Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eylea (aflibercept) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - S01LA05

Updated on site: 06-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουEylea
Κωδικός ATCS01LA05
Ουσίαaflibercept
ΚατασκευαστήςBayer AG

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Eylea 40 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα χιλιοστόλιτρο ενέσιμου διαλύματος περιέχει 40 mg αφλιβερσέπτης*.

Μια προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 90 μικρολίτρα, που ισοδυναμούν με 3,6 mg αφλιβερσέπτης. Αυτό παρέχει ωφέλιμη ποσότητα για τη χορήγηση εφάπαξ δόσης των 50 μικρολίτρων που περιέχουν 2 mg αφλιβερσέπτης.

*Πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων 1 και 2 του ανθρώπινου VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας) συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1 και παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ενέσιμο)

Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο, ισο-ωσμωτικό διάλυμα.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Eylea ενδείκνυται για ενηλίκους, για τη θεραπεία

της νεοαγγειακής (υγρού τύπου) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (AMD) (βλ. παράγραφο 5.1),

της διαταραχής της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδικής RVO ή κεντρικής RVO) (βλέπε παράγραφο 5.1).

της διαταραχής της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME) (βλ. παράγραφο 5.1),

της διαταραχής της όρασης λόγω μυωπικής χοριοειδικής νεοαγγείωσης (μυωπική CNV) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Eylea προορίζεται για ενδοϋαλοειδική ένεση μόνο.

Το Eylea πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων.

Δοσολογία

Υγρού τύπου AMD

Ησυνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα.

Ηθεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικές δόσεις, και στη συνέχεια από μία ένεση κάθε δύο μήνες. Δεν απαιτείται παρακολούθηση του ασθενούς μεταξύ των ενέσεων.

Mετά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας με το Eylea, και βάση της οπτικής οξύτητας και / ή των ανατομικών αποτελεσμάτων το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να επεκταθεί, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των θεραπειών αυξάνονται σταδιακά ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να ορίζουν τη διάρκεια αυτών των μεσοδιαστημάτων. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει επομένως να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό και μπορεί να είναι πιο συχνό από τις προγραμματισμένες ενέσεις.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO (κλαδική RVO ή κεντρική RVO)

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα. Μετά την αρχική ένεση, η θεραπεία δίνεται ανά μήνα. Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Εάν η οπτική οξύτητα και τα ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν επωφελείται από τη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακόπτεται.

Ημηνιαία θεραπεία συνεχίζει μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη οπτική οξύτητα και / ή να μην υπάρχουν σημεία ενεργού δραστηριότητας της νόσου. Μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερο διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.

Ηθεραπεία μπορεί ακολούθως να συνεχίζεται με ένα δοσολογικό σχήμα «θεραπείας και παράτασης» με βαθμιαία αύξηση των διαστημάτων θεραπείας ώστε να διατηρηθούν σταθερές οι οπτικές και/ ή οι ανατομικές παράμετροι, ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να συνοψίζουν τη διάρκεια αυτών των διαστημάτων. Αν οι οπτικές και/ ή ανατομικές παράμετροι επιδεινωθούν, το μεσοδιαστήμα της θεραπείας θα πρέπει να μειωθεί αναλόγως.

Ηπαρακολούθηση και το πρόγραμμα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από το θεράποντα ιατρό βάσει της ατομικής ανταπόκρισης του ασθενούς.

Ηπαρακολούθηση της πορείας της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, κλινικοεργαστηριακό ή απεικονιστικό έλεγχο (π.χ. οπτική τομογραφία συνοχής ή φλουοροαγγειογραφία)

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Ησυνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα.

Ηθεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα, για πέντε διαδοχικές δόσεις, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε δύο μήνες. Δεν απαιτείται παρακολούθηση του ασθενούς μεταξύ των ενέσεων.

Mετά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας με το Eylea, και βάση της οπτικής οξύτητας και / ή των ανατομικών αποτελεσμάτων, το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να επεκταθεί, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των θεραπειών αυξάνονται σταδιακά ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να ορίζουν τη διάρκεια αυτών των μεσοδιαστημάτων. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει επομένως να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό και πιθανώς να είναι συχνότερο από τις προγραμματισμένες ενέσεις.

Εάν τα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακοπεί.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι μια εφάπαξ ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg αφλιβερσέπτης, που αντιστοιχεί με 50 μικρολίτρα.

Πρόσθετες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η νόσος επιμένει. Οι υποτροπές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως νέες εκδηλώσεις της νόσου.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.

Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτούνται ειδικές ρυθμίσεις. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών με DME.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eylea στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV.

Τρόπος χορήγησης

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Γενικά, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής αναισθησία και ασηψία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τοπικού μικροβιοκτόνου ευρέος φάσματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη εφαρμοζόμενη στο περιοφθαλμικό δέρμα, το βλέφαρο και την οφθαλμική επιφάνεια). Συνιστώνται απολύμανση των χεριών, με τη διαδικασία προετοιμασίας χειρουργείου, αποστειρωμένα γάντια, αποστειρωμένο πεδίο και αποστειρωμένος βλεφαροδιαστολέας (ή ισοδύναμο).

Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5 – 4 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην ϋαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Στη συνέχεια χορηγείται ο ενέσιμος όγκος των 0,05 ml. Διαφορετικό σημείο του σκληρού θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις επακόλουθες ενέσεις.

Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο της αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός για παρακέντηση.

Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. πόνος του οφθαλμού, ερυθρότητα του οφθαλμού, φωτοφοβία, θολή όραση) χωρίς καθυστέρηση.

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός οφθαλμού μόνο.

Ηπρογεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2mg αφλιβερσέπτης. Ο εξαγώγιμος όγκος στη σύριγγα (90 μικρόλιτρα) δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί όλος. Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορρίπτεται πριν την ένεση.

Ηένεση όλου του όγκου από την προγεμισμένη σύριγγα θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερδοσολογία. Για να απομακρύνονται οι φυσαλίδες αέρα μαζί με την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, αργά πιέζουμε το έμβολο έτσι ώστε η κυλινδρική βάση του άκρου του θόλου του εμβόλου να ευθυγραμμιστεί με τη μαύρη γραμμή δοσολογίας στη σύριγγα ( ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα, δηλ. 2 mg αφλιβερσέπτης).

Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Για το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία αφλιβερσέπτη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργή ή ενδεχόμενη οφθαλμική ή περιοφθαλμική λοίμωξη. Ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Eνδοϋαλοειδικές ενέσεις – σχετιζόμενες αντιδράσεις

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με Eylea, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του Eylea, πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Επιπροσθέτως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να είναι δυνατή η έγκαιρη θεραπεία σε περίπτωση εμφάνισης λοίμωξης. Στους ασθενείς θα πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά χωρίς καθυστέρηση, τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα και αυτά θα πρέπει να αντιμετωπιστούν κατάλληλα.

Αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση έχουν παρατηρηθεί εντός 60 λεπτών από την ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με το Eylea (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται ειδική προφύλαξη σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχεται επαρκώς (μην ενέσετε το Eylea ενώ η ενδοφθάλμια πίεση είναι ≥ 30 mmHg). Σε όλες τις περιπτώσεις, και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει επομένως να παρακολουθούνται και να ελέγχονται κατάλληλα.

Ανοσογονικότητα

Καθώς το aflibercept είναι μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με το Eylea (δείτε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, π.χ. πόνο, φωτοφοβία, ή ερυθρότητα, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία.

Συστηματικές επιδράσεις

Μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση με αναστολείς VEGF, έχουν αναφερθεί συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αυτές οι ενέργειες να συνδέονται με την αναστολή των VEGF. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με CRVO, BRVO, DME

ήμυωπική CNV με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων

ήεμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των προηγούμενων 6 μηνών. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.

Άλλα

Όπως και με άλλες ενδοϋαλοειδικές αντι-VEGF θεραπείες για AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV, ισχύουν επίσης τα ακόλουθα:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με το Eylea και στους δύο οφθαλμούς ταυτόχρονα δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν διεξάγεται αμφοτερόπλευρη θεραπεία την ίδια χρονική περίοδο αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης, που πιθανώς να αυξήσει τον κίνδυνο για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η ταυτόχρονη χρήση άλλου-ων αντι – VEGF παραγόντων (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση Eylea με άλλα αντι

– VEGF σκευάσματα (συστηματικά ή οφθαλμικά).

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρού τύπου AMD, συμπεριλαμβάνουν μεγάλη ή/και υψηλή αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Κατά την έναρξη της θεραπείας με το Eylea, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.

Στην περίπτωση ρωγμής του αμφιβληστροειδούς, η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει εκ νέου πριν η ρωγμή αποκατασταθεί επαρκώς.

Η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε καταστάσεις όπως:

- μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BVCA) κατά ≥ 30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας.

- υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο, ή εάν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥50% της συνολικής περιοχής της βλάβης.

η δόση θα πρέπει να ανασταλεί για μία περίοδο 28 ημερών πριν ή μετά από προγραμματισμένη ή διενεργηθείσα ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση.

Το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.6).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλέπε παράγραφο 4.6).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία των ασθενών με ισχαιμικού τύπου CVRO και BRVO. Η θεραπεία δε συνιστάται σε ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά σημεία μη αναστρέψιμης απώλειας της οπτικής λειτουργίας από ισχαιμία.

Ομάδες ασθενών με περιορισμένα δεδομένα

Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ατόμων με DME λόγω διαβήτη τύπου I ή σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c άνω του 12% ή με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Το Eylea δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με ταυτόχρονες παθήσεις των οφθαλμών όπως αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή της ωχράς κηλίδας. Δεν υπάρχει επίσης εμπειρία στη θεραπεία με Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τον γιατρό κατά τη θεραπεία τέτοιων ασθενών.

Στη μυωπική CNV δεν υπάρχει εμπειρία με το Eylea στη θεραπεία μη Ασιατών ασθενών, ασθενών οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για μυωπική CNV, και ασθενών με εξωβοθρικές βλάβες.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας με verteporfin (PDT) συμπληρωματικά στη θεραπεία με Eylea δεν έχει μελετηθεί, επομένως δε μπορεί να τεκμηριωθεί το προφίλ ασφάλειας της πρακτικής αυτής.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη

διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλ. παράγραφο 4.4).

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αφλιβερσέπτης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Παρ’ ότι η συστηματική έκθεση μετά από οφθαλμική χορήγηση είναι πολύ χαμηλή, το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το βρέφος.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η αφλιβερσέπτη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο βρέφος που

θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το Eylea δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Eylea, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα με υψηλή συστηματική έκθεση καταδεικνύουν ότι η

αφλιβερσέπτη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Τέτοιες επιδράσεις δεν είναι αναμενόμενες μετά από οφθαλμική χορήγηση με πολύ χαμηλή συστηματική έκθεση.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ηένεση με το Eylea έχει μια μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω των δυνητικά προσωρινών διαταραχών της όρασης που σχετίζονται είτε με την ένεση ή με την οφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές μέχρι η λειτουργία της όρασής τους να αποκατασταθεί επαρκώς.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ένα σύνολο 3.102 ασθενών αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας στις οκτώ μελέτες φάσης III. Μεταξύ αυτών, 2.501 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 2 mg.

Σοβαρές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες στον οφθαλμό υπό μελέτη σχετιζόμενες με τη διαδικασία της ένεσης εμφανίστηκαν σε λιγότερες από 1 στις 1.900 ενδοϋαλοειδικές ενέσεις με το Eylea και περιελάμβαναν τύφλωση, ενδοφθαλμίτιδα, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, τραυματικό καταρράκτη, καταρράκτη, αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνες παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (σε τουλάχιστον 5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea) ήταν αιμορραγία του επιπεφυκότα (25%), μειωμένη οπτική οξύτητα (11%), πόνος του οφθαλμού (10%), καταρράκτης (8%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (8%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (7%) και εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (7%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω περιλαμβάνουν όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τις οκτώ μελέτες φάσης III στις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV με εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης με τη διαδικασία της ένεσης ή με το φαρμακευτικό προϊόν.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ασθενείς στις μελέτες φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών φάσης III) για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV) ή κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.

Κατηγορία

 

 

 

 

οργανικού

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Υπερευαισθησία ***

 

ανοσοποιητικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Οφθαλμικές

Μειωμένη οπτική

Ρήξη του μελαγχρόου

Ενδοφθαλμίτιδα **,

Τύφλωση,

διαταραχές

οξύτητα,

επιθηλίου του

Αποκόλληση του

Τραυματικός

 

Αιμορραγία του

αμφιβληστροειδούς*,

αμφιβληστροειδούς

καταρράκτης,

 

επιπεφυκότα,

Αποκόλληση του

Ρήξη

Υαλίτιδα,

 

Πόνος του

μελαγχρόου επιθηλίου

αμφιβληστροειδούς

Υπόπυο

 

οφθαλμού.

του

Ιρίτιδα,

 

 

 

αμφιβληστροειδούς,

Ραγοειδίτιδα,

 

 

 

Εκφύλιση του

Ιριδοκυκλίτιδα,

 

 

 

αμφιβληστροειδούς,

Θολερότητες φακού,

 

 

 

Αιμορραγία του

Έλλειμμα επιθηλίου

 

 

 

υαλοειδούς σώματος,

του κερατοειδούς,

 

 

 

Καταρράκτης,

Ερεθισμός στο

 

 

 

Καταρράκτης

σημείο της ένεσης,

 

 

 

φλοιώδης,

Μη φυσιολογικό

 

 

 

Πυρηνικός

αίσθημα στον

 

 

 

καταρράκτης,

οφθαλμό,

 

 

 

Καταρράκτης

Ερεθισμός των

 

 

 

υποκάψιος,

βλεφάρων

 

 

 

Διάβρωση του

«πρωτεϊνική ομίχλη»

 

 

 

κερατοειδούς,

πρόσθιου θαλάμου,

 

 

 

Εκδορά του

Οίδημα του

 

 

 

κερατοειδούς,

κερατοειδούς

 

 

 

Αυξημένη

 

 

 

 

ενδοφθάλμια πίεση,

 

 

 

 

Θαμπή όραση,

 

 

 

 

Εξιδρώματα του

 

 

 

 

υαλοειδούς σώματος,

 

 

 

 

Αποκόλληση του

 

 

 

 

υαλοειδούς σώματος,

 

 

 

 

Άλγος στο σημείο της

 

 

 

 

ένεσης,

 

 

 

 

Αίσθημα ξένου

 

 

 

 

σώματος στους

 

 

 

 

οφθαλμούς,

 

 

 

 

Αυξημένη

 

 

 

 

δακρύρροια,

 

 

 

 

Οίδημα βλεφάρου,

 

 

 

 

Αιμορραγία στο

 

 

 

 

σημείο της ένεσης,

 

 

 

 

Στικτή κερατίτιδα,

 

 

 

 

Υπεραιμία του

 

 

 

 

επιπεφυκότα,

 

 

 

 

Υπεραιμία οφθαλμού

 

 

* Καταστάσεις γνωστές ως σχετιζόμενες με την υγρού τύπου AMD. Παρατηρήθηκαν μόνο στις μελέτες για την υγρού τύπου AMD .

**Eνδοφθαλμίτιδα με θετική καλλιέργεια και αρνητική καλλιέργεια

***Αναφορές υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης και μεμονωμένων περιπτώσεων σοβαρών αναφυλακτικών / αναφυλακτοειδών αντιδράσεων

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρού τύπου AMD, υπήρξε μια αύξηση της επίπτωσης της αιμορραγίας του επιπεφυκότα σε ασθενείς που λάμβαναν αντι-θρομβωτικούς παράγοντες. Αυτή η αυξημένη επίπτωση ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που θεραπεύονταν με ρανιμπιζουμάβη και Eylea.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (ATEs) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται δυνητικά με τη συστηματική αναστολή του VEGF. Υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση αναστολέων του VEGF.

Σε κλινικές μελέτες με Eylea σε ασθενείς με AMD, DME, RVO και μυωπική CNV, έχει παρατηρηθεί μια χαμηλή συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Για όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες που θεραπεύτηκαν με αφλιβερσέπτη και στις αντίστοιχες ομάδες σύγκρισης.

Όπως και με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα με το Eylea.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Στις κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκαν δόσεις έως και 4 mg σε μηνιαία μεσοδιαστήματα και υπήρξαν μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 8 mg.

Η υπερδοσολογία με αυξημένο όγκο ένεσης μπορεί να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να παρακολουθείται η ενδοφθάλμια πίεση και, εάν κρίνεται απαραίτητο από το θεράποντα γιατρό, να ξεκινά επαρκής θεραπεία.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: S01LA05

Ηαφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.

Ηαφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF.

Μηχανισμός δράσης

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να έχει συνεργική δράση με τον VEGF-A σε αυτές τις διεργασίες και είναι επίσης γνωστό ότι προάγει τη λευκοκυτταρική διήθηση των ιστών και την αγγειακή φλεγμονή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγρού τύπου AMD

Η υγρού τύπου AMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει πάχυνση του αμφιβληστροειδούς ή οίδημα ή/και υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea (μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικούς μήνες, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε 2 μήνες), η πάχυνση του κέντρου του αμφιβληστροειδούς [CRT] μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας και επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV, αποτελέσματα τα οποία είναι αντίστοιχα με εκείνα που παρατηρούνται με τη ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg μηνιαίως.

Στη μελέτη VIEW 1 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) (-130 και -129 microns την εβδομάδα 52 για την ομάδα του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και την ομάδα της ρανιμιζουμάμπης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Επίσης στο χρονικό σημείο των

52 εβδομάδων, στη μελέτη VIEW2 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT με βάση το OCT (-149 και -139 micron για τις ομάδες μελέτης του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και της ρανιμπιζουμάβης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα).

Η μείωση του μεγέθους της CNV και η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκαν στο δεύτερο έτος των μελετών.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO και BRVO

Στην CRVO και BRVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού, την αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, οίδημα του αμφιβληστροειδούς, και επιπλοκές στη νεοαγγείωση.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις Eylea παρατηρήθηκε μια συνεχής, γρήγορη και ισχυρή ανατομική ανταπόκριση (όπως μετρήθηκε από βελτιώσεις στο μέσο CRT Κατά την εβδομάδα 24, η μείωση του CRT ήταν στατιστικά ανώτερη σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου και στις τρείς μελέτες (COPERNICUS για την CRVO: -457 vs. -145 microns; GALILEO για την CRVO: -449 vs. -169 microns; VIBRANT για την BRVO: -280 vs. -128 microns

Αυτή η μείωση από την αρχική τιμή στο CRT διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της κάθε μελέτης την

εβδομάδα 100 στην COPERNICUS, την εβδομάδα 76 στην GALILEO και την εβδομάδα 52 στην VIBRANT.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας, είναι επακόλουθο της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea, η πλειονότητα των οποίων καθορίστηκε ότι είχαν διαβήτη τύπου ΙΙ, παρατηρήθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας γρήγορη και ισχυρή ανταπόκριση ως προς τη μορφολογία (CRT, DRSS επίπεδο).

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Eylea σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου λέιζερ παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντικότερη μέση μείωση στο CRT από την αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 52 ήταν -192,4 και -183,1 μικρά για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -66,2 και -73,3 μικρά για τις ομάδες ελέγχου, αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 100, η μείωση διατηρήθηκε με -195,8 και -191,1 μικρά για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -85,7 και -83,9 μικρά για τις ομάδες ελέγχου, στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, αντίστοιχα.

Μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στo DRSS αξιολογήθηκε με προκαθορισμένο τρόπο στις VIVIDDME και VISTADME. Η κλίμακα DRSS ήταν βαθμολογήσιμη στο 73,7% των ασθενών στην VIVIDDME και στο 98,3% των ασθενών στην VISTADME. Κατά την εβδομάδα 52, 27,7% και 29,1% των ομάδων του Eylea 2Q8, και 7,5% και 14,3% των ομάδων ελέγχου παρουσίασαν μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στο DRSS. Κατά την εβδομάδα 100, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 32,6% και 37,1% των ομάδων του Eylea 2Q8 και 8,2% και 15,6% των ομάδων ελέγχου.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση (μυωπική CNV) αποτελεί συχνή αιτία απώλειας της όρασης σε ενήλικες με παθολογική μυωπία. Αναπτύσσεται ως μηχανισμός επούλωσης τραύματος μετά από ρήξεις της μεμβράνης του Bruch και αντιπροσωπεύει το πιο απειλητικό για την όραση σύμβαμα στην παθολογική μυωπία.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea στη μελέτη MYRROR (μία ένεση χορηγούμενη κατά την έναρξη της θεραπείας, με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου), το CRT μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας υπέρ του Eylea κατά την εβδομάδα 24 (79 microns και 4 microns για την ομάδα θεραπείας Eylea 2 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα) και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 48. Επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υγρού τύπου AMD

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με υγρού τύπου AMD (VIEW1 και VIEW2) με ένα σύνολο 2.412 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (1.817 με το Eylea) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 49 έως 99 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας τα 76 έτη. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, περίπου το 89% (1.616/1.817) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 63% (1.139/1.817) ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1:1 σε 1 από 4 δοσολογικά σχήματα:

1)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4),

3)Eylea 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 0,5Q4) και

4)ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, οι ασθενείς συνέχισαν την αρχική τυχαιοποιημένη δοσολόγηση αλλά με τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από την εκτίμηση των οπτικών και των ανατομικών αποτελεσμάτων, με μέγιστο καθοριζόμενο από το πρωτόκολλο δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών στην ομάδα πρωτοκόλλου (Per Protocol Set) που διατήρησαν την όραση, δηλαδή απώλεια λιγότερων από 15 γραμμάτων οπτικής οξύτητας κατά την εβδομάδα 52 απο την αρχική τιμή.

Στη μελέτη VIEW1, κατά την εβδομάδα 52, το 95,1% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση, σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Στη μελέτη VIEW2, κατά την εβδομάδα 52, το 95,6% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Και στις δυο μελέτες το Eylea καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με την ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.

Λεπτομερή αποτελέσματα από τη συνδυασμένη ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 1 παρακάτω.

Πίνακας 2: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 96, συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες VIEW1 και VIEW2B)

Έκβαση

Eylea 2Q8 E)

Ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4

αποτελεσματικότητας

(Eylea 2 mg κάθε 8 εβδομάδες

(ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg κάθε

 

μετά από 3 αρχικές μηνιαίες

4 εβδομάδες)

 

δόσεις)

 

 

 

(Ν = 607)

(Ν = 595)

 

Εβδομάδα 52

Εβδομάδα 96

Εβδομάδα 52

Εβδομάδα 96

Μέσος αριθμός ενέσεων

7,6

11,2

12,3

16,5

Μέσος αριθμός ενέσεων

 

4,2

 

4,7

(από εβδομάδες 52 έως 96)

 

 

 

 

 

 

Αναλογία ασθενών με < 15

 

 

 

 

γράμματα απώλεια από την

95,33%B)

92,42%

94,42% B)

91,60%

αρχική τιμή

 

 

 

 

(PPS A)

 

 

 

 

ΔιαφοράΓ)

0,9%

0,8%

 

 

(95% CI)Δ)

(-1,7 , 3,5)Στ)

(-2,3, 3,8)Στ)

 

 

Μέση μεταβολή στην

 

 

 

 

BCVA όπως μετρήθηκε με

 

 

 

 

τη βαθμολογία

8,40

7,62

8,74

7,89

αναγνώρισης γραμμάτων

 

 

 

 

ETDRSA) από την αρχική

 

 

 

 

τιμή

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο στη

 

 

 

 

μέθοδο LSA) (γράμματα

-0,32

-0,25

 

 

ETDRS)Γ)

(-1,87, 1,23)

(-1,98, 1,49)

 

 

(95% CI)Δ)

 

 

 

 

Αναλογία ασθενών με ≥

 

 

 

 

15 γράμματα κέρδος από

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

την αρχική τιμή

 

 

 

 

ΔιαφοράΓ)

-1,5%

1,8%

 

 

(95% CI)Δ)

(-6,8,3,8)

(-3,5, 7,1)

 

 

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας)

LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA (Ανάλυση της συνδιακύμανσης)

PPS: Per Protocol Set

B)Full Analysis Set (FAS — Πλήρης ομάδα ανάλυσης), Last Observation Carried Forward (LOCF — Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) για όλες τις αναλύσεις εκτός από την αναλογία των ασθενών που

Γ)

Δ)

E)

Στ)

διατήρησαν την οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 52, η οποία είναι η ομάδα πρωτοκόλλου (PPS)

Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea μείον την τιμή της ομάδας ρανιμπιζουμάβης. Μια θετική τιμή ευνοεί το Eylea.

Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval — CI) υπολογιζόμενο μέσω κανονικής προσέγγισης Μετά την έναρξη της θεραπείας με τρεις μηνιαίες δόσεις

Ένα διάστημα εμπιστοσύνης που βρίσκεται εξ ολοκλήρου πάνω από -10% υποδεικνύει μη κατωτερότητα του Eylea ως προς τη ρανιμπιζουμάβη

Σχήμα 1. Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 96 για τα συνδυασμένα

δεδομένα από τις μελέτες View1 και View2

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών VIEW1 και VIEW2, το Eylea κατέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σύμφωνα με το National Eye Institute Visual Function Questionnaire

(NEI VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.), χωρίς κλινικά σημαντικές διαφορές στη ρανιμπιζουμάβη. Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε γενικά καθόλη τη διάρκεια της μελέτης (τελευταίας αξιολόγησης) κατά την εβδομάδα 96 και για το 2% - 4% των ασθενών απαιτήθηκαν όλες οι ενέσεις σε μηνιαία βάση, ενώ για το ένα τρίτο των ασθενών απαιτήθηκε τουλάχιστον μια ένεση με μεσοδιάστημα θεραπείας μόνο ένα μήνα.

Οι μειώσεις στη μέση έκταση της CNV ήταν εμφανείς σε όλες τις δοσολογικές ομάδες και στις δύο μελέτες.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, τύπος βλάβης, μέγεθος βλάβης) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν ανάλογα με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονική θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO (COPERNICUS and GALILEO) με ένα σύνολο 358 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα (217 με το Eylea) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 22 εως 89 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 64 ετών. Στις CRVO μελέτες, περίπου το 52 % (112/217) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 18% (38/217) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 είτε σε 2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (2Q4) είτε στην ομάδα ελέγχου όπου έλαβαν εικονικές ενέσεις κάθε 4 εβδομάδες για ένα σύνολο

6 ενέσεων.

Μετά από 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μόνο εάν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια επαναχορήγησης της θεραπείας, εκτός από τους ασθενείς στην ομάδα ελέγχου της μελέτης GALILEO, οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικές ενέσεις μέχρι την εβδομάδα 52. Μετά από αυτό το χρονικό σημείο, όλοι οι ασθενείς που θεραπεύτηκαν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Μια δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική

οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea και στις δύο μελέτες. Η μέγιστη βελτίωση στην οπτική οξύτητα επιτεύχθηκε στους 3 μήνες με επακόλουθη σταθεροποίηση ως προς την οπτική οξύτητα και ως προς το κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς μέχρι τους 6 μήνες. Η στατιστικά σημαντική διαφορά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στο Σχήμα 2 παρακάτω.

Πίνακας 3: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24, εβδομάδα 52 και εβδομάδα 76/100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFΓ)) στις μελέτες COPERNICUS και GALILEO

Εκβάσεις

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

αποτελεσματικό

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 εβδομάδες

52 εβδομάδες

100 εβδομάδες

24 εβδομάδες

52 εβδομάδες

76 εβδομάδες

τητας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Ομάδα

Eylea

Ομάδα

Eylea Στ)

Ομάδα

Eylea

Ομάδα

Eylea

Ομάδα

Eylea Ζ)

Ομάδα

 

2 mg Q4

2 mg

ελέγχουE)

2 mg

ελέγχουE,Σ

2 mg Q4

2 mg

Ελέγχο

2 mg

ελέγχου

 

(Ν = 114)

ελέγχου

(Ν = 114)

 

(Ν = 114)

τ)

ελέγχου

υ

Ζ)

 

(Ν = 73)

 

 

(Ν = 103)

(Ν = 68)

(Ν = 103)

(Ν = 103)

 

 

(Ν = 73)

(Ν= 73)

(Ν = 68)

(Ν = 68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναλογία των

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ασθενών με

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

κέρδος

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

≥15 γράμματα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

όρασης από την

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38,3%

 

27,9%

 

28,0%

 

διαφοράA,B, Γ)

 

 

 

 

(13,0 -

 

(13,3 -

 

(33,0 - 56,6)

 

(11,8 - 40,1)

 

(13,1 - 40,3)

 

(24,4 - 52,1)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

42,7)

 

42,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή p

p < 0,0001

 

p =

 

P=0,0003

 

p <

 

p =

 

p=0,000

 

 

 

0,0006

 

 

0,0001

 

0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μέση μεταβολή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

στην BCVAΓ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

όπως μετρήθηκε

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

με τη βαθμολογία

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

αναγνώρισης

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

γραμμάτων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ETDRSΓ) από την

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

αρχική τιμή (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαφορά στον

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

μέσο στη μέθοδο

 

 

 

 

 

 

 

(7,7 -

 

(6,7 -

 

(10,8 -

 

(8,2 -

 

(2,1 -

 

LSA,Γ,Δ,Ε)

(17,4 - 26,0)

 

 

 

 

 

 

 

17,7)

 

17,0)

 

18,7)

 

18,2)

 

13,1)

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή p

p < 0,0001

 

p <

 

p <

 

p <

 

p <

 

p=0,007

 

 

 

0,0001

 

0,0001

 

0,0001

 

0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου

B)Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) προσαρμοσμένη για περιοχή (Αμερική έναντι του

Γ)

Δ)

υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)

SD: Standard deviation (Τυπική απόκλιση)

LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) από ANCOVA

Διαφορά στον μέσο στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με παράγοντες την ομάδα θεραπείας, την περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και την κατηγορία αρχική τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200)

E)Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 52· οι ασθενείς είχαν επισκέψεις κάθε 4 εβδομάδες

Στ)

Ζ)

Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 96· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές τριμηνιαίες επισκέψεις, αλλά μπορούσαν να έχουν επισκέψεις ακόμη και με συχνότητα κάθε 4 εβδομάδες εάν ήταν απαραίτητο

Στη μελέτη GALILEO, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους κάθε 8 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 68· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές επισκέψεις κάθε 8 εβδομάδες.

Σχήμα 2: Μέση μεταβολή, από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 76/100, στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τις μελέτες COPERNICUS και GALILEO (Πλήρης ανάλυση δεδομένων)

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

 

 

 

 

PRN με

Σταθερή μηνιαία

 

PRN με μηνιαία

 

 

εκτεταμένα

δοσολογία

 

μεσοδιαστήματα

 

 

 

μεσοδιαστήματα

 

 

παρακολούθησης

 

παρακολούθησης

 

 

 

 

 

Εβδομάδες

 

 

 

 

PRN με

 

 

PRN με μηνιαία

 

εκτεταμένα

Σταθερή μηνιαία

δοσολογία

 

μεσοδιαστήματα

 

μεσοδιαστήματα

 

 

παρακολούθησης

 

παρακολούθησης

Εβδομάδες

Ομάδα ελέγχου

μαρτύρων

Υποδηλώνει την αλλαγή της ομάδας ελέγχου σε PRN θεραπεία με EYLEA 2 mg

Στη μελέτη GALILEO, το 86,4% (n=89) της ομάδας Eylea και το 79.4% (n=54) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 91,8% (n=89) στην ομάδα Eylea και 85,5% (n=47) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 76 με 84,3% (n=75) στην ομάδα Eylea και 84,0% στην εικονική ομάδα.

Στη μελέτη COPERNICUS, το 67,5% (n=77) της ομάδας Eylea και το 68,5% (n=50) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 87,4% (n=90) στην ομάδα Eylea και 58,6% (n=34) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την

εβδομάδα 100 με 76,8% (n=76) στην ομάδα Eylea και 78% (n=39) στην εικονική ομάδα. Οι ασθενείς στην εικονική ομάδα είχαν την επιλογή να λάβουν Eylea από την εβδομάδα 24.

H ευεργετική επίδραση της θεραπείας με το Eylea στη λειτουργία της όρασης ήταν παρόμοια στις υποομάδες των ασθενών κατά την έναρξη, με καλή και μη καλή αιμάτωση αμφιβληστροειδούς. Οι επιδράσεις της θεραπείας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, κατάσταση αιμάτωσης αμφιβληστροειδούς, διάρκεια CRVO) σε κάθε μελέτη ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα των συνολικών πληθυσμών.

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών GALILEO και COPERNICUS, το Eylea έδειξε σημαντικά κλινικές αλλαγές σε σχέση με τις αρχικές τιμές έναρξης στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αποτελούσε το ερωτηματολόγιο του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών των αλλαγών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρουσιάζεται στις δημοσιευμένες μελέτες και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονική θεραπεία μελέτη σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO (VIBRANT) που συμπεριλάμβανε ημι-κεντρική της αμφιβληστροειδικής φλέβας. Συνολικά 181 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα (91 με το Eylea). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 42 εως 94 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 65 ετών. Στη BRVO μελέτη, περίπου το 58% (53/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 23% (21/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, είτε σε ομάδα

2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες ακολουθώντας 6 αρχικές μηνιαίες ενέσεις, ή σε ομάδα φωτοπηξίας λέιζερ χορηγούμενη στην αρχική επίσκεψη (ομάδα ελέγχου λέιζερ). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου λέιζερ μπορούσαν να λάβουν επιπρόσθετη φωτοπηξία λέιζερ (ονομάζεται ‘ θεραπεία διάσωσης με λέιζερ’) στην αρχή της εβδομάδας 12, με το λιγότερο διάστημα ανάμεσα στις θεραπείες 12 εβδομάδες. Με βάση τα προκαθορισμένα κριτήρια οι ασθενείς στην ομάδα με λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea 2mg από την εβδομάδα 24 με χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες για 3 μήνες ακολουθούμενη για κάθε 8 εβδομάδες.

Στη μελέτη VIBRANT, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική όραση και η ομάδα του Eylea ήταν ανώτερη της ομάδας ελέγχου λέιζερ.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea στη μελέτη VIBRANT. Η πορεία της οπτικής βελτίωσης ήταν ραγδαία και έφτασε τη μέγιστη τιμή στους 3 μήνες με διατήρηση των αποτελεσμάτων μέχρι το μήνα 12.

Στην ομάδα του λέιζερ, 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία διάσωσης με το Eylea με έναρξη την εβδομάδα 24 (Ομάδα ελέγχου με ενεργή θεραπεία/ Eylea 2mg) με αποτέλεσμα βελτίωσης στην οπτική οξύτητα περίπου 5 γράμματα από την εβδομάδα 24 έως 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης VIBRANT παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και στο Σχήμα 3 παρακάτω.

Πίνακας 4: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 και εβδομάδα 52 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στη μελέτη VIBRANT

Εκβάσεις

 

 

VIBRANT

 

αποτελεσματικότητας

 

 

 

 

 

 

24 Εβδομάδες

 

52 Εβδομάδες

 

Eylea 2 mg

Ενεργός ομάδα

Eylea 2 mg Q8

Ενεργός ομάδα

 

Q4

( λέιζερ)

 

(Ν=91) Δ)

(λέιζερ) / Eylea

 

(Ν=91)

(Ν=90)

 

 

2 mgΕ)

 

 

 

 

 

(Ν=90)

Αναλογία των ασθενών

52,7%

26,7%

 

57,1%

41,1%

με ≥15 γράμματα κέρδος

 

 

 

 

 

από την αρχική τιμή %

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη διαφοράA,B)

26,6%

 

 

16,2%

 

(%)

(13,0, 40,1)

 

 

(2,0, 30,5)

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

p=0,0296

 

Τιμή p

p =0,0003

 

 

 

Μέση μεταβολή στην

17,0

6,9

 

17,1

12,2 (11,9)

BCVA όπως μετρήθηκε

 

 

(12,9)

 

(13,1)

 

με τη βαθμολογία

(11,9)

 

 

 

 

 

 

αναγνώρισης γραμμάτων

 

 

 

 

 

ETDRS από την αρχική

 

 

 

 

 

τιμή (SD)

 

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο στη

10,5

 

 

5,2

 

μέθοδο LS A, Γ)

(7,1, 14,0)

 

 

(1,7, 8,7)

 

(95% CI)

p<0,0001

 

 

p=0,0035στ)

 

Τιμή p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου λέιζερ

B)Διαφορά και 95% (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη για περιοχή

Γ)

Δ)

(Αμερική έναντι Ιαπωνίας) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200)

LS: μέση διαφορά και 95% CI βάση του μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) και περιοχή ( Νότια Αμερική έναντι Ιαπωνίας) ως σταθερές επιδράσεις και αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Ουσία: "Aflibercept"

  • Zaltrap - aflibercept

Από την εβδομάδα 24 η θεραπεία με την ομάδα θεραπείας Eylea παρατάθηκε για όλους τους ασθενείς από 4 εβδομάδες σε 8 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48.

E)Κατά την έναρξη της εβδομάδας 24 οι ασθενείς στην ομάδα Λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea εάν υπήρχε τουλάχιστον ένα προκαθορισμένο κριτήριο επιλογής. Από το σύνολο, 67 ασθενείς σε αυτή την ομάδα έλαβαν θεραπεία διάσωσης με Eylea . Το σταθερό δοσολογικό σχήμα διάσωσης με Eylea

ήταν 3 φορές Eylea 2 mg κάθε 4 εβδομάδες ακολουθούμενο από ενέσεις κάθε 8 εβδομάδες. Στ) Ονομαστική τιμή=ρ

Σχήμα 3: Μέση μεταβολή στο BCVA όπως μετρήθηκε από ETDRS Βαθμολογία Γραμμάτων κατά την εβδομάδα 52 στη μελέτη VIBRANT

O αριθμός των ασθενών με καλή αιμάτωση, κατά την έναρξη της μελέτης, που ξεκίνησαν αγωγή με Eylea ή φωτοπηξία λέιζερ ήταν 60% και 68% αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 24 αυτές οι αναλογίες ήταν 80% και 67% αντίστοιχα. Στην ομάδα με το Eylea η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ομάδα λέιζερ, όπου οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea από την εβδομάδα 24, η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση αυξήθηκε στο 78% κατά την εβδομάδα 52.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με DME (VIVIDDME and VISTADME). Ένα σύνολο 862 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα οι 576 τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea.

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 εως 87 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 63 ετών. Στις DME μελέτες, περίπου το 47% (268/576) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 9% (52/576) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. H πλειονότητα των ασθενών και στις δυο μελέτες είχαν Διαβήτη τύπου ΙΙ.

Και στις δυο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 δοσολογικά σχήματα:

1)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 5 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4) και

3)Φωτοπηξία με λέιζερ της ωχράς κηλίδας (ενεργή ομάδα ελέγχου).

Ξεκινώντας από την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που πληρούσαν έναν προκαθορισμένο ουδό απώλειας της όρασης ήταν επιλέξιμοι να λάβουν πρόσθετη θεραπεία: οι ασθενείς στην ομάδα του Eylea μπορούσαν να λάβουν λέιζερ και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 της καλύτερα διορθούμενης όρασης (BCVA) από την αρχική τιμή και οι δύο ομάδες του Eylea 2Q8 και Eylea 2Q4 αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές και ήταν ανώτερες ως προς την ομάδα ελέγχου. Αυτό το όφελος διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 100.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση των μελετών VIVIDDME και VISTADME παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στo Σχήμα 4 παρακάτω.

Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME

Εκβάσεις

 

 

 

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VISTADME

 

 

αποτελεσματικότητα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ς

 

 

52 εβδομάδες

 

 

100 εβδομάδες

 

 

52 εβδομάδες

 

 

100 εβδομάδες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

 

EYLEA

 

 

Υπάρχουσα

Eylea

 

Eylea

 

Υπάρχουσα

Eylea

 

Eylea

 

 

Υπάρχουσα

Eylea

Eylea

Υπάρχουσα

 

 

 

 

 

 

ενεργός

 

 

 

 

ενεργός

 

 

 

 

 

ενεργός

 

 

ενεργός

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

 

θεραπεία

2 mg Q8 A

 

2 mg Q4

 

θεραπεία

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

 

θεραπεία

2 mg Q8 A

2 mg Q4

θεραπεία

 

(Ν = 135)

(Ν = 136)

 

(λέιζερ)

(Ν = 135)

 

(Ν = 136)

 

(λέιζερ)

(Ν = 151)

(Ν = 154)

 

(λέιζερ)

(Ν = 151)

(Ν = 154)

(λέιζερ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 132)

 

 

 

 

(N = 132)

 

 

 

 

 

(Ν = 154)

 

 

(Ν = 154)

Μέση μεταβολή στην

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVA όπως

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

μετρήθηκε με τον

10,7

 

10,5

 

 

1,2

9,4

 

11,4

 

0,7

10,7

 

12,5

 

 

0,2

11,1

11,5

0,9

πίνακα αναγνώρισης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

γραμμάτων ETDRSE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

από την αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο

9,1

 

9,3

 

 

 

 

 

 

 

 

10,45

 

12,19

 

 

 

10,1

 

 

στη μέθοδο LSΒ,Γ,Ε

(6,3 -

 

(6,5 -

 

 

 

8,2

 

10,7

 

 

(7,7 -

 

(9,4 -

 

 

 

10,6

 

(97,5% CI)

11,8)

 

12,0)

 

 

 

 

 

 

13,2)

 

15,0)

 

 

 

(7,0 -

 

 

 

 

 

(5,2 - 11,3)

 

(7,6 - 13,8)

 

 

 

 

 

(7,1 - 14,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναλογία των

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ασθενών με ≥

33%

 

32%

 

 

9%

31,1%

 

38,2%

 

12,1%

31%

 

42%

 

 

8%

33,1%

38,3%

13,0%

15 γράμματα κέρδος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

από την αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη

24%

-

23%

-

 

 

 

 

26,1%

-

 

23%

-

34%

-

 

 

20,1%

25,8%

 

διαφοράΔ,Γ,Ε

(13,5

(12,6

 

 

19,0%

 

(14,8

 

(13,5

(24,1

 

 

(9,6 -

(15,1 - 36,6)

 

(97,5% CI)

34,9)

 

33,9)

 

 

 

 

37,5)

 

 

33,1)

 

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

(8,0 - 29,9)

 

 

 

 

 

 

 

30,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Μετά την έναρξη της θεραπείας με 5 μηνιαίες ενέσεις

B Ο μέσος LS και το CI με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με τη μέτρηση αρχικής τιμής BCVA ως συμμεταβλητή και παράγοντα για την ομάδα θεραπείας. Επιπροσθέτως, η περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) συμπεριλήφθηκε ως παράγοντας για την VIVIDDME, και το ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) και/ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) ως παράγοντας για την VISTADME.

ΓΗ διαφορά είναι η ομάδα του Eylea μείον την ομάδα υπάρχουσας ενεργού θεραπείας (λέιζερ)

Ηδιαφορά με το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και το στατιστικό έλεγχο υπολογίζεται με χρήση ενός σχήματος στάθμισης κατά Mantel-Haenszel προσαρμοσμένο κατά περιοχή

(Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) για την VIVIDDME και ιατρικό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) για την VISTADME

EBCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)

LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)

Σχήμα 4:

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

 

 

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

Μέση μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 100 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME

Εβδομάδες

Εβδομάδες

Eylea 2mg Q8 εβδομάδες

 

Eylea 2mg Q4 εβδομάδες

 

 

Υπάρχουσα ενεργός θεραπεία (λέιζερ)

 

 

 

 

Οι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν γενικά σύμφωνες με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, 36 (9%) και 197 (43%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη αντι- VEGF θεραπεία, αντίστοιχα, με 3-μηνη ή μεγαλύτερη περίοδο έκπλυσης (washout). Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα του VEGF ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα VEGF.

Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους εάν αυτό κρινόταν αναγκαίο από τον ιατρό. Στη μελέτη VISTADME, 217 (70,7%) ασθενείς του Eylea έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις Eylea μέχρι την εβδομάδα 100, ενώ στη μελέτη VIVIDDME, 97 (35,8%) ασθενείς του Eylea έλαβαν διαφορετική αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους.

Μια ανεξάρτητη συγκριτική μελέτη (DRCR.net Protocol T) έκανε χρήση ενός δοσολογικού σχήματος με βάση αυστηρά κριτήρια επανάληψης θεραπείας καθοριζόμενα από τα αποτελέσματα της εξέτασης OCT και την όραση . Στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη (n=224) την εβδομάδα 52, αυτό το δοσολογικό σχήμα οδήγησε ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να λαμβάνουν ένα μέσο όρο 9,2 ενέσεις, που είναι παρόμοιο με τον αριθμό χορήγησης δόσεων στην ομάδα Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME , όπου συνολικά η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη Protocol T ήταν συγκρίσιμη με την ομάδα του Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME. Στην ομάδα Protocol T παρατηρήθηκε ένας μέσος όρος κέρδους βελτίωσης 13,3 γραμμάτων με ένα 42% των ασθενών να έχουν κέρδος τουλάχιστον 15 γράμματα στην όρασή τους από την αρχική τιμή. Τα οφθαλμικά και συστηματικά προφίλ ασφαλείας (συμπεριλαμβανομένων των ATEs) ήταν παρόμοια με εκείνα στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε Ασιάτες ασθενείς με μυωπική CNV.

Ένα σύνολο 121 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (90 με το Eylea).Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 27 έως 83 ετών με μέση τιμή τα 58 έτη. Στη μελέτη της μυωπικής CNV, περίπου το 36% (33/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 10% (9/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν είτε 2 mg Eylea ενδοϋαλοειδικά ή ενέσεις εικονικού φαρμάκου χορηγούμενες μία φορά κατά την έναρξη της μελέτης με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες μηνιαίως σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου μέχρι την εβδομάδα 24, όταν αξιολογήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο. Κατά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να λάβουν την πρώτη δόση του Eylea. Ακολούθως, οι ασθενείς και στις δύο ομάδες συνέχισαν να είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για πρόσθετες ενέσεις σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea για το κύριο καταληκτικό σημείο (μεταβολή στην BCVA) και το επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (αναλογία των ασθενών που κέρδισαν 15 γράμματα στην BCVA) κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι διαφορές και για τα δύο καταληκτικά σημεία διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 48.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης MYRROR παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στο Σχήμα 5 παρακάτω.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 48 στη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFA))

Εκβάσεις αποτελεσματικότητας

 

MYRROR

 

 

24 Εβδομάδες

48 Εβδομάδες

 

Eylea 2 mg

Εικονικό

Eylea 2 mg

Εικονικό

 

(N = 90)

φάρμακο

(N = 90)

φάρμακο/

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2 mg

 

 

 

 

(N = 31)

Μέση μεταβολή στην BCVAΒ) όπως

 

 

 

 

μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισης

12,1

-2,0

13,5

3,9

γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

(SD) B)

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο στη μέθοδοΓ,Δ,Ε)

14,1

 

9,5

 

 

 

 

 

Εκβάσεις αποτελεσματικότητας

 

MYRROR

 

 

 

24 Εβδομάδες

48 Εβδομάδες

 

 

Eylea 2 mg

Εικονικό

Eylea 2 mg

Εικονικό

 

 

(N = 90)

φάρμακο

(N = 90)

φάρμακο/

 

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2 mg

 

 

 

 

 

(N = 31)

 

(95% CI)

(10,8 - 17,4)

 

(5,4 - 13,7)

 

 

 

 

 

 

Αναλογία των ασθενών με > 15 γράμματα

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

κέρδος από την αρχική τιμή

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη διαφορά ΣΤ,Δ)

29,2%

 

21,0%

 

 

(95% CI)

(14,4 - 44,0)

 

(1,9 - 40,1)

 

 

 

 

 

 

 

Α)

LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)

 

Β)

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

 

 

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής

 

αμφιβληστροειδοπάθειας)

 

 

 

 

 

SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση)

 

 

 

Γ)

Μέσος LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω μοντέλου

 

ANCOVA

 

 

 

 

Δ)

CI: Confidence Interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

 

Ε)

ΜLS μέση διαφορά και 95% CI βάσει ενός μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας και τη χώρα

 

(ονομασίες χώρας) ως σταθερές επιδράσεις, και την αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή.

ΣΤ)

Η διαφορά και η τιμή 95% CI υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

 

προσαρμοσμένη για τη χώρα (ονομασίες χώρας)

 

 

 

Σχήμα 5: Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 48 στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων, LOCF)

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

Εβδομάδες

Ομάδα ελέγχου

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Eylea σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους

πληθυσμούς υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπικής CNV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Eylea χορηγείται απευθείας στο υαλοειδές σώμα για να ασκήσει τις τοπικές δράσεις του στον οφθαλμό.

Απορρόφηση / κατανομή Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την

ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.

Σε μια φαρμακοκινητική υπομελέτη σε 6 ασθενείς με νεοαγγειακή, υγρού τύπου ΑMD με συχνή δειγματοληψία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης (συστηματική Cmax) ήταν χαμηλές, με μέση τιμή περίπου 0,02 μικρογραμμάρια/ml (εύρος 0 έως 0,054) εντός 1 έως 3 ημερών μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg, και ήταν μη ανιχνεύσιμες δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η αφλιβερσέπτη δε συσσωρεύεται στο πλάσμα με την ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι περίπου 50 έως 500 φορές κάτω από τη συγκέντρωση αφλιβερσέπτης που απαιτείται για την αναστολή της βιολογικής

δραστηριότητας του συστηματικού VEGF κατά 50% σε μοντέλα σε ζώα, στα οποία παρατηρήθηκαν μεταβολές της αρτηριακής πίεσης αφότου τα κυκλοφορούντα επίπεδα της ελεύθερης αφλιβερσέπτης έφθασαν περίπου τα 10 μικρογραμμάρια/ml, και επέστρεψε στην αρχική τιμή όταν τα επίπεδα έπεσαν κάτω από περίπου 1 μικρογραμμάριο/ml. Εκτιμάται ότι μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση 2 mg στους ασθενείς, η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι πάνω από 100 φορές χαμηλότερη από τη συγκέντρωση της αφλιβερσέπτης που απαιτείται για τη δέσμευση του συστηματικού VEGF κατά το ήμισυ της μέγιστης τιμής (2,91 μικρογραμμάρια/ml) σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, συστηματικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως μεταβολές της αρτηριακής πίεσης, είναι απίθανες.

Φαρμακοκινητικές υπομελέτες σε ασθενείς με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με μέση Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν παρόμοια με τις τιμές σε εύρος: 0,03 έως

0,05 μικρογραμμάρια/ml και οι ατομικές τιμές δεν ξεπέρασαν τα 0,14 μικρογραμμάρια/ml. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα καθόρισαν τις τιμές χαμηλότερα ή κοντά στο κατώτερο επίπεδο κάτω από τα όρια ανίχνευσης γενικά εντός μίας εβδομάδας. Μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν πριν από την επόμενη χορήγηση μετά από 4 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς.

Αποβολή

Δεδομένου του ότι το Eylea είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.

Η ελεύθερη αφλιβερσέπτη δεσμεύει τον VEGF για να σχηματίσει ένα σταθερό, αδρανές σύμπλοκο. Όπως και με άλλες μεγάλες πρωτεΐνες, είναι αναμενόμενο ότι η κάθαρση τόσο της ελεύθερης όσο και της δεσμευμένης αφλιβερσέπτης γίνεται μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση των ασθενών στη μελέτη VIEW2, από τους οποίους το 40% είχε νεφρική δυσλειτουργία (24% ήπια, 15% μέτρια και 1% σοβαρή), δεν αποκάλυψε διαφορές όσον αφορά τις συγκεντρώσεις πλάσματος του δραστικού φαρμάκου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 ή 8 εβδομάδες.

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με CRVO στη μελέτη GALILEO, σε ασθενείς με DME στη μελέτη VIVIDDME, και σε ασθενείς με μυωπική CNV στη μελέτη MYRROR.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μη κλινικές μελέτες σχετικά με την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, διαπιστώθηκαν μόνο σε συστηματική έκθεση που θεωρήθηκε ότι ήταν σημαντικά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση στην προοριζόμενη κλινική δόση, υποδηλώνοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Παρατηρήθηκαν διαβρώσεις και εξελκώσεις του αναπνευστικού επιθηλίου στις ρινικές κόγχες σε πιθήκους στους οποίους έγινε ενδοϋαλοειδική χορήγηση αφλιβερσέπτης, με συστηματική έκθεση πάνω από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου. Η συστηματική έκθεση με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 200 και 700 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 2 mg. Στο ανώτατο επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) των 0,5 mg/οφθαλμό στους πιθήκους, η συστηματική έκθεση ήταν 42 και 56 φορές υψηλότερη με βάση την Cmax και AUC, αντίστοιχα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την ενδεχόμενη μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δράση της αφλιβερσέπτης.

Μια επίδραση της αφλιβερσέπτης στην ενδομήτρια ανάπτυξη καταδείχθηκε σε μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε έγκυα κουνέλια με ενδοφλέβια (3 έως 60 mg/kg) καθώς και υποδόρια (0,1 έως 1 mg/kg) χορήγηση. Το επίπεδο NOAEL της μητέρας ήταν στη δόση των 3 mg/kg ή 1 mg/kg, αντίστοιχα.

NOAEL για την επιδραση στην ανάπτυξη δεν αναγνωρίστηκε. Στη δόση του 0,1 mg/kg, η συστηματική έκθεση με βάση την Cmax και τη σωρευτική AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 17 και 10 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση των 2 mg.

Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα αξιολογήθηκαν ως μέρος μιας 6μηνης μελέτης σε πιθήκους με ενδοφλέβια χορήγηση αφλιβερσέπτης σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 3 έως 30 mg/kg. Παρατηρήθηκε απουσία ή ακανόνιστη εμμηνορρυσία με μεταβολές στα επίπεδα των θηλυκών ορμονών αναπαραγωγής και μεταβολές στη μορφολογία και κινητικότητα του σπέρματος, σε όλα τα επίπεδα δόσης. Με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη που παρατηρήθηκαν στην ενδοφλέβια δόση των 3 mg/kg, η συστηματική έκθεση ήταν περίπου 4.900 και 1.500 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, από την έκθεση που παρατηρήθηκε στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 2 mg. Όλες οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 20

Δισόξινο φωσφορικό νάτριο, μονοϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Όξινο φωσφορικό δινάτριο, επταϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Χλωριούχο νάτριο Σακχαρόζη Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στην κυψέλη της και στο εξωτερικό κουτί της για να προστατεύεται από το φως.

Πριν από τη χρήση, η κλειστή κυψέλη του Eylea μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (κάτω των 25ο C) μέχρι 24 ώρες. Μετά το άνοιγμα της κυψέλης, προχωρήστε στην ένεση υπό άσηπτες συνθήκες.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

90 μικρολίτρα διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) επισημασμένη με μαύρη γραμμή δοσολογίας, με πώμα εισχώρησης με έμβολο (ελαστομερές ελαστικό) και προσαρμογέα αφαλείας Luer-lock με πώμα άκρου (ελαστομερές ελαστικό). Μέγεθος συσκευασίας του 1 τεμαχίου.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό.

Μην ανοίγετε την αποστειρωμένη προγεμισμένη κυψέλη εκτός της καθαρής αίθουσας χορήγησης.

Δεδομένου ότι η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο όγκο (90 μικρολίτρα) από τη συνιστώμενη δόση (50 μικρολίτρα), ένα μέρος του όγκου που περιέχεται στη σύριγγα θα πρέπει να απορριφθεί πριν από τη χορήγηση.

Το διάλυμα θα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τυχόν ξένη σωματιδιακή ύλη και/ή αποχρωματισμό ή για κάθε μεταβολή της φυσικής εμφάνισης πριν από τη χρήση. Σε περίπτωση που παρατηρείται κάτι από τα παραπάνω, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.

Για την ενδοϋαλοειδική ένεση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί βελόνα ένεσης 30 G x ½ inch.

Οδηγίες χρήσης της προγεμισμένης σύριγγας:

1.Όταν είστε έτοιμοι να χορηγήσετε το Eylea, ανοίξτε το κουτί και βγάλτε την αποστειρωμένη

συσκευασία τύπου κυψέλης. Ξεκολλήστε προσεκτικά τη συσκευασία τύπου κυψέλης για να την ανοίξετε, διασφαλίζοντας τη στειρότητα των περιεχομένων της. Φυλάξτε τη σύριγγα στον αποστειρωμένο δίσκο μέχρι να είστε έτοιμοι για τη συναρμολόγηση.

2.Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, βγάλτε τη σύριγγα από την αποστειρωμένη συσκευασία

τύπου κυψέλης.

3.Για να αφαιρέσετε το πώμα της σύριγγας, κρατήστε

τη σύριγγα με το ένα χέρι ενώ χρησιμοποιείτε το άλλο χέρι για να κρατήσετε το πώμα της σύριγγαςΘΡΑΥΣΗ!

με τον αντίχειρα και το δείκτη. Παρακαλούμε προσέξτε: Πρέπει να αποσπάσετε (μην περιστρέψετε ή συστρέψετε) το πώμα της σύριγγας.

4.Για να μην επηρεαστεί αρνητικά η στειρότητα του προϊόντος, μην τραβήξετε το έμβολο προς

τα πίσω.

5.Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, περιστρέψτε

σταθερά τη βελόνα ένεσης επάνω στο άκρο Luer- lock της σύριγγας.

6.Κρατώντας τη σύριγγα με τη βελόνα να κοιτάζει

προς τα πάνω, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες. Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, κτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάκτυλό σας μέχρι όλες οι φυσαλίδες να ανέβουν στο πάνω μέρος.

7.Έξαλείψτε όλες τις φυσαλίδες και αποβάλλετε την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος,

πιέζοντας αργά το έμβολο για ευθυγραμμίζοντας την κυλινδρική βάση του θολωτού άκρου του εμβόλου με τη μαύρη γραμμή δοσολογίας στη σύριγγα (ποσότητα που ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάλυμα μετά την αποβολή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

των φυσαλίδων αέρα και

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έμβολο με θόλο

 

της περίσσειας φαρμάκου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Γραμμή

 

Φυσαλίδα αέρα

 

Άκρη του

 

 

 

 

 

 

 

Γραμμή

 

 

εμβόλου

 

 

 

δοσολογίας

 

 

 

 

 

δοσολογίας

 

 

με θόλο

 

 

 

 

 

 

Διάλυμα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Άκρη του

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

εμβόλου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

με θόλο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bayer AG

51368 Leverkusen Γερμανία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/797/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Νοεμβρίου 2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Eylea 40 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε φιαλίδιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα χιλιοστόλιτρο ενέσιμου διαλύματος περιέχει 40 mg αφλιβερσέπτης*.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 μικρολίτρα, που ισοδυναμούν με 4 mg αφλιβερσέπτης. Αυτό παρέχει ωφέλιμη ποσότητα για τη χορήγηση εφάπαξ δόσης των 50 μικρολίτρων που περιέχουν 2 mg αφλιβερσέπτης.

*Πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων 1 και 2 του ανθρώπινου VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας) συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1 και παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ενέσιμο)

Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο, ισο-ωσμωτικό διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Eylea ενδείκνυται για ενηλίκους, για τη θεραπεία

της νεοαγγειακής (υγρού τύπου) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (AMD) (βλ. παράγραφο 5.1),

της διαταραχής της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδικής RVO ή κεντρικής RVO) (βλέπε παράγραφο 5.1).

της διαταραχής της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME) (βλ. παράγραφο 5.1),

της διαταραχής της όρασης λόγω μυωπικής χοριοειδικής νεοαγγείωσης (μυωπική CNV) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Eylea προορίζεται για ενδοϋαλοειδική ένεση μόνο.

Το Eylea πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων.

Δοσολογία

Υγρού τύπου AMD

Ησυνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα.

Ηθεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικές δόσεις, και στη συνέχεια από μία ένεση κάθε δύο μήνες. Δεν απαιτείται παρακολούθηση του ασθενούς μεταξύ των ενέσεων.

Mετά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας με το Eylea, και βάση της οπτικής οξύτητας και / ή των ανατομικών αποτελεσμάτων το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να επεκταθεί, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των θεραπειών αυξάνονται σταδιακά ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να ορίζουν τη διάρκεια αυτών των μεσοδιαστημάτων. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει επομένως να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό και μπορεί να είναι πιο συχνό από τις προγραμματισμένες ενέσεις.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO (κλαδική RVO ή κεντρική RVO)

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα. Μετά την αρχική ένεση, η θεραπεία δίνεται ανά μήνα. Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Εάν η οπτική οξύτητα και τα ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν επωφελείται από τη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακόπτεται.

Ημηνιαία θεραπεία συνεχίζει μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη οπτική οξύτητα και / ή να μην υπάρχουν σημεία ενεργού δραστηριότητας της νόσου. Μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερο διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.

Ηθεραπεία μπορεί ακολούθως να συνεχίζεται με ένα δοσολογικό σχήμα «θεραπείας και παράτασης» με βαθμιαία αύξηση των διαστημάτων θεραπείας ώστε να διατηρηθούν σταθερές οι οπτικές και/ ή οι ανατομικές παράμετροι, ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να συνοψίζουν τη διάρκεια αυτών των διαστημάτων. Αν οι οπτικές και/ ή ανατομικές παράμετροι επιδεινωθούν, το μεσοδιαστήμα της θεραπείας θα πρέπει να μειωθεί αναλόγως.

Ηπαρακολούθηση και το πρόγραμμα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από το θεράποντα ιατρό βάσει της ατομικής ανταπόκρισης του ασθενούς.

Ηπαρακολούθηση της πορείας της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, κλινικό εργαστηριακό ή απεικονιστικό έλεγχο (π.χ. οπτική τομογραφία συνοχής ή φλουοροαγγειογραφία)

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Ησυνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα.

Ηθεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα, για πέντε διαδοχικές δόσεις, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε δύο μήνες. Δεν απαιτείται παρακολούθηση του ασθενούς μεταξύ των ενέσεων.

Mετά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας με το Eylea, και βάση της οπτικής οξύτητας και / ή των ανατομικών αποτελεσμάτων, το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να επεκταθεί, όπως με

ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των θεραπειών αυξάνονται σταδιακά ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να ορίζουν τη διάρκεια αυτών των μεσοδιαστημάτων. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει επομένως να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό και πιθανώς να είναι συχνότερο από τις προγραμματισμένες ενέσεις.

Εάν τα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακοπεί.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι μια εφάπαξ ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg αφλιβερσέπτης, που αντιστοιχεί με 50 μικρολίτρα.

Πρόσθετες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η νόσος επιμένει. Οι υποτροπές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως νέες εκδηλώσεις της νόσου.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.

Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτούνται ειδικές ρυθμίσεις. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών με DME.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eylea στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV.

Τρόπος χορήγησης

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Γενικά, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής αναισθησία και ασηψία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τοπικού μικροβιοκτόνου ευρέος φάσματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη εφαρμοζόμενη στο περιοφθαλμικό δέρμα, το βλέφαρο και την οφθαλμική επιφάνεια). Συνιστώνται απολύμανση των χεριών, με τη διαδικασία προετοιμασίας χειρουργείου, αποστειρωμένα γάντια, αποστειρωμένο πεδίο και αποστειρωμένος βλεφαροδιαστολέας (ή ισοδύναμο).

Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5 – 4 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην ϋαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του

βολβού. Στη συνέχεια χορηγείται ο ενέσιμος όγκος των 0,05 ml. Διαφορετικό σημείο του σκληρού θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις επακόλουθες ενέσεις.

Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο της αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός για παρακέντηση.

Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. πόνος του οφθαλμού, ερυθρότητα του οφθαλμού, φωτοφοβία, θολή όραση) χωρίς καθυστέρηση.

Κάθε φιαλίδιο πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός οφθαλμού μόνο.

Το φιαλίδιο περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2mg αφλιβερσέπτης. Ο εξαγώγιμος όγκος από το φιαλίδιο (100 μικρόλιτρα) δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί όλος. Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορρίπτεται πριν την ένεση.

Η ένεση όλου του όγκου του φιαλιδίου θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερδοσολογία. Για να απομακρύνονται οι φυσαλίδες αέρα μαζί με την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, αργά πιέζουμε το έμβολο έτσι ώστε η κυλινδρική βάση του άκρου του θόλου του εμβόλου να ευθυγραμμιστεί με τη μαύρη γραμμή δοσολογίας στη σύριγγα ( ισοδυναμεί με 50 μικρολίτρα, δηλ. 2 mg αφλιβερσέπτης).

Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Για το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία αφλιβερσέπτη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργή ή ενδεχόμενη οφθαλμική ή περιοφθαλμική λοίμωξη. Ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Eνδοϋαλοειδικές ενέσεις – σχετιζόμενες αντιδράσεις

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με Eylea, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του Eylea, πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Επιπροσθέτως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να είναι δυνατή η έγκαιρη θεραπεία σε περίπτωση εμφάνισης λοίμωξης. Στους ασθενείς θα πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά χωρίς καθυστέρηση, τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα και αυτά θα πρέπει να αντιμετωπιστούν κατάλληλα.

Αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση έχουν παρατηρηθεί εντός 60 λεπτών από την ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με το Eylea (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται ειδική προφύλαξη σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχεται επαρκώς (μην ενέσετε το Eylea ενώ η ενδοφθάλμια πίεση είναι ≥ 30 mmHg). Σε όλες τις περιπτώσεις, και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει επομένως να παρακολουθούνται και να ελέγχονται κατάλληλα.

Ανοσογονικότητα

Καθώς το aflibercept είναι μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με το Eylea (δείτε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, π.χ. πόνο, φωτοφοβία, ή ερυθρότητα, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία.

Συστηματικές επιδράσεις

Μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση με αναστολείς VEGF, έχουν αναφερθεί συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αυτές οι ενέργειες να συνδέονται με την αναστολή των VEGF. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με CRVO, BRVO, DME

ήμυωπική CNV με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων

ήεμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των προηγούμενων 6 μηνών. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.

Άλλα

Όπως και με άλλες ενδοϋαλοειδικές αντι-VEGF θεραπείες για AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV, ισχύουν επίσης τα ακόλουθα:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με το Eylea και στους δύο οφθαλμούς ταυτόχρονα δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν διεξάγεται αμφοτερόπλευρη θεραπεία την ίδια χρονική περίοδο αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης, που πιθανώς να αυξήσει τον κίνδυνο για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η ταυτόχρονη χρήση άλλου-ων αντι – VEGF παραγόντων (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση Eylea με άλλα αντι

– VEGF σκευάσματα (συστηματικά ή οφθαλμικά).

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρού τύπου AMD, συμπεριλαμβάνουν μεγάλη ή/και υψηλή αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Κατά την έναρξη της θεραπείας με το Eylea, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.

Στην περίπτωση ρωγμής του αμφιβληστροειδούς, η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει εκ νέου πριν η ρωγμή αποκατασταθεί επαρκώς.

Η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε καταστάσεις όπως:

- μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BVCA) κατά ≥ 30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας.

- υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο, ή εάν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥50% της συνολικής περιοχής της βλάβης.

η δόση θα πρέπει να ανασταλεί για μία περίοδο 28 ημερών πριν ή μετά από προγραμματισμένη ή διενεργηθείσα ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση.

Το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.6).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλέπε παράγραφο 4.6).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία των ασθενών με ισχαιμικού τύπου CVRO και BRVO. Η θεραπεία δε συνιστάται σε ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά σημεία μη αναστρέψιμης απώλειας της οπτικής λειτουργίας από ισχαιμία.

Ομάδες ασθενών με περιορισμένα δεδομένα

Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ατόμων με DME λόγω διαβήτη τύπου I ή σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c άνω του 12% ή με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Το Eylea δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με ταυτόχρονες παθήσεις των οφθαλμών όπως αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή της ωχράς κηλίδας. Δεν υπάρχει επίσης εμπειρία στη θεραπεία με Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τον γιατρό κατά τη θεραπεία τέτοιων ασθενών.

Στη μυωπική CNV δεν υπάρχει εμπειρία με το Eylea στη θεραπεία μη Ασιατών ασθενών, ασθενών οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για μυωπική CNV, και ασθενών με εξωβοθρικές βλάβες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας με verteporfin (PDT) συμπληρωματικά στη θεραπεία με Eylea δεν έχει μελετηθεί, επομένως δε μπορεί να τεκμηριωθεί το προφίλ ασφάλειας της πρακτικής αυτής.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη

διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλ. παράγραφο 4.4).

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αφλιβερσέπτης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Παρ’ ότι η συστηματική έκθεση μετά από οφθαλμική χορήγηση είναι πολύ χαμηλή, το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το βρέφος.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η αφλιβερσέπτη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο βρέφος που

θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το Eylea δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Eylea, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα με υψηλή συστηματική έκθεση καταδεικνύουν ότι η

αφλιβερσέπτη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Τέτοιες επιδράσεις δεν είναι αναμενόμενες μετά από οφθαλμική χορήγηση με πολύ χαμηλή συστηματική έκθεση.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ηένεση με το Eylea έχει μια μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω των δυνητικά προσωρινών διαταραχών της όρασης που σχετίζονται είτε με την ένεση ή με την οφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές μέχρι η λειτουργία της όρασής τους να αποκατασταθεί επαρκώς.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ένα σύνολο 3.102 ασθενών αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας στις οκτώ μελέτες φάσης III. Μεταξύ αυτών, 2.501 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 2 mg.

Σοβαρές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες στον οφθαλμό υπό μελέτη σχετιζόμενες με τη διαδικασία της ένεσης εμφανίστηκαν σε λιγότερες από 1 στις 1.900 ενδοϋαλοειδικές ενέσεις με το Eylea και περιελάμβαναν τύφλωση, ενδοφθαλμίτιδα, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, τραυματικό καταρράκτη, καταρράκτη, αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνες παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (σε τουλάχιστον 5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea) ήταν αιμορραγία του επιπεφυκότα (25%), μειωμένη οπτική οξύτητα (11%), πόνος του οφθαλμού (10%), καταρράκτης (8%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (8%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (7%) και εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (7%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω περιλαμβάνουν όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τις οκτώ μελέτες φάσης III στις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV με εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης με τη διαδικασία της ένεσης ή με το φαρμακευτικό προϊόν.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ασθενείς στις μελέτες φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών φάσης III) για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV) ή κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.

Κατηγορία

 

 

 

 

οργανικού

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Υπερευαισθησία ***

 

ανοσοποιητικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Οφθαλμικές

Μειωμένη οπτική

Ρήξη του μελαγχρόου

Ενδοφθαλμίτιδα **,

Τύφλωση,

διαταραχές

οξύτητα,

επιθηλίου του

Αποκόλληση του

Τραυματικός

 

Αιμορραγία του

αμφιβληστροειδούς*,

αμφιβληστροειδούς

καταρράκτης,

 

επιπεφυκότα,

Αποκόλληση του

Ρήξη

Υαλίτιδα,

 

Πόνος του

μελαγχρόου επιθηλίου

αμφιβληστροειδούς

Υπόπυο

 

οφθαλμού.

του

Ιρίτιδα,

 

 

 

αμφιβληστροειδούς,

Ραγοειδίτιδα,

 

 

 

Εκφύλιση του

Ιριδοκυκλίτιδα,

 

 

 

αμφιβληστροειδούς,

Θολερότητες φακού,

 

 

 

Αιμορραγία του

Έλλειμμα επιθηλίου

 

 

 

υαλοειδούς σώματος,

του κερατοειδούς,

 

 

 

Καταρράκτης,

Ερεθισμός στο

 

 

 

Καταρράκτης

σημείο της ένεσης,

 

 

 

φλοιώδης,

Μη φυσιολογικό

 

 

 

Πυρηνικός

αίσθημα στον

 

 

 

καταρράκτης,

οφθαλμό,

 

 

 

Καταρράκτης

Ερεθισμός των

 

 

 

υποκάψιος,

βλεφάρων

 

 

 

Διάβρωση του

«πρωτεϊνική ομίχλη»

 

 

 

κερατοειδούς,

πρόσθιου θαλάμου,

 

 

 

Εκδορά του

Οίδημα του

 

 

 

κερατοειδούς,

κερατοειδούς

 

 

 

Αυξημένη

 

 

 

 

ενδοφθάλμια πίεση,

 

 

 

 

Θαμπή όραση,

 

 

 

 

Εξιδρώματα του

 

 

 

 

υαλοειδούς σώματος,

 

 

 

 

Αποκόλληση του

 

 

 

 

υαλοειδούς σώματος,

 

 

 

 

Άλγος στο σημείο της

 

 

 

 

ένεσης,

 

 

 

 

Αίσθημα ξένου

 

 

 

 

σώματος στους

 

 

 

 

οφθαλμούς,

 

 

 

 

Αυξημένη

 

 

 

 

δακρύρροια,

 

 

 

 

Οίδημα βλεφάρου,

 

 

 

 

Αιμορραγία στο

 

 

 

 

σημείο της ένεσης,

 

 

 

 

Στικτή κερατίτιδα,

 

 

 

 

Υπεραιμία του

 

 

 

 

επιπεφυκότα,

 

 

 

 

Υπεραιμία οφθαλμού

 

 

 

 

 

 

* Καταστάσεις γνωστές ως σχετιζόμενες με την υγρού τύπου AMD. Παρατηρήθηκαν μόνο στις μελέτες για την υγρού τύπου AMD .

**Eνδοφθαλμίτιδα με θετική καλλιέργεια και αρνητική καλλιέργεια

***Αναφορές υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης και μεμονωμένων περιπτώσεων σοβαρών αναφυλακτικών / αναφυλακτοειδών αντιδράσεων

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρού τύπου AMD, υπήρξε μια αύξηση της επίπτωσης της αιμορραγίας του επιπεφυκότα σε ασθενείς που λάμβαναν αντι-θρομβωτικούς παράγοντες. Αυτή η αυξημένη επίπτωση ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που θεραπεύονταν με ρανιμπιζουμάβη και Eylea.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (ATEs) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται δυνητικά με τη συστηματική αναστολή του VEGF. Υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση αναστολέων του VEGF.

Σε κλινικές μελέτες με Eylea σε ασθενείς με AMD, DME, RVO και μυωπική CNV, έχει παρατηρηθεί μια χαμηλή συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Για όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες που θεραπεύτηκαν με αφλιβερσέπτη και στις αντίστοιχες ομάδες σύγκρισης.

Όπως και με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα με το Eylea.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Στις κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκαν δόσεις έως και 4 mg σε μηνιαία μεσοδιαστήματα και υπήρξαν μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 8 mg.

Η υπερδοσολογία με αυξημένο όγκο ένεσης μπορεί να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να παρακολουθείται η ενδοφθάλμια πίεση και, εάν κρίνεται απαραίτητο από το θεράποντα γιατρό, να ξεκινά επαρκής θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: S01LA05

Ηαφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.

Ηαφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF.

Μηχανισμός δράσης

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να έχει συνεργική δράση με τον VEGF-A σε αυτές τις διεργασίες και είναι επίσης γνωστό ότι προάγει τη λευκοκυτταρική διήθηση των ιστών και την αγγειακή φλεγμονή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγρού τύπου AMD

Η υγρού τύπου AMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει πάχυνση του αμφιβληστροειδούς ή οίδημα ή/και υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea (μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικούς μήνες, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε 2 μήνες), η πάχυνση του κέντρου του αμφιβληστροειδούς [CRT] μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας και επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV, αποτελέσματα τα οποία είναι αντίστοιχα με εκείνα που παρατηρούνται με τη ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg μηνιαίως.

Στη μελέτη VIEW 1 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) (-130 και -129 microns την εβδομάδα 52 για την ομάδα του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και την ομάδα της ρανιμιζουμάμπης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Επίσης στο χρονικό σημείο των

52 εβδομάδων, στη μελέτη VIEW2 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT με βάση το OCT (-149 και -139 micron για τις ομάδες μελέτης του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και της ρανιμπιζουμάβης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα).

Η μείωση του μεγέθους της CNV και η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκαν στο δεύτερο έτος των μελετών.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO και BRVO

Στην CRVO και BRVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού, την αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, οίδημα του αμφιβληστροειδούς, και επιπλοκές στη νεοαγγείωση.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις Eylea παρατηρήθηκε μια συνεχής, γρήγορη και ισχυρή ανατομική ανταπόκριση (όπως μετρήθηκε από βελτιώσεις στο μέσο CRT Κατά την εβδομάδα 24, η μείωση του CRT ήταν στατιστικά ανώτερη σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου και στις τρείς μελέτες (COPERNICUS για την CRVO: -457 vs. -145 microns; GALILEO για την CRVO: -449 vs. -169 microns; VIBRANT για την BRVO: -280 vs. -128 microns

Αυτή η μείωση από την αρχική τιμή στο CRT διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της κάθε μελέτης την

εβδομάδα 100 στην COPERNICUS, την εβδομάδα 76 στην GALILEO και την εβδομάδα 52 στην VIBRANT.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας, είναι επακόλουθο της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea, η πλειονότητα των οποίων καθορίστηκε ότι είχαν διαβήτη τύπου ΙΙ, παρατηρήθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας γρήγορη και ισχυρή ανταπόκριση ως προς τη μορφολογία (CRT, DRSS επίπεδο).

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Eylea σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου λέιζερ παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντικότερη μέση μείωση στο CRT από την αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 52 ήταν -192,4 και -183,1 μικρά για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -66,2 και -73,3 μικρά για τις ομάδες ελέγχου, αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 100, η μείωση διατηρήθηκε με -195,8 και -191,1 μικρά για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -85,7 και -83,9 μικρά για τις ομάδες ελέγχου, στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, αντίστοιχα.

Μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στo DRSS αξιολογήθηκε με προκαθορισμένο τρόπο στις VIVIDDME και VISTADME. Η κλίμακα DRSS ήταν βαθμολογήσιμη στο 73,7% των ασθενών στην VIVIDDME και στο 98,3% των ασθενών στην VISTADME. Κατά την εβδομάδα 52, 27,7% και 29,1% των ομάδων του Eylea 2Q8, και 7,5% και 14,3% των ομάδων ελέγχου παρουσίασαν μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στο DRSS. Κατά την εβδομάδα 100, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 32,6% και 37,1% των ομάδων του Eylea 2Q8 και 8,2% και 15,6% των ομάδων ελέγχου.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση (μυωπική CNV) αποτελεί συχνή αιτία απώλειας της όρασης σε ενήλικες με παθολογική μυωπία. Αναπτύσσεται ως μηχανισμός επούλωσης τραύματος μετά από ρήξεις της μεμβράνης του Bruch και αντιπροσωπεύει το πιο απειλητικό για την όραση σύμβαμα στην παθολογική μυωπία.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea στη μελέτη MYRROR (μία ένεση χορηγούμενη κατά την έναρξη της θεραπείας, με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου), το CRT μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας υπέρ του Eylea κατά την εβδομάδα 24 (79 microns και 4 microns για την ομάδα θεραπείας Eylea 2 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα) και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 48. Επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υγρού τύπου AMD

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με υγρού τύπου AMD (VIEW1 και VIEW2) με ένα σύνολο 2.412 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (1.817 με το Eylea) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 49 έως 99 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας τα 76 έτη. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, περίπου το 89% (1.616/1.817) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 63% (1.139/1.817) ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1:1 σε 1 από 4 δοσολογικά σχήματα:

1)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4),

3)Eylea 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 0,5Q4) και

4)ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, οι ασθενείς συνέχισαν την αρχική τυχαιοποιημένη δοσολόγηση αλλά με τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από την εκτίμηση των οπτικών και των ανατομικών αποτελεσμάτων, με μέγιστο καθοριζόμενο από το πρωτόκολλο δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών στην ομάδα πρωτοκόλλου (Per Protocol Set) που διατήρησαν την όραση, δηλαδή απώλεια λιγότερων από 15 γραμμάτων οπτικής οξύτητας κατά την εβδομάδα 52 απο την αρχική τιμή.

Στη μελέτη VIEW1, κατά την εβδομάδα 52, το 95,1% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση, σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Στη μελέτη VIEW2, κατά την εβδομάδα 52, το 95,6% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Και στις δυο μελέτες το Eylea καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με την ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.

Λεπτομερή αποτελέσματα από τη συνδυασμένη ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 1 παρακάτω.

Πίνακας 2: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 96, συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες VIEW1 και VIEW2B)

Έκβαση

Eylea 2Q8 E)

Ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4

αποτελεσματικότητας

(Eylea 2 mg κάθε 8 εβδομάδες

(ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg κάθε

 

μετά από 3 αρχικές μηνιαίες

4 εβδομάδες)

 

δόσεις)

 

 

 

(Ν = 607)

(Ν = 595)

 

Εβδομάδα 52

Εβδομάδα 96

Εβδομάδα 52

Εβδομάδα 96

Μέσος αριθμός ενέσεων

7,6

11,2

12,3

16,5

Μέσος αριθμός ενέσεων

 

4,2

 

4,7

(από εβδομάδες 52 έως 96)

 

 

 

 

 

 

Αναλογία ασθενών με < 15

 

 

 

 

γράμματα απώλεια από την

95,33%B)

92,42%

94,42% B)

91,60%

αρχική τιμή

 

 

 

 

(PPS A)

 

 

 

 

ΔιαφοράΓ)

0,9%

0,8%

 

 

(95% CI)Δ)

(-1,7 , 3,5)Στ)

(-2,3, 3,8)Στ)

 

 

Μέση μεταβολή στην

 

 

 

 

BCVA όπως μετρήθηκε με

 

 

 

 

τη βαθμολογία

8,40

7,62

8,74

7,89

αναγνώρισης γραμμάτων

 

 

 

 

ETDRSA) από την αρχική

 

 

 

 

τιμή

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο στη

 

 

 

 

μέθοδο LSA) (γράμματα

-0,32

-0,25

 

 

ETDRS)Γ)

(-1,87, 1,23)

(-1,98, 1,49)

 

 

(95% CI)Δ)

 

 

 

 

Αναλογία ασθενών με ≥

 

 

 

 

15 γράμματα κέρδος από

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

την αρχική τιμή

 

 

 

 

ΔιαφοράΓ)

-1,5%

1,8%

 

 

(95% CI)Δ)

(-6,8,3,8)

(-3,5, 7,1)

 

 

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας)

LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA (Ανάλυση της συνδιακύμανσης)

PPS: Per Protocol Set

B)Full Analysis Set (FAS — Πλήρης ομάδα ανάλυσης), Last Observation Carried Forward (LOCF — Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) για όλες τις αναλύσεις εκτός από την αναλογία των ασθενών που

Γ)

Δ)

E)

Στ)

διατήρησαν την οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 52, η οποία είναι η ομάδα πρωτοκόλλου (PPS)

Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea μείον την τιμή της ομάδας ρανιμπιζουμάβης. Μια θετική τιμή ευνοεί το Eylea.

Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval — CI) υπολογιζόμενο μέσω κανονικής προσέγγισης Μετά την έναρξη της θεραπείας με τρεις μηνιαίες δόσεις

Ένα διάστημα εμπιστοσύνης που βρίσκεται εξ ολοκλήρου πάνω από -10% υποδεικνύει μη κατωτερότητα του Eylea ως προς τη ρανιμπιζουμάβη

Σχήμα 1. Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 96 για τα συνδυασμένα

δεδομένα από τις μελέτες View1 και View2

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών VIEW1 και VIEW2, το Eylea κατέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σύμφωνα με το National Eye Institute Visual Function Questionnaire

(NEI VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.), χωρίς κλινικά σημαντικές διαφορές στη ρανιμπιζουμάβη. Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε γενικά καθόλη τη διάρκεια της μελέτης (τελευταίας αξιολόγησης) κατά την εβδομάδα 96 και για το 2% - 4% των ασθενών απαιτήθηκαν όλες οι ενέσεις σε μηνιαία βάση, ενώ για το ένα τρίτο των ασθενών απαιτήθηκε τουλάχιστον μια ένεση με μεσοδιάστημα θεραπείας μόνο ένα μήνα.

Οι μειώσεις στη μέση έκταση της CNV ήταν εμφανείς σε όλες τις δοσολογικές ομάδες και στις δύο μελέτες.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, τύπος βλάβης, μέγεθος βλάβης) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν ανάλογα με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονική θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO (COPERNICUS and GALILEO) με ένα σύνολο 358 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα (217 με το Eylea) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 22 εως 89 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 64 ετών. Στις CRVO μελέτες, περίπου το 52 % (112/217) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 18% (38/217) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 είτε σε 2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (2Q4) είτε στην ομάδα ελέγχου όπου έλαβαν εικονικές ενέσεις κάθε 4 εβδομάδες για ένα σύνολο

6 ενέσεων.

Μετά από 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μόνο εάν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια επαναχορήγησης της θεραπείας, εκτός από τους ασθενείς στην ομάδα ελέγχου της μελέτης GALILEO, οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικές ενέσεις μέχρι την

εβδομάδα 52. Μετά από αυτό το χρονικό σημείο, όλοι οι ασθενείς που θεραπεύτηκαν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Μια δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική

οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea και στις δύο μελέτες. Η μέγιστη βελτίωση στην οπτική οξύτητα επιτεύχθηκε στους 3 μήνες με επακόλουθη σταθεροποίηση ως προς την οπτική οξύτητα και ως προς το κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς μέχρι τους 6 μήνες. Η στατιστικά σημαντική διαφορά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στο Σχήμα 2 παρακάτω.

Πίνακας 3: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24, εβδομάδα 52 και εβδομάδα 76/100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFΓ)) στις μελέτες COPERNICUS και GALILEO

Εκβάσεις

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

αποτελεσματικό

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 εβδομάδες

52 εβδομάδες

100 εβδομάδες

24 εβδομάδες

52 εβδομάδες

76 εβδομάδες

τητας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Ομάδα

Eylea

Ομάδα

Eylea Στ)

Ομάδα

Eylea

Ομάδα

Eylea

Ομάδα

Eylea Ζ)

Ομάδα

 

2 mg Q4

2 mg

ελέγχουE)

2 mg

ελέγχουE,Σ

2 mg Q4

2 mg

Ελέγχο

2 mg

ελέγχου

 

(Ν = 114)

ελέγχου

(Ν = 114)

 

(Ν = 114)

τ)

ελέγχου

υ

Ζ)

 

(Ν = 73)

 

 

(Ν = 103)

(Ν = 68)

(Ν = 103)

(Ν = 103)

 

 

(Ν = 73)

(Ν= 73)

(Ν = 68)

(Ν = 68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναλογία των

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ασθενών με

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

κέρδος

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

≥15 γράμματα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

όρασης από την

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38,3%

 

27,9%

 

28,0%

 

διαφοράA,B, Γ)

 

 

 

 

(13,0 -

 

(13,3 -

 

(33,0 - 56,6)

 

(11,8 - 40,1)

 

(13,1 - 40,3)

 

(24,4 - 52,1)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

42,7)

 

42,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή p

p < 0,0001

 

p =

 

P=0,0003

 

p <

 

p =

 

p=0,000

 

 

 

0,0006

 

 

0,0001

 

0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μέση μεταβολή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

στην BCVAΓ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

όπως μετρήθηκε

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

με τη βαθμολογία

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

αναγνώρισης

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

γραμμάτων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ETDRSΓ) από την

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

αρχική τιμή (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαφορά στον

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

μέσο στη μέθοδο

 

 

 

 

 

 

 

(7,7 -

 

(6,7 -

 

(10,8 -

 

(8,2 -

 

(2,1 -

 

LSA,Γ,Δ,Ε)

(17,4 - 26,0)

 

 

 

 

 

 

 

17,7)

 

17,0)

 

18,7)

 

18,2)

 

13,1)

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή p

p < 0,0001

 

p <

 

p <

 

p <

 

p <

 

p=0,007

 

 

 

0,0001

 

0,0001

 

0,0001

 

0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου

B)Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) προσαρμοσμένη για περιοχή (Αμερική έναντι του

Γ)

Δ)

υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)

SD: Standard deviation (Τυπική απόκλιση)

LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) από ANCOVA

Διαφορά στον μέσο στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με παράγοντες την ομάδα θεραπείας, την περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και την κατηγορία αρχική τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200)

E)Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 52· οι ασθενείς είχαν επισκέψεις κάθε 4 εβδομάδες

Στ)

Ζ)

Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 96· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές τριμηνιαίες επισκέψεις, αλλά μπορούσαν να έχουν επισκέψεις ακόμη και με συχνότητα κάθε 4 εβδομάδες εάν ήταν απαραίτητο

Στη μελέτη GALILEO, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους κάθε 8 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 68· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές επισκέψεις κάθε 8 εβδομάδες.

Σχήμα 2: Μέση μεταβολή, από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 76/100, στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τις μελέτες COPERNICUS και GALILEO (Πλήρης ανάλυση δεδομένων)

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

Σταθερή μηνιαία

 

PRN με μηνιαία

 

PRN με

δοσολογία

 

μεσοδιαστήματα

 

εκτεταμένα

 

 

παρακολούθησης

 

μεσοδιαστήματα

 

 

 

 

παρακολούθησης

 

 

 

 

 

 

 

 

Εβδομάδες

 

 

 

PRN με

Σταθερή μηνιαία

PRN με μηνιαία

δοσολογία

 

μεσοδιαστήματα

εκτεταμένα

 

 

παρακολούθησης

μεσοδιαστήματα

 

 

 

παρακολούθησης

Εβδομάδες

Ομάδα ελέγχου

μαρτύρων

Υποδηλώνει την αλλαγή της ομάδας ελέγχου σε PRN θεραπεία με EYLEA 2 mg

Στη μελέτη GALILEO, το 86,4% (n=89) της ομάδας Eylea και το 79.4% (n=54) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 91,8% (n=89) στην ομάδα Eylea και 85,5% (n=47) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 76 με 84,3% (n=75) στην ομάδα Eylea και 84,0% στην εικονική ομάδα.

Στη μελέτη COPERNICUS, το 67,5% (n=77) της ομάδας Eylea και το 68,5% (n=50) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 87,4% (n=90) στην ομάδα Eylea και 58,6% (n=34) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 100 με 76,8% (n=76) στην ομάδα Eylea και 78% (n=39) στην εικονική ομάδα. Οι ασθενείς στην εικονική ομάδα είχαν την επιλογή να λάβουν Eylea από την εβδομάδα 24.

H ευεργετική επίδραση της θεραπείας με το Eylea στη λειτουργία της όρασης ήταν παρόμοια στις υποομάδες των ασθενών κατά την έναρξη, με καλή και μη καλή αιμάτωση αμφιβληστροειδούς. Οι επιδράσεις της θεραπείας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, κατάσταση αιμάτωσης αμφιβληστροειδούς, διάρκεια CRVO) σε κάθε μελέτη ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα των συνολικών πληθυσμών.

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών GALILEO και COPERNICUS, το Eylea έδειξε σημαντικά κλινικές αλλαγές σε σχέση με τις αρχικές τιμές έναρξης στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αποτελούσε το ερωτηματολόγιο του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών των αλλαγών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρουσιάζεται στις δημοσιευμένες μελέτες και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονική θεραπεία μελέτη σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO (VIBRANT) που συμπεριλάμβανε ημι-κεντρική της αμφιβληστροειδικής φλέβας. Συνολικά 181 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα (91 με το Eylea). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 42 εως 94 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 65 ετών. Στη BRVO μελέτη, περίπου το 58% (53/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 23% (21/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, είτε σε ομάδα

2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες ακολουθώντας 6 αρχικές μηνιαίες ενέσεις, ή σε ομάδα φωτοπηξίας λέιζερ χορηγούμενη στην αρχική επίσκεψη (ομάδα ελέγχου λέιζερ). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου λέιζερ μπορούσαν να λάβουν επιπρόσθετη φωτοπηξία λέιζερ (ονομάζεται ‘ θεραπεία διάσωσης με λέιζερ’) στην αρχή της εβδομάδας 12, με το λιγότερο διάστημα ανάμεσα στις θεραπείες 12 εβδομάδες. Με βάση τα προκαθορισμένα κριτήρια οι ασθενείς στην ομάδα με λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea 2mg από την εβδομάδα 24 με χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες για 3 μήνες ακολουθούμενη για κάθε 8 εβδομάδες.

Στη μελέτη VIBRANT, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική όραση και η ομάδα του Eylea ήταν ανώτερη της ομάδας ελέγχου λέιζερ.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea στη μελέτη VIBRANT. Η πορεία της οπτικής βελτίωσης ήταν ραγδαία και έφτασε τη μέγιστη τιμή στους 3 μήνες με διατήρηση των αποτελεσμάτων μέχρι το μήνα 12.

Στην ομάδα του λέιζερ, 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία διάσωσης με το Eylea με έναρξη την εβδομάδα 24 (Ομάδα ελέγχου με ενεργή θεραπεία/ Eylea 2mg) με αποτέλεσμα βελτίωσης στην οπτική οξύτητα περίπου 5 γράμματα από την εβδομάδα 24 έως 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης VIBRANT παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και στο Σχήμα 3 παρακάτω.

Πίνακας 4: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 και εβδομάδα 52 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στη μελέτη VIBRANT

Εκβάσεις

 

 

VIBRANT

 

αποτελεσματικότητας

 

 

 

 

 

 

24 Εβδομάδες

 

52 Εβδομάδες

 

Eylea 2 mg

Ενεργός ομάδα

Eylea 2 mg Q8

Ενεργός ομάδα

 

Q4

( λέιζερ)

 

(Ν=91) Δ)

(λέιζερ) / Eylea

 

(Ν=91)

(Ν=90)

 

 

2 mgΕ)

 

 

 

 

 

(Ν=90)

Αναλογία των ασθενών

52,7%

26,7%

 

57,1%

41,1%

με ≥15 γράμματα κέρδος

 

 

 

 

 

από την αρχική τιμή %

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη διαφοράA,B)

26,6%

 

 

16,2%

 

(%)

(13,0, 40,1)

 

 

(2,0, 30,5)

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

p=0,0296

 

Τιμή p

p =0,0003

 

 

 

Μέση μεταβολή στην

17,0

6,9

 

17,1

12,2 (11,9)

BCVA όπως μετρήθηκε

 

 

(12,9)

 

(13,1)

 

με τη βαθμολογία

(11,9)

 

 

 

 

 

 

αναγνώρισης γραμμάτων

 

 

 

 

 

ETDRS από την αρχική

 

 

 

 

 

τιμή (SD)

 

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο στη

10,5

 

 

5,2

 

μέθοδο LS A, Γ)

(7,1, 14,0)

 

 

(1,7, 8,7)

 

(95% CI)

p<0,0001

 

 

p=0,0035στ)

 

Τιμή p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου λέιζερ

B)Διαφορά και 95% (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη για περιοχή

Γ)

Δ)

(Αμερική έναντι Ιαπωνίας) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200)

LS: μέση διαφορά και 95% CI βάση του μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) και περιοχή ( Νότια Αμερική έναντι Ιαπωνίας) ως σταθερές επιδράσεις και αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή.

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

Από την εβδομάδα 24 η θεραπεία με την ομάδα θεραπείας Eylea παρατάθηκε για όλους τους ασθενείς από 4 εβδομάδες σε 8 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48.

E)Κατά την έναρξη της εβδομάδας 24 οι ασθενείς στην ομάδα Λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea εάν υπήρχε τουλάχιστον ένα προκαθορισμένο κριτήριο επιλογής. Από το σύνολο, 67 ασθενείς σε αυτή την ομάδα έλαβαν θεραπεία διάσωσης με Eylea . Το σταθερό δοσολογικό σχήμα διάσωσης με Eylea

ήταν 3 φορές Eylea 2 mg κάθε 4 εβδομάδες ακολουθούμενο από ενέσεις κάθε 8 εβδομάδες. Στ) Ονομαστική τιμή=ρ

Σχήμα 3: Μέση μεταβολή στο BCVA όπως μετρήθηκε από ETDRS Βαθμολογία Γραμμάτων κατά την εβδομάδα 52 στη μελέτη VIBRANT

O αριθμός των ασθενών με καλή αιμάτωση, κατά την έναρξη της μελέτης, που ξεκίνησαν αγωγή με Eylea ή φωτοπηξία λέιζερ ήταν 60% και 68% αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 24 αυτές οι αναλογίες ήταν 80% και 67% αντίστοιχα. Στην ομάδα με το Eylea η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ομάδα λέιζερ, όπου οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea από την εβδομάδα 24, η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση αυξήθηκε στο 78% κατά την εβδομάδα 52.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με DME (VIVIDDME and VISTADME). Ένα σύνολο 862 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα οι 576 τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea.

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 εως 87 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 63 ετών. Στις DME μελέτες, περίπου το 47% (268/576) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 9% (52/576) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. H πλειονότητα των ασθενών και στις δυο μελέτες είχαν Διαβήτη τύπου ΙΙ.

Και στις δυο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 δοσολογικά σχήματα:

1)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 5 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2)Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4) και

3)Φωτοπηξία με λέιζερ της ωχράς κηλίδας (ενεργή ομάδα ελέγχου).

Ξεκινώντας από την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που πληρούσαν έναν προκαθορισμένο ουδό απώλειας της όρασης ήταν επιλέξιμοι να λάβουν πρόσθετη θεραπεία: οι ασθενείς στην ομάδα του Eylea μπορούσαν να λάβουν λέιζερ και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 της καλύτερα διορθούμενης όρασης (BCVA) από την αρχική τιμή και οι δύο ομάδες του Eylea 2Q8 και Eylea 2Q4 αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές και ήταν ανώτερες ως προς την ομάδα ελέγχου. Αυτό το όφελος διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 100.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση των μελετών VIVIDDME και VISTADME παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στo Σχήμα 4 παρακάτω.

Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME

Εκβάσεις

 

 

 

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VISTADME

 

 

αποτελεσματικότητα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ς

 

 

52 εβδομάδες

 

 

100 εβδομάδες

 

 

52 εβδομάδες

 

 

100 εβδομάδες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

 

EYLEA

 

 

Υπάρχουσα

Eylea

 

Eylea

 

Υπάρχουσα

Eylea

 

Eylea

 

 

Υπάρχουσα

Eylea

Eylea

Υπάρχουσα

 

 

 

 

 

 

ενεργός

 

 

 

 

ενεργός

 

 

 

 

 

ενεργός

 

 

ενεργός

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

 

θεραπεία

2 mg Q8 A

 

2 mg Q4

 

θεραπεία

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

 

θεραπεία

2 mg Q8 A

2 mg Q4

θεραπεία

 

(Ν = 135)

(Ν = 136)

 

(λέιζερ)

(Ν = 135)

 

(Ν = 136)

 

(λέιζερ)

(Ν = 151)

(Ν = 154)

 

(λέιζερ)

(Ν = 151)

(Ν = 154)

(λέιζερ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 132)

 

 

 

 

(N = 132)

 

 

 

 

 

(Ν = 154)

 

 

(Ν = 154)

Μέση μεταβολή στην

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVA όπως

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

μετρήθηκε με τον

10,7

 

10,5

 

 

1,2

9,4

 

11,4

 

0,7

10,7

 

12,5

 

 

0,2

11,1

11,5

0,9

πίνακα αναγνώρισης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

γραμμάτων ETDRSE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

από την αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο

9,1

 

9,3

 

 

 

 

 

 

 

 

10,45

 

12,19

 

 

 

10,1

 

 

στη μέθοδο LSΒ,Γ,Ε

(6,3 -

 

(6,5 -

 

 

 

8,2

 

10,7

 

 

(7,7 -

 

(9,4 -

 

 

 

10,6

 

(97,5% CI)

11,8)

 

12,0)

 

 

 

 

 

 

13,2)

 

15,0)

 

 

 

(7,0 -

 

 

 

 

 

(5,2 - 11,3)

 

(7,6 - 13,8)

 

 

 

 

 

(7,1 - 14,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αναλογία των

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ασθενών με ≥

33%

 

32%

 

 

9%

31,1%

 

38,2%

 

12,1%

31%

 

42%

 

 

8%

33,1%

38,3%

13,0%

15 γράμματα κέρδος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

από την αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη

24%

-

23%

-

 

 

 

 

26,1%

-

 

23%

-

34%

-

 

 

20,1%

25,8%

 

διαφοράΔ,Γ,Ε

(13,5

(12,6

 

 

19,0%

 

(14,8

 

(13,5

(24,1

 

 

(9,6 -

(15,1 - 36,6)

 

(97,5% CI)

34,9)

 

33,9)

 

 

 

 

37,5)

 

 

33,1)

 

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

(8,0 - 29,9)

 

 

 

 

 

 

 

30,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Μετά την έναρξη της θεραπείας με 5 μηνιαίες ενέσεις

B Ο μέσος LS και το CI με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με τη μέτρηση αρχικής τιμής BCVA ως συμμεταβλητή και παράγοντα για την ομάδα θεραπείας. Επιπροσθέτως, η περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) συμπεριλήφθηκε ως παράγοντας για την VIVIDDME, και το ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) και/ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) ως παράγοντας για την VISTADME.

ΓΗ διαφορά είναι η ομάδα του Eylea μείον την ομάδα υπάρχουσας ενεργού θεραπείας (λέιζερ)

Ηδιαφορά με το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και το στατιστικό έλεγχο υπολογίζεται με χρήση ενός σχήματος στάθμισης κατά Mantel-Haenszel προσαρμοσμένο κατά περιοχή

(Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) για την VIVIDDME και ιατρικό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) για την VISTADME

EBCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)

LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)

Σχήμα 4:

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

 

 

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

Μέση μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 100 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME

Εβδομάδες

Εβδομάδες

Eylea 2mg Q8 εβδομάδες

 

Eylea 2mg Q4 εβδομάδες

 

 

Υπάρχουσα ενεργός θεραπεία (λέιζερ)

 

 

 

 

Οι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν γενικά σύμφωνες με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, 36 (9%) και 197 (43%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη αντι- VEGF θεραπεία, αντίστοιχα, με 3-μηνη ή μεγαλύτερη περίοδο έκπλυσης (washout). Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα του VEGF ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα VEGF.

Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους εάν αυτό κρινόταν αναγκαίο από τον ιατρό. Στη μελέτη VISTADME, 217 (70,7%) ασθενείς του Eylea έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις Eylea μέχρι την εβδομάδα 100, ενώ στη μελέτη VIVIDDME, 97 (35,8%) ασθενείς του Eylea έλαβαν διαφορετική αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους.

Μια ανεξάρτητη συγκριτική μελέτη (DRCR.net Protocol T) έκανε χρήση ενός δοσολογικού σχήματος με βάση αυστηρά κριτήρια επανάληψης θεραπείας καθοριζόμενα από τα αποτελέσματα της εξέτασης OCT και την όραση . Στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη (n=224) την εβδομάδα 52, αυτό το δοσολογικό σχήμα οδήγησε ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να λαμβάνουν ένα μέσο όρο 9,2 ενέσεις, που είναι παρόμοιο με τον αριθμό χορήγησης δόσεων στην ομάδα Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME , όπου συνολικά η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη Protocol T ήταν συγκρίσιμη με την ομάδα του Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME. Στην ομάδα Protocol T παρατηρήθηκε ένας μέσος όρος κέρδους βελτίωσης 13,3 γραμμάτων με ένα 42% των ασθενών να έχουν κέρδος τουλάχιστον 15 γράμματα στην όρασή τους από την αρχική τιμή. Τα οφθαλμικά και συστηματικά προφίλ ασφαλείας (συμπεριλαμβανομένων των ATEs) ήταν παρόμοια με εκείνα στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε Ασιάτες ασθενείς με μυωπική CNV.

Ένα σύνολο 121 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (90 με το Eylea).Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 27 έως 83 ετών με μέση τιμή τα 58 έτη. Στη μελέτη της μυωπικής CNV, περίπου το 36% (33/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 10% (9/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν είτε 2 mg Eylea ενδοϋαλοειδικά ή ενέσεις εικονικού φαρμάκου χορηγούμενες μία φορά κατά την έναρξη της μελέτης με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες μηνιαίως σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου μέχρι την εβδομάδα 24, όταν αξιολογήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο. Κατά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να λάβουν την πρώτη δόση του Eylea. Ακολούθως, οι ασθενείς και στις δύο ομάδες συνέχισαν να είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για πρόσθετες ενέσεις σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea για το κύριο καταληκτικό σημείο (μεταβολή στην BCVA) και το επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (αναλογία των ασθενών που κέρδισαν 15 γράμματα στην BCVA) κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι διαφορές και για τα δύο καταληκτικά σημεία διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 48.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης MYRROR παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στο Σχήμα 5 παρακάτω.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 48 στη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFA))

Εκβάσεις αποτελεσματικότητας

 

MYRROR

 

 

24 Εβδομάδες

48 Εβδομάδες

 

Eylea 2 mg

Εικονικό

Eylea 2 mg

Εικονικό

 

(N = 90)

φάρμακο

(N = 90)

φάρμακο/

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2 mg

 

 

 

 

(N = 31)

Μέση μεταβολή στην BCVAΒ) όπως

 

 

 

 

μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισης

12,1

-2,0

13,5

3,9

γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

(SD) B)

 

 

 

 

Διαφορά στον μέσο στη μέθοδοΓ,Δ,Ε)

14,1

 

9,5

 

 

 

 

 

Εκβάσεις αποτελεσματικότητας

 

MYRROR

 

 

 

24 Εβδομάδες

48 Εβδομάδες

 

 

Eylea 2 mg

Εικονικό

Eylea 2 mg

Εικονικό

 

 

(N = 90)

φάρμακο

(N = 90)

φάρμακο/

 

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2 mg

 

 

 

 

 

(N = 31)

 

(95% CI)

(10,8 - 17,4)

 

(5,4 - 13,7)

 

 

 

 

 

 

Αναλογία των ασθενών με > 15 γράμματα

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

κέρδος από την αρχική τιμή

 

 

 

 

 

Σταθμισμένη διαφορά ΣΤ,Δ)

29,2%

 

21,0%

 

 

(95% CI)

(14,4 - 44,0)

 

(1,9 - 40,1)

 

 

 

 

 

 

 

Α)

LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)

 

Β)

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)

 

 

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής

 

αμφιβληστροειδοπάθειας)

 

 

 

 

 

SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση)

 

 

 

Γ)

Μέσος LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω μοντέλου

 

ANCOVA

 

 

 

 

Δ)

CI: Confidence Interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

 

Ε)

ΜLS μέση διαφορά και 95% CI βάσει ενός μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας και τη χώρα

 

(ονομασίες χώρας) ως σταθερές επιδράσεις, και την αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή.

ΣΤ)

Η διαφορά και η τιμή 95% CI υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

 

προσαρμοσμένη για τη χώρα (ονομασίες χώρας)

 

 

 

Σχήμα 5: Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 48 στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων, LOCF)

μεταβολή στην οπτική οξύτητα

(γράμματα)

Μέση

 

 

 

Εβδομάδες

Ομάδα ελέγχου

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Eylea σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους

πληθυσμούς υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπικής CNV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Eylea χορηγείται απευθείας στο υαλοειδές σώμα για να ασκήσει τις τοπικές δράσεις του στον οφθαλμό.

Απορρόφηση / κατανομή Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την

ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.

Σε μια φαρμακοκινητική υπομελέτη σε 6 ασθενείς με νεοαγγειακή, υγρού τύπου ΑMD με συχνή δειγματοληψία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης (συστηματική Cmax) ήταν χαμηλές, με μέση τιμή περίπου 0,02 μικρογραμμάρια/ml (εύρος 0 έως 0,054) εντός 1 έως 3 ημερών μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg, και ήταν μη ανιχνεύσιμες δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η αφλιβερσέπτη δε συσσωρεύεται στο πλάσμα με την ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι περίπου 50 έως 500 φορές κάτω από τη συγκέντρωση αφλιβερσέπτης που απαιτείται για την αναστολή της βιολογικής

δραστηριότητας του συστηματικού VEGF κατά 50% σε μοντέλα σε ζώα, στα οποία παρατηρήθηκαν μεταβολές της αρτηριακής πίεσης αφότου τα κυκλοφορούντα επίπεδα της ελεύθερης αφλιβερσέπτης έφθασαν περίπου τα 10 μικρογραμμάρια/ml, και επέστρεψε στην αρχική τιμή όταν τα επίπεδα έπεσαν κάτω από περίπου 1 μικρογραμμάριο/ml. Εκτιμάται ότι μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση 2 mg στους ασθενείς, η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι πάνω από 100 φορές χαμηλότερη από τη συγκέντρωση της αφλιβερσέπτης που απαιτείται για τη δέσμευση του συστηματικού VEGF κατά το ήμισυ της μέγιστης τιμής (2,91 μικρογραμμάρια/ml) σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, συστηματικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως μεταβολές της αρτηριακής πίεσης, είναι απίθανες.

Φαρμακοκινητικές υπομελέτες σε ασθενείς με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με μέση Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν παρόμοια με τις τιμές σε εύρος: 0,03 έως

0,05 μικρογραμμάρια/ml και οι ατομικές τιμές δεν ξεπέρασαν τα 0,14 μικρογραμμάρια/ml. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα καθόρισαν τις τιμές χαμηλότερα ή κοντά στο κατώτερο επίπεδο κάτω από τα όρια ανίχνευσης γενικά εντός μίας εβδομάδας. Μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν πριν από την επόμενη χορήγηση μετά από 4 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς.

Αποβολή

Δεδομένου του ότι το Eylea είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.

Η ελεύθερη αφλιβερσέπτη δεσμεύει τον VEGF για να σχηματίσει ένα σταθερό, αδρανές σύμπλοκο. Όπως και με άλλες μεγάλες πρωτεΐνες, είναι αναμενόμενο ότι η κάθαρση τόσο της ελεύθερης όσο και της δεσμευμένης αφλιβερσέπτης γίνεται μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση των ασθενών στη μελέτη VIEW2, από τους οποίους το 40% είχε νεφρική δυσλειτουργία (24% ήπια, 15% μέτρια και 1% σοβαρή), δεν αποκάλυψε διαφορές όσον αφορά τις συγκεντρώσεις πλάσματος του δραστικού φαρμάκου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 ή 8 εβδομάδες.

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με CRVO στη μελέτη GALILEO, σε ασθενείς με DME στη μελέτη VIVIDDME, και σε ασθενείς με μυωπική CNV στη μελέτη MYRROR.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μη κλινικές μελέτες σχετικά με την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, διαπιστώθηκαν μόνο σε συστηματική έκθεση που θεωρήθηκε ότι ήταν σημαντικά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση στην προοριζόμενη κλινική δόση, υποδηλώνοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Παρατηρήθηκαν διαβρώσεις και εξελκώσεις του αναπνευστικού επιθηλίου στις ρινικές κόγχες σε πιθήκους στους οποίους έγινε ενδοϋαλοειδική χορήγηση αφλιβερσέπτης, με συστηματική έκθεση πάνω από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου. Η συστηματική έκθεση με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 200 και 700 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 2 mg. Στο ανώτατο επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) των 0,5 mg/οφθαλμό στους πιθήκους, η συστηματική έκθεση ήταν 42 και 56 φορές υψηλότερη με βάση την Cmax και AUC, αντίστοιχα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την ενδεχόμενη μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δράση της αφλιβερσέπτης.

Μια επίδραση της αφλιβερσέπτης στην ενδομήτρια ανάπτυξη καταδείχθηκε σε μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε έγκυα κουνέλια με ενδοφλέβια (3 έως 60 mg/kg) καθώς και υποδόρια (0,1 έως 1 mg/kg) χορήγηση. Το επίπεδο NOAEL της μητέρας ήταν στη δόση των 3 mg/kg ή 1 mg/kg, αντίστοιχα.

NOAEL για την επιδραση στην ανάπτυξη δεν αναγνωρίστηκε. Στη δόση του 0,1 mg/kg, η συστηματική έκθεση με βάση την Cmax και τη σωρευτική AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 17 και 10 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση των 2 mg.

Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα αξιολογήθηκαν ως μέρος μιας 6μηνης μελέτης σε πιθήκους με ενδοφλέβια χορήγηση αφλιβερσέπτης σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 3 έως 30 mg/kg. Παρατηρήθηκε απουσία ή ακανόνιστη εμμηνορρυσία με μεταβολές στα επίπεδα των θηλυκών ορμονών αναπαραγωγής και μεταβολές στη μορφολογία και κινητικότητα του σπέρματος, σε όλα τα επίπεδα δόσης. Με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη που παρατηρήθηκαν στην ενδοφλέβια δόση των 3 mg/kg, η συστηματική έκθεση ήταν περίπου 4.900 και 1.500 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, από την έκθεση που παρατηρήθηκε στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 2 mg. Όλες οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 20

Δισόξινο φωσφορικό νάτριο, μονοϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Όξινο φωσφορικό δινάτριο, επταϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Χλωριούχο νάτριο Σακχαρόζη Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Πριν από τη χρήση, η κλειστή κυψέλη του Eylea μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (κάτω των 25ο C) μέχρι 24 ώρες. Μετά το άνοιγμα του φιαλιδίου, προχωρήστε σε διαδικασία υπό άσηπτες συνθήκες.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

100 μικρολίτρα διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (ελαστομερές ελαστικό), και βελόνα με φίλτρο 18 G. Μέγεθος συσκευασίας του 1 τεμαχίου.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό.

Δεδομένου ότι το φιαλίδιο περιέχει περισσότερο όγκο (100 μικρολίτρα) περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση (50 μικρολίτρα), ένα μέρος του όγκου που περιέχεται στο φιαλίδιο θα πρέπει να απορριφθεί πριν από τη χορήγηση.

Το διάλυμα θα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τυχόν ξένη σωματιδιακή ύλη και/ή αποχρωματισμό ή για κάθε μεταβολή της φυσικής εμφάνισης πριν από τη χρήση. Σε περίπτωση που παρατηρείται κάτι από τα παραπάνω, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.

Για την ενδοϋαλοειδική ένεση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί βελόνα ένεσης 30 G x ½ inch.

Οδηγίες για τη χρήση του φιαλιδίου:

1.Αφαιρέστε το πλαστικό πώμα και απολυμάνετε το

εξωτερικό μέρος του ελαστικού πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου.

2.Συνδέστε τη βελόνα με φίλτρο 18 G, 5 micron που

παρέχεται στο κουτί σε μια αποστειρωμένη σύριγγα Luer-lock του 1 ml.

3.Σπρώξτε τη βελόνα αναρρόφησης μέσα στο κέντρο του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου

μέχρι η βελόνα να εισαχθεί εντελώς μέσα στο φιαλίδιο και το άκρο της να αγγίξει τον πυθμένα του φιαλιδίου.

4.Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, αντλήστε όλο

το περιεχόμενο του φιαλιδίου του Eylea μέσα στη σύριγγα, διατηρώντας το φιαλίδιο σε όρθια θέση, ελαφρώς κεκλιμένο για να διευκολύνετε την πλήρη άντληση. Για την αποτροπή της εισαγωγής αέρα, επιβεβαιώστε ότι το άκρο της βελόνας με φίλτρο είναι βυθισμένο μέσα στο υγρό. Συνεχίστε να γέρνετε το φιαλίδιο κατά την άντληση κρατώντας το άκρο της βελόνας με φίλτρο βυθισμένο μέσα στο υγρό.

Το άκρο της

βελόνας κοιτάζει

Διάλυμα

5.Βεβαιωθείτε ότι η ράβδος του εμβόλου έχει τραβηχτεί επαρκώς προς τα πίσω κατά την

εκκένωση του φιαλιδίου, έτσι ώστε να αδειάσει πλήρως η βελόνα.

6.Αφαιρέστε τη βελόνα με φίλτρο και απορρίψτε την με σωστό τρόπο.

Σημείωση: Η βελόνα με φίλτρο δεν προορίζεται για να χρησιμοποιείται για ενδοϋαλοειδική ένεση.

7.Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, περιστρέψτε

σταθερά μια βελόνα ένεσης 30 G x ½ inch. στο άκρο Luer-lock της σύριγγας.

8.Κρατώντας τη σύριγγα με τη βελόνα να κοιτάζει

προς τα πάνω, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες. Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, κτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάκτυλό σας μέχρι όλες οι φυσαλίδες να ανέβουν στο πάνω μέρος.

9.Εξαλείψτε όλες τις φυσαλίδες και αποβάλλετε

την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέζοντας αργά το έμβολο, έτσι ώστε το άκρο του εμβόλου να ευθυγραμμιστεί με τη γραμμή που υποδεικνύει 0,05 ml επάνω στη σύριγγα.

Γραμμή δοσολογίας

0,05 ml

Διάλυμα μετά την αποβολή

των φυσαλίδων αέρα και του περίσσιου φαρμάκου

Επίπεδο

άκρο εμβόλου

10.Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bayer AG

51368 Leverkusen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/797/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Νοεμβρίου 2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται