Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουHarvoni
Κωδικός ATCJ05AX65
Ουσίαledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ΚατασκευαστήςGilead Sciences International Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Harvoni 90 mg/400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 90 mg ledipasvir και 400 mg sofosbuvir.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 156,8 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική) και 261 μικρογραμμάρια sunset yellow FCF aluminium lake.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Πορτοκαλί, σχήματος διαμαντιού, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαστάσεων

19 mm x 10 mm, χαραγμένο με την ένδειξη «GSI» στη μία πλευρά και «7985» στην άλλη πλευρά.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Harvoni ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC) στους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Για τη δραστηριότητα συγκεκριμένων γονότυπων του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με το Harvoni πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με CHC.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Harvoni είναι ένα δισκίο εφάπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

Πίνακας 1: Συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας του Harvoni και η συνιστώμενη χρήση της συγχορηγούμενης ριμπαβιρίνης για ορισμένες υποομάδες

Πληθυσμός ασθενών

Θεραπεία και διάρκεια

(συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με

 

συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη)

 

Ασθενείς με CHC γονότυπου 1, 4, 5 ή 6

 

 

 

 

Harvoni για 12 εβδομάδες.

 

- Harvoni για 8 εβδομάδες μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς

Ασθενείς χωρίς κίρρωση

που δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με λοίμωξη

γονότυπου 1 (βλ. παράγραφο 5.1, μελέτη ION-3).

 

 

 

 

Harvoni + ριμπαβιρίνηA για 12 εβδομάδες

 

ή

 

Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες.

Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση

- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες μπορεί να

 

εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι θεωρούνται χαμηλού

 

κινδύνου κλινικής εξέλιξης της νόσου και οι οποίοι έχουν

 

επακόλουθες επιλογές επαναληπτικής θεραπείας (βλ.

 

παράγραφο 4.4).

 

Harvoni + ριμπαβιρίνηA για 12 εβδομάδες (βλ.

Ασθενείς που βρίσκονται μετά από

παράγραφο 5.1).

- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες (σε

μεταμόσχευση ήπατος χωρίς κίρρωση ή

ασθενείς χωρίς κίρρωση) ή 24 εβδομάδες (σε ασθενείς με

με αντιρροπούμενη κίρρωση

κίρρωση) μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι είναι

 

 

μη επιλέξιμοι για ή έχουν δυσανεξία στη ριμπαβιρίνη.

 

Harvoni + ριμπαβιρίνηB για 12 εβδομάδες (βλ.

Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση

παράγραφο 5.1).

ανεξάρτητα από την κατάσταση

- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες μπορεί να

μεταμόσχευσης

εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι είναι μη επιλέξιμοι για ή

 

έχουν δυσανεξία στη ριμπαβιρίνη.

Ασθενείς με CHC γονότυπου 3

 

 

 

Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση

Harvoni + ριμπαβιρίνηA για 24 εβδομάδες (βλ.

και/ή προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία

παραγράφους 4.4 και 5.1).

AΡιμπαβιρίνη προσδιοριζόμενη με βάση το βάρος (< 75 kg = 1.000 mg και ≥ 75 kg = 1.200 mg) χορηγήθηκε από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με την τροφή.

BΓια τις συστάσεις δοσολογίας της ριμπαβιρίνης σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση, βλ. παρακάτω πίνακα 2.

Πίνακας 2: Κατευθυντήρια οδηγία για τη δοσολογία της ριμπαβιρίνης όταν χορηγείται με Harvoni σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Ασθενής

Δόση ριμπαβιρίνης*

Κίρρωση Child-Pugh-Turcotte (CPT)

1000 mg ανά ημέρα για ασθενείς < 75 kg και 1.200 mg για

κατηγορίας B πριν από

εκείνους που ζυγίζουν ≥ 75 kg

μεταμόσχευση

 

 

 

Κίρρωση CPT κατηγορίας C πριν

Εναρκτήρια δόση των 600 mg, η οποία μπορεί να τιτλοδοτηθεί

από μεταμόσχευση

μέχρι ένα μέγιστο των 1.000/1.200 mg (1.000 mg για ασθενείς

 

που ζυγίζουν < 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν

Κίρρωση CPT κατηγορίας B ή C

≥ 75 kg) εάν καλά ανεκτή. Εάν η εναρκτήρια δόση δεν είναι

μετά από μεταμόσχευση

καλά ανεκτή πρέπει να μειωθεί όπως κλινικά ενδείκνυται με

 

βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης

* - Εάν μια πλέον κανονικοποιημένη δόση ριμπαβιρίνης (ανά βάρος και νεφρική λειτουργία) δεν μπορεί να επιτευχθεί για λόγους ανεκτικότητας, 24 εβδομάδες Harvoni + ριμπαβιρίνης θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπής.

Αν η ριμπαβιρίνη προστίθεται στο Harvoni, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης.

Τροποποίηση της δόσης της ριμπαβιρίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν 1.000-1.200 mg ημερησίως

Εάν το Harvoni χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη και ένας ασθενής παρουσιάσει σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια δυνητικά σχετιζόμενη με τη ριμπαβιρίνη, η δόση της ριμπαβιρίνης πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί, εάν αρμόζει, μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει ή να μειωθεί σε σοβαρότητα. Ο Πίνακας 3 παρέχει κατευθυντήριες οδηγίες για τις τροποποιήσεις της δόσης και τη διακοπή με βάση τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και την καρδιακή κατάσταση του ασθενούς.

Πίνακας 3: Κατευθυντήρια οδηγία για τροποποίηση της δόσης της ριμπαβιρίνης για συγχορήγηση με το Harvoni

Εργαστηριακές τιμές

Μειώστε τη δόση της

Διακόψτε τη ριμπαβιρίνη

 

ριμπαβιρίνης σε 600 mg/ημέρα

εάν:

 

εάν:

 

Αιμοσφαιρίνη σε ασθενείς χωρίς

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

καρδιακή νόσο

 

 

Αιμοσφαιρίνη σε ασθενείς με

≥ 2 g/dl μείωση της

< 12 g/dl παρά τις

ιστορικό σταθερής καρδιακής

αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια

4 εβδομάδες με μειωμένη

νόσου

οποιασδήποτε περιόδου

δόση

 

4 εβδομάδων θεραπείας

 

Αφού η ριμπαβιρίνη παρακρατηθεί λόγω είτε εργαστηριακής ανωμαλίας είτε κλινικής εκδήλωσης, μπορεί να γίνει μια προσπάθεια επανέναρξης της ριμπαβιρίνης στα 600 mg ημερησίως και παραιτέρω αύξηση της δόσης στα 800 mg ημερησίως. Ωστόσο, δεν συνιστάται η αύξηση της ριμπαβιρίνης στην αρχικά αντιστοιχισμένη δόση (1.000 mg έως 1.200 mg ημερησίως).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν επισυμβεί έμετος εντός 5 ωρών από τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να ληφθεί ένα πρόσθετο δισκίο. Εάν επισυμβεί έμετος πάνω από 5 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν απαιτείται επιπρόσθετη λήψη (βλ. παράγραφο 5.1).

Εάν παραλειφθεί μια δόση και είναι εντός 18 ωρών από την κανονική ώρα, οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να πάρουν το δισκίο το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Εάν είναι μετά από 18 ώρες, τότε οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να περιμένουν και να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να μην πάρουν διπλή δόση.

Ηλικιωμένοι

Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια του ledipasvir/sofosbuvir δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte [CPT] Κατηγορία A, B ή C) (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Harvoni σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση.

Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να καταπίνουν το δισκίο ολόκληρο με ή χωρίς τροφή. Λόγω της πικρής γεύσης, συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να μη μασιέται ή συνθλίβεται (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Χρήση με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) στο έντερο (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό [βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum, St. John’s wort], καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη). Η συγχορήγηση θα μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα και θα μπορούσε να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας του Harvoni (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Harvoni δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν sofosbuvir.

Δραστηριότητα συγκεκριμένων γονότυπων

Σχετικά με συνιστώμενες αγωγές με διαφορετικούς γονότυπους HCV, βλ. παράγραφο 4.2. Σχετικά με την ιολογική και κλινική δραστηριότητα συγκεκριμένων γονότυπων, βλ. παράγραφο 5.1.

Τα κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση του Harvoni σε ασθενείς με λοίμωξη με HCV γονότυπου 3 είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1). Η σχετική αποτελεσματικότητα μιας αγωγής 12 εβδομάδων που αποτελείται από ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, σε σύγκριση με μια αγωγή 24 εβδομάδων με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη δεν έχει διερευνηθεί. Συνιστάται μια συντηρητική περίοδος 24 εβδομάδων θεραπείας σε όλους τους ασθενείς γονότυπου 3 που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία και εκείνους τους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς γονότυπου 3 με κίρρωση (βλ. παράγραφο 4.2). Στη λοίμωξη γονότυπου 3, η χρήση του Harvoni (πάντα σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη) πρέπει να εξετάζεται μόνο για ασθενείς που θεωρούνται υψηλού κινδύνου για κλινική εξέλιξη της νόσου και δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές θεραπείας.

Τα κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση του Harvoni σε ασθενείς με λοίμωξη με HCV γονότυπου 2 και 6 είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1).

Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός

Έχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το Harvoni χορηγείται με αμιοδαρόνη ταυτόχρονα, με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα. Ο μηχανισμός δεν είναι τεκμηριωμένος.

Η ταυτόχρονη χρήση της αμιοδαρόνης περιορίστηκε κατά την κλινική ανάπτυξη της σοφοσμπουβίρης σε συνδυασμό με τη χορήγηση αντι-ιικών άμεσης δράσης. Τα περιστατικά είναι δυνητικά απειλητικά για τη ζωή, συνεπώς η αμιοδαρόνη πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά και μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν Harvoni όταν άλλες εναλλακτικές αντιαρρυθμικές θεραπείες δεν είναι ανεκτές ή αντενδείκνυνται.

Σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας με Harvoni. Οι ασθενείς που έχουν προσδιορισθεί ότι ανήκουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου για βραδυαρρυθμία πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς επί 48 ώρες σε κατάλληλο κλινικό περιβάλλον.

Λόγω της μεγάλης διάρκειας ημιζωής της αμιοδαρόνης, σε κατάλληλη παρακολούθηση πρέπει να υποβάλλονται και οι ασθενείς που διέκοψαν την αμιοδαρόνη κατά τους τελευταίους μήνες και πρόκειται να ξεκινήσουν θεραπεία με το Harvoni.

Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Harvoni σε συνδυασμό με αμιοδαρόνη με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται για τα συμπτώματα βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού και πρέπει να παροτρύνονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως μόλις εμφανίσουν κάποιο σύμπτωμα.

Θεραπεία ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε άμεσης δράσης αντιιικά για HCV

Σε ασθενείς οι οποίοι αποτυγχάνουν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir, επιλογή αντοχής μεταλλάξεων στην NS5A οι οποίες μειώνουν σημαντικά την ευαισθησία στο ledipasvir, παρατηρείται στην πλειονότητα των περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 5.1). Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τέτοιες μεταλλάξεις στην NS5A δεν αναστρέφονται στη μακροχρόνια παρακολούθηση. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της επαναληπτικής θεραπείας ασθενών οι οποίοι έχουν αποτύχει με το ledipasvir/sofosbuvir με επακόλουθη αγωγή η οποία περιέχει έναν αναστολέα NS5A. Ομοίως, επί του παρόντος δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα των αναστολέων πρωτεάσης NS3/4A σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προηγουμένως αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία που περιείχε έναν αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A. Τέτοιοι ασθενείς μπορεί επομένως να εξαρτώνται από άλλες κατηγορίες φαρμάκων για την κάθαρση της HCV λοίμωξης. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται πιο παρατεταμένη θεραπεία για ασθενείς με αμφίβολες επακόλουθες επιλογές επαναληπτικής θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια του Harvoni δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση. Όταν το Harvoni χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) < 50 ml/min (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος ή μετά από μεταμόσχευση ήπατος

Η αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 5 και γονότυπου 6 με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος ή μετά από μεταμόσχευση ήπατος δεν έχει διερευνηθεί. Η θεραπεία με το Harvoni πρέπει να καθοδηγείται από μια αξιολόγηση των ενδεχόμενων οφελών και κινδύνων για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Χρήση με μέτριους επαγωγείς της P-gp

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp στο έντερο (π.χ. οξκαρβαζεπίνη) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η συγχορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.5).

Χρήση με ορισμένες αντιρετροϊκές αγωγές για τον HIV

Το Harvoni έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στο tenofovir, ιδίως όταν χρησιμοποιείται μαζί με αγωγή για τον HIV που περιέχει tenofovir disoproxil fumarate και ένα φαρμακοκινητικό ενισχυτή (ritonavir ή cobicistat). Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Harvoni και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή δεν έχει τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να εξετάζονται οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι και τα οφέλη που σχετίζονται με τη συγχορήγηση του Harvoni με το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης που περιέχει elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή το tenofovir disoproxil fumarate χορηγούμενο σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV (π.χ. atazanavir ή darunavir), ιδίως σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Harvoni ταυτόχρονα με elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή με το tenofovir disoproxil fumarate και έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV πρέπει να παρακολουθούνται για

ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate για συστάσεις σχετικά με τη νεφρική παρακολούθηση.

Χρήση με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης

Η συγχορήγηση του Harvoni και αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (στατινών) μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση της στατίνης, το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.5).

Συνυπάρχουσα HCV/HBV (ιός της ηπατίτιδας B) λοίμωξη

Περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), μερικά από τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα τον θάνατο, έχουν αναφερθεί στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη διατρέχουν κίνδυνο επανενεργοποίησης της HBV και κατά συνέπεια θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Harvoni δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών διότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Έκδοχα

Το Harvoni περιέχει την αζωχρωστική ουσία sunset yellow FCF aluminium lake (E110), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Περιέχει επίσης λακτόζη. Συνεπώς, οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Καθώς το Harvoni περιέχει ledipasvir και sofosbuvir, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις που έχουν αναγνωριστεί με αυτές τις δραστικές ουσίες ξεχωριστά μπορούν να συμβούν με το Harvoni.

Δυναμικό του Harvoni να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το ledipasvir είναι in vitro αναστολέας του μεταφορέα φαρμάκων P-gp και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και μπορεί να αυξήσει την εντερική απορρόφηση συγχορηγούμενων υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ledipasvir μπορεί να είναι ασθενής επαγωγέας των μεταβολικών ενζύμων όπως CYP3A4, CYP2C και UGT1A1. Ενώσεις που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων μπορεί να έχουν μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται με ledipasvir/sofosbuvir. In vitro το ledipasvir αναστέλλει το εντερικό CYP3A4 και UGT1A1. Φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος και τα οποία μεταβολίζονται από αυτά τα ισοένζυμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Δυναμικό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν το Harvoni

Το ledipasvir και το sofosbuvir είναι υποστρώματα του μεταφορέα φαρμάκων P-gp και της BCRP ενώ ο GS-331007 δεν είναι.

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) μπορεί να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ledipasvir/sofosbuvir και επομένως αντενδείκνυνται μαζί με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp στο έντερο (π.χ. οξκαρβαζεπίνη) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η συγχορήγηση με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα δεν συνιστάται με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που

αναστέλλουν την P-gp και/ή την BCRP μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα χωρίς να αυξήσει τη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα. Το Harvoni μπορεί να συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp και/ή της BCRP. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων με το ledipasvir/sofosbuvir μεσολαβούμενες από τα ένζυμα του CYP450 ή της UGT1A1 δεν αναμένονται.

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ

Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Harvoni.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Harvoni και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Ο Πίνακας 4 παρέχει έναν κατάλογο τεκμηριωμένων ή δυνητικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων (όπου το 90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] της αναλογίας των γεωμετρικών μέσων ελαχίστων τετραγώνων [geometric least-squares mean, GLSM] ήταν μέσα σε «↔», εκτεινόταν πάνω από «↑» ή εκτεινόταν κάτω από «↓» τα προκαθορισμένα όρια ισοδυναμίας). Οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν είτε με το ledipasvir/sofosbuvir ή το ledipasvir και το sofosbuvir ως ξεχωριστοί παράγοντες είτε είναι προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων οι οποίες μπορεί να συμβούν με το ledipasvir/sofosbuvir. Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.

Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Harvoni και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ

 

 

 

Η διαλυτότητα του ledipasvir μειώνεται καθώς

 

 

αυξάνεται το pH. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που

 

 

αυξάνουν το γαστρικό pH αναμένεται να μειώσουν

 

 

τη συγκέντρωση του ledipasvir.

Αντιόξινα

 

 

π.χ. Υδροξείδιο του

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Συνιστάται μεσοδιάστημα 4 ωρών μεταξύ της

αργιλίου ή του μαγνησίου,

μελετηθεί.

χορήγησης των αντιόξινων και του Harvoni.

ανθρακικό ασβέστιο

Αναμένεται:

 

 

↓ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Αύξηση στο γαστρικό

 

 

pH)

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

Ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων

 

Φαμοτιδίνη

Ledipasvir

Οι ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων μπορούν να

(40 mg εφάπαξ δόση)/

↓ Cmax 0,80 (0,69-0,93)

χορηγούνται ταυτόχρονα με ή σε απόσταση από το

ledipasvir (90 mg εφάπαξ

↔ AUC 0,89 (0,76-1,06)

Harvoni σε δόση η οποία δεν υπερβαίνει δόσεις

δόση)γ/ sofosbuvir (400 mg

 

συγκρίσιμες με τη φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

εφάπαξ δόση)γ, δ

Sofosbuvir

ημερησίως.

 

↑ Cmax 1,15 (0,88-1,50)

 

Φαμοτιδίνη χορηγούμενη

↔ AUC 1,11 (1,00-1,24)

 

ταυτόχρονα με το Harvoniδ

GS-331007

 

 

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97-1,14)

 

Σιμετιδίνηε

↔ AUC 1,06 (1,02-1,11)

 

 

 

Νιζατιδίνηε

 

 

Ρανιτιδίνηε

(Αύξηση στο γαστρικό

 

 

pH)

 

Φαμοτιδίνη

Ledipasvir

 

(40 mg εφάπαξ δόση)/

↓ Cmax 0,83 (0,69-1,00)

 

ledipasvir (90 mg εφάπαξ

↔ AUC 0,98 (0,80-1,20)

 

δόση)γ/ sofosbuvir (400 mg

 

 

εφάπαξ δόση)γ, δ

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76-1,32)

 

Φαμοτιδίνη χορηγούμενη

↔ AUC 0,95 (0,82-1,10)

 

12 ώρες πριν από το

GS-331007

 

Harvoniδ

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07-1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01-1,12)

 

 

(Αύξηση στο γαστρικό

 

 

pH)

 

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

 

Ομεπραζόλη

Ledipasvir

Μπορούν να χορηγηθούν δόσεις αναστολέα της

(20 mg άπαξ ημερησίως)/

↓ Cmax 0,89 (0,61-1,30)

αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμες με ομεπραζόλη

ledipasvir (90 mg εφάπαξ

↓ AUC 0,96 (0,66-1,39)

20 mg ταυτόχρονα με το Harvoni. Οι αναστολείς

δόση)γ/ sofosbuvir (400 mg

 

της αντλίας πρωτονίων δεν πρέπει να λαμβάνονται

εφάπαξ δόση)γ

Sofosbuvir

πριν από το Harvoni.

 

↔ Cmax 1,12 (0,88-1,42)

 

Oμεπραζόλη χορηγούμενη

↔ AUC 1,00 (0,80-1,25)

 

ταυτόχρονα με το Harvoni

GS-331007

 

 

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01-1,29)

 

Λανσοπραζόληε

↔ AUC 1,03 (0,96-1,12)

 

Ραβεπραζόληε

 

 

Παντοπραζόληε

(Αύξηση στο γαστρικό

 

Εσομεπραζόληε

pH)

 

ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ

 

 

Αμιοδαρόνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν άλλες

 

μελετηθεί.

διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες. Συνιστάται

 

 

στενή παρακολούθηση όταν το συγκεκριμένο

 

 

φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται μαζί με Harvoni

 

 

(βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

Διγοξίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η συγχορήγηση του Harvoni με διγοξίνη μπορεί να

 

μελετηθεί.

αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης. Απαιτείται

 

Αναμένεται:

προσοχή και συνιστάται παρακολούθηση των

 

↑ Διγοξίνη

θεραπευτικών συγκεντρώσεων της διγοξίνης όταν

 

↔ Ledipasvir

συγχορηγείται με το Harvoni.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Αναστολή της P-gp)

 

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

Ετεξιλική δαβιγατράνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, αναζήτηση

 

μελετηθεί.

σημείων αιμορραγίας και αναιμίας, όταν η ετεξιλική

 

Αναμένεται:

δαβιγατράνη συγχορηγείται με το Harvoni. Μια

 

↑ Δαβιγατράνη

δοκιμασία πήξης βοηθά να αναγνωριστούν οι

 

↔ Ledipasvir

ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας λόγω

 

↔ Sofosbuvir

αυξημένης έκθεσης στη δαβιγατράνη.

 

GS-331007

 

 

(Αναστολή της P-gp)

 

Ανταγωνιστές της

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της INR με

βιταμίνης Κ

μελετηθεί.

όλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτό

 

 

οφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας

 

 

κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Harvoni.

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

Kαρβαμαζεπίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με καρβαμαζεπίνη,

Φαινοβαρβιτάλη

μελετηθεί.

φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη, ισχυρούς

Φαινυτοΐνη

Αναμένεται:

επαγωγείς της εντερικής P-gp (βλ. παράγραφο 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Επαγωγή της P-gp)

 

Οξκαρβαζεπίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η συγχορήγηση του Harvoni με οξκαρβαζεπίνη

 

μελετηθεί.

αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του

 

Αναμένεται:

ledipasvir και sofosbuvir, οδηγώντας σε μειωμένη

 

↓ Ledipasvir

θεραπευτική δράση του Harvoni. Τέτοια

 

↓ Sofosbuvir

συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

 

GS-331007

 

 

(Επαγωγή της P-gp)

 

ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ

 

 

Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με τη ριφαμπικίνη,

ημερησίως)/ ledipasvir

μελετηθεί.

έναν ισχυρό επαγωγέα της εντερικής P-gp (βλ.

(90 mg εφάπαξ δόση)δ

Αναμένεται:

παράγραφο 4.3).

 

Ριφαμπικίνη

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

Παρατηρήθηκε:

Ledipasvir

Cmax 0,65 (0,56-0,76)

AUC 0,41 (0,36-0,48)

(Επαγωγή της P-gp)

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

 

ημερησίως)/ sofosbuvir

μελετηθεί.

 

(400 mg εφάπαξ δόση)δ

Αναμένεται:

 

 

Ριφαμπικίνη

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Παρατηρήθηκε:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19-0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24-0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14-1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88-1,03)

 

 

(Επαγωγή της P-gp)

 

Ριφαμπουτίνη

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με ριφαμπουτίνη,

Ριφαπεντίνη

μελετηθεί.

έναν ισχυρό επαγωγέα της εντερικής P-gp (βλ.

 

Αναμένεται:

παράγραφο 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

Η συγχορήγηση του Harvoni με ριφαπεντίνη

 

GS-331007

αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του

 

 

ledipasvir και sofosbuvir, οδηγώντας σε μειωμένη

 

(Επαγωγή της P-gp)

θεραπευτική δράση του Harvoni. Τέτοια

 

 

συγχορήγηση δεν συνιστάται.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HCV

 

 

Simeprevir (150 mg άπαξ

Simeprevir

Οι συγκεντρώσεις του ledipasvir, του sofosbuvir και

ημερησίως)/ ledipasvir

↑ Cmax 2,61 (2,39-2,86)

του simeprevir αυξάνονται όταν το simeprevir

(30 mg άπαξ ημερησίως)

↑ AUC 2,69 (2,44-2,96)

συγχορηγείται με Harvoni. Η συγχορήγηση δεν

 

Ledipasvir

συνιστάται.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69-2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77-2,07)

 

Simeprevirη

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26-2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25-4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52-0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87-1,37)

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ

Efavirenz/ emtricitabine/

Efavirenz

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 0,87 (0,79-0,97)

Harvoni ή του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir

fumarate

↔ AUC 0,90 (0,84-0,96)

disoproxil fumarate.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83-0,99)

 

άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir

 

 

(90 mg άπαξ ημερησίως)γ/

Emtricitabine

 

sofosbuvir (400 mg άπαξ

↔ Cmax 1,08 (0,97-1,21)

 

ημερησίως)γ, δ

↔ AUC 1,05 (0,98-1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98-1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56-2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77-2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32-2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59-0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59-0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57-0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81-1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76-0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83-0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02-1,13)

 

Emtricitabine/ ριλπιβιρίνη/

Emtricitabine

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 1,02 (0,98-1,06)

Harvoni ή της emtricitabine/ ριλπιβιρίνης/ tenofovir

fumarate

↔ AUC 1,05 (1,02-1,08)

disoproxil fumarate.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97-1,15)

 

άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir

 

 

(90 mg άπαξ ημερησίως)γ/

Ριλπιβιρίνη

 

sofosbuvir (400 mg άπαξ

↔ Cmax 0,97 (0,88-1,07)

 

ημερησίως)γ, δ

↔ AUC 1,02 (0,94-1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03-1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25-1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31-1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74-2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95-1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02-1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08-1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93-1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01-1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01-1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11-1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13-1,24)

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

Abacavir/ λαμιβουδίνη

Abacavir

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

(600 mg/ 300 mg άπαξ

↔ Cmax 0,92 (0,87-0,97)

Harvoni ή του abacavir/ λαμιβουδίνης.

ημερησίως)/ ledipasvir

↔ AUC 0,90 (0,85-0,94)

 

(90 mg άπαξ ημερησίως)γ/

 

 

sofosbuvir (400 mg άπαξ

Λαμιβουδίνη

 

ημερησίως)γ, δ

↔ Cmax 0,93 (0,87-1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90-0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05-1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01-1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10-1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17-1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85-1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09-1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94-1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01-1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01-1,14)

 

ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ ΤΟΥ HIV

Atazanavir ενισχυμένο με

Atazanavir

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (1,00-1,15)

Harvoni ή του atazanavir (ενισχυμένου με

(300 mg/ 100 mg άπαξ

↔ AUC 1,33 (1,25-1,42)

ritonavir).

ημερησίως)/ ledipasvir

↑ Cmin 1,75 (1,58-1,93)

 

(90 mg άπαξ ημερησίως)γ/

 

Για το συνδυασμό του tenofovir/emtricitabine +

sofosbuvir (400 mg άπαξ

Ledipasvir

atazanavir/ritonavir, βλ. παρακάτω.

ημερησίως)γ, δ

↑ Cmax 1,98 (1,78-2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89-2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08-2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88-1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02-1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08-1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18-1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21-1,36)

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

Atazanavir ενισχυμένο με

Atazanavir

Όταν χορηγείται με tenofovir disoproxil fumarate

ritonavir (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99-1,14)

χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με

άπαξ ημερησίως)

↔ AUC 1,27 (1,18-1,37)

atazanavir/ritonavir, το Harvoni αύξησε τη

+ emtricitabine/ tenofovir

↑ Cmin 1,63 (1,45-1,84)

συγκέντρωση του tenofovir.

disoproxil fumarate

Ritonavir

 

(200 mg/ 300 mg άπαξ

Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο

ημερησίως)/ ledipasvir

↔ Cmax 0,86 (0,79-0,93)

περιβάλλον του Harvoni και ενός

(90 mg άπαξ ημερησίως)γ/

↔ AUC 0,97 (0,89-1,05)

φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή

sofosbuvir (400 mg άπαξ

↑ Cmin 1,45 (1,27-1,64)

cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί.

ημερησίως)γ, δ

Emtricitabine

Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με

 

Χορηγούμενο ταυτόχροναστ

↔ Cmax 0,98 (0,94-1,02)

προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν

 

↔ AUC 1,00 (0,97-1,04)

υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις

 

↔ Cmin 1,04 (0,96-1,12)

(βλ. παράγραφο 4.4).

 

Tenofovir

Οι συγκεντρώσεις του atazanavir αυξάνονται

 

↑ Cmax 1,47 (1,37-1,58)

επίσης, με κίνδυνο αύξησης των επιπέδων

 

↔ AUC 1,35 (1,29-1,42)

χολερυθρίνης/ίκτερου. Αυτός ο κίνδυνος είναι

 

↑ Cmin 1,47 (1,38-1,57)

ακόμη υψηλότερος εάν η ριμπαβιρίνη

 

Ledipasvir

χρησιμοποιείται ως μέρος της θεραπείας για HCV.

 

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54-1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74-2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91-2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88-1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02-1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12-1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25-1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34-1,49)

 

Darunavir ενισχυμένο με

Darunavir

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

ritonavir

↔ Cmax 1,02 (0,88-1,19)

Harvoni ή του darunavir (ενισχυμένου με ritonavir).

(800 mg/ 100 mg άπαξ

↔ AUC 0,96 (0,84-1,11)

 

ημερησίως)/ ledipasvir

↔ Cmin 0,97 (0,86-1,10)

Για το συνδυασμό του tenofovir/emtricitabine +

(90 mg άπαξ ημερησίως)δ

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, βλ. παρακάτω.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34-1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28-1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29-1,51)

 

Darunavir ενισχυμένο με

Darunavir

 

ritonavir

↔ Cmax 0,97 (0,94-1,01)

 

(800 mg/ 100 mg άπαξ

↔ AUC 0,97 (0,94-1,00)

 

ημερησίως)/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,86 (0,78-0,96)

 

(400 mg άπαξ ημερησίως)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12-1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90-1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18-1,30)

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

Darunavir ενισχυμένο με

Darunavir

Όταν χορηγείται με darunavir/ritonavir

ritonavir (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96-1,06)

χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με

άπαξ ημερησίως)

↔ AUC 1,04 (0,99-1,08)

tenofovir disoproxil fumarate, το Harvoni αύξησε τη

+ emtricitabine/ tenofovir

↔ Cmin 1,08 (0,98-1,20)

συγκέντρωση του tenofovir.

disoproxil fumarate

Ritonavir

 

(200 mg/ 300 mg άπαξ

Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο

ημερησίως)/ ledipasvir

↔ Cmax 1,17 (1,01-1,35)

περιβάλλον του Harvoni και ενός

(90 mg άπαξ ημερησίως)γ/

↔ AUC 1,25 (1,15-1,36)

φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή

sofosbuvir (400 mg άπαξ

↑ Cmin 1,48 (1,34-1,63)

cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί.

ημερησίως)γ, δ

Emtricitabine

Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με

 

Χορηγούμενο ταυτόχροναστ

↔ Cmax 1,02 (0,96-1,08)

προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν

 

↔ AUC 1,04 (1,00-1,08)

υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις

 

↔ Cmin 1,03 (0,97-1,10)

(βλ. παράγραφο 4.4).

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54-1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42-1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49-1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99-1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00-1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04-1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52-0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65-0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04-1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16-1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20-1,32)

 

Lopinavir ενισχυμένο με

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Όταν χορηγείται με lopinavir/ritonavir

ritonavir + emtricitabine/

μελετηθεί.

χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με

tenofovir disoproxil

Αναμένεται:

tenofovir disoproxil fumarate, το Harvoni

fumarate

↑ Lopinavir

αναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση του

 

↑ Ritonavir

tenofovir.

 

↔ Emtricitabine

Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο

 

↑ Tenofovir

περιβάλλον του Harvoni και ενός

 

 

φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή

 

↑ Ledipasvir

cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με

 

 

προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν

 

 

υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις

 

 

(βλ. παράγραφο 4.4).

Tipranavir ενισχυμένο με

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Η συγχορήγηση του Harvoni με tipranavir

ritonavir

μελετηθεί.

(ενισχυμένο με ritonavir) αναμένεται να μειώσει τη

 

Αναμένεται:

συγκέντρωση του ledipasvir, οδηγώντας σε

 

↓ Ledipasvir

μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η

 

↓ Sofosbuvir

συγχορήγηση δεν συνιστάται.

 

GS-331007

 

 

(Επαγωγή της P-gp)

 

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ

Raltegravir

Raltegravir

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

(400 mg δύο φορές

↓ Cmax 0,82 (0,66-1,02)

Harvoni ή του raltegravir.

ημερησίως)/ ledipasvir

↔ AUC 0,85 (0,70-1,02)

 

(90 mg άπαξ ημερησίως)δ

↑ Cmin 1,15 (0,90-1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85-1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84-1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81-0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg δύο φορές

↓ Cmax 0,57 (0,44-0,75)

 

ημερησίως)/ sofosbuvir

↓ AUC 0,73 (0,59-0,91)

 

(400 mg άπαξ ημερησίως)δ

↔ Cmin 0,95 (0,81-1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71-1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82-1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99-1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97-1,08)

 

Elvitegravir/ cobicistat/

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Όταν χορηγείται με elvitegravir/ cobicistat/

emtricitabine/ tenofovir

μελετηθεί.

emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate, το

disoproxil fumarate

Αναμένεται:

Harvoni αναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↔ Emtricitabine

του tenofovir.

300 mg άπαξ ημερησίως)/

↑ Tenofovir

 

ledipasvir (90 mg άπαξ

Παρατηρήθηκε:

Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο

ημερησίως)γ/ sofosbuvir

περιβάλλον του Harvoni και ενός

(400 mg άπαξ ημερησίως)γ

Elvitegravir

φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή

 

↔ Cmax 0,88 (0,82-0,95)

cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί.

 

↔ AUC 1,02 (0,95-1,09)

 

 

↑ Cmin 1,36 (1,23-1,49)

Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με

 

Cobicistat

προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν

 

υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις

 

↔ Cmax 1,25 (1,18-1,32)

(βλ. παράγραφο 4.4).

 

↑ AUC 1,59 (1,49-1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47-5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51-1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64-1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76-2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14-1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21-1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22-1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41-1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47-1,59)

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

Dolutegravir

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

 

μελετηθεί.

 

 

Αναμένεται:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΒΟΤΑΝΩΝ

 

Υπερικό

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με το υπερικό,

 

μελετηθεί.

έναν ισχυρό επαγωγέα της εντερικής P-gp (βλ.

 

Αναμένεται:

παράγραφο 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Επαγωγή της P-gp)

 

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG-CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ

 

Ροσουβαστατίνηζ

↑ Ροσουβαστατίνη

Η συγχορήγηση του Harvoni με ροσουβαστατίνη

 

 

μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση της

 

(Αναστολή των

ροσουβαστατίνης (αύξηση της AUC κατά αρκετές

 

μεταφορέων φαρμάκων

φορές), το οποίο συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο

 

OATP και BCRP)

μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης

 

 

ραβδομυόλυσης. Η συγχορήγηση του Harvoni με

 

 

ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται (βλ.

 

 

παράγραφο 4.3).

Πραβαστατίνηζ

↑ Πραβαστατίνη

Η συγχορήγηση του Harvoni με πραβαστατίνη

 

 

μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση της

 

 

πραβαστατίνης, το οποίο συσχετίζεται με αυξημένο

 

 

κίνδυνο μυοπάθειας. Συνιστάται κλινική και

 

 

βιοχημική παρακολούθηση σε αυτούς τους ασθενείς

 

 

και μπορεί να απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης

 

 

(βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλες στατίνες

Αναμένεται:

Αλληλεπιδράσεις δεν μπορούν να αποκλειστούν με

 

↑ Στατίνες

άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.

 

 

Όταν συγχορηγούνται με το Harvoni, θα πρέπει να

 

 

εξετάζεται μια μειωμένη δόση των στατινών και θα

 

 

πρέπει να αναλαμβάνεται προσεκτική

 

 

παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των

 

 

στατινών (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

 

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

 

φαρμακευτικού

Harvoni

 

 

προϊόντος.

 

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ

 

 

Μεθαδόνη

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

 

 

μελετηθεί.

Harvoni ή της μεθαδόνης.

 

 

Αναμένεται:

 

 

 

↔ Ledipasvir

 

Μεθαδόνη

 

R-μεθαδόνη

 

(Θεραπεία συντήρησης

 

↔ Cmax 0,99 (0,85-1,16)

 

μεθαδόνης [30 έως

 

↔ AUC 1,01 (0,85-1,21)

 

130 mg/ημέρα])/ sofosbuvir

 

↔ Cmin 0,94 (0,77-1,14)

 

(400 mg άπαξ ημερησίως)δ

 

S-μεθαδόνη

 

 

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79-1,13)

 

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77-1,17)

 

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74-1,22)

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68-1,33)

 

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00-1,69)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65-0,83)

 

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89-1,22)

 

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

Κυκλοσπορίνηζ

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

 

 

μελετηθεί.

Harvoni ή της κυκλοσπορίνης.

 

 

Αναμένεται:

 

 

 

↑ Ledipasvir

 

 

 

↔ Κυκλοσπορίνη

 

Κυκλοσπορίνη

 

Κυκλοσπορίνη

 

(600 mg εφάπαξ δόση)/

 

↔ Cmax 1,06 (0,94-1,18)

 

sofosbuvir (400 mg εφάπαξ

 

↔ AUC 0,98 (0,85-1,14)

 

δόση)η

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87-3,45)

 

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26-6,30)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69)

 

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90-1,20)

 

Τακρόλιμους

 

Η αλληλεπίδραση δεν έχει

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του

 

 

μελετηθεί.

Harvoni ή του τακρόλιμους.

 

 

Αναμένεται:

 

 

 

↔ Ledipasvir

 

Τακρόλιμους

 

Τακρόλιμους

 

(5 mg εφάπαξ δόση)/

 

↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90)

 

sofosbuvir (400 mg εφάπαξ

 

↑ AUC 1,09 (0,84-1,40)

 

δόση)η

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43)

 

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81-1,57)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83-1,14)

 

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87-1,13)

 

Φαρμακευτικό προϊόν ανά

Επιδράσεις στα επίπεδα

Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το

θεραπευτική περιοχή

φαρμακευτικού

Harvoni

 

προϊόντος.

 

 

Αναλογία μέσων (90%

 

 

διάστημα εμπιστοσύνης)

 

 

για AUC, Cmax, Cminα,β

 

ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

 

Νοργεστιμάτη/

Νορελγεστρομίνη

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης των από

αιθινυλοιστραδιόλη

↔ Cmax 1,02 (0,89-1,16)

του στόματος αντισυλληπτικών.

(νοργεστιμάτη 0,180 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90-1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91-1,31)

 

αιθινυλοιστραδιόλη

 

 

0,025 mg)/ ledipasvir

Νοργεστρέλη

 

(90 mg άπαξ ημερησίως)δ

↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82-1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81-1,23)

 

 

Αιθινυλοιστραδιόλη

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18-1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04-1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79-1,22)

 

Νοργεστιμάτη/

Νορελγεστρομίνη

 

αιθινυλοιστραδιόλη

↔ Cmax 1,07 (0,94-1,22)

 

(νοργεστιμάτη 0,180 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92-1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89-1,28)

 

αιθινυλοιστραδιόλη

 

 

0,025 mg)/ sofosbuvir

Νοργεστρέλη

 

(400 mg άπαξ ημερησίως)δ

↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98-1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00-1,51)

 

Αιθινυλοιστραδιόλη

Cmax 1,15 (740,97-1,36)

AUC 1,09 (0,94-1,26)

Cmin 0,99 (0,80-1,23)

α.Αναλογία μέσων (90% CI) των φαρμακοκινητικών παραμέτρων των φαρμάκων που συγχορηγούνται με ένα φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης μεμονωμένα ή σε συνδυασμό και με τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Καμία επίδραση = 1,00.

β.Όλες οι μελέτες αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές.

γ. Χορηγούμενο ως Harvoni.

δ. Όρια έλλειψης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων 70-143%.

ε. Αυτά είναι φάρμακα εντός κατηγορίας όπου μπορούν να προβλεφθούν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις.

στ. Η χορήγηση με χρονική καθυστέρηση (με απόσταση 12 ωρών) του atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate και Harvoni παρείχε παρόμοια αποτελέσματα.

ζ. Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε υπό την παρουσία ακόμα δύο αντιιικών παραγόντων άμεσης δράσης.

η.Όριο βιοϊσοδυναμίας/ισοδυναμίας 80-125%.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Όταν το Harvoni χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, απαιτείται εξαιρετική προσοχή προκειμένου να αποφευχθεί η κύηση σε γυναίκες ασθενείς και σε γυναίκες συντρόφους ανδρών ασθενών. Σημαντικές τερατογόνες και/ή εμβρυοκτόνες επιδράσεις έχουν καταδειχθεί σε όλα τα είδη ζώων που εκτέθηκαν στη ριμπαβιρίνη. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για μια χρονική περίοδο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, σύμφωνα με τις συστάσεις στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για πρόσθετες πληροφορίες.

Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από

300) από την χρήση του ledipasvir, του sofosbuvir ή του Harvoni στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη με το ledipasvir ή το sofosbuvir σε αρουραίους και κουνέλια. Ωστόσο, δεν κατέστη δυνατό να εκτιμηθούν πλήρως τα όρια έκθεσης που επετεύχθησαν για το sofosbuvir στον αρουραίο σε σχέση με την αντίστοιχη έκθεση σε ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. παράγραφο 5.3).

Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Harvoni κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το ledipasvir ή το sofosbuvir και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του ledipasvir και των μεταβολιτών του sofosbuvir στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς, το Harvoni δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τους ανθρώπους για την επίδραση του Harvoni στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα του ledipasvir ή του sofosbuvir στη γονιμότητα.

Εάν η ριμπαβιρίνη συγχορηγείται με το Harvoni, ισχύουν οι αντενδείξεις όσον αφορά τη χρήση της ριμπαβιρίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού (βλ. επίσης την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Harvoni (χορηγούμενο μόνο του ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη) δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, θα πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς ότι η κόπωση ήταν πιο συχνή σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ηαξιολόγηση ασφάλειας του ledipasvir/sofosbuvir βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2) οι οποίες συμπεριέλαβαν 215, 539 και

326 ασθενείς που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα και 216, 328 και 328 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα. Αυτές οι μελέτες δεν συμπεριέλαβαν καμία ομάδα μαρτύρων που δεν έλαβε ledipasvir/sofosbuvir. Περαιτέρω δεδομένα συμπεριλαμβάνουν μια διπλά τυφλή σύγκριση της ασφάλειας του ledipasvir/sofosbuvir (12 εβδομάδες) και του εικονικού φαρμάκου σε 155 κιρρωτικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηαναλογία των ασθενών που διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 0%,

<1% και 1% για ασθενείς που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα και < 1%, 0% και 2% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα.

Στις κλινικές μελέτες, κόπωση και κεφαλαλγία ήταν πιο συχνές σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Όταν το ledipasvir/sofosbuvir μελετήθηκε με τη ριμπαβιρίνη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου με τη θεραπεία συνδυασμού με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ήταν συμβατές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριμπαβιρίνης, χωρίς αύξηση της συχνότητας ή της σοβαρότητας των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου έχουν αναγνωριστεί με το Harvoni (Πίνακας 5). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναγνωρίστηκαν με το Harvoni

Συχνότητα

Ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Πολύ συχνές

κεφαλαλγία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Συχνές

εξάνθημα

Μη γνωστή συχνότητα

αγγειοοίδημα

Γενικές διαταραχές:

 

Πολύ συχνές

κόπωση

Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος ή μετά από μεταμόσχευση ήπατος

Το προφίλ ασφάλειας του ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και/ή εκείνους που βρίσκονται μετά από μεταμόσχευση ήπατος αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες ανοικτής επισήμανσης (SOLAR-1 και SOLAR-2). Δεν ανιχνεύθηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μεταξύ ασθενών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή εκείνων που βρίσκονταν μετά από μεταμόσχευση ήπατος και οι οποίοι λάμβαναν ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη. Αν και ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, παρουσιάστηκαν πιο συχνά σε αυτήν τη μελέτη σε σύγκριση με μελέτες που απέκλεισαν μη αντιρροπούμενους ασθενείς και/ή ασθενείς που βρίσκονταν μετά από μεταμόσχευση ήπατος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν εκείνες που αναμένονται ως κλινικά επακόλουθα της προχωρημένης ηπατικής νόσου και/ή της μεταμόσχευσης ή ήταν συμβατές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριμπαβιρίνης (βλ. παράγραφο 5.1 για λεπτομέρειες αυτής της μελέτης).

Μειώσεις της αιμοσφαιρίνης έως < 10 g/dl και < 8,5 g/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιάστηκαν στο 39% και 13% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη, αντίστοιχα. Η ριμπαβιρίνη διακόπηκε στο 15% των ασθενών.

7% των ληπτών μεταμόσχευσης ήπατος είχαν τροποποίηση των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων τους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Harvoni σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Καρδιακές αρρυθμίες

Έχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το Harvoni χορηγείται με αμιοδαρόνη ταυτόχρονα ή/και με άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της

υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Οι υψηλότερες τεκμηριωμένες δόσεις του ledipasvir και sofosbuvir ήταν 120 mg δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες και μία εφάπαξ δόση 1.200 mg, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες με υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα συγκεκριμένα επίπεδα δόσης και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε συχνότητα και σοβαρότητα με εκείνες που αναφέρθηκαν στις ομάδες θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Οι επιδράσεις υψηλότερων δόσεων είναι μη γνωστές.

Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με το Harvoni. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία τοξικότητας. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με το Harvoni συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, καθώς και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική απομάκρυνση του ledipasvir καθώς το ledipasvir συνδέεται σε υψηλό βαθμό στην πρωτεΐνη πλάσματος. Η αιμοδιύλιση μπορεί να απομακρύνει αποτελεσματικά τον επικρατέστερο κυκλοφορούντα μεταβολίτη του sofosbuvir, GS-331007, με ποσοστό εξαγωγής 53%.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άμεσης δράσης αντιιικά, κωδικός ATC: J05AX65

Μηχανισμός δράσης

Το ledipasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη συγκρότηση βιρίων του HCV. Η βιοχημική επιβεβαίωση της αναστολής της NS5A από το ledipasvir δεν είναι επί του παρόντος δυνατή, καθώς η NS5A δεν έχει ενζυματική λειτουργία. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής υποδεικνύουν ότι το ledipasvir στοχεύει την NS5A ως τρόπο δράσης του.

Το sofosbuvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της HCV NS5B RNA-εξαρτώμενης RNA πολυμεράσης, η οποία είναι απαραίτητη για την ιική αντιγραφή. Το sofosbuvir είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο που υπόκειται σε ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό αναλόγο ουριδίνης (GS-461203), το οποίο μπορεί να

ενσωματωθεί στο HCV RNA από την NS5B πολυμεράση και λειτουργεί ως τερματιστής αλύσου. Το GS-461203 (ο ενεργός μεταβολίτης του sofosbuvir) δεν είναι ούτε αναστολέας των πολυμερασών του ανθρώπινου DNA και RNA ούτε αναστολέας της πολυμεράσης του μιτοχονδριακού RNA.

Αντιιική δράση

Οι τιμές EC50 του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι των πλήρους μήκους ή χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5A και NS5B από κλινικά απομονώματα περιγράφονται στον Πίνακα 6. Η παρουσία 40% ανθρώπινου ορού δεν είχε καμία επίδραση στην αντι-HCV δράση του sofosbuvir αλλά μείωσε την αντι-HCV δράση του ledipasvir κατά 12 φορές έναντι των ρεπλικονίων HCV γονότυπου 1a.

Πίνακας 6: Δράση του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι χιμαιρικών ρεπλικονίων

Γονότυπος

Δράση του ledipasvir (EC50, nM)

Δράση του sofosbuvir (EC50, nM)

ρεπλικονίων

 

 

 

 

Σταθερά ρεπλικόνια

Παροδικά

Σταθερά ρεπλικόνια

Παροδικά

 

 

ρεπλικόνια NS5A

 

ρεπλικόνια NS5B

 

 

Διάμεση (εύρος)α

 

Διάμεση (εύρος)α

Γονότυπος 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Γονότυπος 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Γονότυπος 2a

21-249

-

29 (14-81)

Γονότυπος 2b

16-530β

-

15β

-

Γονότυπος 3a

-

81 (24-181)

Γονότυπος 4a

0,39

-

-

Γονότυπος 4d

0,60

-

-

-

Γονότυπος 5a

0,15β

-

15β

-

Γονότυπος 6a

1,1β

-

14β

-

Γονότυπος 6e

264β

-

-

-

α. Παροδικά ρεπλικόνια που φέρουν NS5A ή NS5B από απομονώματα ασθενούς.

β. Τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5A από το γονότυπο 2b, 5a, 6a και 6e χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του ledipasvir ενώ τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5B από το γονότυπο 2b, 5a ή 6a χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του sofosbuvir.

Αντοχή

Σε καλλιέργεια κυττάρων

Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για το γονότυπο 1a και 1b. Μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση Y93H της NS5A τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b. Επιπλέον, μια υποκατάσταση Q30E αναπτύχθηκε στα ρεπλικόνια γονότυπου 1a. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση των NS5A RAVs κατέδειξε ότι οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 100 και ≤ 1.000 φορές στην ευαισθησία στο ledipasvir είναι οι Q30H/R, L31I/M/V, P32L και Y93T στο γονότυπο 1a και οι P58D και Y93S στο γονότυπο 1b, ενώ οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 1.000 φορές είναι οι M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S στο γονότυπο 1a και οι A92K και Y93H στο γονότυπο 1b.

Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a και 6a. Μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση S282T της NS5B σε όλους τους γονότυπους ρεπλικονίων που εξετάστηκαν. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης S282T στα ρεπλικόνια 8 γονότυπων επέφερε κατά 2 έως 18 φορές μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir και μείωσε την ικανότητα ιικής αντιγραφής κατά 89% έως 99% σε σύγκριση με τον αντίστοιχο μη μεταλλαγμένο τύπο.

Σε κλινικές μελέτες – Γονότυπος 1

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2), 37 ασθενείς (29 με γονότυπο 1a και 8 με γονότυπο 1b) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας ή πρώιμης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης και τα οποία είχαν HCV RNA > 1.000 IU/ml. Δεδομένα βαθιάς αλληλούχισης (οριακή τιμή προσδιορισμού 1%) NS5A και NS5B μετά την έναρξη ήταν διαθέσιμα για 37/37 και

36/37 ασθενείς, αντίστοιχα.

Παραλλαγές της NS5A συσχετιζόμενες με την αντοχή (RAVs) παρατηρήθηκαν σε απομονώματα μετά την έναρξη από 29/37 ασθενείς (22/29 γονότυπου 1a και 7/8 γονότυπου 1b) που δεν πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (sustained virologic response, SVR). Από τους 29 ασθενείς με γονότυπο 1a οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 22/29 (76%) ασθενείς είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις K24, M28, Q30, L31, S38 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ στους υπόλοιπους 7/29 ασθενείς δεν ανιχνεύθηκαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Οι πιο συχνές παραλλαγές ήταν οι Q30R, Y93H και L31M. Από τους 8 ασθενείς με γονότυπο 1b οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 7/8 (88%) είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις L31 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ 1/8 ασθενείς δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Η πιο

συχνή παραλλαγή ήταν η Y93H. Μεταξύ των 8 ασθενών οι οποίοι δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, 7 ασθενείς έλαβαν 8 εβδομάδες θεραπείας (n = 3 με ledipasvir/sofosbuvir, n = 4 με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη) και 1 ασθενής έλαβε ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες. Στις φαινοτυπικές αναλύσεις, απομονώματα μετά την έναρξη από ασθενείς που είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας κατέδειξαν κατά 20 έως τουλάχιστον 243 φορές (η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης Y93H τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b καθώς και η υποκατάσταση Q30R και L31M στο γονότυπο 1a επέφεραν υψηλά επίπεδα μειωμένης ευαισθησίας στο ledipasvir (μεταβολή στις τιμές EC50 που κυμάνθηκε από

544 φορές έως 1.677 φορές).

Ανάμεσα σε άτομα μετά από μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή σε άτομα με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο είτε πριν ή μετά τη μεταμόσχευση (μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2), η υποτροπή συσχετίστηκε με την ανίχνευση ενός ή περισσοτέρων από τα NS5A RAVs: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D και Y93H/C σε 12/14 άτομα γονότυπου 1a και L31M, Y93H/Ν σε 6/6 άτομα γονότυπου 1b.

Μια NS5B υποκατάσταση E237G ανιχνεύθηκε σε 3 άτομα (1 γονότυπου 1b και 2 γονότυπου 1a) σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2) και σε 3 άτομα με λοίμωξη γονότυπου 1a στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR -2 τη στιγμή της υποτροπής. Η υποκατάσταση E237G έδειξε μια κατά 1,3- φορές μείωση στην ευαισθησία στο sofosbuvir στον προσδιορισμό ρεπλικονίων στον γονότυπο 1a. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη.

Η συσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T στην NS5B δεν ανιχνεύθηκε σε κανένα απομόνωμα ιολογικής αποτυχίας από τις μελέτες Φάσης 3. Ωστόσο, η υποκατάσταση

NS5B S282T σε συνδυασμό με τις υποκαταστάσεις L31M, Y93H και Q30L της NS5A ανιχνεύθηκαν σε έναν ασθενή κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με το ledipasvir/sofosbuvir από μια μελέτη Φάσης 2 (LONESTAR). Αυτός ο ασθενής ακολούθως υποβλήθηκε σε επαναληπτική θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες και πέτυχε SVR μετά την επαναληπτική θεραπεία.

Στη μελέτη SIRIUS (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια», παρακάτω) 5 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 υποτροπίασαν μετά τη θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. NS5A RAVs παρατηρήθηκαν κατά την υποτροπή σε 5/5 ασθενείς (για γονότυπο 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] και Q30R [n = 1], για γονότυπο 1b: Y93H [n = 3]).

Σε κλινικές μελέτες – Γονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6

NS5A RAVs: Κανένας ασθενής με λοίμωξη γονότυπου 2 δεν παρουσίασε υποτροπή στην κλινική μελέτη και ως εκ τούτου δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με NS5A RAVs κατά τον χρόνο της αποτυχίας.

Σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, η ανάπτυξη NS5A RAVs (συμπεριλαμβανομένου του εμπλουτισμού των RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη) τυπικά δεν ανιχνεύθηκε κατά τον χρόνο της αποτυχίας (n = 17).

Στη λοίμωξη γονότυπου 4, 5 και 6, αξιολογήθηκαν μόνο μικροί αριθμοί ασθενών (συνολικά

5 ασθενείς με αποτυχία). Η υποκατάσταση Y93C της NS5A εμφανίστηκε στον HCV από 1 ασθενή (γονότυπος 4), ενώ NS5A RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη παρατηρήθηκαν κατά τον χρόνο της αποτυχίας σε όλους τους ασθενείς. Στη μελέτη SOLAR-2, ένα άτομο με γονότυπο 4d ανέπτυξε υποκατάσταση NS5B E237G τη στιγμή της υποτροπής. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη.

NS5B RAVs: Η υποκατάσταση S282T της NS5B εμφανίστηκε στον HCV από 1/17 αποτυχίες γονότυπου 3, και στον HCV από 1/3, 1/1 και 1/1 αποτυχίες γονότυπου 4, 5 και 6, αντίστοιχα.

Επίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας

Γονότυπος 1

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας. Στη συγκεντρωτική ανάλυση των

μελετών Φάσης 3, 16% των ασθενών είχαν NS5A RAVs κατά την έναρξη που αναγνωρίστηκαν μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης ανεξαρτήτως υποτύπου. Οι NS5A RAVs κατά την έναρξη ήταν δυσανάλογα υψηλές σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή στις μελέτες Φάσης 3 (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια»).

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (σκέλος 1 της μελέτης ION-2) 4/4 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή του ledipasvir ≤ 100 φορές πέτυχαν SVR. Για το ίδιο σκέλος θεραπείας, ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή > 100 φορές, υποτροπή παρουσιάστηκε σε 4/13 (31%), σε σύγκριση με 3/95 (3%) σε εκείνους χωρίς οποιεσδήποτε RAVs ή RAVs κατά την έναρξη που να επέφεραν μεταβολή ≤ 100 φορές.

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία,(SIRIUS, n = 77), 8/8 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν > 100 φορές μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir πέτυχαν SVR12.

Ανάμεσα στα άτομα μετά τη μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2), δεν έλαβε χώρα υποτροπή σε άτομα με έναρξη NS5A RAVs (n = 23) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη. Ανάμεσα στα άτομα με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (πριν και μετά τη μεταμόσχευση) 4/16 (25%) άτομα με NS5A RAVs που παρουσιάζουν > 100-φορές αντοχή παρουσίασαν υποτροπή μετά από 12 θεραπεία εβδομάδων με ledipasvir/ sofosbuvir + ριβαβιρίνη σε σύγκριση με 7/120 (6 %) σε εκείνα χωρίς έναρξη NS5A RAVs ή RAVs που παρουσιάζουν πολλαπλή μεταβολή ≤ 100.

Ηομάδα των NS5A RAVs που επέφεραν > 100 φορές μεταβολή και παρατηρήθηκε στους ασθενείς περιλάμβανε τις ακόλουθες υποκαταστάσεις στο γονότυπο 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ή στο γονότυπο 1b (Y93H). Η αναλογία τέτοιων NS5A RAVs κατά την έναρξη που παρατηρήθηκαν μέσω βαθιάς αλληλούχισης κυμάνθηκε από πολύ χαμηλή (οριακή τιμή για τον προσδιορισμό = 1%) έως υψηλή (κύριο μέρος του πληθυσμού πλάσματος).

Ησυσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T δεν ανιχνεύθηκε στην αλληλουχία NS5B κατά την έναρξη σε κανέναν ασθενή στις μελέτες Φάσης 3 μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης. SVR επετεύχθη και στους 24 ασθενείς (n = 20 με L159F+C316N, n = 1 με L159F και n = 3 με N142T) οι οποίοι είχαν παραλλαγές κατά την έναρξη συσχετιζόμενες με αντοχή στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς NS5B.

Γονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6

Λόγω του περιορισμένου μεγέθους των μελετών, οι συνέπειες των NS5A RAVs κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας για ασθενείς με CHC γονότυπου 2, 3, 4, 5 ή 6 δεν έχουν πλήρως αξιολογηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις εκβάσεις από την παρουσία ή την απουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη.

Διασταυρούμενη αντοχή

Το ledipasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι της συσχετιζόμενης με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάστασης S282T στην NS5B ενώ όλες οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στο ledipasvir υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν πλήρως ευαίσθητες στο sofosbuvir. Τόσο το sofosbuvir όσο και το ledipasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που συσχετίζονται με αντοχή σε άλλα άμεσης δράσης αντιιικά με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς NS5B και οι αναστολείς πρωτεάσης NS3. Υποκαταστάσεις NS5A που επιφέρουν αντοχή στο ledipasvir μπορεί να μειώσουν την αντιιική δράση άλλων αναστολέων NS5A.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ηαποτελεσματικότητα του Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες Φάσης 3 ανοικτής επισήμανσης με δεδομένα διαθέσιμα για ένα σύνολο 1.950 ασθενών με CHC γονότυπου 1. Οι τρεις μελέτες Φάσης 3 περιλάμβαναν μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-3), μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-1) και μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς ασθενείς που απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV (ION-2). Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες είχαν αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Και οι τρεις μελέτες Φάσης 3 αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη.

Ηδιάρκεια της θεραπείας ήταν σταθερή σε κάθε μελέτη. Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με χρήση της δοκιμασίας COBAS TaqMan HCV

(έκδοση 2.0), για χρήση με το «High Pure System». Ο προσδιορισμός είχε χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης (lower limit of quantification, LLOQ) 25 IU/ml. SVR ήταν το κύριο τελικό σημείο

για τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV, η οποία ορίστηκε ως HCV RNA χαμηλότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες χωρίς κίρρωση – ION-3 (μελέτη 0108) Γονότυπος 1

Η μελέτη ION-3 αξιολόγησε 8 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη και 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε πρωτοθεραπευόμενους μη κιρρωτικούς ασθενείς με CHC γονότυπου 1. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε μία από τις τρεις ομάδες θεραπείας και διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b).

Πίνακας 7: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3

Διαμόρφωση ασθενών

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

ΣΥΝΟΛΟ

 

8 εβδομάδες

8 εβδομάδες

12 εβδομάδες

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Ηλικία (έτη): διάμεση

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(εύρος)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ανδρικό φύλο

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Φυλή: Μαύροι/ Αφρο-

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

αμερικανοί

 

 

 

 

 

 

 

 

Λευκοί

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

Γονότυπος 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)α

IL28CC γονότυπος

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

Καθοριζόμενη μέσω FibroTest

βαθμολογία Metavirβ

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Μη ερμηνεύσιμο

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

α. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 8 εβδομάδων δεν είχε επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1.

β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.

Πίνακας 8: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 εβδομάδες

8 εβδομάδες

12 εβδομάδες

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR

 

 

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία υπό

0/215

0/216

0/216

θεραπεία

 

 

 

 

 

 

Υποτροπήα

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Άλλοβ

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Γονότυπος

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Γονότυπος 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

β. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).

Η θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη ήταν μη κατώτερη ως προς τη θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη (διαφορά θεραπείας: 0,9%, 95%, διάστημα εμπιστοσύνης: -3,9% έως 5,7%) και τη θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir (διαφορά θεραπείας: -2,3%, 97,5%, διάστημα εμπιστοσύνης: -7,2% έως 3,6%). Μεταξύ ασθενών με HCV RNA κατά την έναρξη < 6 εκατομμύρια IU/ml, το SVR ήταν 97% (119/123) με θεραπεία

8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir και 96% (126/131) με θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir.

Πίνακας 9: Ποσοστά υποτροπής κατά τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3, πληθυσμός ιολογικής αποτυχίας*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 εβδομάδες

8 εβδομάδες

12 εβδομάδες

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Φύλο

 

 

 

 

 

 

Ανδρικό

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Γυναικείο

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

IL28 γονότυπος

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Μη CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

HCV RNA κατά την έναρξηα

 

 

 

 

 

 

HCV RNA < 6 εκατομμύρια IU/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV RNA ≥ 6 εκατομμύρια IU/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Οι ασθενείς που χάθηκαν από την παρακολούθηση ή που απέσυραν τη συγκατάθεσή τους αποκλείστηκαν.

α. Οι τιμές HCV RNA καθορίστηκαν με χρήση του προσδιορισμού TaqMan της Roche. Η τιμή HCV RNA ενός ασθενούς μπορεί να διαφέρει από επίσκεψη σε επίσκεψη.

Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες με ή χωρίς κίρρωση – ION-1 (μελέτη 0102) – Γονότυπος 1

Η ION-1 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε

865 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με CHC γονότυπου 1 συμπεριλαμβανομένων εκείνων με κίρρωση (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b).

Πίνακας 10: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-1

Διαμόρφωση ασθενών

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ΣΥΝΟΛΟ

 

12 εβδομάδες

RBV

24 εβδομάδες

RBV

 

 

(n = 214)

12 εβδομάδες

(n = 217)

24 εβδομάδες

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

Ηλικία (έτη): διάμεση

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(εύρος)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ανδρικό φύλο

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Φυλή: Μαύροι/ Αφρο-

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

αμερικανοί

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Λευκοί

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Γονότυπος 1aα

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

IL28CC γονότυπος

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία

Metavirβ

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Μη ερμηνεύσιμο

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

α. Δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων, ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδων, δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων δεν είχαν επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1.

β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.

Πίνακας 11: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 εβδομάδες

12 εβδομάδες

24 εβδομάδες

24 εβδομάδες

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR

 

 

 

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία υπό

0/213α

0/217

< 1% (1/217)

0/216

θεραπεία

 

 

 

 

 

 

 

Υποτροπήβ

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Άλλογ

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες

 

 

 

 

 

Γονότυπος

 

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος 1a

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Γονότυπος 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Κίρρωσηδ

 

 

 

 

 

 

 

Όχι

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Ναι

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

α. Ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων και ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων καθώς και οι δύο ασθενείς είχαν λοίμωξη με CHC γονότυπου 4.

β. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

γ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).

δ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων.

Ενήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ή χωρίς κίρρωση – ION-2 (μελέτη 0109) – Γονότυπος 1

Η ION-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και

24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1) σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 1 με ή χωρίς κίρρωση οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης, το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία για HCV (υποτροπή/ιολογική διαφυγή έναντι μη ανταπόκρισης).

Πίνακας 12: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-2

Διαμόρφωση

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ΣΥΝΟΛΟ

ασθενών

12 εβδομάδες

RBV

24 εβδομάδες

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 εβδομάδες

(n = 109)

24 εβδομάδες

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Ηλικία (έτη): διάμεση

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(εύρος)

 

 

 

 

 

 

Ανδρικό φύλο

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Φυλή: Μαύροι/ Αφρο-

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

αμερικανοί

 

 

 

 

 

 

Λευκοί

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Γονότυπος 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Προηγούμενη θεραπεία για HCV

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)α

Αναστολέας

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)α

πρωτεάσης του

 

 

 

 

 

 

HCV +

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

IL28CC γονότυπος

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Μη ερμηνεύσιμο

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

α. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή βασισμένη σε μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη.

β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.

Πίνακας 13: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 εβδομάδες

12 εβδομάδες

24 εβδομάδες

24 εβδομάδες

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR

 

 

 

 

 

Ιολογική αποτυχία υπό

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

θεραπεία

 

 

 

 

 

 

Υποτροπήα

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Άλλοβ

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Ποσοστά SVR για επιλεγμένες

υποομάδες

 

 

 

 

Γονότυπος

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος 1a

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Γονότυπος 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Κίρρωση

 

 

 

 

 

 

Όχι

95%

(83/87)

100% (88/88)γ

99% (85/86)γ

99% (88/89)

Ναιδ

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Προηγούμενη θεραπεία για HCV

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Αναστολέας πρωτεάσης

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

του HCV +

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

β. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).

γ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων.

δ. Βαθμολογία Metavir = 4 ή βαθμολογία Ishak ≥ 5 μέσω βιοψίας ήπατος ή βαθμολογία FibroTest > 0,75 και (APRI) > 2.

Ο Πίνακας 14 παρουσιάζει τα ποσοστά υποτροπής με τις αγωγές 12 εβδομάδων (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη) για επιλεγμένες υποομάδες (βλ. επίσης την προηγούμενη παράγραφο «Επίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας»). Σε μη κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν μόνο υπό την παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη. Σε κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν και με τις δύο αγωγές και υπό την απουσία και παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη.

Πίνακας 14: Ποσοστά υποτροπής για επιλεγμένες υποομάδες στη μελέτη ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 εβδομάδες

12 εβδομάδες

24 εβδομάδες

24 εβδομάδες

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Αριθμός ασθενών με ανταπόκριση

 

 

στο τέλος της θεραπείας

 

 

 

 

 

 

Κίρρωση

 

 

 

 

 

 

Όχι

5% (4/86)α

0% (0/88)β

0%

(0/86)β

0%

(0/88)

Ναι

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Παρουσία σχετιζόμενων με την αντοχή υποκαταστάσεων NS5A κατά την έναρξηγ

 

 

Όχι

3% (3/91)δ

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)στ

Ναι

24% (4/17)ε

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

α. Αυτοί οι 4 μη κιρρωτικοί ασθενείς με υποτροπή είχαν όλοι πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή κατά την έναρξη.

β. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων.

γ. Η ανάλυση (μέσω βαθιάς αλληλούχισης) συμπεριέλαβε πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή οι οποίοι επέφεραν > 2,5 φορές μεταβολή στην EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T και Y93C/F/H/N/S για HCV λοίμωξη γονότυπου 1a και L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K και Y93C/H/N/S για γονότυπου 1b).

δ. 3/3 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση. ε. 0/4 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση.

στ. Ένας ασθενής που πέτυχε ιικό φορτίο < LLOQ στο τέλος της θεραπείας είχε ελλείποντα δεδομένα NS5A κατά την έναρξη και αποκλείστηκε από την ανάλυση.

Ενήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κίρρωση – SIRIUS – Γονότυπος 1

ΗSIRIUS συμπεριέλαβε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση οι οποίοι αρχικά απέτυχαν σε θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (PEG-IFN) + ριμπαβιρίνη και στη συνέχεια απέτυχαν σε αγωγή που αποτελούνταν από πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη + έναν αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A. Η κίρρωση καθορίστηκε μέσω βιοψίας, Fibroscan (> 12,5 kPa) ή FibroTest > 0,75 και δείκτη λόγου AST:αιμοπετάλια (APRI) > 2.

Ημελέτη (διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο) αξιολόγησε 24 εβδομάδες θεραπείας ledipasvir/sofosbuvir (με εικονικό φάρμακο ριμπαβιρίνης) έναντι 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς στο τελευταίο σκέλος θεραπείας έλαβαν εικονικό φάρμακο (για ledipasvir/sofosbuvir και ριμπαβιρίνη) κατά την διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων, ακολουθούμενο από ενεργή τυφλοποιημένη θεραπεία κατά τη διάρκεια των ακόλουθων

12 εβδομάδων. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία (κατά πόσον είχε επιτευχθεί HCV RNA < LLOQ).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 23 έως 77), 74% των ασθενών ήταν άνδρες, 97% ήταν λευκοί, 63% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1a, 94% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT).

Από τους 155 ασθενείς που εντάχθηκαν, 1 ασθενής διέκοψε τη θεραπεία ενώ λάμβανε εικονικό φάρμακο. Από τους υπόλοιπους 154 ασθενείς, ένα σύνολο 149 ασθενών πέτυχαν SVR12 και στις δύο ομάδες θεραπείας, 96% (74/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη

12 εβδομάδων και 97% (75/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir 24 εβδομάδων. Και οι 5 ασθενείς οι οποίοι δεν πέτυχαν SVR12 υποτροπίασαν αφού είχαν ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (βλ. παράγραφο «Αντοχή» – «Σε κλινικές μελέτες» παραπάνω).

Ενήλικες που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία οι οποίοι απέτυχαν σε sofosbuvir + ριμπαβιρίνη

± PEG-IFN

Η αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN υποστηρίζεται από δύο κλινικές μελέτες. Στη μελέτη 1118, 44 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1, συμπεριλαμβανομένων 12 κιρρωτικών ασθενών, οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη + PEG-IFN ή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη έλαβαν θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες· το SVR ήταν 100% (44/44). Στη μελέτη ION-4, εντάχθηκαν 13 ασθενείς με συνυπάρχουσα HCV/HIV-1 λοίμωξη με γονότυπο 1,συμπεριλαμβανομένου 1 κιρρωτικού ασθενούς, οι οποίοι είχαν αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη· το SVR ήταν 100% (13/13) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir.

Ενήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη – ION-4

ΗION-4 ήταν μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους για HCV και ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με CHC γονότυπου 1 ή 4 με συνυπάρχουσα HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη ± έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV ή sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε σταθερή αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV-1 η οποία περιλάμβανε emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, χορηγούμενα με efavirenz, rilpivirine ή raltegravir.

Ηδιάμεση ηλικία ήταν 52 έτη (εύρος: 26 έως 72), 82% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 61% ήταν λευκοί, 34% ήταν μαύροι, 75% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2% είχαν λοίμωξη γονότυπου 4, 76% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), και 20% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση. Πενήντα πέντε τοις εκατό (55%) των ασθενών είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.

Πίνακας 15: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-4

LDV/SOF

12 εβδομάδες (n = 335)

SVR

96%

(321/335)α

Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR

 

 

Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία

< 1% (2/335)

Υποτροπήβ

3% (10/333)

Άλλογ

< 1% (2/335)

Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες

 

 

Ασθενείς με κίρρωση

94%

(63/67)

Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει

98%

(46/47)

θεραπεία με κίρρωση

 

 

α. 8 ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 4 εντάχθηκαν στη μελέτη με 8/8 να έχουν επιτύχει SVR12.

β.Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

γ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).

Ενήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη – ERADICATE

Η ERADICATE ήταν μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης για την αξιολόγηση 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε 50 ασθενείς με CHC γονότυπου 1 με συνυπάρχουσα λοίμωξη με τον HIV. Όλοι οι ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στη θεραπεία για τον HCV χωρίς κίρρωση, 26% (13/50)

των ασθενών ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV και 74% (37/50) των ασθενών λάμβαναν συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV. Κατά το χρόνο της ενδιάμεσης ανάλυσης, 40 ασθενείς έφθασαν 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία και το SVR12 ήταν 98% (39/40).

Ασθενείς σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος και μετά από μεταμόσχευση ήπατος – SOLAR-1 and

SOLAR-2

Οι SOLAR-1 και SOLAR-2 ήταν δύο κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, οι οποίες αξιολόγησαν 12 και 24 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς γονότυπων 1 και 4 που έχουν υποστεί λοίμωξη και HCV υποκείμενα και που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και/ή έχουν μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Οι δύο μελέτες ήταν πανομοιότυπες στον σχεδιασμό της μελέτης. Τα άτομα γράφτηκαν σε μία από τις επτά ομάδες με βάση την κατάσταση μεταμόσχευση ήπατος και τη σοβαρότητα της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλέπε Πίνακα 16). Τα άτομα με σκορ CPT> 12 αποκλείστηκαν. Μέσα σε κάθε ομάδα, τυχαιοποιήθηκαν άτομα σε αναλογία 1: 1 για να λάβουν ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά εξισορροπήθηκαν μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Από τα 670 άτομα που έλαβαν θεραπευτική αγωγή, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος: 21 έως 81 έτη)· το 77% των ατόμων ήταν άρρενες· το 91% λευκοί· ο μέσος δείκτη μάζας σώματος ήταν 28 kg/m2 (εύρος: 18 έως 49 kg/m2)· το 94% και το 6% είχαν γονότυπους 1 και 4 και μόλυνση HCV, αντίστοιχα· το 78% των ατόμων απέτυχε σε προηγούμενη θεραπεία HCV. Μεταξύ των ατόμων που είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση (προ- ή μετα-μόσχευμα), το 64% και το 36% ήταν CPT κατηγορίας Β και C κατά τη διαλογή, αντίστοιχα, το 24% είχαν ένα αρχικό σκορ μοντέλου για το τελικό στάδιο ηπατικής νόσου (MELD := Model for End Stage Liver Disease) μεγαλύτερο από 15.

Πίνακας 16: Συνδυασμένα ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 εβδομάδες

 

24 εβδομάδες

 

 

(n = 307)α,β

 

(n = 307)α,β

 

SVR

 

SVR

 

Πριν από μεταμόσχευση

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Μετά από μεταμόσχευση

 

 

 

 

Βαθμολογία Metavir F0-F3

95%

(94/99)

99%

(99/100)

CPT Aγ

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bγ

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cγ

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

α. Δώδεκα άτομα που υπέστησαν μεταμόσχευση πριν από την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία με HCV RNA <LLOQ στην τελευταία μέτρηση πριν από τη μεταμόσχευση αποκλείστηκαν.

β. Δύο άτομα που δεν είχαν μη αντιρροπούμενη κίρρωση και δεν είχαν επίσης λάβει μεταμόσχευση ήπατος αποκλείστηκαν λόγω αποτυχίας στην τήρηση των κριτηρίων ένταξης για οποιαδήποτε από τις ομάδες θεραπείας.

γ. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = ινώδης χολοστατική ηπατίτιδα. CPT A = βαθμολογία CPT 5-6 (αντιρροπούμενη), CPT B = βαθμολογία CPT 7-9 (μη αντιρροπούμενη), CPT C = βαθμολογία CPT 10-12 (μη αντιρροπούμενη).

Σαράντα άτομα με γονότυπο 4 CHC εντάχθηκαν στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2, το SVR 12 ήταν 92% (11/12) και 100% (10/10) σε άτομα μετά τη μεταμόσχευση χωρίς μη αντιρροπούμενη κίρρωση και 60% (6/10) και 75% (6/8) σε άτομα με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν και μετά την μεταμόσχευση ήπατος) που έτυχαν θεραπευτική αγωγή για 12 ή 24 εβδομάδες αντίστοιχα. Από τα 7 άτομα που απέτυχαν στην επίτευξη SVR12, τα 3 υποτροπίασαν, όλα είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες.

Αλλαγές στη βαθμολογία MELD και CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία αναλύθηκαν για όλους τους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν ή μετά τη μεταμόσχευση) που πέτυχαν το SVR12 και για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα (n = 123) για να εκτιμηθεί η επίδραση του SVR12 στην ηπατική λειτουργία.

Μεταβολή στη βαθμολογία MELD: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 57% (70/123) και το 19% (23/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία MELD από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα από τα 32 άτομα των οποίων η βαθμολογία MELD ήταν ≥ 15 στην έναρξη, το 59% (19/32) είχε μια βαθμολογία MELD <15 την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η

βελτίωση στις βαθμολογίες MELD που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη.

Μεταβολή στην βαθμολογία και κλάση CPT: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 60% (74/123) και το 34% (42/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα· από τα 32 άτομα που είχαν κίρρωση CPT C κατά την έναρξη, 53% (17/32) είχαν κίρρωση CPT B κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία·από τους 88 ασθενείς οι οποίοι είχαν κίρρωση CPT B κατά την έναρξη, 25% (22/88) είχαν κίρρωση CPT A κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η βελτίωση στις βαθμολογίες CPT που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη και στη λευκωματίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στο γονότυπο 2, 3, 4, 5 και 6 (βλ. επίσης παράγραφο 4.4)

Το ledipasvir/sofosbuvir έχει αξιολογηθεί για τη θεραπεία λοίμωξης μη-γονότυπου 1 σε μικρές μελέτες Φάσης 2, όπως συνοψίζεται παρακάτω.

Στις κλινικές μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση, οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι ή με προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία μετά τη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη +/- έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV.

Για λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6, η θεραπεία αποτελούταν από ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη, χορηγούμενο για 12 εβδομάδες (Πίνακας 17). Για λοίμωξη γονότυπου 3, το ledipasvir/sofosbuvir χορηγήθηκε με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, επίσης για 12 εβδομάδες (Πίνακας 18).

Πίνακας 17: Ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) με το ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6

Μελέτη

GT

n

TEα

 

 

SVR12

 

Υποτροπήβ

 

 

 

 

 

Συνολικά

Κίρρωση

 

Μελέτη 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Μελέτη 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Μελέτη 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Μελέτη 0122

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

 

 

 

 

 

α. TE: αριθμός ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.

β. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

Πίνακας 18: Ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 εβδομάδες

 

12 εβδομάδες

 

 

 

 

 

 

SVR

Υποτροπήα

SVR

Υποτροπήα

Πρωτοθεραπευόμενοι

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Ασθενείς χωρίς κίρρωση

100% (20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Ασθενείς με κίρρωση

100% (6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Είχαν προηγουμένως λάβει

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

θεραπεία

 

 

 

 

 

Ασθενείς χωρίς κίρρωση

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Ασθενείς με κίρρωση

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: δεν έχει μελετηθεί.

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ledipasvir/sofosbuvir σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του ledipasvir στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4,0 ώρες μετά τη δόση. Το sofosbuvir απορροφήθηκε ταχέως και οι διάμεσες ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν ~ 1 ώρα μετά τη δόση. Η διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες μετά τη δόση.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, η AUC0-24 σταθεροποιημένης κατάστασης με χρήση του γεωμετρικού μέσου για το ledipasvir (n = 2.113), το sofosbuvir (n = 1.542) και τον GS-331007 (n = 2.113) ήταν 7.290, 1.320 και 12.000 ng•h/ml, αντίστοιχα. Η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης για το ledipasvir, το sofosbuvir και τον GS-331007

ήταν 323, 618 και 707 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-24 και η Cmax του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με HCV λοίμωξη. Σε σχέση με υγιή άτομα

(n = 191), η AUC0-24 και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 24% χαμηλότερη και 32% χαμηλότερη, αντίστοιχα, στους ασθενείς με HCV λοίμωξη. Η AUC του ledipasvir είναι ανάλογη προς τη δόση στο εύρος δόσης από 3 έως 100 mg. Οι AUC του sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογες προς τη δόση στο εύρος δόσης 200 mg έως 400 mg.

Επιδράσεις της τροφής

Σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ledipasvir/sofosbuvir με ένα γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά ή γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησε την AUC0-inf του sofosbuvir κατά περίπου 2 φορές, αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την Cmax του sofosbuvir. Οι εκθέσεις στο GS-331007 και στο ledipasvir δεν άλλαξαν υπό την παρουσία είτε του ενός είτε του άλλου τύπου γεύματος. Το Harvoni μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.

Κατανομή

Το ledipasvir συνδέεται κατά > 99,8% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας κυμάνθηκε μεταξύ 0,51 και 0,66.

Το sofosbuvir συνδέεται κατά περίπου 61-65% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 μg/ml έως 20 μg/ml. Η σύνδεση του GS-331007 σε πρωτεΐνες ήταν ελάχιστη στο ανθρώπινο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας ήταν περίπου 0,7.

Βιομετασχηματισμός

In vitro, δεν παρατηρήθηκε ανιχνεύσιμος μεταβολισμός του ledipasvir από το ανθρώπινο CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Παρατηρήθηκαν ενδείξεις βραδέος οξειδωτικού μεταβολισμού μέσω άγνωστου μηχανισμού. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η συστηματική έκθεση οφειλόταν σχεδόν αποκλειστικά στο μητρικό φάρμακο

(> 98%). Αμετάβλητο ledipasvir είναι επίσης το κύριο είδος που είναι παρόν στα κόπρανα.

Το sofosbuvir μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό νουκλεοσιδικό ανάλογο GS-461203. Ο ενεργός μεταβολίτης δεν παρατηρείται. Η οδός μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει τη διαδοχική υδρόλυση της καρβοξυλεστερικής ομάδας που καταλύεται από την ανθρώπινη καθεψίνη A ή καρβοξυλεστεράση 1 και τη διάσπαση του φωσφοραμιδικού από το νουκλεοτίδιο της πρωτεΐνης δέσμευσης τριάδας ιστιδίνης 1 ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση μέσω της οδού βιοσύνθεσης νουκλεοτιδίων της πυριμιδίνης. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στο σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη GS-331007 που δεν μπορεί να επαναφωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δραστικότητα in vitro. Εντός του ledipasvir/sofosbuvir, ο GS-331007 αντιπροσωπεύει περίπου το 85% της ολικής συστηματικής έκθεσης.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας στα κόπρανα και στα ούρα ήταν 87%, με το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενεργού δόσης να ανακτάται από τα κόπρανα (86%). Αμετάβλητο ledipasvir που είχε απεκκριθεί στα κόπρανα αντιπροσώπευε μια μέση τιμή 70% της χορηγούμενης δόσης και ο οξειδωτικός μεταβολίτης M19 αντιπροσώπευε 2,2% της δόσης. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χολική απέκκριση αμετάβλητου ledipasvir αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής, με τη νεφρική απέκκριση να αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό (περίπου 1%). Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του ledipasvir σε υγιείς εθελοντές μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir στην κατάσταση νηστείας ήταν 47 ώρες.

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, η μέση συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν μεγαλύτερη από 92%, αποτελούμενη από περίπου 80%, 14% και 2,5% ανάκτηση στα ούρα, στα κόπρανα και στον εκπνεόμενο αέρα, αντίστοιχα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%) ενώ το 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον GS-331007 με ένα μεγάλο μέρος να απεκκρίνεται ενεργά. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του sofosbuvir και του GS-331007 μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir ήταν 0,5 και 27 ώρες, αντίστοιχα.

Ούτε το ledipasvir ούτε το sofosbuvir δεν είναι υποστρώματα για τους μεταφορείς ηπατικής πρόσληψης, μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) 1, πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 ή OATP1B3. Ο GS-331007 δεν είναι υπόστρωμα για νεφρικούς μεταφορείς συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 1 ή OAT3 ή OCT2.

In vitro δυναμικό του ledipasvir/sofosbuvir να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Σε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται στην κλινική πράξη, το ledipasvir δεν είναι αναστολέας των ηπατικών μεταφορέων συμπεριλαμβανομένου του OATP 1B1 ή 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, του μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, της πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντοχής (MRP) 2 ή του MRP4. Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 και ο GS-331007 δεν είναι αναστολέας των OAT1, OCT2 και MATE1.

Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του CYP ή της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς

Φυλή και φύλο

Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής για το ledipasvir, το sofosbuvir ή τον GS-331007. Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές

λόγω φύλου για το sofosbuvir ή τον GS-331007. Η AUC και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 77% και 58% υψηλότερες, αντίστοιχα, στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ φύλου

και της έκθεσης στο ledipasvir δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη έδειξε ότι εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 80 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στo ledipasvir, στο sofosbuvir ή στον GS-331007. Οι κλινικές μελέτες του ledipasvir/sofosbuvir συμπεριέλαβαν 235 ασθενείς (8,6% του συνολικού αριθμού ασθενών) ηλικίας 65 ετών και άνω.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min κατά Cockcroft- Gault, διάμεση [εύρος] CrCl 22 [17-29] ml/min). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν σε HCV αρνητικούς ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 50 και < 80 ml/min/1,73 m2), μέτρια (eGFR ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir. Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), η AUC0-inf του sofosbuvir ήταν 61%, 107% και 171% υψηλότερη στην ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-inf του GS-331007 ήταν 55%, 88% και 451% υψηλότερη, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η AUC0-inf του sofosbuvir ήταν 28% υψηλότερη όταν το sofosbuvir δοσολογήθηκε 1 ώρα πριν την αιμοδιύλιση σε σύγκριση με 60% υψηλότερη όταν το sofosbuvir δόθηκε 1 ώρα μετά την αιμοδιύλιση. Η AUC0-inf του GS-331007 σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου στους οποίους χορηγήθηκε sofosbuvir 1 ώρα πριν ή 1 ώρα μετά την αιμοδιύλιση ήταν τουλάχιστον κατά 10 φορές και 20 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα. Ο GS-331007 απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εξαγωγής 53%. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir, μια 4ωρη αιμοδιύλιση αφαίρεσε το 18% της δόσης sofosbuvir που χορηγήθηκε. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του sofosbuvir δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία C). Η έκθεση πλάσματος στο ledipasvir (AUCinf) ήταν παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς-μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ledipasvir.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν μετά από τη χορήγηση δόσης 7 ημερών 400 mg sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία B και C). Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η AUC0-24 του sofosbuvir ήταν 126% και 143% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-24 του GS-331007 ήταν 18% και 9% υψηλότερη, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir και στο GS-331007.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir σύμφωνα με μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Η έκθεση στο ledipasvir μειώνεται με το αυξανόμενο σωματικό βάρος αλλά η επίδραση δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ledipasvir

Δεν αναγνωρίστηκαν όργανα-στόχοι τοξικότητας σε μελέτες σε αρουραίους και σκύλους με το ledipasvir σε εκθέσεις AUC περίπου 7 φορές την ανθρώπινη έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση.

Το ledipasvir δεν ήταν γονοτοξικό σε μια σειρά in vitro ή in vivo προσδιορισμών, συμπεριλαμβανομένων των προσδιορισμών βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής παρέκκλισης με τη χρήση ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και των in vivo δοκιμών μικροπυρήνα σε αρουραίους.

To ledipasvir δεν ήταν καρκινογόνο στην 6μηνη μελέτη σε διαγονιδιακούς ποντικούς rasH2 σε εκθέσεις έως και 26 φορές υψηλότερες από την ανθρώπινη έκθεση. Μια μελέτη της καρκινογόνου δράσης σε αρουραίους είναι συνεχιζόμενη.

Το ledipasvir δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στο ζευγάρωμα και τη γονιμότητα. Στους θηλυκούς αρουραίους, ο μέσος αριθμός ωχρών σωματίων και θέσεων εμφύτευσης ήταν ελαφρώς μειωμένος σε εκθέσεις της μητέρας 6 φορές την έκθεση στους ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση. Στο επίπεδο μη παρατηρούμενων ενεργειών, η έκθεση AUC στο ledipasvir ήταν περίπου 7 και 3 φορές, στα αρσενικά και θηλυκά, αντίστοιχα, η ανθρώπινη έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση.

Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις στις μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη σε αρουραίους και κουνέλια με το ledipasvir.

Σε μια προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη, σε δόση τοξική για τη μητέρα, οι αναπτυσσόμενοι απόγονοι των αρουραίων παρουσίασαν μέσο μειωμένο σωματικό βάρος και μέση αύξηση σωματικού βάρους όταν εκτέθηκαν in utero (μέσω δοσολόγησης της μητέρας) και κατά τη διάρκεια του θηλασμού (μέσω του μητρικού γάλακτος) σε έκθεση της μητέρας 4 φορές την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη κλινική δόση. Δεν υπήρξαν επιδράσεις στην επιβίωση, στη σωματική και συμπεριφορική ανάπτυξη και στις αναπαραγωγικές επιδόσεις στους απογόνους σε εκθέσεις της μητέρας παρόμοιες με την έκθεση στους ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση.

Όταν χορηγήθηκε σε θηλάζοντες αρουραίους, το ledipasvir ανιχνεύθηκε στο πλάσμα θηλαζόμενων αρουραίων πιθανώς λόγω απέκκρισης του ledipasvir μέσω του γάλακτος.

Sofosbuvir

Στις τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και σκύλους, υψηλές δόσεις του 1:1 διαστερεομερούς μείγματος προκάλεσαν ανεπιθύμητες ηπατικές (σκύλοι) και καρδιακές (αρουραίοι) ενέργειες και γαστρεντερικές αντιδράσεις (σκύλοι). Η έκθεση στο sofosbuvir στις μελέτες σε τρωκτικά δεν κατέστη δυνατό να ανιχνευθεί πιθανώς λόγω της υψηλής δραστικότητας της εστεράσης. Ωστόσο, η έκθεση στον κύριο μεταβολίτη GS-331007 στις δόσεις οι οποίες προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κατά 16 φορές (αρουραίοι) και 71 φορές (σκύλοι) υψηλότερη από την κλινική έκθεση σε 400 mg sofosbuvir. Δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα στο ήπαρ ή στην καρδιά σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε εκθέσεις 5 φορές (αρουραίοι) και 16 φορές (σκύλοι) υψηλότερες από την κλινική έκθεση. Δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα στο ήπαρ ή στην καρδιά στις 2-ετείς μελέτες καρκινογόνου δράσης σε εκθέσεις 17 φορές (ποντικοί) και 9 φορές (αρουραίοι) υψηλότερες από την κλινική έκθεση.

Το sofosbuvir δεν ήταν γονοτοξικό σε μια σειρά in vitro ή in vivo προσδιορισμών, συμπεριλαμβανομένων των προσδιορισμών βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής παρέκκλισης με τη χρήση ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και των in vivo δοκιμών μικροπυρήνα σε ποντικούς.

Μελέτες καρκινογόνου δράσης σε ποντικούς και αρουραίους δεν υποδεικνύουν καμία ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση του sofosbuvir χορηγούμενου σε δόσεις έως και 600 mg/kg/ημέρα στους ποντικούς και 750 mg/kg/ημέρα στους αρουραίους. Η έκθεση στο GS-331007 σε αυτές τις μελέτες ήταν έως και 17 φορές (ποντικοί) και 9 φορές (αρουραίοι) υψηλότερη από την κλινική έκθεση σε 400 mg sofosbuvir.

Το sofosbuvir δεν είχε καμία επίδραση στη βιωσιμότητα των εμβρύων/κυημάτων ή στη γονιμότητα στους αρουραίους και δεν ήταν τερατογόνο στις μελέτες ανάπτυξης σε αρουραίους και κουνέλια. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη συμπεριφορά, αναπαραγωγή ή ανάπτυξη των απογόνων στους αρουραίους. Στις μελέτες σε κουνέλια, η έκθεση στο sofosbuvir ήταν 6 φορές υψηλότερη από την αναμενόμενη κλινική έκθεση. Στις μελέτες σε αρουραίους, η έκθεση στο sofosbuvir δεν κατέστη δυνατό να προσδιοριστεί αλλά τα όρια έκθεσης με βάση τον κύριο ανθρώπινο μεταβολίτη ήταν περίπου 5 φορές υψηλότερα από την κλινική έκθεση σε 400 mg sofosbuvir.

Ουσίες προερχόμενες από το sofosbuvir μεταφέρθηκαν διαμέσου του πλακούντα σε έγκυους αρουραίους και στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Κοποβιδόνη Λακτόζη μονοϋδρική

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Ταλκ

Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία Harvoni παρέχονται σε φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος και πολυεστερικό σπείρωμα.

Είναι διαθέσιμα τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 84 (3 φιάλες με 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Νοεμβρίου 2014

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται