Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουGalafold
Κωδικός ATCAmicus Therapeu
Ουσίαmigalastat hydrochloride
ΚατασκευαστήςAuthorised

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Galafold 123 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει υδροχλωρική μιγαλαστάτη ισοδύναμη με 123 mg μιγαλαστάτης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο.

Σκληρό καψάκιο μεγέθους 2 (6,4 x18,0 mm) με μπλε αδιαφανές κάλυμμα και λευκό αδιαφανές σώμα το οποίο φέρει το τύπωμα “A1001” με μαύρο μελάνι και περιέχει λευκή έως ανοιχτή καφέ κόνι.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Galafold ενδείκνυται για τη μακροχρόνια θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 16 ετών και άνω με επιβεβαιωμένη διάγνωση της νόσου Fabry (ανεπάρκεια α-γαλακτοσιδάσης Α) με μετάλλαξη επιδεκτική θεραπείας (βλ. πίνακες στην παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Galafold πρέπει να πραγματοποιείται από εξειδικευμένους γιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της νόσου Fabry. Το Galafold δεν προορίζεται για χρήση σε συνδυασμό με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 16 ετών και άνω είναι 123 mg μιγαλαστάτης (1 καψάκιο) μία φορά ανά δύο ημέρες την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Παράλειψη δόσης

Το Galafold δεν πρέπει να λαμβάνεται σε 2 συνεχόμενες ημέρες. Εάν παραλειφθεί εντελώς η δόση μίας ημέρας, οι ασθενείς πρέπει να λάβουν την επόμενη δόση Galafold την ημέρα και ώρα που προβλέπει το δοσολογικό σχήμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Galafold σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 0 έως 15 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Galafold δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με νόσο Fabry και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 30 mL/min/1,73 m2 (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Galafold σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση. Η έκθεση στο Galafold μειώνεται κατά περίπου 40% με την ταυτόχρονη λήψη τροφής και, για τον λόγο αυτό, το φάρμακο δεν πρέπει να λαμβάνεται στις 2 ώρες που προηγούνται ή έπονται των γευμάτων. Για τη βελτιστοποίηση του οφέλους του ασθενή, το Galafold πρέπει να λαμβάνεται κάθε δύο ημέρες την ίδια ώρα.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Τα καψάκια δεν πρέπει να τεμαχίζονται, ούτε να συνθλίβονται ή να μασώνται.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Στους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με το Galafold ή αντικαθιστούν με αυτό προηγούμενη θεραπεία, συνιστάται να υποβάλλονται σε τακτική (ανά 6μηνο) παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων και των βιοχημικών δεικτών τους. Σε περίπτωση σημαντικής κλινικής επιδείνωσης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω κλινικής αξιολόγησης ή διακοπής της θεραπείας με Galafold.

Το Galafold δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Στους υπό θεραπεία ασθενείς με Galafold δεν έχει παρατηρηθεί μείωση της πρωτεϊνουρίας.

Το Galafold δεν ενδείκνυται για χορήγηση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, χαρακτηριζόμενη από εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 30 mL/min/1,73m2 (βλ. παράγραφο 5.2).

Υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων που υποδεικνύουν ότι η χορήγηση μίας δόσης Galafold σε συνδυασμό με έγχυση καθιερωμένης θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης αυξάνει την έκθεση στην αγαλσιδάση έως 5 φορές. Από την ίδια μελέτη προκύπτει ότι η αγαλσιδάση δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική της μιγαλαστάτης. Το Galafold δεν προορίζεται για χορήγηση σε συνδυασμό με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Με βάση in vitro δεδομένα, η μιγαλαστάτη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, 2B6 ή 3A4. Επιπλέον , η μιγαλαστάτη δεν είναι αναστολέας ούτε υπόστρωμα των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A4/5. Η μιγαλαστάτη δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων MDR1 ή BCRP, ούτε

αναστολέας των ανθρώπινων μεταφορέων εκροής BCRP, MDR1, ή BSEP. Επιπλέον, η μιγαλαστάτη δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ή OCT2 ούτε αναστολέας των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ή MATE2-K.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Το Galafold δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Κύηση

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Galafold στις έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Στα κουνέλια, αναπτυξιακή τοξικότητα παρατηρήθηκε μόνο σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν συνιστάται η χρήση του Galafold κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το Galafold απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Έχει καταδειχθεί, ωστόσο, ότι η μιγαλαστάτη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος έκθεσης στη μιγαλαστάτη για το βρέφος που θηλάζει. Συνεπώς, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί το Galafold, σταθμίζοντας το όφελος του θηλασμού για το παιδί με το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.

Γονιμότητα

Τα αποτελέσματα του Galafold στη γονιμότητα δεν έχουν μελετηθεί σε ανθρώπους. Σε όλες τις δόσεις που αξιολογήθηκαν, η θεραπεία αρσενικών επίμυων με μιγαλαστάτη συσχετίστηκε με παροδική και πλήρως αναστρέψιμη στειρότητα. Πλήρης αναστροφή επήλθε 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή του δοσολογικού σχήματος. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στο προκλινικό στάδιο, κατόπιν θεραπείας με άλλα ιμινο-σάκχαρα (βλ. παράγραφο 5.3). Η μιγαλαστάτη δεν επηρέασε τη γονιμότητα των θηλυκών επίμυων.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Galafold δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη της εικόνας ασφάλειας

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κεφαλαλγία, η οποία παρατηρήθηκε σε περίπου 10% των ασθενών που έλαβαν Galafold.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η συχνότητα εμφάνισης ορίζεται ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 και <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 και <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 και <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες με το Galafold σε κλινικές δοκιμές

Κατηγορία/Οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

σύστημα

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

Κατάθλιψη

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

Παραισθησία

συστήματος

 

Ζάλη

 

 

Υπαισθησία

Διαταραχές του ωτός και του

 

Ίλιγγος

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

Αίσθημα παλμών

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού

 

Δύσπνοια

συστήματος, του θώρακα και

 

Επίσταξη

του μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Διάρροια

γαστρεντερικού

 

Ναυτία

 

 

Πόνος στην κοιλιά

 

 

Δυσκοιλιότητα

 

 

Ξηροστομία

 

 

Επιτακτική ανάγκη για

 

 

αφόδευση

 

 

Δυσπεψία

 

 

 

Διαταραχές του δέρματος και

 

Εξάνθημα

του υποδόριου ιστού

 

Κνησμός

 

 

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού

 

Μυϊκοί σπασμοί

συστήματος και του

 

Μυαλγία

 

Ραιβόκρανο

συνδετικού ιστού

 

 

Άλγος των άκρων

 

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και

 

Πρωτεϊνουρία

των ουροφόρων οδών

 

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

 

Κόπωση

καταστάσεις της οδού

 

Άλγος

χορήγησης

 

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Αυξημένη

 

 

κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

 

 

Αύξηση βάρους

 

 

 

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του

φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η προσφυγή σε υπηρεσίες γενικής ιατρικής περίθαλψης. Η συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με το Galafold ήταν κεφαλαλγία και ζάλη και αναφέρθηκαν σε δόσεις άνω των 1.250 mg και 2000 mg, αντιστοίχως.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: {Δεν έχει ακόμα ορισθεί}, κωδικός ATC: {δεν έχει ακόμα ορισθεί

Η νόσος Fabry είναι προοδευτικό, φυλοσύνδετο στοχρωμόσωμα X λυσοσωμικό αθροιστικό νόσημα το οποίο εμφανίζεται σε άνδρες και γυναίκες. Υπεύθυνες για τη νόσο Fabry είναι μεταλλάξεις στο γονίδιο GLA που προκαλούν ανεπάρκεια του λυσοσωμικού ενζύμου α-γαλακτοσιδάση A (α-Gal A), το οποίο είναι απαραίτητο για τον μεταβολισμό του γλυκοσφιγγολιπιδικού υποστρώματος (π.χ. GL-3, lyso-Gb3). Επομένως, λόγω της μειωμένης δραστηριότητας της α-Gal A, το υπόστρωμα συσσωρεύεται προοδευτικά σε ευάλωτα όργανα και ιστούς, προκαλώντας τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που συνδέονται με τη νόσο Fabry.

Μηχανισμός δράσης

Ορισμένες μεταλλάξεις του γονιδίου GLA μπορούν να έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή ασταθών μεταλλαγμένων μορφών της α-Gal A. Η μιγαλαστάτη είναι φαρμακευτική πρωτεΐνη-συνοδός, σχεδιασμένη να συνδέεται εκλεκτικά, αναστρέψιμα και με υψηλή συγγένεια σε ενεργές θέσεις ορισμένων μεταλλαγμένων μορφών της α-Gal A, οι γονότυποι των οποίων αναφέρονται ως μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας. Η δέσμευση της μιγαλαστάτης σταθεροποιεί τις μεταλλαγμένες αυτές μορφές της α-Gal A στο ενδοπλασματικό δίκτυο και διευκολύνει τη φυσιολογική μεταφορά τους στα λυσοσώματα. Αφού βρεθεί στα λυσοσώματα, η αποδέσμευση της μιγαλαστάτης αποκαθιστά τη δραστικότητα της α-Gal A, με αποτέλεσμα τον καταβολισμό του GL-3 και των παρόμοιων υποστρωμάτων.

Οι επιδεκτικές και μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold μεταλλάξεις του γονιδίου GLA απαριθμούνται αντιστοίχως στους ακόλουθους πίνακες 2 και 3. Όσον αφορά τις μεταλλάξεις του γονιδίου GLA, οι επαγγελματίες υγείας μπορούν επίσης να ανατρέχουν στη

διεύθυνση www.galafoldamenabilitytable.com.

Οι αναφερθείσες νουκλεοτιδικές αλλαγές αντιπροσωπεύουν πιθανές αλλαγές της αλληλουχίας του DNA που προκαλούν μετάλλαξη των αμινοξέων. Η μετάλλαξη των αμινοξέων (αλλαγή της πρωτεϊνικής αλληλουχίας) θεωρείται πιο σχετική κατά τον προσδιορισμό της συμμόρφωσης.Σε περίπτωση διπλής μετάλλαξης στοίδιοχρωμόσωμα (άνδρες και γυναίκες), ο ασθενής αποκρίνεται εφόσον η διπλή μετάλλαξη αφορά μία καταχώριση στον Πίνακα 2 (π.χ., D55V/Q57L). Σε περίπτωση διπλής μετάλλαξης σε διαφορετικά χρωμοσώματα (μόνο στις γυναίκες), ο ασθενής αποκρίνεται εφόσον συμπεριλαμβάνεται στον Πίνακα 2 οποιαδήποτε εκ των δύο μορφών μετάλλαξης.

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C ή c.70T>A

c.T70C ή c.T70A

W24R

 

 

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C ή c.72G>T

c.G72C ή c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G ή c.102T>A

c.T102G ή c.T102A

N34K

c.103G>C ή c.103G>A

c.G103C ή c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C ή c.108G>T

c.G108C ή c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C ή c.124A>T

c.A124C ή c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A ή c.126G>C ή

c.G126A ή c.G126C ή c.G126T

M42I

c.126G>T

 

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A ή c.153G>T ή

c.G153A ή c.G153T ή c.G153C

M51I

c.153G>C

 

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A ή c.207C>G

c.C207A ή c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A ή c.216G>T ή

c.G216A ή c.G216T ή c.G216C

M72I

c.216G>C

 

 

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C ή c.261G>T

c.G261C ή c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A ή c.288G>T ή

c.G288A ή c.G288T ή c.G288C

M96I

c.288G>C

 

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C ή c.339T>A ή

c.T337C ή c.T339A ή c.T339G

F113L

c.339T>G

 

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A ή c.408T>G

c.T408A ή c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C ή c.471G>T

c.G471C ή c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G ή c.525C>A

c.C525G ή c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T ή c.561G>A ή

c.G561T ή c.G561A ή c.G561C

M187I

c.561G>C

 

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C ή c.609G>T

c.G609C ή c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A ή c.687T>G

c.T687A ή c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C ή c.720G>T

c.G720C ή c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C ή c.729G>T

c.G729C ή c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G ή c.747C>A

c.C747G ή c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C ή c.772G>A

c.G772C ή c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T ή c.831G>C

c.G831T ή c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T ή c.840A>C

c.A840T ή c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C ή c.868A>T

c.A868C ή c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A ή c.870G>C ή

c.G870A ή c.G870C ή c.G870T

M290I

c.870G>T

 

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T ή c.886A>C

c.A886T ή c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A ή c.888G>T ή

c.G888A ή c.G888T ή c.G888C

M296I

c.888G>C

 

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G ή c.897C>A

c.C897G ή c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T ή c.924A>C

c.A924T ή c.A924C

K308N

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T ή c.936G>C

c.G936T ή c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T;1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C ή c.963G>T

c.G963C ή c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A ή c.966C>G

c.C966A ή c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C ή c.978G>T

c.G978C ή c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T ή c.1074G>C

c.G1074T ή c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Οι μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold μεταλλάξεις απαριθμούνται στον ακόλουθο Πίνακα 3.

Η ένδειξη ΑΓΝΩΣΤΟ στη στήλη «αλλαγή στην πρωτεϊνική αλληλουχία» υποδεικνύει ότι για να εξακριβωθούν οι αλλαγές που προκαλεί στην πρωτεϊνική αλληλουχία η μετάλλαξη δεν αρκεί να είναι γνωστές οι νουκλεοτιδικές αλλαγές, αλλά απαιτείται πειραματικός προσδιορισμός. Σε αυτές τις περιπτώσεις, τα ερωτηματικά εντός των παρενθέσεων υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές που υποδεικνύονται στις παρενθέσεις δεν έχουν επιβεβαιωθεί πειραματικά και ενδέχεται να είναι εσφαλμένες.

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.1A>C ή c.1A>T

c.A1C ή c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A ή c.3G>T ή c.3G>C

c.G3A ή c.G3T ή c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A ή c.72G>A

c.G71A ή c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A ή c.132G>A

c.G131A ή c.G132A

W44X

c.132G>T ή c.132G>C

c.G132T ή c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCTCG

L45R/H46S

G

 

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C ή c.139T>A

c.T139C ή c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A ή 141G>A

c.G140A ή G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C ή c.141G>T

c.G141C ή c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T ή c.144G>C

c.G144T ή c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A ή c.155G>C

c.T154A ή c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A ή c.167G>C

c.T166A ή c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A ή c.188G>C

c.T187A ή c.G188C

C63S

c.194G>C (πιθανή θέση

c.G194C (πιθανή θέση

ΑΓΝΩΣΤΟ (S65T )

ματίσματος )

ματίσματος )

 

c.194G>T (πιθανή θέση

c.G194T (πιθανή θέση

ΑΓΝΩΣΤΟ (S65I )

ματίσματος )

ματίσματος )

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C;1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C ή c.228G>A ή

c.G228C ή c.G228A ή c.G228T

M76I

c.228G>T

 

 

c.233C>G ή c.233C>A

c.C233G ή c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C ή c.241T>A

c.T241C ή c.T241A

W81R

c.242G>A ή c.243G>A

c.G242A ή c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T ή c.243G>C

c.G243T ή c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G ή c.258T>A

c.T258G ή c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G ή c.279C>A

c.C279G ή c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A ή c.281G>C

c.T280A ή c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A ή c.285G>A

c.G284A ή c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T ή c.285G>C

c.G285T ή c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G ή c.305C>A

c.C305G ή c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G ή c.369T>A

c.T369G ή c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A ή c.394G>C

c.G394A ή c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.402T>G ή c.402T>A

c.T402G ή c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A ή c.412G>C

c.G412A ή c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A ή c.439G>C

c.G439A ή c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C ή c.444T>A ή

c.A442C ή c.T444A ή c.T444G

S148R

c.444T>G

 

 

c.453C>G ή c.453C>A

c.C453G ή c.C453A

Y151X

c.456C>A ή c.456C>G

c.C456A ή c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C ή c.484T>A

c.T484C ή c.T484A

W162R

c.485G>A ή c.486G>A

c.G485A ή c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C ή c.486G>T

c.G486C ή c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C ή c.504A>T

c.A504C ή c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A ή c.515G>C

c.T514A ή c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A ή c.519C>G

c.C519A ή c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (πιθανή θέση

c.G547A (πιθανή θέση

ΑΓΝΩΣΤΟ (G183S )

ματίσματος)

ματίσματος)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A ή c.552T>G

c.T552A ή c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T ή c.588A>C

c.A588T ή c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C ή c.610T>A

c.T610C ή c.T610A

W204R

c.611G>A ή 612G>A

c.G611A ή G612A

W204X

c.612G>T ή c.612G>C

c.G612T ή c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (πιθανή θέση

c.G639A (πιθανή θέση

ΑΓΝΩΣΤΟ

ματίσματος)

ματίσματος)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A ή c.648T>G

c.T648A ή c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A ή c.666C>G

c.C666A ή c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C ή c.676T>A

c.T676C ή c.T676A

W226R

c.677G>A ή c.678G>A

c.G677A ή c.G678A

W226X

c.678G>T ή c.678G>C

c.G678T ή c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.702T>G ή c.702T>A

c.T702G ή c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C ή c.706T>A

c.T706C ή c.T706A

W236R

c.707G>A ή c.708G>A

c.G707A ή c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C ή c.708G>T

c.G708C ή c.G708T

W236C

c.712A>C ή c.714T>A ή

c.A712C ή c.T714A ή c.T714G

S238R

c.714T>G

 

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A ή c.735G>A

c.G734A ή c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C ή c.778G>A

c.G778C ή c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A ή c.784T>C

c.T784A ή c.T784C

W262R

c.785G>A ή c.786G>A

c.G785A ή c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C ή c.786G>T

c.G786C ή c.G786T

W262C

c.789T>A ή c.789T>G

c.T789A ή c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A ή c.798T>G

c.T798A ή c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (πιθανή θέση

c. G801A (πιθανή θέση

ΑΓΝΩΣΤΟ (M267I )

ματίσματος )

ματίσματος )

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A ή c.816C>G

c.C816A ή c.C816G

N272K

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.817T>C ή c.819T>A ή

c.T817C ή c.T819A ή c.T819G

F273L

c.819T>G

 

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A ή c.831G>A

c.G830A ή c.G831A

W277X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C ή c.837G>T

c.G837C ή c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C ή c.859T>A

c.T859C ή c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A ή c.861G>A

c.G860A ή c.G861A

W287X

c.861G>C ή c.861G>T

c.G861C ή c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G ή c.881T>A

c.T881G ή c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G ή c.894T>A

c.T894G ή c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G ή c.960T>A

c.T960G ή c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A ή c.982G>C

c.G982A ή c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C ή c.1018T>A

c.T1018C ή c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A ή c.1020G>A

c.G1019A ή c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C ή c.1023A>T

c.A1023C ή c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G ή c.1034C>A

c.C1034G ή c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C ή c.1045T>A

c.T1045C ή c.T1045A

W349R

c.1046G>A ή c.1047G>A

c.G1046A ή c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A ή c.1065C>G

c.C1065A ή c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A ή c.1081G>C

c.G1081A ή c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A ή c.1095T>G

c.T1095A ή c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C ή c.1149C>G ή

c.T1147C ή c.C1149G ή

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A ή c.1197G>A

c.G1196A ή c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G ή c.1202C>A

c.C1202G ή c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

ΑΓΝΩΣΤΟ

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620ins

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

CG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

ΑΓΝΩΣΤΟ (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

ΑΓΝΩΣΤΟ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

ΑΓΝΩΣΤΟ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

ΑΓΝΩΣΤΟ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

ΑΓΝΩΣΤΟ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

ΑΓΝΩΣΤΟ

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon3 και

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon3 και

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon3 και

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C;644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

ΑΓΝΩΣΤΟ (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

ΑΓΝΩΣΤΟ

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

ΑΓΝΩΣΤΟ

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

αλληλουχία

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

ΑΓΝΩΣΤΟ

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

Πίνακας 3: Μεταλλάξεις μη επιδεκτικές θεραπείας με Galafold (μιγαλαστάτη)

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Νουκλεοτιδική αλλαγή

Αλλαγή στην πρωτεϊνική

 

 

 

αλληλουχία

 

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

 

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

 

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

 

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

 

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

 

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A;1000-22C>T]

ΑΓΝΩΣΤΟ

 

 

 

NP GAL 0719

Δεν έχουν ελεγχθεί πειραματικά όλες οι μεταλλάξεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία με Galafold στο πλαίσιο φαρμακοδυναμικών μελετών φάσης 2 είχε εν γένει ως αποτέλεσμα την αύξηση της δραστικότητας της ενδογενούς α-Gal στα λευκά αιμοσφαίρια, καθώς και στο δέρμα και στους νεφρούς της πλειονότητας των ασθενών. Σε ασθενείς με μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας, τα επίπεδα GL-3 παρουσίασαν πτωτική τάση στα ούρα και στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου των νεφρών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ηκλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Galafold έχουν αξιολογηθεί σε δύο βασικές δοκιμές φάσης 3 και σε μια ανοιχτή δοκιμή επέκτασης (OLE). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 123 mg Galafold κάθε δεύτερη ημέρα.

Ηπρώτη δοκιμή φάσης 3 (ATTRACT) ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμή σύγκρισης με ενεργό παράγοντα, στην οποία αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Galafold σε σύγκριση με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT) (αγαλσιδάση βήτα, αγαλσιδάση άλφα) σε 52 γυναίκες και άνδρες ασθενείς με νόσο Fabry με μετάλλαξη επιδεκτικής θεραπείας, οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης πριν από την ένταξή τους στη δοκιμή (δοκιμή με προηγούμενη ERT). Η μελέτη δομήθηκε σε δύο περιόδους. Κατά τη διάρκεια της πρώτης περιόδου (18 μήνες), οι ασθενείς που είχαν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT)

τυχαιοποιήθηκαν για αλλαγή από την ERT στο Galafold ή συνέχεια με την ERT. Η δεύτερη περίοδος ήταν μια προαιρετική, ανοικτής επισήμανσης επέκταση, στην οποία έλαβαν Galafold όλοι οι ασθενείς.

Η δεύτερη δοκιμή φάσης 3 (FACETS) ήταν τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 6 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (έως τον μήνα 6) η οποία περιλάμβανε περίοδο ανοιχτής ετικέτας διάρκειας 18 μηνών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Galafold σε 50 άνδρες και γυναίκες ασθενείς με νόσο Fabry με μετάλλαξη επιδεκτική θεραπείας, οι οποίοι δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ERT ή είχαν ξεκινήσει θεραπεία και τη διέκοψαν για τουλάχιστον 6 μήνες (δοκιμή χωρίς προηγούμενη ERT).

Νεφρική λειτουργία

Στη δοκιμή με προηγούμενη ERT, η νεφρική λειτουργία παρέμεινε σταθερή για έως και 18 μήνες θεραπείας με Galafold. Ο μέσος ετησιοποιημένος ρυθμός μεταβολής του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης eGFRCKD-EPI ήταν -0,40 mL/min/1,73 m2 (95% CI: από -2,272 έως 1,478, n=34) στην ομάδα του Galafold έναντι -1,03 mL/min/1,73 m2 (95% CI: από -3,636 έως 1,575, n=18) στην ομάδα της θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης (ERT). Η μέση ετησιοποιημένη αναλογία αλλαγής από την τιμή έναρξης της eGFRCKD-EPI σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 30 μήνες με

Galafold ήταν -1,72 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -2,653, -0,782, n=31).

Στη δοκιμή χωρίς προηγούμενη ERT η οποία περιλάμβανε ανοιχτής φάσης επέκταση, η νεφρική λειτουργία παρέμεινε σταθερή για 3 έτη θεραπείας με Galafold. Μετά από 36 μήνες θεραπείας κατά μέσο όρο, ο μέσος ετησιοποιημένος ρυθμός μεταβολής του eGFRCKD-EPI ήταν -0,81 mL/min/1,73 m2 (95% CI: από -2,00 έως 0,37). Κατά την αρχική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάση διάρκειας 6 μηνών δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές.

Δείκτης μάζας αριστερής κοιλίας (LVMi)

Στη δοκιμή με προηγούμενη ΕRT, μετά από 18 μήνες θεραπείας με Galafold σημειώθηκε στατιστικά σημαντική πτώση του δείκτης μάζας αριστερής κοιλίας (LVMi) (p< 0,05). Οι αρχικές τιμές ήταν 95,3 g/m2 για το σκέλος Galafold και 92,9 g/m2 για το σκέλος ERT και η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του δείκτη LVMi τον Μήνα 18 ήταν -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1, n=31) για το σκέλος Galafold και -2,0 (95% CI: -11,0, 7,0, n=13) για το σκέλος ERT. Η μεταβολή του LVMi (g/m2) από την έναρξη έως τον μήνα 18 σε ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας (γυναίκες με LVMi >

95 g/m2 στην έναρξη και άνδρες με LVMi > 115 g/m2 στην έναρξη) ήταν -8,4 (95% CI: από -15,7 έως 2,6, n=13) για τη μιγαλαστάτη και 4,5 (95% CI: από -10,7 έως 18,4, n=5) για τη θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT). Μετά από 30 μήνες θεραπείας με το Galafold, η μέση αλλαγή από την τιμή

έναρξης της LVMi ήταν -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3, n=28) και η μέση αλλαγή από την τιμή έναρξης της LVMi στους ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας από την τιμή έναρξης ήταν

-10,0 (95% CI: -16,6, -3,3, n=10).

Στη δοκιμή χωρίς προηγούμενη ERT, το Galafold επέφερε στατιστικά σημαντική μείωση του LVMi (p< 0,05). Η μέση μεταβολή του LVMi από την έναρξη έως το διάστημα των Μηνών 18 -24 ήταν -7,7 (95% CI: από -15,4 έως -0,01, n=27). Από την παρακολούθηση κατά την περίοδο ανοιχτής ετικέτας προέκυψε ότι η μέση μεταβολή του LVMi από την έναρξη έως το διάστημα των

Μηνών 30-36 ήταν -17,0 (95% CI: από -26,2 έως -7,9, n=15). Η μέση μεταβολή του LVMi από την έναρξη έως το διάστημα των Μηνών 18-24 σε ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας κατά την έναρξη (γυναίκες με LVMi > 95 g/m2 στην έναρξη και άνδρες με LVMi > 115 g/m2 στην έναρξη)

ήταν -18,6 (95% CI: από -38,2 έως 1,0, n=8). Από την παρακολούθηση κατά την περίοδο ανοιχτής ετικέτας προέκυψε ότι η μέση μεταβολή του LVMi στους ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας κατά την έναρξη ήταν έως το διάστημα των Μηνών 30-36 -30,0 (95% CI: από -57,9 έως -2,2, n=4). Κατά την αρχική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση διάρκειας 6 μηνών δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στον LVMi.

Υπόστρωμα της νόσου

Στη δοκιμή με προηγούμενη ERT, τα επίπεδα του lyso-Gb3 στο πλάσμα παρέμειναν ελαφρά αυξημένα, αλλά παρέμειναν χαμηλά σε ασθενείς με μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας με το Galafold για τους 30 μήνες της διάρκειας της μελέτης. Τα επίπεδα της lyso-Gb3 στο πλάσμα παρέμειναν επίσης χαμηλά σε ασθενείς υπό θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ΕRT) για έως και 18 μήνες.

Στη δοκιμή χωρίς προηγούμενη ERT, το Galafold επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις του lyso-Gb3 στο πλάσμα, καθώς και στις εναποθέσεις του GL-3 στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου των νεφρών ασθενών με μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας. Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του Galafold κατά το Στάδιο 1 παρατηρήθηκε τον μή να 6 στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη μείωση (±SEM) στη μέση εναπόθεση GL-3 στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου (-0,25±0,10, -39%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (+0,07 ± 0,13, +14%) (p=0,008). Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά το Στάδιο 1 και εντάχθηκαν στην ομάδα του Galafold τον μήνα 6 (Στάδιο 2) παρατηρήθηκαν ομοίως στατιστικά σημαντικές μειώσεις των εναποθέσεων GL-3 στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου κατά τον μήνα 12 (-0,33±0,15, -58%) (p=0,014). Κατά τη διάρκεια 12 μηνών θεραπείας με Galafold, παρατηρήθηκαν ποιοτικές μειώσεις των επιπέδων GL-3 σε πολλαπλά είδη νεφρικών κυττάρων: ποδοκύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα του αγγειώδους σπειράματος αντιστοίχως.

Σύνθετα κλινικά αποτελέσματα

Από ανάλυση της σύνθετης κλινικής έκβασης της δοκιμής σε ασθενείς με προηγούμενη ERT συμπεριλαμβανομένων νεφρικών, καρδιακών και καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ή θανατηφόρων περιστατικών, προέκυψε ότι η συχνότητα συμβαμάτων στην ομάδα θεραπείας με Galafold ήταν 29% σε σύγκριση με 44% στην ομάδα της ERT σε διάρκεια 18 μηνών. Η συχνότητα των συμβαμάτων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Galafold για διάστημα 30 μηνών (32%) ήταν παρόμοια με αυτήν της περιόδου των 18 μηνών.

Αποτελέσματα που αναφέρονται από τους ασθενείς - Κλίμακα αξιολόγησης γαστρεντερικών συμπτωμάτων

Στη δοκιμή χωρίς προηγούμενη ERT, η ανάλυση της κλίμακας αξιολόγησης γαστρεντερικών συμπτωμάτων έδειξε υπεροχή της θεραπείας με Galafold έναντι του εικονικού φαρμάκου με στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις (p<0,05) τόσο της διάρροιας από την έναρξη έως τον μήνα 6 όσο και της παλινδρόμησης σε ασθενείς με συμπτώματα στην έναρξη. Κατά την ανοιχτής φάσης επέκταση, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις (p<0,05) της διάρροιας και της δυσπεψίας σε σχέση με την έναρξη, σε συνδυασμό με μια τάση βελτίωσης της δυσκοιλιότητας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων των μελετών με Galafold σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της νόσου Fabry (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ηαπόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) μίας δόσης 150 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης χορηγούμενης από το στόμα ή μίας ενδοφλέβιας χορήγησης 150 mg διάρκειας 2 ωρών ήταν περίπου 75%. Μετά τη χορήγηση μίας δόσης 150 mg διαλύματος υδροχλωρικής μιγαλαστάτης από το στόμα, ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 3 ώρες. Οι τιμές έκθεσης του πλάσματος στη

μιγαλαστάτη (AUC0-∞) και της Cmaxσημείωσαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις σε δόσεις 50 mg έως 1.250 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης χορηγούμενες από το στόμα.

Ηχορήγηση μιγαλαστάτης σε συνδυασμό με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, ή 1 ώρα πριν από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή ελαφρύ γεύμα, ή 1 ώρα μετά από ελαφρύ γεύμα, είχε

ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της τάξης του 37% έως 42% στη μέση συνολική έκθεση στη μιγαλαστάτη (AUC0-∞), καθώς και μειώσεις της τάξης του 15% έως 40% στη μέση μέγιστη έκθεση στη μιγαλαστάτη (Cmax) σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Βλ. παράγραφο 4.2.

Κατανομή

Σε υγιείς εθελοντές, ο όγκος κατανομής (Vz/F) της μιγαλαστάτης κατόπιν αύξησης των εφάπαξ δόσεων από το στόμα (25-675 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης) κυμάνθηκε από 77 έως 133 L, γεγονός που υποδεικνύει την ομαλή κατανομή της στους ιστούς. Οι τιμές αυτές υπερβαίνουν το συνολικό νερό του σώματος (42 λίτρα). Κατόπιν χορήγησης υδροχλωρικής [14C]-μιγαλαστάτης στο εύρος συγκέντρωσης από 1 έως 100 M δεν ανιχνεύθηκε δέσμευσή της από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Σύμφωνα με δεδομένα in vivo, η μιγαλαστάτη είναι υπόστρωμα των γλυκουρονοσυλτρανσφερασών της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT), οι οποίες αποτελούν ήσσονα οδό αποβολής. Η μιγαλαστάτη δεν είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gP) in vitro, θεωρείται δε απίθανο να αλληλεπιδρά με το κυτόχρωμα P450s. Από φαρμακοκινητική δοκιμή σε υγιείς άνδρες εθελοντές με 150 mg υδροχλωρικής [14C]-μιγαλαστάτης προέκυψε ότι το 99% της ραδιοσημασμένης δόσης που ανιχνεύθηκε στο πλάσμα αποτελούνταν από αναλλοίωτη μεγαλαστάτη (77%) και τους συζευγμένους με 3-O-γλυκουρονίδιο αφυδρογονωμένους μεταβολίτες M1 έως M3 (13%). Για το 9% περίπου της συνολικής ραδιενέργειας δεν προσδιορίστηκε ο προορισμός του.

Αποβολή

Από φαρμακοκινητική δοκιμή σε υγιείς άνδρες εθελοντές με 150 mg υδροχλωρικής [14C]-μιγαλαστάτης προέκυψε ότι το 77% σχεδόν της ραδιοσημασμένης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα, από το οποίο 55% απεκκρίθηκε ως αναλλοίωτη μιγαλαστάτη και 4% ως συνδυασμένοι μεταβολίτες M1, Μ2 και M3. Περίπου το 5% της συνολικής ραδιενέργειας του δείγματος ήταν από στοιχεία των οποίων δεν ανιχνεύθηκε ο προορισμός. Περίπου 20% της συνολικής ραδιοσημασμένης δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Η αναλλοίωτη μιγαλαστάτη ήταν η μόνη μετρήσιμη συγκέντρωση.

Δεν διαπιστώθηκαν τάσεις κάθαρσης (CL/F) κατόπιν αύξησης της δόσης από το στόμα (25 -675 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης). Στη δόση των 150 mg, η CL/F ήταν περίπου 11 έως 14 L/hr. Κατόπιν χορήγησης των ίδιων δόσεων, ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής (t 1/2) κυμάνθηκε από 3 έως 5 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Το Galafold δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με νόσο Fabry οι οποίοι έχουν ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) κάτω των 30 mL/min/1,73 m2. Στο πλαίσιο μελέτης μίας δόσης Galafold σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ποικίλου βαθμού οι οποίοι δεν έπασχαν από νόσο Fabry, η έκθεση των ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αυξήθηκε κατά 4,3 φορές (GFR < 30 mL/min/1,73 m2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε άτομα με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Βάσει της μεταβολικής οδού και της οδού απέκκρισης δεν αναμένεται η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της μιγαλαστάτης.

Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)

Στις κλινικές μελέτες του Galafold συμπεριελήφθη μικρός αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω. Η επίδραση της ηλικίας ως προς την κάθαρση της μιγαλαστάτης από το πλάσμα του πληθυσμού μελέτης που δεν είχε προηγουμένως λάβει ERT μελετήθηκε στο πλαίσιο φαρμακοκινητικής ανάλυσης. Μεταξύ των ασθενών με νόσο Fabry ηλικίας ≥ 65 ετών και των ασθενών ηλικίας < 65 ετών διαπιστώθηκε διαφορά ως προς την κάθαρση της τάξης του 20%, η οποία δεν κρίθηκε κλινικά σημαντική.

Φύλο

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της μιγαλαστάτης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ ανδρών και γυναικών είτε επρόκειτο για υγιείς εθελοντές είτε επρόκειτο για ασθενείς με νόσο Fabry.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων, τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με εξαίρεση την παροδική και πλήρως αναστρέψιμη στειρότητα που διαπιστώθηκε σε αρσενικούς επίμυες λόγω της θεραπείας με μιγαλαστάτη. Η στειρότητα που συνδέεται με τη θεραπεία μιγαλαστάτης αναφέρθηκε σε περιπτώσεις κλινικά σημαντικής έκθεσης. Πλήρης αναστροφή επήλθε 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή του δοσολογικού σχήματος. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στο προκλινικό στάδιο, κατόπιν θεραπείας με άλλα ιμινο-σάκχαρα. Στη μελέτη εμβρυικής τοξικότητας σε κουνέλια διαπιστώθηκαν, μεταξύ άλλων, περιστατικά εμβρυικού θανάτου, μείωσης του μέσου εμβρυικού βάρους, καθυστερημένης οστεοποίησης, καθώς και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα ελασσόνων σκελετικών ανωμαλιών, μόνο σε δόσεις συνδεόμενες με τη μητρική τοξικότητα.

Σε μελέτη καρκινογένεσης σε επίμυες διάρκειας 104 εβδομάδων, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα αδενωμάτων των κυττάρων των παγκρεατικών νησιδίων στα αρσενικά υποκείμενα σε δόσεις 19πλάσιες της κλινικά αποτελεσματικής δόσης (AUC). Οι όγκοι αυτοί είναι συνήθεις και αναπτύσσονται αυτόματα σε αρσενικούς επίμυες που τρέφονται κατά βούληση. Δεδομένης της απουσίας παρόμοιων ευρημάτων στους θηλυκούς επίμυες, της απουσίας ευρημάτων στις δοκιμές γονοτοξικότητας ή στη μελέτη καρκινογένεσης στους ποντικούς Tg.rasH2 και της απουσίας προ-νεοπλασιακών ευρημάτων στο πάγκρεας τρωκτικών ή πιθήκων, τα ευρήματα στους αρσενικούς επίμυες δεν θεωρούνται ότι σχετίζονται με τη θεραπεία, η δε σημασία τους για τους ανθρώπους είναι άγνωστη.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

Προζελατινοποιηµένο άµυλο (αραβοσίτου) Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη καψακίου

Ζελατίνη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Ινδικοτίνη (E132)

Εκτυπωτικό μελάνι

Κόμμεα λάκκας Μαύρο οξείδιο του σιδήρου Υδροξείδιο του καλίου

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία κυψέλης (blister) από PVC / PCTFE / PVC/Al. Μεγέθη συσκευασίας των 14 καψακίων.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Ηνωμένο Βασίλειο

Τηλ.: +44 1753 888 567

Φαξ: +44 1753 437 192 e-mail info@amicusrx.co.uk

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/15/1082/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

26 Μαΐου 2016

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

ΗΗμήνας ΕΕΕΕ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται