Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jardiance (empagliflozin) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουJardiance
Κωδικός ATCA10BK03
Ουσίαempagliflozin
ΚατασκευαστήςBoehringer Ingelheim International GmbH

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Jardiance 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Jardiance 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Jardiance 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εμπαγλιφλοζίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει μονοϋδρική λακτόζη ισοδύναμη με 154,3 mg άνυδρης λακτόζης.

Jardiance 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg εμπαγλιφλοζίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει μονοϋδρική λακτόζη ισοδύναμη με 107,4 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Jardiance 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Στρογγυλό, ωχροκίτρινο, αμφίκυρτο, με λοξοτομημένα άκρα, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που φέρει εγχάραξη «S10» στη μία πλευρά και το λογότυπο Boehringer Ingelheim στην άλλη (διάμετρος δισκίου: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ωοειδές, ωχροκίτρινο, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που φέρει εγχάραξη «S25» στη μία πλευρά και το λογότυπο Boehringer Ingelheim στην άλλη (μήκος δισκίου: 11,1 mm, πλάτος δισκίου: 5,6 mm).

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Jardiance ενδείκνυται για τη θεραπεία των ενηλίκων με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως επικουρικό της δίαιτας και της άσκησης

-ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας

-επιπρόσθετα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη

Για τα αποτελέσματα της μελέτης σχετικά με τους συνδυασμούς, την επίδραση στον γλυκαιμικό έλεγχο και τα καρδιαγγειακά συμβάντα, και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg εμπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα για μονοθεραπεία και επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη. Σε ασθενείς που ανέχονται την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg μία φορά την ημέρα, οι οποίοι έχουν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 25 mg μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 25 mg (βλέπε παρακάτω και παράγραφο 4.4).

Όταν η εμπαγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εξεταστεί η χρήση μικρότερης δόσης σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.5 και 4.8).

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Λόγω του μηχανισμού δράσης, η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με

eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 ή CrCl ≥60 ml/min.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με eGFR <60 ml/min/1,73 m2 ή

CrCl <60 ml/min. Σε ασθενείς που ανέχονται την εμπαγλιφλοζίνη και στους οποίους το eGFR πέφτει σταθερά κάτω από 60 ml/min/1,73 m2 ή CrCl κάτω από 60 ml/min, η δόση εμπαγλιφλοζίνης θα πρέπει να προσαρμοστεί ή να διατηρηθεί σε 10 mg μία φορά την ημέρα. Η εμπαγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς των οποίων το eGFR είναι σταθερά κάτω από 45 ml/min/1,73 m2 ή η CrCl είναι σταθερά κάτω από 45 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια (ESRD) ή σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση διότι δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματική σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη αυξάνεται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη και επομένως δεν συνιστάται η χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ένας αυξημένος κίνδυνος μείωσης όγκου (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Σε ασθενείς ηλικίας 85 ετών και άνω, δε συνιστάται η έναρξη θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη λόγω της περιορισμένης θεραπευτικής εμπειρίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή και θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Εάν παραλειφθεί μια δόση, αυτή θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις τη θυμηθεί ο ασθενής. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια ημέρα.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά

Το Jardiance δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία διαβητικής κετοξέωσης.

Διαβητική κετοξέωση Σπάνιες περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή

και θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης. Σε έναν αριθμό περιπτώσεων,, η εκδήλωση της πάθησης ήταν άτυπη με μόνο μέτρια αυξημένες τιμές γλυκόζης του αίματος, κάτω των 14 mmol/l (250 mg/dl). Δεν είναι γνωστό εάν η ΔΚΟ είναι πιθανότερο να εκδηλωθεί με υψηλότερες δόσεις εμπαγλιφλοζίνης.

Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως: ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκτιμηθούν για κετοξέωση αμέσως εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης αίματος.

Σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή έχει γίνει διάγνωση ΔΚΟ, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες βαριές ιατρικές παθήσεις. Σε αμφότερες τις περιπτώσεις, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να ξεκινήσει ξανά μόλις σταθεροποιηθεί η κατάσταση του ασθενούς.

Πριν την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ΔΚΟ περιλαμβάνονται ασθενείς με χαμηλή λειτουργική εφεδρεία β-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλό επίπεδο C- πεπτιδίου ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη ενηλίκων (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς σε συνθήκες που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή βαριά αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη λόγω οξείας πάθησης, εγχείρησης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Δε συνιστάται η επανέναρξη θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς που εμφάνισαν προηγουμένως ΔΚΟ κατά τη θεραπεία με αναστολείς SGLT2, εκτός εάν ένας ξεκάθαρος εκλυτικός παράγοντας έχει αναγνωριστεί και υποχωρήσει .

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν τεκμηριωθεί και η εμπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές υποδηλώνουν συχνή εμφάνιση ΔΚΟ όταν ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς SGLT2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Jardiance δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με eGFR κάτω από 60 ml/min/1,73 m2 ή

CrCl <60 ml/min. Σε ασθενείς που ανέχονται την εμπαγλιφλοζίνη και στους οποίους το eGFR πέφτει σταθερά κάτω από 60 ml/min/1,73 m2 ή CrCl <60 ml/min, η δόση εμπαγλιφλοζίνης θα πρέπει να προσαρμοστεί ή να διατηρηθεί σε 10 mg μία φορά την ημέρα. Η εμπαγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακοπεί όταν το eGFR είναι σταθερά κάτω από 45 ml/min/1,73 m2 ή η CrCl είναι σταθερά κάτω από 45 ml/min. Η εμπαγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια (ESRD) ή σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση διότι δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματική σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας Λόγω του μηχανισμού δράσης, η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης εξαρτάται

από τη νεφρική λειτουργία. Επομένως συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας ως εξής:

-Πριν από την έναρξη εμπαγλιφλοζίνης και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δηλ. τουλάχιστον ετησίως (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).

-Πριν από την έναρξη οποιουδήποτε συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που ενδέχεται να έχει αρνητική επίδραση στη νεφρική λειτουργία.

Ηπατική βλάβη Περιστατικά ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί με εμπαγλιφλοζίνη σε κλινικές δοκιμές. Δεν έχει

ωστόσο τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και ηπατικής βλάβης.

Αυξημένος αιματοκρίτης Παρατηρήθηκε αυξημένος αιματοκρίτης με τη θεραπεία εμπαγλιφλοζίνης (βλ. Παράγραφο 4.8)

Ηλικιωμένοι Η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στην αποβολή γλυκόζης στα ούρα σχετίζεται με ωσμωτική

διούρηση, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την κατάσταση ενυδάτωσης. Οι ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μείωσης όγκου. Ένας υψηλότερος αριθμός αυτών των ασθενών σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με μείωση όγκου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή στην πρόσληψη υγρών τους σε περίπτωση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση όγκου [π.χ. διουρητικά, αναστολείς ACE (ΑΜΕΑ)].Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας 85 ετών και άνω είναι περιορισμένη. Δε συνιστάται η έναρξη θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).

Κίνδυνος μείωσης όγκου Με βάση τον τρόπο δράσης των αναστολέων των συμμεταφορέων νατρίου και γλυκόζης υποτύπου

2 (SGLT-2), η ωσμωτική διούρηση που συνοδεύει τη θεραπευτική γλυκοζουρία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από την εμπαγλιφλοζίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, ασθενείς σε αντιυπερτασική αγωγή με ιστορικό υπότασης ή ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Σε περίπτωση παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια υγρών (π.χ. γαστρεντερική νόσο), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης όγκου (π.χ. φυσική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένου του αιματοκρίτη) και των ηλεκτρολυτών σε ασθενείς που λαμβάνουν εμπαγλιφλοζίνη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη έως ότου διορθωθεί η απώλεια υγρών.

Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών διάρκειας

18 έως 24 εβδομάδων, η συνολική συχνότητα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και σε εικονικό φάρμακο και υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (βλ. παράγραφο 4.8). Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένων σοβαρών λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, της πυελονεφρίτιδας ή της ουροσήψης) εκδηλώθηκαν σε παρόμοια συχνότητα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρων

Μια αύξηση των περιστατικών ακρωτηριασμού των κάτω άκρων (που κυρίως αφορούν τα δάκτυλα των ποδιών) παρατηρήθηκε σε εν εξελίξει μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με έναν άλλο αναστολέα SGLT2. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί μια επίδραση της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων. Όπως για όλους τους διαβητικούς ασθενείς, πρέπει να ενημερώνεται ο ασθενής για τη σημασία της προληπτικής φροντίδας ρουτίνας των ποδιών.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Η εμπειρία σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης I-II κατά την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, (New York Heart Association, NYHA), είναι περιορισμένη και δεν υπάρχει εμπειρία από κλινικές μελέτες με την εμπαγλιφλοζίνη σε καρδιακή ανεπάρκεια τάξης III-IV κατά NYHA. Στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME, αναφέρθηκε καρδιακή ανεπάρκεια κατά την αρχική εκτίμηση στο 10,1% των ασθενών. Η μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων στους εν λόγω ασθενείς ήταν συνεπής με τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Εργαστηριακές εξετάσεις ούρων

Λόγω του μηχανισμού δράσης του, οι ασθενείς που λαμβάνουν το Jardiance θα έχουν θετική δοκιμασία ανίχνευσης γλυκόζης ούρων.

Λακτόζη Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη

γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Διουρητικά

Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να ενισχύσει το διουρητικό αποτέλεσμα των θειαζιδών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Επομένως, ενδέχεται να χρειάζεται μικρότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με εμπαγλιφλοζίνη (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην εμπαγλιφλοζίνη

In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού της εμπαγλιφλοζίνης στους ανθρώπους είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω 5'-διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφερασών UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 και UGT2B7. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα των ανθρώπινων

μεταφορέων πρόσληψης OAT3, OATP1B1 και OATP1B3, αλλά όχι OAT1 και OCT2. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP).

Ησυγχορήγηση εμπαγλιφλοζίνης με προβενεσίδη, έναν αναστολέα των ενζύμων UGT και του OAT3,

οδήγησε σε αύξηση κατά 26% των μέγιστων συγκεντρώσεων πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης (Cmax) και σε μια αύξηση κατά 53% στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC). Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Ηεπίδραση της επαγωγής UGT στην εμπαγλιφλοζίνη δεν έχει μελετηθεί. Η χορήγηση θεραπείας μαζί με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων UGT θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του δυνητικού κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας.

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης με γεμφιβροζίλη, έναν in vitro αναστολέα OAT3 και μεταφορέων OATP1B1/1B3, κατέδειξε ότι η Cmax εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά 15% και η AUC αυξήθηκε κατά 59% μετά από συγχορήγηση. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Ηαναστολή των μεταφορέων OATP1B1/1B3 μέσω συγχορήγησης με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μία

αύξηση κατά 75% της Cmax και σε μια αύξηση κατά 35% της AUC της εμπαγλιφλοζίνης. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Ηέκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη ήταν παρόμοια με ή χωρίς συγχορήγηση με βεραπαμίλη, έναν αναστολέα της P-gp, κάτι που υποδεικνύει ότι η αναστολή της P-gp δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στην εμπαγλιφλοζίνη.

Μελέτες αλληλεπίδρασης υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση με μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη, πιογλιταζόνη, σιταγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη, βαρφαρίνη, βεραπαμίλη, ραμιπρίλη, σιμβαστατίνη, τορασεμίδη και υδροχλωροθειαζίδη.

Επιδράσεις εμπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δε αναστέλλει, αδρανοποιεί ή επάγει ισομορφές του CYP450. Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει το UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ή UGT2B7. Αλληλεπιδράσεις τύπου φαρμάκου με φάρμακο που ενέχουν τις μείζονες ισομορφές CYP450 και UGT με εμπαγλιφλοζίνη και ταυτόχρονα χορηγούμενα υποστρώματα αυτών των ενζύμων θεωρούνται επομένως μη πιθανές.

Ηεμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει την P-gp σε θεραπευτικές δόσεις. Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δεν θεωρείται πιθανό να προκαλεί αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση διγοξίνης, ενός υποστρώματος της P-gp,

με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε 6% αύξηση της AUC και 14% αύξηση της Cmax της διγοξίνης. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Ηεμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει τους ανθρώπινους μεταφορείς πρόσληψης όπως OAT3, OATP1B1 και OATP1B3 in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις πλάσματος και, επομένως, αλληλεπιδράσεις τύπου φαρμάκου με φάρμακο με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων πρόσληψης θεωρούνται μη πιθανές.

Μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές υποδηλώνουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, γλιμεπιρίδης, πιογλιταζόνης, σιταγλιπτίνης, λιναγλιπτίνης, σιμβαστατίνης, βαρφαρίνης, ραμιπρίλης, διγοξίνης, διουρητικών και από του στόματος αντισυλληπτικών.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εμπαγλιφλοζίνης σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα καταδεικνύουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη περνάει τον πλακούντα κατά την προχωρημένη κύηση σε

πολύ περιορισμένο βαθμό αλλά δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις αναφορικά με την πρώιμη ανάπτυξη του εμβρύου. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει ανεπιθύμητες επιδράσεις στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Jardiance κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν δεδομένα από ανθρώπους σχετικά με την απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης στο γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης στο γάλα. Ένας κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Jardiance δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα για το Jardiance. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Jardiance έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανών, ιδιαιτέρως όταν το Jardiance χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ένα σύνολο 15.582 ασθενών με διαβήτη τύπου 2 συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης, 10.004 εκ των οποίων έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη, είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με μετφορμίνη, μια σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη, αναστολείς DPP-4 ή ινσουλίνη.

Σε 6 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές διάρκειας 18 έως 24 εβδομάδων, συμπεριλήφθηκαν 3.534 ασθενείς, 1.183 εκ των οποίων υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 2.351 με εμπαγλιφλοζίνη. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η υπογλυκαιμία σε χρήση μαζί με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη (βλέπε περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες ανά κατηγορία οργανικό σύστημα και προτιμώμενο όρο MedDRA που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (Πίνακας 1).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται ανά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), ή πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κολπική
μονιλίαση,
αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνωνa Λοίμωξη του ουροποιητικού

Πίνακας 1: Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών (MedDRA) από αναφερθείσες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά

Kατηγορία/ Πολύ συχνές ΣυχνέςΌχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστές οργανικό σύστημα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

 

συστήματοςa

 

 

Διαταραχές του

Υπογλυκαιμία

Δίψα

 

Διαβητική

μεταβολισμού

(σε χρήση μαζί

 

 

κετοξέωση*

και της θρέψης

με

 

 

 

 

σουλφονυλουρί

 

 

 

 

α ή ινσουλίνη)a

 

 

 

Διαταραχές του

 

Κνησμός

Κνίδωση

Αγγειοοίδημα

δέρματος και του

 

(γενικευμένος)

 

 

υποδόριου ιστού

 

Εξάνθημα

 

 

Αγγειακές

 

 

Μείωση όγκουa

 

διαταραχές

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

Αύξηση της

Δυσουρία

 

νεφρών και των

 

ούρησηςa

 

 

ουροφόρων

 

 

 

 

οδών

 

 

 

 

Παρακλινικές

 

Αυξημένα

Αυξημένη

 

εξετάσεις

 

λιπίδια ορούb

κρεατινίνη

 

 

 

 

αίματος/

 

 

 

 

Μειωμένος

 

 

 

 

ρυθμόςσπειραμα

 

 

 

 

τικής διήθησηςa

 

 

 

 

Αυξημένος

 

 

 

 

αιματοκρίτηςc

 

aΒλ. υποπαραγράφους παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες

bΟι μέσες ποσοστιαίες αυξήσεις από την αρχική τιμή για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν συνολική χοληστερόλη 4,9% και 5,7% έναντι 3,5%, HDL χοληστερόλη 3,3% και 3,6% έναντι 0,4%, LDL χοληστερόλη 9,5% και 10,0% έναντι 7,5%, τριγλυκερίδια 9,2% και 9,9% έναντι 10,5%.

cΟι μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή στον αιματοκρίτη ήταν 3,4% και 3,6% για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg, αντίστοιχα, συγκριτικά με το 0,1% για το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη EMPA-REG Outcome, οι τιμές του αιματοκρίτη επανήλθαν στις αρχικές τιμές ύστερα από μια περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 30 ημερών μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

* βλ. παράγραφο 4.4

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπογλυκαιμία

Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν εξαρτώμενη από τη θεραπεία υποβάθρου στις αντίστοιχες μελέτες και ήταν παρόμοια για εμπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο ως μονοθεραπεία, για επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη,για επιπρόσθετη θεραπεία σε πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη, και ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής και για τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη ως μεμονωμένα συστατικά. Μία αυξημένη

συχνότητα παρατηρήθηκε σε χορήγηση ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 16,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 11,5%, εικονικό φάρμακο: 8,4%) επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς μία σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 19,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 28,4%, εικονικό φάρμακο: 20,6% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης. Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg: 36,1%, εικονικό φάρμακο: 35,3% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 78 εβδομάδων) και επιπρόσθετη θεραπεία σε MDI ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 39,8%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 41,3%, εικονικό φάρμακο: 37,2% κατά τις πρώτες

18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης. Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 51,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 57,7%, εικονικό φάρμακο: 58% κατά τη διάρκεια της δοκιμής

52 εβδομάδων).

Μείζων υπογλυκαιμία (συμβάντα που χρειάζονται υποστήριξη)

Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στη μείζονα υπογλυκαιμία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ως μονοθεραπεία, για επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, για επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία,για επιπρόσθετη θεραπεία σε πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη, επιπρόσθετη θεραπεία σε λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη, ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής και για τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη ως μεμονωμένα συστατικά. Μία αυξημένη συχνότητα παρατηρήθηκε σε χορήγηση ως επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς μία σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 1,3%, εικονικό φάρμακο: 0% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης. Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 1,3%, εικονικό φάρμακο 0% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 78 εβδομάδων), και επιπρόσθετη θεραπεία σε MDI ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 1,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 0,5%, εικονικό φάρμακο: 1,6% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης και κατά τη διάρκεια της δοκιμής 52 εβδομάδων).

Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων

Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 4,0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 3,9%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (1,0%). Αυτές οι λοιμώξεις αναφέρθηκαν πιο συχνά σε γυναίκες υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο και η διαφορά στη συχνότητα ήταν λιγότερο έντονη σε άνδρες. Οι λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης.

Αύξηση της ούρησης

Αύξηση της ούρησης (συμπεριλαμβανομένων των προκαθορισμένων όρων πολλακιουρία, πολυουρία και νυκτουρία) παρατηρήθηκε σε υψηλότερες συχνότητες σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 3,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 3,3%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (1,4%). Η αύξηση της ούρησης ήταν κυρίως ήπιας ή μέτριας έντασης Η συχνότητα της αναφερόμενης νυκτουρίας ήταν παρόμοια για εικονικό φάρμακο και εμπαγλιφλοζίνη (<1%).

Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος

Η συνολική συχνότητα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και εικονικό φάρμακο (7,0% και 7,2%) και υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (8,8%). Όπως και για το εικονικό φάρμακο, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκε συχνότερα για την εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος. Η ένταση (ήπια, μέτρια, βαριά) της λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος ήταν παρόμοια σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο. Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκε πιο συχνά σε γυναίκες υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρχε διαφορά σε άνδρες.

Μείωση όγκου

Η συνολική συχνότητα μείωσης όγκου (συμπεριλαμβανομένων των προκαθορισμένων όρων μειωμένη αρτηριακή πίεση (περιπατητική), μειωμένη συστολική αρτηριακή πίεση, αφυδάτωση, υπόταση, υποογκαιμία, ορθοστατική υπόταση και συγκοπή) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 0,4%) και εικονικό φάρμακο (0,3%). Η συχνότητα συμβάντων μείωσης όγκου ήταν αυξημένη σε ασθενείς

75 ετών και άνω υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (2,3%) ή εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (4,3%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (2,1%).

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος/Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης

Η συνολική συχνότητα ασθενών με αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης ήταν παρόμοια μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου (αυξημένη κρεατινίνη αίματος: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0,1%, εικονικό φάρμακο 0,5% ∙μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0%, εικονικό φάρμακο 0,3%).

Οι αρχικές αυξήσεις της κρεατινίνης και οι αρχικές μειώσεις στους υπολογισθέντες ρυθμούς σπειραματικής διήθησης στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ήταν σε γενικές γραμμές παροδικές κατά τη συνεχή θεραπεία ή αναστρέψιμες ύστερα από τη διακοπή του φαρμάκου κατά τη θεραπεία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μονές δόσεις έως και 800 mg εμπαγλιφλοζίνης (που ισοδυναμεί με 32 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη ημερήσια δόση) σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις έως και 100 mg εμπαγλιφλοζίνης (που ισοδυναμεί με 4 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη ημερήσια δόση) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 δεν έδειξαν οποιαδήποτε τοξικότητα. Η εμπαγλιφλοζίνη αύξησε την αποβολή γλυκόζης στα ούρα οδηγώντας σε αύξηση του όγκου των ούρων. Η παρατηρούμενη αύξηση του όγκου των ούρων δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη και δεν είναι κλινικά σημαντική. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις πάνω από 800 mg στον άνθρωπο.

Θεραπεία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η απομάκρυνση της εμπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοκάθαρσης δεν έχει μελετηθεί.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, Άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη αίματος, εξαιρούμενων των ινσουλινών, κωδικός ATC: A10BK03

Μηχανισμός δράσης

Ηεμπαγλιφλοζίνη είναι ένας αναστρέψιμος, πολύ ισχυρός (IC50 1,3 nmol) και εκλεκτικός ανταγωνιστικός αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2). Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει 5.000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για SGLT2 έναντι του SGLT1, του μείζονα μεταφορέα που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης στο έντερο. Ο SGLT2 έχει υψηλή έκφραση στον νεφρό, ενώ είναι πολύ χαμηλή ή δεν ανιχνεύεται έκφραση σε άλλους ιστούς. Αυτός είναι υπεύθυνος, ως ο επικρατής μεταφορέας, για την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα πίσω στην κυκλοφορία. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υπεργλυκαιμία, ένα μεγαλύτερο ποσό γλυκόζης διηθείται και επαναρροφάται.

Ηεμπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης. Η ποσότητα της γλυκόζης που απομακρύνεται από τον νεφρό μέσω αυτού του γλυκοζουρικού μηχανισμού εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR). Η αναστολή του SGLT2 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υπεργλυκαιμία οδηγεί σε αυξημένη αποβολή γλυκόζης στα ούρα. Επιπρόσθετα, η έναρξη θεραπείας εμπαγλιφλοζίνης αυξάνει την αποβολή νατρίου που οδηγεί σε ωσμωτική διούρηση και μειωμένο ενδαγγειακό όγκο.

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η αποβολή γλυκόζης στα ούρα αυξήθηκε αμέσως μετά την πρώτη δόση εμπαγλιφλοζίνης και είναι συνεχής κατά τη διάρκεια του 24ώρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος. Η αυξημένη αποβολή γλυκόζης στα ούρα είχε διατηρηθεί στο τέλος της περιόδου θεραπείας 4 εβδομάδων, με μέσο όρο κατά προσέγγιση 78 g/ημέρα. Η αυξημένη αποβολή της γλυκόζης στα ούρα οδήγησε σε άμεση μείωση στα επίπεδα γλυκόζης του πλάσματος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Η εμπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. Ο μηχανισμός δράσης της εμπαγλιφλοζίνης είναι ανεξάρτητος από τη λειτουργία των βήτα-κυττάρων και την οδό ινσουλίνης και αυτό συμβάλλει σε χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Παρατηρήθηκε βελτίωση των επιμέρους δεικτών της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του μοντέλου ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων (HOMA-β). Επιπρόσθετα, η αποβολή γλυκόζης στα ούρα, επάγει απώλεια θερμίδων, που σχετίζεται με απώλεια σωματικού λίπους και μείωση σωματικού βάρους. Η γλυκοζουρία που παρατηρείται με την εμπαγλιφλοζίνη συνοδεύεται από διούρηση που ενδέχεται να συμβάλλει σε σταθερή και μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η γλυκοζουρία, η νατριούρηση και η ωσμωτική διούρηση που παρατηρήθηκαν με την εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να συμβάλλουν στη βελτίωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τόσο η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όσο και η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας αποτελούν αναπόσπαστο κομμάτι της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.

Ηγλυκαιμική αποτελεσματικότητα και τα καρδιαγγειακά συμβάματα εκτιμήθηκαν σε ένα σύνολο 14.663 ασθενών με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε 12 διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ελεγχόμενες με ενεργό θεραπεία κλινικές μελέτες. Από αυτούς τους ασθενείς, 9.295 έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 4.165 ασθενείς, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 5.130 ασθενείς). Σε πέντε μελέτες η διάρκεια θεραπείας ήταν 24 εβδομάδες. Οι επεκτάσεις αυτών και άλλων μελετών οδήγησαν σε έκθεση ασθενών σε εμπαγλιφλοζίνη για έως και 102 εβδομάδες.

Ηθεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, μια σουλφονυλουρία, αναστολείς DPP-4 και ινσουλίνη οδηγεί σε κλινικά σχετικές βελτιώσεις της HbA1c, της γλυκόζης πλάσματος σε κατάσταση νηστείας (FPG), του σωματικού βάρους και της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης 25 mg είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν τον στόχο HbA1c κάτω από 7% και λιγότερους ασθενείς που χρειάζονται γλυκαιμική διάσωση σε σύγκριση με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο. Υψηλότερη αρχική τιμή HbA1c σχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση HbA1c. Επιπρόσθετα, η εμπαγλιφλοζίνη ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής μείωσε την καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.

Μονοθεραπεία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη εκτιμήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική (p<0,0001) μείωση HbA1c σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (Πίνακας 2) και κλινικά σημαντική μείωση FPG.

Σε μία προκαθορισμένη ανάλυση ασθενών (N=201) με αρχική τιμή HbA1c ≥8,5%, η θεραπεία οδήγησε σε μείωση HbA1c από την αρχική τιμή -1,44% για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, -1,43% για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg, -1,04% για σιταγλιπτίνη και μια αύξηση 0,01% για εικονικό φάρμακο.

Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο επέκταση αυτής της μελέτης, οι μειώσεις HbA1c, σωματικού βάρους και αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 76.

Πίνακας 2: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης εμπαγλιφλοζίνης ως μονοθεραπεία με διάρκεια 24 εβδομάδεςa

 

 

Εικονικό

Jardiance

Σιταγλιπτίνη

 

 

φάρμακο

10 mg

25 mg

100 mg

 

N

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

7,91

7,87

7,86

7,85

 

Μεταβολή από την

 

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

 

αρχική τιμή1

 

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-0,74*

-0,85*

-0,73

 

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

(-0,90, -0,57)

(-1,01, -0,69)

(-0,88, -0,59)3

N

 

 

Ασθενείς (%) που

 

 

 

 

 

 

επιτυγχάνουν HbA1c

12,0

35,3

43,6

37,5

 

<7% με αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Σωματικό βάρος (kg)

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

78,23

78,35

77,80

79,31

 

Μεταβολή από την

 

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

 

αρχική τιμή1

 

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-1,93*

-2,15*

0,52

 

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

(-2,48, -1,38)

(-2,70,-1,60)

(-0,04, 1,00)3

N

 

 

Συστ. ΑΠ (mmHg)4

 

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

130,4

133,0

129,9

132,5

 

Μεταβολή από την

 

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

 

αρχική τιμή1

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-2,6* (-5,2, -0,0)

-3,4* (-6,0, -

0,8 (-1,4, 3,1)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

0,9)

 

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF) πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης

1Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα ως αποτέλεσμα της διαδικασίας διαδοχικών δοκιμασιών επιβεβαίωσης

95% .Ε.

LOCF, τιμές μετά από αντιυπερτασική διάσωση λογοκριμένες

*τιμή p <0,0001

Θεραπεία συνδυασμού Εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη

Η εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία ή πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές (p<0,0001) μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3). Επιπρόσθετα οδήγησε σε μια κλινικά σχετική μείωση της FPG, της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο επέκταση αυτών των μελετών, οι μειώσεις HbA1c, σωματικού βάρους και αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 76.

Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών με διάρκεια 24 εβδομάδεςa

Επιπρόσθετη σε αγωγή με μετφορμίνη

 

 

Εικονικό

Jardiance

 

 

φάρμακο

10 mg

25 mg

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

7,90

7,94

7,86

Μεταβολή από την αρχική

-0,13

-0,70

-0,77

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-0.57* (-0,72, -0,42)

-0,64* (-0,79, -0,48)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

Ασθενείς (%) που

 

 

 

 

επιτυγχάνουν HbA1c <7%

12,5

37,7

38,7

με αρχική τιμή

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7%2

 

 

 

 

N

 

Σωματικό βάρος (kg)

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

79,73

81,59

82,21

Μεταβολή από την αρχική

-0,45

-2,08

-2,46

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-1,63* (-2,17, -1,08)

-2,01* (-2,56, -1,46)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

Συστ. ΑΠ (mmHg)2

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

128,6

129,6

130,0

Μεταβολή από την αρχική

-0,4

-4,5

-5,2

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-4,1* (-6,2, -2,1)

-4,8* (-6,9, -2,7)

φάρμακο1 (95%

.Ε.)

 

Επιπρόσθετη σε θεραπεία με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία

 

 

Εικονικό

Jardiance

 

 

φάρμακο

10 mg

25 mg

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

8,15

8,07

8,10

Μεταβολή από την αρχική

-0,17

-0,82

-0,77

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-0,64* (-0,79, -0,49)

-0,59* (-0,74, -0,44)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

Ασθενείς (%) που

 

9,3

26,3

32,2

επιτυγχάνουν HbA1c <7%

με αρχική τιμή HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

 

Σωματικό βάρος (kg)

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

76,23

77,08

77,50

Μεταβολή από την αρχική

-0,39

-2,16

-2,39

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-1,76* (-2,25, -1,28)

-1,99* (-2,48, -1,50)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

Συστ. ΑΠ (mmHg)2

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

128,8

128,7

129,3

Μεταβολή από την αρχική

-1,4

-4,1

 

-3,5

τιμή1

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-2,7 (-4,6, -0,8)

 

-2,1 (-4,0, -0,2)

φάρμακο1 (95%

.Ε.)

 

 

 

Επιπρόσθετη σε αγωγή με πιογλιταζόνη +/-μετφορμίνη

 

 

 

Εικονικό

Jardiance

 

 

φάρμακο

10 mg

 

25 mg

N

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

8,16

8,07

 

8,06

Μεταβολή από την αρχική

-0,11

-0,59

 

-0,72

τιμή1

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-0,48* (-0,69, -0,27)

-0,61* (-0,82, -0,40)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

 

Ασθενείς (%) που

 

 

 

 

 

επιτυγχάνουν HbA1c <7%

7,7

 

με αρχική τιμή

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7%2

 

 

 

 

 

N

 

 

Σωματικό βάρος (kg)

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

78,1

77,97

 

78,93

Μεταβολή από την αρχική

0,34

-1,62

 

-1,47

τιμή1

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-1,95* (-2,64, -1,27)

-1,81* (-2,49, -1,13)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

 

Συστ. ΑΠ (mmHg)3

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

125,7

126,5

 

Μεταβολή από την αρχική

0,7

-3,1

 

-4,0

τιμή1

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-3,9 (-6,23, -1,50)

 

-4,7 (-7,08, -2,37)

φάρμακο1 (95%

.Ε.)

 

 

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF) πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης

1Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα ως αποτέλεσμα της διαδικασίας διαδοχικών δοκιμασιών επιβεβαίωσης

3LOCF, τιμές μετά από αντιυπερτασική διάσωση λογοκριμένες

*τιμή p <0,0001

Σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή

Μια μελέτη παραγοντικού σχεδιασμού διάρκειας 24 εβδομάδων διεξήχθη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη (5 mg και 500 mg, 5 mg και 1.000 mg, 12,5 mg και 500 mg, και 12,5 mg και 1.000 mg χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα) παρείχε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (Πίνακας 4) και οδήγησε σε μεγαλύτερες μειώσεις της FPG (σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά) και του σωματικού βάρους (σε σύγκριση με τη μετφορμίνη).

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 24 της σύγκρισης της εμπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη με τα μεμονωμένα συστατικάa

 

Εμπαγλιφλοζίνη 10 mgb

 

Εμπαγλιφλοζίνη 25 mgb

 

Μετφορμίνηc

 

+ Μετ

+ Μετ

Απου

+ Μετ

+ Μετ

Απου

1.000

2.000

 

1.000 mgc

2.000 mgc

σία

1.000 mgc

2.000 mgc

σία

mg

mg

 

 

 

Μετ

 

 

μετ

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

8,86

8,69

8,55

(μέση τιμή)

 

 

 

 

 

 

 

 

Μεταβολή

-1,98

-2,07

-1,35

-1,93

-2,08

-1,36

-1,18

-1,75

από την

 

 

 

 

 

 

 

 

αρχική τιμή1

 

 

 

 

 

 

 

 

Σύγκριση

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

έναντι εμπα

(-0,86,

(-0,96,

 

(-0,81,

(-0,95,

 

 

 

(95% CI)1

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

Σύγκριση

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

έναντι μετ

(-1,03,

(-0,56,

 

(-0,98,

(-0,56,

 

 

 

(95% CI)1

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

Μετ = μετφορμίνη, εμπα = εμπαγλιφλοζίνη 1 μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

a Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) με τη χρήση της προσέγγισης εποπτευόμενων περιστατικών (OC)

bΧορηγούμενη σε δύο ίσα διαιρεμένες δόσεις ανά ημέρα όταν χορηγείται μαζί με μετφορμίνη

cΧορηγούμενη σε δύο ίσα διαιρεμένες δόσεις ανά ημέρα

*p≤0,0062 για την HbA1c

Εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη

Σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη 5mg, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή 25mg οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές (p<0,0001) μειώσεις HbA1c και σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5). Επιπρόσθετα, οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μειώσεις FPG, συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης διάρκειας 24 εβδομάδων σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη 5mg

Επιπρόσθετη σε αγωγή με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη 5mg

 

Εικονικό

 

 

φάρμακο5

Εμπαγλιφλοζίνη

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

7,96

7,97

7,97

Μεταβολή από την αρχική

0,14

-0,65

-0,56

τιμή1

Διαφορά από το εικονικό

 

-0,79* (-1,02, -0,55)

-0,70* (-0,93, -0,46)

φάρμακο (95% CI)

 

 

 

 

N

Ασθενείς (%) που

 

 

 

επιτυγχάνουν HbA1c <7%

17,0

37,0

32,7

με αρχική τιμή HbA1c

 

 

 

7%2

 

 

 

N

Σωματικό βάρος (kg)3

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

82,3

88,4

84,4

Μεταβολή από την αρχική

-0,3

-3,1

-2,5

τιμή1

Διαφορά από το εικονικό

 

-2,8* (-3,5, -2,1)

-2,2* (-2,9, -1,5)

φάρμακο (95% CI)

 

 

 

 

N

SBP (mmHg)4

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

130,1

130,4

131,0

Μεταβολή από την αρχική

-1,7

-3,.0

-4,3

τιμή1

Διαφορά από το εικονικό

 

-1,3 (-4,2, 1,7)

-2,6 (-5,5, 0,4)

φάρμακο (95% CI)

 

 

 

 

1Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα, δεν αποτελεί μέρος της διαδικασίας διαδοχικών δοκιμασιών για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

3Το μοντέλο MMRM (μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) στο FAS (OC) περιελάμβανε αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR (MDRD), γεωγραφική περιοχή, επίσκεψη, θεραπεία, και

θεραπεία βάσει της αλληλεπίδρασης των επισκέψεων. Για το βάρος, περιελήφθηκε η αρχική τιμή βάρους.

4Το μοντέλο MMRM (μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) περιελάμβανε αρχική τιμή συστ. Α.Π. και αρχική τιμή HbA1c ως γραμμική(ές) συμμεταβλητή(ές), και αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή, θεραπεία, επίσκεψη και επίσκεψη βάσει αλληλεπίδρασης των θεραπειών ως σταθερές επιδράσεις.

5Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα εικονικού φαρμάκου λάμβαναν εικονικό φάρμακο

συν λιναγλιπτίνη 5 mg με θεραπεία υποβάθρου μετφορμίνης

6 Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 mg ή 25mg λάμβαναν εμπαγλιφλοζίνη 10mg ή 25mg και λιναγλιπτίνη 5 mg με θεραπεία υποβάθρου μετφορμίνης

* p-value <0,0001

Σε μία προκαθορισμένη υποoμάδα ασθενών με αρχική τιμή HbA1c μεγαλύτερη ή ίση με το 8,5% η μείωση από την αρχική τιμή HbA1c ήταν -1,3% με εμπαγλιφλοζίνη 10mg ή 25mg στις

24 εβδομάδες (p<0,0001) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.

Δεδομένα 24 μηνών εμπαγλιφλοζίνης, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη

Σε μια μελέτη σύγκρισης της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της εμπαγλιφλοζίνης 25 mg έναντι γλιμεπιρίδης (έως και 4 mg την ημέρα) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε μετφορμίνη μόνο, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη καθημερινά οδήγησε σε ανώτερη μείωση HbA1c (Πίνακας 6) και μία κλινικά σημαντική μείωση FPG, σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη. Η εμπαγλιφλοζίνη καθημερινά οδήγησε σε μια στατιστικά σημαντική μείωση στο σωματικό βάρος, τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση και σε ένα στατιστικά σημαντικό χαμηλότερο ποσοστό ασθενών με υπογλυκαιμικά συμβάντα σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (2,5% για εμπαγλιφλοζίνη, 24,2% για γλιμεπιρίδη, p<0,0001).

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 104 σε μια μελέτη ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία που συγκρίνει εμπαγλιφλοζίνη με γλιμεπιρίδη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνηa

 

 

Εμπαγλιφλοζίνη 25 mg

Γλιμεπιρίδηb

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

 

7,92

7,92

Μεταβολή από την αρχική τιμή1

 

-0,66

-0,55

Διαφορά από τη γλιμεπιρίδη1 (97,5%

.Ε.)

-0,11* (-0,20, -0,01)

 

N

 

Ασθενείς (%) που επιτυγχάνουν HbA1c

33,6

30,9

<7% με αρχική τιμή HbA1c ≥ 7%2

 

N

 

Σωματικό βάρος (kg)

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

 

82,52

83,03

Μεταβολή από την αρχική τιμή1

 

-3,12

1,34

Διαφορά από τη γλιμεπιρίδη1 (97,5%

.Ε.)

-4,46** (-4,87, -4,05)

 

N

 

Συστ. ΑΠ (mmHg)2

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

 

133,4

133,5

Μεταβολή από την αρχική τιμή1

 

-3,1

2,5

Διαφορά από τη γλιμεπιρίδη1 (97,5%

.Ε.)

-5,6** (-7,0, -4,2)

 

aΣύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF) πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης

bΈως και 4 mg γλιμεπιρίδης

1Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2 LOCF, τιμές μετά από αντιυπερτασική διάσωση λογοκριμένες

*τιμή p <0,0001 για μη κατωτερότητα και τιμή p = 0,0153 για ανωτερότητα **τιμή p <0,0001

Επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη Εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε πολλαπλή ημερησίως χορήγηση ινσουλίνης

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε πολλαπλή ημερησίως χορήγηση ινσουλίνης, με ή χωρίς ταυτόχρονη αγωγή με μετφορμίνη, εκτιμήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 52 εβδομάδων. Κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες και τις τελευταίες 12 εβδομάδες, η δόση ινσουλίνης διατηρήθηκε σταθερή, αλλά προσαρμόστηκε για να επιτευχθούν προγευματικά επίπεδα γλυκόζης <100 mg/dl [5,5 mmol/l] και μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης <140 mg/dl [7,8 mmol/l] μεταξύ των εβδομάδων 19 και 40.

Την Εβδομάδα 18, η εμπαγλιφλοζίνη παρείχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της HbA1c σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (Πίνακας 7).

Την Εβδομάδα 52, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση HbA1c και μείωση της δοσολογίας ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και σε μια μείωση σε FPG και σωματικό βάρος.

Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις 18 και 52 εβδομάδες σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ινσουλίνης με ή χωρίς μετφορμίνη

 

 

 

Εικονικό

 

 

Jardiance

 

 

 

φάρμακο

 

 

10 mg

25 mg

N

 

 

 

 

HbA1c (%) την εβδομάδα 18

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

 

8,33

 

 

8,39

8,29

Μεταβολή από την

 

 

-0,50

 

 

-0,94

-1,02

αρχική τιμή1

 

 

 

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

 

-0,44* (-0,61, -0,27)

-0,52* (-0,69, -0,35)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

 

N

 

 

 

 

HbA1c (%) την

 

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα 522

 

 

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

 

8,25

 

 

8,40

8,37

Μεταβολή από την

 

 

-0,81

 

 

-1,18

-1,27

αρχική τιμή1

 

 

 

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

 

-0,38*** (-0,62, -0,13)

-0,46* (-0,70, -0,22)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

 

N

 

 

 

 

Ασθενείς (%) που

 

 

 

 

 

 

 

επιτυγχάνουν HbA1c

 

26,5

 

 

39,8

45,8

<7% με αρχική τιμή

 

 

 

HbA1c ≥7% την

 

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα 52

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

Δόση ινσουλίνης (IU/ημέρα)

 

 

 

 

 

την εβδομάδα 522

 

 

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

 

89,94

 

 

88,57

90,38

Μεταβολή από την

 

 

10,16

 

 

1,33

-1,06

αρχική τιμή1

 

 

 

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

 

-8,83

#

(-15,69, -1,97)

-11,22** (-18,09, -4,36)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

 

 

N

 

 

 

 

Σωματικό βάρος (kg)

 

 

 

 

 

την εβδομάδα 522

 

 

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

96,34

 

 

96,47

95,37

Μεταβολή από την

 

 

0,44

 

 

-1,95

-2,04

αρχική τιμή1

 

 

 

 

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-2,39* (-3,54, -1,24)

-2,48* (-3,63, -1,33)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

1Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2 Εβδομάδα 19-40: δοσολογικό σχήμα θεραπείας treat-to-target (θεραπεία με τιτλοποίηση για την επίτευξη των στόχων) για την προσαρμογή της δόσης ινσουλίνης για την επίτευξη προκαθορισμένων επιπέδων στόχου γλυκόζης (προγευματικά <100 mg/dl (5,5 mmol/l), μεταγευματικά <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

*τιμή p <0,0001

**τιμή p = 0,0003

***τιμή p = 0,0005

# τιμή p = 0,0040

Εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και/ή μια σουλφονυλουρία εκτιμήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 78 εβδομάδων. Κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες, η δόση ινσουλίνης διατηρήθηκε σταθερή, αλλά προσαρμόστηκε για να επιτευχθεί FPG <110 mg/dl τις επόμενες 60 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 18, η εμπαγλιφλοζίνη παρείχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της HbA1c (Πίνακας 8).

Στις 78 εβδομάδες, η εμπαγλιφλοζίνη παρείχε στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c και μείωση της δοσολογίας ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση σε FPG, σωματικό βάρος και αρτηριακή πίεση.

Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις 18 και 78 εβδομάδες σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη ή σουλφονυλουρίαa

 

 

Εικονικό

Εμπαγλιφλοζίνη

Εμπαγλιφλοζίνη

 

 

φάρμακο

10 mg

25 mg

N

 

HbA1c (%) την εβδομάδα 18

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

8,10

8,26

8,34

Μεταβολή από την αρχική

-0,01

-0,57

-0,71

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-0,56* (-0,78, -0,33)

-0,70* (-0,93, -0,47)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

HbA1c (%) την εβδομάδα 78

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

8,09

8,27

8,29

Μεταβολή από την αρχική

-0,02

-0,48

-0,64

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-0,46* (-0,73, -0,19)

-0,62* (-0,90, -0,34)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

N

 

Δόση βασικής ινσουλίνης

 

 

 

(IU/ημέρα) την εβδομάδα 78

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

47,84

45,13

48,43

Μεταβολή από την αρχική

5,45

-1,21

-0,47

τιμή1

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-6,66** (-11,56, -1,77)

-5,92** (-11,00, -0,85)

φάρμακο1 (97,5%

.Ε.)

 

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) - Ασθενείς που ολοκλήρωσαν, χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF) πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης

1 μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

*τιμή p <0,0001

**τιμή p <0,025

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεδομένα 52 εβδομάδων ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη σε αντιδιαβητική θεραπεία αξιολογήθηκε σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για 52 εβδομάδες. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μια στατιστικά σημαντική μείωση HbA1c (Πίνακας 9) και κλινικά σημαντική βελτίωση της FPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 24. Η βελτίωση της HbA1c, του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκε για έως και 52 εβδομάδες.

Πίνακας 9: Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με νεφρική δυσλειτουργίαa

 

 

Εικονικό

Εμπαγλιφλοζίν

Εμπαγλιφλοζί

Εικονικό

Εμπαγλιφλοζί

 

 

φάρμακο

η 10 mg

νη 25 mg

φάρμακο

νη 25 mg

 

 

eGFR ≥60 έως <90 ml/min/1,73 m²

eGFR ≥30 έως

 

 

<60 ml/min/1,73 m²

 

 

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

τιμή)

 

 

 

 

 

 

 

Μεταβολή από την

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

αρχική τιμή1

Διαφορά από το

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42*

εικονικό φάρμακο1

 

 

(95%

.Ε.)

 

(-0,72, -0,32)

(-0,88, -0,49)

 

(-0,56, -0,28)

 

 

 

 

 

N

 

Ασθενείς (%) που

 

 

 

 

 

επιτυγχάνουν HbA1c

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

<7% με αρχική τιμή

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7%2

 

 

 

 

 

N

 

Σωματικό βάρος (kg)2

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

τιμή)

 

 

 

 

 

 

 

Μεταβολή από την

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

αρχική τιμή1

Διαφορά από το

 

-1,43

-2,00

 

-0,91

εικονικό φάρμακο1

 

 

(95%

.Ε.)

 

(-2,09, -0,77)

(-2,66, -1,34)

 

(-1,41, -0,41)

 

 

 

 

 

N

 

Συστ. ΑΠ (mmHg)2

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή (μέση

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

τιμή)

 

 

 

 

 

 

 

Μεταβολή από την

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

αρχική τιμή1

Διαφορά από το

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

εικονικό φάρμακο1

 

 

(95%

.Ε.)

 

(-6,86, -0,29)

(-8,41, -1,82)

 

(-6,88, -1,68)

 

 

 

 

 

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF) πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης

1Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα ως αποτέλεσμα της διαδικασίας διαδοχικών δοκιμασιών επιβεβαίωσης

* p<0,0001

Καρδιαγγειακή έκβαση

Η διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη EMPA-REG OUTCOME συνέκρινε τις συγκεντρωτικές δόσεις της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg και 25 mg με εικονικό φάρμακο ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Ένα σύνολο 7.020 ασθενών έλαβαν θεραπεία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 2.345, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 2.342, εικονικό φάρμακο: 2.333) και υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση για διάμεσο χρόνο 3,1 ετών. Η μέση ηλικία ήταν 63 έτη, η μέση τιμή HbA1c ήταν 8,1% και το 71,5% ήταν άρρενες. Στην αρχική εκτίμηση, το 74% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με μετφορμίνη, το 48% με ινσουλίνη και το 43% με σουλφονυλουρία. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς (52,2%) είχαν eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2, το 17,8% 45-60 ml/min/1,73 m2 και το 7,7% 30-45 ml/min/1,73 m2.

Την εβδομάδα 12 παρατηρήθηκε μια προσαρμοσμένη μέση (SE) βελτίωση στην HbA1c κατά τη σύγκριση με την αρχική τιμή 0,11% (0,02) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 0,65% (0,02) και 0,71% (0,02) στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 και 25 mg. Μετά από τις 12 πρώτες εβδομάδες ο γλυκαιμικός έλεγχος βελτιστοποιήθηκε ανεξάρτητα από την ερευνητική θεραπεία. Επομένως, η επίδραση περιορίστηκε την εβδομάδα 94, με μια προσαρμοσμένη μέση (SE) βελτίωση στην HbA1c της τάξεως του 0,08% (0,02) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 0,50% (0,02) και 0,55% (0,02) στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 και 25 mg.

Ηεμπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη στη μείωση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση της θεραπείας καθορίστηκε από μια σημαντική μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου χωρίς σημαντικές μεταβολές στο μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Η μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου ήταν συγκρίσιμη για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg (Εικόνα 1) και επιβεβαιώθηκε από μια βελτιωμένη συνολική επιβίωση (Πίνακας 10).

Ηαποτελεσματικότητα για την αποτροπή της καρδιαγγειακής θνησιμότητας δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά σε χρήστες αναστολέων DPP-4 ή σε ασθενείς μαύρου χρώματος καθώς η εκπροσώπηση των εν λόγω ομάδων στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME υπήρξε περιορισμένη.

Πίνακας 10: Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις παραμέτρους του και τη θνησιμότηταa

 

Εικονικό φάρμακο

Εμπαγλιφλοζίνηb

N

2.333

4.687

Χρόνος έως το πρώτο συμβάν

 

 

καρδιαγγειακού (CV) θανάτου, μη

282 (12,1)

490 (10,5)

θανατηφόρου εμφράγματος του

μυοκαρδίου (MI), ή μη θανατηφόρου

 

 

εγκεφαλικού επεισοδίου) N (%)

 

 

Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού

 

0,86 (0,74, 0,99)

φαρμάκου (95,02% CI)*

 

 

p−value για ανωτερότητα

 

0,0382

Καρδιαγγειακός (CV) Θάνατος N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού

 

0,62 (0,49, 0,77)

φαρμάκου (95% CI)

 

 

p-value

 

<0,0001

Μη θανατηφόρο έμφραγμα του

121 (5,2)

213 (4,5)

μυοκαρδίου (MI) N (%)

 

 

Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού

 

0,87 (0,70, 1,09)

φαρμάκου (95% CI)

 

 

p−value

 

0,2189

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο N

60 (2,6)

150 (3,2)

(%)

 

 

Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού

 

1,24 (0,92, 1,67)

φαρμάκου (95% CI)

 

 

p−value

 

0,1638

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού

 

0,68 (0,57, 0,82)

φαρμάκου (95% CI)

 

 

p-value

 

<0,0001

Μη Καρδιαγγειακή (CV) θνησιμότητα N

57 (2,4)

97 (2,1)

(%)

 

 

Σχετικός λόγος κινδύνου έναντι εικονικού

 

0,84 (0,60, 1,16)

φαρμάκου (95% CI)

 

 

CV = καρδιαγγειακός, MI = έμφραγμα του μυοκαρδίου

aΣύνολο ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία (TS), π.χ. ασθενείς που είχαν λάβει τουλάχιστον μια δόση του φαρμάκου της μελέτης

bΣυγκεντρωτικές δόσεις εμπαγλιφλοζίνης 10 mg και 25 mg

* Καθώς τα δεδομένα της δοκιμής συμπεριλήφθηκαν σε μια ενδιάμεση ανάλυση, εφαρμόστηκε ένα αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 95,02%, το οποίο αντιστοιχεί σε μια p-value μικρότερη του 0,0498 για σημαντικότητα.

Εικόνα 1 Χρόνος έως το συμβάν καρδιαγγειακού θανάτου στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME

Γλυκόζη πλάσματος σε κατάσταση νηστείας

Σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, πιογλιταζόνη ή μετφορμίνη συν μια σουλφονυλουρία οδήγησε σε μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή της FPG κατά -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Αυτή η επίδραση παρατηρήθηκε μετά από 24 εβδομάδες και διατηρήθηκε για 76 εβδομάδες.

Μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών

Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη σε μετφορμίνη ή μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία οδήγησε σε κλινικά σημαντική μείωση της μεταγευματικής γλυκόζης 2 ωρών (δοκιμασία αντοχής μετά από γεύμα) στις 24 εβδομάδες (επιπρόσθετα σε μετφορμίνη: εικονικό φάρμακο +5,9 mg/dl, εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: - 46,0 mg/dl, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: - 44,6 mg/dl, επιπρόσθετα σε μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία: εικονικό φάρμακο -2,3 mg/dl, εμπαγλιφλοζίνη

10 mg: - 35,7 mg/dl, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: - 36,6 mg/dl).

Ασθενείς με υψηλή αρχική τιμή HbA1c >10%

Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση τριών μελετών φάσης 3, η θεραπεία με ανοιχτής ετικέτας εμπαγλιφλοζίνη 25 mg σε ασθενείς με βαριά υπεργλυκαιμία (N=184, μέση αρχική τιμή της HbA1c 11,15%) οδήγησε σε κλινικά σχετική μείωση HbA1c από την αρχική τιμή κατά 3,27% την εβδομάδα 24. Σε αυτές τις μελέτες δεν συμπεριλαμβάνονταν σκέλη εικονικού φαρμάκου ή εμπαγλιφλοζίνης 10 mg.

Σωματικό βάρος

Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση 4 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους (-0,24 kg για εικονικό φάρμακο, -2,04 kg για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και -2,26 kg για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg) την εβδομάδα

24 που διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 52 (-0,16 kg για εικονικό φάρμακο, -1,96 kg για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και -2,25 kg για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg).

Αρτηριακή πίεση

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης εκτιμήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υψηλή αρτηριακή πίεση υπό διαφορετικές αντιδιαβητικές και έως και 2 αντιυπερτασικές θεραπείες. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη μία φορά την ημέρα οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση της HbA1c και της 24 ωρης μέσης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης όπως προσδιορίστηκε με περιπατητική παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης (Πίνακας 11). Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μειώσεις της συστολικής ΑΠ και διαστολικής ΑΠ σε καθιστή θέση.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 12 σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μη ελεγχόμενη αρτηριακή πίεσηa

 

 

Εικονικό φάρμακο

Jardiance

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%) την εβδομάδα 121

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

7,90

7,87

7,92

Μεταβολή από την

0,03

-0,59

-0,62

αρχική τιμή2

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-0,62* (-0,72, -0,52)

-0,65* (-0,75, -0,55)

φάρμακο2 (95%

.Ε.)

 

24ωρη συστ. ΑΠ την εβδομάδα 123

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

131,72

131,34

131,18

Μεταβολή από την

0,48

-2,95

-3,68

αρχική τιμή4

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-3,44* (-4,78, -2,09)

-4,16* (-5,50, -2,83)

φάρμακο4 (95%

.Ε.)

 

24ωρη διαστ. ΑΠ την εβδομάδα 123

 

 

Αρχική τιμή (μέση τιμή)

75,16

75,13

74,64

Μεταβολή από την

0,32

-1,04

-1,40

αρχική τιμή5

 

Διαφορά από το εικονικό

 

-1,36** (-2,15, -0,56)

-1,72* (-2,51, -0,93)

φάρμακο5 (95%

.Ε.)

 

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS)

1LOCF, τιμές μετά από λήψη θεραπείας αντιδιαβητικής διάσωσης λογοκριμένες

2Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή και αριθμό αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων

3LOCF, τιμές μετά από λήψη θεραπείας αντιδιαβητικής διάσωσης ή αλλαγή θεραπείας αντιυπερτασικής διάσωσης λογοκριμένες

4Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή συστ. Α.Π., αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή και αριθμό αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων

5Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή διαστ. Α.Π., αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή και αριθμό αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων

* τιμή p <0,0001 ** τιμή p <0,001

Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση 4 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: -3,9 mmHg, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: -4,3 mmHg) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο

(-0,5 mmHg) και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: -1,8 mmHg, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: -2,0 mmHg) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (-0,5 mmHg) την εβδομάδα 24 που διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 52.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Jardiance σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ηφαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης έχει χαρακτηριστεί εκτενώς σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά από του στόματος χορήγηση, η εμπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε

ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο tmax 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Ακολούθως, οι συγκεντρώσεις πλάσματος έφθιναν με διφασικό τρόπο με μια φάση ταχείας κατανομής και μια σχετικά βραδεία τελική φάση. Η σταθεροποιημένης

κατάστασης μέση AUC πλάσματος και η Cmax ήταν 1870 nmol.h/l και 259 nmol/l με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 4740 nmol.h/l και 687 nmol/l με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg μία φορά την ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της εμπαγλιφλοζίνης εφάπαξ δόσης και σταθερής κατάστασης ήταν παρόμοιες, υποδηλώνοντας γραμμική φαρμακοκινητική σε σχέση με το χρόνο. Δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με διαβήτη τύπου 2.

Ηχορήγηση εμπαγλιφλοζίνης 25 mg μετά από τη λήψη ενός γεύματος υψηλών λιπαρών και υψηλών

θερμίδων οδήγησε σε ελαφρά μικρότερη έκθεση. Η AUC μειώθηκε κατά 16% περίπου και η Cmax μειώθηκε κατά 37% περίπου σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η παρατηρούμενη επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική και η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι είναι 73,8 l με βάση την ανάλυση της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Μετά από τη χορήγηση από του στόματος διαλύματος [14C]-εμπαγλιφλοζίνης σε υγιείς εθελοντές, ο καταμερισμός ερυθροκυττάρων ήταν περίπου 37% και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 86%.

Βιομετασχηματισμός

Δεν ανιχνεύτηκαν μείζονες μεταβολίτες της εμπαγλιφλοζίνης στο ανθρώπινο πλάσμα και οι πιο διαδεδομένοι μεταβολίτες ήταν τρία συζυγή γλυκουρονίδια (2-, 3- και 6-O γλυκουρονίδιο). Η συστηματική έκθεση κάθε μεταβολίτη ήταν κάτω από 10% του συνολικού σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού εμπαγλιφλοζίνης στον άνθρωπο είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω 5'-διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφερασών UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 και UGT1A9.

Αποβολή

Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η φαινόμενη τελική ημίσεια ζωή αποβολής της εμπαγλιφλοζίνης εκτιμήθηκε ότι είναι 12,4 ώρες και η φαινόμενη κάθαρση μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν 10,6 l/ώρα. Οι διακυμάνσεις μεταξύ ατόμων και οι υπολειμματικές διακυμάνσεις για την κάθαρση εμπαγλιφλοζίνης μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν 39,1% και 35,8% αντιστοίχως. Με δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως, σταθερής κατάστασης συγκεντρώσεις πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης επιτεύχθηκαν στην πέμπτη δόση. Σε συνέπεια με την ημίσεια ζωή, έως και 22% συσσώρευση, αναφορικά με την AUC πλάσματος παρατηρήθηκε σε σταθερή κατάσταση. Μετά από του στόματος χορήγηση διαλύματος εμπαγλιφλοζίνης επισημασμένης με [14C] σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 96% της χορηγηθείσας με το φάρμακο ραδιενέργειας απεκκρίθηκε

στα κόπρανα (41%) ή τα ούρα (54%). Το μεγαλύτερο μέρος της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν αμετάβλητο μητρικό φάρμακο και περίπου η μισή σχετιζόμενη με το φάρμακο ραδιενέργεια που απεκκρίθηκε στα ούρα ήταν αμετάβλητο μητρικό φάρμακο.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 - <90 ml/min/1,73 m2) και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια/τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD), η AUC της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά περίπου 18%, 20%, 66% και 48% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης ήταν παρόμοια σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική ανεπάρκεια/ESRD σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα κορυφαία επίπεδα πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης ήταν περίπου 20% υψηλότερα σε άτομα με ήπια και βαριά νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού κατέδειξε ότι η φαινόμενη κάθαρση εμπαγλιφλοζίνης μετά από του στόματος χορήγηση μειώθηκε με μια μείωση του eGFR, οδηγώντας σε αύξηση στην έκθεση φαρμάκου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία σύμφωνα με την ταξινόμηση Child-Pugh, η AUC της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά περίπου 23%, 47% και 75% και η Cmax κατά περίπου 4%, 23% και 48% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δείκτης μάζας σώματος

Ο Δείκτης Μάζας Σώματος δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Σε αυτή την ανάλυση, η AUC εκτιμήθηκε ότι είναι 5,82%, 10,4%, και 17,3% χαμηλότερη σε άτομα με ΔΜΣ 30, 35 και 45 kg/m2, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2.

Φύλο

Το φύλο δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Φυλή

Στην φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC εκτιμήθηκε ότι είναι 13,5% υψηλότερη σε Ασιάτες με δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2, σε σύγκριση με μη Ασιάτες με δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2.

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες χαρακτηρισμού της φαρμακοκινητικής της εμπαγλιφλοζίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας, γονιμότητας και πρώιμης ανάπτυξης του εμβρύου.

Σε μακροχρόνιες μελέτες τοξικότητας σε τρωκτικά και σκύλους, παρατηρήθηκαν σημεία τοξικότητας σε εκθέσεις μεγαλύτερες από ή ίσες με 10 φορές την κλινική δόση της εμπαγλιφλοζίνης. Η κύρια τοξικότητα ήταν σχετική με δευτερεύουσα φαρμακολογία σχετιζόμενη με απώλεια γλυκόζης στα ούρα και ηλεκτρολυτικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου μειωμένου σωματικού βάρους και

σωματικού λίπους, αυξημένης κατανάλωσης τροφής, διάρροιας, αφυδάτωσης, μειωμένης γλυκόζης ορού και αυξήσεων σε άλλες παραμέτρους του ορού που αντανακλούν αυξημένο πρωτεϊνικό μεταβολισμό και γλυκονεογένεση, αλλαγές ούρων, όπως πολυουρία και γλυκοζουρία και μικροσκοπικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης μεταλλοποίησης στους νεφρούς και σε ορισμένους μαλακούς και αγγειακούς ιστούς. Μικροσκοπική ένδειξη των επιδράσεων της υπερβολικής φαρμακολογίας στο νεφρό παρατηρήθηκε σε μερικά είδη, συμπεριλαμβανομένης σωληναριακής διάτασης, καθώς και σωληναριακής και πυελικής μεταλλοποίησης σε περίπου 4 φορές την κλινική AUC έκθεση εμπαγλιφλοζίνης που σχετίζεται με τη δόση των 25 mg.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν είναι γονοτοξική.

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών, η εμπαγλιφλοζίνη δεν αύξησε την επίπτωση όγκων σε θήλεις επίμυες έως και την υψηλότερη δόση των 700 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχεί σε περίπου

72 φορές τη μέγιστη κλινική AUC έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Σε άρρενες επίμυες, σχετιζόμενες με τη θεραπεία καλοήθεις αγγειακές υπερπλαστικές βλάβες (αιμαγγειώματα) των μεσεντέριων λεμφαδένων παρατηρήθηκαν στην υψηλότερη δόση αλλά όχι σε 300 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχούν σε περίπου 26 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Οι όγκοι διάμεσων κυττάρων στους όρχεις παρατηρήθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε επίμυες σε 300 mg/kg/ημέρα και άνω, αλλά όχι σε

100 mg/kg/ημέρα που αντιστοιχούν σε περίπου 18 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Αμφότεροι οι όγκοι είναι συχνοί σε επίμυες και είναι απίθανο να είναι σχετικοί για τον άνθρωπο.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης όγκων σε θήλεις ποντικούς σε δόσεις έως και 1.000 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχούν σε περίπου 62 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Σε άρρενες ποντικούς, η εμπαγλιφλοζίνη προκάλεσε νεφρικούς όγκους σε δόση 1.000 mg/kg/ημέρα αλλά όχι σε 300 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχούν σε περίπου 11 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Ο τρόπος δράσης για αυτούς τους όγκους εξαρτάται από τη φυσική προδιάθεση του άρρενα ποντικού στη νεφρική παθολογία και μια μεταβολική οδό που δεν αντανακλά αυτή του ανθρώπου. Οι νεφρικοί όγκοι αρρένων ποντικών θεωρούνται μη σχετικοί για τον άνθρωπο.

Σε εκθέσεις που υπερβαίνουν κατά πολύ την έκθεση στον άνθρωπο μετά από θεραπευτικές δόσεις, η εμπαγλιφλοζίνη δεν είχε ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την πρώιμη ανάπτυξη του εμβρύου. Η εμπαγλιφλοζίνη χορηγούμενη κατά την περίοδο της οργανογένεσης δεν ήταν τερατογόνος. Μόνο σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις, η εμπαγλιφλοζίνη προκάλεσε επίσης κάμψη οστών άκρων στους επίμυες και αυξημένη απώλεια εμβρύου ή κυήματος σε κονίκλους.

Σε μελέτες προ- και μεταγεννητικής τοξικότητας σε επίμυες, παρατηρήθηκε μειωμένη αύξηση βάρους των απογόνων σε μητρικές εκθέσεις περίπου 4 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Τέτοια επίδραση δεν παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση ίση με τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Η σημασία αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο δεν είναι σαφής.

Σε μια μελέτη τοξικότητας σε νεαρά ζώα στον αρουραίο, όταν η εμπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε από τη μεταγεννητική ημέρα 21 μέχρι τη μεταγεννητική ημέρα 90, διαπιστώθηκε μια όχι ανεπιθύμητη, ελάχιστη έως ήπια διαστολή των νεφρικών σωληναρίων και της πυέλου στους νεαρούς αρουραίους μόνο στα 100 mg/kg/ημέρα, τα οποία προσεγγίζουν 11 φορές τη μέγιστη κλινική δόση των 25 mg. Τα ευρήματα αυτά ήταν απόντα μετά από μια περίοδο ανάρρωσης 13 εβδομάδων χωρίς φάρμακο.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη με υμένιο Υπρομελλόζη

Διοξείδιο τιτανίου (E171) Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη (400)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάτρητες κυψέλες μίας δόσης από PVC/αλουμίνιο.

Μεγέθη συσκευασίας 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 και 100 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Γερμανία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Jardiance 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Μαΐου 2014

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται