Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουKadcyla
Κωδικός ATCL01XC14
Ουσίαtrastuzumab emtansine
ΚατασκευαστήςRoche Registration Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kadcyla 100 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Kadcyla 160 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Φιαλίδιο μίας χρήσης των 100 mg το οποίο περιέχει κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και παρέχει μετά την ανασύσταση 5 mL των 20 mg/mL τραστουζουμάμπης εμτανσίνης (βλ. παράγραφο 6.6).

Φιαλίδιο μίας χρήσης των 160 mg το οποίο περιέχει κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και παρέχει μετά την ανασύσταση 8 mL των 20 mg/mL τραστουζουμάμπης εμτανσίνης (βλ. παράγραφο 6.6).

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη είναι ένα συζευγμένο αντίσωμα-φάρμακο, το οποίο περιέχει τραστουζουμάμπη, ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, το οποίο παράγεται από καλλιέργεια κυτταρικού εναιωρήματος θηλαστικού (ωοθήκη κινεζικού κρικητού), ομοιοπολικά συνδεδεμένο με το DM1, έναν αναστολέα μικροσωληνίσκων, μέσω του σταθερού θειοαιθερικού συνδέτη MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Λευκή έως υπόλευκη λυοφιλοποιημένη κόνις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Kadcyla, ως μονοθεραπεία, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με HER2-θετικό, ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη και μία ταξάνη, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό. Οι ασθενείς θα πρέπει είτε:

Να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο, είτε

Να έχουν αναπτύξει υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός έξι μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kadcyla θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρό και να χορηγείται υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία του τομέα υγειονομικής περίθαλψηςμε εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο.

Οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να έχουν κατάσταση όγκου HER2-θετικό, ο οποίος ορίζεται ως βαθμολογία 3+ στην αξιολόγηση

ανοσοϊστοχημείας (IHC) ή λόγο > 2,0 στη δοκιμασία in situ υβριδισμού (ISH), τα οποία εκτιμώνται με τη σήμανση CE στην In Vitro Διαγνωστική ιατρική συσκευή (IVD). Εάν δεν είναι διαθέσιμη In Vitro Διαγνωστική ιατρική συσκευή (IVD) με σήμανση CE, η κατάσταση HER2 θα πρέπει να εκτιμάται με μία εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση.

Προκειμένου να αποφευχθεί η λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων, είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες των φιαλιδίων για να διασφαλιστεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Kadcyla (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη) και όχι το Herceptin (τραστουζουμάμπη).

Δοσολογία

Ησυνιστώμενη δόση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης είναι 3,6 mg/κιλό σωματικού βάρους χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες (κύκλος 21 ημερών). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τη θεραπεία μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Ηαρχική δόση θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 90 λεπτά μετά από την αρχική έγχυση για πυρετό, ρίγη ή άλλες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις. Η θέση της έγχυσης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για πιθανή υποδόρια διήθηση κατά τη διάρκεια της χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν η προηγούμενη έγχυση ήταν καλά ανεκτή, οι επόμενες δόσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης δύνανται να χορηγηθούν ως εγχύσεις διάρκειας 30 λεπτών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 30 λεπτά μετά από την έγχυση.

Ο ρυθμός έγχυσης της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης θα πρέπει να επιβραδυνθεί ή διακοπεί, εάν ο ασθενής εμφανίσει σχετιζόμενα με την έγχυση συμπτώματα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων στην έγχυση.

Θα πρέπει να διατίθενται για άμεση χρήση φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αλλεργικών /αναφυλακτικών αντιδράσεων στην έγχυση, καθώς και εξοπλισμός αντιμετώπισης επείγουσας κατάστασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Καθυστερημένη ή παραλειπόμενη δόση

Εάν μία προγραμματισμένη δόση παραληφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Μην περιμένετε μέχρι τον επόμενο προγραμματισμένο κύκλο. Το χρονοδιάγραμμα χορήγησης θα πρέπει να προσαρμόζεται ώστε να διατηρείται μεσοδιάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ των δόσεων. Η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τις δοσολογικές συστάσεις (βλέπε παράγραφο 4.2, Δοσολογία).

Τροποποίηση της δόσης

Ηαντιμετώπιση των συμπτωματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων ενδέχεται να χρήζει προσωρινής διακοπής, μείωσης της δόσης, ή διακοπής της θεραπείας με το Kadcyla σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που παρέχονται στο κείμενο και στους Πίνακες 1 έως 5.

Ηδόση του Kadcyla δεν θα πρέπει να επανα-κλιμακωθεί μετά από τη μείωση της δόσης.

Πίνακας 1 Πρόγραμμα μείωσης της δόσης

Πρόγραμμα μείωσης της δόσης

Δόση που πρέπει να χορηγηθεί

(Η δόση έναρξης είναι 3,6 mg/kg)

 

Πρώτη μείωση της δόσης

3 mg/kg

Δεύτερη μείωση της δόσης

2,4 mg/kg

Απαίτηση για περαιτέρω μείωση της δόσης

Διακόψτε τη θεραπεία

Πίνακας 2 Κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης σε περίπτωση αυξημένων τρανσαμινασών (AST/ALT)

2ου βαθμού

3ου βαθμού

4ου βαθμού

(> 2,5 έως ≤ 5 ULN)

(> 5 έως ≤ 20 ULN)

(> 20 ULN)

Δεν απαιτείται τροποποίηση της

Μην χορηγήσετε

Διακόψτε την

δόσης.

τραστουζουμάμπη εμτανσίνη

τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.

 

μέχρι να επανέλθουν οι AST/ALT

 

 

σε βαθμό ≤ 2 (>2,5 έως ≤ 5 x

 

 

ULN), και στη συνέχεια μειώστε

 

 

τη δόση (βλέπε πίνακα 1).

 

ALT = αλανινική τρανσαμινάση, AST = ασπαρτική τρανσαμινάση, ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο.

Πίνακας 3 Κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης σε περίπτωση υπερχολερυθριναιμίας

2ου βαθμού

3ου βαθμού

4ου βαθμού

(> 1,5 έως ≤ 3 ULN)

(> 3 έως ≤ 10 ULN)

(> 10 ULN)

Μην χορηγήσετε

Μην χορηγήσετε

Διακόψτε την

τραστουζουμάμπη εμτανσίνη

τραστουζουμάμπη εμτανσίνη

τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.

μέχρι η ολική χολερυθρίνη να

μέχρι να επανέλθει η ολική

 

επανέλθει σε βαθμό ≤ 1 (>ULN

χολερυθρίνη σε βαθμό ≤ 1

 

έως 1,5 x ULN). Δεν απαιτείται

(>ULN έως 1,5 x ULN) , και στη

 

τροποποίηση της δόσης.

συνέχεια μειώστε τη δόση (βλέπε

 

 

πίνακα 1).

 

 

 

 

ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο.

 

 

Πίνακας 4 Κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης σε περίπτωση θρομβοπενίας

3ου βαθμού

4ου βαθμού

(Αιμοπετάλια: 25.000 έως

(Αιμοπετάλια: < 25.000/mm3)

< 50.000/mm3)

 

Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη

Μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη

εμτανσίνη μέχρι ο αριθμός των

εμτανσίνη μέχρι ο αριθμός των

αιμοπεταλίων να επανέλθει

αιμοπεταλίων να επανέλθει

σε βαθμό ≤ 1 (δηλ. αιμοπετάλια

σε βαθμό ≤ 1 (δηλ. αιμοπετάλια

≥ 75.000/mm3). Δεν απαιτείται

≥ 75.000/mm3), και στη συνέχεια

τροποποίηση της δόσης.

μειώστε τη δόση (βλέπε πίνακα 1).

Πίνακας 5 Τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας

 

 

LVEF 40% έως

LVEF 40% έως

 

 

 

≤ 45% και η

 

 

 

≤ 45% και η

 

 

 

μείωση είναι

Συμπτωματική

 

 

μείωση είναι <

 

 

≥ 10

LVEF < 40%

LVEF > 45%

10 ποσοστιαίες

καρδιακή

ποσοστιαίες

 

 

μονάδες σε

ανεπάρκεια

 

 

μονάδες σε

 

 

σχέση την

 

 

 

σχέση την

 

 

 

αρχική τιμή

 

 

 

αρχική τιμή

 

 

 

 

 

Μην χορηγήσετε

Συνεχίστε τη

Συνεχίστε τη

Μη χορηγήσετε

Διακόψτε την

τραστουζουμάμπη

θεραπεία με

θεραπεία με

τραστουζουμάμπη

τραστουζουμάμπη

εμτανσίνη.

τραστουζουμάμπη

τραστουζουμάμπη

εμτανσίνη.

εμτανσίνη.

 

εμτανσίνη.

εμτανσίνη.

 

 

Επαναλάβετε την

 

Επαναλάβετε την

Επαναλάβετε την

 

εκτίμηση του

 

εκτίμηση του

εκτίμηση του

 

LVEF σε

 

LVEF σε

LVEF σε

 

διάστημα

 

διάστημα 3

διάστημα

 

3 εβδομάδων. Εάν

 

εβδομάδων.

3 εβδομάδων. Εάν

 

το LVEF < 40%

 

 

το LVEF δεν έχει

 

επιβεβαιωθεί,

 

 

επανέλθει σε

 

διακόψτε την

 

 

εντός 10

 

τραστουζουμάμπη

 

 

ποσοστιαίες

 

εμτανσίνη.

 

 

μονάδες σε σχέση

 

 

 

 

με την αρχική

 

 

 

 

τιμή, διακόψτε

 

 

 

 

την

 

 

 

 

τραστουζουμάμπη

 

 

 

 

εμτανσίνη.

 

LVEF = Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας

 

 

 

Περιφερική νευροπάθεια

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς, οι οποίοι εμφανίζουν 3ου ή 4ου βαθμού περιφερική νευροπάθεια μέχρι να αποδράμει σε ≤ 2ου βαθμού. Στην επαναθεραπεία μπορεί να εξετασθεί μείωση της δόσης σύμφωνα με το πρόγραμμα μείωσης δόσης (βλέπε Πίνακα 1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για τη θεμελίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών λόγω των περιορισμένων δεδομένων στη συγκεκριμένη υποομάδα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδεικνύει ότι η ηλικία δεν επηρεάζει με κλινικά σημαντικό τρόπο τη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2).

Nεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν μπορεί να προσδιοριστεί λόγω ανεπαρκών δεδομένων και συνεπώς οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Hπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση έναρξης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της γνωστής ηπατοτοξικότητας που παρατηρείται με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει θεμελιωθεί καθώς δεν υπάρχει σχετική χρήση σε παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη μεταστατικού καρκίνου του μαστού (ΜΚΜ).

Τρόπος χορήγησης

Η ανασύσταση και η αραίωση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης πρέπει να γίνεται από επαγγελματία του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, και πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια χορήγηση push ή bolus.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προκειμένου να βελτιωθεί η δυνατότητα εντοπισμού των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται (ή να δηλώνεται) ευκρινώς στον φάκελο του ασθενούς.

Προκειμένου να να αποφευχθεί η λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων, είναι σημαντικό να ελέγξετε τις ετικέτες του φιαλιδίου για να διασφαλίσετε ότι το φαρμακευτικό προϊόν που παρασκευάζεται και χορηγείται είναι το Kadcyla (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη) και όχι το Herceptin (τραστουζουμάμπη).

Πνευμονική τοξικότητα

Στις κλινικές μελέτες με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη έχουν αναφερθεί περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD), συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας, ορισμένα εκ των οποίων οδήγησαν σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ή θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Τα σημεία και τα συμπτώματα περιλαμβάνουν δύσπνοια, βήχα, κόπωση και πνευμονικές διηθήσεις.

Συνιστάται η οριστική διακοπή της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή πνευμονίτιδα.

Οι ασθενείς με δύσπνοια κατά την ηρεμία, η οποία οφείλεται σε επιπλοκές προχωρημένης κακοήθειας και σε συννοσηρότητες μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πνευμονικών συμβαμάτων.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατοτοξικότητα, κυρίως υπό τη μορφή ασυμπτωματικών αυξήσεων στις συγκεντρώσεις των τρανσαμινασών ορού (τρανσαμινασαιμία 1ου-4ου βαθμού), έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ήταν γενικά παροδικές με μέγιστη αύξηση την ημέρα 8 μετά τη χορήγηση της θεραπείας και επακόλουθη επάνοδο σε Βαθμό 1 ή μικρότερο πριν τον επόμενο κύκλο. Έχει επίσης παρατηρηθεί αθροιστική επίδραση στις τρανσαμινάσες (η αναλογία των ασθενών με μη φυσιολογικές τιμές ALT/AST βαθμού 1-2 αυξάνεται με τους διαδοχικούς κύκλους).

Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών βελτιώθηκαν σε 1ου βαθμού ή φυσιολογικά επίπεδα σε διάστημα 30 ημερών από την τελευταία δόση τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Έχουν παρατηρηθεί σοβαρές διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων, συμπεριλαμβανομένης της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) του ήπατος και ορισμένες με θανατηφόρα έκβαση λόγω φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι παρατηρηθείσες περιπτώσεις ενδέχεται να περιεπλάκησαν με συννοσηρότητες και/ή φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούμενα ταυτόχρονα με γνωστή ηπατοτοξική δράση.

Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και την κάθε δόση. Οι ασθενείς με αρχική αύξηση στις τιμές της ALT (π.χ. λόγω ηπατικών μεταστάσεων) ενδέχεται να εμφανίζουν προδιάθεση για ηπατική βλάβη με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ηπατικού συμβάντος 3ου-5ου βαθμού ή αυξημένες τιμές στην εξέταση ηπατικής λειτουργίας. Οι μειώσεις της δόσης ή η διακοπή της δόσης λόγω αυξημένων επιπέδων τρανσαμινασών και ολικής χολερυθρίνης ορού προσδιορίζονται στην παράγραφο 4.2.

Έχουν εντοπιστεί περιπτώσεις οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) του ήπατος από βιοψίες ήπατος σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η οζώδης αναγεννητική υπερπλασία (NRH) είναι μία σπάνια κατάσταση του ήπατος, η οποία χαρακτηρίζεται από διάχυτη καλοήθη εξαλλαγή του ηπατικού παρεγχύματος σε μικρά αναγεννητικά οζίδια. Η οζώδης αναγεννητική υπερπλασία (NRH) ενδέχεται να οδηγήσει σε μη κιρρωτική πυλαία υπέρταση. Η διάγνωση της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο ιστοπαθολογικά. Το ενδεχόμενο της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH) θα πρέπει να εξετάζεται σε όλους τους ασθενείς με κλινικά συμπτώματα πυλαίας υπέρτασης και/ή σημείων τύπου κίρρωσης στην αξονική τομογραφία (CT) ήπατος αλλά με φυσιολογικά επίπεδα τρανσαμινασών και χωρίς άλλες εκδηλώσεις κίρρωσης. Κατά τη διάγνωση της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας (NRH), η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με τρανσαμινάσες ορού > 2,5 ULN

ήολική χολερυθρίνη ορού > 1.5 ULN πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με τρανσαμινάσες ορού > 3 ULN και ταυτόχρονα ολική χολερυθρίνη > 2 ULN. Η θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας. Έχει παρατηρηθεί κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας

(LVEF) < 40% σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, και επομένως, υπάρχει πιθανός κίνδυνος συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι γενικοί παράγοντες κινδύνου για ένα καρδιακό σύμβαμα και εκείνοι που εντοπίσθηκαν στις μελέτες καρκίνου μαστού στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας με τραστουζουμάμπη περιλαμβάνουν προχωρημένη ηλικία (>50 ετών), χαμηλές τιμές LVEF (<55%) κατά την αρχική εξέταση, χαμηλά επίπεδα LVEF πριν ή μετά τη χρήση πακλιταξέλης στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας, προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων, προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνη και υψηλό Δείκτη Σωματικής Μάζας (> 25 kg/m2).

Θα πρέπει να πραγματοποιηθούν τυπικές εξετάσεις καρδιακής λειτουργίας (υπερηχογράφημα καρδιάς ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (σάρωση MUGA)) πριν από την έναρξη και σε τακτά χρονικά διαστήματα (π.χ. κάθε τρεις μήνες) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στις κλινικές μελέτες, οι ασθενείς

είχαν LVEF ≥ 50% κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), σοβαρής καρδιακής αρρυθμίας για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται θεραπεία, ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς στηθάγχης σε διάστημα 6 μηνών από την τυχαιοποίηση, ή τρέχουσα δύσπνοια κατά την ηρεμία λόγω προχωρημένης κακοήθειας αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να καθυστερήσει ή θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία, εφόσον κρίνεται απαραίτητο, σε περιπτώσεις δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν διακόψει οριστικά την τραστουζουμάμπη λόγω σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR). Η θεραπεία

δεν συνιστάται γι’ αυτούς τους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, ειδικά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης.

Έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (εξαιτίας της απελευθέρωσης κυτταροκινών), οι οποίες χαρακτηρίζονται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: εξάψεις, ρίγη, πυρεξία, δύσπνοια, υπόταση, συριγμό, βρογχόσπασμο και ταχυκαρδία. Σε γενικές γραμμές, τα συμπτώματα αυτά δεν ήταν σοβαρά (βλ. παράγραφο 4.8). Στους περισσότερους ασθενείς, οι αντιδράσεις αυτές υποχώρησαν μέσα σε μερικές ώρες έως μία ημέρα μετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς με σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) μέχρι την αποδρομή των σημείων και των συμπτωμάτων. Η εξέταση του ενδεχομένου επαναθεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική εκτίμηση της σοβαρότητας της αντίδρασης. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν διακόψει οριστικά την τραστουζουμάμπη λόγω υπερευαισθησίας. Η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν συνιστάται γι’ αυτούς τους ασθενείς.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπερευαισθησία/αλλεργικές αντιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εκδηλώνονται κλινικά με τον ίδιο τρόπο με τη σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR). Σοβαρές, αναφυλακτικές αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί στις κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Θα πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αυτών των αντιδράσεων, καθώς και εξοπλισμός αντιμετώπισης επείγουσας ανάγκης. Σε περίπτωση πραγματικής αντίδρασης υπερευαισθησίας (στην οποία η σοβαρότητα της αντίδρασης αυξάνεται με τις επόμενες εγχύσεις), η θεραπεία με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη πρέπει να διακοπεί οριστικά

Αιμορραγία

Περιπτώσεις αιμορραγικών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας από το κεντρικό νευρικό, το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό σύστημα, έχουν αναφερθεί κατά τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Ορισμένα από αυτά τα αιμορραγικά συμβάματα είχαν ως αποτέλεσμα θανατηφόρες εκβάσεις. Σε ορισμένες από τις περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν, οι ασθενείς είχαν θρομβοπενία, ή ελάμβαναν επίσης αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Σε άλλες περιπτώσεις δεν υπήρχαν γνωστοί επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου. Χρησιμοποιήστε με προσοχή αυτούς τους παράγοντες και εξετάστε το ενδεχόμενο επιπρόσθετης παρακολούθησης όταν η συγχορήγηση είναι ιατρικά απαραίτητη.

Θρομβοπενία

Θρομβοπενία, ή μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, αναφέρθηκε συχνά με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση η οποία οδηγούσε σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Στις κλινικές μελέτες, η επίπτωση και η σοβαρότητα της θρομβοπενίας ήταν υψηλότερες στους Ασιάτες ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνιστάται η παρακολούθηση του αριθμού των αιμοπεταλίων πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Οι ασθενείς με θρομβοπενία (≤ 100.000/mm3) και οι ασθενείς υπό αντιπηκτική θεραπεία (π.χ. βαρφαρίνη, ηπαρίνη, ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 100.000/mm3 πριν από την έναρξη της θεραπείας. Σε περίπτωση μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων σε 3ου ή μεγαλύτερου βαθμού (< 50.000/mm3), μην χορηγήσετε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι να επανέλθει ο αριθμός των αιμοπεταλίων σε 1ου βαθμό (≥ 75.000/mm3) (βλ. παράγραφο 4.2).

Νευροτοξικότητα

Περιφερική νευροπάθεια, κυρίως 1ου βαθμού και κυρίως αισθητική, έχει αναφερθεί στις κλινικές

μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι ασθενείς με ≥ 3ου βαθμού περιφερική νευροπάθεια κατά την έναρξη της θεραπείας αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Η θεραπεία με

τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά σε ασθενείς που εμφανίζουν περιφερική νευροπάθεια 3ου ή 4ου βαθμού μέχρι την αποδρομή ή βελτίωση των συμπτωμάτων σε ≤ 2ου βαθμού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά σε συνεχή βάση για σημεία/συμπτώματα νευροτοξικότητας.

Περιεκτικότητα νατρίου στα έκδοχα

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης.

In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το DM1, ένα συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP3A5. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη και βορικοναζόλη) με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω της πιθανότητας αύξησης στην έκθεση του DM1 και τοξικότητας. Εξετάστε τη δυνατότητα χορήγησης άλλου φαρμακευτικού προϊόντος με μηδενική ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A4. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, εξετάστε το ενδεχόμενο καθυστέρησης της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μέχρι την κάθαρση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 από την κυκλοφορία (περίπου 3 ημίσειες ζωές αποβολής των αναστολέων) όταν είναι δυνατό. Εάν συγχορηγηθεί ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και η θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν μπορεί να καθυστερήσει, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη ενώ λαμβάνουν τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και για 7 μήνες μετά από την τελευταία δόση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Οι άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους θα πρέπει να χρησιμοποιούν, επίσης, αποτελεσματική αντισύλληψη.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε έγκυες γυναίκες. Η τραστουζουμάμπη, ένα συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη ή θάνατο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Σε μετεγκριτικές συνθήκες, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ολιγοϋδραμνίου, ορισμένες εκ των οποίων σχετίζονταν με θανατηφόρο πνευμονική υποπλασία, σε έγκυες γυναίκες, οι οποίες λάμβαναν τραστουζουμάμπη. Μελέτες σε ζώα της μαϋτανσίνης, μίας στενά σχετιζόμενης χημικής οντότητας της ίδιας κατηγορίας μαϋτανσινοειδών με το DM1, υποδεικνύουν ότι το DM1, το κυτταροτοξικό συστατικό αναστολής μικροσωληνίσκων της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, αναμένεται να είναι τερατογόνο και δυνητικά εμβρυοτοξικό (βλ. παράγραφο 5.3).

Η χορήγηση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε έγκυες γυναίκες δεν συνιστάται και οι γυναίκες πριν μείνουν έγκυες θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα να προκληθεί βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες θα πρέπει να επικοινωνούν αμέσως με τον γιατρό τους. Εάν μία έγκυος γυναίκα ακολουθεί θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, συνιστάται η στενή παρακολούθηση από διεπιστημονική ομάδα.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εφόσον πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα θηλάζοντα βρέφη, οι γυναίκες θα πρέπει να διακόπτουν τον θηλασμό πριν από την έναρξη θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι γυναίκες δύνανται να ξεκινήσουν τον θηλασμό 7 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ητραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μειχανώνΕίναι άγνωστη η σημασία των αναφερόμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων όπως η κούραση, η κεφαλαλγία, η ζάλη και η θαμπή όραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς που εμφανίζουν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανές μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης έχει αξιολογηθεί σε 1871 ασθενείς με καρκίνο του μαστού σε κλινικές μελέτες. Στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών:

οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) (> 0.5% των ασθενών) ήταν η αιμορραγία, η πυρεξία, η δύσπνοια, ο μυοσκελετικός πόνος, η θρομβοπενία, το κοιλιακό άλγος και ο έμετος.

οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) (≥25%) με την τραστουζουμάμπη

εμτανσίνη ήταν η ναυτία, η κόπωση, και η κεφαλαλγία. Η πλειοψηφία των ανεφερθέντων ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADR) ήταν 1ου ή 2ου βαθμού σοβαρότητας.

οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) βαθμού ≥ 3 κατά NCI-CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) (> 2%) ήταν η θρομβοπενία, τα αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, η αναιμία, η ουδετεροπενία, η κόπωση, η υποκαλιαιμία, ο μυοσκελετικός πόνος και η αιμορραγία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) σε 1871 ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) παρατίθενται στη συνέχεια ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και τις κατηγορίες συχνοτήτων: Οι κατηγορίες συχνοτήτων ορίζονται ως πολύ συχνές

(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα

δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων και κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC), οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) αναφέρθηκαν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια NCI-CTCAE για την εκτίμηση της τοξικότητας.

Πίνακας 6 Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADR) σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη υπό μορφή πίνακα

Kατηγορία/Οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σύστημα

 

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Ουρολοίμωξη

 

 

Διαταραχές του

Θρομβοπενία,

Ουδετεροπενία,

 

αιμοποιητικού και του

Αναιμία

Λευκοπενία

 

λεμφικού συστήματος

 

 

 

Διαταραχές του

 

Υπερευαισθησία στο

 

ανοσοποιητικού

 

φάρμακο

 

συστήματος

 

 

 

Διαταραχές του

Υποκαλιαιμία

 

 

μεταβολισμού και της

 

 

 

θρέψης

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Αϋπνία

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Περιφερική

Zάλη, Δυσγευσία,

 

συστήματος

νευροπάθεια,

Επηρεασμένη μνήμη

 

 

Κεφαλαλγία

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

Ξηροφθαλμία,

 

 

 

Επιπεφυκίτιδα,

 

 

 

Θαμπή όραση,

 

 

 

Αυξημένη

 

 

 

δακρύρροια

 

Καρδιακές διαταραχές

 

Δυσλειτουργία

 

 

 

αριστερής κοιλίας

 

Αγγειακές διαταραχές

Αιμορραγία

Υπέρταση

 

Διαταραχές του

Επίσταξη, Βήχας,

 

Πνευμονίτιδα

αναπνευστικού συστήματος,

Δύσπνοια

 

(ILD, Διάμεση

του θώρακα και του

 

 

πνευμονοπάθεια)

μεσοθωράκιου

 

 

 

Διαταραχές του

Στοματίτιδα,

Δυσπεψία,

 

γαστρεντερικού συστήματος

Διάρροια, Έμετος,

Ουλορραγία

 

 

Ναυτία,

 

 

 

Δυσκοιλιότητα,

 

 

 

Ξηροστομία,

 

 

 

Κοιλιακό άλγος

 

 

Διαταραχές ήπατος και

 

 

Ηπατοτοξικότητα,

χοληφόρων

 

 

Ηπατική

 

 

 

ανεπάρκεια,

 

 

 

Οζώδης

 

 

 

αναγεννητική

 

 

 

υπερπλασία,

 

 

 

Πυλαία υπέρταση

Διαταραχές του δέρματος

Εξάνθημα

Κνησμός, Αλωπεκία,

 

και του υποδόριου ιστού

 

Διαταραχή των

 

 

 

ονύχων, Σύνδρομο

 

 

 

παλαμο-πελματιαίας

 

 

 

ερυθροδυσαισθησίας,

 

 

 

Κνίδωση

 

Διαταραχές του

Μυοσκελετικός

 

 

μυοσκελετικού συστήματος

πόνος, Αρθραλγία,

 

 

και του συνδετικού ιστού

Μυαλγία

 

 

Γενικές διαταραχές και

Κόπωση, Πυρεξία,

Περιφερικό οίδημα

Εξαγγείωση στη

καταστάσεις της οδού

Εξασθένιση, Ρίγη

 

θέση της ένεσης

χορήγησης

 

 

 

 

Kατηγορία/Οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

 

Σύστημα

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένες

Αυξημένη αλκαλική

 

 

 

τρανσαμινάσες

φωσφατάση αίματος

 

 

Κακώσεις, δηλητηριάσεις

 

Σχετιζόμενες με την

 

 

και επιπλοκές θεραπευτικών

 

έγχυση αντιδράσεις

 

 

χειρισμών

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

 

 

Αυξημένες τρανσαμινάσες (AST/ALT)

Έχει παρατηρηθεί αύξηση στα επίπεδα των τρανσαμινασών ορού (1ου-4ου βαθμού) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.4). Οι αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ήταν γενικά παροδικές. Έχει παρατηρηθεί αθροιστική επίδραση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στα επίπεδα των τρανσαμινασών, και γενικά τα επίπεδα επανέρχονταν με τη διακοπή της θεραπείας. Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών αναφέρθηκαν στο 24,2% των ασθενών σε κλινικές μελέτες. Αυξημένα επίπεδα AST και ALT 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν στο 4,2% και 2,7% των ασθενών αντίστοιχα και συνήθως εμφανίζονταν στους πρώιμους κύκλους της θεραπείας (1-6). Σε γενικές γραμμές, τα ηπατικά συμβάντα βαθμού ≥ 3ου δεν σχετίστηκαν με πτωχή κλινική έκβαση. Οι επακόλουθες τιμές παρακολούθησης έτειναν να δείξουν βελτίωση σε εύρη που επέτρεπαν την παραμονή του ασθενούς στη μελέτη και τη συνέχιση της λήψης της υπό μελέτη θεραπείας στην ίδια ή σε μειωμένη δόση. Δεν παρατηρήθηκε σχέση ανάμεσα στην έκθεση στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (AUC), στη μέγιστη συγκέντρωση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στον ορό (Cmax), στη συνολική έκθεση στην τραστουζουμάμπη (AUC), ή στη Cmax του DM1 και στις αυξήσεις στις τρανσαμινάσες. Για τις τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων τρανσαμινασών, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας αναφέρθηκε στο 2,2% των ασθενών σε κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η πλειοψηφία των συμβάντων ήταν ασυμπτωματικές μειώσεις 1ου ή 2ου βαθμού στο LVEF. Συμβάντα 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν στο 0,4% των ασθενών. Συνιστάται επιπλέον παρακολούθηση του LVEF για τους ασθενείς με LVEF ≤ 45% (βλ. Πίνακα 5 στην παράγραφο 4.2 για ειδικές τροποποιήσεις της δόσης).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις χαρακτηρίζονται από ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω συμπτώματα: έξαψη, ρίγη, πυρεξία, δύσπνοια, υπόταση, συριγμός, βρογχόσπασμος και ταχυκαρδία. Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 4,0% των ασθενών σε κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπου αναφέρθηκαν έξι συμβάντα 3ου βαθμού και κανένα συμβάν 4ου βαθμού. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις απέδραμαν μέσα σε μερικές ώρες έως μία ημέρα μετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης. Δεν παρατηρήθηκε σχέση με τη δόση στις κλινικές μελέτες. Για τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Υπερευαισθησία αναφέρθηκε στο 2,6% των ασθενών σε κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, με αναφερόμενα ένα συμβάν βαθμού 3ου και ένα βαθμού 4ου. Συνολικά, η πλειοψηφία των αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και υποχώρησαν κατά τη θεραπεία. Για τις τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Αιμορραγία

Η επίπτωση των σοβαρών αιμορραγικών συμβαμάτων (Βαθμού ≥3) ήταν 2,2% των συνολικών ασθενών υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε κλινικές μελέτες. Σε ορισμένες από τις περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν, οι ασθενείς είχαν θρομβοπενία, ή ελάμβαναν επίσης αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Σε άλλες περιπτώσεις δεν υπήρχαν γνωστοί επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου. Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις αιμορραγικών συμβαμάτων με θανατηφόρα έκβαση.

Θρομβοπενία

Θρομβοπενία ή μειωμένα επίπεδα αιμοπεταλίων αναφέρθηκαν στο 24,9% των ασθενών στις κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση που οδηγούσε σε διακοπή της θεραπείας (2,6%). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε συμβάντα 1ου ή

2ου βαθμού (≥ 50.000/mm3), με τα κατώτατα επίπεδα να σημειώνονται έως την ημέρα 8 και γενικά να βελτιώνονται σε 0ου ή 1ου βαθμού (≥ 75.000/mm3) μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Στις κλινικές μελέτες, η επίπτωση και η σοβαρότητα της θρομβοπενίας ήταν υψηλότερες στους Ασιάτες ασθενείς. Ανεξαρτήτως φυλής, η επίπτωση των συμβάντων 3ου ή 4ου βαθμού (< 50.000/mm3) ήταν 8,7% στους ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Για τις τροποποιήσεις της δόσης στην περίπτωση της θρομβοπενίας, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Ανοσογονικότητα

Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσολογικής απάντησης στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Συνολικά, 836 ασθενείς από έξι κλινικές μελέτες εξετάστηκαν σε πολλά χρονικά σημεία για απαντήσεις αντιθεραπευτικών αντισωμάτων (ATA) στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Μετά από τη χορήγηση της δόσης, το 5,3% (44/836) των ασθενών ελέγχθηκε θετικό για αντισώματα κατά της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ένα ή περισσότερα χρονικά σημεία μετά από τη δόση. Η κλινική σημασία των αντισωμάτων κατά της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης δεν είναι ακόμα γνωστή.

Εξαγγείωση

Αντιδράσεις εξαιτίας της εξαγγείωσης έχουν παρατηρηθεί στις κλινικές μελέτες με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Οι εν λόγω αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες ή μέτριες και αποτελούνταν από ερύθημα, ευαισθησία, δερματικό ερεθισμό, πόνο ή οίδημα στο σημείο της έγχυσης. Οι αντιδράσεις αυτές έχουν παρατηρηθεί συχνότερα σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση. Η ειδική θεραπεία για την εξαγγείωση από την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη είναι άγνωστη αυτή τη στιγμή.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις

Ο πίνακας 7 παρουσιάζει τις μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στην κλινική μελέτη TDM4370g/BO21977.

Πίνακας 7 Μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στη μελέτη TDM4370g/BO21977

 

Τραστουζουμάμπη εμτανσίνη

 

Όλοι οι

3ου βαθμού (%)

4ου βαθμού

Παράμετρος

βαθμοί %

(%)

Ηπατικές

 

 

 

Αυξημένη χολερυθρίνη

< 1

Αυξημένη AST

< 1

Αυξημένη ALT

< 1

Αιματολογικές

 

 

 

Μειωμένα αιμοπετάλια

Μειωμένη αιμοσφαιρίνη

Μειωμένα ουδετερόφιλα

< 1

Κάλιο

 

 

 

Μειωμένο κάλιο

<1

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία από την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων αντιδράσεων και θα πρέπει να ξεκινά η χορήγηση κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, οι περισσότερες εκ των οποίων σχετίζονται με θρομβοπενία, και υπήρξε ένας θάνατος. Στο θανατηφόρο περιστατικό, ο ασθενής έλαβε κατά λάθος 6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης και κατέληξε περίπου 3 εβδομάδες μετά από την υπερδοσολογία. Δεν έχει θεμελιωθεί αιτιατή σχέση με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC14

Μηχανισμός δράσης

Το Kadcyla, τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, είναι ένα HER2-στοχευμένο συζευγμένο αντίσωμα-φάρμακο, το οποίο περιέχει την εξανθρωποποιημένη αντι-HER2 IgG1, τραστουζουμάμπη, η οποία συνδέεται ομοιοπολικά με τον αναστολέα μικροσωληνίσκων DM1 (παράγωγο της μαϋτανσίνης) μέσω του σταθερού θειοαιθερικού συνδέτη

MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate). Το emtansine αναφέρεται στο σύμπλεγμα MCC-DM1. Κατά μέσο όρο 3,5 μόρια DM1 συζευγνύονται σε κάθε μόριο τραστουζουμάμπης.

Ησύζευξη του DM1 στην τραστουζουμάμπη συνεπάγεται την εκλεκτικότητα του κυτταροτοξικού παράγοντα για τα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τον HER2, αυξάνοντας κατά συνέπεια την ενδοκυττάρια παροχή DM1 απευθείας στα κακοήθη κύτταρα. Με τη δέσμευσή του στον HER2, η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη υπόκειται σε διαμεσολαβούμενη από τον υποδοχέα εσωτερίκευση και επακόλουθη λυσοσωμική αποδόμηση, οδηγώντας στην απελευθέρωση κυτταροτοξικών καταβολιτών που περιέχουν DM1 (κυρίως λυσίνη-MCC-DM1).

Ητραστουζουμάμπη εμτανσίνη διαθέτει τους μηχανισμούς δράσης τόσο της τραστουζουμάμπης όσο και του DM1

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπως και η τραστουζουμάμπη, δεσμεύεται στην περιοχή IV του εξωκυττάριου τμήματος του HER2 (ECD), καθώς και στους υποδοχείς Fcγ και το

συμπλήρωμα C1q. Επιπλέον, η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπως και η τραστουζουμάμπη, αναστέλλει την αποκοπή του εξωκυττάριου τμήματος του HER2 ECD, αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού της φωσφατιδυλινοσιτολ 3-κινάσης (PI3-K), και διαμεσολαβεί την εξαρτώμενη από το αντίσωμα, κυτταρικά επαγώμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC) σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του μαστού, τα οποία υπερεκφράζουν τον HER2.

Το DM1, το κυτταροτοξικό συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, δεσμεύεται στην τουμπουλίνη. Αναστέλλοντας τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης, τόσο το DM1 όσο και η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη προκαλούν τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M, οδηγώντας τελικά σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Τα αποτελέσματα των in vitro δοκιμασιών κυτταροτοξικότητας δείχνουν ότι το DM1 είναι 20-200 φορές δραστικότερο από τις ταξάνες και τα αλκαλοειδή της βίνκα.

Ο συνδέτης MCC έχει σχεδιαστεί ώστε να περιορίζει τη συστηματική απελευθέρωση και να αυξάνει τη στοχευμένη παροχή του DM1, όπως καταδεικνύεται από τον εντοπισμό πολύ χαμηλών επιπέδων ελεύθερου DM1 στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα

TDM4370g/BO21977

Διεξήχθη μία φάσης III, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διεθνής, ανοιχτού σχεδιασμού κλινική μελέτη σε ασθενείς με HER2-θετικό, ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού (ΤΠΚΜ) ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού (ΜΚΜ), οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βάση τις ταξάνες και την τραστουζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και ταξάνη σε επικουρικό πλαίσιο και οι οποίοι εμφάνισαν υποτροπή κατά τη διάρκεια ή σε διάστημα έξι μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας. Μόνο οι ασθενείς με βαθμολογία 0 ή 1 στην κατάσταση λειτουργικότητας Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ήταν κατάλληλοι. Πριν από την ένταξη, τα δείγματα του καρκίνου του μαστού ήταν απαραίτητο να επιβεβαιωθούν κεντρικά ως προς την κατάσταση θετικότητας του HER2, η οποία ορίζεται ως βαθμολογία 3 + κατά IHC ή γονιδιακή ενίσχυση κατά ISH. Τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς, οι οποίοι είχαν ακολουθήσει θεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις, ήταν κατάλληλοι για ένταξη εάν δεν έχρηζαν θεραπείας για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, η διάμεση ηλικία ήταν τα 53 έτη, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν γυναίκες (99,8%), η πλειοψηφία των ασθενών άνηκε στην Καυκάσια φυλή (72%), και το 57% είχε νόσο θετική στον υποδοχέα των οιστρογόνων και/ή προγεστερόνης. Η μελέτη συνέκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης με εκείνη της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη. Συνολικά, 991 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ή λαπατινίμπη συν καπεσιταμπίνη ως εξής:

Σκέλος τραστουζουμάμπης εμτανσίνης: 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ενδοφλεβίως με έγχυση διάρκειας 30-90 λεπτών στην Ημέρα 1 κύκλου 21 ημερών

Σκέλος ελέγχου (λαπατινίμπη συν καπεσιταμπίνη): 1.250 mg/ημέρα λαπατινίμπης από του στόματος άπαξ ημερησίως σε κύκλο 21 ημερών συν 1.000 mg/m2 από του στόματος καπεσιταμπίνης δις ημερησίως στις ημέρες 1-14 κύκλου 21 ημερών

Τα συγκύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης επιτροπής εξέτασης (IRC) και η συνολική επιβίωση (OS) (βλέπε Πίνακα 8 και Εικόνες 1 έως 2).

Ο χρόνος έως την εξέλιξη των συμπτωμάτων, ο οποίος ορίζεται από τη μείωση κατά 5 βαθμούς στη βαθμολογία της υποκλίμακας TOI-B (Trials Outcome Index-Breast – Δείκτης έκβασης μελετών– Μαστός) του ερωτηματολογίου FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life – Λειτουργική εκτίμησης της αντικαρκινικής θεραπείας - Ποιότητα ζωής μαστού) εκτιμήθηκε, επίσης, κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης. Μεταβολή κατά 5 βαθμούς στην κλίμακα TOI-B θεωρείται κλινικά σημαντική.Το Kadcyla επιβράδυνε τον αναφερθέντα από τον ασθενη χρόνο έως την εξέλιξη του συμπτώματος για 7,1 μήνες συγκριτικά με τους 4,6 μήνες για το σκέλος ελέγχου (Λόγος κινδύνου 0,796 (0,667, 0,951), τιμή p 0,0121). Τα δεδομένα προέρχονται από μία μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού και δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Πίνακας 8 Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

 

 

 

Λαπατινίμπη +

 

Τραστουζουμάμπη

 

 

 

καπεσιταμπίνη

 

εμτανσίνη

 

 

 

n = 496

 

n = 495

Κύρια καταληκτικά σημεία

 

 

 

Ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS)

 

 

 

 

σύμφωνα με την εκτίμηση της

 

 

 

 

ανεξάρτητης επιτροπής εξέτασης (IRC)

 

 

 

 

Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν

 

304 (61,3%)

 

265 (53,5%)

Διάμεση διάρκεια ελεύθερης

 

6,4

 

9,6

επιδείνωσης επιβίωσης (PFS) (μήνες)

 

 

Λόγος κινδύνου

 

 

0,650

(διαστρωματοποιημένος*)

 

 

95% ΔΕ για τον λόγο κινδύνου

 

(0,549, 0,771)

 

 

 

 

 

 

Τιμή p (έλεγχος Log-rank,

 

 

 

 

διαστρωματοποιημένος*)

 

 

< 0,0001

Συνολική επιβίωση (OS)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αριθμός (%) ασθενών που πέθαναν

 

182 (36,7%)

 

149 (30,1%)

Διάμεση διάρκεια επιβίωσης (μήνες)

 

25,1

 

30,9

Λόγος κινδύνου

 

 

0,682

(διαστρωματοποιημένος*)

 

 

95% ΔΕ για τον λόγο κινδύνου

 

(0,548, 0,849)

 

 

 

 

 

Τιμή p (έλεγχος Log-rank*)

 

 

0,0006

Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

 

 

 

Ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS)

 

 

 

 

σύμφωνα με την εκτίμηση του

 

 

 

 

ερευνητή

 

 

 

 

Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν

 

335 (67,5%)

 

287 (58,0%)

Διάμεση διάρκεια ελεύθερης

 

 

5,8

 

9,4

επιδείνωσης επιβίωσης (PFS) (μήνες)

 

 

Λόγος κινδύνου (95% CI)

 

 

0,658 (0,560, 0,774)

 

 

 

 

Τιμή p (έλεγχος Log-rank*)

 

 

 

<0,0001

Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης

 

 

 

 

 

(ORR)

 

 

 

 

Ασθενείς με μετρήσιμη νόσο

 

 

 

Αριθμός ασθενών με OR (%)

 

 

120 (30,8%)

 

173 (43,6%)

 

 

 

 

Διαφορά (95% ΔΕ)

 

 

12,7% (6,0, 19,4)

 

 

 

 

Τιμή p (έλεγχος χ τετράγωνο Mantel-

 

 

 

0,0002

Haenszel*)

 

 

 

 

 

 

Λαπατινίμπη +

Τραστουζουμάμπη

 

 

καπεσιταμπίνη

εμτανσίνη

 

 

n = 496

n = 495

Διάρκεια αντικειμενικής

 

 

 

ανταπόκρισης (μήνες)

 

 

 

Αριθμός ασθενών με OR

 

 

 

 

 

Διάμεσο ΔΕ 95%

 

6,5 (5,5, 7,2)

12,6 (8,4, 20,8)

 

 

 

 

OS: συνολική επιβίωση, PFS: ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση, ORR: ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OR:

αντικειμενική ανταπόκριση, IRC: ανεξάρτητη επιτροπή εξέτασης, HR: λόγος κινδύνου, CI: διάστημα εμπιστοσύνης

*Διαστρωμάτωση ανά: περιοχή του πλανήτη (Ηνωμένες Πολιτείες, Δυτική Ευρώπη, άλλο), αριθμός προηγούμενων χημειοθεραπευτικών σχημάτων για την τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο (0-1 έναντι > 1), και τη σπλαχνική έναντι μη σπλαχνικής νόσου.

**Η ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) πραγματοποιήθηκε όταν παρατηρήθηκαν 331 συμβάντα. Από τη στιγμή που σημειώθηκε υπέρβαση του ορίου αποτελεσματικότητας στη συγκεκριμένη ανάλυση, η συγκεκριμένη ανάλυση θεωρείται οριστική.

Παρατηρήθηκε όφελος από τη θεραπεία στην υποομάδα των ασθενών, οι οποίοι είχαν εμφανίσει υποτροπή σε διάστημα 6 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας και δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία σε μεταστατικό πλαίσιο (n=118). Οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0.51 (95% ΔΕ: 0,30, 0,85) και 0,61 (95% ΔΕ: 0,32, 1,16), αντίστοιχα. Η διάμεση ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS) για την ομάδα της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν 10,8 μήνες και δεν επετεύχθη, αντίστοιχα, συγκριτικά με τους 5,7 μήνες και τους 27,9 μήνες, αντίστοιχα, για την ομάδα της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη.

Σχήμα 1 Καμπύλη Kaplan-meier της ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC)

Διάμεσος χρόνος (μήνες) Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ) Τιμή p στον έλεγχο log- rank

Ποσοστό ελεύθερο συμβαμάτων

Λαπ + Καπ (n=496) T-DM1 (n=495)

Χρόνος (Μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο:

Λαπ + Καπ

Λαπ + Καπ

T-DM1

6,4

9,6

 

0,650

 

(0,549, 0,771)

 

<0,001

T-DM1: τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, Λαπ: λαπατινίμπη, Καπ: καπεσιταμπίνη, IRC: ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης

Ο λόγος κινδύνου εκτιμάται βάσει διαστρωματοποιημένου μοντέλου Cox. Η τιμή p εκτιμάται βάσει διαστρωματοποιημένου ελέγχου log-rank.

Σχήμα 2 Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-meier

 

Λαπ + Καπ

T-DM1

Διάμεσος χρόνος

25,1

30,9

(μήνες)

 

0,682

Λόγος κινδύνου (95%

 

ΔΕ)

 

(0,548, 0,849)

Τιμή p στον έλεγχο log-

 

0,006

 

Ποσοστό ελεύθερο συμβαμάτων

 

Λαπ + Καπ (n=496)

 

T-DM1 (n=495)

Αριθμός σε κίνδυνο:

Διάρκεια επιβίωσης (μήνες)

Λαπ + Καπ

 

T-DM1: τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, Λαπ: λαπατινίμπη, Καπ: καπεσιταμπίνη,

Ο λόγος κινδύνου εκτιμάται βάσει στρωματοποιημένου μοντέλου Cox. Η τιμή p εκτιμάται βάσει στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank.

Στη μελέτη TDM4370g/BO21977, παρατηρήθηκε συνεπές όφελος από τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στην πλειοψηφία των προκαθορισμένων υποομάδων που αξιολογήθηκαν, υποστηρίζοντας την ισχύ του συνολικού αποτελέσματος. Στην υποομάδα των ασθενών με νόσο αρνητική σε ορμονικούς υποδοχείς (n=426), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,56 (95% ΔΕ: 0,44, 0,72) και 0,75 (95% ΔΕ: 0,54, 1,03), αντίστοιχα. Στην υποομάδα ασθενών με νόσο θετική σε ορμονικούς υποδοχείς (n=545), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,72 (95% ΔΕ: 0,58, 0,91) και 0,62 (95% ΔΕ: 0,46, 0,85), αντίστοιχα.

Στην υποομάδα των ασθενών με μη μετρήσιμη νόσο (n=205), βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,91 (95% ΔΕ: 0,59, 1,42) και 0,96 (95% ΔΕ: 0,54, 1,68), αντίστοιχα.

Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n=138 σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας) οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 1,06 (95% CI: 0,68, 1,66) και 1,05 (95% CI: 0,58, 1.91), αντίστοιχα. Στους ασθενείς ηλικίας 65 έως 74 ετών (n=113), βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,88 (95% ΔΕ: 0,53, 1,45) και 0,74 (95% ΔΕ: 0,37, 1,47), αντίστοιχα. Για τους ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή άνω, βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 3,51 (95% ΔΕ: 1,22, 10,13) και 3,45 (95% ΔΕ: 0,94, 12,65), αντίστοιχα. Η υποομάδα των ασθενών ηλικίας 75 ετών ή άνω δεν επέδειξε όφελος για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) ή τη συνολική επιβίωση (OS), αλλά ήταν πολύ μικρή (n=25) για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Στην περιγραφική ανάλυση παρακολούθησης συνολικής επιβίωσης, ο λόγος κινδύνου ήταν 0,75 (95% CI 0.64, 0.88). Η διάμεση διάρκεια συνολικής επιβίωσης ήταν 29,9 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε σύγκριση με 25,9 μήνες στο σκέλος λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη. Κατά τη στιγμή της περιγραφικής ανάλυσης παρακολούθησης συνολικής επιβίωσης, συνολικά 27,4% των ασθενών μεταπήδησαν από το σκέλος της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Σε μία ανάλυση ευαισθησίας στην οποία αποκόπτονται οι ασθενείς από τα δεδομένα τη στιγμή της μεταπήδησης, ο λόγος κινδύνου ήταν 0.69 (95% CI 0.59,

0.82). Τα αποτελέσματα αυτής της περιγραφικής ανάλυσης παρακολούθησης είναι σύμφωνα με την επιβεβαιωτική ανάλυση συνολικής επιβίωσης.

TDM4450g

Μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης ΙΙ αξιολόγησε τις επιδράσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης έναντι της τραστουζουμάμπης συν δοσεταξέλη σε ασθενείς με HER2-θετικό ΜΚΜ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για τη μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n = 67) ή ενδοφλέβιας δόσης εφόδου 8 mg/kg τραστουζουμάμπης, ακολουθούμενη από

6 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες συν 75-100 mg/m2 δοσεταξέλης ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n = 70).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή. Η διάμεση ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) ήταν 9,2 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης συν δοσεταξέλη και 14,2 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης (λόγος κινδύνου, 0,59, p = 0,035), με διάμεση παρακολούθηση περίπου 14 μηνών σε αμφότερα τα σκέλη. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 58,0% με την τραστουζουμάμπη συν δοσεταξέλη και 64,2% με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη έναντι 9,5 μηνών στο σκέλος ελέγχου.

TDM4374g

Μία μελέτη φάσης II, ενός σκέλους, ανοιχτού σχεδιασμού αξιολόγησε τις επιδράσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2-θετικό ανίατο, τοπικό προχωρημένο (ΤΠΚΜ) ή μεταστατικό (ΜΚΜ) καρκίνο του μαστού. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακολουθήσει προηγούμενες θεραπείες με στόχο τον HER2 (τραστουζουμάμπη και λαπατινίμπη), και χημειοθεραπεία (ανθρακυκλίνη, ταξάνη και καπεσιταμπίνη) στο εισαγωγικό, επικουρικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό πλαίσιο. Ο διάμεσος αριθμός αντικαρκινικών παραγόντων που έλαβαν οι ασθενείς σε οποιοδήποτε πλαίσιο ήταν 8,5 (εύρος, 5-19) και σε μεταστατική νόσο ήταν 7,0 (εύρος, 3-17), συμπεριλαμβανομένων όλων των παραγόντων, οι οποίοι αποσκοπούσαν στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού.

Οι ασθενείς (n = 110) έλαβαν 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες μέχρι να σημειωθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι κύριες αναλύσεις αποτελεσματικότητας ήταν το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) βάσει της ανεξάρτητης ακτινολογικής αξιολόγησης και η διάρκεια της αντικειμενικής ανταπόκρισης. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 32,7% (95% ΔΕ: 24,1, 42,1), n = 36 ανταποκριθέντες, σύμφωνα με την αξιολόγηση της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC) και του ερευνητή. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης σύμφωνα με την ανεξάρτητη επιτροπής αξιολόγησης (IRC) δεν επετεύχθη (95% ΔΕ, 4,6 μήνες έως μη υπολογίσιμο).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με

άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Οι ασθενείς στη μελέτη TDM4370g/BO21977, οι οποίοι έλαβαν 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες είχαν μέση μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax)

τραστουζουμάμπης εμτανσίνης 83,4 (± 16,5) g/mL. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, ο κεντρικός όγκος κατανομής της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν (3,13 L) και προσέγγιζε αυτόν του όγκου στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και DM1)

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη αναμένεται να υποστεί αποσύζευξη και καταβολισμό μέσω της πρωτεόλυσης στα κυτταρικά λυσοσώματα.

In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το DM1, ένα μικρομοριακό συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP3A5. Το DM1 δεν ανέστειλε μείζονα ένζυμα του CYP450 in vitro. Στο ανθρώπινο πλάσμα, οι καταβολίτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης MCC-DM1, Lys- MCC-DM1 και DM1 ανιχνεύτηκαν σε χαμηλά επίπεδα. In vitro, το DM1 ήταν ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Αποβολή Βάσει της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) ανάλυσης πληθυσμού, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση της

τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η κάθαρση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν 0,68 L/ημέρα και η ημίσεια ζωή αποβολής (t1/2) ήταν περίπου 4 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης μετά από επανειλημμένη δοσολογία της ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 3 εβδομάδες.

Βάσει της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού, το σωματικό βάρος, η λευκωματίνη, το άθροισμα της μέγιστης διαμέτρου των βλαβών-στόχων σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors),το εξωκυττάριο τμήμα που έχει αποκοπεί από τον HER2 (ECD), οι αρχικές συγκεντρώσεις της τραστουζουμάμπης και τα επίπεδα της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) αναγνωρίστηκαν ως στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές των ΦΚ παραμέτρων της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Ωστόσο, το μέγεθος της επίδρασης αυτών των συμμεταβλητών στην έκθεση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης υποδεικνύει ότι οι συμμεταβλητές αυτές είναι απίθανο να ασκήσουν οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Επιπρόσθετα, διερευνητική ανάλυση έδειξε ότι η επίδραση των συμμεταβλητών (δηλαδή νεφρική λειτουργία, φυλή και ηλικία) στη φαρμακοκινητική της ολικής τραστουζουμάμπης και του DM1 ήταν περιορισμένη και δεν ήταν κλινικά σχετική. Σε μη κλινικές μελέτες, οι καταβολίτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης συμπεριλαμβανομένων των DM1, Lys-MCC-DM1 και MCC-DM1 απεκκρίνονται κυρίως στη χολή με ελάχιστη αποβολή στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όταν χορηγήθηκε ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες εμφάνισε γραμμική

ΦΚ σε δόσεις, οι οποίες κυμαίνονταν από 2,4 σε 4,8 mg/kg. Οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν δόσεις μικρότερες από ή ίσες με 1,2 mg/kg είχαν ταχύτερη κάθαρση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η ηλικία δεν επηρέασε τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης

εμτανσίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n = 577), των ασθενών ηλικίας 65-75 ετών (n = 78) και των ασθενών ηλικίας > 75 ετών (n = 16).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη ΦΚ μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η ΦΚ ανάλυση

πληθυσμού έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρέασε τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Η φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης CLcr 60 έως 89 mL/λεπτό, n = 254) ή μέτρια (CLcr 30 έως 59 mL/λεπτό, n = 53) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

(CLcr ≥ 90 mL/λεπτό, n = 361). Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως 29 mL/λεπτό) είναι περιορισμένα (n = 1), επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη δόση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο για την απομάκρυνση του DM1 και των καταβολιτών που περιέχουν DM1. Η φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης και των καταβολιτών που περιέχουν DM1 αξιολογήθηκαν μετά τη χορήγηση 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2+ μεταστατικό καρκίνο μαστού με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=10), ήπια (Child-Pugh A; n=10) και μέτρια (Child-Pugh B; n=8) ηπατική δυσλειτουργία.

-Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του DM1 και των καταβολιτών που περιέχουν DM1 (Lys- MCC-DM1 και MCC-DM1) ήταν χαμηλές και συγκρίσιμες μεταξύ των ασθενών με και χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.

-Οι συστημικές εκθέσεις (AUC) στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στον Κύκλο 1 σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περίπου 38% και 67% χαμηλότερες σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα. Η έκθεση στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (AUC) στον Κύκλο 3 μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Ητραστουζουμάμπη εμτανσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη C).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φυλή δεν φάνηκε να επηρεάζει τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης

εμτανσίνης. Καθώς οι περισσότερες ασθενείς στις κλινικές μελέτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν γυναίκες, η επίδραση του φύλου στη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης δεν αξιολογήθηκε επίσημα.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικολογία και/ή φαρμακολογία σε ζώα

Η χορήγηση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν καλά ανεκτή σε αρουραίους και πιθήκους σε δόσεις μέχρι 20 και 10 mg/kg αντίστοιχα, που αντιστοιχούν σε 2040 μg DM1/m2 και στα δύο είδη, τα οποία είναι περίπου ισοδύναμα με την κλινική δόση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στους ασθενείς. Στις τοξικολογικές μελέτες GLP, με εξαίρεση τη μη αναστρέψιμη περιφερική αξονική τοξικότητα (που παρατηρείται μόνο σε πιθήκους σε ≥10 mg/kg) και την τοξικότητα των αναπαραγωγικών οργάνων (που παρατηρείται μόνο σε αρουραίους στα 60 mg/kg), εντοπίσθηκαν μερικώς ή πλήρως αναστρέψιμες δοσοεξαρτώμενες τοξικότητες και στα δύο μοντέλα ζώων. Οι κύριες

τοξικότητες συμπεριλάμβαναν το ήπαρ (αυξήσεις ηπατικών ενζύμων) στα ≥20 mg/kg και ≥ 10 mg/kg, το μυελό των οστών (μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων και λευκών αιμοσφαιρίων)/αιματολογικές στα

≥ 20 mg/kg and ≥ 10 mg/kg και τα λεμφοειδή όργανα στα ≥ 20 mg/kg και ≥ 3 mg/kg, στον αρουραίο και στον πίθηκο, αντίστοιχα.

Μεταλλαξιογένεση

Το DM1 ήταν ανευγονικό ή κλαστογονικό σε μία in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία εφάπαξ δόσης στο μυελό των οστών αρουραίων σε εκθέσεις, οι οποίες ήταν συγκρίσιμες με τις μέσες μέγιστες μετρηθείσες συγκεντρώσεις του DM1 σε ανθρώπους, στους οποίους χορηγήθηκε τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Το DM1 δεν ήταν μεταλλαξιογόνο σε μία in vitro βακτηριακή δοκιμασία ανάστροφης μετάλλαξης (Ames).

Έκπτωση της γονιμότητας και τερατογένεση

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Ωστόσο, βάσει των αποτελεσμάτων γενικών μελετών τοξικότητας σε ζώα, ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα δύνανται να αναμένονται.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε ζώα με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η αναπτυξιακή τοξικότητα της τραστουζουμάμπης έχει εντοπιστεί σε κλινικές συνθήκες, αν και δεν προβλέπονταν στο μη κλινικό πρόγραμμα. Επιπλέον, η αναπτυξιακή τοξικότητα της

μαϋτανσίνης έχει εντοπιστεί σε μη κλινικές μελέτες, οι οποίες υποδεικνύουν ότι το DM1, το κυτταροτοξικό μαϋτανσινοειδές συστατικό αναστολής μικροσωληνίσκων της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, θα είναι αντίστοιχα τερατογενές και δυνητικά εμβρυοτοξικό.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Ηλεκτρικό οξύ Υδροξείδιο νατρίου Σακχαρόζη Πολυσορβικό 20

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται ή να αραιώνεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα γλυκόζης (5%) για την ανασύσταση ή αραίωση καθώς προκαλεί συσσώρευση της πρωτεΐνης.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Διάρκεια ζωής ανασυσταθέντος διαλύματος

Η χημική και φυσική σταθερότητα του εν χρήσει ανασυσταθέντος διαλύματος έχει δειχθεί για έως και 24 ώρες στους 2°C έως 8°C. Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, τα φιαλίδια με το ανασυσταθέν διάλυμα μπορούν να φυλαχθούν για έως και 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, αρκεί η ανασύσταση να έγινε υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες, και πρέπει να απορρίπτονται στη συνέχεια.

Διάρκεια ζωής αραιωμένου διαλύματος

Το ανασυσταθέν διάλυμα Kadcyla διαλυμένο σε σάκους έγχυσης που περιέχει διάλυμα 9 mg/ml (0,9%) χλωριούχου νατρίου για έγχυση ή διάλυμα 4,5 mg/ml (0,45%) χλωριούχου νατρίου για έγχυση είναι σταθερό για έως και 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, αρκεί να προετοιμάστηκε υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Ενδέχεται να παρατηρηθούν σωματίδια κατά τη φύλαξη, εάν αραιωθεί σε 0,9% χλωριούχο νάτριο (βλ. παράγραφο 6.6).

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Kadcyla παρέχεται σε φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1 των 15 ml (100 mg) ή 20 ml (160 mg), το οποίο κλείνει με πώμα από ελαστικό βουτύλιο γκρίζου χρώματος επικαλυμμένο με λεπτό φύλλο φθοριορητίνης, και σφραγίζει με μεμβράνη ασφαλείας από φύλλο αλουμινίου με αποσπώμενο πλαστικό καπάκι λευκού ή μοβ χρώματος.

Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί κατάλληλη άσηπτη τεχνική. Θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν κατάλληλες διαδικασίες για την προετοιμασία των χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Το ανασυσταθέν διάλυμα του Kadcyla θα πρέπει να αραιώνεται σε σάκους έγχυσης πολυολεφίνης από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) ή σε σάκους έγχυσης πολυολεφίνης χωρίς λάτεξ και PVC.

Απαιτείται η χρήση φίλτρου πολυαιθεροσουλφόνης (PES) 0,20 ή 0,22 micron εντός της γραμμής για την έγχυση όταν το πυκνό διάλυμα προς έγχυση αραιώνεται με διάλυμα 9 mg/ml (0,9%) χλωριούχου νατρίου για έγχυση.

Προκειμένου να αποφευχθεί η λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων, είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες των φιαλιδίων για να διασφαλιστεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Kadcyla (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη) και όχι το Herceptin (τραστουζουμάμπη).

Οδηγίες για την ανασύσταση

Φιαλίδιο τραστουζουμάμπης εμτανσίνης 100 mg: Χρησιμοποιώντας μια στείρα σύριγγα, ενέσατε βραδέως 5 mL στείρου ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο

Φιαλίδιο τραστουζουμάμπης εμτανσίνης 160 mg: Χρησιμοποιώντας μια στείρα σύριγγα, ενέσατε βραδέως 8 mL στείρου ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο

Περιστρέψατε το φιαλίδιο με ήπιες κινήσεις μέχρι να διαλυθεί πλήρως. Μην ανακινείτε.

Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το ανασυσταθέν διάλυμα δεν θα πρέπει να περιέχει ορατά σωματίδια, και θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρώς οπαλίζον. Το χρώμα του ανασυσταθέντος διαλύματος θα πρέπει να είναι άχρωμο έως θαμπό καφέ. Μην χρησιμοποιείτε το ανασυσταθέν διάλυμα εάν περιέχει ορατά σωματίδια, ή είναι θολό ή αποχρωματισμένο.

Οδηγίες για την αραίωση

Προσδιορίστε τον όγκο του απαιτούμενου ανασυσταθέντος διαλύματος βάσει της δόσης των 3,6 mg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης/κιλό σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2):

Όγκος (mL) = Συνολική δόση προς χορήγηση (σωματικό βάρος (kg) x δόση (mg/kg))

20 (mg/ml, συγκέντρωση ανασυσταθέντος διαλύματος)

Η κατάλληλη ποσότητα του διαλύματος θα πρέπει να αφαιρεθεί από το φιαλίδιο και να προστεθεί στο σάκο έγχυσης που περιέχει 250 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) για έγχυση ή χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα, το οποίο περιέχει γλυκόζη (5%) (βλ. παράγραφο 6.2). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) για έγχυση χωρίς φίλτρο πολυαιθεροσουλφόνης (PES) 0,20 ή 0,22 micron εντός της γραμμής. Εάν το διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση χρησιμοποιείται για έγχυση, απαιτείται φίλτρο πολυαιθεροσουλφόνης (PES) 0,20 ή 0,22 micron εντός της γραμμής. Μόλις παρασκευαστεί το διάλυμα έγχυσης θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως. Μην καταψύχετε ή ανακινείτε το διάλυμα έγχυσης κατά τη διάρκεια της φύλαξης.

Απόρριψη

Το ανασυσταθέν προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά και προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση. Απορρίψτε τυχόν ποσότητα που δεν χρησιμοποιήθηκε.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Νοεμβρίου 2013

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται