρρωση βαθμολογίας Child-Pugh A, B ή C, ή ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Καρδιακές αρρυθμίες

Έχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το Daklinza χορηγείται σε συνδυασμό με sofosbuvir και αμιοδαρόνη ταυτόχρονα ή/και με άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Daklinza σε παιδιά και εφήβους ηλικίας <18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία ακούσιας υπερδοσολογίας του daclatasvir σε κλινικές μελέτες. Σε κλινικές μελέτες φάσης 1, υγιή άτομα που έλαβαν έως και 100 mg άπαξ ημερησίως για έως και 14 ημέρες ή εφάπαξ δόσεις έως και 200 mg δεν παρουσίασαν μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με daclatasvir. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με daclatasvir θα πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Εφόσον το daclatasvir δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό σε πρωτεΐνες (99%) και έχει μοριακό βάρος > 500, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του daclatasvir στο πλάσμα.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άμεσης δράσης αντι-ιικά, Κωδικός ATC: J05AX14

Μηχανισμός δράσης

Το daclatasvir είναι ένας αναστολέας της μη δομικής πρωτεΐνης 5A (NS5A), μίας πολυ-λειτουργικής πρωτεΐνης που αποτελεί σημαντικό συστατικό μέρος του συμπλέγματος αντιγραφής του HCV. Το daclatasvir αναστέλλει τόσο την ιική αντιγραφή RNA όσο και τη συναρμολόγηση του βίριου.

Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Το daclatasvir είναι ένας αναστολέας της αντιγραφής των HCV γονοτύπων 1a και 1b σε βασιζόμενες σε κύτταρα δοκιμασίες αντιγραφής με αποτελεσματικά επίπεδα συγκεντρώσεων (50% μείωση, EC50) της τάξεως των 0,003-0,050 και 0,001-0,009 nM, αντίστοιχα, ανάλογα με τη μέθοδο δοκιμασίας. Οι τιμές EC50 του daclatasvir στο σύστημα ρεπλικονίων ήταν 0,003-1,25 nM για τους γονότυπους 3a, 4a, 5a και 6a, και 0,034-19 nM για τους γονότυπους 2a καθώς και 0,020 nM για το λοιμώδη ιό γονότυπου 2a (JFH-1).

Το daclatasvir επέδειξε προσθετικές έως συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις με την ιντερφερόνη α, τους PI HCV μη δομικής πρωτεΐνης 3 (NS3), τους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς HCV μη δομικής πρωτεΐνης 5Β (NS5B) και τα νουκλεοσιδικά ανάλογα HCV NS5B σε μελέτες συνδυασμού, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε το βασιζόμενο σε κύτταρα σύστημα ρεπλικονίων HCV. Δεν παρατηρήθηκε ανταγωνισμός της αντι-ιικής δραστηριότητας.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αντι-ιική δραστηριότητα έναντι μίας σειράς ιών RNA και DNA, συμπεριλαμβανομένου του HIV, επιβεβαιώνοντας ότι το daclatasvir, το οποίο αναστέλλει έναν ειδικό ως προς τον HCV στόχο, είναι πολύ εκλεκτικό για το HCV.

Ανθεκτικότητα στην κυτταρική καλλιέργεια

Υποκαταστάσεις που προκαλούν ανθεκτικότητα του daclatasvir στους γονότυπους 1-4 παρατηρήθηκαν στο αμινοτελικό άκρο της περιοχής των 100 αμινοξέων του NS5A σε ένα βασιζόμενο σε κύτταρα σύστημα ρεπλικονίων. Οι L31V και Y93H ήταν οι υποκαταστάσεις ανθεκτικότητας που παρατηρήθηκαν συχνά στο γονότυπο 1b, ενώ οι M28T, L31V/M, Q30E/H/R, και Y93C/H/N ήταν οι υποκαταστάσεις ανθεκτικότητας που παρατηρήθηκαν συχνά στο γονότυπο 1a. Αυτές οι υποκαταστάσεις οδηγούν σε χαμηλό επίπεδο ανθεκτικότητας (EC50 <1 nM) για το γονότυπο 1b, και υψηλότερο επίπεδο ανθεκτικότητας για το γονότυπο 1a (EC50 έως 350 nM). Τα πιο ανθεκτικά στελέχη με υποκατάσταση ενός αμινοξέος στο γονότυπο 2a και το γονότυπο 3a ήταν τα F28S (EC50 >300 nM) και Y93H (EC50 >1.000 nM), αντίστοιχα. Στο γονότυπο 4, οι υποκαταστάσεις αμινοξέων στις θέσεις 30 και 93 (EC50<16 nM) επιλέχθηκαν συχνά.

Διασταυρούμενη ανθεκτικότητα

Τα ρεπλικόνια του HCV που εκφράζουν υποκαταστάσεις ανθεκτικότητας που σχετίζονται με το daclatasvir παρέμειναν πλήρως ευαίσθητα στην ιντερφερόνη α και άλλους αντι-HCV παράγοντες με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως οι (νουκλεοσιδικοί και μη νουκλεοσιδικοί) αναστολείς της πρωτεάσης NS3 και της πολυμεράσης NS5B.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Στις κλινικές μελέτες του daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir ή με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, οι τιμές του HCV RNA στο πλάσμα μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία COBAS TaqMan HCV (έκδοση 2.0), για χρήση με το High Pure System, με κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) 25 IU/ml. Η SVR ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο για τον προσδιορισμό του ποσοστού ίασης του HCV, η οποία ορίστηκε ως HCV RNA μικρότερο από το LLOQ στις

12 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (SVR12) για τις μελέτες AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 και AI444043 και ως HCV RNA μη ανιχνεύσιμο στις 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (SVR24) για τη μελέτη AI444010.

Daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir

Ηαποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του daclatasvir 60 mg άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με sofosbuvir 400 mg άπαξ ημερησίως για την αντιμετώπιση ασθενών με χρόνια λοίμωξη από HCV αξιολογήθηκαν σε τέσσερις ανοικτές μελέτες (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 και ALLY-3).

Στη μελέτη AI444040, 211 ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2 ή 3 χωρίς κίρρωση έλαβαν daclatasvir και sofosbuvir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. Από τους 167 ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, οι 126 ήταν πρωτοθεραπευόμενοι και οι 41 είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με δοσολογικό σχήμα που περιελάμβανε PI (boceprevir ή telaprevir). Και οι 44 ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 (n=26) ή 3 (n=18) ήταν πρωτοθεραπευόμενοι. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν

12 εβδομάδες για τους 82 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με HCV γονότυπου 1 και 24 εβδομάδες για όλους τους άλλους ασθενείς στη μελέτη. Οι 211 ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 54 ετών (εύρος: 20 έως 70). Το 83% ήταν λευκοί, το 12% ήταν μαύροι/Αφροαμερικανοί, το 2% ήταν Ασιάτες και το 20% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Η μέση βαθμολογία FibroTest (μία επικυρωμένη μη επεμβατική διαγνωστική δοκιμασία) ήταν 0,460 (εύρος: 0,03 έως 0,89). Η μετατροπή της βαθμολογίας του FibroTest στην αντίστοιχη βαθμολογία METAVIR δείχνει ότι το 35% του συνόλου των ασθενών (49% των ασθενών με προηγούμενη αποτυχία σε PI, 30% των ασθενών με γονότυπο 2 ή 3) είχαν ηπατική ίνωση F3. Οι περισσότεροι ασθενείς (71%, συμπεριλαμβάνεται το 98% των ασθενών με προηγούμενη αποτυχία σε θεραπεία με PI) είχαν γονότυπους IL-28B rs12979860 μη-CC.

ΗSVR12 επετεύχθη από το 99% των ασθενών με HCV γονότυπου 1, το 96% αυτών με γονότυπο 2 και το 89% αυτών με γονότυπο 3 (βλ. Πίνακες 6 και 7). Η ανταπόκριση ήταν ταχεία (το ιικό φορτίο την Εβδομάδα 4 έδειξε ότι πάνω από το 97% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία) και δεν επηρεάστηκε από τον υπότυπο του HCV (1a/1b), το γονότυπο IL28B ή τη χρήση της ριμπαβιρίνης. Μεταξύ των πρωτοθεραπευόμενων ασθενών με αποτελέσματα HCV RNA και στις δύο Εβδομάδες

παρακολούθησης 12 και 24, η συμφωνία μεταξύ SVR12 και SVR24 ήταν 99,5% ανεξαρτήτως της διάρκειας της θεραπείας.

Οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HCV γονότυπου 1 που έλαβαν θεραπεία διάρκειας

12 εβδομάδων επέδειξαν παρόμοια ανταπόκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Θεραπευτικές εκβάσεις, daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir, HCV γονότυπου 1 στη Μελέτη AI444040

 

Πρωτοθεραπευόμενοι

Αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία με

 

telaprevir ή boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

 

 

daclatasvir

 

 

daclatasvir

+ sofosbuvir

Όλα

daclatasvir

+ sofosbuvir

Όλα

 

+ sofosbuvir

+

+ sofosbuvir

+

 

N=126

N=41

 

N=70

ριμπαβιρίνη

N=21

ριμπαβιρίνη

 

 

N=56

 

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

Τέλος της

 

 

 

 

 

 

θεραπείας

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

μη ανιχνεύσιμο

 

 

 

 

 

 

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

(συνολικά)*

 

 

 

 

 

 

Διάρκεια

41/41

 

 

--

 

 

θεραπείας

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

(100%)

12 εβδομάδων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάρκεια

29/29

15/15

44/44

 

 

 

θεραπείας

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

(100%)

(100%)

(100%)

24 εβδομάδων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ηπατική ίνωση

--

--

41/41

--

--

20/20

≥ F3

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα την Εβδομάδα 12 της παρακολούθησης θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι εάν η επόμενη διαθέσιμη τιμή HCV RNA ήταν < LLOQ. Για έναν πρωτοθεραπευόμενο ασθενή υπήρχαν ελλείποντα δεδομένα τόσο για την Εβδομάδα 12 όσο και για την Εβδομάδα 24 μετά τη θεραπεία.

Πίνακας 7: Θεραπευτικές εκβάσεις, daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir για 24 εβδομάδες, πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HCV γονότυπου 2 ή 3 στη Μελέτη AI444040

 

 

Γονότυπος 2

 

 

Γονότυπος 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

 

 

daclatasvir

 

 

daclatasvir

+ sofosbuvir

Όλοι οι

daclatasvir

+ sofosbuvir

Όλοι οι

 

+ sofosbuvir

+

γονότυποι 2

+ sofosbuvir

+

γονότυποι 3

 

N=17

ριμπαβιρίνη

N=26

N=13

ριμπαβιρίνη

N=18

 

 

N=9

 

 

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

Τέλος της

 

 

 

 

 

 

θεραπείας

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

μη ανιχνεύσιμο

 

 

 

 

 

 

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

Ηπατική ίνωση ≥

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία

Πίνακας 7: Θεραπευτικές εκβάσεις, daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir για 24 εβδομάδες, πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HCV γονότυπου 2 ή 3 στη Μελέτη AI444040

Ιολογική διαφυγή**

1 (8%)

1 (6%)

Υποτροπή**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα την Εβδομάδα 12 της παρακολούθησης θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι εάν η επόμενη διαθέσιμη τιμή HCV RNA ήταν < LLOQ. Για έναν ασθενή με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 υπήρχαν ελλείποντα δεδομένα τόσο για την Εβδομάδα 12 όσο και για την Εβδομάδα 24 μετά τη θεραπεία.

**Ο ασθενής που παρουσίασε ιολογική διαφυγή πληρούσε τα καθορισμένα από το πρωτόκολλο κριτήρια επιβεβαιωμένου HCV RNA <LLOQ, ανιχνεύσιμου την Εβδομάδα 8 της θεραπείας. Ως υποτροπή ορίστηκε επίπεδο HCV RNA ≥LLOQ κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά από επίπεδο

HCV RNA <LLOQ στο τέλος της θεραπείας. Η υποτροπή περιλαμβάνει παρατηρήσεις έως την Εβδομάδα 24 της παρακολούθησης.

Προχωρημένη κίρρωση και προηγηθείσα μεταμόσχευση ήπατος (ALLY-1)

Στη μελέτη ALLY-1, αξιολογήθηκε το σχήμα που αποτελείται από daclatasvir, sofosbuvir και ριμπαβιρίνη χορηγούμενο για 12 εβδομάδες σε 113 ενήλικες με χρόνια ηπατίτιδα C και κίρρωση βαθμολογίας Child-Pugh A, B ή C (n=60) ή υποτροπή του HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος (n=53). Κατάλληλοι για ένταξη ήταν οι ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6. Οι ασθενείς έλαβαν daclatasvir 60 mg άπαξ ημερησίως, sofosbuvir 400 mg άπαξ ημερησίως και ριμπαβιρίνη (αρχική δόση 600 mg) για 12 εβδομάδες και παρακολουθήθηκαν για 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα κύρια χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Δημογραφικά στοιχεία και κύρια χαρακτηριστικά της νόσου στη

Μελέτη ALLY-1

 

Ομάδα κιρρωτικών

Ασθενείς με προηγηθείσα

 

ασθενών

μεταμόσχευση ήπατος

 

N = 60

N = 53

Ηλικία (έτη): διάμεση τιμή

 

 

 

 

 

 

(εύρος)

(19-75)

(22-82)

Φυλή:Λευκοί

(95%)

(96%)

Μαύροι /

(5%)

(2%)

Αφροαμερικανοί

 

 

 

 

 

 

Άλλη

 

 

(2%)

Γονότυπος HCV:

(57%)

(58%)

1a

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

 

(10%)

(21%)

(7%)

 

 

 

 

(2%)

Στάδιο ίνωσης

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

(11%)

F1

(2%)

(19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

(25%)

F4

(80%)

(30%)

Δεν αναφέρεται

 

 

(2%)

Κατηγορίες CP

 

 

 

ND

CP A

(20%)

 

 

 

CP B

(53%)

 

 

 

CP C

(27%)

 

 

 

Βαθμολογία MELD

 

 

 

ND

Πίνακας 8: Δημογραφικά στοιχεία και κύρια χαρακτηριστικά της νόσου στη

Μελέτη ALLY-1

 

Ομάδα κιρρωτικών

Ασθενείς με προηγηθείσα

 

ασθενών

μεταμόσχευση ήπατος

 

N = 60

N = 53

μέση τιμή

13,3

 

διάμεση τιμή

13,0

 

Q1, Q3

10, 16

 

Ελάχ.– Μέγ. τιμή

8, 27

 

ND: Δεν προσδιορίζεται.

SVR12 επιτεύχθηκε από το 83% (50/60) των κιρρωτικών ασθενών, με αξιοσημείωτη διαφορά μεταξύ των ασθενών με βαθμολογία Child-Pugh A ή B (92-94%) και των ασθενών με βαθμολογία Child-Pugh C, καθώς και από το 94% των ασθενών με προηγηθείσα μεταμόσχευση ήπατος (Πίνακας 9). Τα ποσοστά της SVR ήταν συγκρίσιμα ανεξάρτητα από την ηλικία, τη φυλή, το φύλο, την κατάσταση ως προς το αλλήλιο IL28B ή το επίπεδο του HCV RNA στην έναρξη της μελέτης. Στην ομάδα των κιρρωτικών ασθενών, 4 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος μετά από 1–71 ημέρες θεραπείας. Στους 3 από τους 4 ασθενείς η θεραπεία παρατάθηκε για 12 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος και στον 1 ασθενή, ο οποίος έλαβε θεραπεία για 23 ημέρες πριν από τη μεταμόσχευση, η θεραπεία δεν παρατάθηκε. Και οι 4 ασθενείς πέτυχαν SVR12.

Πίνακας 9: Θεραπευτικές εκβάσεις, daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir και ριμπαβιρίνη

για 12 εβδομάδες, ασθενείς με κίρρωση ή υποτροπή του HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος, Μελέτη ALLY-1

 

Ομάδα κιρρωτικών ασθενών

Ασθενείς με προηγηθείσα

 

μεταμόσχευση ήπατος

 

N=60

 

 

 

N=53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τέλος θεραπείας

58/60 (97%)

53/53 (100%)

Μη ανιχνεύσιμο

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Υποτροπή

SVR12

Υποτροπή

 

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Κίρρωση

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (97%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Γονότυπος 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Γονότυπος 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Γονότυπος 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Γονότυπος 6

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: Δεν προσδιορίζεται.

* 2 ασθενείς είχαν ανιχνεύσιμο HCV RNA στο τέλος της θεραπείας. Ο 1 από τους ασθενείς αυτούς πέτυχε SVR.

Συλλοίμωξη από HCV/HIV (ALLY-2)

Στη μελέτη ALLY-2, αξιολογήθηκε ο συνδυασμός του daclatasvir με sofosbuvir χορηγούμενος για 12 εβδομάδες σε 153 ενήλικες με χρόνια ηπατίτιδα C και συλλοίμωξη από τον HIV. Οι 101 ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία κατά του HCV και σε 52 ασθενείς η προηγούμενη θεραπεία κατά του HCV είχε αποτύχει. Κατάλληλοι για ένταξη ήταν οι ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6, περιλαμβανομένων και των ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση (Child- Pugh A). Η δόση του daclatasvir προσαρμόστηκε λαμβάνοντας υπόψη την ταυτόχρονη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Δημογραφικά στοιχεία και αρχικά χαρακτηριστικά της

νόσου στη Μελέτη ALLY-2

 

daclatasvir + sofosbuvir

Κατανομή ασθενών

12 εβδομάδες

 

N = 153

Ηλικία (έτη): διάμεση τιμή (εύρος)

(24-71)

 

 

 

Φυλή:

(63%)

Λευκοί

Μαύροι / Αφροαμερικανοί

(33%)

Άλλη

6 (4%)

Γονότυπος HCV:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Αντιρροπούμενη κίρρωση

(16%)

Συγχορηγούμενη θεραπεία κατά

 

 

του HIV:

(46%)

Βασιζόμενη σε PI

Βασιζόμενη σε NNRTI

(26%)

Άλλη

(27%)

Καμία

2 (1%)

Συνολικά, SVR12 επιτεύχθηκε από το 97% (149/153) των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε daclatasvir και sofosbuvir για 12 εβδομάδες στη μελέτη ALLY-2. Τα ποσοστά SVR ήταν >94% σε όλα τα σχήματα της συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας (cART), συμπεριλαμβανομένων των θεραπειών που βασίζονταν σε ενισχυμένο PI, NNRTI ή αναστολέα της ιντεγκράσης (INSTI).

Τα ποσοστά της SVR ήταν συγκρίσιμα ανεξάρτητα από το σχήμα κατά του HIV, την ηλικία, τη φυλή, το φύλο, την κατάσταση ως προς το αλλήλιο IL28B ή το επίπεδο του HCV RNA στην έναρξη της μελέτης. Οι εκβάσεις ανά κατηγορία προηγούμενης θεραπευτικής εμπειρίας παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Μία τρίτη ομάδα θεραπείας στη μελέτη ALLY-2 περιελάμβανε 50 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία κατά του HCV και είχαν συλλοίμωξη από τον HIV, οι οποίοι έλαβαν daclatasvir και sofosbuvir για 8 εβδομάδες. Τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά αυτών των 50 ασθενών ήταν γενικώς συγκρίσιμα με εκείνα των ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία της μελέτης για 12 εβδομάδες. Το ποσοστό SVR για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 8 εβδομάδες ήταν χαμηλότερο με αυτή τη διάρκεια θεραπείας, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11: Θεραπευτικές εκβάσεις, daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir σε ασθενείς

με συλλοίμωξη HCV/HIV στη Μελέτη ALLY-2

 

Θεραπεία

Θεραπεία 12 εβδομάδων

 

8 εβδομάδων

 

 

 

 

Ασθενείς χωρίς

Ασθενείς χωρίς

Ασθενείς με

 

προηγούμενη

προηγούμενη

προηγούμενη

 

θεραπεία κατά του

θεραπεία κατά του

θεραπεία κατά του

 

HCV

HCV

HCV*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Τέλος θεραπείας

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

Μη ανιχνεύσιμο

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Χωρίς κίρρωση**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Με κίρρωση**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Γονότυπος 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Γονότυπος 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Γονότυπος 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Γονότυπος 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία

 

 

 

Ανιχνεύσιμο HCV RNA

1/101 (1%)

στο τέλος της θεραπείας

 

 

 

Υποτροπή

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Ελλείποντα δεδομένα μετά

2/50 (4%)

1/101 (1%)

τη θεραπεία

 

 

 

*Κυρίως θεραπεία με βάση την ιντερφερόνη +/-NS3/4 PI.

**Η κίρρωση προσδιορίστηκε με βιοψία ήπατος, FibroScan >14,6 kPa, βαθμολογία FibroTest ≥0,75 και δείκτη λόγου ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST): αιμοπεταλίων (APRI) >2. Για 5 ασθενείς, η κατάσταση ως προς την κίρρωση ήταν απροσδιόριστη.

HCV Γονότυπου 3 (ALLY-3)

Στη μελέτη ALLY-3, αξιολογήθηκε ο συνδυασμός του daclatasvir με sofosbuvir χορηγούμενος για 12 εβδομάδες σε 152 ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3. Οι 101 ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι και οι 51 ασθενείς είχαν αποτύχει σε προηγούμενη αντι-ιική θεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 24 έως 73). Το 90% των ασθενών ήταν λευκοί, το 4% ήταν μαύροι/Αφροαμερικανοί, το 5% ήταν Ασιάτες και το 16% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Το διάμεσο ιικό φορτίο ήταν 6,42 log10 IU/ml, και το 21% των ασθενών είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση. Οι περισσότεροι ασθενείς (61%) είχαν γονότυπους IL-28B rs12979860 μη-CC.

SVR12 επετεύχθη από το 90% των πρωτοθεραπευόμενων ασθενών και το 86% των ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Η ανταπόκριση ήταν ταχεία (το ιικό φορτίο την Εβδομάδα 4 έδειξε ότι πάνω από το 95% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία) και δεν επηρεάστηκε από τον γονότυπο IL28B. Τα ποσοστά SVR12 ήταν χαμηλότερα στους ασθενείς με κίρρωση (βλ. Πίνακα 12).

Πίνακας 12: Θεραπευτικές εκβάσεις, daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir για 12 εβδομάδες, ασθενείς με HCV γονότυπου 3 στη Μελέτη ALLY-3

 

 

Ασθενείς που

 

 

Πρωτοθεραπευόμεν

έχουν λάβει

Σύνολο

 

οι

θεραπεία στο

 

N=152

 

N=101

παρελθόν*

 

 

N=51

 

Τέλος της θεραπείας

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Χωρίς κίρρωση**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Με κίρρωση**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Ιολογική αποτυχία

 

 

 

Ιολογική διαφυγή

Ανιχνεύσιμο HCV RNA στο

1 (1%)

1 (0,7%)

τέλος της θεραπείας

 

 

 

Υποτροπή

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Κυρίως θεραπεία που βασίζεται στην ιντερφερόνη, αλλά 7 ασθενείς έλαβαν sofosbuvir + ριμπαβιρίνη και 2 ασθενείς έλαβαν αναστολέα της κυκλοφιλίνης.

**Η κίρρωση προσδιορίστηκε με βιοψία ήπατος (METAVIR F4) για 14 ασθενείς, FibroScan >14,6 kPa για 11 ασθενείς ή βαθμολογία FibroTest ≥0,75 και δείκτη λόγου ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST): αιμοπεταλίων (APRI) >2 για 7 ασθενείς. Για 11 ασθενείς η κατάσταση αναφορικά με την κίρρωση έλλειπε ή ήταν αμφιλεγόμενη (βαθμολογία FibroTest >0,48 έως <0,75 ή APRI >1 έως ≤2).

Παρηγορητική Χρήση

Οι ασθενείς με λοίμωξη HCV (σε όλους τους γονότυπους), οι οποίοι διέτρεχαν κίνδυνο μη αντιρρόπησης ή θανάτου εντός 12 μηνών εάν δεν λάμβαναν θεραπεία, αντιμετωπίστηκαν σε προγράμματα παρηγορητικής χρήσης. Οι ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 αντιμετωπίστηκαν με daclatasvir + sofosbuvir +/- ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες, και η μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής (περίπου 5%) σε μία προκαταρκτική ανάλυση. Η σημασία της συμπερίληψης της ριμπαβιρίνης στο σχήμα των 24 εβδομάδων δεν είναι σαφής. Σε μία ομάδα, η πλειοψηφία των ασθενών αντιμετωπίστηκαν με daclatasvir + sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες. Το ποσοστό υποτροπής ήταν περίπου 15% και παρόμοιο για τους ασθενείς με Child-Pugh A, B και C. Τα προγράμματα δεν επιτρέπουν την άμεση σύγκριση της αποτελεσματικότητας μεταξύ των σχημάτων διάρκειας 12 και 24 εβδομάδων.

Το Daclatasvir σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη

Οι AI444042 και AI444010 ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες που αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του daclatasvir σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (pegIFN/RBV) για την αντιμετώπιση της χρόνιας λοίμωξης από HCV σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης). Στη μελέτη AI444042 εντάχθηκαν ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 4 και στη μελέτη AI444010 ασθενείς με λοίμωξη είτε γονότυπου 1 είτε 4. Η AI444043 ήταν μία ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη χορήγησης του daclatasvir σε συνδυασμό με pegIFN/RBV σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες με χρόνια λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 και συλλοίμωξη από HIV.

AI444042: Οι ασθενείς λάμβαναν daclatasvir 60 mg άπαξ ημερησίως (n=82) ή εικονικό φάρμακο (n=42) μαζί με pegIFN/RBV για 24 εβδομάδες. Οι ασθενείς της ομάδας θεραπείας daclatasvir που δεν είχαν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA τόσο την Εβδομάδα 4 όσο και την Εβδομάδα 12 και όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, συνέχισαν τη λήψη pegIFN/RBV για άλλες

24 εβδομάδες. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είχαν διάμεση ηλικία 49 έτη (εύρος: 20 έως 71). Το 77% των ασθενών ήταν λευκοί, το 19% ήταν μαύροι/Αφροαμερικανοί και το 4% ήταν Ισπανόφωνοι ή

Λατίνοι. Το 10% των ασθενών είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και το 75% είχαν γονότυπους IL-28B rs12979860 μη-CC. Οι θεραπευτικές εκβάσεις στη μελέτη AI444042 παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Η ανταπόκριση ήταν ταχεία (την Εβδομάδα 4 το 91% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με daclatasvir είχαν HCV RNA <LLOQ). Τα ποσοστά SVR12 ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με τον γονότυπο IL-28B CC σε σύγκριση με τους ασθενείς με γονότυπους μη CC, και για ασθενείς με επίπεδα HCV RNA χαμηλότερα από 800.000 IU/ml πριν την έναρξη της θεραπείας, αλλά σταθερά υψηλότερα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με daclatasvir σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, σε όλες τις υποομάδες.

AI444010: Οι ασθενείς έλαβαν daclatasvir 60 mg άπαξ ημερησίως (n=158) ή εικονικό φάρμακο (n=78) μαζί με pegIFN/RBV έως την Εβδομάδα 12. Οι ασθενείς που κατανεμήθηκαν στην ομάδα θεραπείας του daclatasvir 60 mg άπαξ ημερησίως, οι οποίοι είχαν HCV RNA <LLOQ την

Εβδομάδα 4 και μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την Εβδομάδα 10 τυχαιοποιήθηκαν στη συνέχεια ώστε να λάβουν άλλες 12 εβδομάδες θεραπείας με daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV ή εικονικό φάρμακο + pegIFN/RBV για συνολική διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων. Οι ασθενείς που είχαν αρχικά κατανεμηθεί στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο και αυτοί της ομάδας daclatasvir οι οποίοι δεν πέτυχαν HCV RNA <LLOQ την Εβδομάδα 4 και μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την Εβδομάδα 10, συνέχισαν με pegIFN/RBV μέχρι την ολοκλήρωση 48 εβδομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είχαν διάμεση ηλικία 50 έτη (εύρος: 18 έως 67). Το 79% των ασθενών ήταν λευκοί, το 13% ήταν μαύροι/Αφροαμερικανοί, το 1% ήταν Ασιάτες και το 9% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Το 7% των ασθενών είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση, το 92% είχαν HCV γονότυπου 1 (72% 1a και 20% 1b) και το 8% HCV γονότυπου 4. Το 65% των ασθενών είχαν γονότυπους IL-28B rs12979860 μη CC.

Οι θεραπευτικές εκβάσεις στη μελέτη AI444010 για ασθενείς με HCV γονότυπου 4 παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Για τους ασθενείς με HCV γονότυπου 1, τα ποσοστά SVR12 ήταν 64% (54% για τον 1a, 84% για τον 1b) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με daclatasvir + pegIFN/RBV και 36% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο + pegIFN/RBV. Για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με daclatasvir και είχαν αποτελέσματα για το HCV RNA και στις δύο Εβδομάδες παρακολούθησης 12 και 24, η συμφωνία μεταξύ SVR12 και SVR24 ήταν 97% για τον HCV γονότυπου 1 και 100% για τον HCV γονότυπου 4.

Πίνακας 13: Θεραπευτικές εκβάσεις, το daclatasvir σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (pegIFN/RBV), πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HCV γονότυπου 4

 

Μελέτη AI444042

Μελέτη AI444010

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

 

daclatasvir +

 

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

 

N=6

 

 

 

 

 

 

Τέλος της θεραπείας

 

 

 

 

 

Μη ανιχνεύσιμο

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

(67%)

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

(50%)

Χωρίς κίρρωση

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Με κίρρωση

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία

8 (10%)

15 (36%)

 

κατά τη θεραπεία

 

 

 

 

 

Υποτροπή

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα την Εβδομάδα 12 της παρακολούθησης θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι εάν η επόμενη διαθέσιμη τιμή HCV RNA ήταν < LLOQ.

**Κατάσταση κίρρωσης δεν αναφέρθηκε για τέσσερις ασθενείς στην ομάδα daclatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 και συλλοίμωξη από HIV (10% με αντιρροπούμενη κίρρωση) αντιμετωπίστηκαν με daclatasvir σε συνδυασμό με pegIFN/RBV. Η δόση του daclatasvir ήταν 60 mg άπαξ ημερησίως, με προσαρμογές της δόσης για ταυτόχρονη χρήση αντιρετροϊκών (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς που πέτυχαν ιολογική ανταπόκριση [μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στις εβδομάδες 4 και 12] ολοκλήρωσαν τη θεραπεία μετά από 24 εβδομάδες, ενώ εκείνοι που δεν πέτυχαν ιολογική ανταπόκριση έλαβαν θεραπεία με pegIFN/RBV για μία πρόσθετη περίοδο 24 εβδομάδων ώστε να συμπληρωθούν συνολικά

48 εβδομάδες θεραπείας της μελέτης. SVR12 επετεύχθη από το 74% των ασθενών σε αυτή τη μελέτη (γονότυπος 1a: 70%, γονότυπος 1b: 79%).

Δεδομένα μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα από μία μελέτη παρακολούθησης που βρίσκεται σε εξέλιξη για

την αξιολόγηση της διάρκειας της ανταπόκρισης μέχρι και 3 έτη μετά από τη θεραπεία με daclatasvir. Δεν παρατηρήθηκαν υποτροπές, μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν SVR12 με daclatasvir και sofosbuvir (± ριμπαβιρίνη) με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 15 μηνών μετά από SVR12. Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν SVR12 με daclatasvir + pegIFN/RBV με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 22 μηνών μετά από SVR12, το 1% των ασθενών παρουσίασαν υποτροπή.

Αντοχή σε κλινικές μελέτες

Συχνότητα σχετιζόμενων με αντοχή στελεχών (RAV) NS5A στην έναρξη της μελέτης

NS5A RAV στην έναρξη της μελέτης παρατηρήθηκαν συχνά στις κλινικές μελέτες του daclatasvir. Σε 9 μελέτες φάσης 2/3 με daclatasvir σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη ή σε συνδυασμό με sofosbuvir +/- ριμπαβιρίνη, οι ακόλουθες συχνότητες τέτοιων RAV παρατηρήθηκαν στην έναρξη: 7% στη λοίμωξη γονότυπου 1α (Μ28Τ, Q30-, L31- και/ή Υ93, 11% στη λοίμωξη γονότυπου 1b (L31 και/ή Υ93Η), 51% στη λοίμωξη γονότυπου 2 (L31M), 8% στη λοίμωξη γονότυπου 3 (Y93H) και 64% στη λοίμωξη γονότυπου 4 (L28 και/ή L30).

Daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir

Επίδραση των αρχικών NS5A RAV στα ποσοστά ίασης

Τα αρχικά NS5A RAV που περιγράφονται πιο πάνω δεν είχαν σημαντική επίδραση στα ποσοστά ίασης στους ασθενείς που έλαβαν sofosbuvir + daclatasvir +/- ριμπαβιρίνη, με εξαίρεση το RAV Y93H στη λοίμωξη γονότυπου 3 (παρατηρήθηκε σε 16/192 [8%] ασθενείς). Το ποσοστό της SVR12 στους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 με αυτό το RAV είναι μειωμένο (στην πράξη πρόκειται για υποτροπή μετά την ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας), ιδίως στους ασθενείς με κίρρωση. Το συνολικό ποσοστό ίασης για τους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που έλαβαν θεραπεία για

12 εβδομάδες με sofosbuvir + daclatasvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) με παρόν και απόν το RAV Y93H ήταν 7/13 (54%) και 134/145 (92%), αντίστοιχα. Καθώς στους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες με sofosbuvir + daclatasvir + ριμπαβιρίνη το RAV Y93H απουσίαζε στην έναρξη της μελέτης, τα αποτελέσματα ως προς την SVR δεν μπορούν να εκτιμηθούν.

Εμφάνιση αντοχής

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση 629 ασθενών που έλαβαν daclatasvir και sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε μελέτες Φάσης 2 και 3 για 12 ή 24 εβδομάδες, 34 ασθενείς πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας ή πρώιμης διακοπής της συμμετοχής στη μελέτη έχοντας HCV RNA μεγαλύτερο από 1.000 IU/ml. Τα παρατηρούμενα, σχετιζόμενα με αντοχή στελέχη NS5A που εμφανίστηκαν αναφέρονται στον Πίνακα 14.

Πίνακας 14: Σύνοψη των νέων υποκαταστάσεων HCV NS5A που παρατηρήθηκαν κατά τη

διάρκεια της θεραπείας ή της παρακολούθησης σε αντιμετωπισθέντες ασθενείς χωρίς SVR12 με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 3

Κατηγορία/ Υποκατάσταση, n

Γονότυπος 1a

Γονότυπος 1b

Γονότυπος 2

Γονότυπος 3

(%)

N=301

N=79

N=44

N=197

Ασθενείς χωρίς ανταπόκριση

14*

2*

21**

(μη-SVR12)

 

 

 

 

με αλληλουχία στην έναρξη

 

 

 

 

Πίνακας 14: Σύνοψη των νέων υποκαταστάσεων HCV NS5A που παρατηρήθηκαν κατά τη

διάρκεια της θεραπείας ή της παρακολούθησης σε αντιμετωπισθέντες ασθενείς χωρίς SVR12 με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 3

Κατηγορία/ Υποκατάσταση, n

Γονότυπος 1a

Γονότυπος 1b

Γονότυπος 2

Γονότυπος 3

(%)

N=301

N=79

N=44

N=197

και μετά την έναρξη

 

 

 

 

 

με εμφάνιση NS5A RAV***

10 (83%)

1 (100%)

(80%)

M28: T:

2 (17%)

--

--

 

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17%)

(5%)

Διαγραφή P32

1 (100%)

 

H58: D, P

2 (17%)

--

--

 

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

(55%)

*Ασθενείς που επανήλθαν για παρακολούθηση

**Ένας ασθενής που θεωρήθηκε ως περιστατικό αποτυχίας βάσει πρωτοκόλλου (μη-SVR) πέτυχε SVR

***Τα RAV NS5A που παρακολουθήθηκαν αφορούσαν τις θέσεις αμινοξέων 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 και 93

Η σχετιζόμενη με αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T εμφανίστηκε μόνο σε 1 ασθενή χωρίς SVR12 με λοίμωξη γονότυπου 3.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη διατήρηση των υποκαταστάσεων που σχετίζονται με αντοχή στο daclatasvir πέρα από τους 6 μήνες μετά τη θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν daclatasvir και sofosbuvir με/χωρίς ριμπαβιρίνη. Οι εμφανιζόμενες υποκαταστάσεις που σχετίζονται με αντοχή στο daclatasvir έχει καταδειχθεί ότι διατηρούνται για διάστημα 2 ετών και πλέον μετά τη θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με άλλα σχήματα που βασίζονταν στο daclatasvir.

Daclatasvir σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη

NS5A RAV στην έναρξη της μελέτης (σε M28T, Q30, L31, και Y93 για γονότυπο 1a; σε L31 και Y93 για γονότυπο 1b)

αυξάνει τον κίνδυνο μη ανταπόκρισης στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1a και λοίμωξη γονότυπου 1b. Η επίδραση των NS5A RAV στα ποσοστά ίασης της λοίμωξης γονότυπου 4 δεν είναι εμφανής.

Στην περίπτωση μη ανταπόκρισης στη θεραπεία του συνδυασμού daclatasvir + πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη γενικά NS5A RAV προέκυψαν κατά την αποτυχία (139/153 με γονότυπο 1a και 49/57 με γονότυπο 1b). Στα πιο συχνά ανιχνεύσιμα NS5A RAV περιλαμβάνονται τα Q30E ή Q30R σε συνδυασμό με L31M. Η πλειοψηφία των αποτυχιών με γονότυπο 1a είχαν εμφανιζόμενα NS5A στελέχη ανιχνεύσιμα σε Q30 (127/139 [91%]), και η πλειοψηφία των αποτυχιών με γονότυπο 1b είχαν εμφανιζόμενα NS5A στελέχη ανιχνεύσιμα σε L31 (37/49 [76%]) και/ή Y93H (34/49 [69%]). Σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με λοίμωξη γονότυπου 4 που δεν ανταποκρίθηκαν, ανιχνεύθηκαν υποκατάστατα L28M και L30H/S κατά την αποτυχία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το daclatasvir σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του daclatasvir αξιολογήθηκαν σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV. Μετά από πολλαπλές από στόματος δόσεις daclatasvir 60 mg άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη σε πρωτοθεραπευόμενους

ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) της Cmax του

daclatasvir ήταν 1534 (58) ng/ml, της AUC0-24h ήταν 14122 (70) ng•h/ml, και της Cmin ήταν 232 (83) ng/ml.

Απορρόφηση

Το daclatasvir, χορηγούμενο ως δισκίο, απορροφήθηκε αμέσως μετά από πολλαπλές από στόματος δόσεις με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μεταξύ 1 και 2 ωρών.

Οι Cmax, AUC, και Cmin του daclatasvir αυξήθηκαν κατά σχεδόν δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 4 ημέρες άπαξ ημερησίως χορήγησης. Στη δόση των 60 mg, η έκθεση στο daclatasvir ήταν παρόμοια μεταξύ των υγιών ατόμων και των ασθενών με λοίμωξη από HCV.

Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το daclatasvir είναι υπόστρωμα της P-gp. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων είναι 67%.

Επίδραση της τροφής στην από στόματος απορρόφηση

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση δισκίου daclatasvir 60 mg μετά από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την Cmax και την AUC του daclatasvir κατά 28% και 23%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση του δισκίου daclatasvir των 60 mg μετά από ελαφρύ γεύμα δεν οδήγησε σε μείωση της έκθεσης στο daclatasvir.

Κατανομή

Σε σταθερή κατάσταση, η δέσμευση του daclatasvir σε πρωτεΐνες σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV ήταν περίπου 99% και ανεξάρτητη της δόσης στο δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε (1 mg έως 100 mg). Σε ασθενείς που έλαβαν από στόματος δισκίο daclatasvir 60 mg ακολουθούμενο από ενδοφλέβια δόση daclatasvir 100 g [13C,15N], ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 47 l. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το daclatasvir μεταφέρεται ενεργητικά και παθητικά στα ηπατοκύτταρα. Η ενεργητική μεταφορά διαμεσολαβείται από το OCT1 και άλλους μη

ταυτοποιημένους μεταφορείς πρόσληψης, αλλά όχι από τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 2, το πολυπεπτίδιο συμμεταφορέα ταυροχολικού νατρίου (NTCP) ή τους OATPs.

Το Daclatasvir είναι ένας αναστολέας των P-gp, OATP 1B1 και BCRP. In vitro, το daclatasvir είναι αναστολέας των μεταφορέων νεφρικής πρόσληψης, των OAT 1 και 3 και του OCT2, όμως δεν αναμένεται να έχει κλινική επίδραση στην φαρμακοκινητική των υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro και in vivo καταδεικνύουν ότι το daclatasvir είναι υπόστρωμα του CYP3A, με το CYP3A4 να αποτελεί την κύρια ισομορφή CYP που είναι υπεύθυνη για το μεταβολισμό. Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολίτες στην κυκλοφορία σε επίπεδα μεγαλύτερα από το 5% της συγκέντρωσης του μητρικού φαρμάκου. Το Daclatasvir in vitro δεν ανέστειλε τα (IC50 >40 µM) ένζυμα CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ή 2D6.

Αποβολή

Έπειτα από εφάπαξ, από στόματος χορήγηση δόσης 14C–daclatasvir σε υγιή άτομα, το 88% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα (53% ως αμετάβλητο φάρμακο) και το 6,6% απεκκρίθηκε στα ούρα (κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο). Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι το ήπαρ είναι το κύριο όργανο για την κάθαρση του daclatasvir στον άνθρωπο. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το daclatasvir μεταφέρεται ενεργητικά και παθητικά στα ηπατοκύτταρα. Η ενεργητική μεταφορά διαμεσολαβείται από το OCT1 και άλλους μη ταυτοποιημένους μεταφορείς πρόσληψης. Μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσεων daclatasvir σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV, η τελική ημίσεια ζωή αποβολής του daclatasvir κυμάνθηκε από 12 έως 15 ώρες. Σε ασθενείς που έλαβαν από στόματος δισκίο daclatasvir 60 mg ακολουθούμενο από ενδοφλέβια δόση daclatasvir

100 g [13C,15N], η συνολική κάθαρση ήταν 4,24 l/h.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του daclatasvir μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 60 mg μελετήθηκε σε άτομα χωρίς λοίμωξη από HCV με νεφρική δυσλειτουργία. Η AUC του μη δεσμευμένου Daclatasvir εκτιμήθηκε να είναι 18%, 39% και 51% υψηλότερη για ασθενείς με τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) της τάξεως των 60, 30 και 15 ml/min, αντίστοιχα, σε σχέση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούσε αιμοδιύλιση είχαν 27% αύξηση στην AUC του daclatasvir και 20% αύξηση στη μη δεσμευμένη AUC, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του daclatasvir μετά από εφάπαξ, από στόματος δόση 30 mg μελετήθηκε σε άτομα χωρίς λοίμωξη από HCV με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Η Cmax και η AUC του συνόλου του daclatasvir (ελεύθερο και συνδεόμενο σε πρωτεΐνες φάρμακο) ήταν χαμηλότερες στα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, η ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις ελεύθερου φαρμάκου του daclatasvir (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η ηλικία δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη φαρμακοκινητική του daclatasvir.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του daclatasvir σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει αξιολογηθεί.

Φύλο

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού εντόπισε το φύλο ως μία στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή στην φαινομενική από στόματος κάθαρση του daclatasvir (CL/F), με τις γυναίκες να έχουν ελαφρώς χαμηλότερη CL/F, αλλά το μέγεθος της επίδρασης στην έκθεση στο daclatasvir δεν είναι κλινικά σημαντικό.

Φυλή

Η ανάλυση των δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε κλινικές μελέτες έδειξε ότι η φυλή (κατηγορίες «άλλο» [ασθενείς που δεν είναι λευκοί, μαύροι ή Ασιάτες] και «μαύροι») είναι μια στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή στην εμφανή κάθαρση μετά την από στόματος χορήγηση (CL/F) και την εμφανή κατανομή όγκου (Vc/F) του daclatasvir που οδηγεί σε ελαφρώς υψηλότερες εκθέσεις σε σύγκριση με τους λευκούς ασθενείς, όμως ο βαθμός της επίδρασης στην έκθεση στο daclatasvir δεν είναι κλινικά σημαντικός.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικολογία Σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανομένων δόσεων σε ζώα, ηπατικές επιδράσεις

(υπερτροφία/υπερπλασία κυττάρων Kupffer, διηθήσεις μονοπύρηνων κυττάρων και υπερπλασία χοληδόχου πόρου) και επινεφριδικές επιδράσεις (μεταβολές στη διαδικασία σχηματισμού κυτταροπλασματικών κενοτοπίων και υπερτροφία/υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων) παρατηρήθηκαν σε εκθέσεις παρόμοιες ή ελαφρώς υψηλότερες της κλινικής έκθεσης βάσει της AUC. Σε σκύλους, παρατηρήθηκε υποκυτταρικότητα του μυελού των οστών με σχετιζόμενες κλινικές παθολογικές μεταβολές σε εκθέσεις 9 φορές υψηλότερες της κλινικής έκθεσης βάσει AUC. Καμία από αυτές τις επιδράσεις δεν έχει παρατηρηθεί σε ανθρώπους.

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση

Το daclatasvir δεν ήταν καρκινογόνο σε ποντικούς ή σε αρουραίους σε εκθέσεις 8 φορές ή 4 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, της κλινικής έκθεσης βάσει AUC. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου ή κλαστογόνου δράσης σε in vitro δοκιμασίες μεταλλαξιογένεσης (Ames),

δοκιμασίες μετάλλαξης θηλαστικών σε κύτταρα ωοθήκης Κινεζικού χάμστερ ή σε από στόματος μικροπυρηνική δοκιμασία in vivo σε αρουραίους.

Γονιμότητα

Το daclatasvir δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε θηλυκούς αρουραίους σε οποιαδήποτε δόση που εξετάστηκε. Η υψηλότερη τιμή AUC σε μη επηρεασμένους θηλυκούς αρουραίους ήταν

18 φορές υψηλότερη της κλινικής έκθεσης βάσει AUC. Σε αρσενικούς αρουραίους, οι επιδράσεις στα καταληκτικά σημεία αναπαραγωγής περιορίστηκαν σε μειωμένο βάρος προστάτη/σπερματοδόχου κύστης και ελάχιστα αυξημένο δυσμορφικό σπέρμα στα 200 mg/kg/ημέρα, ωστόσο κανένα εύρημα δεν επηρέασε αρνητικά τη γονιμότητα ή τον αριθμό των βιώσιμων κυημάτων που γεννήθηκαν. Η AUC που σχετίζεται με αυτή τη δόση στους αρσενικούς αρουραίους είναι 19 φορές υψηλότερη της κλινικής έκθεσης βάσει AUC.

Ανάπτυξη εμβρύου-κυήματος

Το daclatasvir είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο σε αρουραίους και κουνέλια σε εκθέσεις ίσες ή μεγαλύτερες από 4 φορές (αρουραίοι) και 16 φορές (κουνέλια) την κλινική έκθεση βάσει AUC. Η αναπτυξιακή τοξικότητα συνίστατο σε αυξημένη θνητότητα του εμβρύου-κυήματος, μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαμαρτιών διαπλάσεως και μεταβολών. Στους αρουραίους, οι διαμαρτίες διαπλάσεως επηρέασαν κυρίως τον εγκέφαλο και το κρανίο, τους οφθαλμούς, τα αυτιά, τη μύτη, τα χείλη, την υπερώα ή τα άκρα και στα κουνέλια, τις πλευρές και την καρδιαγγειακή περιοχή. Μητρική τοξικότητα συμπεριλαμβανομένης θνητότητας, αποβολών, ανεπιθύμητων κλινικών σημείων και μειώσεων του σωματικού βάρους και της κατανάλωσης τροφής παρατηρήθηκε και στα δύο είδη σε εκθέσεις 25 φορές (για τους αρουραίους) και 72 φορές (για τα κουνέλια) υψηλότερες της κλινικής έκθεσης βάσει της AUC.

Σε μία μελέτη προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους δεν παρατηρήθηκε μητρική τοξικότητα ή αναπτυξιακή τοξικότητα σε δόσεις έως και 50 mg/kg/ημέρα που σχετίζεται με τιμές AUC 2 φορές υψηλότερες της κλινικής έκθεσης βάσει AUC. Στην υψηλότερη δόση

(100 mg/kg/ημέρα), στη μητρική τοξικότητα περιλαμβάνονται θνητότητα και δυστοκία. Στην αναπτυξιακή τοξικότητα περιλαμβάνονται μικρές μειώσεις στη βιωσιμότητα των απογόνων στις περινεογνικές και νεογνικές περιόδους και μειώσεις του σωματικού βάρους κατά τη γέννηση το οποίο και παρέμεινε μέχρι την ενηλικίωση. Η τιμή AUC που σχετίζεται με αυτή τη δόση είναι 4 φορές υψηλότερη της κλινικής έκθεσης βάσει AUC.

Απέκκριση στο γάλα

Το daclatasvir απεκκρίθηκε στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων σε συγκεντρώσεις 1,7 έως 2 φορές υψηλότερες από τα επίπεδα της μητέρας στο πλάσμα.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Λακτόζη άνυδρη Μικροκρυσταλική κυτταρίνη

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Διοξείδιο του πυριτίου (E551)

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη του υμενίου του δισκίου Υπρομελλόζη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Μακρογόλη 400

Λάκα αργιλούχου ινδικοκαρμινίου (E132) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

Daklinza 30 mg και 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 30 μήνες

Daklinza 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαυγής κυψέλη Πολυβινυλοχλωριδίου / πολυ-χλωρο-τριφθορο-αιθυλενίου (PVC/PCTFE) / επικάλυψη με φύλλο αλουμινίου.

Συσκευασία των 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διάτρητες συσκευασίες κυψελών μονάδας δόσης.

Συσκευασία των 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε μη διάτρητες συσκευασίες ημερολογιακών κυψελών.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/0/00/000/005

EU/0/00/000/006

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Αυγούστου 2014

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{MM/ΕΕΕΕ}

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στο δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται