Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Επιλέξτε γλώσσα ιστότοπου

Dinutuximab beta Apeiron (dinutuximab beta) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XC

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουDinutuximab beta Apeiron
Κωδικός ATCL01XC
Ουσίαdinutuximab beta
ΚατασκευαστήςApeiron Biologics AG

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dinutuximab beta Apeiron 4,5 mg/mL συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 mL συμπυκνώματος περιέχει 4,5 mg δινουτουξιμάμπης βήτα. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 20 mg δινουτουξιμάμπης βήτα σε 4,5 mL.

Η δινουτουξιμάμπη βήτα αποτελεί ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 ποντικού-ανθρώπου που παράγεται σε μια κυτταρική σειρά θηλαστικού (CHO), με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση Διαυγές, άχρωμο υγρό.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Dinutuximab beta Apeiron ενδείκνυται για τη θεραπεία νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου σε ασθενείς ηλικίας 12 μηνών και άνω, οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία εφόδου κι έχουν επιτύχει τουλάχιστον μερική ανταπόκριση, με επακόλουθη μυελοεκκαθαριστική θεραπεία και μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων, καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού σε θεραπεία νευροβλαστώματος, με ή χωρίς υπολειμματική νόσο. Πριν από τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος νευροβλαστώματος, κάθε ενεργά εξελισσόμενη νόσος πρέπει να σταθεροποιείται μέσω άλλων κατάλληλων μέτρων.

Στους ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής σε θεραπεία νόσου και στους ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει πλήρη ανταπόκριση μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, το Dinutuximab beta Apeiron πρέπει να συνδυάζεται με ιντερλευκίνη-2 (IL-2).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Dinutuximab beta Apeiron περιορίζεται μόνο για νοσοκομειακή χρήση και πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στην εφαρμογή ογκολογικών θεραπειών. Πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας προετοιμασμένο να διαχειριστεί αλλεργικές αντιδράσεις βαριάς μορφής, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, σε περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμες πλήρεις υπηρεσίες ανάνηψης.

Δοσολογία

Η θεραπεία με Dinutuximab beta Apeiron αποτελείται από 5 διαδοχικούς κύκλους, καθένας από τους οποίους διαρκεί 35 ημέρες. Η ατομική δόση προσδιορίζεται βάσει του εμβαδού της επιφάνειας του σώματος και το σύνολό της πρέπει να είναι 100 mg/m2 ανά κύκλο.

Η χορήγηση είναι δυνατόν να πραγματοποιηθεί με δύο τρόπους:

μια συνεχής έγχυση κατά τη διάρκεια των πρώτων 10 ημερών κάθε κύκλου (σύνολο 240 ωρών) με ημερήσια δόση 10 mg/m2

ή πέντε ημερήσιες εγχύσεις των 20 mg/m2 οι οποίες χορηγούνται κατά τη διάρκεια 8 ωρών τις πρώτες 5 ημέρες κάθε κύκλου.

Όταν η IL-2 συνδυάζεται με το Dinutuximab beta Apeiron, πρέπει να χορηγείται υπό μορφή υποδόριων ενέσεων των 6×106 IU/m2/ημέρα, για 2 περιόδους 5 διαδοχικών ημερών, οδηγώντας σε συνολική δόση 60×106 IU/m2 ανά κύκλο. Ο πρώτος κύκλος των 5 -ημερών πρέπει να ξεκινάει 7 ημέρες πριν από την πρώτη έγχυση της δινουτουξιμάμπης βήτα και ο δεύτερος κύκλος των 5 -ημερών πρέπει να ξεκινάει ταυτόχρονα με την έγχυση της δινουτουξιμάμπης βήτα (ημέρες 1 έως 5 κάθε κύκλου δινουτουξιμάμπης βήτα).

Πριν από την έναρξη κάθε κύκλου θεραπείας, πρέπει να αξιολογούνται οι ακόλουθες κλινικές παράμετροι και η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί έως ότου επιτευχθούν οι εξής τιμές:

οξυμετρία παλμών > 94% σε αέρα δωματίου

επαρκής λειτουργία του μυελού των οστών: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥ 500/µL, αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 20.000/µL, αιμοσφαιρίνη > 8,0 g/dL

επαρκής ηπατική λειτουργία: αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT)/ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) < 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο

επαρκής νεφρική λειτουργία: κάθαρση κρεατινίνης ή ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) >

60 mL/min/1,73 m2

Τροποποίηση της δόσης της δινουτουξιμάμπης βήτα

Με βάση την εκτίμηση της βαρύτητας των ανεπιθύμητων ενεργειών της δινουτουξιμάμπης βήτα από τον ιατρό, οι ασθενείς ενδέχεται να υποστούν μείωση της δόσης κατά 50% ή να διακοπεί προσωρινά η έγχυση. Κατά συνέπεια, είτε παρατείνεται η περίοδος της έγχυσης είτε, εφόσον είναι ανεκτό από τον ασθενή, ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να αυξηθεί έως τα 3 mL/h (συνεχής έγχυση), προκειμένου να χορηγηθεί η συνολική δόση.

Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για τη δινουτουξιμάμπη βήτα

Ανεπιθύμητη

Βαρύτητα

Τροποποίηση θεραπείας

ενέργεια

 

 

 

 

 

Οποιαδήποτε

Βαθμός 1 – 2

Μειώστε τον ρυθμό έγχυσης στο

 

 

50%

 

 

Μετά την υποχώρηση της

 

 

ανεπιθύμητης ενέργειας, ξαναρχίστε

 

 

την έγχυση με τον αρχικό ρυθμό

Αντίδραση

π.χ. υπόταση

Διακόψτε την έγχυση και εφαρμόστε

υπερευαισθησίας

 

υποστηρικτικά μέτρα

 

 

Μετά την υποχώρηση της

 

 

ανεπιθύμητης ενέργειας, ξαναρχίστε

 

 

την έγχυση με τον αρχικό ρυθμό

Διεσταλμένες κόρες οφθαλμών με αργό αντανακλαστικό στο

Διακόψτε την έγχυση

φως +/- φωτοφοβία

 

Μετά την υποχώρηση της

 

 

ανεπιθύμητης ενέργειας, ξαναρχίστε

 

 

την έγχυση στο 50% του αρχικού

 

 

ρυθμού

Οποιαδήποτε

Βαθμός ≥ 3

Διακόψτε την έγχυση και εφαρμόστε

 

 

υποστηρικτικά μέτρα

 

 

Ξαναρχίστε την έγχυση στο 50% του

 

 

αρχικού ρυθμού, εφόσον

 

 

υποχωρήσει η ανεπιθύμητη ενέργεια

 

 

ή βελτιωθεί σε Βαθμό 1 – 2

 

 

Μετά την υποχώρηση, αυξήστε στον

 

 

αρχικό ρυθμό

 

Υποτροπιάζουσα

Διακόψτε την έγχυση

 

 

Ξαναρχίστε την επόμενη ημέρα,

 

 

εφόσον υποχωρήσει η ανεπιθύμητη

 

 

ενέργεια

Αντίδραση

π.χ. βρογχόσπασμος, αγγειοοίδημα

Διακόψτε αμέσως την έγχυση και

υπερευαισθησίας

 

αντιμετωπίστε κατάλληλα (βλ.

 

 

παράγραφο 4.4)

 

 

Ξαναρχίστε τη θεραπεία για

 

 

μεταγενέστερους κύκλους

Σύνδρομο

 

Διακόψτε την έγχυση και εφαρμόστε

τριχοειδικής διαφυγής

 

υποστηρικτικά μέτρα

 

 

Ξαναρχίστε την έγχυση στο 50% του

 

 

αρχικού ρυθμού, εφόσον

 

 

υποχωρήσει η ανεπιθύμητη ενέργεια

 

 

ή βελτιωθεί σε Βαθμό 1 – 2

Η θεραπεία με τη δινουτουξιμάμπη βήτα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα, σε περίπτωση εμφάνισης των ακόλουθων τοξικοτήτων:

αναφυλαξία βαθμού 3 ή 4

παρατεταμένη περιφερική κινητική νευροπάθεια βαθμού 2

περιφερική νευροπάθεια βαθμού 3

οπτική οφθαλμική τοξικότητα βαθμού 3

υπονατριαιμία βαθμού 4 (< 120 mEq/L) παρά την κατάλληλη διαχείριση υγρών

υποτροπιάζον ή βαθμού 4 σύνδρομο τριχοειδικής διαφυγής (απαιτεί υποστήριξη με αναπνευστήρα)

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dinutuximab beta Apeiron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 μηνών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Dinutuximab beta Apeiron προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση. Το διάλυμα πρέπει να χορηγείται μέσω περιφερικής ή κεντρικής ενδοφλέβιας γραμμής. Τυχόν άλλοι ενδοφλεβίως συγχορηγούμενοι παράγοντες πρέπει να χορηγούνται μέσω ξεχωριστής γραμμής έγχυσης (βλ. παράγραφο 6.6).

Για συνεχείς εγχύσεις, το διάλυμα χορηγείται με ρυθμό 2 mL ανά ώρα (48 mL ανά ημέρα) χρησιμοποιώντας αντλία έγχυσης.

Για ημερήσιες εγχύσεις διάρκειας 8 ωρών, το διάλυμα χορηγείται με ρυθμό περίπου 13 mL ανά ώρα.

Πρέπει πάντοτε να εξετάζεται το ενδεχόμενο προνάρκωσης πριν από την έναρξη κάθε έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Οξεία βαθμού 3 ή 4, ή εκτεταμένη χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GvHD)

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Άλγος Το νευροπαθητικό άλγος εμφανίζεται συνήθως στην αρχή της θεραπείας και απαιτείται προνάρκωση με

αναλγητικά, συμπεριλαμβανομένων των ενδοφλέβιων οπιοειδών, πριν από κάθε έγχυση δινουτουξιμάμπης βήτα. Για την αντιμετώπιση του άλγους συνιστάται τριπλή θεραπεία, η οποία περιλαμβάνει μη οπιοειδή αναλγητικά (σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ΠΟΥ), γκαμπαπεντίνη και οπιοειδή. Η ατομική δόση ενδέχεται να διαφέρει σε μεγάλο βαθμό.

Μη οπιοειδή αναλγητικά

Τα μη οπιοειδή αναλγητικά πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνιμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, π.χ. παρακεταμόλη ή ιβουπροφαίνη.

Γκαμπαπεντίνη

Οι ασθενείς πρέπει να προετοιμάζονται με 10 mg/kg/ημέρα, ξεκινώντας 3 ημέρες πριν από την έγχυση της δινουτουξιμάμπης βήτα. Η ημερήσια δόση γκαμπαπεντίνης αυξάνεται σε 2×10 mg/kg/ημέρα από του στόματος την επόμενη ημέρα και σε 3×10 mg/kg/ημέρα από του στόματος την ημέρα πριν από την έναρξη της έγχυσης δινουτουξιμάμπης βήτα και έπειτα. Η μέγιστη μονή δόση γκαμπαπεντίνης είναι 300 mg. Αυτό το δοσολογικό πρόγραμμα πρέπει να τηρείται για όσο χρόνο απαιτείται από τον ασθενή. Η από του στόματος χορηγούμενη γκαμπαπεντίνη πρέπει να μειώνεται σταδιακά μετά τη σταδιακή διακοπή της ενδοφλέβιας έγχυσης μορφίνης, το αργότερο μετά τη διακοπή της θεραπείας με έγχυση δινουτουξιμάμπης βήτα.

Οπιοειδή

Η θεραπεία με οπιοειδή είναι συνήθης με τη δινουτουξιμάμπη βήτα. Την πρώτη ημέρα και τον πρώτο κύκλο της έγχυσης απαιτείται, συνήθως, υψηλότερη δόση απ' ό,τι τις μεταγενέστερες ημέρες και τους μεταγενέστερους κύκλους.

Πριν από την έναρξη της συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης μορφίνης, πρέπει να ξεκινήσει ταχεία έγχυση (bolus) μορφίνης 0,02 έως 0,05 mg/kg/ώρα, 2 ώρες πριν από την έγχυση της δινουτουξιμάμπης βήτα.

Στη συνέχεια, συνιστάται δοσολογικός ρυθμός 0,03 mg/kg/ώρα ταυτόχρονα με έγχυση δινουτουξιμάμπης βήτα.

Με ημερήσιες εγχύσεις δινουτουξιμάμπης βήτα, η έγχυση της μορφίνης πρέπει να συνεχίζεται με μειωμένο ρυθμό (π.χ. 0,01 mg/kg/h) για 4 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης της δινουτουξιμάμπης βήτα.

Με συνεχή έγχυση, ως απόκριση στην αντίληψη του άλγους από τον ασθενή, ενδέχεται να είναι δυνατή η σταδιακή διακοπή της μορφίνης σε διάστημα 5 ημερών μέσω της προοδευτικής μείωσης του δοσολογικού ρυθμού (π.χ. σε 0,02 mg/kg/ώρα, 0,01 mg/kg/ώρα, 0,005 mg/kg/ώρα).

Εάν απαιτείται συνεχής έγχυση μορφίνης για περισσότερες από 5 ημέρες, η θεραπεία πρέπει σταδιακά να μειώνεται κατά 20% ανά ημέρα, μετά την τελευταία ημέρα της έγχυσης της δινουτουξιμάμπης βήτα.

Μετά τη σταδιακή διακοπή της ενδοφλέβιας μορφίνης, σε περίπτωση νευροπαθητικού άλγους βαριάς μορφής, μπορεί κατ' απαίτηση να χορηγηθεί από του στόματος θειική μορφίνη (0,2 έως 0,4 mg/kg κάθε 4 έως 6 ώρες). Για μέτριο νευροπαθητικό άλγος, μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος τραμαδόλη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Παρά τη χρήση προνάρκωσης, ενδέχεται να εμφανιστούν βαριές αντιδράσεις που σχετίζονται με την

έγχυση, όπως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (CRS), αναφυλακτικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η εμφάνιση βαριών αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση (όπως CRS) απαιτεί την άμεση διακοπή της θεραπείας με δινουτουξιμάμπη βήτα και μπορεί να καθιστά απαραίτητη την επείγουσα αντιμετώπισή τους.

Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών εκδηλώνεται συχνά εντός λεπτών έως ωρών από την έναρξη της πρώτης έγχυσης και χαρακτηρίζεται από συστημικά συμπτώματα, όπως πυρετό, υπόταση και κνίδωση.

Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις ενδέχεται να εμφανιστούν εντός λίγων λεπτών από την πρώτη έγχυση δινουτουξιμάμπης βήτα και συνδέονται συχνά με βρογχόσπασμο και κνίδωση.

Προνάρκωση

Η προνάρκωση με αντιισταμινικά (π.χ. διφαινυδραμίνη) πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση περίπου 20 λεπτά πριν από την έναρξη κάθε έγχυσης δινουτουξιμάμπης βήτα. Συνιστάται η επανάληψη της χορήγησης των αντιισταμινικών κάθε 4 έως 6 ώρες, ανάλογα με τις ανάγκες, κατά τη διάρκεια της έγχυσης δινουτουξιμάμπης.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για αναφυλαξία και αλλεργικές αντιδράσεις, ιδίως κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δευτέρου κύκλου θεραπείας.

Θεραπεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας

Τα ενδοφλέβια αντιισταμινικά, η επινεφρίνη (αδρεναλίνη) και η πρεδνιζολόνη για ενδοφλέβια χορήγηση πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμα δίπλα στους ασθενείς κατά τη διάρκεια της χορήγησης δινουτουξιμάμπης βήτα για τη διαχείριση των απειλητικών για τη ζωή αλλεργικών αντιδράσεων. Συνιστάται η θεραπεία αυτών των αντιδράσεων να περιλαμβάνει χορήγηση πρεδνιζολόνης με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση και επινεφρίνης με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 έως 5 λεπτά, όπως απαιτείται, ανάλογα με την κλινική απόκριση. Στην περίπτωση βρογχικής και/ή πνευμονικής αντίδρασης υπερευαισθησίας, συνιστάται η πραγματοποίηση εισπνοών επινεφρίνης (αδρεναλίνης) και η επανάληψή τους κάθε 2 ώρες, ανάλογα με την κλινική απόκριση.

Σύνδρομο τριχοειδικής διαφυγής (CLS)

Το CLS χαρακτηρίζεται από την απώλεια του αγγειακού τόνου και την εξαγγείωση των πρωτεϊνών και του υγρού του πλάσματος στον εξωαγγειακό χώρο. Το CLS εκδηλώνεται συνήθως εντός ωρών μετά την έναρξη της θεραπείας, ενώ τα κλινικά συμπτώματα (δηλ. υπόταση, ταχυκαρδία) αναφέρεται ότι εμφανίζονται μετά από 2 έως 12 ώρες. Απαιτείται η προσεκτική παρακολούθηση της κυκλοφορικής και αναπνευστικής λειτουργίας.

Νευρολογικές διαταραχές του οφθαλμού Ενδέχεται να εμφανιστούν οφθαλμικές διαταραχές, επειδή η δινουτουξιμάμπη βήτα δεσμεύεται στα

κύτταρα του οπτικού νεύρου. Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης στην περίπτωση της εξασθενημένης οπτικής προσαρμογής η οποία μπορεί να διορθωθεί με γυαλιά, για όσο διάστημα κρίνεται ανεκτή.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν οπτική τοξικότητα Βαθμού 3 (δηλ. μερική απώλεια όρασης ανά κλίμακα τοξικότητας). Σε περίπτωση οφθαλμικών προβλημάτων, οι ασθενείς πρέπει να απευθύνονται αμέσως σε οφθαλμίατρο.

Περιφερική νευροπάθεια

Έχει αναφερθεί περιστασιακά η εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας από τη χρήση του Dinutuximab beta Apeiron. Τα περιστατικά κινητικής ή αισθητηριακής νευροπάθειας διάρκειας άνω των 4 ημερών πρέπει να αξιολογούνται και πρέπει να αποκλείονται οι μη φλεγμονώδεις αιτίες, όπως η πρόοδος της νόσου, λοιμώξεις, μεταβολικά σύνδρομα και η συγχορήγηση φαρμακευτικής αγωγής.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε αντικειμενική παρατεταμένη αδυναμία η οποία μπορεί να οφείλεται στη χορήγηση δινουτουξιμάμπης βήτα. Όσον αφορά τους ασθενείς με μέτρια (Βαθμού 2) νευροπάθεια (κινητική και ενδεχομένως και αισθητηριακή), η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και μπορεί να ξαναρχίσει μετά την υποχώρηση των νευρολογικών συμπτωμάτων.

Συστηματικές λοιμώξεις Οι ασθενείς ενδέχεται να είναι ανοσοκατεσταλμένοι ως αποτέλεσμα προηγούμενων θεραπειών. Επειδή

συνήθως έχουν επιτόπιο κεντρικό φλεβοκαθετήρα, διατρέχουν τον κίνδυνο εμφάνισης συστημική λοίμωξης. Οι ασθενείς δεν πρέπει να έχουν ενδείξεις συστημικής λοίμωξης και οποιαδήποτε προσδιορισμένη λοίμωξη πρέπει να τίθεται υπό έλεγχο πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Αιματολογικές τοξικότητες

Έχει αναφερθεί η εμφάνιση αιματολογικών τοξικοτήτων με το Dinutuximab beta Apeiron, όπως ερυθροπενία, θρομβοπενία ή ουδετεροπενία. Για τις αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού 4, οι οποίες βελτιώνονται τουλάχιστον σε Bαθμού 2 ή στις τιμές αναφοράς μέχρι την έναρξη του επόμενου κύκλου θεραπείας, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.

Εργαστηριακά παθολογικά ευρήματα Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας και των ηλεκτρολυτών.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Ο κίνδυνος έμμεσης μείωσης της δράσης του CYP λόγω των υψηλότερων επιπέδων TNF-α και IL-6 και, κατά συνέπεια, αλληλεπίδρασης με ταυτόχρονα χρησιμοποιούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Κορτικοστεροειδή

Λόγω της ανοσοκατασταλτικής τους δράσης, η ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή δεν συνιστάται εντός των 2 εβδομάδων πριν από τον πρώτο κύκλο θεραπείας έως 1 εβδομάδα μετά τον τελευταίο κύκλο θεραπείας με δινουτουξιμάμπη βήτα, εκτός των απειλητικών για τη ζωή παθήσεων.

Εμβολιασμοί

Οι εμβολιασμοί πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της χορήγησης της δινουτουξιμάμπης βήτα έως 10 εβδομάδες μετά τον τελευταίο κύκλο θεραπείας, λόγω της προκαλούμενης ανοσοδιέγερσης καθ’ όλη την περίοδο χορήγησης της δινουτουξιμάμπης βήτα και του πιθανού κινδύνου σπάνιων νευρολογικών τοξικοτήτων.

Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη

Η ταυτόχρονη χρήση ενδοφλέβιων ανοσοσφαιρινών δεν συνιστάται, επειδή ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά την κυτταροτοξικότητα των κυττάρων που εξαρτώνται από τη δινουτουξιμάμπη βήτα.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με

την ικανότητα πρόκλησης τερατογενέσεων ή την εμβρυοτοξικότητα. Ο στόχος της δινουτουξιμάμπης βήτα (GD2) εκφράζεται στους νευρωνικούς ιστούς, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, και μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα. Συνεπώς, το Dinutuximab beta Apeiron μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες.

Το Dinutuximab beta Apeiron δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις θηλάζουσες γυναίκες. Δεν είναι γνωστό εάν η δινουτουξιμάμπη

βήτα απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Dinutuximab beta Apeiron και για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα Η επίδραση της δινουτουξιμάμπης βήτα στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν είναι γνωστή. Δεν έχουν

πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας σε ζώα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν αρνητικές επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα κατά τις μελέτες τοξικότητας που πραγματοποιήθηκαν σε ινδικά χοιρίδια και μακάκους cynomolοgous.

Το Dinutuximab beta Apeiron δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Συνιστάται η χρήση αντισύλληψης από τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας για χρονικό διάστημα 6 μηνών μετά τη διακοπή της θεραπείας με δινουτουξιμάμπη βήτα.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η δινουτουξιμάμπη βήτα έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς δεν πρέπει να χειρίζονται ή να οδηγούν μηχανήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δινουτουξιμάμπη βήτα.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας Η ασφάλεια της δινουτουξιμάμπης βήτα αξιολογήθηκε σε 514 ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού

κινδύνου και υποτροπιάζον/ανθεκτικό σε θεραπεία νευροβλάστωμα, οι οποίοι το έλαβαν υπό μορφή συνεχούς έγχυσης (98) ή επαναλαμβανόμενων ημερήσιων εγχύσεων (416). Συνδυάστηκε με 13-cis ρετινοϊκό οξύ στους περισσότερους ασθενείς και με IL-2 σε 307 ασθενείς.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η πυρεξία (88%) και το άλγος (77%) το οποίο εμφανίστηκε παρά την αναλγητική θεραπεία. Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η υπερευαισθησία (63%), ο έμετος (57%), η διάρροια (51%), το σύνδρομο τριχοειδικής διαφυγής (40%) και η υπόταση (39%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες

παρουσιάζονται ανάλογα με την ταξινόμηση κατηγορίας/οργανικού συστήματος κατά MedDRA και με τη συχνότητα εμφάνισης. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Κατηγορία/οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

σύστημα

 

 

 

Λοιμώξεις και

λοίμωξη (όπως

σήψη

 

παρασιτώσεις

πνευμονία, δερματική

 

 

 

λοίμωξη, λοίμωξη από

 

 

 

ερπητοϊό, μυελίτιδα,

 

 

 

εγκεφαλομυελίτιδα),

 

 

 

λοίμωξη που σχετίζεται

 

 

 

με τη συσκευή

 

 

Διαταραχές του

αναιμία, λευκοπενία,

λεμφοπενία

διάχυτη ενδαγγειακή

αιμοποιητικού και

ουδετεροπενία,

 

πήξη, ηωσινοφιλία

του λεμφικού

θρομβοπενία

 

 

συστήματος

 

 

 

Διαταραχές του

υπερευαισθησία,

αναφυλακτική

ορονοσία

ανοσοποιητικού

σύνδρομο απελευθέρωσης

αντίδραση

 

συστήματος

κυτοκινών

 

 

Διαταραχές του

κατακράτηση υγρών

μειωμένη όρεξη,

 

μεταβολισμού και της

 

υπολευκωματιναιμία,

 

θρέψης

 

υπονατριαιμία,

 

 

 

υποκαλιαιμία,

 

 

 

υποφωσφαταιμία,

 

 

 

υπομαγνησιαιμία,

 

 

 

υπασβεστιαιμία,

 

 

 

αφυδάτωση

 

Ψυχιατρικές

 

διέγερση, άγχος

 

διαταραχές

 

 

 

Διαταραχές του

κεφαλαλγία

περιφερική

αυξημένη

νευρικού συστήματος

 

νευροπάθεια,

ενδοκρανιακή πίεση,

 

 

επιληπτική κρίση,

σύνδρομο οπίσθιας

 

 

παραισθησία, ζάλη,

αναστρέψιμης

 

 

 

 

 

τρόμος

εγκεφαλοπάθειας

Οφθαλμικές

μυδρίαση, τονική κόρη,

οφθαλμοπληγία, οίδημα

 

διαταραχές

οφθαλμικό οίδημα (στο

οπτικής θηλής,

 

 

βλέφαρο, περικογχικό)

διαταραχή

 

 

 

προσαρμογής, θαμπή

 

 

 

όραση, φωτοφοβία

 

Καρδιακές

ταχυκαρδία

καρδιακή ανεπάρκεια,

 

διαταραχές

 

δυσλειτουργία

 

 

 

αριστερής κοιλίας,

 

 

 

περικαρδιακή συλλογή

 

 

 

υγρού

 

Αγγειακές διαταραχές

υπόταση, σύνδρομο

υπέρταση

υπογκαιμική

 

τριχοειδικής διαφυγής

 

καταπληξία,

 

 

 

φλεβοαποφρακτική

 

 

 

νόσος

Διαταραχές του

Υποξία, βήχας

βρογχόσπασμος,

 

αναπνευστικού

 

δύσπνοια,

 

συστήματος, του

 

αναπνευστική

 

θώρακα και του

 

ανεπάρκεια, πνευμονική

 

μεσοθωράκιου

 

διήθηση, πνευμονικό

 

 

 

οίδημα, υπεζωκοτική

 

 

 

συλλογή, ταχύπνοια,

 

 

 

λαρυγγόσπασμος

 

Διαταραχές του

έμετος, διάρροια,

ναυτία, οίδημα χειλέων,

εντεροκολίτιδα

γαστρεντερικού

δυσκοιλιότητα,

ασκίτης, κοιλιακή

 

 

στοματίτιδα

διάταση, ειλεός, ξηρά

 

 

 

χείλη

 

Διαταραχές του

 

 

ηπατοκυτταρικό

ήπατος και των

 

 

τραύμα

χοληφόρων

 

 

 

Διαταραχές του

κνησμός, εξάνθημα,

δερματίτιδα

 

δέρματος και του

κνίδωση

(συμπεριλαμβανομένης

 

υποδόριου ιστού

 

της αποφολιδωτικής),

 

 

 

ερύθημα, ξηροδερμία,

 

 

 

υπεριδρωσία, πετέχειες,

 

 

 

αντίδραση

 

 

 

φωτοευαισθησίας

 

Διαταραχές του

 

μυϊκοί σπασμοί

 

μυοσκελετικού

 

 

 

συστήματος και του

 

 

 

συνδετικού ιστού

 

 

 

Διαταραχές των

 

ολιγουρία, κατακράτηση

νεφρική ανεπάρκεια

νεφρών και των

 

ούρων,

 

ουροφόρων οδών

 

υπερφωσφατουρία,

 

 

 

αιματουρία,

 

 

 

πρωτεϊνουρία

 

Γενικές διαταραχές

πυρεξία, ρίγη, άλγος*,

αντίδραση στην περιοχή

και καταστάσεις της

περιφερικό οίδημα,

της ένεσης

οδού χορήγησης

οίδημα προσώπου

 

Παρακλινικές

αυξημένο βάρος,

μειωμένο σωματικό

εξετάσεις

αυξημένες

βάρος, μειωμένος

 

τρανσαμινάσες, αυξημένη

ρυθμός σπειραματικής

 

γ-

διήθησης,

 

γλουταμυλοτρανσφεράση,

υπερτριγλυκεριδαιμία,

 

αυξημένη χολερυθρίνη

παρατεταμένος χρόνος

 

στο αίμα, αυξημένη

ενεργοποιημένης

 

κρεατινίνη αίματος

μερικής

 

 

θρομβοπλαστίνης,

 

 

παρατεταμένος χρόνος

 

 

προθρομβίνης,

 

 

παρατεταμένος χρόνος

 

 

θρομβίνης

*περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, άλγος άκρου, μυοσκελετικό άλγος, θωρακικό άλγος, αρθραλγία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπερευαισθησία

Στις πιο συχνές αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιλαμβάνονταν η υπόταση (39%), η κνίδωση (18%) και ο βρογχόσπασμος (4%). Επίσης, αναφέρθηκε η εμφάνιση συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκινών στο 32% των ασθενών. Σοβαρές αναφυλακτικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 3,5% των ασθενών.

Άλγος

Το άλγος εμφανίζεται συνήθως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης της δινουτουξιμάμπης βήτα και μειώνεται κατά τη διάρκεια των κύκλων θεραπείας. Ως επί το πλείστον, οι ασθενείς ανέφεραν κοιλιακό άλγος, άλγος άκρων, οσφυαλγία, θωρακικό άλγος ή αρθραλγία.

Σύνδρομο τριχοειδικής διαφυγής (CLS)

Συνολικά, το 10% των περιστατικών CLS ήταν βαριάς μορφής (βαθμός 3-4) και η συχνότητα εμφάνισής τους μειώθηκε κατά τη διάρκεια των κύκλων θεραπείας.

Οφθαλμικά προβλήματα

Σε αυτά περιλαμβάνονταν η εξασθενημένη οπτική προσαρμογή η οποία μπορεί να διορθωθεί με γυαλιά, καθώς και η μυδρίαση (13%), η θαμπή όραση (3%) ή η φωτοφοβία (3%), τα οποία ήταν συνήθως αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επίσης, αναφέρθηκαν οφθαλμικές διαταραχές βαριάς μορφής, όπως οφθαλμοπληγία (2%) και οπτική ατροφία.

Περιφερική νευροπάθεια

Αναφέρθηκαν τόσο κινητικές όσο και αισθητηριακές περιφερικές νευροπάθειες, συνολικά στο 9% των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν βαθμού 1-2 και υποχώρησαν.

Εικόνα ασφάλειας με και χωρίς IL-2

Ο συνδυασμός Dinutuximab beta Apeiron με IL-2 αυξάνει τον κίνδυνο πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με τη χορήγηση του Dinutuximab beta Apeiron χωρίς IL-2, ιδίως όσον αφορά την πυρεξία (92% έναντι 79%), το CLS (50% έναντι 25%), το άλγος που σχετίζεται με τη δινουτουξιμάμπη βήτα (75% έναντι 63%), την υπόταση (43% έναντι 26%) και την περιφερική νευροπάθεια (14% έναντι 7%), αντίστοιχα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας του

φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας δινουτουξιμάμπης βήτα.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να λαμβάνουν υποστηρικτική φροντίδα, κατά περίπτωση.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC

Μηχανισμός δράσης

Η δινουτουξιμάμπη βήτα είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που κατευθύνεται ειδικά κατά του υδατανθρακικού τμήματος του δισιαλογαγγλιοσιδίου 2 (GD2), το οποίο υπερεκφράζεται στα κύτταρα του νευροβλαστώματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Έχει αποδειχθεί in vitro ότι η δινουτουξιμάμπη βήτα δεσμεύεται στις κυτταρικές σειρές του νευροβλαστώματος που είναι γνωστό ότι εκφράζουν το GD2 και ότι επάγει τόσο την κυτταροτοξικότητα την εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα (complement dependent cytoxicity, CDC) όσο και την εξαρτώμενη από αντίσωμα και μεσολαβούμενη από κύτταρα κυτταροτοξικότητα (antibody dependent cell-mediated cytoxicity, ADCC). Παρουσία ανθρώπινων κυττάρων-τελεστών, συμπεριλαμβανομένων των μονοπύρηνων του περιφερικού αίματος και κοκκιοκυττάρων από υγιείς δότες, η δινουτουξιμάμπη βήτα βρέθηκε να μεσολαβεί προκαλώντας τη λύση κυτταρικών σειρών ανθρώπινου νευροβλαστώματος και μελανώματος, κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Επιπλέον, μελέτες in vivo κατέδειξαν ότι η δινουτουξιμάμπη βήτα μπορεί να καταστείλει τη μετάσταση στο ήπαρ σε ένα συγγενές μοντέλο μετάστασης στο ήπαρ σε ποντικούς.

Η νευροτοξικότητα που συνδέεται με τη δινουτουξιμάμπη βήτα οφείλεται πιθανώς στην επαγωγή μηχανικής αλλοδυνίας, η οποία μπορεί να προκαλείται μέσω της αντίδρασης δινουτουξιμάμπης βήτα με το αντιγόνο GD2, το οποίο εντοπίζεται στην επιφάνεια περιφερικών νευρικών ινών και μυελίνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα της δινουτουξιμάμπης βήτα αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη

δοκιμή για τη σύγκριση της χορήγησης δινουτουξιμάμπης βήτα με ή χωρίς IL-2 στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου και σε δύο μελέτες μονού σκέλους σε περιβάλλον υποτροπής/ανθεκτικότητας σε θεραπεία.

Υποτροπιάζοντες και ανθεκτικοί σε θεραπεία ασθενείς

Σε ένα πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης (μελέτη 1), 54 ασθενείς έλαβαν 10 mg/m2/ημέρα δινουτουξιμάμπης βήτα, λαμβανομένης μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 10 ημερών σε κύκλο θεραπείας 5-εβδομάδων, ταυτόχρονα με υποδόρια IL-2 (6x106 IU/m²/ημέρα χορηγούμενης τις ημέρες 1-5 και 8-12 κάθε κύκλου) και κατόπιν με από του στόματος θεραπεία 13-cis-RA (160 mg/m2/ημέρα για 14 ημέρες ανά κύκλο). Το ίδιο θεραπευτικό σχήμα χρησιμοποιήθηκε σε μια μελέτη Φάσεως II (μελέτη 2), στην οποία εντάχθηκαν 44 ασθενείς.

Συνολικά, οι 98 αυτοί ασθενείς είχαν πρωτοπαθές νευροβλάστωμα ανθεκτικό σε θεραπεία (40) ή υποτροπιάζον νευροβλάστωμα (49), ενώ μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής εντάχθηκαν στη μελέτη επιπλέον 9 ασθενείς. Οι ασθενείς ήταν 61 αγόρια και 37 κορίτσια, ηλικίας 1 έως 26 ετών (μέση ηλικία 5 έτη). Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν αρχική διάγνωση της νόσου σταδίου 4 κατά INSS χωρίς ενίσχυση του MYCN (το 16% των ασθενών είχε όγκους ενισχυμένου MYCN και για το 14% των ασθενών έλειπαν αυτές οι πληροφορίες). Οι περισσότεροι ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο εντάχθηκαν μετά την πρώτη υποτροπή και ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση έως την πρώτη υποτροπή ήταν περίπου 14 μήνες. Η θεραπεία της νόσου πριν από την ανοσοθεραπεία περιλάμβανε σχήμα εντατικής χημειοθεραπείας ακολουθούμενο από μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστοκυττάρων (ASCT), ακτινοθεραπεία και χειρουργική επέμβαση. Κατά την έναρξη της μελέτης, 72 ασθενείς είχαν μετρήσιμη νόσο και 26 ασθενείς είχαν μη ανιχνεύσιμη νόσο.

Τα ποσοστά επιβίωσης (ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, συνολική επιβίωση) παρουσιάζονται ανάλογα με τον τύπο της νόσου στον Πίνακα 1. Το συνολικό ποσοστό απόκρισης (πλήρης απόκριση συν μερική απόκριση) σε ασθενείς με ενδείξεις της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 36% [95% διάστημα εμπιστοσύνης (25, 48)] και ήταν ευνοϊκότερο για τους ασθενείς με ανθεκτική σε θεραπεία νόσο [41% (23, 57)] σε σύγκριση με τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο [29% (15, 46)].

Πίνακας 1: Ποσοστά ελεύθερης συμβάντων επιβίωσης (EFS) και συνολικής επιβίωσης (OS) σε υποτροπιάζοντες και ανθεκτικούς σε θεραπεία ασθενείς

 

 

 

Μελέτη 1

Μελέτη 2

Μελέτη 1

Μελέτη 2

 

 

 

N=29

N=19

N=15

N=25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Υποτροπιάζοντες ασθενείς

Ανθεκτική σε θεραπεία ασθενείς

 

 

 

 

 

 

 

EFS

έτος

45%

42%

58%

60%

 

 

 

 

 

 

έτη

31%

37%

29%

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

OS

έτος

90%

74%

93%

100%

 

 

 

 

 

 

έτη

69%

42%

70%

78%

 

 

 

 

 

 

 

 

Ασθενείς πρώτης γραμμής που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστοκυττάρων

Οι ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου εντάχθηκαν στη μελέτη 3, αφότου υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία εφόδου και πέτυχαν τουλάχιστον μερική απόκριση, ενώ στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε μυελοεκκαθαριστική θεραπεία και σε μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Οι ασθενείς με προοδευτική νόσο αποκλείστηκαν. Η δινουτουξιμάμπη βήτα χορηγήθηκε σε δόση 20 mg/m2/ημέρα σε 5 διαδοχικές ημέρες, λαμβανομένη μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 8 ωρών σε κύκλο θεραπείας 5 -εβδομάδων, και συνδυάστηκε με 13-cis-RA μαζί με ή χωρίς επιπλέον υποδόρια χορηγούμενη IL-2 στις ίδιες δοσολογίες όπως στις προηγούμενες μελέτες.

Συνολικά 370 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία. Από αυτούς το 64% ήταν αγόρια και το 36% ήταν κορίτσια με μέση ηλικία τα 3 έτη (0,6 έως 20). Το 89% των ασθενών είχε όγκο σταδίου 4 κατά INSS, ενώ αναφέρθηκε ενίσχυση του MYCN στο 44% των περιστατικών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η EFS για 3 έτη και το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η OS. Τα ποσοστά EFS και OS παρουσιάζονται στους Πίνακες 2 και 3 σύμφωνα με τις ενδείξεις της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Όσον αφορά τους ασθενείς χωρίς ενδείξεις νόσου κατά την έναρξη της μελέτης, η προσθήκη IL-2 δεν βελτίωσε την EFS και την OS.

Πίνακας 2: Ποσοστά ελεύθερης συμβάντων επιβίωσης (EFS) και συνολικής επιβίωσης OS) [95% διάστημα εμπιστοσύνης) σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις νόσου κατά την έναρξη της μελέτης (πλήρης απόκριση στην αρχική θεραπεία)

 

 

χωρίς IL2

 

 

με IL-2

 

Αποτελεσματικότητα

 

N=104

 

 

N=107

 

1 έτος

2 έτος

3 έτος

1 έτος

2 έτος

3 έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS

77%

67%

62%

73%

70%

66%

[67, 84]

[57, 75]

[51, 71]

[63, 80]

[60, 77]

[56, 75]

 

OS

89%

78%

71%

89%

78%

72%

[81, 94]

[68, 85]

[60, 80]

[81, 93]

[68, 85]

[61, 80]

 

Πίνακας 3: Ποσοστά ελεύθερης συμβάντων επιβίωσης (EFS) και συνολικής επιβίωσης (OS) [95% διάστημα εμπιστοσύνης] σε ασθενείς με ενδείξεις νόσου κατά την έναρξη της μελέτης (μη πλήρης απόκριση στην αρχική θεραπεία)

 

 

χωρίς IL2

 

 

με IL-2

 

Αποτελεσματικότητα

 

N=73

 

 

N=76

 

1 έτος

2 έτος

3 έτος

1 έτος

2 έτος

3 έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS

67%

58%

46%

72%

62%

54%

[55, 76]

[45, 69]

[33, 58]

[60, 81]

[49, 72]

[41, 65]

 

OS

83%

73%

54%

86%

71%

63%

[72, 90]

[61, 82]

[40, 66]

[75, 92]

[58, 80]

[50, 74]

 

Ανοσογονικότητα Η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου είναι συνέπεια της κατηγορίας των μονοκλωνικών

χιμαιρικών αντισωμάτων. Γενικά, οι μετρήσιμοι τίτλοι ADA ανιχνεύθηκαν σε 65 (62%) από τους 105 ασθενείς που εξετάστηκαν.

Δεδομένου του περιορισμού των βιοαναλυτικών μεθόδων, τα δεδομένα επί του παρόντος είναι ανεπαρκή για την ορθή αξιολόγηση της επίδρασης του σχηματισμού αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές παραμέτρους, καθώς και στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της δινουτουξιμάμπης βήτα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Dinutuximab beta Apeiron σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο νευροβλάστωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι για λόγους δεοντολογίας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή Οι υπολογισμοί των φαρμακοκινητικών παραμέτρων για τη δινουτουξιμάμπη βήτα βασίζονται σε

μετρήσεις με χρήση μη επικυρωμένων βιοαναλυτικών μεθόδων. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την ερμηνεία των φαρμακοκινητικών παραμέτρων (Cmax, έκθεση, χρόνος ημίσειας ζωής) που παρατίθενται παρακάτω.

Η φαρμακοκινητική της δινουτουξιμάμπης βήτα, με βάση συνεχή ενδοφλέβια έγχυση για 10 ημέρες 10 mg/m2/ημέρα (ισοδυναμεί με συνολική δόση 100 mg/m2/κύκλο) αξιολογήθηκε στις μελέτες 1 και 2. Τα επίπεδα της μέσης Cmax στο πλάσμα (περίπου 12 μικρογραμμάρια/mL) επιτεύχθηκαν την τελευταία ημέρα της έγχυσης. Τα επίπεδα της μέσης Cmax στο πλάσμα, που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των εγχύσεων 8 ωρών (20 mg/m2/ημέρα σε πέντε διαδοχικές ημέρες), υπολογίστηκαν σε άλλη μελέτη (n=15). Τα επίπεδα Cmax που παρατηρήθηκαν ήταν ελαφρώς υψηλότερα (16,5 μικργραμμάρια/mL) και επιτεύχθηκαν στην πέμπτη έγχυση.

Βιομετασχηματισμός Η δινουτουξιμάμπη βήτα είναι μια πρωτεΐνη, της οποίας η αναμενόμενη μεταβολική οδός είναι η

διάσπαση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα μέσω πρωτεολυτικών ενζύμων, τα οποία είναι πανταχού παρόντα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλασσικές μελέτες βιομετασχηματισμού.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας ζωής που παρατηρήθηκε στις μελέτες 1 και 2 κυμαινόταν στις 190 ώρες, δηλ. 8 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Για τη διερεύνηση της επίδρασης από συμμεταβλητές χρησιμοποιήθηκε προσέγγιση μοντελοποίησης

της φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού περιλάμβανε αλλομετρική διαβάθμιση (σωματικό βάρος αναφοράς 18,1 kg) στην κάθαρση και στον όγκο της κατανομής με εκθέτες 0,75 και 1, αντίστοιχα.

Η έκθεση (Cmax και AUC24h την ημέρα 1 και την ημέρα 10 κατά τη διάρκεια έγχυσης 10 -ημερών) προβλέπεται να είναι παρόμοια στους συμμετέχοντες ηλικίας ίσης ή μικρότερης των 12 ετών και

μειώνεται ελαφρώς στους συμμετέχοντες μεγαλύτερης ηλικίας και βάρους. Το φύλο και η ηλικία δεν βρέθηκε ότι επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της δινουτουξιμάμπης βήτα, ωστόσο τα δεδομένα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι πολύ περιορισμένα και ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη δοσολογία.

Ο σχηματισμός ADA βρέθηκε ότι επηρεάζει τον όγκο της κατανομής (αύξηση του όγκου κατά 37%). Κατά συνέπεια, ο σχηματισμός ADA προβλέπεται να έχει ελαφριά επίδραση (μείωση κάτω του 10%) στην έκθεση εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση, υπό συνθήκες μη -σταθερής κατάστασης. Μετά την επίτευξη σταθερής κατάστασης, δεν προβλέπεται καμία διαφορά στην έκθεση, με και χωρίς σχηματισμό

ADA.

Οι δείκτες νεφρικής (eGFR) και ηπατικής (χολερυθρίνη) λειτουργίας δεν κατέδειξαν κάποια σχέση με την έκθεση (Cmax και AUC24h την ημέρα 1 και την ημέρα 10 κατά τη διάρκεια έγχυσης 10 -ημερών).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Γενική τοξικολογία Η δινουτουξιμάμπη βήτα χορηγήθηκε σε αρσενικά και θηλυκά νεαρά ινδικά χοιρίδια, καθώς και σε

αρσενικούς και θηλυκούς μακάκους cynomolοgus, ως σχήματα επαναλαμβανόμενης δόσης τα οποία υπερέβαιναν τη συνιστώμενη κλινική δόση. Τα αξιοσημείωτα ευρήματα περιλάμβαναν μεταβολές (μείωση) του βάρους του θύμου αδένα καθώς και μεταβολές στον μυελό των οστών (ατροφία που επηρεάζει μυελοειδείς και ερυθροειδείς πρόδρομες κυτταρικές σειρές). Οι μεταβολές του μυελού των οστών ήταν ήπιες έως βαριές και υποχώρησαν μετά τη διακοπή της δοσολογίας. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στις καρδιαγγειακές λειτουργίες (ΗΚΓ, αρτηριακή πίεση) των μακάκων.

Λοιπά Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία μη κλινική μελέτη για την αξιολόγηση του ενδεχομένου η

δινουτουξιμάμπη βήτα να προκαλεί καρκινογένεση, γονοτοξικότητα ή αναπτυξιακή και αναπαραγωγική τοξικότητα. Στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε ινδικά χοιρίδια και μακάκους cynomolοgus, δεν παρατηρήθηκαν αρνητικές επιδράσεις από τη δινουτουξιμάμπη βήτα στα αναπαραγωγικά όργανα σε επίπεδα έκθεσης υψηλότερα από τα κλινικά επίπεδα.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Ιστιδίνη

Σακχαρόζη Πολυσορβάτη 20 Ύδωρ για ενέσιμα

Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

Φιαλίδιο που δεν έχει ανοιχτεί 2 έτη

Αραιωμένο διάλυμα (διάλυμα προς έγχυση)

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για έως και 48 ώρες στους 25 °C (σύριγγα 50 mL) και για έως και 7 ημέρες στους 37 ºC (σάκος έγχυσης 250 mL), μετά από αθροιστική φύλαξη στο ψυγείο (2 °C – 8 °C) για 72 ώρες (βλ. παράγραφο 6.6).

Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν αναμένεται να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 έως 8 °C, εκτός αν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επιβεβαιωμένα άσηπτες συνθήκες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάφανο γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι (6 mL) με πώμα ελαστικού αλοβουτυλίου και με αποσπώμενο καπάκι από αλουμίνιο, που περιέχει ελάχιστο εκχυλίσιμο όγκο συμπυκνώματος 4,5 mL για διάλυμα προς έγχυση.

Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να παρασκευάζεται υπό άσηπτες συνθήκες. Το διάλυμα δεν πρέπει να εκτίθεται άμεσα στο ηλιακό φως ή σε θερμότητα.

Η ειδική για κάθε ασθενή ημερήσια δόση του Dinutuximab beta Apeiron υπολογίζεται με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (βλ. παράγραφο 4.2).

Το Dinutuximab beta Apeiron πρέπει να αραιώνεται υπό άσηπτες συνθήκες στην ειδική για κάθε ασθενή συγκέντρωση/δόση με διάλυμα προς έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), το οποίο περιέχει 1% ανθρώπινης λευκωματίνης (π.χ. 5 mL ανθρώπινης λευκωματίνης 20% ανά 100 mL διαλύματος χλωριούχου νατρίου).

Για συνεχείς εγχύσεις, μπορεί να παρασκευάζεται καινούριο διάλυμα προς έγχυση σε ημερήσια βάση ή να παρασκευάζεται επαρκής ποσότητα για έως 5 ημέρες συνεχούς έγχυσης. Η ημερήσια δόση είναι 10 mg/m2. Η ποσότητα διαλύματος προς έγχυση ανά ημέρα (εντός ενός κύκλου θεραπείας 10 διαδοχικών ημερών) πρέπει να είναι 48 mL, με 240 mL για δόση 5 ημερών. Συνιστάται η παρασκευή 50 mL διαλύματος σε σύριγγα 50 mL ή η παρασκευή 250 mL σε σάκο έγχυσης κατάλληλο για τη χρησιμοποιούμενη αντλία έγχυσης, δηλ. υπερπλήρωση κατά 2 mL (σύριγγα) ή κατά 10 mL (σάκος έγχυσης) για να υπάρχει περιθώριο για νεκρούς όγκους από τα συστήματα έγχυσης.

Για ημερήσια επαναλαμβανόμενες εγχύσεις 8 ωρών, η ημερήσια δόση είναι 20 mg/m2 και η υπολογισμένη δόση πρέπει να αραιώνεται σε 100 mL χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) που περιέχει 1% ανθρώπινης λευκωματίνης.

Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χορηγείται μέσω περιφερικής ή κεντρικής ενδοφλέβιας γραμμής. Τυχόν άλλοι ενδοφλεβίως συγχορηγούμενοι παράγοντες πρέπει να χορηγούνται μέσω ξεχωριστής γραμμής έγχυσης. Ο περιέκτης πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για ύπαρξη σωματιδίων, πριν από τη χορήγηση. Συνιστάται η χρήση ενός ενσωματωμένου στη γραμμή φίλτρου 0,22 μικρομέτρων κατά τη διάρκεια της έγχυσης.

Για συνεχείς εγχύσεις, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κάθε ιατροτεχνολογικό προϊόν κατάλληλο για έγχυση με ρυθμό 2 mL ανά ώρα, π.χ. αντλίες έγχυσης με σύριγγα/εγχυτήρες, ηλεκτρονικές κινητές αντλίες έγχυσης. Επισημαίνεται ότι οι ελαστομερείς αντλίες δεν κρίνονται κατάλληλες σε συνδυασμό με ενσωματωμένα στη γραμμή φίλτρα.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EUSA Pharma (UK) Limited Breakspear Park, Breakspear Way HP2 4TZ Hemel Hempstead Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1191/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08 Μαΐου 2017

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται