Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουEdurant
Κωδικός ATCJ05AG05
Ουσίαrilpivirine hydrochloride
ΚατασκευαστήςJanssen-Cilag International N.V.   

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

EDURANT 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει υδροχλωρική ριλπιβιρίνη που ισοδυναμεί με 25 mg ριλπιβιρίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 56 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με διάμετρο

6,4 mm, με χαραγμένο το "TMC" στη μία πλευρά και το "25" στην άλλη πλευρά.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το EDURANT, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα, ενδείκνυται για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, με ιικό φορτίο ≤ 100.000 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml που λαμβάνουν αντιρετροϊική θεραπεία για πρώτη φορά.

Η δοκιμή γονοτυπικής αντοχής πρέπει να καθοδηγεί τη χρήση του EDURANT (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του EDURANT είναι ένα δισκίο 25 mg που λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Το

EDURANT πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).

Προσαρμογή της δόσης

Για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ριφαμπουτίνη, η δόση του EDURANT πρέπει να αυξηθεί σε 50 mg (δύο δισκία των 25 mg το καθένα) μία φορά την ημέρα. Όταν η συγχορήγηση της ριφαμπουτίνης διακοπεί, το EDURANT πρέπει να μειωθεί σε 25 mg μία φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παράλειψη δόσης

Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση του EDURANT εντός 12 ωρών από τη συνήθη ώρα λήψης, ο ασθενής πρέπει να πάρει το φάρμακο μαζί με ένα γεύμα το συντομότερο δυνατόν και το EDURANT να επανέλθει στο κανονικό δοσολογικό του σχήμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία δόση του EDURANT για περισσότερες από 12 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά να συνεχίσει το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα.

Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμάκου, πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο του EDURANT μαζί με ένα γεύμα. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό μετά από περισσότερες από

4 ώρες από τη λήψη του φαρμάκου, ο ασθενής δεν είναι απαραίτητο να πάρει άλλη δόση του EDURANT μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του EDURANT σε ασθενείς ηλικίας

> 65 ετών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του EDURANT σε -μεγαλύτερους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Το EDURANT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το EDURANT έχει μελετηθεί κυρίως σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η ριλπιβιρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης με ισχυρό αναστολέα του CYP3A (π.χ. ενισχυμένο με ριτοναβίρη αναστολέα της πρωτεάσης HIV) πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η θεραπεία με ριλπιβιρίνη είχε ως αποτέλεσμα μία πρώιμη μικρή αύξηση των μέσων επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό που παρέμεινε σταθερή με το χρόνο και δεν θεωρείται κλινικά σημαντική (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του EDURANT σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του EDURANT σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το EDURANT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το EDURANT δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh). Κατά συνέπεια, το EDURANT δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EDURANT σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το EDURANT πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, μια φορά την ημέρα, μαζί με ένα γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να καταπίνεται ολόκληρο με νερό και να μη μασάται ή να μη θρυμματίζεται.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το EDURANT δεν πρέπει να συγχορηγείται με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα καθώς ενδέχεται να επέλθουν σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (λόγω της ενζυμικής επαγωγής του CYP3A ή της αύξησης του pH του στομάχου), οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του EDURANT (βλέπε παράγραφο 4.5):

-τα αντισπασμωδικά καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη

-τα αντιμυκοβακτηριδιακά ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη

-αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, όπως ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη, ραμπεπραζόλη

-το συστημικό γλυκοκορτικοειδές δεξαμεθαζόνη, εκτός αν χορηγείται θεραπεία με εφάπαξ δόση

-υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Αποτυχία ιολογικής θεραπείας και ανάπτυξη αντοχής

Το EDURANT δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς, με ιστορικό αποτυχίας οποιασδήποτε άλλης αντιρετροϊικής θεραπείας. Ο κατάλογος των συσχετιζόμενων με τη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεων που παρουσιάζεται στην παράγραφο 5.1 πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως καθοδήγηση για τη χρήση του EDURANT στον πληθυσμό των ασθενών που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας κλινικών μελετών Φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες μέχρι την εβδομάδα 96, οι ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριλπιβιρίνη με αρχικό ιικό φορτίο > 100.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml διέτρεχαν υψηλότερο κίνδυνο αποτυχίας της ιολογικής θεραπείας (18,2% με ριλπιβιρίνη έναντι 7,9% με εφαβιρένζη) σε σύγκριση με τους ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml (5,7% με ριλπιβιρίνη έναντι 3,6% με εφαβιρένζη). Ο μεγαλύτερος κίνδυνος ιολογικής αποτυχίας για τους ασθενείς στο σκέλος της ριλπιβιρίνης παρατηρήθηκε κατά τις πρώτες 48 εβδομάδες αυτών των δοκιμών (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο > 100.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml παρουσίαζαν υψηλότερο ποσοστό οφειλόμενης στη θεραπεία αντοχής στην κατηγορία των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI). Αντοχή συσχετιζόμενη με τη λαμιβουδίνη/εμτρισιταβίνη παρουσίασαν περισσότεροι από τους ασθενείς με αποτυχία της θεραπείας με τη ριλπιβιρίνη από τους ασθενείς με αποτυχία της ιολογικής θεραπείας με την εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 5.1).

Τα ευρήματα σε εφήβους (ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών) στη δοκιμή C213 ήταν γενικά σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.1).

Μόνο οι έφηβοι που θεωρείται πιθανό να έχουν καλή συμμόρφωση στην αντιρετροϊική θεραπεία θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ριλπιβιρίνη, μιας και η μη βέλτιστη συμμόρφωση μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη αντοχής και την απώλεια μελλοντικών θεραπευτικών επιλογών.

Όπως και με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα, η χρήση της ριλπιβιρίνης πρέπει να κατευθύνεται με γνώμονα τη δοκιμή αντοχής, (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρδιαγγειακό σύστημα

Σε υψηλότερες από τις θεραπευτικές δόσεις (75 και 300 mg μία φορά την ημέρα), η ριλπιβιρίνη συσχετίσθηκε με επιμήκυνση του διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (βλ. παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.2). Το EDURANT στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μια φορά την ημέρα δεν συσχετίζεται με κλινικά σημαντική επίδραση στο QTc. Το EDURANT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με γνωστό κίνδυνο πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (Torsade de Pointes).

Σύνδρομο ανοσοδιέγερσης

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού συστήματος κατά το χρόνο έναρξης της CART, μπορεί να προκύψει φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειπόμενα ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Συνήθως, οι αντιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jiroveci. Κάθε φλεγμονώδες σύμπτωμα πρέπει να εκτιμάται και να ξεκινά θεραπεία όταν είναι απαραίτητο.

Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως

την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σημαντικές πληροφορίες για ορισμένα από τα συστατικά του EDURANT

Το EDURANT περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση στη ριλπιβιρίνη

Ηριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP)3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να επηρεάσουν την απομάκρυνση της ριλπιβιρίνης (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε να μειώσει τη θεραπευτική δράση της ριλπιβιρίνης .

Ησυγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.

Ησυγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το pH του στομάχου μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα οι οποίες θα μπορούσαν δυνητικά να μειώσουν τη θεραπευτική δράση του EDURANT.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τη χρήση ριλπιβιρίνης

Ηριλπιβιρίνη σε δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP.

Ηριλπιβιρίνη αναστέλλει την P-γλυκοπρωτεΐνη in vitro (το IC50 είναι 9,2 μM). Σε μία κλινική μελέτη, η ριλπιβιρίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς το ότι η ριλπιβιρίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε άλλα φάρμακα που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη τα οποία είναι πιο ευαίσθητα στην εντερική αναστολή της P-gp, π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη.

Ηριλπιβιρίνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα MATE-2K με IC50 < 2,7 nM. Οι κλινικές επιπτώσεις του ευρήματος αυτού είναι προς το παρόν άγνωστες.

Αποδεδειγμένες και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊικά και μη αντιρετροϊικά φάρμακα αναφέρονται στον πίνακα 1.

Πίνακας αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ ριλπιβιρίνης και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως "↑", η μείωση ως "↓", η μη μεταβολή ως "↔", η μη ισχύς ως "ΔΙ", το διάστημα εμπιστοσύνης ως "CI").

Πίνακας 1: ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Γεωμετρική μέση μεταβολή της

Συστάσεις που αφορούν στη

θεραπευτικό τομέα

αλληλεπίδρασης (%)

συγχορήγηση

 

 

 

ΑΝΤΙ-ΛΟΙΜΩΔΗ

 

 

Αντιρετροϊικά

 

 

Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης(NRTI)/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης

μεταγραφάσης (N(t)RTI) του HIV

Διδανοσίνη*#

διδανοσίνη AUC ↑ 12%

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

400 mg μία φορά την ημέρα

διδανοσίνη Cmax

δόσης. Η διδανοσίνη πρέπει να

 

χορηγείται τουλάχιστον δύο

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔

ώρες πριν ή τουλάχιστον

 

ριλπιβιρίνη Cmin

τέσσερις ώρες μετά τη

 

ριλπιβιρίνη Cmax

ριλπιβιρίνη.

φουμαρική δισοπροξιλική

τενοφοβίρη AUC ↑ 23%

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

τενοφοβίρη*#

τενοφοβίρη Cmin ↑ 24%

δόσης.

300 mg μία φορά την ημέρα

τενοφοβίρη Cmax ↑ 19%

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax

 

Άλλοι νουκλεοσιδικοί

Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένονται

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

αναστολείς της ανάστροφης

κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με

δόσης.

μεταγραφάσης

άλλα φάρμακα.

 

(αβακαβίρη,

 

 

εμτρισιταμπίνη,

 

 

λαμιβουδίνη, σταβουδίνη

 

 

και ζιδοβουδίνη)

 

 

Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) του HIV

Μη νουκλεοσιδικοί

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση

αναστολείς της ανάστροφης

 

της ριλπιβιρίνης με άλλους μη

μεταγραφάσης

 

νουκλεοσιδικούς αναστολείς της

(δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη,

 

ανάστροφης μεταγραφάσης.

ετραβιρίνη, νεβιραπίνη)

 

 

Αναστολείς πρωτεάσης (PI) για τον HIV - με συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης

Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη*#

δαρουναβίρη AUC ↔

Η ταυτόχρονη χρήση της

800/100 mg μία φορά την

δαρουναβίρη Cmin ↓ 11%

ριλπιβιρίνης με ενισχυμένους με

ημέρα

δαρουναβίρη Cmax

ριτοναβίρη PI προκαλεί αύξηση

 

ριλπιβιρίνη AUC ↑ 130%

στις συγκεντρώσεις της

 

ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 178%

ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, αλλά

 

ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 79%

δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

(αναστολή ενζύμων CYP3A)

δόσης.

 

 

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη

λοπιναβίρη AUC ↔

 

(καψάκιο μαλακής γέλης)*#

λοπιναβίρη Cmin ↓ 11%

 

400/100 mg δύο φορές την

λοπιναβίρη Cmax

 

ημέρα

ριλπιβιρίνη AUC ↑ 52%

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 74%

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 29%

 

 

(αναστολή ενζύμων CYP3A)

 

Άλλοι ενισχυμένοι ΑΠ

Δεν έχει μελετηθεί.

 

(αταζαναβίρη/ριτοναβίρη,

 

 

φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

 

 

, σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη,

 

 

τιπραναβίρη/ριτοναβίρη)

 

 

Αναστολείς πρωτεάσης (PI) για τον HIV – χωρίς συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης

Μη ενισχυμένοι ΑΠ

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

(αταζαναβίρη,

αυξημένη έκθεση στην ριλπιβιρίνη.

δόσης.

φοσαμπρεναβίρη,

 

 

ινδιναβίρη, νελφιναβίρη)

(αναστολή ενζύμων CYP3A)

 

Ανταγωνιστές υποδοχέων χυμοκίνης CCR5

 

Μαραβιρόκη

Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με

δόσης.

 

άλλα φάρμακα.

 

Αναστολείς Μεταφοράς Αλυσίδας Ιντεγκράσης του HIV

Ραλτεγκραβίρη*

ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 9%

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

ραλτεγκραβίρη Cmin

↑ 27%

δόσης.

 

ραλτεγκραβίρη Cmax

↑ 10%

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin

 

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax

 

 

Άλλοι αντι-ιικοί παράγοντες

 

 

 

 

Ριμπαβιρίνη

Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με

δόσης.

 

άλλα φάρμακα

 

 

 

Τελαπρεβίρη*

τελαπρεβίρη AUC ↓ 5%

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

750 mg κάθε 8 ώρες

τελαπρεβίρη Cmin ↓ 11%

δόσης.

 

τελαπρεβίρη Cmax ↓ 3%

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↑ 78%

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 93%

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 49%

 

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

 

 

 

 

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

Καρβαμαζεπίνη

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται

Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να

Οξκαρβαζεπίνη

σημαντικές μειώσεις των

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό

Φαινοβαρβιτάλη

συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο

με αυτά τα αντιεπιληπτικά

Φαινυτοΐνη

πλάσμα.

 

 

καθώς η συγχορήγηση μπορεί να

 

(επαγωγή ενζύμων CYP3A)

οδηγήσει σε απώλεια της

 

θεραπευτικής δράσης της

 

 

 

 

ριλπιβιρίνης (βλ.

 

 

 

 

παράγραφο 4.3).

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΖΟΛΩΝ

 

Κετοκοναζόλη*#

κετοκοναζόλη AUC ↑ 24%

Στη συνιστώμενη δόση των

400 mg μία φορά την ημέρα

κετοκοναζόλη Cmin ↓ 66%

25 mg μία φορά την ημέρα δεν

 

κετοκοναζόλη Cmax

απαιτείται προσαρμογή της

 

(επαγωγή του CYP3A λόγω της υψηλής

δόσης όταν η ριλπιβιρίνη

 

συγχορηγείται με κετοκοναζόλη.

 

δόσης της ριμπαβιρίνης στη μελέτη)

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↑ 49%

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 76%

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 30%

 

 

(αναστολή των ενζύμων CYP3A)

 

Φλουκοναζόλη

Δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

Ιτρακοναζόλη

χρήση του EDURANT με

δόσης.

Ποσακοναζόλη

αντιμυκητιασικούς παράγοντες μπορεί

 

Βορικοναζόλη

να προκαλέσει αύξηση στις

 

 

συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο

 

 

πλάσμα.

 

 

 

 

(αναστολή ενζύμων CYP3A).

 

ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑΚΑ

 

 

 

 

Ριφαμπουτίνη*#

ριφαμπουτίνη AUC ↔

Καθ’ όλη τη συγχορήγηση της

300 mg μία φορά την ημέρα.

ριφαμπουτίνη Cmin

ριλπιβιρίνης με τη

 

ριφαμπουτίνη Cmax

ριφαμπουτίνη, η δόση της

 

25-O-δεσακετυλ-ριφαμπουτίνη AUC ↔

ριλπιβιρίνης πρέπει να αυξηθεί

 

25-O-δεσακετυλ-ριφαμπουτίνη Cmin

από 25 mg μία φορά την ημέρα

 

25-O-δεσακετυλ-ριφαμπουτίνη Cmax

σε 50 mg μία φορά την ημέρα.

 

 

 

 

Όταν διακοπεί η συγχορήγηση

300 mg μία φορά την ημέρα

ριλπιβιρίνη AUC ↓ 42%

της ριφαμπουτίνης, η δόση της

ριλπιβιρίνης πρέπει να μειωθεί

(+ 25 mg ριλπιβιρίνης μία

ριλπιβιρίνη Cmin ↓ 48%

σε 25 mg μία φορά την ημέρα.

φορά την ημέρα)

ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 31%

 

 

 

 

 

 

300 mg μία φορά την ημέρα

ριλπιβιρίνη AUC ↑ 16%*

 

(+ 50 mg ριλπιβιρίνης μία

ριλπιβιρίνη Cmin

↔*

 

φορά την ημέρα)

ριλπιβιρίνη Cmax

↑ 43%*

 

 

* σε σύγκριση με 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά

 

 

την ημέρα μόνο

 

 

 

(επαγωγή ενζύμων CYP3A)

 

Ριφαμπικίνη*#

ριφαμπικίνη AUC ↔

Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να

600 mg μία φορά την ημέρα.

ριφαμπικίνη Cmin ΔΙ

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό

 

ριφαμπικίνη Cmax

με ριφαμπικίνη καθώς η

 

25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη AUC ↓ 9%

συγχορήγηση είναι πιθανό να

 

25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη Cmin ΔΙ

οδηγήσει σε απώλεια της

 

25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη Cmax

θεραπευτικής δράσης της

 

ριλπιβιρίνη AUC ↓ 80%

ριλπιβιρίνης (βλ.

 

παράγραφο 4.3).

 

ριλπιβιρίνη Cmin

↓ 89%

 

ριλπιβιρίνη Cmax

↓ 69%

 

 

(επαγωγή ενζύμων CYP3A).

 

Ριφαπεντίνη

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται

Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να

 

σημαντικές μειώσεις στις

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό

 

συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο

με ριφαπεντίνη καθώς η

 

πλάσμα.

 

συγχορήγηση είναι πιθανό να

 

(επαγωγή ενζύμων CYP3A).

οδηγήσει σε απώλεια της

 

θεραπευτικής δράσης της

 

 

 

ριλπιβιρίνης (βλ.

 

 

 

παράγραφο 4.3).

ΜΑΚΡΟΛΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

 

 

 

Κλαριθρομυκίνη

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται

Όπου είναι δυνατόν, πρέπει να

Ερυθρομυκίνη

αυξημένη έκθεση στην ριλπιβιρίνη.

εξετάζονται εναλλακτικές

 

(αναστολή ενζύμων CYP3A).

λύσεις, όπως η αζιθρομυκίνη.

 

 

ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

 

 

 

Δεξαμεθαζόνη (συστημική,

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται

Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να

εκτός από τη χρήση εφάπαξ

δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό

δόσεων)

συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο

με συστημική δεξαμεθαζόνη

 

πλάσμα.

 

(εκτός αν πρόκειται για εφάπαξ

 

(επαγωγή ενζύμων CYP3A).

δόση) καθώς η συγχορήγηση

 

μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια

 

 

 

της θεραπευτικής επίδρασης της

 

 

 

ριλπιβιρίνης (βλ.

 

 

 

παράγραφο 4.3). Οι

 

 

 

εναλλακτικές λύσεις πρέπει να

 

 

 

εξετάζονται, ιδίως για

 

 

 

μακροχρόνια χρήση.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ

 

 

Ομεπραζόλη*#

ομεπραζόλη AUC ↓ 14%

Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να

20 mg μία φορά την ημέρα

ομεπραζόλη Cmin ΔΙ

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό

 

ομεπραζόλη Cmax ↓ 14%

με αναστολείς της αντλίας

 

ριλπιβιρίνη AUC ↓ 40%

πρωτονίων καθώς η

 

ριλπιβιρίνη Cmin

↓ 33%

συγχορήγηση είναι πιθανό να

 

ριλπιβιρίνη Cmax

↓ 40%

οδηγήσει σε απώλεια της

 

(μειωμένη απορρόφηση λόγω της

θεραπευτικής επίδρασης της

 

ριλπιβιρίνης (βλ.

 

αύξησης του pH του στομάχου)

παράγραφο 4.3).

Λανσοπραζόλη

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται

 

Ραμπεπραζόλη

σημαντικές μειώσεις των

 

Παντοπραζόλη

συγκεντρώσεων ριλπιβιρίνης στο

 

Εσομεπραζόλη

πλάσμα.

 

 

 

(μειωμένη απορρόφηση λόγω της

 

 

αύξησης του pH του στομάχου)

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ-H2

Φαμοτιδίνη*#

 

ριλπιβιρίνη AUC ↓ 9%

Ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης

40 mg εφάπαξ δόση

 

ριλπιβιρίνη Cmin

ΔΙ

και των ανταγωνιστών

λαμβανόμενης 12 ώρες πριν

 

ριλπιβιρίνη Cmax

υποδοχέων-H2 πρέπει να

τη ριλπιβιρίνη

 

 

 

χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη

Φαμοτιδίνη*#

 

ριλπιβιρίνη AUC ↓ 76%

προσοχή. Πρέπει να

40 mg εφάπαξ δόση

 

ριλπιβιρίνη Cmin

ΔΙ

χρησιμοποιούνται μόνο

λαμβανόμενης 2 ώρες πριν

 

ριλπιβιρίνη Cmax

↓ 85%

ανταγωνιστές υποδοχέων Η2,

τη ριλπιβιρίνη

 

(μειωμένη απορρόφηση λόγω της

που μπορούν να χορηγηθούν μία

 

 

φορά την ημέρα. Πρέπει να

 

 

αύξησης του pH του στομάχου)

χρησιμοποιείται αυστηρό

Φαμοτιδίνη*#

 

ριλπιβιρίνη AUC ↑ 13%

πρόγραμμα δοσολογίας με λήψη

40 mg εφάπαξ δόση

 

ριλπιβιρίνη Cmin

ΔΙ

των ανταγωνιστών υποδοχέων

λαμβανόμενη 4 ώρες μετά

 

ριλπιβιρίνη Cmax

↑ 21%

Η2, τουλάχιστον 12 ώρες πριν ή

τη ριλπιβιρίνη

 

 

 

τουλάχιστον 4 ώρες μετά τη

Σιμετιδίνη

 

Δεν έχει μελετηθεί.

χρήση της ριλπιβιρίνης.

Νιζατιδίνη

 

(μειωμένη απορρόφηση λόγω της

 

Ρανιτιδίνη

 

 

 

 

αύξησης του pH του στομάχου)

 

ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ

 

 

 

 

Αντιόξινα (π.χ. υδροξείδιο

 

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται

Ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης

αλουμινίου ή μαγνησίου,

 

σημαντικές μειώσεις των

και των αντιόξινων πρέπει να

ανθρακικό ασβέστιο)

 

συγκεντρώσεων ριλπιβιρίνης στο

χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη

 

 

πλάσμα.

 

προσοχή. Τα αντιόξινα πρέπει να

 

 

(μειωμένη απορρόφηση λόγω της

χορηγούνται είτε τουλάχιστον

 

 

2 ώρες πριν ή τουλάχιστον

 

 

αύξησης του pH του στομάχου)

4 ώρες μετά από τη ριλπιβιρίνη.

ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ

 

 

 

Μεθαδόνη*

 

R(-) μεθαδόνη AUC ↓ 16%

Δεν απαιτούνται προσαρμογές

60-100 mg μία φορά την

 

R(-) μεθαδόνη Cmin ↓ 22%

δόσης κατά την έναρξη της

ημέρα, εξατομικευμένη

 

R(-) μεθαδόνη Cmax ↓ 14%

συγχορήγησης μεθαδόνης με τη

δόση

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔ *

ριλπιβιρίνη. Ωστόσο, συνιστάται

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin ↔*

η κλινική παρακολούθηση

 

 

καθώς η θεραπεία συντήρησης

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax ↔*

 

 

με μεθαδόνη μπορεί να

 

 

* βάσει ιστορικού ελέγχου

 

 

χρειαστεί να προσαρμοστεί σε

 

 

 

 

 

 

 

 

ορισμένους ασθενείς.

ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ

 

 

 

Διγοξίνη*

 

διγοξίνη AUC ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

 

 

διγοξίνη Cmin NA

δόσης.

 

 

διγοξίνη Cmax

 

 

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

 

Ετεξιλική δαβιγατράνη

 

Δεν έχει μελετηθεί. Δεν μπορεί να

Ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης

 

 

αποκλειστεί ο κίνδυνος για αυξήσεις

και της ετεξιλικής δαβιγατράνης

 

 

των συγκεντρώσεων της δαβιγατράνης

πρέπει να χρησιμοποιείται με

 

 

στο πλάσμα.

 

προσοχή.

 

 

(αναστολή της P-gp του εντέρου)

 

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ

 

 

 

Μετφορμίνη*

 

μετφορμίνη AUC ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

850 mg εφάπαξ δόση

 

μετφορμίνη Cmin

NA

δόσης.

 

 

μετφορμίνη Cmax ↔

 

ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

 

 

 

Βαλσαμόχορτο (Hypericum

 

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται

Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να

perforatum)

 

σημαντικές μειώσεις των

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό

 

 

συγκεντρώσεων ριλπιβιρίνης στο

με βαλσαμόχορτο καθώς η

 

 

πλάσμα.

 

συγχορήγηση μπορεί να

 

 

(επαγωγή ενζύμων CYP3A).

οδηγήσει σε απώλεια της

 

 

θεραπευτικής δράσης της

 

 

 

 

ριλπιβιρίνης (βλ.

 

 

 

 

παράγραφο 4.3).

ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ

Παρακεταμόλη*#

παρακεταμόλη AUC ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

500 mg εφάπαξ δόση

παρακεταμόλη Cmin ΔΙ

δόσης.

 

παρακεταμόλη Cmax

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 26%

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax

 

 

ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

 

Αιθινυλοιστραδιόλη*

αιθινυλοιστραδιόλη AUC ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

0,035 mg μία φορά την

αιθινυλοιστραδιόλη Cmin

δόσης.

ημέρα

αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↑ 17%

 

Νορεθινδρόνη*

νορεθινδρόνη AUC ↔

 

1 mg μία φορά την ημέρα

νορεθινδρόνη Cmin

 

 

νορεθινδρόνη Cmax

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔ *

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin ↔*

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax ↔*

 

 

* βάσει ιστορικού ελέγχου

 

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ HMG CO-Α

 

Ατορβαστατίνη*#

ατορβαστατίνη AUC ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

40 mg μία φορά την ημέρα

ατορβαστατίνη Cmin

↓ 15%

δόσης.

 

ατορβαστατίνη Cmax

↑ 35%

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 9%

 

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5)

 

Σιλντεναφίλη*#

σιλντεναφίλη AUC ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

50 mg εφάπαξ δόση

σιλντεναφίλη Cmin ΔΙ

δόσης.

 

σιλντεναφίλη Cmax

 

 

ριλπιβιρίνη AUC ↔

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmin

 

 

 

ριλπιβιρίνη Cmax

 

 

Βαρδεναφίλη

Δεν έχει μελετηθεί.

 

Δεν απαιτείται προσαρμογή της

Ταδαλαφίλη

 

 

δόσης.

*Η αλληλεπίδραση μεταξύ της ριλπιβιρίνης και του φαρμακευτικού προϊόντος αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη. Όλες οι άλλες

αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου που εμφανίζονται έχουν προβλεφθεί.

#

Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης έχει διεξαχθεί με μια δόση μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη για τη ριλπιβιρίνη εκτιμώντας τη

 

 

μέγιστη επίδραση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Η σύσταση δοσολογίας ισχύει για τη συνιστώμενη δόση της

ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά την ημέρα.

Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης έχει πραγματοποιηθεί με μία δόση υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση για τη ριλπιβιρίνη.

 

Φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες διαθέσιμες σχετικά με τις δυνατότητες μιας φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της ριλπιβιρίνης και των φαρμακευτικών προϊόντων που επιμηκύνουν το διάστημα QTc (διορθωμένο QT) του ΗΚΓ. Σε μία μελέτη με υγιή άτομα, αποδείχθηκε ότι υπερθεραπευτικές δόσεις ριλπιβιρίνης (75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα) παρατείνουν το διάστημα QTc του ΗΚΓ (βλέπε παράγραφο 5.1). Το EDURANT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ένα φαρμακευτικό προϊόν με γνωστό κίνδυνο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από

300) από τη χρήση ριλπιβιρίνης στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του EDURANT κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ριλπιβιρίνη εκκρίνεται στο

γάλα των αρουραίων. Εξαιτίας τόσο του ενδεχομένου μετάδοσης του ιού HIV όσο και της πιθανότητας ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε βρέφη που θηλάζουν, οι μητέρες πρέπει να καθοδηγούνται να μη θηλάζουν αν παίρνουν ριλπιβιρίνη.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση της ριλπιβιρίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν

παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το EDURANT δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς που παίρνουν το EDURANT έχουν αναφερθεί κόπωση, ζάλη και υπνηλία και πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς να οδηγεί και να χειρίζεται μηχανές.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (1.368 ασθενείς στις Φάσης ΙΙΙ ελεγχόμενες

δοκιμές TMC278-C209 (ECHO) και TMC278-C215 (THRIVE)), το 55,7% των συμμετεχόντων εμφάνισαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) (≥ 2%) που ήταν τουλάχιστον μέτριας βαρύτητας ήταν κατάθλιψη (4,1%), κεφαλαλγία (3,5%), αϋπνία (3,5%), εξάνθημα (2,3%) και κοιλιακό άλγος (2,0%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία αναφέρθηκαν σε 7 (1,0%) ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη. Η μέση διάρκεια της έκθεσης των ασθενών στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και το σκέλος της εφαβιρένζης ήταν 104,3 και 104,1 εβδομάδες, αντίστοιχα. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας.

Οι επιλεγμένες κλινικοεργαστηριακές ανωμαλίες (βαθμού 3 ή βαθμού 4) που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία, οι οποίες θεωρήθηκαν ΑΕ, και αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με EDURANT ήταν αυξημένη παγκρεατική αμυλάση (3,8%), αυξημένη AST (2,3%), αυξημένη ALT (1,6%), αυξημένη LDL χοληστερόλη (σε κατάσταση νηστείας, 1,5%), μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων (1,2%), αυξημένη λιπάση (0,9%), αυξημένη χολερυθρίνη (0,7%), αυξημένα τριγλυκερίδια (σε κατάσταση νηστείας, 0,6%), μειωμένη αιμοσφαιρίνη (0,1%), μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (0,1%) και αυξημένη ολική χοληστερόλη (σε κατάσταση νηστείας, 0,1%).

Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ΑΕ που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριλπιβιρίνη συνοψίζονται

στον Πίνακα 2. Οι ΑΕ παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) και συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ΑΕ παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας συχνότητας.

Πίνακας 2: ΑΕ που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική

θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Ριλπιβιρίνη

(συγκεντρωτικά δεδομένα από την ανάλυση της εβδομάδας 96 των δοκιμών Φάσης ΙΙΙ ECHO

και THRIVE) N = 686

Κατηγορία οργανικού

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες ενέργειες

συστήματος (SOC)

συχνότητας

 

(Ριλπιβιρίνη + BR)

Διαταραχές του αίματος και

συχνές

 

μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

του λεμφικού συστήματος

 

 

μειωμένη αιμοσφαιρίνη

 

 

 

μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Διαταραχές του

όχι συχνές

 

σύνδρομο ανοσοδιέγερσης

ανοσοποιητικού συστήματος

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

πολύ συχνές

αυξημένη ολική χοληστερόλη (νηστείας)

μεταβολισμού και της θρέψης

 

αυξημένη LDL χοληστερόλη (νηστείας)

 

συχνές

μειωμένη όρεξη

 

 

αυξημένα τριγλυκερίδια (νηστείας)

Ψυχιατρικές διαταραχές

πολύ συχνές

αϋπνία

 

συχνές

ανώμαλα όνειρα

 

 

κατάθλιψη

 

 

διαταραχές ύπνου

 

 

καταθλιπτική διάθεση

Διαταραχές του νευρικού

πολύ συχνές

κεφαλαλγία

συστήματος

 

ζάλη

 

συχνές

υπνηλία

Γαστρεντερικές διαταραχές

πολύ συχνές

ναυτία

 

 

αυξημένη παγκρεατική αμυλάση

 

συχνές

κοιλιακό άλγος

 

 

έμετος

 

 

αυξημένη λιπάση

 

 

κοιλιακή δυσφορία

 

 

ξηροστομία

Διαταραχές του ήπατος και

πολύ συχνές

αυξημένες τρανσαμινάσες

των χοληφόρων

συχνές

αυξημένη χολερυθρίνη

Διαταραχές του δέρματος και

συχνές

εξάνθημα

του υποδόριου ιστού

 

 

Γενικές διαταραχές και

συχνές

κόπωση

καταστάσεις της οδού

 

 

χορήγησης

 

 

BR = αγωγή υποβάθρου

 

 

N = αριθμός ατόμων

 

 

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Στο σκέλος της ριλπιβιρίνης στην ανάλυση της εβδομάδας 96 των δοκιμών Φάσης ΙΙI ECHO και THRIVE, η μέση μεταβολή της ολικής χοληστερόλης από την αρχική τιμή (νηστεία) ήταν 5 mg/dl, της χοληστερόλης HDL (νηστεία) 4 mg/dl, της χοληστερόλης LDL (νηστεία) 1 mg/dl και των τριγλυκεριδίων (νηστεία) -7 mg/dl.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο ανοσοδιέγερσης

Σε προσβεβλημένους με HIV ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυαστικής αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να παρουσιαστεί μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών)

Η αξιολόγηση ασφαλείας βασίζεται στην ανάλυση της εβδομάδας 48 μιας μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού, μελέτης Φάσης 2, της TMC278-C213, στην οποία 36 έφηβοι ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν και ζύγιζαν τουλάχιστον 32 kg έλαβαν ριλπιβιρίνη (25 mg μία φορά την ημέρα) σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 5.1). Η μέση διάρκεια έκθεσης των ασθενών ήταν 63,5 εβδομάδες. Δεν υπήρξαν ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας ΑΕ. Δεν εντοπίστηκαν νέες ΑΕ σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

Οι περισσότερες ΑΕ ήταν Βαθμού 1 ή 2. Οι πιο συχνές ΑΕ (όλων των βαθμών, μεγαλύτερες από ή ίσες με 10%) ήταν η κεφαλαλγία (19,4%), η κατάθλιψη (19,4%), η υπνηλία (13,9%) και η ναυτία (11,1%). Δεν αναφέρθηκαν διαταραχές των εργαστηριακών τιμών βαθμού 3-4 για το AST/ALT ή βαθμού 3-4 ΑΕ λόγω αύξησης των τρανσαμινασών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C

Σε ασθενείς με ταυτόχρονη μόλυνση από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C που παίρνουν ριλπιβιρίνη, η συχνότητα εμφάνισης αύξησης των ηπατικών ενζύμων ήταν υψηλότερη απ' ό,τι σε ασθενείς που παίρνουν ριλπιβιρίνη και δεν ήταν συν-προσβεβλημένοι. Αυτή η παρατήρηση ήταν ίδια στο σκέλος της εφαβιρένζης. Η φαρμακοκινητική έκθεση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ταυτόχρονη μόλυνση ήταν συγκρίσιμη με εκείνη σε ασθενείς χωρίς συν-μόλυνση.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία του EDURANT. Η εμπειρία σε υπερδοσολογία ανθρώπων με ριλπιβιρίνη είναι περιορισμένη. Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ναυτία, ζάλη και/ή ανώμαλα όνειρα. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με ριλπιβιρίνη αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και ΗΚΓ (διάστημα QT), καθώς και την παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην απομάκρυνση της μη απορροφημένης δραστικής ουσίας. Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να οδηγήσει σε σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό για συστημική χρήση, μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AG05.

Μηχανισμός δράσης Η ριλπιβιρίνη είναι διαρυλπυριμιδινικός μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης

μεταγραφάσης του HIV-1. Η δράση της ριλπιβιρίνης διαμεσολαβείται από μη ανταγωνιστική αναστολή της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και γ.

Αντι-ιική δράση in vitro

Ηριλπιβιρίνη παρουσίασε δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών της αγρίου τύπου HIV-1 σε οξεία

λοίμωξη T-κυτταρικής σειράς με διάμεση τιμή EC50 HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Παρότι η ριλπιβιρίνη παρουσίασε περιορισμένη in vitro δραστικότητα κατά του HIV-2, με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng/ml), η θεραπεία της λοίμωξης HIV-2 με ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται απουσία κλινικών δεδομένων.

Ηριλπιβιρίνη παρουσίασε επίσης αντι-ιική δράση έναντι ενός ευρέος πάνελ της ομάδας Μ HIV-1

(υπότυπος Α, Β, C, D, F, G, H) πρωτογενώς απομονωμένων στελεχών με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,07 έως 1,01 nM (0,03 έως 0,37 ng/ml) και της ομάδας O πρωτογενώς απομονωμένων στελεχών με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2,88 έως 8,45 nM (1,06 έως 3,10 ng/ml).

Αντοχή

Σε κυτταροκαλλιέργεια

Τα ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη στελέχη επελέγησαν σε κυτταροκαλλιέργεια αρχίζοντας από

αγρίου τύπου HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων καθώς και HIV-1 ανθεκτικό στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Οι συχνότερα παρατηρούμενες συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις, που προέκυψαν περιελάμβαναν τις L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I.

Η αντοχή στη ριλπιβιρίνη προσδιορίστηκε σαν μία σχετική μεταβολή της τιμής EC50 (FC) επί του βιολογικού σημείου περικοπής (BCO) της μελέτης.

Σε ενήλικα άτομα που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

Για την ανάλυση της αντοχής, χρησιμοποιήθηκε ένας ευρύτερος ορισμός της ιολογικής αποτυχίας σε σχέση με την πρωτογενή ανάλυση αποτελεσματικότητας. Στη συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής της εβδομάδας 48 από τις δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, 62 (επί συνόλου 72) ιολογικές αποτυχίες της θεραπείας στο σκέλος της ριλπιβιρίνης παρουσίασαν δεδομένα αντοχής στην έναρξη και κατά την αποτυχία. Στην ανάλυση αυτή, οι συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις (RAM), που σχετίζονται με την αντοχή σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης που αναπτύχθηκαν σε τουλάχιστον 2 ιολογικές αποτυχίες της ριλπιβιρίνης ήταν οι εξής: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Στις δοκιμές, η παρουσία των μεταλλάξεων V90I και V189I κατά την έναρξη, δεν επηρέασε την απόκριση. Η υποκατάσταση E138K ανέκυψε συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, συχνά σε συνδυασμό με την υποκατάσταση M184I. Στην ανάλυση της εβδομάδας 48, 31 από τις 62 ιολογικές αποτυχίες της ριλπιβιρίνης είχαν ταυτόχρονα RAM σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και σε νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Οι 17 από αυτές τις 31 είχαν το συνδυασμό των E138K και M184I. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι ίδιες στις αναλύσεις της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή, χαμηλότερα ποσοστά ιολογικής αποτυχίας παρατηρήθηκαν στο δεύτερο διάστημα των 48 εβδομάδων σε σχέση με τις πρώτες 48 εβδομάδες θεραπείας. Από την ανάλυση της εβδομάδας 48 έως την εβδομάδα 96, 24 (3,5%) και 14 (2,1%) επιπρόσθετες ιολογικές αποτυχίες συνέβησαν στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και της

εφαβιρένζης, αντίστοιχα. Από αυτές τις ιολογικές αποτυχίες, οι 9 από τις 24 και οι 4 από τις 14 ήταν σε ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο < 100.000 αντίγραφα/ml, αντίστοιχα.

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro και in vivo δεδομένα σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, οι ακόλουθες συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις, όταν συμβαίνουν κατά την έναρξη, είναι πιθανόν να επηρεάζουν τη δραστηριότητα της ριλπιβιρίνης: K101E, K101P, E138A,

E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L,Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, και M230L. Οι συσχετιζόμενες αυτές με την αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις, πρέπει να κατευθύνουν τη χρήση του EDURANT μόνο σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Οι συσχετιζόμενες αυτές με την αντοχή μεταλλάξεις προκύπτουν από in vivo δεδομένα, που αφορούν μόνο ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και, επομένως, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν προκειμένου να προβλεφθεί η δράση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία σε σχήμα που περιείχε αντιρετροϊικό παράγοντα.

Όπως και με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα, η δοκιμή αντοχής πρέπει να καθοδηγεί τη χρήση του EDURANT.

Διασταυρούμενη αντοχή

Ιός κατευθυνόμενα μεταλλαγμένος ως προς τους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης

Σε μια ομάδα 67 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 με μία συσχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη σε θέσεις ανάστροφης μεταγραφάσης που σχετίζονται με την αντοχή σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, συμπεριλαμβανομένων και των πιο συχνά απαντώμενων Κ103Ν και Y181C, η ριλπιβιρίνη παρουσίασε αντι-ιική δράση έναντι των 64 (96%) από αυτά τα στελέχη. Οι συσχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις ενός αμινοξέος που συνδέονται με την απώλεια ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P, Y181I και Y181V. Η

υποκατάσταση K103N δεν οδήγησε σε μειωμένη ανταπόκριση στη ριλπιβιρίνη από μόνη της, αλλά ο συνδυασμός K103N και L100I οδήγησε σε 7πλάσια μείωση στην ανταπόκριση στη ριλπιβιρίνη.

Ανασυνδυασμένα κλινικά απομονωμένα στελέχη

Η ριλπιβιρίνη διατήρησε την ευαισθησία της (FC ≤ BCO) έναντι του 62% των 4.786 HIV-1 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών που είναι ανθεκτικά στην εφαβιρένζη και/ή τη νεβιραπίνη.

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1

Στη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή στις δοκιμές Φάσης ΙΙΙ (ECHO και THRIVE), 42 από τα 86 άτομα με ιολογική αποτυχία με τη ριλπιβιρίνη παρουσίασαν σχετιζόμενη με τη θεραπεία αντοχή στη ριλπιβιρίνη (γονοτυπική ανάλυση). Σε αυτούς τους ασθενείς, η φαινοτυπική διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης σημειώθηκε ως εξής: ετραβιρίνη 32/42, εφαβιρένζη 30/42 και νεβιραπίνη 16/42. Σε ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα/ml, 9 από τους 27 ασθενείς με ιολογική αποτυχία με τη ριλπιβιρίνη παρουσίασαν σχετιζόμενη με τη θεραπεία αντοχή στη ριλπιβιρίνη (γονοτυπική ανάλυση), με την ακόλουθη συχνότητα φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής: ετραβιρίνη 4/9, εφαβιρένζη 3/9, και νεβιραπίνη 1/9.

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Η επίδραση της ριλπιβιρίνης με τη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και ενεργά (μοξιφλοξασίνη 400 mg μία φορά την ημέρα) ελεγχόμενη διασταυρούμενη μελέτη σε 60 υγιείς ενήλικες, με 13 μετρήσεις κατά τη διάρκεια 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση. Το EDURANT στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα δεν συνδέεται με κλινικά σχετική επίδραση στο QTc.

Όταν μελετήθηκαν υπερθεραπευτικές δόσεις 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα της ριλπιβιρίνης σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες χρονο-συνδεόμενες διαφορές (95% ανώτερου ορίου εμπιστοσύνης) στο διάστημα QTcF από το εικονικό φάρμακο κατόπιν διόρθωσης αρχικών τιμών ήταν 10,7 (15,3) και 23,3 (28,4) ms, αντίστοιχα. Η χορήγηση της ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση είχε ως αποτέλεσμα ένα μέσο Cmax περίπου 2,6 φορές και 6,7 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερο από το μέσο Cmax

σταθερής κατάστασης που παρατηρήθηκε με τη συνιστώμενη δόση της ριλπιβιρίνης, 25 mg μία φορά την ημέρα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της ριλπιβιρίνης βασίζονται σε αναλύσεις δεδομένων 96 εβδομάδων από 2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες, δοκιμές Φάσης ΙΙΙ

TMC278-C209 (ECHO) και TMC278-C215 (THRIVE). Οι δοκιμές ήταν πανομοιότυπου σχεδιασμού, με εξαίρεση την αγωγή υποβάθρου (BR). Στην ανάλυση της αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 96, το ποσοστό απόκρισης [επιβεβαιωμένο μη ανιχνευμένο ιικό φορτίο (< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml)] αξιολογήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR έναντι ασθενών που λάμβαναν εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR. Παρόμοια αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης παρατηρήθηκε σε κάθε δοκιμή αναδεικνύοντας μη-κατωτερότητα ως προς την εφαβιρένζη.

Συμμετείχαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι είχαν ≥ 5.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml στο πλάσμα και εξετάστηκαν για ευαισθησία σε νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και για την απουσία συγκεκριμένων συσχετιζόμενων με αντοχή μεταλλάξεων μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης. Στην ECHO, η BR ορίστηκε στους νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη. Στη THRIVE, η BR αποτελείτο από 2 επιλεγμένους από τον ερευνητή νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης: φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη ή ζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη ή αβακαβίρη συν λαμιβουδίνη. Στην ECHO, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε

εξετάζοντας το ιικό φορτίο. Στη THRIVE, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε εξετάζοντας το ιικό φορτίο και μέσω BR νουκλεοτιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης.

Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 690 ασθενείς στην ECHO και 678 ασθενείς στη THRIVE οι οποίοι είχαν συμπληρώσει 96 εβδομάδες θεραπείας ή διέκοψαν νωρίτερα.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση για την ECHO και τη THRIVE, τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά ισοκατανεμήθηκαν μεταξύ του σκέλους της ριλπιβιρίνης και του σκέλους της εφαβιρένζης. Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει επιλεγμένα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών στα σκέλη της ριλπιβιρίνης και της εφαβιρένζης.

Πίνακας 3: Αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου των ενήλικων ατόμων που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική

θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 στις δοκιμές ECHO και THRIVE (συγκεντρωτική ανάλυση)

 

Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δοκιμές ECHO

 

και THRIVE

 

Ριλπιβιρίνη + BR

Εφαβιρένζη + BR

 

N = 686

N = 682

Χαρακτηριστικά ασθένειας κατά την έναρξη

 

 

Διάμεση αρχική τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα

5,0

5,0

(εύρος), log10 αντίγραφα/ml

(2-7)

(3-7)

Η διάμεση αρχική τιμή CD4+ αριθμός

κυττάρων (εύρος), x 106 κύτταρα/l

(1-888)

(1-1.137)

Ποσοστό ατόμων με:

 

 

ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό ηπατίτιδας B/C

7,3%

9,5%

Ποσοστό ασθενών με τα ακόλουθα γενικά

 

 

σχήματα:

 

 

φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν

80,2%

80,1%

εμτρισιταμπίνη

 

 

ζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη

14,7%

15,1%

αβακαβίρη συν λαμιβουδίνη

5,1%

4,8%

BR = αγωγή υποβάθρου

Ο πίνακας 4 παρακάτω παρουσιάζει τα αποτελέσματα της εβδομάδας 48 και την ανάλυση για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 96 για ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη και ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εφαβιρένζη από συγκεντρωτικά στοιχεία των δοκιμών ECHO και THRIVE. Ο βαθμός ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 96 ήταν συγκρίσιμος στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και στο σκέλος της εφαβιρένζης. Η επίπτωση της ιολογικής αποτυχίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος της ριλπιβιρίνης σε σύγκριση με το σκέλος της εφαβιρένζης την εβδομάδα 96, ωστόσο οι περισσότερες ιολογικές αποτυχίες συνέβησαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας. Οι διακοπές της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν περισσότερες στο σκέλος της εφαβιρένζης την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με το σκέλος της ριλπιβιρίνης. Οι περισσότερες από αυτές τις διακοπές συνέβησαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας.

Πίνακας 4: Ιολογική έκβαση σε ενήλικα άτομα στις δοκιμές ECHO και THRIVE (συγκεντρωτικά

δεδομένα στην ανάλυση της εβδομάδας 48 (κύρια) και της εβδομάδας 96, Χρόνος Πρόθεσης για Θεραπεία-Χρόνος έως την Απώλεια Ιολογικής Απόκρισης*)

 

Έκβαση στην ανάλυση της

Έκβαση στην ανάλυση της

 

 

εβδομάδας 48

 

 

εβδομάδας 96

 

 

Ριλπιβιρίνη

Εφαβιρένζη

Παρατηρο

Ριλπιβιρίν

Εφαβιρένζ

 

Παρατηρού

 

+ BR

+ BR

ύμενη

η + BR

η + BR

 

μενη

 

N = 686

N = 682

διαφορά

N = 686

N = 682

 

διαφορά

 

 

 

(95% CI) ±

 

 

 

(95% CI) ±

Ανταπόκριση

84,3%

82,3%

2,0

77,6%

77,6%

 

(επιβεβαιωμένη

(578/686)

(561/682)

(-2,0, 6,0)

(532/686)

(529/682)

 

(-4,4, 4,4)

< 50 HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

αντίγραφα/ml)§#

 

 

 

 

 

 

 

Μη ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία

 

 

 

 

 

 

 

Συνολικά

9,0%

 

4,8%

ND

11,5%

 

5,9%

ND

 

(62/686)

 

(33/682)

 

(79/686)

 

(40/682)

 

≤ 100.000

3,8%

 

3,3%

ND

5,7%

 

3,6%

ND

 

(14/368)

 

(11/330)

 

(21/368)

 

(12/329)

 

> 100.000

15,1%

 

6,3%

ND

18,2%

 

7,9%

ND

 

(48/318)

 

(22/352)

 

(58/318)

 

(28/353)

 

Θάνατος

0,1%

 

0,4%

ND

0,1%

 

0,9%

ND

 

(1/686)

 

(3/682)

 

(1/686)

 

(6/682)

 

Διακοπή θεραπείας λόγω

2,0%

 

6,7%

ND

3,8%

 

7,6%

ND

ανεπιθύμητου

(14/686)

 

(46/682)

 

(26/682)

 

(52/682)

 

συμβάντος (AΣ)

 

 

 

 

 

 

 

 

Διακοπή θεραπείας λόγω

4,5%

 

5,7%

ND

7,0%

 

8,1%

ND

αιτίας μη-AΣ

(31/686)

 

(39/682)

 

(48/682)

 

(55/682)

 

Ανταπόκριση ανά υποκατηγορία

 

 

 

 

 

 

Με βάση την αγωγή υποβάθρου με NRTI

 

 

 

 

 

 

Τενοφοβίρη/

83,5%

 

82,4%

1,0

76,9%

 

77,3%

-0,4%

εμτρισιταμπίνη

(459/550)

 

(450/546)

(-3,4, 5,5)

(423/550)

 

(422/546)

(-5,4, 4,6)

Ζιδοβουδίνη/

87,1%

 

80,6%

6,5

81,2%

 

76,7%

4,5%

λαμιβουδίνη

(88/101)

 

(83/103)

(-3,6, 16,7)

(82/101)

 

(79/103)

(-6,8, 15,7)

Αβακαβίρη/

88,6%

 

84,8%

3,7

77,1%

 

84,8%

-7,7%

λαμιβουδίνη

(31/35)

 

(28/33)

(-12,7, 20,1)

(27/35)

 

(28/33)

(-26,7, 11,3)

Με βάση το αρχικό ιικό φορτίο (αντίγραφα/ml)

 

 

 

 

 

≤ 100.000

90,2%

 

83,6%

6,6

84,0%

 

79,9%

4,0

 

(332/368)

 

(276/330)

(1,6, 11,5)

(309/368)

 

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100.000

77,4%

 

81,0%

-3,6

70,1%

 

75,4%

-5,2

 

(246/318)

 

(285/352)

(-9,8, 2,5)

(223/318)

 

(266/353)

(-12,0,1,5)

Με βάση τον αρχικό αριθμό

CD4 (x 106 κύτταρα/l)

 

 

 

 

 

< 50

58,8%

 

80,6%

-21,7

55,9%

 

69,4%

-13,6

 

(20/34)

 

(29/36)

(-43,0, -0,5)

(19/34)

 

(25/36)

(-36,4, 9,3)

50-< 200

80,4%

 

81,7%

-1,3

71,1%

 

74,9%

-3,7

 

(156/194)

 

(143/175)

(-9,3, 6,7)

(138/194)

 

(131/175)

(-12,8, 5,4)

200-< 350

86,9%

 

82,4%

4,5

80,5%

 

79,5%

1,0

 

(272/313)

 

(253/307)

(-1,2, 10,2)

(252/313)

 

(244/307)

(-5,3, 7,3)

≥ 350

90,3%

 

82,9%

7,4

85,4%

 

78,7%

6,8

 

(130/144)

 

(136/164)

(-0,3, 15,0)

(123/144)

 

(129/164)

(-1,9, 15,4)

N = αριθμός ατόμων ανά ομάδα θεραπείας, ND = δεν καθορίστηκε.

*Χρόνος πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat) έως την απώλεια ιολογικής απόκρισης.

±Με βάση κανονική προσέγγιση.

§

Τα άτομα παρουσίασαν ιολογική απόκριση (δύο συνεχόμενα ιικά φορτία < 50 αντίγραφα/ml) και τη διατήρησαν έως και την

 

#

εβδομάδα 48/96.

Προβλεπόμενη διαφορά των ποσοστών ανταπόκρισης (95% CI) για την ανάλυση της εβδομάδας 48: 1,6% (-2,2%, 5,3%) και για την

 

 

ανάλυση της εβδομάδας 96: -0,4% (-4,6%, 3,8%), και οι δύο τιμές-p < 0,0001 (μη-κατωτερότητα σε περιθώριο 12%) από το μοντέλο

λογιστικής παλινδρόμησης, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων στρωματoποίησης και της μελέτης.

Ιολογική αποτυχία στη συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας: περιλαμβάνονται ασθενείς με υποτροπή (επιβεβαιωμένο ιικό

 

 

φορτίο ≥ 50 αντίγραφα/ml μετά την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία) ή στους οποίους ποτέ δεν επετεύχθη καταστολή του ιού (δεν

 

υπήρξε επιβεβαίωση για ιικό φορτίο < 50 αντίγραφα/ml, είτε με συνεχή θεραπεία ή η θεραπεία διεκόπη λόγω έλλειψης ή απώλειας

αποτελεσματικότητας).

π.χ. αδυναμία συνέχειας, μη-συμμόρφωση, απόσυρση συγκατάθεσης.

 

Την εβδομάδα 96, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των κυττάρων CD4+ ήταν +228 x 106 κύτταρα/l στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και +219 x 106 κύτταρα/l στο σκέλος της εφαβιρένζης στη συγκεντρωτική ανάλυση των δοκιμών ECHO και THRIVE [εκτιμώμενη διαφορά στη θεραπεία (95% CI): 11,3 (-6,8, 29,4)].

Από τη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή, το αποτέλεσμα της αντοχής για τους ασθενείς με καθορισμένη από το πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία και με συνδυασμένους γονότυπους (στην έναρξη και κατά την αποτυχία) παρουσιάζεται στον πίνακα 5.

Πίνακας 5: Αποτέλεσμα αντοχής ανά σχήμα υποβάθρου NRTI που χρησιμοποιήθηκε

(συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δοκιμές ECHO και THRIVE) στην ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή

 

 

τενοφοβίρη/

ζιδοβουδίνη/

αβακαβίρη/

Όλα*

 

 

εμτρισιταμπίνη

λαμιβουδίνη

λαμιβουδίνη

 

Θεραπεία με Ριλπιβιρίνη

 

 

 

 

Αντοχή# στην

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

εμτρισιταμπίνη/λαμιβουδίνη

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Αντοχή στη ριλπιβιρίνη

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

Θεραπεία με εφαβιρένζη

 

 

 

 

Αντοχή στην

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

εμτρισιταμπίνη/λαμιβουδίνη

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Αντοχή στην εφαβιρένζη

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

*

Ο αριθμός των ασθενών με ιολογική αποτυχία και συνδυασμένους γονότυπους (στην έναρξη και κατά την αποτυχία) ήταν 71, 11 και

 

 

4 για τη ριλπιβιρίνη και 30, 10 και 2 για την εφαβιρένζη, για τις θεραπείες με τενοφοβίρη/εμτρισιταμπίνη, ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη,

#

και αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, αντίστοιχα.

 

 

 

Η αντοχή ορίστηκε ως η εμφάνιση οποιασδήποτε μετάλλαξης που σχετίζεται με αντοχή κατά την αποτυχία.

 

 

 

Για τους ασθενείς που απέτυχαν στη θεραπεία με ριλπιβιρίνη και που ανέπτυξαν αντοχή στη ριλπιβιρίνη, παρατηρήθηκε γενικά διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους εγκεκριμένους NNRTI (ετραβιρίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη).

Η μελέτη TMC278-C204 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη Φάσης ΙΙβ σε ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 που αποτελείται από 2 μέρη: ένα αρχικό μέρος μερικώς τυφλής εύρεσης-δόσης [τυφλές δόσεις (ριλπιβιρίνης)] έως τις 96 εβδομάδες, ακολουθούμενο από ένα μακροπρόθεσμο, μέρος ανοικτού σχεδιασμού. Στο μέρος της μελέτης ανοικτού σχεδιασμού, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε μία από τις τρεις δόσεις ριλπιβιρίνης υποβλήθηκαν όλοι σε θεραπεία με ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR, αφού είχε επιλεγεί η δόση για τις μελέτες Φάσης ΙΙΙ. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR και στα δύο μέρη της μελέτης. Η BR αποτελείται από 2 επιλεγμένους από τον ερευνητή νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης: ζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη ή φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη.

Στη μελέτη TMC278-C204 συμμετείχαν 368 ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι είχαν ≥ 5.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml στο πλάσμα, οι οποίοι είχαν προγουμένως λάβει για ≤ 2 εβδομάδες θεραπεία με νουκλεοτιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης ή αναστολέα ,, δεν είχαν προηγουμένως κάνει καμία χρήση μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης και εξετάστηκαν για ευαισθησία σε νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και για την απουσία συγκεκριμένων συσχετιζόμενων με αντοχή μεταλλάξεων σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.

Σε 96 εβδομάδες, το ποσοστό των ασθενών με < 50 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg (N = 93) σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη (Ν = 89) ήταν 76% και 71%, αντίστοιχα. Η μέση αύξηση από την αρχική τιμή του πλήθους των CD4 + ήταν

146 x 106 κύτταρα/l σε ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg και 160 x 106 κύτταρα/l σε ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη.

Από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην εβδομάδα 96, το 74% των ασθενών που λάμβαναν ριλπιβιρίνη παρέμεινε με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (< 50 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml) κατά την εβδομάδα 240 σε σύγκριση με το 81% των ασθενών που λάμβαναν εφαβιρένζη. Δεν είχαν εντοπιστεί προβλήματα ασφαλείας στις αναλύσεις της εβδομάδας 240.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με μια επιλεγμένη από τον ερευνητή BR που περιέχει δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, αξιολογήθηκε στη δοκιμή TMC278-C213, μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού, μελέτη Φάσης 2 σε έφηβα άτομα με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν και ζύγιζαν τουλάχιστον 32 kg. Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 36 ασθενείς που είχαν συμπληρώσει τουλάχιστον 48 εβδομάδες θεραπείας ή διέκοψαν νωρίτερα.

Τα 36 άτομα είχαν μέση ηλικία 14,5 έτη (εύρος: 12 έως 17 έτη), και ήταν 55,6% θήλεα, 88,9% Μαύροι και 11,1% Ασιάτες. Η διάμεση τιμή αναφοράς HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν

4,8 log10 αντίγραφα ανά mL, και η διάμεση τιμή αναφοράς του αριθμού των κυττάρων CD4+ ήταν 414 x 106 κύτταρα/l (εύρος: 25 έως 983 x 106 κύτταρα/l).

Το ποσοστό των ατόμων με HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 (Χρόνος έως την Απώλεια Ιολογικής Απόκρισης - TLOVR) ήταν 72,2% (26/36). Το ποσοστό αυτών που ανταποκρίθηκαν ήταν υψηλότερο σε άτομα με ιικό φορτίο αναφοράς ≤ 100.000 αντίγραφα/mL (78,6%, 22/28) σε σύγκριση με αυτά με ιικό φορτίο αναφοράς > 100.000 αντίγραφα/mL (50,00%, 4/8). Το ποσοστό των ιολογικών αποτυχιών ήταν 22,2% (8/36). Το ποσοστό των ιολογικών αποτυχιών ήταν χαμηλότερο σε άτομα με ιικό φορτίο αναφοράς ≤ 100.000 αντίγραφα/mL (17,9%, 5/28) σε σύγκριση με αυτά με ιικό φορτίο αναφοράς > 100.000 αντίγραφα/mL (37,5%, 3/8). Μεταλλάξεις αντοχής στη ριλπιβιρίνη παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 62,5% (5/8) των ατόμων με ιολογική αποτυχία. Σε 4 από αυτά τα 5 άτομα παρατηρήθηκε επίσης αντοχή στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Ένα άτομο διέκοψε εξαιτίας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας και 1 άτομο διέκοψε για λόγους ανεξάρτητους από ανεπιθύμητη ενέργεια ή από ιολογική αποτυχία. Την εβδομάδα 48, η μέση αύξηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων από την τιμή αναφοράς ήταν

201,2 x 106 κύτταρα/l.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη ριλπιβιρίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (Human Immunodeficiency Virus, HIV-1) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριλπιβιρίνης έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικα υγιή άτομα και σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν. Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν γενικά χαμηλότερη στους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 απ' ό,τι σε υγιή άτομα.

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση ριλπιβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται

γενικά εντός 4-5 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του EDURANT είναι άγνωστη.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν περίπου 40% χαμηλότερη όταν η λήψη του EDURANT γινόταν σε κατάσταση νηστείας σε σύγκριση με ένα γεύμα κανονικών θερμίδων (533 kcal) ή ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά με πολλές θερμίδες (928 kcal). Όταν η λήψη του EDURANT γινόταν μόνο μαζί με ένα πλούσιο σε πρωτεΐνες θρεπτικό ρόφημα, οι εκθέσεις ήταν 50% χαμηλότερες απ' ό,τι όταν λαμβανόταν μαζί με ένα γεύμα. Το EDURANT πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη απορρόφηση. Η λήψη του EDURANT σε κατάσταση νηστείας ή μόνο μαζί με ένα θρεπτικό ρόφημα μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να μειώσει τη θεραπευτική δράση του EDURANT (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Η ριλπιβιρίνη δεσμεύεται κατά περίπου 99,7% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro, κυρίως με την αλβουμίνη. Η κατανομή της ριλπιβιρίνης σε άλλα σημεία εκτός του πλάσματος (π.χ. εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εκκρίσεις της γεννητικής οδού) δεν έχει αξιολογηθεί σε ανθρώπους.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η ριλπιβιρίνη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό με τη μεσολάβηση του συστήματος 3Α του κυτοχρώματος P450 (CYP).

Αποβολή Ο χρόνος ημισείας ζωής τελικής αποβολής της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά από εφάπαξ

από στόματος χορήγηση δόσης 14C-ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο 85% και 6,1% της ραδιενέργειας μπορεί να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγηθείσας δόσης. Μόνο ίχνη αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (< 1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.

Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας κάτω των 18 ετών)

Ηφαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε έφηβα άτομα με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν EDURANT 25 mg μία φορά την ημέρα ήταν συγκρίσιμη με αυτή ενήλικων ατόμων με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν EDURANT 25 mg μία φορά την ημέρα. Δεν υπήρξε καμία επίπτωση του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς στη μελέτη C213 (33 έως 93 kg), αποτέλεσμα παρεμφερές με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες.

Ηφαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών είναι υπό διερεύνηση. Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις δοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών λόγω ανεπαρκών στοιχείων (βλέπε παράγραφο 4.2).

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν διαφέρει στο αξιολογημένο εύρος ηλικίας (18 έως 78 ετών), με μόνο 3 άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του EDURANT σε μεγαλύτερους ασθενείς. Το EDURANT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.2).

Φύλο

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετιζόμενες διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Φυλή

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV υπέδειξε ότι η φυλή δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη που συνέκρινε

8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α κατά Child-Pugh ) με 8 όμοιους μάρτυρες και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Β κατά Child-Pugh) με 8 όμοιους μάρτυρες, η έκθεση σε ριλπιβιρίνη μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν 47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ότι η έκθεση της φαρμακολογικά δραστικής, αδέσμευτης ριλπιβιρίνης αυξάνεται σημαντικά σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το EDURANT δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh ). Κατά συνέπεια, το EDURANT δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι η ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφρική απέκκριση της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, το EDURANT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της δευτερογενούς μεταβολής στην απορρόφηση, την κατανομή και/ή το μεταβολισμό του φαρμάκου λόγω της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός του EDURANT με ισχυρό αναστολέα του CYP3A πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Καθώς η ριλπιβιρίνη συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθεί σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων Σε τρωκτικά παρατηρήθηκε ηπατική τοξικότητα, συσχετιζόμενη με την επαγωγή των ηπατικών

ενζύμων. Σε σκύλους, παρατηρήθηκαν προσομοιάζουσες με χολόσταση δράσεις.

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικολογίας Μελέτες σε ζώα δεν παρουσίασαν ενδείξεις σχετικής εμβρυονικής ή εμβρυικής τοξικότητας ή

επίδραση στην αναπαραγωγική λειτουργία. Δεν υπήρξε καμία τερατογένεση με ριλπιβιρίνη σε αρουραίους και κουνέλια. Οι εμβρυονικές-εμβρυϊκές εκθέσεις στα Επίπεδα Μη Παρατηρούμενων Αρνητικών Επιδράσεων (No Observed Adverse Effects Levels, NOAEL) σε αρουραίους και κουνέλια ήταν αντίστοιχα 15 και 70 φορές υψηλότερη από την έκθεση σε ανθρώπους στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα.

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση

Ηριλπιβιρίνη αξιολογήθηκε ως προς το καρκινογόνο δυναμικό με από του στόματος χορήγηση μέσω διασωλήνωσης σε ποντίκια και αρουραίους έως τις 104 εβδομάδες. Στις χαμηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν στις μελέτες καρκινογένεσης, οι συστημικές εκθέσεις (βάσει AUC) στη ριλπιβιρίνη ήταν 21 φορές (ποντίκια) και 3 φορές (αρουραίοι), σχετικά με αυτές που παρατηρήθηκαν στον άνθρωπο στη συνιστώμενη δόση (25 mg μία φορά την ημέρα). Στους αρουραίους, δεν υπήρχαν νεοπλάσματα σχετιζόμενα με το φάρμακο. Στα ποντίκια, η ριλπιβιρίνη ήταν θετική για ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα σε αμφότερα τα αρσενικά και τα θηλυκά. Τα παρατηρούμενα ηπατοκυτταρικά ευρήματα σε ποντίκια ενδέχεται να αφορούν ειδικά τα τρωκτικά.

Ηριλπιβιρίνη δοκιμάστηκε και ήταν αρνητική απουσία και παρουσία ενός συστήματος μεταβολικής ενεργοποίησης στην in vitro δοκιμασία αναστροφής μετάλλαξης κατά Ames και την in vitro

δοκιμασία κλαστογονικότητας λεμφώματος ποντικού. Η ριλπιβιρίνη δεν προκάλεσε χρωμοσωμικές βλάβες στην in vivo δοκιμή μικροπυρήνα σε ποντίκια.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Ποβιδόνη K30

Πολυσορβικό 20

Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη 2910 6 mPa.s Διοξείδιο τιτανίου Ε171 Πολυαιθυλενογλυκόλη 3000 Τριακετίνη

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από το φως.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) 75 ml με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP) και δακτύλιο ασφαλείας. Το κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη των 30 δισκίων.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Βέλγιο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/11/736/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Νοεμβρίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται