Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουEpclusa
Κωδικός ATCJ05A
Ουσίαsofosbuvir / velpatasvir
ΚατασκευαστήςGilead Sciences International Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Epclusa 400 mg/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 mg sofosbuvir και 100 mg velpatasvir.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Ροζ, σχήματος διαμαντιού, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαστάσεων 20 mm x 10 mm, χαραγμένο με την ένδειξη «GSI» στη μία πλευρά και «7916» στην άλλη πλευρά.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Epclusa ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) σε ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με το Epclusa θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με λοίμωξη από HCV.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Epclusa είναι ένα δισκίο, λαμβανόμενο από του στόματος, άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

Πίνακας 1: Συνιστώμενη θεραπεία και διάρκεια για όλους τους γονότυπους HCV

Πληθυσμός ασθενώνα

Θεραπεία και διάρκεια

 

Epclusa για 12 εβδομάδες

Ασθενείς χωρίς κίρρωση και ασθενείς με

Η προσθήκη ριμπαβιρίνης μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς με

αντιρροπούμενη κίρρωση

λοίμωξη γονότυπου 3 και αντιρροπούμενη κίρρωση (βλ.

 

παράγραφο 5.1.)

 

 

Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Epclusa + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες

α. Περιλαμβάνει ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και ασθενείς με υποτροπιάζουσα λοίμωξη από HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος (βλ. παράγραφο 4.4.).

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει ριμπαβιρίνη.

Η ακόλουθη δοσολογία συνιστάται στις περιπτώσεις όπου η ριμπαβιρίνη διαιρείται σε δύο ημερήσιες δόσεις και χορηγείται με τροφή:

Πίνακας 2: Οδηγίες για τη δοσολογία ριμπαβιρίνης όταν χορηγείται μαζί με το Epclusa σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρωση

Ασθενής

Δόση ριμπαβιρίνης

Κίρρωση κατηγορίας Β στην CPT

1.000 mg ανά ημέρα για ασθενείς που ζυγίζουν < 75 kg και

(Child-Pugh-Turcotte) πριν από

1.200 mg για εκείνους που ζυγίζουν ≥ 75 kg

μεταμόσχευση:

 

Κίρρωση κατηγορίας C στην CPT πριν από

Δόση έναρξης 600 mg, που μπορεί να τιτλοποιηθεί μέχρι ένα

μεταμόσχευση

μέγιστο 1.000/1.200 mg (1.000 mg για ασθενείς που ζυγίζουν

 

< 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 75 kg), αν

Κίρρωση κατηγορίας B ή C στην CPT μετά

είναι καλά ανεκτή. Αν η δόσης έναρξης δεν είναι καλά ανεκτή,

από μεταμόσχευση

η δόση θα πρέπει να μειωθεί όπως ενδείκνυται κλινικά με βάση

 

τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης.

Αν η ριμπαβιρίνη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 και αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν ή μετά από τη μεταμόσχευση), η συνιστώμενη δόση ριμπαβιρίνης είναι 1.000/1.200 mg

(1.000 mg για ασθενείς που ζυγίζουν < 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 75 kg).

Για τροποποιήσεις της δόσης της ριμπαβιρίνης, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει ριμπαβιρίνη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν επισυμβεί έμετος εντός 3 ωρών από τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να ληφθεί ένα πρόσθετο δισκίο του Epclusa. Εάν επισυμβεί έμετος πάνω από 3 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν απαιτείται επιπρόσθετη δόση του Epclusa (βλ. παράγραφο 5.1).

Εάν παραλειφθεί μια δόση του Epclusa και είναι εντός 18 ωρών από την κανονική ώρα, οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να πάρουν το δισκίο το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Εάν είναι μετά από 18 ώρες, τότε οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να περιμένουν και να πάρουν την επόμενη δόση του Epclusa τη συνηθισμένη ώρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μην πάρουν διπλή δόση του Epclusa.

Ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή που περιείχε NS5A

Μπορεί να εξεταστεί η θεραπεία με Epclusa + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι

Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενες ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλ. Παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία A, B ή C) (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με κίρρωση Κατηγορίας Β στην CPT, αλλά όχι σε ασθενείς με κίρρωση Κατηγορίας C στην CPT (βλ. Παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση.

Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να καταπίνουν το δισκίο ολόκληρο με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Λόγω της πικρής γεύσης, συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να μη μασιέται ή συνθλίβεται.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Χρήση με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp και του CYP

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) ή του κυτοχρώματος P450 (CYP) (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό [βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum, St. John’s wort], καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη). Η συγχορήγηση θα μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα και θα μπορούσε να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας του Epclusa (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Epclusa δεν θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν sofosbuvir.

Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός

Έχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το sofosbuvir χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλο άμεσης δράσης αντιικό (ΑΔΑ), χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αμιοδαρόνη, με ή χωρίς άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα.

Ο μηχανισμός δεν είναι τεκμηριωμένος.

Ηταυτόχρονη χρήση της αμιοδαρόνης περιορίστηκε κατά την κλινική ανάπτυξη του sofosbuvir σε συνδυασμό με τη χορήγηση ΑΔΑ. Τα περιστατικά είναι δυνητικά απειλητικά για τη ζωή, συνεπώς η αμιοδαρόνη θα πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά και μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν Epclusa όταν άλλες εναλλακτικές αντιαρρυθμικές θεραπείες δεν είναι ανεκτές ή αντενδείκνυνται.

Σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας με Epclusa. Οι ασθενείς που έχουν προσδιορισθεί ότι ανήκουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου για βραδυαρρυθμία θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς επί 48 ώρες σε κατάλληλο κλινικό περιβάλλον.

Λόγω της μεγάλης διάρκειας ημιζωής της αμιοδαρόνης, σε κατάλληλη παρακολούθηση θα πρέπει να υποβάλλονται και οι ασθενείς που διέκοψαν την αμιοδαρόνη κατά τους τελευταίους μήνες και πρόκειται να ξεκινήσουν θεραπεία με το Epclusa.

Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Epclusa σε συνδυασμό με αμιοδαρόνη με ή χωρίς άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα θα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται για τα συμπτώματα βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού και θα πρέπει να παροτρύνονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως μόλις εμφανίσουν κάποιο σύμπτωμα.

Ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή που περιείχε NS5A Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα του

sofosbuvir/velpatasvir για τη θεραπεία ασθενών οι οποίοι είχαν αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή η οποία περιείχε άλλον αναστολέα NS5A. Ωστόσο, με βάση παραλλαγές συσχετιζόμενες με την αντοχή (RAV) στον NS5A, οι οποίες τυπικά παρατηρούνται σε ασθενείς που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με αγωγές που περιείχαν άλλον αναστολέα NS5A, η in vitro φαρμακολογία του velpatasvir και οι εκβάσεις της θεραπείας με sofosbuvir/velpatasvir σε πρωτοθεραπευόμενους με NS5A ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη οι οποίοι είχαν ενταχθεί στις μελέτες ASTRAL, μπορεί να εξεταστεί η

θεραπεία με Epclusa + RBV για 24 εβδομάδες για ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή που περιείχε NS5A και οι οποίοι θεωρούνται υψηλού κινδύνου κλινικής εξέλιξης της νόσου και οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια του Epclusa δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση. Όταν το Epclusa χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης

< 50 ml/min (βλ. Παράγραφο 5.2).

Χρήση με μέτριους επαγωγείς της P-gp ή του CYP

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp ή του CYP (π.χ. οξκαρβαζεπίνη, μοδαφινίλη ή efavirenz) δύναται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Epclusa. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων μαζί με το Epclusa (βλ. παράγραφο 4.5).

Χρήση με ορισμένες αντιρετροϊκές αγωγές για τον HIV

Το Epclusa έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στο tenofovir, ιδίως όταν χρησιμοποιείται μαζί με αγωγή για τον HIV που περιέχει tenofovir disoproxil fumarate και ένα φαρμακοκινητικό ενισχυτή (ritonavir ή cobicistat).Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Epclusa και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή δεν έχει τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να εξετάζονται οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι και τα οφέλη που σχετίζονται με τη συγχορήγηση του Epclusa με το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης που περιέχει elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή το tenofovir disoproxil fumarate χορηγούμενο σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV (π.χ. atazanavir ή darunavir), ιδίως σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Epclusa ταυτόχρονα με elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή με το tenofovir disoproxil fumarate και έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate για συστάσεις σχετικά με τη νεφρική παρακολούθηση.

Συνυπάρχουσα λοίμωξη από HCV/HBV (ιός της ηπατίτιδας B)

Περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), μερικά από τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα τον θάνατο, έχουν αναφερθεί στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη διατρέχουν κίνδυνο επανενεργοποίησης της HBV και κατά συνέπεια θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Κίρρωση κατηγορίας C στην CPT

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με κίρρωση κατηγορίας C στην CPT (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ασθενείς με μόσχευμα ήπατος

Δεν έχει αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa στη θεραπεία της λοίμωξης από HCV σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση ήπατος. Η θεραπεία με το Epclusa σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2) θα πρέπει να καθοδηγείται από μια αξιολόγηση των ενδεχόμενων οφελών και κινδύνων για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Καθώς το Epclusa περιέχει sofosbuvir και velpatasvir, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις που έχουν προσδιοριστεί με αυτές τις δραστικές ουσίες ξεχωριστά μπορεί να συμβούν με το Epclusa.

Δυναμικό του Epclusa να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το velpatasvir είναι ένας αναστολέας του μεταφορέα φαρμάκων P-gp, της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1Β1 και OATP1B3. Η συγχορήγηση του Epclusa μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων μπορεί να αυξήσει την έκθεση των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων. Βλέπε Πίνακα 3 για παραδείγματα αλληλεπιδράσεων με ευαίσθητα υποστρώματα των P-gp (διγοξίνη), BCRP (ροσουβαστατίνη) και OATP (πραβαστατίνη).

Δυναμικό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν το Epclusa

Το sofosbuvir και το velpatasvir είναι υποστρώματα των μεταφορέων φαρμάκων P-gp και BCRP. Το velpatasvir είναι επίσης υπόστρωμα του μεταφορέα φαρμάκων OATP1B. Παρατηρήθηκε χαμηλός μεταβολικός ρυθμός του velpatasvir in vitro από τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4. Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp ή των CYP2B6, CYP2C8 ή CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του sofosbuvir/velpatasvir. Αντενδείκνυται η χρήση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων μαζί με το Epclusa (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp ή του CYP (π.χ. οξκαρβαζεπίνη, μοδαφινίλη ή efavirenz) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Epclusa. Η συγχορήγηση μαζί με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα δεν συνιστάται μαζί για το Epclusa (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την P-gp ή την BCRP μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τα OATP, CYP2B6, CYP2C8 ή το CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση του velpatasvir στο πλάσμα. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων με το Epclusa μεσολαβούμενες από αναστολείς των P-gp, BCRP, OATP ή CYP450· το Epclusa μπορεί να συγχορηγείται μαζί με αναστολείς των P-gp, BCRP, OATP και CYP.

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ

Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Epclusa.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Epclusa και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Ο Πίνακας 3 παρέχει έναν κατάλογο τεκμηριωμένων ή δυνητικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων (όπου το 90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] της αναλογίας των γεωμετρικών μέσων ελαχίστων τετραγώνων [geometric least-squares mean, GLSM] ήταν μέσα σε «↔», εκτεινόταν πάνω από «↑» ή εκτεινόταν κάτω από «↓» τα προκαθορισμένα όρια αλληλεπίδρασης). Οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν είτε με το sofosbuvir/velpatasvir ή το velpatasvir και το sofosbuvir ως ξεχωριστοί παράγοντες είτε είναι προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων οι οποίες μπορεί να συμβούν με το sofosbuvir/velpatasvir. Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.

Πίνακας 3: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Epclusa και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Η διαλυτότητα του

 

 

 

 

 

velpatasvir μειώνεται

 

 

 

 

 

καθώς αυξάνεται το pH.

 

 

 

 

 

Τα φαρμακευτικά

 

 

 

 

 

προϊόντα που αυξάνουν

 

 

 

 

 

το γαστρικό pH

 

 

 

 

 

αναμένεται να

 

 

 

 

 

μειώσουν τη

 

 

 

 

 

συγκέντρωση του

 

 

 

 

 

velpatasvir.

Αντιόξινα

 

 

 

 

 

π.χ. υδροξείδιο του αργιλίου ή του

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Συνιστάται

μαγνησίου· ανθρακικό ασβέστιο

Αναμένεται.

 

 

 

μεσοδιάστημα 4 ωρών

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

μεταξύ της χορήγησης

(Αύξηση στο γαστρικό pH)

↓ Velpatasvir

 

 

 

των αντιόξινων και του

 

 

 

 

 

Epclusa.

Ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων

 

 

 

 

 

Φαμοτιδίνη

Sofosbuvir

 

Οι ανταγωνιστές των

(40 mg εφάπαξ

 

 

 

 

H2-υποδοχέων μπορούν

δόση)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

να χορηγούνται

(400/100 mg εφάπαξ δόση)γ

 

 

 

 

ταυτόχρονα με ή σε

Φαμοτιδίνη χορηγούμενη

 

 

 

 

απόσταση από το

Velpatasvir

 

Epclusa σε δόση η

ταυτόχρονα με το Epclusaδ

 

0,80

0,81

 

οποία δεν υπερβαίνει

 

 

(0,70,

(0,71,

 

δόσεις συγκρίσιμες με

Σιμετιδίνηε

 

0,91)

0,91)

 

τη φαμοτιδίνη 40 mg

 

 

 

 

δύο φορές ημερησίως.

Νιζατιδίνηε

 

 

 

 

 

Ρανιτιδίνηε

 

 

 

 

 

(Αύξηση στο γαστρικό pH)

 

 

 

 

 

Φαμοτιδίνη

Sofosbuvir

 

 

(40 mg εφάπαξ

 

0,77

0,80

 

 

δόση)/sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68,

(0,73,

 

 

(400/100 mg εφάπαξ δόση)γ

 

0,87)

0,88)

 

 

Φαμοτιδίνη χορηγούμενη 12 ώρες

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

πριν από το Epclusaδ

 

 

 

 

 

(Αύξηση στο γαστρικό pH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

 

 

 

 

 

 

Ομεπραζόλη

Sofosbuvir

 

 

Δεν συνιστάται η

(20 mg άπαξ ημερησίως)/

 

0,66

 

0,71

 

συγχορήγηση μαζί με

sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg

 

(0,55,

 

(0,60,

 

αναστολείς της αντλίας

εφάπαξ δόση σε κατάσταση

 

0,78)

 

0,83)

 

πρωτονίων. Αν

νηστείας)γ

 

 

 

 

 

θεωρείται απαραίτητη η

Ομεπραζόλη χορηγούμενη

 

 

 

 

 

συγχορήγηση, τότε το

 

 

 

 

 

Epclusa θα πρέπει να

Velpatasvir

 

 

ταυτόχρονα με το Epclusaδ

 

0,63

 

0,64

 

χορηγείται με τροφή και

Λανσοπραζόληε

 

(0,50,

 

(0,52,

 

να λαμβάνεται 4 ώρες

 

0,78)

 

0,79)

 

πριν από τον αναστολέα

Ραβεπραζόληε

 

 

 

 

 

της αντλίας πρωτονίων

Παντοπραζόληε

 

 

 

 

 

σε μέγιστες δόσεις

Εσομεπραζόληε

 

 

 

 

 

συγκρίσιμες με

(Αύξηση στο γαστρικό pH)

 

 

 

 

 

ομεπραζόλη 20 mg.

 

 

 

 

 

 

Ομεπραζόλη

Sofosbuvir

 

 

 

(20 mg άπαξ ημερησίως)/

 

0,79

 

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg

 

(0,68,

 

 

 

 

εφάπαξ δόση μετά από φαγητό)γ

 

0,92)

 

 

 

 

Ομεπραζόλη χορηγούμενη 4 ώρες

 

 

 

 

 

 

μετά το Epclusaδ

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

(Αύξηση στο γαστρικό pH)

 

0,67

 

0,74

 

 

 

(0,58,

 

(0,63,

 

 

 

 

0,78)

 

0,86)

 

 

ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ

 

 

 

 

 

 

Αμιοδαρόνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Να χρησιμοποιείται

 

Είναι άγνωστη η επίδραση στις

 

 

μόνο εάν δεν υπάρχουν

 

συγκεντρώσεις της αμιοδαρόνης, του

άλλες διαθέσιμες

 

velpatasvir και του sofosbuvir.

 

 

εναλλακτικές θεραπείες.

 

 

 

 

 

 

Συνιστάται στενή

 

 

 

 

 

 

παρακολούθηση όταν

 

 

 

 

 

 

το συγκεκριμένο

 

 

 

 

 

 

φαρμακευτικό προϊόν

 

 

 

 

 

 

χορηγείται μαζί με

 

 

 

 

 

 

Epclusa (βλ.

 

 

 

 

 

 

παραγράφους 4.4

 

 

 

 

 

 

και 4.8).

Διγοξίνη

Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με το

Η συγχορήγηση του

 

velpatasvir.

 

 

 

 

Epclusa με διγοξίνη

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

δύναται να αυξήσει τη

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

συγκέντρωση της

Διγοξίνη (0,25 mg εφάπαξ δόση)στ/

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης

διγοξίνης. Απαιτείται

velpatasvir (100 mg εφάπαξ δόση)

στο velpatasvir

 

 

 

 

προσοχή και συνιστάται

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

παρακολούθηση των

(Αναστολή της P-gp)

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

 

 

συγκεντρώσεων της

 

Παρατηρήθηκε:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

διγοξίνης όταν

 

Διγοξίνη

 

 

 

 

 

συγχορηγείται με το

 

 

1,9

 

1,3

 

 

 

 

 

Epclusa.

 

 

(1,7,

 

(1,1,

 

 

 

 

 

 

 

 

2,1)

 

1,6)

 

 

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Ετεξιλική δαβιγατράνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Συνιστάται κλινική

 

Αναμένεται:

 

 

 

παρακολούθηση,

 

↑ Δαβιγατράνη

 

 

 

αναζήτηση σημείων

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

αιμορραγίας και

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

αναιμίας, όταν η

(Αναστολή της P-gp)

 

 

 

 

ετεξιλική δαβιγατράνη

 

 

 

 

 

συγχορηγείται με το

 

 

 

 

 

Epclusa. Μια δοκιμασία

 

 

 

 

 

πήξης βοηθά να

 

 

 

 

 

αναγνωριστούν οι

 

 

 

 

 

ασθενείς με αυξημένο

 

 

 

 

 

κίνδυνο αιμορραγίας

 

 

 

 

 

λόγω αυξημένης

 

 

 

 

 

έκθεσης στη

 

 

 

 

 

δαβιγατράνη.

Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Συνιστάται η στενή

 

 

 

 

 

παρακολούθηση της

 

 

 

 

 

INR με όλους τους

 

 

 

 

 

ανταγωνιστές της

 

 

 

 

 

βιταμίνης Κ. Αυτό

 

 

 

 

 

οφείλεται στις

 

 

 

 

 

μεταβολές της ηπατικής

 

 

 

 

 

λειτουργίας κατά τη

 

 

 

 

 

διάρκεια της θεραπείας

 

 

 

 

 

με το Epclusa.

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Kαρβαμαζεπίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Το Epclusa

Φαινυτοΐνη

Αναμένεται:

 

 

 

αντενδείκνυται μαζί με

Φαινοβαρβιτάλη

↓ Sofosbuvir

 

 

 

καρβαμαζεπίνη,

(Επαγωγή της P-gp και των

↓ Velpatasvir

 

 

 

φαινοβαρβιτάλη και

 

 

 

 

φαινυτοΐνη, ισχυρούς

CYP)

 

 

 

 

επαγωγείς της P-gp και

 

 

 

 

 

του CYP (βλ.

 

 

 

 

 

παράγραφο 4.3).

Οξκαρβαζεπίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Η συγχορήγηση του

 

Αναμένεται:

 

 

 

Epclusa με

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

οξκαρβαζεπίνη

(Επαγωγή της P-gp και των CYP)

↓ Velpatasvir

 

 

 

αναμένεται να μειώσει

 

 

 

 

 

τη συγκέντρωση του

 

 

 

 

 

sofosbuvir και του

 

 

 

 

 

velpatasvir, οδηγώντας

 

 

 

 

 

σε μειωμένη

 

 

 

 

 

θεραπευτική δράση του

 

 

 

 

 

Epclusa. Δεν συνιστάται

 

 

 

 

 

η συγχορήγηση (βλ.

 

 

 

 

 

παράγραφο 4.4).

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κετοκοναζόλη

Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με το

Δεν απαιτείται

 

velpatasvir

 

 

 

αναπροσαρμογή της

 

Αναμένεται:

 

 

 

δόσης του Epclusa ή της

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

κετοκοναζόλης.

Κετοκοναζόλη (200 mg δύο φορές

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης

 

ημερησίως)/velpatasvir (100 mg

στην κετοκοναζόλη.

 

 

 

 

εφάπαξ δόση)δ

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

↔ Κετοκοναζόλη

 

 

 

 

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

 

Παρατηρήθηκε:

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

(Αναστολή της P-gp και των CYP)

 

1,3

1,7

 

 

 

 

(1,0,

(1,4,

 

 

Ιτρακοναζόληε

 

1,6)

2,2)

 

 

Βορικοναζόληε

 

 

 

 

 

Ποσακοναζόληε

 

 

 

 

 

Ισαβουκοναζόληε

 

 

 

 

 

ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ

 

 

 

 

 

Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης

Το Epclusa

ημερησίως)/sofosbuvir (400 mg

στην ριφαμπικίνη.

 

 

 

αντενδείκνυται μαζί με

εφάπαξ δόση)δ

Αναμένεται:

 

 

 

την ριφαμπικίνη, έναν

 

 

 

 

ισχυρό επαγωγέα της

(Επαγωγή της P-gp και των CYP)

↔ Ριφαμπικίνη

 

 

 

P-gp και του CYP (βλ.

Παρατηρήθηκε:

 

 

 

παράγραφο 4.3).

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

(0,19,

(0,24,

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης

 

ημερησίως)/velpatasvir (100 mg

στην ριφαμπικίνη.

 

 

 

 

εφάπαξ δόση)

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Ριφαμπικίνη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Παρατηρήθηκε:

 

 

(Επαγωγή της P-gp και των CYP)

Velpatasvir

0,29

0,18

 

 

 

(0,23,

(0,15,

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37)

0,22)

 

 

Ριφαμπουτίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Το Epclusa

Ριφαπεντίνη

Αναμένεται:

 

 

 

αντενδείκνυται μαζί με

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

την ριφαμπουτίνη, έναν

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

ισχυρό επαγωγέα της

 

 

 

 

 

P-gp και του CYP (βλ.

(Επαγωγή της P-gp και των CYP)

 

 

 

 

παράγραφο 4.3).

 

 

 

 

 

Η συγχορήγηση του

 

 

 

 

 

Epclusa με ριφαπεντίνη

 

 

 

 

 

αναμένεται να μειώσει

 

 

 

 

 

τη συγκέντρωση του

 

 

 

 

 

sofosbuvir και του

 

 

 

 

 

velpatasvir, οδηγώντας

 

 

 

 

 

σε μειωμένη

 

 

 

 

 

θεραπευτική δράση του

 

 

 

 

 

Epclusa. Δεν συνιστάται

 

 

 

 

 

η συγχορήγηση (βλ.

 

 

 

 

 

παράγραφο 4.4).

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

 

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ

Tenofovir disoproxil fumarate

To Epclusa έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στο tenofovir

 

(αναστολή της P-gp). Η αύξηση της έκθεσης στο tenofovir (AUC και

 

Cmax) ήταν περίπου 40-80% κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας

 

με Epclusa και tenofovir disoproxil fumerate/emtricitabine στο πλαίσιο

 

διαφόρων αγωγών για τον HIV.

 

 

 

 

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα tenofovir disoproxil fumerate

 

και Epclusa θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες

 

σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil fumarate. Ανατρέξτε στην

 

Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του προϊόντος που

 

περιέχει tenofovir disoproxil fumarate για συστάσεις σχετικά με τη

 

νεφρική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz/emtricitabine/tenofovir

Efavirenz

 

Η συγχορήγηση του

disoproxil fumarate

Sofosbuvir

 

 

Epclusa με efavirenz/

(600/200/300 mg/άπαξ

 

1,2

 

 

 

emtricitabine/tenofovir

ημερησίως)/sofosbuvir/velpatasvir

 

(1,1,

 

 

 

disoproxil fumarate

(400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ

 

1,7)

 

 

 

αναμένεται να μειώσει

 

Velpatasvir

 

τη συγκέντρωση του

 

 

0,53

 

0,47

0,43

velpatasvir. Δεν

 

 

(0,43,

 

(0,39,

(0,36,

συνιστάται η

 

 

0,64)

 

0,57)

0,52)

συγχορήγηση του

 

 

 

 

 

 

Epclusa μαζί με αγωγές

 

 

 

 

 

 

που περιέχουν efavirenz

 

 

 

 

 

 

(βλ. παράγραφο 4.4).

Emtricitabine/ριλπιβιρίνη/tenofovir

Ριλπιβιρίνη

 

Δεν απαιτείται

disoproxil fumarate

Sofosbuvir

 

 

αναπροσαρμογή της

(200/25/300mg άπαξ

Velpatasvir

 

δόσης του Epclusa ή της

ημερησίως)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

 

emtricitabine/

(400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ

 

 

 

 

 

ριλπιβιρίνης/tenofovir

 

 

 

 

 

 

disoproxil fumarate.

 

 

 

 

 

 

ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ HIV

 

 

Atazanavir ενισχυμένο με ritonavir

Atazanavir

 

Δεν απαιτείται

(300/100 mg άπαξ ημερησίως) +

 

 

 

 

1,4

αναπροσαρμογή της

emtricitabine/tenofovir disoproxil

 

 

 

 

(1,2,

δόσης του Epclusa, του

fumarate (200/300 mg άπαξ

 

 

 

 

1,6)

atazanavir (ενισχυμένου

ημερησίως)/sofosbuvir/velpatasvir

Ritonavir

 

 

με ritonavir) ή του

(400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ

 

 

 

 

1,3

emtricitabine/tenofovir

 

 

 

 

 

(1,5,

disoproxil fumarate.

 

 

 

 

 

1,4)

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

1,6

 

2,4

4,0

 

 

 

(1,4,

 

(2,2,

(3,6,

 

 

 

1,7)

 

2,6)

4,5)

 

Darunavir ενισχυμένο με ritonavir

Darunavir

 

Δεν απαιτείται

(800 mg/100 mg άπαξ

Ritonavir

 

αναπροσαρμογή της

ημερησίως) + emtricitabine/

Sofosbuvir

 

 

δόσης του Epclusa, του

tenofovir disoproxil fumarate

 

0,62

 

0,72

 

darunavir (ενισχυμένου

(200/300 mg άπαξ ημερησίως)/

 

(0,54,

 

(0,66,

 

με ritonavir) ή του

sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg

 

0,71)

 

0,80)

 

emtricitabine/tenofovir

άπαξ ημερησίως)γ, δ

Velpatasvir

 

disoproxil fumarate.

 

 

0,76

 

 

 

 

 

 

(0,65,

 

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

 

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

 

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

Lopinavir ενισχυμένο με ritonavir

Lopinavir

 

Δεν απαιτείται

(4x200 mg/50 mg άπαξ

Ritonavir

 

αναπροσαρμογή της

ημερησίως) + emtricitabine/

Sofosbuvir

 

 

δόσης του Epclusa, του

tenofovir disoproxil fumarate

 

0,59

 

0,7

 

lopinavir (ενισχυμένου

(200/300 mg άπαξ ημερησίως)/

 

(0,49,

 

(0,6,

 

με ritonavir) ή του

sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg

 

0,71)

 

0,8)

 

emtricitabine/tenofovir

άπαξ ημερησίως)γ, δ

Velpatasvir

 

disoproxil fumarate.

 

 

0,70

 

 

1,6

 

 

 

(0,59,

 

 

(1,4,

 

 

 

0,83)

 

 

1,9)

 

ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ

 

 

 

Raltegravir (400 mg δυο φορές

Raltegravir

 

Δεν απαιτείται

ημερησίως)ζ + emtricitabine/

 

 

 

 

0,79

αναπροσαρμογή της

tenofovir disoproxil fumarate

 

 

 

 

(0,42,

δόσης του Epclusa, του

(200/300 mg άπαξ

 

 

 

 

1,5)

raltegravir ή του

ημερησίως)/sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir

 

 

emtricitabine/tenofovir

(400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ

Velpatasvir

 

disoproxil fumarate.

 

 

 

 

 

 

 

Elvitegravir/cobicistat/

Elvitegravir

 

Δεν απαιτείται

emtricitabine/tenofovir alafenamide

Cobicistat

 

αναπροσαρμογή της

fumarate (150/150/200 mg/10 mg

 

 

 

 

2,0

δόσης του Epclusa ή

άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/

 

 

 

 

(1,7,

του elvitegravir/

velpatasvir (400/100 mg άπαξ

 

 

 

 

2,5)

cobicistat/

ημερησίως)γ, δ

Tenofovir

 

 

emtricitabine/tenofovir

 

alafenamide

 

 

 

 

alafenamide fumarate.

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

1,3

 

1,5

1,6

 

 

 

(1,2,

 

(1,4,

(1,4,

 

 

 

1,5)

 

1,7)

1,8)

 

Elvitegravir/cobicistat/

Elvitegravir

 

Δεν απαιτείται

emtricitabine/tenofovir disoproxil

Cobicistat

 

αναπροσαρμογή της

fumarate (150/150/200 mg/300 mg

 

 

 

1,2

1,7

δόσης του Epclusa ή

άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/

 

 

 

(1,2,

(1,5,

του elvitegravir/

velpatasvir (400/100 mg άπαξ

 

 

 

1,3)

1,9)

cobicistat/emtricitabine/

ημερησίως) γ, δ

Sofosbuvir

 

 

tenofovir disoproxil

 

Velpatasvir

 

fumarate.

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutegravir (50 mg άπαξ

Dolutegravir

 

Δεν απαιτείται

ημερησίως)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

 

αναπροσαρμογή της

Sofosbuvir

 

 

(400/100 mg άπαξ ημερησίως)

 

 

δόσης του Epclusa ή

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

του dolutegravir.

 

 

 

 

 

 

 

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΒΟΤΑΝΩΝ

 

 

 

 

 

 

 

 

Υπερικό

Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Το Epclusa

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

 

αντενδείκνυται μαζί με

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

υπερικό, έναν ισχυρό

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

επαγωγέα της P-gp και

(Επαγωγή της P-gp και των CYP)

 

 

 

 

 

 

 

του CYP (βλ.

 

 

 

 

 

 

 

 

παράγραφο 4.3).

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG-CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ

 

 

 

 

 

 

 

Ροσουβαστατίνη

Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με το

Η συγχορήγηση του

 

velpatasvir

 

 

 

 

 

 

Epclusa με

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

 

ροσουβαστατίνη

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

αυξάνει τη

Ροσουβαστατίνη (10 mg εφάπαξ

Παρατηρήθηκε:

 

 

 

 

 

 

συγκέντρωση της

δόση)/velpatasvir (100 mg άπαξ

Ροσουβαστατίνη

 

 

 

ροσουβαστατίνης, η

ημερησίως)δ

 

 

2,6

 

2,7

 

 

οποία συσχετίζεται με

 

 

 

(2,3,

 

(2,5,

 

αυξημένο κίνδυνο

 

 

 

2,9)

 

2,9)

 

 

μυοπάθειας,

 

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης

συμπεριλαμβανομένης

(Αναστολή του OATP1B και του

στο velpatasvir

 

 

 

 

 

 

της ραβδομυόλυσης.

BCRP)

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

 

Η ροσουβαστατίνη, σε

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

δόση η οποία δεν

 

 

 

 

 

 

 

 

υπερβαίνει τα 10 mg,

 

 

 

 

 

 

 

 

μπορεί να χορηγείται

 

 

 

 

 

 

 

 

μαζί με το Epclusa.

Πραβαστατίνη

Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με το

Δεν απαιτείται

 

velpatasvir

 

 

 

 

 

 

αναπροσαρμογή της

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

 

δόσης του Epclusa ή της

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

πραβαστατίνης.

Πραβαστατίνη (40 mg εφάπαξ

Παρατηρήθηκε:

 

 

 

 

 

 

 

δόση)/velpatasvir (100 mg άπαξ

Πραβαστατίνη

 

 

ημερησίως)δ

 

1,3

1,4

 

 

 

 

 

(1,1,

(1,2,

 

 

 

(Αναστολή του OATP1B)

 

1,5)

1,5)

 

 

 

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης

 

 

στο velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

Άλλες στατίνες

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

 

Αλληλεπιδράσεις δεν

 

↑ Στατίνες

 

 

 

 

 

 

μπορούν να

 

 

 

 

 

 

 

 

αποκλειστούν με

 

 

 

 

 

 

 

 

άλλους αναστολείς της

 

 

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA

 

 

 

 

 

 

 

 

αναγωγάσης. Όταν

 

 

 

 

 

 

 

 

συγχορηγούνται με το

 

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa, θα πρέπει να

 

 

 

 

 

 

 

 

αναλαμβάνεται

 

 

 

 

 

 

 

 

προσεκτική

 

 

 

 

 

 

 

 

παρακολούθηση για

 

 

 

 

 

 

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

 

 

 

 

 

των στατινών και να

 

 

 

 

 

 

 

 

εξετάζεται η περίπτωση

 

 

 

 

 

 

 

 

μειωμένης δόσης

 

 

 

 

 

 

 

 

στατινών εάν

 

 

 

 

 

 

 

 

απαιτείται.

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

 

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Μεθαδόνη

R-μεθαδόνη

Δεν απαιτείται

(Θεραπεία συντήρησης μεθαδόνης

 

 

 

 

αναπροσαρμογή της

[30 έως 130 mg ημερησίως])/

S-μεθαδόνη

δόσης του Epclusa ή της

sofosbuvir (400 mg άπαξ

 

 

 

 

μεθαδόνης.

ημερησίως)δ

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

(1,0,

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Μεθαδόνη

Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο

με το

 

 

sofosbuvir

 

 

 

 

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κυκλοσπορίνη

Κυκλοσπορίνη

 

Δεν απαιτείται

(600 mg εφάπαξ δόση)/sofosbuvir

 

 

 

 

αναπροσαρμογή της

(400 mg εφάπαξ δόση)στ

Sofosbuvir

 

δόσης του Epclusa ή της

 

 

2,5

4,5

 

κυκλοσπορίνης.

 

 

(1,9,

(3,3,

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Κυκλοσπορίνη

Κυκλοσπορίνη

 

 

(600 mg εφάπαξ δόση)στ/

 

 

0,88

 

 

velpatasvir (100 mg εφάπαξ δόση)δ

 

 

(0,78,

 

 

 

 

 

1,0)

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

(1,2,

(1,5,

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Τακρόλιμους

Τακρόλιμους

 

Δεν απαιτείται

(5 mg εφάπαξ δόση)στ/sofosbuvir

 

0,73

1,1

 

αναπροσαρμογή της

(400 mg εφάπαξ δόση)δ

 

(0,59,

(0,84,

 

δόσης του Epclusa ή

 

 

0,90)

1,4)

 

του τακρόλιμους.

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

(0,65,

(0,81,

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Τακρόλιμους

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης

 

 

στο velpatasvir.

 

 

 

 

 

Αναμένεται:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

Επιδράσεις στα επίπεδα του

 

 

 

 

φαρμακευτικού προϊόντος.

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Αναλογία μέσων (90% διάστημα

 

Σύσταση σχετικά με

θεραπευτική περιοχή/Πιθανός

εμπιστοσύνης)α,β

 

 

 

τη συγχορήγηση με

μηχανισμός αλληλεπίδρασης

Ενεργό

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

Νοργεστιμάτη/αιθινυλοιστραδιόλη

Νορελγεστρομίνη

Δεν απαιτείται

(νοργεστιμάτη 0,180 mg/

 

 

 

 

αναπροσαρμογή της

0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

δόσης των από του

αιθινυλοιστραδιόλη 0,025 mg)/

 

 

 

 

στόματος

sofosbuvir (400 mg άπαξ

 

 

 

 

αντισυλληπτικών.

ημερησίως)δ

 

 

 

 

 

 

Νοργεστρέλη

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

(0,98,

(1,0,

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Αιθινυλοιστραδιόλη

 

 

 

 

 

 

 

Νοργεστιμάτη/αιθινυλοιστραδιόλη

Νορελγεστρομίνη

 

(νοργεστιμάτη 0,180 mg/

 

 

 

 

 

0,215 mg/0,25 mg/

Νοργεστρέλη

 

αιθινυλοιστραδιόλη 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

velpatasvir (100 mg άπαξ

Αιθινυλοιστραδιόλη

 

ημερησίως)δ

 

1,4

 

0,83

 

 

 

(1,2,

 

(0,65,

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

α. Αναλογία μέσων (90% CI) των φαρμακοκινητικών παραμέτρων των φαρμάκων που συγχορηγούνται με ένα φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης μεμονωμένα ή σε συνδυασμό και με τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Καμία επίδραση = 1,00.

β. Όλες οι μελέτες αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. γ. Χορηγούμενο ως Epclusa.

δ. Όρια έλλειψης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων 70-143%.

ε. Πρόκειται για φαρμακευτικά προϊόντα που ανήκουν σε κατηγορία στην οποία θα μπορούσαν να προβλεφθούν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις.

στ. Όριο βιοϊσοδυναμίας/ισοδυναμίας 80-125%.

ζ. Όρια έλλειψης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων 50-200%.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες

από 300) από τη χρήση του sofosbuvir, του velpatasvir ή του Epclusa στις έγκυες γυναίκες.

Sofosbuvir

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν κατέστη δυνατό να εκτιμηθούν πλήρως τα όρια έκθεσης που επιτεύχθηκαν για το sofosbuvir στον αρουραίο σε σχέση με την αντίστοιχη έκθεση σε ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. παράγραφο 5.3).

Velpatasvir

Μελέτες σε ζώα έδειξαν πιθανή σύνδεση με την αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Σαν προληπτικό μέτρο, δεν συνιστάται η χρήση του Epclusa κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το sofosbuvir, οι μεταβολίτες του sofosbuvir ή το velpatasvir απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του velpatasvir και των μεταβολιτών του sofosbuvir στο γάλα.

Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς, το Epclusa δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται ανθρώπινα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Epclusa στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στη γονιμότητα.

Εάν η ριμπαβιρίνη συγχορηγείται με το Epclusa, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για λεπτομερείς συστάσεις σχετικά με την κύηση, την αντισύλληψη και τον θηλασμό.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Epclusa δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ηαξιολόγηση της ασφάλειας του Epclusa βασίστηκε σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινική μελέτη Φάσης 3 από ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 (με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση), συμπεριλαμβανομένων 1.035 ασθενών που έλαβαν Epclusa για 12 εβδομάδες.

Ηαναλογία των ασθενών που διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 0,2% και η αναλογία των ασθενών που παρουσίασαν οποιαδήποτε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 3,2% για ασθενείς που έλαβαν το Epclusa επί 12 εβδομάδες. Σε κλινικές μελέτες, η κεφαλαλγία, η κόπωση και η ναυτία ήταν οι πλέον συχνές (επίπτωση ≥ 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία και αναφέρθηκαν από ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο ανέφεραν με παρόμοια συχνότητα αυτές και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Epclusa.

Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Το προφίλ ασφαλείας του Epclusa αξιολογήθηκε σε μία μελέτη ανοικτής επισήμανσης κατά την οποία ασθενείς με κίρρωση Κατηγορίας Β στην CPT έλαβαν Epclusa για 12 εβδομάδες (n = 90), Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες (n = 87) ή Epclusa για 24 εβδομάδες (n = 90). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν συμβατές με τα αναμενόμενα κλινικά επακόλουθα της μη αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου ή το γνωστό προφίλ τοξικότητας της ριμπαβιρίνης για ασθενείς που έλαβαν το Epclusa σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

Μεταξύ των 87 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες, μειώσεις της αιμοσφαιρίνης σε λιγότερο από 10 g/dl και 8,5 g/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιάστηκαν στο 23% και στο 7% των ασθενών, αντίστοιχα. Η ριμπαβιρίνη διακόπηκε στο 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Καρδιακές αρρυθμίες

Έχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το sofosbuvir χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλο άμεσης δράσης αντιικό (ΑΔΑ), χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αμιοδαρόνη και/ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Οι υψηλότερες τεκμηριωμένες δόσεις του sofosbuvir και του velpatasvir ήταν μια εφάπαξ δόση των 1.200 mg και μία εφάπαξ δόση των 500 mg, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες με υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα συγκεκριμένα επίπεδα δόσης και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε συχνότητα και σοβαρότητα με εκείνες που αναφέρθηκαν στις ομάδες θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Οι επιδράσεις υψηλότερων δόσεων/εκθέσεων δεν είναι γνωστές.

Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με το Epclusa. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για σημεία τοξικότητας. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με το Epclusa συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, καθώς και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Η αιμοδιύλιση μπορεί να απομακρύνει αποτελεσματικά τον επικρατέστερο κυκλοφορούντα μεταβολίτη του sofosbuvir, GS-331007, με ποσοστό εξαγωγής 53%. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική απομάκρυνση του velpatasvir καθώς το velpatasvir συνδέεται σε υψηλό βαθμό στην πρωτεΐνη πλάσματος.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άμεσης δράσης αντιικό, κωδικός ATC: J05AX69

Μηχανισμός δράσης

Το sofosbuvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της HCV NS5B RNA-εξαρτώμενης RNA πολυμεράσης, η οποία είναι απαραίτητη για την ιική αντιγραφή. Το sofosbuvir είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο που υπόκειται σε ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό ανάλογο ουριδίνης (GS-461203), το οποίο μπορεί να

ενσωματωθεί στο HCV RNA από την NS5B πολυμεράση και λειτουργεί ως τερματιστής αλύσου. Το GS-461203 (ο ενεργός μεταβολίτης του sofosbuvir) δεν είναι ούτε αναστολέας των πολυμερασών του ανθρώπινου DNA και RNA ούτε αναστολέας της πολυμεράσης του μιτοχονδριακού RNA.

Το velpatasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη συγκρότηση βιρίων του HCV. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής υποδεικνύουν ότι το velpatasvir στοχεύει την NS5A ως τρόπο δράσης του.

Αντιιική δράση

Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν τις αλληλουχίες των NS5B και NS5A από τα εργαστηριακά στελέχη παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Οι τιμές EC50 του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι κλινικών απομονωμάτων παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 4: Η δράση του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών εργαστηριακών ρεπλικονίων

Γονότυπος

Sofosbuvir EC50, nMα

Velpatasvir EC50, nMα

ρεπλικονίου

 

 

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005-0,016γ

2b

15β

0,002-0,006γ

3a

0,004

4a

0,009

4d

Δ/δ

0,004

5a

15β

0,021-0,054δ

6a

14β

0,006-0,009

6e

Δ/δ

0,130δ

Δ/δ = Δεν διατίθεται.

α. Η μέση τιμή από πολλαπλά πειράματα του ίδιου εργαστηριακού ρεπλικονίου.

β. Σταθερά χιμαιρικά ρεπλικόνια 1b που φέρουν γονίδια NS5B από γονότυπο 2b, 5a ή 6a χρησιμοποιήθηκαν για δοκιμές. γ. Δεδομένα από διάφορα στελέχη των ρεπλικονίων NS5A πλήρους μήκους ή χιμαιρικών ρεπλικονίων του NS5A που φέρουν γονίδια NS5A πλήρους μήκους, τα οποία περιέχουν τους πολυμορφισμούς L31 ή Μ31.

δ. Δεδομένα από κάποιο χιμαιρικό ρεπλικόνιο του NS5A που φέρει τα αμινοξέα 9-184 του NS5A.

Πίνακας 5: Η δράση του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι παροδικών ρεπλικονίων που περιέχουν NS5A ή NS5B από κλινικά απομονώματα

Γονότυπος

Ρεπλικόνια που περιέχουν NS5B από

Ρεπλικόνια που περιέχουν NS5A από

ρεπλικονίου

κλινικά απομονώματα

κλινικά απομονώματα

 

 

Αριθμός κλινικών

Διάμεση EC50 του

Αριθμός

Διάμεση EC50 του

 

απομονωμάτων

sofosbuvir, nM

κλινικών

velpatasvir, nM

 

 

(εύρος)

απομονωμάτων

(εύρος)

1a

62 (29-128)

0,019

(0,011-0,078)

1b

102 (45-170)

0,012

(0,005-0,500)

2a

29 (14-81)

0,011

(0,006-0,364)

2b

Δ/δ

Δ/δ

0,002

(0,0003-0,007)

3a

81 (24-181)

0,005

(0,002-1,871)

4a

Δ/δ

Δ/δ

0,002

(0,001-0,004)

4d

Δ/δ

Δ/δ

0,007

(0,004-0,011)

4r

Δ/δ

Δ/δ

0,003

(0,002-0,006)

5a

Δ/δ

Δ/δ

0,005

(0,001-0,019)

6a

Δ/δ

Δ/δ

0,007

(0,0005-0,113)

6e

Δ/δ

Δ/δ

0,024

(0,005-0,433)

Δ/δ = Δεν διατίθεται.

Ηπαρουσία 40% ανθρώπινου ορού δεν είχε καμία επίδραση στην αντι-HCV δράση του sofosbuvir αλλά μείωσε την αντι-HCV δράση του velpatasvir κατά 13 φορές έναντι των ρεπλικονίων HCV γονότυπου 1a.

Ηαξιολόγηση του sofosbuvir σε συνδυασμό με το velpatasvir δεν κατέδειξε καμία ανταγωνιστική επίδραση στη μείωση των επιπέδων του HCV RNA σε κύτταρα ρεπλικονίων.

Αντοχή

Σε καλλιέργεια κυττάρων

Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a και 6a. Μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση S282T της NS5B σε όλους τους γονότυπους ρεπλικονίων που εξετάστηκαν. Η κατευθυνόμενη ως προς τη θέση μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης S282T στα ρεπλικόνια των γονότυπων 1 έως 6 επέφερε κατά 2 έως 18 φορές μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir και μείωσε την ικανότητα ιικής αντιγραφής κατά 89% έως 99% σε σύγκριση με τον αντίστοιχο μη μεταλλαγμένο τύπο. Σε βιοχημικούς προσδιορισμούς, η ικανότητα του δραστικού τριφωσφορικού του sofosbuvir (GS-461203) να αναστέλλει την ανασυνδυασμένη πολυμεράση NS5B από τους γονότυπους 1b, 2a, 3a και 4a που εκφράζουν την υποκατάσταση S282T, μειώθηκε σε σύγκριση με την ικανότητά του να αναστέλλει την ανασυνδυασμένη πολυμεράση NS5B

του μη μεταλλαγμένου τύπου, όπως φαίνεται από την αύξηση κατά 8,5 έως 24 φορές στην ανασταλτική συγκέντρωση 50% (IC50).

H in vitro επιλογή ρεπλικονίων HCV με μειωμένη ευαισθησία στο velpatasvir πραγματοποιήθηκε σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a και 6a. Παραλλαγές επιλέχθηκαν στις θέσεις 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 και 93 που συσχετίζονται με την αντοχή στο NS5A. Οι παραλλαγές που συσχετίζονται με την αντοχή (RAV) που επιλέχθηκαν σε 2 ή περισσότερους γονότυπους ήταν F28S, L31I/V και Y93H. Η κατευθυνόμενη ως προς τη θέση μεταλλαξιγένεση γνωστών NS5A RAV, κατέδειξε ότι οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μείωση

> 100 φορές στην ευαισθησία στο velpatasvir είναι οι M28G, A92K και Y93H/N/R/W στον γονότυπο 1a, o A92K στον γονότυπο 1b, οι C92T και Y93H/N στον γονότυπο 2b, ο Y93H στον

γονότυπο 3, καθώς και οι L31V και P32A/L/Q/R στον γονότυπο 6. Καμία μεμονωμένη υποκατάσταση που δοκιμάστηκε στους γονότυπους 2a, 4a ή 5a δεν επέφερε μείωση > 100 φορές στην ευαισθησία στο velpatasvir. Συνδυασμοί τέτοιων παραλλαγών συχνά κατέδειξαν μεγαλύτερες μειώσεις στην ευαισθησία στο velpatasvir από ότι μια RAV από μόνη της.

Σε κλινικές μελέτες Μελέτες σε ασθενείς χωρίς κίρρωση και σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση που έλαβαν Epclusa για 12 εβδομάδες σε τρεις μελέτες Φάσης 3, 12 ασθενείς (2 με γονότυπο 1 και 10 με γονότυπο 3) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας. Ένας επιπλέον ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3 κατά την έναρξη εμφάνισε εκ νέου λοίμωξη από HCV γονότυπου 1a σε ιολογική αποτυχία και αποκλείστηκε από την ιολογική ανάλυση. Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2, 4, 5 ή 6 δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία.

Από τους 2 ασθενείς ιολογικής αποτυχίας γονοτύπου 1, ο ένας ασθενής είχε ιό με εμφάνιση του Y93N της NS5A RAV και ο άλλος ασθενής είχε ιό με εμφάνιση των L31I/V και Y93H των NS5A RAVs κατά την ιολογική αποτυχία. Αμφότεροι οι ασθενείς κατά την έναρξη είχαν ιό που φιλοξενούσε NS5A RAVs. Καμία RAV για τον νουκλεοσιδικό αναστολέα (ΝΙ) NS5B δεν παρατηρήθηκε κατά την αποτυχία στους 2 ασθενείς.

Από τους 10 ασθενείς ιολογικής αποτυχίας γονοτύπου 3, ο Y93H παρατηρήθηκε και στους

10 ασθενείς κατά την αποτυχία (6 είχαν εμφάνιση του Y93H μετά τη θεραπεία και 4 ασθενείς είχαν τον Υ93Η κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία). Δεν παρατηρήθηκε καμία NS5B NI RAV κατά την αποτυχία στους 10 ασθενείς.

Μελέτες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Σε μια μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που έλαβαν Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες, 3 ασθενείς (1 με γονότυπο 1 και 2 με γονότυπο 3) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας. Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 ή 4 στην ομάδα Epclusa + RBV 12 εβδομάδων δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία.

Ο 1 ασθενής ιολογικής αποτυχίας με λοίμωξη HCV γονοτύπου 1 δεν είχε NS5A ή NS5B RAVs κατά την αποτυχία.

Από τους 2 ασθενείς ιολογικής αποτυχίας γονοτύπου 3, ο ένας εμφάνισε το Υ93Η της NS5A RAV κατά την αποτυχία. Ένας άλλος ασθενής είχε ιό με το Y93H κατά την έναρξη και ιολογική αποτυχία, ενώ ανέπτυξε και χαμηλά επίπεδα (< 5%) των N142T και E237G των NS5B NI RAVs κατά την αποτυχία. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τον συγκεκριμένο ασθενή ήταν συμβατά με μη συμμόρφωση προς τη θεραπεία.

Στη μελέτη αυτή, 2 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Epclusa για 12 ή 24 εβδομάδες χωρίς ριμπαβιρίνη είχαν εμφανιζόμενη NS5B S282T σε χαμηλά επίπεδα (< 5%) μαζί με το L159F.

Επίδραση των παραλλαγών του HCV που συσχετίζονται με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας

Μελέτες σε ασθενείς χωρίς κίρρωση και σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας για ασθενείς χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση σε τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 και

ASTRAL-3). Από τους 1.035 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με sofosbuvir/velpatasvir στις τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 3, οι 1.023 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση των NS5A RAVs·

7 ασθενείς αποκλείστηκαν αφού κανένας δεν πέτυχε παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (SVR12) ούτε είχε ιολογική αποτυχία, ενώ 5 επιπλέον ασθενείς αποκλείστηκαν καθώς απέτυχε η αλληλούχιση του γονιδίου NS5A. Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Φάσης 3, ο ιός των 380/1.023 (37%) ασθενών είχε NS5A RAVs κατά την έναρξη. Ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπων 2, 4 και 6 είχαν υψηλότερο επιπολασμό των NS5A RAVs (70%, 63% και 52% αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 (23%), γονότυπου 3 (16%) και γονότυπου 5 (18%).

Οι RAVs κατά την έναρξη δεν είχαν κανέναν σχετικό αντίκτυπο στα ποσοστά SVR12 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 και 6, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 6. Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 κατά την έναρξη και την NS5A RAV Y93H, είχαν χαμηλότερο ποσοστό SVR12 από τους ασθενείς χωρίς Y93H μετά τη θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 7. Στη μελέτη ASTRAL-3, η Y93H RAV ανιχνεύθηκε κατά την έναρξη στο 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Epclusa.

Πίνακας 6: Η SVR12 σε ασθενείς με ή χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη κατά γονότυπο HCV (μελέτες ASTRAL-1, ASTRAL-2 και ASTRAL-3)

 

 

 

 

Epclusa 12 εβδομάδες

 

 

 

 

 

Γονότυπος 1

Γονότυπος 3

 

 

Γονότυποι 2, 4, 5 ή 6

 

Σύνολο

 

Με οποιαδήποτε

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NS5A RAV κατά

97% (73/75)

 

88% (38/43)

 

 

100% (262/262)

 

 

 

98% (373/380)

 

την έναρξη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Χωρίς NS5A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RAVs κατά την

100% (251/251)

97% (225/231)

 

 

100% (161/161)

 

 

 

99% (637/643)

 

έναρξη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πίνακας 7: Η SVR12 σε ασθενείς με και χωρίς Y93H κατά την έναρξη, 1% οριακή τιμή (Ορισμός

 

Πληθυσμού Ανάλυσης Αντοχής) ASTRAL 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa 12 εβδομάδες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Όλα τα άτομα

Κιρρωτικοί

 

Μη κιρρωτικοί

 

 

 

(n=274)

(n=80)

 

 

(n=197)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συνολικά

 

95,3%

(263/274)

91,3%

(73/80)

 

97,9%

(190/194)

 

95% CI

 

92,9%

έως 98,0%

82,8%

έως 96,4%

 

92,8%

έως 98,6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR με Y93H

 

84,0%

(21/25)

50,0%

(2/4)

 

90,5%

(19/21)

 

95% CI

 

63,9%

έως 95,5%

6,8% έως 93,2%

 

69,6%

έως 98,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR χωρίς Y93H

 

96,4%

(242/249)

93,4%

(71/76)

 

98,8%

(171/173)

 

95% CI

 

94,3%

έως 98,9%

85,3%

έως 97,8%

 

95,9%

έως 99,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Η NS5B NI RAV S282T δεν ανιχνεύθηκε στην αλληλουχία NS5B κατά την έναρξη σε κανέναν ασθενή στις μελέτες Φάσης 3. Η SVR12 επιτεύχθηκε και στους 77 ασθενείς που είχαν NS5B NI RAV κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων των N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I και S282G+V321I.

Μελέτες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (κατηγορίας Β στην CPT)

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας για ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση σε μια μελέτη Φάσης 3 (ASTRAL-4). Από τους 87 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Epclusa + RBV, 85 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση των NS5A RAVs·2 ασθενείς

αποκλείστηκαν αφού κανένας δεν πέτυχε SVR12 ούτε είχε ιολογική αποτυχία. Μεταξύ των ασθενών

που έλαβαν θεραπεία με το Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες, το 29% (25/85) των ασθενών είχαν ιό με NS5A RAVs κατά την έναρξη: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) και 50% (1/2) για ασθενείς με HCV γονότυπου 1, 2, 3 και 4, αντιστοίχως.

Η SVR12 σε ασθενείς με ή χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη στην ομάδα του Epclusa + RBV 12 εβδομάδων για τη μελέτη αυτή παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Η SVR12 σε ασθενείς με ή χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη κατά γονότυπο HCV (μελέτη

ASTRAL-4)

 

 

Epclusa + RBV 12 εβδομάδες

 

 

Γονότυπος 1

Γονότυπος 3

Γονότυποι 2 ή 4

Σύνολο

Με οποιαδήποτε NS5A RAV κατά

100% (19/19)

50%

(1/2)

100% (4/4)

96% (24/25)

την έναρξη

 

 

 

 

 

Χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη

98% (46/47)

91%

(10/11)

100% (2/2)

98% (58/60)

Ο μοναδικός ασθενής με γονότυπο 3 ο οποίος είχε NS5A RAVs κατά την έναρξη και δεν πέτυχε SVR12, είχε υποκατάσταση Υ93H της NS5A κατά την έναρξη· τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τον συγκεκριμένο ασθενή ήταν συμβατά με μη συμμόρφωση προς τη θεραπεία.

Τρεις ασθενείς στην ομάδα του Epclusa + RBV 12 εβδομάδων είχαν NS5B NI RAV κατά την έναρξη (N142T και L159F) ενώ και οι τρεις ασθενείς πέτυχαν την SVR12.

Διασταυρούμενη αντοχή

In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η πλειοψηφία των NS5A RAVs που προσδίδουν αντοχή στο ledipasvir και το daclatasvir παρέμειναν ευαίσθητα στο velpatasvir. Το velpatasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι της συσχετιζόμενης με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάστασης S282T στην NS5B ενώ όλες οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στο velpatasvir υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν πλήρως ευαίσθητες στο sofosbuvir. Τόσο το sofosbuvir όσο και το velpatasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που συσχετίζονται με αντοχή σε άλλες κατηγορίες αντιιικών άμεσης δράσης με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς NS5B και αναστολείς πρωτεάσης NS3. Η αποτελεσματικότητα του Epclusa δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως αποτύχει στη θεραπεία με άλλες αγωγές που περιλαμβάνουν αναστολέα NS5A.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Epclusa αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 6, με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση, μία μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 6 με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και μία μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HCV/HIV-1 και λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 6, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με Epclusa σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6

Μελέτη

Πληθυσμός

Σκέλη μελέτης

 

 

(Αριθμός ασθενών που έλαβαν θεραπεία)

 

Γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6

Epclusa 12 εβδομάδες (624)

ASTRAL-1

TN και TE, χωρίς κίρρωση ή με

Εικονικό φάρμακο 12 εβδομάδες (116)

 

αντιρροπούμενη κίρρωση

 

 

 

Γονότυπος 2

Epclusa 12 εβδομάδες (134)

ASTRAL-2

TN και TE, χωρίς κίρρωση ή με

SOF+RBV 12 εβδομάδες (132)

 

αντιρροπούμενη κίρρωση

 

 

 

Γονότυπος 3

Epclusa 12 εβδομάδες (277)

ASTRAL-3

TN και TE, χωρίς κίρρωση ή με

SOF+RBV 24 εβδομάδες (275)

 

αντιρροπούμενη κίρρωση

 

 

 

Γονότυπος 1, 2, 3, 4, 5 και 6

Epclusa 12 εβδομάδες (90)

ASTRAL-4

TN και TE, με μη αντιρροπούμενη

Epclusa + RBV 12 εβδομάδες (87)

 

κίρρωση κατηγορίας Β στην CPT

Epclusa 24 εβδομάδες (90)

 

Γονότυπος 1, 2, 3, 4, 5 και 6

 

ASTRAL-5

ΤΝ και ΤΕ, χωρίς κίρρωση ή με

Epclusa 12 εβδομάδες (106)

αντιρροπούμενη κίρρωση, με

 

 

 

συνυπάρχουσα λοίμωξη HCV/HIV-1

 

TN = πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς;· TE = ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είχαν αποτύχει σε αγωγή βασισμένη σε πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη με ή χωρίς αναστολέα πρωτεάσης HCV)

Η δόση της ριμπαβιρίνης ήταν με βάση το βάρος (1.000 mg ημερησίως χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις για ασθενείς < 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς ≥ 75 kg) και χορηγούνταν σε δύο διαιρεμένες δόσεις όταν χρησιμοποιούνταν σε συνδυασμό με sofosbuvir στις μελέτες ASTRAL-2 και ASTRAL-3 ή σε συνδυασμό με Epclusa στη μελέτη ASTRAL-4. Οι αναπροσαρμογές της δόσης της ριμπαβιρίνης πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ριμπαβιρίνης. Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με χρήση της δοκιμασίας COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (έκδοση 2.0), με χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) 15 IU/ml. H παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (SVR12), η οποία ορίστηκε ως HCV RNA χαμηλότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, ήταν το κύριο τελικό σημείο για τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV.

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς χωρίς κίρρωση και ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση Ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 και 6 ASTRAL-1 (μελέτη 1138)

Η ASTRAL-1 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, που αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με το Epclusa σε σύγκριση με 12 εβδομάδες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 ή 6. Οι ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4 ή 6 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 5:1 για θεραπεία με το Epclusa για

12 εβδομάδες ή με το εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες. Ασθενείς με λοίμωξη από

HCV γονότυπου 5 εντάχθηκαν στην ομάδα του Epclusa. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον γονότυπο HCV (1, 2, 4, 6 και απροσδιόριστο) καθώς και την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων του Epclusa και του εικονικού φαρμάκου. Από τους 740 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 18 έως 82), 60% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 79% ήταν λευκοί, 9% ήταν μαύροι, 21% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2, οι αναλογίες των ασθενών με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 ή 6 ήταν 53%, 17%, 19%, 5% και 7% αντίστοιχα, 69% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), 74% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα

HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/ml, 19% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 32% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.

Ο Πίνακας 10 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-1 κατά γονότυπους HCV. Κανένας ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν πέτυχε SVR12.

Πίνακας 10: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-1 κατά γονότυπο HCV

 

 

 

 

Epclusa 12 εβδομάδες

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Σύνολο

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(όλοι οι

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Σύνολο

 

GT)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

99%

98%

99%

98%

100%

100%

97%

100%

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

Έκβαση για

ασθενείς χωρίς SVR12

 

 

 

 

 

 

Ιολογική

 

 

 

 

 

 

 

 

αποτυχία

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

υπό

 

 

 

 

 

 

 

 

θεραπεία

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Υποτροπήα

< 1%

< 1%

1%

1%

0/104

0/116

0/35

0/41

 

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

Άλλοβ

1%

1%

0/118

1%

0/104

0/116

3%

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = γονότυπος

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

β. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.

Ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 ASTRAL-2 (μελέτη 1139)

Η ASTRAL-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης που αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με το Epclusa σε σύγκριση με 12 εβδομάδες θεραπείας με SOF+RBV σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες ή με το SOF+RBV για 12 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και προηγούμενη λήψη θεραπείας (πρωτοθεραπευόμενοι έναντι αυτών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Από τους 266 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 23 έως 81), 59% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 88% ήταν λευκοί, 7% ήταν μαύροι, 33% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2, 62% είχαν μη-CC IL28B

αλλήλια (CT ή TT), 80% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/ml, 14% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 15% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.

Ο Πίνακας 11 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-2.

Πίνακας 11: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-2 (HCV γονότυπου 2)

 

Epclusa 12 εβδομάδες

SOF+RBV

 

(n = 134)

12 εβδομάδες

 

 

(n = 132)

SVR12

99% (133/134)

94% (124/132)

Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12

 

 

Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία

0/134

0/132

Υποτροπήα

0/133

5% (6/132)

Άλλοβ

1% (1/134)

2% (2/132)

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

β.Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.

Ηθεραπεία με Epclusa για 12 εβδομάδες κατέδειξε τη στατιστική ανωτερότητα (p = 0,018) έναντι της θεραπείας με SOF+RBV για 12 εβδομάδες (διαφορά θεραπείας +5,2%, διάστημα εμπιστοσύνης 95%: +0,2% έως +10,3%).

Ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3 ASTRAL-3 (μελέτη 1140)

Η ASTRAL-3 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης που αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με το Epclusa σε σύγκριση με 24 εβδομάδες θεραπείας με SOF+RBV σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες ή με το SOF+RBV για 24 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και προηγούμενη λήψη θεραπείας (πρωτοθεραπευόμενοι έναντι αυτών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Από τους 552 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 52 έτη (εύρος: 19 έως 76), 62% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 89% ήταν λευκοί, 9% ήταν Ασιάτες, 1% ήταν μαύροι, 20% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2, 61%

είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), 70% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/ml, 30% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 26% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.

Ο Πίνακας 12 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-3.

Πίνακας 12: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-3 (HCV γονότυπου 3)

 

Epclusa 12 εβδομάδες

SOF+RBV

 

(n = 277)

24 εβδομάδες

 

 

 

(n = 275)

SVR12

95% (264/277)

80% (221/275)

Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12

 

 

 

Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία

0/277

< 1% (1/275)

Υποτροπήα

4%

(11/276)

14% (38/272)

Άλλοβ

1%

(2/277)

5% (15/275)

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

β. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.

Ηθεραπεία με Epclusa για 12 εβδομάδες κατέδειξε τη στατιστική ανωτερότητα (p < 0,001) σε σύγκριση με τη θεραπεία με SOF+RBV για 24 εβδομάδες (διαφορά θεραπείας +14,8%, διάστημα εμπιστοσύνης 95%: +9,6% έως +20,0%).

ΗSVR12 για επιλεγμένες υποομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: H SVR12 για επιλεγμένες υποομάδες στη μελέτη ASTRAL-3 (HCV γονότυπου 3)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

12 εβδομάδες

 

24 εβδομάδεςα

 

SVR12

Πρωτοθεραπευόμενοι

Που είχαν

Πρωτοθεραπευόμενοι

Που είχαν

 

(n = 206)

προηγουμένως

(n = 201)

προηγουμένως

 

 

 

λάβει θεραπεία

 

 

λάβει θεραπεία

 

 

 

(n = 71)

 

 

(n = 69)

Χωρίς κίρρωση

98%

(160/163)

91% (31/34)

90%

(141/156)

71% (22/31)

Με κίρρωση

93%

(40/43)

89% (33/37)

73%

(33/45)

58% (22/38)

α. Πέντε ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης στην ομάδα SOF+RBV 24 εβδομάδων αποκλείστηκαν από τη συγκεκριμένη ανάλυση υποομάδων.

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωσηASTRAL-4 (μελέτη 1137)

Η ASTRAL-4 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 και κίρρωση Κατηγορίας Β στην CPT. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 για θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες, Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες ή Epclusa για 24 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον γονότυπο HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 και απροσδιόριστο).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Από τους 267 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος: 40 έως 73), 70% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 90% ήταν λευκοί, 6% ήταν μαύροι, 42% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2. Οι αναλογίες των ασθενών με

HCV γονότυπο 1, 2, 3, 4 ή 6 ήταν 78%, 4%, 15%, 3% και < 1% (1 ασθενής), αντίστοιχα. Δεν εντάχθηκε κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 5. 76% των ασθενών είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), 56% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον

800.000 IU/ml, 55% είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, 90% και 95% των ασθενών είχαν κίρρωση Κατηγορίας Β στην CPT και βαθμολογία μοντέλου για ηπατική νόσο τελικού σταδίου (Model for End Stage Liver Disease, MELD) ≤ 15% κατά την έναρξη, αντίστοιχα.

Ο Πίνακας 14 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-4 κατά γονότυπο HCV.

Πίνακας 14: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-4 κατά γονότυπο HCV

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 εβδομάδες

12 εβδομάδες

24 εβδομάδες

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Συνολική SVR12

83%

(75/90)

94% (82/87)

86%

(77/90)

Γονότυπος 1

88%

(60/68)

96% (65/68)

92%

(65/71)

Γονότυπος 1a

88%

(44/50)

94% (51/54)

93%

(51/55)

Γονότυπος 1b

89%

(16/18)

100%

(14/14)

88%

(14/16)

Γονότυπος 3

50%

(7/14)

85% (11/13)

50%

(6/12)

Γονότυπος 2, 4 και 6

100% (8/8)α

100%

(6/6)β

86%

(6/7)γ

α. n = 4 για γονότυπο 2 και n = 4 για γονότυπο 4

β.n = 4 για γονότυπο 2 και n = 2 για γονότυπο 4

γ.n = 4 για γονότυπο 2, n = 2 για γονότυπο 4 και n = 1 για γονότυπο 6.

ΟΠίνακας 15 παρουσιάζει την ιολογική έκβαση για ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 ή 3 στη μελέτη ASTRAL-4.

Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2, 4 ή 6 δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία.

Πίνακας 15: Ιολογική έκβαση για ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 και 3 στη μελέτη

ASTRAL-4

 

Epclusa

Epclusa + RBV 12 εβδομάδες

Epclusa 24 εβδομάδες

 

12 εβδομάδες

 

 

Ιολογική αποτυχία (υποτροπή και αποτυχία υπό θεραπεία)

 

Γονότυπος 1α

7% (5/68)

1% (1/68)

4% (3/71)

Γονότυπος 1a

6% (3/50)

2% (1/54)

4% (2/55)

Γονότυπος 1b

11% (2/18)

0% (0/14)

6% (1/16)

Γονότυπος 3

43% (6/14)

15% (2β/13)

42% (5γ/12)

Άλλοδ

5% (4/82)

2% (2/81)

5% (4/83)

α. Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 δεν είχε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία.

β. Ένας ασθενής είχε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία· τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τον συγκεκριμένο ασθενή ήταν συμβατά με μη συμμόρφωση προς τη θεραπεία.

γ. Ένας ασθενής είχε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία.

δ. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.

Οι μεταβολές στις παραμέτρους που περιλαμβάνονται στο σύστημα βαθμολογίας CPT σε ασθενείς που πέτυχαν SVR12 στην ASTRAL-4 (και με τις 3 αγωγές) απεικονίζονται στον Πίνακα 16.

Πίνακας 16: Μεταβολές στις παραμέτρους της βαθμολογίας CPT από την έναρξη έως τις εβδομάδες 12 και 24 μετά τη θεραπεία σε ασθενείς που πέτυχαν SVR12, ASTRAL-4

 

Λευκωματίνη

Χολερυθρίνη

INR

Ασκίτης

Εγκεφαλοπάθεια

 

 

 

 

 

 

 

Εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία (N=236), % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μειωμένη βαθμολογία

 

 

 

 

 

 

 

(Βελτίωση)

34,5% (79/229)

17,9% (41/229)

2,2% (5/229)

7,9% (18/229)

5,2%

(12/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

Καμία μεταβολή

60,3%

(138/229)

76,4% (175/229)

96,5% (221/229)

89,1% (204/229)

91,3%

(209/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

Αυξημένη βαθμολογία

 

 

 

 

 

 

 

(Επιδείνωση)

5,2%

(12/229)

5,7% (13/229)

1,3% (3/229)

3,1% (7/229)

3,5% (8/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

Καμία αξιολόγηση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εβδομάδα 24 μετά τη θεραπεία (N=236), % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μειωμένη βαθμολογία

 

 

 

 

 

 

 

(Βελτίωση)

39,4% (84/213)

16,4% (35/213)

2,3% (5/213)

15,0% (32/213)

9,4%

(20/213)

 

 

 

 

 

Καμία μεταβολή

54,0%

(115/213) 80,8% (172/213) 94,8% (202/213) 81,2% (173/213)

88,3%

(188/213)

 

 

 

 

 

 

 

 

Αυξημένη βαθμολογία

 

 

 

 

 

 

 

(Επιδείνωση)

6,6%

(14/213)

2,8% (6/213)

2,8% (6/213)

3,8% (8/213)

2,3% (5/213)

 

 

 

 

 

 

 

 

Καμία αξιολόγηση

 

 

Σημείωση: Η συχνότητα εμφάνισης ασκίτη από την έναρξη ήταν: 20% καμία, 77% ήπια/μέτρια, 3% σοβαρή. Η συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλοπάθειας από την έναρξη ήταν: 38% καμία, 62% βαθμού 1-2.

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξ η HCV/HIV-1ASTRAL-5 (μελέτη 1202)

Η ASTRAL-5 αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με Epclusa σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3 ή 4 οι οποίοι είχαν συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον HIV-1 (επιτράπηκαν οι γονότυποι 5 και 6, χωρίς όμως να συμπεριληφθούν τέτοιοι ασθενείς). Οι ασθενείς ακολουθούσαν σταθερή αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV-1 στην οποία συμπεριλαμβάνονταν emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή abacavir/lamivudine χορηγούμενα μαζί με έναν ενισχυμένο με ritonavir αναστολέα πρωτεάσης (atazanavir, darunavir ή lopinavir), rilpivirine, raltegravir ή emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate/elvitegravir/cobicistat.

Από τους 106 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος: 25 έως 72), 86% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 51% ήταν λευκοί, 45% ήταν μαύροι, 22% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη ≥ 30 kg/m2, 19 ασθενείς (18%) είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 29% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία. Η μέση συνολική μέτρηση των CD4+ ήταν 598 κύτταρα/μL (εύρος: 183−1.513 κύτταρα/μL).

Ο Πίνακας 17 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-5 κατά γονοτύπο HCV.

Πίνακας 17: Η SVR12 στη μελέτη ASTRAL-5 κατά γονότυπο HCV

 

 

 

Epclusa 12 εβδομάδες

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σύνολο

 

GT-1

 

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(όλοι οι GT)

 

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Σύνολο

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

 

SVR12

95%

95%

92%

 

95%

 

100%

92%

100%

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

 

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

 

Έκβαση για

ασθενείς χωρίς SVR

 

 

 

 

 

 

 

Ιολογική

 

 

 

 

 

 

 

 

 

αποτυχία

0/106

0/66

0/12

0/78

 

0/11

0/12

υπό

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

θεραπεία

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Υποτροπήα

2%

3%

0/11

3%

 

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

 

 

Άλλοβ

3%

2%

8%

3%

 

0/11

8%

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

 

(1/12)

 

 

 

 

GT = γονότυπος

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

β.Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.

ΗSVR12 επιτεύχθηκε στους 19/19 ασθενείς με κίρρωση. Κατά τη διάρκεια της μελέτης κανένας ασθενής δεν παρουσίασε υποτροπή του HIV-1, ενώ οι μετρήσεις των CD4+ ήταν σταθερές κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Epclusa σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ηλικιωμένοι

Οι κλινικές μελέτες του Epclusa συμπεριέλαβαν 156 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (12% του συνολικού αριθμού ασθενών στις κλινικές μελέτες Φάσης 3). Τα ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών ήταν παρόμοια με εκείνα των νεότερων ασθενών ηλικίας < 65 ετών, σε όλες τις ομάδες θεραπείας.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir, του GS-331007 και του velpatasvir αξιολογήθηκαν σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Epclusa, το sofosbuvir απορροφήθηκε ταχέως και η ανώτατη διάμεση συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά τη δόση. Η διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα παρατηρήθηκε 3 ώρες μετά τη δόση. Οι διάμεσες ανώτατες συγκεντρώσεις του velpatasvir παρατηρήθηκαν στις 3 ώρες μετά τη δόση.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV, η AUC0-24 διάμεσης σταθεροποιημένης κατάστασης για το sofosbuvir (n = 982), το GS-331007 (n = 1.428) και το velpatasvir (n = 1.425) ήταν 1.260, 13.970 και 2.970 ng•h/ml, αντίστοιχα. Η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης για το sofosbuvir, το GS-331007 και το velpatasvir ήταν 566, 868 και 259 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-24 και η Cmax του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV. Σε σχέση με υγιή άτομα (n = 331), η AUC0-24 και η Cmax του velpatasvir ήταν κατά 37% χαμηλότερη και 41% χαμηλότερη, αντίστοιχα, στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV.

Επιδράσεις της τροφής

Σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης του Epclusa με γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά (~600 kcal, 30% λίπος) ή με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λίπος) οδήγησε σε αύξηση κατά 34% και 21% της AUC0-inf του velpatasvir αντίστοιχα και αύξηση κατά 31% και 5% της Cmax του velpatasvir, αντίστοιχα. Το γεύμα με μέτρια ή υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησε την AUC0-inf του sofosbuvir κατά 60% και 78% αντίστοιχα, αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την Cmax του sofosbuvir. Το γεύμα με μέτρια ή υψηλή περιεκτικότητα

σε λιπαρά δεν άλλαξε την AUC0-inf του GS-331007, αλλά οδήγησε σε μείωση της Cmax του GS-331007 κατά 25% και 37%. αντίστοιχα. Τα ποσοστά ανταπόκρισης στις μελέτες Φάσης 3 ήταν παρόμοια σε

ασθενείς με λοίμωξη από HCV οι οποίοι έλαβαν το Epclusa με ή χωρίς τροφή. Το Epclusa μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.

Κατανομή

Το sofosbuvir συνδέεται κατά περίπου 61-65% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 μg/ml έως 20 μg/ml. Η σύνδεση του GS-331007 με πρωτεΐνες ήταν ελάχιστη στο ανθρώπινο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας ήταν περίπου 0,7.

Το velpatasvir συνδέεται σε ποσοστό > 99,5% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 0,09 μg/ml έως

1,8 µg/ml. Μετά από εφάπαξ δόση 100 mg [14C]-velpatasvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας κυμάνθηκε μεταξύ 0,52 και 0,67.

Βιομετασχηματισμός

Το sofosbuvir μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό νουκλεοσιδικό ανάλογο GS-461203. Η οδός μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει τη διαδοχική υδρόλυση της καρβοξυλεστερικής ομάδας που καταλύεται από την ανθρώπινη καθεψίνη A (CatA) ή καρβοξυλεστεράση 1 (CES1) και τη διάσπαση του φωσφοραμιδικού από το νουκλεοτίδιο της πρωτεΐνης δέσμευσης τριάδας ιστιδίνης 1 (HINT1) ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση μέσω της οδού βιοσύνθεσης νουκλεοτιδίων της πυριμιδίνης. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στο σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη GS-331007 που δεν μπορεί να επαναφωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δραστικότητα in vitro. Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι υποστρώματα ή αναστολείς των ενζύμων UGT1A1 ή CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, το GS-331007 αντιπροσώπευε περίπου ποσοστό > 90% της ολικής συστηματικής έκθεσης.

Το velpatasvir είναι υπόστρωμα των CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4 με χαμηλό μεταβολικό ρυθμό. Μετά από εφάπαξ δόση των 100 mg [14C]-velpatasvir, το μεγαλύτερο μέρος (> 98%) της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν από το μητρικό φάρμακο. Το μονοϋδροξυλιωμένο και το απομεθυλιωμένο velpatasvir ήταν οι μεταβολίτες που αναγνωρίστηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα.

Το αμετάβλητο velpatasvir είναι το κύριο είδος που είναι παρόν στα κόπρανα.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας ήταν μεγαλύτερη από 92%, αποτελούμενη από περίπου 80%, 14% και 2,5% ανάκτηση στα ούρα, στα κόπρανα και στον εκπνεόμενο αέρα, αντίστοιχα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%) ενώ το 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον GS-331007. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του sofosbuvir και του GS-331007 μετά τη χορήγηση του Epclusa ήταν 0,5 και 25 ώρες, αντίστοιχα.

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg [14C]-velpatasvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας ήταν μεγαλύτερη από 95%, αποτελούμενη από περίπου 94% και 0,4% ανάκτηση από τα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο velpatasvir ήταν το κύριο είδος στα κόπρανα καθώς αντιπροσώπευε μια μέση τιμή 77% της χορηγούμενης δόσης, ακολουθούμενη από το

μονοϋδροξυλιωμένο velpatasvir (5,9%) και το απομεθυλιωμένο velpatasvir (3,0%). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χολική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου ήταν μια κύρια οδός αποβολής για το velpatasvir. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του velpatasvir μετά τη χορήγηση του Epclusa ήταν περίπου 15 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η AUC του velpatasvir αυξάνεται κατά τρόπο σχεδόν ανάλογο προς τη δόση στο εύρος δόσης 25 mg έως 150 mg. Οι AUC του sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογες προς τη δόση στο εύρος δόσης 200 mg έως 1.200 mg.

In vitro δυναμικό αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων για το sofosbuvir/velpatasvir

Το sofosbuvir και το velpatasvir είναι υποστρώματα των μεταφορέων φαρμάκων P-gp και BCRP, ενώ το GS-331007 δεν είναι. Το velpatasvir είναι επίσης υπόστρωμα του OATP1B. Παρατηρήθηκε χαμηλός μεταβολικός ρυθμός του velpatasvir, in vitro, από τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4.

Το velpatasvir είναι ένας αναστολέας των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, OATP1B1 και OATP1B3, ενώ η συμμετοχή του στις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων με αυτούς τους μεταφορείς περιορίζεται κυρίως στη διαδικασία της απορρόφησης. Το velpatasvir, σε κλινικά σχετική συγκέντρωση πλάσματος, δεν είναι ένας αναστολέας της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP) των ηπατικών μεταφορέων, της πρωτεΐνης που λειτουργεί ως συμμεταφορέας ταυροχολικού νατρίου (NTCP), του OATP2B1, του OATP1A2 ή του μεταφορέα οργανικού κατιόντος (OCT) 1, των νεφρικών μεταφορέων OCT2, OAT1, OAT3, της πρωτεΐνης που συσχετίζεται με την πολυφαρμακευτική αντοχή 2 (MRP2) ή την πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1 ή των ενζύμων του CYP ή της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης ουριδίνης (UGT) 1A1.

Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 και OCT1. Ο GS-331007 δεν είναι αναστολέας των OAT1, OCT2 και MATE1.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς

Φυλή και φύλο

Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής ή φύλου για το sofosbuvir, τον GS-331007 ή το velpatasvir.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV έδειξε ότι εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 82 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir, τον GS-331007 ή το velpatasvir.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν σε HCV αρνητικούς ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 50 και < 80 ml/min/1,73 m2), μέτρια (eGFR ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir. Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), η AUC0-inf του sofosbuvir ήταν 61%, 107% και 171% υψηλότερη στην ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-inf του GS-331007 ήταν 55%, 88% και 451% υψηλότερη, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η AUC0-inf του sofosbuvir ήταν 28% υψηλότερη όταν το sofosbuvir δοσολογήθηκε 1 ώρα πριν την αιμοδιύλιση σε σύγκριση με 60% υψηλότερη όταν δοσολογήθηκε 1 ώρα μετά την αιμοδιύλιση, αντίστοιχα. Η AUC0-inf του GS-331007 σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου στους οποίους χορηγήθηκε sofosbuvir 1 ώρα πριν ή 1 ώρα μετά την αιμοδιύλιση ήταν τουλάχιστον κατά 10 φορές και 20 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα. Ο GS-331007 απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εξαγωγής περίπου 53%. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir, μια 4ωρη αιμοδιύλιση αφαίρεσε το 18% της δόσης sofosbuvir που χορηγήθηκε (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του velpatasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 100 mg velpatasvir σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min κατά Cockcroft- Gault). Σε σχέση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η AUCinf του velpatasvir ήταν 50% υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν μετά τη χορήγηση δόσης 7 ημερών 400 mg sofosbuvir σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία B και C). Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η AUC0-24 του sofosbuvir ήταν 126% και 143% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-24 του GS-331007 ήταν 18% και 9% υψηλότερη, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση

πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir και στο GS-331007.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του velpatasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 100 mg velpatasvir σε HCV αρνητικούς ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία Β και C). Σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η ολική έκθεση πλάσματος (AUCinf) στο velpatasvir ήταν παρόμοια σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο velpatasvir (βλ. παράγραφο 4.2).

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir ή το velpatasvir σύμφωνα με φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir, του GS-331007 και του velpatasvir σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Sofosbuvir

Η έκθεση στο sofosbuvir σε μελέτες σε τρωκτικά δεν κατέστη δυνατό να ανιχνευθεί πιθανώς λόγω της υψηλής δραστικότητας της εστεράσης και χρησιμοποιήθηκε αντί αυτής η έκθεση στον κύριο μεταβολίτη GS-331007 προκειμένου να εκτιμηθούν τα όρια έκθεσης.

Το sofosbuvir δεν ήταν γονοτοξικό σε μια σειρά in vitro ή in vivo προσδιορισμών, συμπεριλαμβανομένων των προσδιορισμών βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής παρέκκλισης με τη χρήση ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και των in vivo δοκιμών μικροπυρήνα σε ποντικούς. Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις του sofosbuvir κατά τις μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη του αρουραίου και του κουνελιού. Το sofosbuvir δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στη συμπεριφορά, αναπαραγωγή ή ανάπτυξη των απογόνων κατά τη μελέτη ανάπτυξης πριν και μετά τη γέννηση του αρουραίου.

Το sofosbuvir δεν ήταν καρκινογόνο στις μελέτες για την καρκινογόνο δράση του GS-331007 διάρκειας 2 ετών σε ποντικούς και αρουραίους, σε εκθέσεις έως 15 και 9 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο.

Velpatasvir

Το velpatasvir δεν ήταν γονοτοξικό σε μια σειρά in vitro ή in vivo προσδιορισμών, συμπεριλαμβανομένων των προσδιορισμών βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής παρέκκλισης με τη χρήση ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και των in vivo δοκιμών μικροπυρήνα σε αρουραίους.

Οι μελέτες της καρκινογόνου δράσης του velpatasvir είναι συνεχιζόμενες.

Το velpatasvir δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στο ζευγάρωμα και τη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις του velpatasvir κατά τις μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη του ποντικού και του αρουραίου, σε εκθέσεις AUC περίπου 31 και 6 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη κλινική δόση. Ωστόσο, αναφέρθηκε πιθανή τερατογόνα επίδραση στα κουνέλια όπου διαπιστώθηκε αύξηση των συνολικών σπλαγχνικών ανωμαλιών σε εκτεθειμένα ζώα, σε εκθέσεις AUC έως 0,7 φορές υψηλότερες από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη κλινική δόση. Η σημασία αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Το velpatasvir δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στη συμπεριφορά, αναπαραγωγή ή ανάπτυξη των απογόνων κατά τη μελέτη ανάπτυξης πριν και μετά τη γέννηση του αρουραίου σε εκθέσεις AUC περίπου 5 φορές υψηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη κλινική δόση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Κοποβιδόνη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία Epclusa παρέχονται σε φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχει 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με πολυεστερικό σπείρωμα.

Είναι διαθέσιμα τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/16/1116/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 06 Ιουλίου 2016

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται