Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ecalta (anidulafungin) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J02AX06

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουEcalta
Κωδικός ATCJ02AX06
Ουσίαanidulafungin
ΚατασκευαστήςPfizer Limited

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ECALTA 100 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg anidulafungin.

Το ανασυσταθέν διάλυμα περιέχει 3,33 mg/ml anidulafungin και το αραιωμένο διάλυμα περιέχει 0,77 mg/ml anidulafungin.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Φρουκτόζη 102,5 mg ανά φιαλίδιο

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Λευκή ως υπόλευκη, λυοφιλοποιημένη, συμπαγής.

To ανασυσταθέν διάλυμα έχει pH 3,5-5,0.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με ECALTA θα πρέπει να χορηγείται από γιατρό με πείρα στην αντιμετώπιση διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Δείγματα για καλλιέργεια μυκήτων θα πρέπει να λαμβάνονται πριν από τη θεραπεία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει προτού γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα της καλλιέργειας και μπορεί να προσαρμοστεί αναλόγως μόλις αυτά καταστούν διαθέσιμα.

Δοσολογία

Την Ημέρα 1, θα πρέπει να χορηγηθεί μία εφάπαξ δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη στο εξής από 100 mg ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να βασιστεί στην κλινική ανταπόκριση του ασθενή. Σε γενικές γραμμές, η αντιμυκητιασική θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά την τελευταία θετική καλλιέργεια.

Διάρκεια της θεραπείας

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να υποστηρίξουν τη δόση των 100 mg για περίοδο θεραπείας μεγαλύτερη των 35 ημερών.

Ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας στους ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας στους ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων αυτών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Το ECALTA μπορεί να χορηγηθεί ανεξαρτήτως του χρόνου διεξαγωγής της αιμοδιύλισης (βλ. παράγραφο 5.2).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας στους ενήλικες ασθενείς βάσει του φύλου, του βάρους, της εθνικότητας, της οροθετικότητας για τον HIV, ή στους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ECALTA σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα επί του παρόντος περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Για ενδοφλέβια χρήση μόνο.

Το ECALTA θα πρέπει να ανασυσταθεί με το ύδωρ για ενέσιμα σε συγκέντρωση 3,33 mg/mL και στη συνέχεια να αραιωθεί σε συγκέντρωση 0,77 mg/mL. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Η χορήγηση του ECALTA συνιστάται να γίνεται με ρυθμό έγχυσης που δεν υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό (που ισοδυναμεί με 1,4 ml/λεπτό όταν ανασυστάται και αραιώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες). Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις είναι μη συχνές όταν ο ρυθμός έγχυσης του anidulafungin δεν υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό (βλ. παράγραφο 4.4).

Το ECALTA δεν πρέπει να χορηγείται ως ταχεία εφάπαξ έγχυση (bolus).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα της κατηγορίας των εχινοκανδινών.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το ECALTA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα από Candida, οστεομυελίτιδα ή μηνιγγίτιδα.

Η αποτελεσματικότητα του ECALTA έχει αξιολογηθεί μόνο σε έναν περιορισμένο αριθμό ουδετεροπενικών ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηπατικές επιδράσεις Έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων σε υγιή άτομα και ασθενείς που

υποβλήθηκαν σε θεραπεία με anidulafungin. Σε ορισμένους ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες νόσους, οι οποίοι λάμβαναν πολυάριθμα συγχορηγούμενα φάρμακα παράλληλα με anidulafungin, σημειώθηκαν κλινικά σημαντικές ηπατικές διαταραχές. Περιστατικά σημαντικής ηπατικής δυσλειτουργίας, ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας ήταν μη συχνά σε κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με anidulafungin θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις επιδείνωσης της ηπατικής λειτουργίας και να εκτιμάται η σχέση κινδύνου/οφέλους της συνεχιζόμενης θεραπείας με anidulafungin.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις

Με τη χρήση του anidulafungin αναφέρθηκαν αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας (shock). Εάν αυτές οι αντιδράσεις εμφανιστούν, θα πρέπει να διακοπεί το anidulafungin και να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Με το anidulafungin έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος, της κνίδωσης, της έξαψης, του κνησμού, της δύσπνοιας, του βρογχόσπασμου και της υπότασης. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες ενέργειες είναι μη συχνές όταν ο ρυθμός έγχυσης του anidulafungin δεν υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό.

Έχει παρατηρηθεί επιδείνωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων από τη συγχορήγηση αναισθητικών σε μία μη κλινική μελέτη (σε αρουραίους) (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική συσχέτιση

αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση anidulafungin και αναισθητικών παραγόντων.

Περιεκτικότητα σε φρουκτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το anidulafungin δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό υπόστρωμα, επαγωγέα ή αναστολέα των ισοενζύμων (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3Α) του κυτοχρώματος P450. Αξίζει να σημειωθεί ότι in vitro μελέτες δεν αποκλείουν πλήρως πιθανές in vivo αλληλεπιδράσεις.

Πραγματοποιήθηκαν μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ του anidulafungin και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι πιθανό να συγχορηγηθούν. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας κανενός εκ των δύο φαρμακευτικών προϊόντων όταν το anidulafungin συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, βορικοναζόλη ή τακρόλιμους, και δε συνιστάται καμία προσαρμογή της δοσολογίας του anidulafungin όταν αυτό συγχορηγείται με αμφοτερικίνη B ή ριφαμπικίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του anidulafungin σε έγκυες γυναίκες. Μικρές επιδράσεις στην ανάπτυξη έχουν παρατηρηθεί σε κουνέλια στα οποία χορηγήθηκε anidulafungin κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε δόση που εμφάνισε τοξικότητα για τη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Επομένως, το anidulafungin δε συνιστάται στην εγκυμοσύνη.

Θηλασμός

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το anidulafungin απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν το anidulafungin απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απόφαση να συνεχιστεί ή να διακοπεί ο θηλασμός ή η θεραπεία με anidulafungin θα πρέπει να λαμβάνεται αφού εξεταστεί το όφελος του θηλασμού για το βρέφος, καθώς και το όφελος της θεραπείας με anidulafungin για τη μητέρα.

Γονιμότητα

Για το anidulafungin, δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3)

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Χίλια πεντακόσια εξήντα πέντε (1.565) άτομα έλαβαν εφάπαξ ή πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις

anidulafungin σε κλινικές δοκιμές: 1.308 σε δοκιμές Φάσης 2/3 (923 ασθενείς με καντινταιμία/ διηθητική καντιντίαση, 355 ασθενείς με καντιντίαση του στόματος/οισοφάγου και 30 ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση) και 257 σε μελέτες Φάσης I.

Το προφίλ ασφάλειας του anidulafungin βασίζεται σε 840 ασθενείς με καντινταιμία/διηθητική καντιντίαση που έλαβαν τη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 100 mg σε 9 μελέτες. Αρχικά σε 3 μελέτες (μία συγκριτική έναντι της φλουκοναζόλης και δύο μη συγκριτικές) μελετήθηκαν 204

ασθενείς, η μέση διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 13,5 ημέρες (εύρος 1 έως 38 ημέρες) και 119 ασθενείς έλαβαν anidulafungin για ≥ 14 ημέρες. Σε 6 επιπρόσθετες μελέτες (δύο συγκριτικές έναντι του caspofungin και τέσσερις μη συγκριτικές), μελετήθηκαν 636 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 53 ουδετεροπενικών ασθενών και 131 ασθενών με εν τω βάθει ιστική λοίμωξη. Οι μέσες διάρκειες της ενδοφλέβιας θεραπείας σε ουδετεροπενικούς ασθενείς και σε ασθενείς με εν τω βάθει ιστική λοίμωξη σε αυτές τις μελέτες ήταν 10,0 (εύρος 1 έως 42 ημέρες) και 14,0 (εύρος 1 έως 42 ημέρες) ημέρες, αντίστοιχα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες και σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Κατά τη χορήγηση του anidulafungin, έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε κλινικές μελέτες, στις οποίες συγκαταλέγονταν ερυθρότητα προσώπου, έξαψη, κνησμός, εξάνθημα και κνίδωση, που συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Ταξινόμηση ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κάθε αιτία (ορολογία MedDRA) από 840 άτομα τα οποία έλαβαν 100 mg anidulafungin, με συχνότητα που αντιστοιχεί σε πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1,000 ), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και από αυθόρμητες αναφορές με συχνότητα μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Κατηγορία/οργα

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ

Μη

νικό σύστημα

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000

1/10.000

σπάνιες

γνωστές

 

 

έως

έως

έως

<

 

 

 

< 1/10

<1/100

<1/1.000

1/10.000

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Διαταραχή της

 

 

 

αιμοποιητικού

 

 

πηκτικότητας

 

 

 

και του λεμφικού

 

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

 

 

Αναφυ-

ανοσοποιητικού

 

 

 

 

 

λακτική

συστήματος

 

 

 

 

 

καταπλη-

 

 

 

 

 

 

ξία(shoc

 

 

 

 

 

 

k),

 

 

 

 

 

 

αναφυ-

 

 

 

 

 

 

λακτική

 

 

 

 

 

 

αντίδρα-

 

 

 

 

 

 

ση*

Διαταραχές του

Υποκαλιαιμία

Υπεργλυκαιμία

 

 

 

 

μεταβολισμού

 

 

 

 

 

 

και της θρέψης

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Σπασμός,

 

 

 

 

νευρικού

 

κεφαλαλγία

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

Αγγειακές

 

Υπόταση,

Έξαψη,

 

 

 

διαταραχές

 

υπέρταση

ερυθρότητα

 

 

 

 

 

 

προσώπου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Βρογχόσπασμος,

 

 

 

 

αναπνευστικού

 

Δύσπνοια

 

 

 

 

συστήματος, του

 

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Διάρροια,

Έμετος

Άλγος άνω

 

 

 

γαστρεντερικού

ναυτία

 

κοιλιακής

 

 

 

 

 

 

χώρας

 

 

 

Πίνακας 1. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Κατηγορία/οργα

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ

Μη

νικό σύστημα

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000

1/10.000

σπάνιες

γνωστές

 

 

έως

έως

έως

<

 

 

 

< 1/10

<1/100

<1/1.000

1/10.000

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Αμινοτραν-

γ-γλουταμυλ-

 

 

 

ήπατος και των

 

σφεράση της

τρανσφεράση

 

 

 

χοληφόρων

 

αλανίνης

αυξημένη

 

 

 

 

 

αυξημένη,

 

 

 

 

 

 

αλκαλική

 

 

 

 

 

 

φωσφατάση

 

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

 

 

αυξημένη,

 

 

 

 

 

 

ασπαρτική

 

 

 

 

 

 

αμινοτραν-

 

 

 

 

 

 

σφεράση

 

 

 

 

 

 

αυξημένη,

 

 

 

 

 

 

χολερυθρίνη

 

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

 

 

αυξημένη,

 

 

 

 

 

 

χολόσταση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Εξάνθημα,

Κνίδωση

 

 

 

δέρματος και του

 

κνησμός

 

 

 

 

υποδόριου ιστού

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

Κρεατινίνη

 

 

 

 

νεφρών και των

 

αίματος

 

 

 

 

ουροφόρων οδών

 

αυξημένη

 

 

 

 

Γενικές

 

 

Άλγος της

 

 

 

διαταραχές και

 

 

θέσης έγχυσης

 

 

 

καταστάσεις της

 

 

 

 

 

 

οδού χορήγησης

 

 

 

 

 

 

*Βλ. παράγραφο 4.4

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Όπως με κάθε υπερδοσολογία, θα πρέπει να εφαρμόζονται γενικά υποστηρικτικά μέτρα σύμφωνα με τις εκάστοτε ανάγκες. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αναφέρεται στην παράγραφο 4.8.

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, χορηγήθηκε κατά λάθος εφάπαξ δόση anidulafungin 400 mg ως δόση εφόδου. Δεν αναφέρθηκαν κλινικά ανεπιθύμητες ενέργειες. Επίσης, δεν παρατηρήθηκε καμία δοσοπεριοριστική τοξικότητα σε μια μελέτη 10 υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε δόση εφόδου 260 mg ακολουθούμενη από 130 mg ημερησίως. Οι 3 από τους 10 ασθενείς παρουσίασαν παροδική, ασυμπτωματική αύξηση των τρανσαμινασών ( 3 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)).

Το ECALTA δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: - Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, άλλα αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J02AX06

Μηχανισμός δράσης

Το anidulafungin είναι μια ημισυνθετική εχινοκανδίνη, ένα λιποπεπτίδιο που συντίθεται από ένα προϊόν ζύμωσης του Aspergillus nidulans.

Το anidulafungin αναστέλλει εκλεκτικά τη συνθάση της 1,3-β-D γλυκάνης, ένα ένζυμο που απαντάται στα κύτταρα των μυκήτων, όχι όμως και των θηλαστικών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του σχηματισμού της 1,3- -D-γλυκάνης, η οποία αποτελεί σημαντικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων. Το anidulafungin έχει δείξει μυκητοκτόνο δράση έναντι ειδών Candida, καθώς και δράση έναντι περιοχών ενεργού κυτταρικής ανάπτυξης των υφών του Aspergillus fumigatus.

Δραστικότητα in vitro

Το anidulafungin παρουσίασε δραστικότητα in-vitro έναντι των C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei και C. tropicalis. Για την κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων, βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια».

Απομονωθέντα στελέχη με μεταλλάξεις στις περιοχές θερμών σημείων (hot spot) του γονιδίου-στόχου έχουν συσχετιστεί με κλινικές αποτυχίες ή με λοιμώξεις εκ διαφυγής (breakthrough infections). Οι περισσότερες κλινικές περιπτώσεις περιλαμβάνουν θεραπεία με caspofungin. Ωστόσο, σε πειράματα σε ζώα αυτές οι μεταλλάξεις επιφέρουν διασταυρούμενη ανθεκτικότητα και στις τρεις εχινοκανδίνες και, κατά συνέπεια, αυτά τα απομονωθέντα στελέχη ταξινομούνται ως ανθεκτικά στις εχινοκανδίνες, ωσότου αποκτηθεί περαιτέρω κλινική εμπειρία σχετικά με το anidulafungin.

Η in vitro δραστικότητα του anidulafungin έναντι ειδών Candida δεν είναι ομοιόμορφη. Ειδικά για την C. parapsilosis, οι τιμές MIC του anidulafungin είναι υψηλότερες από εκείνες για άλλα είδη Candida. Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμών Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς παράγοντες (EUCAST) έχει καθορίσει μια τυποποιημένη τεχνική για τη δοκιμή της ευαισθησίας των ειδών Candida στο anidulafungin, καθώς και τα αντίστοιχα όρια ευαισθησίας για σκοπούς ερμηνείας (interpretative breakpoints).

Πίνακας 2. Όρια ευαισθησίας EUCAST

Είδη Candida

Όριο ευαισθησίας MIC (mg/L)

 

≤S (Ευαίσθητο)

>R (Ανθεκτικό)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis1

0,002

Άλλα είδη Candida.2

Ανεπαρκή στοιχεία

1Η C. parapsilosis φέρει μια ενδογενή μεταβολή του γονιδίου-στόχου, που είναι ο πιθανός μηχανισμός για τις υψηλότερες τιμές MIC σε σύγκριση με εκείνες άλλων ειδών Candida. Στις κλινικές δοκιμές, η έκβαση του anidulafungin με την C. parapsilosis δεν ήταν στατιστικά διαφορετική από εκείνη άλλων ειδών, ωστόσο η χρήση των εχινοκανδινών στην καντινταιμία από C. parapsilosis δεν πρέπει να θεωρείται ως θεραπεία πρώτης επιλογής

2Η EUCAST δεν έχει καθορίσει τα όρια ευαισθησίας που δεν σχετίζονται με είδη για το anidulafungin

Δραστικότητα in vivo

Το anidulafungin όταν χορηγήθηκε παρεντερικά ήταν αποτελεσματικό έναντι ειδών Candida τόσο σε μοντέλα ποντικών και κουνελιών με ανοσολογική επάρκεια όσο και με ανοσοκαταστολή. Η θεραπεία με anidulafungin οδήγησε σε παρατεταμένη επιβίωση και παράλληλα μείωσε το οργανικό φορτίο για τα είδη Candida, όταν προσδιορίσθηκε σε διαστήματα από 24 έως 96 ώρες μετά την τελευταία θεραπεία.

Πειραματικές λοιμώξεις περιελάμβαναν διάχυτη λοίμωξη από C. albicans σε ουδετεροπενικά κουνέλια, οισοφαγική/στοματοφαρυγγική λοίμωξη σε ουδετεροπενικά κουνέλια με ανθεκτική στη φλουκοναζόλη C. albicans και διάχυτη λοίμωξη σε ουδετεροπενικούς ποντικούς με ανθεκτική στη φλουκοναζόλη C. glabrata.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καντινταιμία και άλλες μορφές Διηθητικής Καντιντίασης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του anidulafungin αξιολογήθηκε σε μια βασική (pivotal), τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη Φάσης 3 σε αρχικά μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με καντινταιμία και σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με εν τω βάθει λοιμώξεις των ιστών από Candida ή νόσο που οδηγεί σε σχηματισμό αποστήματος. Οι ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα, οστεομυελίτιδα ή μηνιγγίτιδα από Candida, καθώς και οι ασθενείς με λοίμωξη οφειλόμενη σε C. krusei αποκλείστηκαν από τη συγκεκριμένη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως), είτε φλουκοναζόλη (ενδοφλέβια δόση εφόδου 800 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 400 mg ημερησίως) και στρωματοποιήθηκαν με βάση τη βαθμολογία στην κλίμακα APACHE II (≤20 και >20) και την παρουσία ή την απουσία ουδετεροπενίας. Χορηγήθηκε θεραπεία για τουλάχιστον 14 και όχι περισσότερες από 42 ημέρες. Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη της μελέτης μπορούσαν να περάσουν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη από το στόμα μετά από τουλάχιστον 10 ημέρες ενδοφλέβιας θεραπείας, με την προϋπόθεση ότι μπορούσαν να ανεχθούν χορηγούμενα από το στόμα φάρμακα και ήταν απύρετοι για τουλάχιστον 24 ώρες, ενώ οι πιο πρόσφατες καλλιέργειες αίματος ήταν αρνητικές για είδη Candida.

Οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης και των οποίων η καλλιέργεια από μια φυσιολογικά στείρα περιοχή ήταν θετική για είδη Candida πριν από την εισαγωγή στη μελέτη, συμπεριελήφθησαν στον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (MITT). Στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας, δηλ. τη συνολική ανταπόκριση στους MITT πληθυσμούς μετά το πέρας της ενδοφλέβιας θεραπείας, έγινε σύγκριση του anidulafungin με τη φλουκοναζόλη σε μία προκαθορισμένη στατιστική σύγκριση δύο σταδίων (μη κατωτερότητα ακολουθούμενη από ανωτερότητα). Για μια επιτυχημένη συνολική ανταπόκριση απαιτούνταν κλινική βελτίωση και μικροβιολογική εκρίζωση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για έξι εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση όλων των θεραπειών.

Διακόσιοι πενήντα έξι (256) ασθενείς ηλικίας από 16 έως 91 ετών, τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν θεραπεία και τους χορηγήθηκε τουλάχιστον μία δόση φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης. Τα συνηθέστερα είδη που απομονώθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης ήταν το C. albicans (63,8% στην ομάδα του anidulafungin και 59,3% την ομάδα της φλουκοναζόλης) και ακολούθησαν τα C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) και C. tropicalis (11,8%, 9,3%) με 20, 13 και 15 απομονωθέντα στελέχη αντίστοιχα από τα τελευταία τρία είδη στην ομάδα του anidulafungin. Η πλειοψηφία των ασθενών συγκέντρωσαν βαθμολογία ≤ 20 στην κλίμακα APACHE II, ενώ πολύ λίγοι ασθενείς ήταν ουδετεροπενικοί.

Στον Πίνακα 3 που ακολουθεί, παρουσιάζονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας, τόσο συνολικά όσο και ανά διάφορες υποομάδες.

Πίνακας 3. Συνολική επιτυχία στον MITT πληθυσμό: Κύρια και δευτερεύοντα τελικά σημεία

Anidulafungin Φλουκοναζόλη Διαφορά μεταξύ των ομάδωνα

 

 

 

(διάστημα

 

 

 

εμπιστοσύνης, CI,

 

 

 

95%)

Τέλος ενδοφλέβιας (IV) θεραπείας

96/127 (75,6%)

71/118 (60,2%)

15,42 (3,9, 27,0)

(κύριο τελικό σημείο)

 

 

 

Καντινταιμία μόνο

88/116 (75,9%)

63/103 (61,2%)

14,7 (2,5, 26,9)

Άλλες στείρες περιοχέςβ

8/11 (72,7%)

8/15 (53,3%)

-

Περιτοναϊκό υγρό/ΕΚγ απόστημα

 

Άλλο

 

 

 

 

 

C. albicansδ

60/74 (81,1%)

38/61 (62,3%)

-

Είδη μη albicansδ

32/45 (71,1%)

27/45 (60,0%)

-

 

 

 

 

Bαθμολογία στην κλίμακα APACHE

 

 

-

II ≤ 20

82/101 (81,2%)

60/98 (61,2%)

 

Bαθμολογία στην κλίμακα APACHE

 

 

-

II 20

14/26 (53,8%)

11/20 (55,0%)

 

 

 

 

 

Μη ουδετεροπενικοί ασθενείς (ANC,

94/124 (75,8%)

69/114 (60,5%)

-

κύτταρα/mm3 500)

 

 

 

Ουδετεροπενικοί ασθενείς (ANC,

-

κύτταρα/mm3 ≤ 500)

 

 

 

Στα άλλα τελικά σημεία

 

 

 

Ολοκλήρωση όλων των θεραπειών

94/127 (74,0%)

67/118 (56,8%)

17,24 (2,9, 31,6)ε

Παρακολούθηση για 2 εβδομάδες

82/127 (64,6%)

58/118 (49,2%)

15,41 (0,4, 30,4)ε

Παρακολούθηση για 6 εβδομάδες

71/127 (55,9%)

52/118 (44,1%)

11,84 (-3,4, 27,0)ε

αΥπολογίζεται ως anidulafungin μείον φλουκοναζόλη.

βΜε ή χωρίς συνυπάρχουσα καντινταιμία.

γ Ενδοκοιλιακό δ Δεδομένα που αφορούν ασθενείς με ένα και μοναδικό αρχικό παθογόνο.

ε Διαστήματα εμπιστοσύνης 98,3%, προσαρμοσμένα post hoc για πολλαπλές συγκρίσεις δευτερευόντων χρονικών σημείων.

Τα ποσοστά θνησιμότητας σε αμφότερα τα σκέλη του anidulafungin και της φλουκοναζόλης παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 4:

Πίνακας 4. Θνησιμότητα

 

Anidulafungin

Φλουκοναζόλη

 

 

 

Συνολική θνησιμότητα της μελέτης

29/127 (22,8%)

37/118 (31,4%)

Θνησιμότητα κατά τη διάρκεια της

10/127 (7,9%)

17/118 (14,4%)

θεραπείας της μελέτης

 

 

Θνησιμότητα οφειλόμενη σε λοίμωξη

2/127 (1,6%)

5/118 (4,2%)

από Candida.

 

 

Επιπρόσθετα Δεδομένα σε Ουδετεροπενικούς Ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) σε ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς (ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 500 κύτταρα/mm3, WBC ≤ 500 κύτταρα/mm3 ή ταξινομήθηκαν από τον ερευνητή ως ουδετεροπενικοί κατά την αρχική αξιολόγηση), με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση, εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 5 προοπτικές μελέτες (1 συγκριτική έναντι του caspofungin και 4 ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτικές). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Συνολικά 46 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η

πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζαν μόνο καντινταιμία (84,8%, 39/46). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (34,8%, 16/46), C. krusei (19,6%, 9/46), C. parapsilosis (17,4%, 8/46), C. albicans (15,2%, 7/46) και C. glabrata (15,2%, 7/46). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 26/46 (56,5%) και στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν 24/46 (52,5%). Η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως το τέλος της μελέτης (επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες) ήταν 21/46 (45,7%).

Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin σε ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς (ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 500 κύτταρα/mm3 κατά την αρχική αξιολόγηση) με διηθητική καντιντίαση εκτιμήθηκε σε μια προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη. Οι κατάλληλοι ασθενείς έλαβαν είτε anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) είτε caspofungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 70 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 50 mg ημερησίως) (τυχαιοποίηση 2:1). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 10 ημέρες θεραπείας της μελέτης. Συνολικά 14 ουδετεροπενικοί ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση (πληθυσμός MITT) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη (11 στο anidulafungin, 3 στο caspofungin). Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζε μόνο καντινταιμία. Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) και C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 8/11 (72,7%) για το anidulafungin και 3/3 (100,0%) για το caspofungin (διαφορά -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Η επιτυχής συνολική γενική ανταπόκριση στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν 8/11 (72,7%) για το anidulafungin και 3/3 (100,0%) για το caspofungin (διαφορά -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως και την επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες για το anidulafungin (πληθυσμός MITT) ήταν 4/11 (36,4%) και 2/3 (66,7%) για το caspofungin.

Οι ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση (πληθυσμός MITT) και ουδετεροπενία αναγνωρίστηκαν σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 4 προοπτικές, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτικές μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό. Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) αξιολογήθηκε σε 35 ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς που ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≤ 500 κύτταρα/mm3 ή WBC ≤ 500 κύτταρα/mm3 σε 22 ασθενείς, ή ταξινομήθηκαν από τον ερευνητή ως ουδετεροπενικοί κατά την αρχική αξιολόγηση σε 13 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζαν μόνο καντινταιμία (85,7%). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (12 ασθενείς), C. albicans (7 ασθενείς), C. glabrata (7 ασθενείς), C. krusei (7 ασθενείς) και C. parapsilosis (6 ασθενείς). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 18/35 (51,4%) και 16/35 (45,7%) στο Τέλος Όλης της Θεραπείας. Η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως την ημέρα 28 ήταν 10/35 (28,6%). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας και στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν, και στις δύο περιπτώσεις, 7/13 (53,8%) στους 13 ασθενείς με ουδετεροπενία που αξιολογήθηκαν από τους ερευνητές κατά την αρχική αξιολόγηση.

Επιπρόσθετα Δεδομένα σε Ασθενείς με Εν Τω Βάθει Ιστικές Λοιμώξεις

Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) σε ενήλικες ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη καντιντίαση των εν τω βάθει ιστών εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 5 προοπτικές μελέτες (1 συγκριτική και 4 ανοικτής επισήμανσης). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Στις 4 ανοικτές μελέτες, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Συνολικά, 129 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Είκοσι ένας (16,3%) εμφάνιζαν ταυτόχρονη καντινταιμία. Το μέσο

APACHE II score ήταν 14,9 (εύρος 2 – 44). Στις πιο συχνές εστίες λοίμωξης συγκαταλέγονταν η περιτοναϊκή κοιλότητα (54,3%, 70 από 129), η οδός του ήπατος και των χοληφόρων (7,0%, 9 από 129), η υπεζωκοτική κοιλότητα (5,4%, 7 από 129) και ο νεφρός (3,1%, 4 από 129). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν από μια θέση εν τω βάθει ιστού κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. albicans (64,3%, 83 από 129), C. glabrata (31,0%, 40 από 129), C. tropicalis (11,6%, 15 από 129) και C. krusei (5,4%, 7 από 129). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) και στο τέλος όλης της θεραπείας και η θνησιμότητα από κάθε αιτία έως την επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5. Ποσοστό Επιτυχούς Συνολικής Ανταπόκρισηςα και Θνησιμότητα από Κάθε Αιτία σε Ασθενείς με Καντιντίαση των Εν Τω Βάθει Ιστών– Συγκεντρωτική Ανάλυση

 

Πληθυσμός MITT

 

n/N (%)

Συνολική Επιτυχής Ανταπόκριση στο EOIVTβ

 

Συνολικά

102/129 (79,1)

Περιτοναϊκή κοιλότητα

51/70 (72,9)

Οδός του ήπατος και των χοληφόρων

7/9 (77,8)

Υπεζωκοτική κοιλότητα

6/7 (85,7)

Νεφρός

3/4 (75,0)

Συνολική Επιτυχής Ανταπόκριση στο EOTβ

94/129 (72,9)

Θνησιμότητα από ΚάθεΑαιτία

40/129 (31,0)

α Ως επιτυχής συνολική ανταπόκριση καθορίστηκε η κλινική και μικροβιολογική επιτυχία β EOIVT, Τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας. EOT, Τέλος όλης της θεραπείας

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin έχει προσδιοριστεί σε υγιή άτομα, ειδικούς πληθυσμούς και ασθενείς. Παρατηρήθηκε χαμηλή μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών ως προς τη συστηματική έκθεση (συντελεστής μεταβλητότητας ~25%). Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε την πρώτη ημέρα μετά τη δόση εφόδου (η οποία ήταν διπλάσια από την ημερήσια δόση συντήρησης).

Κατανομή

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin χαρακτηρίζεται από χρόνο ημίσειας ζωής ταχείας κατανομής (0,5-1 ώρα) και όγκο κατανομής 30-50 λίτρα, που είναι παρόμοιος με το συνολικό όγκο σωματικών υγρών. Το anidulafungin συνδέεται εκτενώς (>99%) με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες ιστικής κατανομής του anidulafungin σε ανθρώπους. Επομένως, δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το κατά πόσο το anidulafungin διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και/ή διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Βιομετατροπή

Το anidulafungin δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ. Επίσης, το anidulafungin δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό υπόστρωμα, επαγωγέα ή αναστολέα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, ενώ θεωρείται απίθανο να έχει κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο μεταβολισμό των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Σε φυσιολογική θερμοκρασία και pH, το anidulafungin υφίστανται βραδεία χημική αποικοδόμηση σε ένα πεπτίδιο ανοικτού δακτυλίου που στερείται αντιμυκητιασικής δράσης. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο in vitro χρόνος ημιζωής της αποικοδόμησης του anidulafungin είναι περίπου 24 ώρες. In vivo, το προϊόν ανοικτού δακτυλίου μετατρέπεται, στη συνέχεια, σε πεπτιδικά υποπροϊόντα και απεκκρίνεται κυρίως μέσω της χολής.

Απέκκριση

Η κάθαρση του anidulafungin είναι περίπου 1 λίτρο/ώρα. Το anidulafungin έχει κύριο χρόνο ημιζωής περίπου 24 ώρες, που χαρακτηρίζει το μεγαλύτερο μέρος του προφίλ συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου και τελικό χρόνο ημιζωής 40-50 ώρες, που χαρακτηρίζει την τελική φάση απέκκρισης του προφίλ.

Σε μια κλινική μελέτη εφάπαξ δόσης, χορηγήθηκε ραδιοεπισημασμένο (14C) anidulafungin (~88 mg) σε υγιή άτομα. Περίπου 30% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα σε διάστημα 9 ημερών, ενώ λιγότερο από το 10% εξ αυτής ήταν αναλλοίωτη ουσία. Λιγότερο από 1% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, υποδεικνύοντας αμελητέα νεφρική κάθαρση, ενώ οι συγκεντρώσεις του anidulafungin έπεσαν σε επίπεδα χαμηλότερα από τα κατώτερα όρια ποσοτικού προσδιορισμού 6 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Αμελητέες ποσότητες ραδιενέργειας προερχόμενης από το φάρμακο ανακτήθηκαν στο αίμα, στα ούρα και στα κόπρανα 8 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Γραμμικότητα

Το anidulafungin παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική σε μεγάλο εύρος δόσεων χορηγούμενων μια φορά την ημέρα (15-130 mg).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με μυκητιασικές λοιμώξεις

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin σε ασθενείς με μυκητιασικές λοιμώξεις είναι παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, βάσει πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Κατά τη χορήγηση του δοσολογικού σχήματος 200/100 mg ημερησίως με ρυθμό έγχυσης 1,1 mg/λεπτό, η Cmax σε σταθερή κατάσταση, καθώς και οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις (Cmin) έφτασαν περίπου τα 7 και 3 mg/l, αντίστοιχα, με μέση AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 110 mg h/l.

Σωματικό βάρος

Παρόλο που το βάρος προσδιορίστηκε ως πηγή διακύμανσης του ρυθμού κάθαρσης στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, έχει μικρή κλινική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική του anidulafungin.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις του anidulafungin στο πλάσμα σε υγιείς άνδρες και γυναίκες ήταν παρόμοιες. Σε μελέτες χορήγησης πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, η κάθαρση του φαρμάκου ήταν ελαφρώς ταχύτερη (περίπου 22%) στους άνδρες.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η διάμεση κάθαρση διέφερε ελαφρώς μεταξύ της ομάδας ηλικιωμένων ασθενών (ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, διάμεση CL = 1,07 λίτρο/ώρα) και της ομάδας μη ηλικιωμένων ασθενών (ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, διάμεση CL = 1,22 λίτρο/ώρα), αν και το εύρος της κάθαρσης ήταν παρόμοιο.

Εθνικότητα

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin ήταν παρόμοια μεταξύ των Καυκασίων, των ατόμων της μαύρης φυλής, των Ασιατών και των Ισπανόφωνων.

Οροθετικότητα για τον HIV

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της οροθετικότητας για τον HIV, ασχέτως της συγχορηγούμενης αντιρετροϊκής θεραπείας.

Ηπατική ανεπάρκεια

Το anidulafungin δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η φαρμακοκινητική του anidulafungin εξετάστηκε σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια κατηγορίας Α, Β ή C κατά Child-Pugh. Οι συγκεντρώσεις του δεν αυξήθηκαν σε ασθενείς με οποιοδήποτε στάδιο ηπατικής ανεπάρκειας. Παρόλο που παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση της AUC σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια κατηγορίας C κατά Child-Pugh, η μείωση κυμαινόταν εντός του εύρους πληθυσμιακών εκτιμήσεων που έγιναν σε υγιή άτομα.

Νεφρική ανεπάρκεια

Το anidulafungin έχει αμελητέα νεφρική κάθαρση (<1%). Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με ήπια, μέτρια, σοβαρή και τελικού σταδίου (εξαρτώμενη από αιμοδιύλιση) νεφρική ανεπάρκεια, η φαρμακοκινητική του anidulafungin ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με

φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το anidulafungin δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και μπορεί να χορηγηθεί ανεξαρτήτως του χρόνου διεξαγωγής της αιμοδιύλισης.

Παιδιατρική χρήση

Η φαρμακοκινητική του anidulafungin μετά από τουλάχιστον 5 ημερήσιες δόσεις ερευνήθηκε σε 24 ανοσοκατεσταλμένους παιδιατρικούς (2 έως 11 ετών) και έφηβους (12 έως 17 ετών) ασθενείς με ουδετεροπενία. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε την πρώτη ημέρα μετά τη δόση εφόδου (η οποία ήταν διπλάσια από τη δόση συντήρησης), ενώ η Cmax σε σταθερή κατάσταση και η AUCss παρουσίασαν δοσοεξαρτώμενη αύξηση. Η συστηματική έκθεση μετά από ημερήσια δόση συντήρησης 0,75 και 1,5 mg/kg ημερησίως σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες μετά από 50 και 100 mg ημερησίως, αντίστοιχα. Και οι δύο αγωγές έγιναν καλά ανεκτές από αυτούς τους ασθενείς.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τρίμηνες μελέτες, παρατηρήθηκαν ενδείξεις ηπατοτοξικότητας οι οποίες περιελάμβαναν αυξημένα ένζυμα και μορφολογικές μεταβολές, τόσο σε αρουραίους όσο και σε πιθήκους, κατά τη χορήγηση δόσεων 4-6 φορές υψηλότερων από την αναμενόμενη κλινική, θεραπευτική έκθεση. In vitro και in vivo μελέτες γονοτοξικότητας με anidulafungin δεν παρείχαν καμία ένδειξη για πιθανότητα εμφάνισης γονοτοξικότητας. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα για την εκτίμηση της ενδεχομένης καρκινογόνου δράσης του anidulafungin.

Η χορήγηση anidulafungin σε αρουραίους δεν είχε επιδράσεις στην αναπαραγωγή, συμπεριλαμβανομένης της ανδρικής και της γυναικείας γονιμότητας.

Το anidulafungin διαπέρασε τον πλακουντιακό φραγμό σε αρουραίους και ανιχνεύτηκε στο εμβρυϊκό πλάσμα.

Διεξήχθησαν μελέτες πάνω στην εμβρυική ανάπτυξη με δόσεις μεταξύ 0,2 και 2 φορές (αρουραίοι) και μεταξύ 1 και 4 φορές (κουνέλια) της προτεινόμενης θεραπευτικής δόσης συντήρησης των 100 mg/ημέρα. Το anidulafungin δεν προκάλεσε φαρμακευτική τοξικότητα στην ανάπτυξη των αρουραίων κατά τη χορήγηση της υψηλότερης δόσης που δοκιμάστηκε. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη που παρατηρήθηκαν σε κουνέλια (ελαφρά μείωση του βάρους των εμβρύων) σημειώθηκαν μόνο με την υψηλότερη δόση που μελετήθηκε, μια δόση η οποία επίσης προκάλεσε μητρική τοξικότητα.

Η συγκέντρωση του anidulafungin στον εγκέφαλο ήταν χαμηλή (λόγος εγκεφάλου-πλάσματος περίπου 0,2) σε μη μολυσμένους ενήλικες και νεογέννητους αρουραίους μετά μία εφάπαξ δόση. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο αυξήθηκαν σε μη μολυσμένους νεογέννητους αρουραίους μετά 5 ημερήσιες δόσεις (λόγος εγκεφάλου-πλάσματος περίπου 0,7). Σε μελέτες πολλαπλών δόσεων σε κουνέλια με γενικευμένη καντιντίαση και σε ποντίκια με λοίμωξη από κάντιντα του Κ.Ν.Σ., έχει δειχθεί ότι το anidulafungin μειώνει το μυκητιασικό φορτίο στον εγκέφαλο.

Χορηγήθηκε σε αρουραίους anidulafungin σε τρία δοσολογικά επίπεδα και εντός της επόμενης ώρας οι αρουραίοι αναισθητοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας συνδυασμό κεταμίνης και ξυλαζίνης. Οι αρουραίοι στην ομάδα χορήγησης υψηλής δόσης παρουσίασαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες επιδεινώθηκαν από την αναισθησία. Ορισμένοι αρουραίοι από την ομάδα χορήγησης μεσαίας δόσης παρουσίασαν παρόμοιες αντιδράσεις αλλά μόνο μετά τη χορήγηση αναισθησίας. Τα ζώα στα οποία χορηγήθηκε χαμηλή δόση δεν παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες ούτε παρουσία, ούτε απουσία αναισθησίας, ενώ δεν προκλήθηκαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις στην ομάδα χορήγησης μεσαίας δόσης απουσία αναισθησίας.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Φρουκτόζη

Μαννιτόλη Πολυσορβικό 80 Τρυγικό οξύ

Υδροξείδιο του νατρίου (για τη ρύθμιση του pH) Υδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH)

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή ηλεκτρολύτες εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Επιτρέπονται αποκλίσεις για 96 ώρες μέχρι τους 25°C, και η κόνις μπορεί να επιστραφεί σε φύλαξη στο ψυγείο.

Ανασυσταθέν διάλυμα:

Tο ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να φυλάσσεται έως τους 25°C μέχρι 24 ώρες.

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταθέντος διαλύματος έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 25ºC.

Από μικροβιολογικής άποψης, ακολουθώντας ορθές άσηπτες πρακτικές, το ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 24 ωρών όταν φυλάσσεται στους 25°C.

Διάλυμα προς έγχυση:

Το διάλυμα προς έγχυση μπορεί να φυλάσσεται έως τους 25°C για 48 ώρες ή να φυλάσσεται στην κατάψυξη για τουλάχιστον 72 ώρες.

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του διαλύματος προς έγχυση έχει αποδειχθεί για 48 ώρες στους 25ºC.

Από μικροβιολογικής άποψης, ακολουθώντας ορθές άσηπτες πρακτικές, το διάλυμα προς έγχυση μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 48 ωρών από την παρασκευή όταν φυλάσσεται στους 25°C.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C).

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση και την αραίωση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι των 30 mL με πώμα από ελαστομερές (ελαστικό βουτυλίου με μία ένθετη πολυμερική επικάλυψη στην επιφάνεια επαφής του προϊόντος και λιπαντικό στην άνω επιφάνεια για πιο εύκολη παραγωγή) και επισφράγισμα από αλουμίνιο με αποσπώμενο κάλυμμα.

Η συσκευασία περιέχει 1 φιαλίδιο.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Δεν υπάρχει καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Το ECALTA πρέπει να ανασυσταθεί με ύδωρ για ενέσιμα και στη συνέχεια να αραιωθεί ΜΟΝΟ με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%). Η συμβατότητα του ανασυσταθέντος ECALTA με ουσίες, πρόσθετα, ή φάρμακα που χορηγούνται ενδοφλεβίως εκτός από το ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) ή το ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%) δεν έχει αποδειχθεί.

Ανασύσταση

Προβείτε σε άσηπτη ανασύσταση κάθε φιαλιδίου με 30 mL ύδατος για ενέσιμα για την επίτευξη συγκέντρωσης 3,33 mg/mL. Η διάρκεια της ανασύστασης μπορεί να φτάσει μέχρι τα 5 λεπτά. Μετά την επακόλουθη αραίωση, το διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται αν παρατηρηθεί τυχόν αποχρωματισμός ή ύπαρξη σωματιδίων.

Αραίωση και έγχυση Μεταφέρετε με άσηπτη τεχνική τα περιεχόμενα του(των) ανασυσταθέντος(-ων) φιαλιδίου(-ων) σε

έναν σάκο (ή φιάλη) έγχυσης που περιέχει είτε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), είτε ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%) επιτυγχάνοντας συγκέντρωση του anidulafungin ίση με 0,77 mg/mL. Στον ακόλουθο πίνακα αναφέρονται οι όγκοι που απαιτούνται για κάθε δόση.

Απαιτήσεις σχετικά με την αραίωση για τη χορήγηση του ECALTA

Δόση

Αριθμός

Συνολικός

Όγκος

Συνολικός

Ρυθμός

Ελάχιστη

 

φιαλιδίων

ανασυσταθείς

έγχυσης Α

όγκος

έγχυσης

διάρκεια

 

κόνεως

όγκος

 

έγχυσηςΒ

 

έγχυσης

100 mg

30 mL

100 mL

130 mL

1,4 mL/λεπτό

90 λεπτά

200 mg

60 mL

200 mL

260 mL

1,4 mL/λεπτό

180 λεπτά

Α Είτε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), είτε ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%). Β Η συγκέντρωση του διαλύματος έγχυσης είναι 0,77 mg/mL

Ο ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1,1 mg/min (που ισοδυναμεί με 1,4 mL/min όταν ανασυστάται και αραιώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση, όταν το επιτρέπουν διάλυμα και περιέκτης. Αν παρατηρηθεί τυχόν αποχρωματισμός ή ύπαρξη σωματιδίων, απορρίψτε το διάλυμα.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Ηνωμένο Βασίλειο. Τηλέφωνο:

Φαξ: E-mail:

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(-ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/07/416/002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Σεπτεμβρίου 2007

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Αυγούστου 2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται