Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουKaletra
Κωδικός ATCJ05AR10
Ουσίαlopinavir / ritonavir
ΚατασκευαστήςAbbVie Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml πόσιμο διάλυμα

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 1 ml πόσιμου διαλύματος Kaletra περιέχει 80 mg lopinavir σε συνδυασμό με 20 mg ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

Κάθε 1 ml περιέχει 356,3 mg αλκοόλη (42,4% v/v), 168,6 mg high fructose corn syrup, 152,7 mg

προπυλενογλυκόλη (15,3% w/v) (βλέπε παράγραφο 4.3), 10,2 mg υδρογονωμένο 40 πολυοξυλο κικέλαιο και 4,1 mg καλιούχο ακεσουλφάμη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο διάλυμα

Το διάλυμα είναι χρώματος υποκίτρινου έως χρυσού.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Kaletra ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες για τη θεραπεία ασθενών που έχουν λοίμωξη από ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1), ενηλίκων, εφήβων και παιδιών άνω των 2 ετών.

Η επιλογή του Kaletra για την αντιμετώπιση των ασθενών με λοίμωξη HIV-1 που έχουν ήδη λάβει αναστολείς πρωτεασών πρέπει να βασίζεται σε εξατομικευμένες εξετάσεις για την αντοχή στον ιό και στο ιστορικό θεραπείας των ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kaletra θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης HIV.

Δοσολογία

Ενήλικες και έφηβοι

Η συνιστώμενη δοσολογία του Kaletra είναι 5 ml πόσιμου διαλύματος (400/100 mg) δύο φορές ημερησίως μαζί με τροφή.

Παιδιατρικός πληθυσμός (2 ετών και άνω)

Η συνιστώμενη δοσολογία του Kaletra είναι 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως μαζί με τροφή και δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. Η δοσολογία 230/57,5 mg/m2 μπορεί να είναι ανεπαρκής σε μερικά παιδιά όταν συγχορηγείται με nevirapine ή efavirenz. Μία αύξηση της δόσης του Kaletra σε 300/75 mg/m2 πρέπει να λαμβάνεται υπόψη γι’ αυτούς τους ασθενείς. Εάν προτιμάται η δοσολογία βάσει του βάρους, η δοσολογία για ασθενείς βάρους μεγαλύτερου ή ίσου των 15 kg έως 40 kg είναι 10/2,5 mg/kg δύο φορές ημερησίως όταν το Kaletra δεν συγχορηγείται με nevirapine ή efavirenz. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται με βαθμονομημένη σύριγγα για χρήση από

στόματος.

Το πόσιμο διάλυμα είναι η συνιστώμενη επιλογή για την ορθότερη μέτρηση της δόσης σε παιδιά βάσει της επιφάνειας σώματος. Ωστόσο, εάν κρίνεται απαραίτητο να καταφύγετε σε στερεά φαρμακοτεχνική μορφή από στόματος για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg ή με Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μεταξύ 0,5 και 1,4 m2 και μπορούν να καταπιούν δισκία, μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δισκία Kaletra 100 mg/25 mg. Η δόση ενηλίκων των δισκίων Kaletra (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά 40 kg ή μεγαλύτερα ή με επιφάνεια σώματος (ΕΣ)* μεγαλύτερη από 1,4 m2. Τα δισκία Kaletra χορηγούνται από το στόμα και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα χωρίς να μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται. Παρακαλείσθε να συμβουλευθείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Kaletra 100 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Οι ακόλουθοι πίνακες περιέχουν δοσολογικές οδηγίες για το πόσιμο διαλύμα Kaletra βάσει του σωματικού βάρους και της επιφάνειας σώματος.

Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας βάσει του σωματικού βάρους*

Σωματικό βάρος (kg)

Δόση πόσιμου διαλύματος δύο φορές

 

ημερησίως

 

(δόση σε mg/kg)

≥ 15 έως 40 kg

10/2,5 mg/kg

*οι συστάσεις για τη δοσολογία βάσει του βάρους βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα

Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας για τη δόση των 230/57,5 mg/m2

Επιφάνεια Σώματος* (m2)

Δόση πόσιμου διαλύματος δύο φορές

 

ημερησίως (δόση σε mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

* Η Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μπορεί να υπολογισθεί με την ακόλουθη εξίσωση

ΕΣ (m2) = √ (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600)

Παιδιά μικρότερα των δύο ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kaletra σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Οι συνολικές ποσότητες αλκοόλης και προπυλενογλυκόλης από όλα τα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του πόσιμου διαλύματος Kaletra, που πρέπει να χορηγούνται σε βρέφη θα πρέπει να ληφθούν υπόψη προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα από αυτά τα έκδοχα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μία αύξηση κατά 30% της έκθεσης στο lopinavir αλλά δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

Τρόπος χορήγησης

Το Kaletra χορηγείται από του στόματος και θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. Το Kaletra δεν θα πρέπει να συγχορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα. Τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν:

Κατηγορία Φαρμακευτικού

Φαρμακευτικά

Αιτιολογία

Προϊόντος

Προϊόντα της

 

 

Κατηγορίας

 

Αυξημένα επίπεδα συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος

α1-Αδρενεργικοί

Alfuzosin

Αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin στο

Ανταγωνιστές

 

πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρής

 

 

μορφής υπόταση. Η ταυτόχρονη χορήγηση με

 

 

alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο

 

 

4.5).

Αντιστηθαγχικά

Ranolazine

Αυξημένες συγκεντρώσεις ranolazine στο

 

 

πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το

 

 

ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για

 

 

τη ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντιαρρυθμικά

Amiodarone,

Αυξημένες συγκεντρώσεις amiodarone και

 

dronedarone

dronedarone στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για αρρυθμία ή άλλες σοβαρές

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αντιβιοτικά

Fusidic Acid

Αυξημένες συγκεντρώσεις fusidic acid στο

 

 

πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με fusidic

 

 

acid αντενδείκνυται σε δερματολογικές

 

 

λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κατά της ουρικής αρθρίτιδας

Colchicine

Αυξημένες συγκεντρώσεις colchicine στο

 

 

πλάσμα. Πιθανή πρόκληση σοβαρών και/ή

 

 

απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων

 

 

ενεργειών σε ασθενείς με νεφρική και/ή

 

 

ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους

 

 

4.4 και 4.5).

Αντιϊσταμινικά

Astemizole,

Αυξημένες συγκεντρώσεις astemizole και

 

terfenadine

terfenadine στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για σοβαρή αρρυθμία από τους

 

 

παράγοντες αυτούς.

Αντιψυχωτικά /

Lurasidone

Αυξημένες συγκεντρώσεις lurasidone στο

Νευροληπτικά

 

πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το

 

 

ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για

 

 

τη ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

 

Pimozide

Αυξημένες συγκεντρώσεις pimozide στο

 

 

πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για

 

 

σοβαρές αιματολογικές ανωμαλίες ή άλλες

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες από τον παράγοντα

 

 

αυτό.

 

Quetiapine

Αυξημένες συγκεντρώσεις quetiapine στο

 

 

πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα. Η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση με quetiapine

 

 

αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παράγωγα εργοταμίνης

Dihydroergotamine,

Αυξημένες συγκεντρώσεις παραγώγων

 

ergonovine,

εργοταμίνης που οδηγούν σε οξύ εργοτισμό,

 

ergotamine,

συμπεριλαμβανομένων αγγειόσπασμου και

 

methylergonovine

ισχαιμίας.

Γαστροκινητικός παράγοντας

Cisapride

Αυξημένες συγκεντρώσεις cisapride στο

 

 

πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για

 

 

σοβαρές αρρυθμίες από τον παράγοντα αυτό.

HMG Co-A Αναγωγείς

Lovastatin,

Αυξημένες συγκεντρώσεις lovastatin και

Ρεδουκτάσης

simvastatin

simvastatin στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για μυοπάθεια

 

 

συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.5).

PDE5 Αναστολείς

Avanafil

Αυξημένες συγκεντρώσεις avanafil στο

 

 

πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

 

Sildenafil

Αντενδείκνυται μόνο όταν χρησιμοποιείται

 

 

για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής

 

 

υπέρτασης (PAH). Αυξημένες συγκεντρώσεις

 

 

sildenafil στο πλάσμα. Συνεπώς, αυξάνει το

 

 

ενδεχόμενο ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

σχετίζονται με το sildenafil (οι οποίες

 

 

περιλαμβάνουν υπόταση και συγκοπή). Βλέπε

 

 

παραγράφους 4.4 και 4.5 για τη συγχορήγηση

 

 

του sildenafil σε ασθενείς με στυτική

 

 

δυσλειτουργία.

 

Vardenafil

Αυξημένες συγκεντρώσεις vardenafil στο

 

 

πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κατευναστικά / Υπναγωγά

Από στόματος

Αυξημένες συγκεντρώσεις από στόματος

 

midazolam,

midazolam και triazolam στο πλάσμα.

 

triazolam

Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για υπερβολική

 

 

καταστολή και αναπνευστική καταστολή από

 

 

τους παράγοντες αυτούς.

 

 

Για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά

 

 

χορηγούμενη midazolam, βλέπε παράγραφο

 

 

4.5.

Μειωμένα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος lopinavir/ritonavir

 

 

 

Φυτικά Σκευάσματα

St. John’s Wort

Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s

 

 

wort (Hypericum perforatum) λόγω του

κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της μείωσης της κλινικής αποτελεσματικότητας του lopinavir και του ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το πόσιμο διάλυμα Kaletra αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω των 2 ετών, έγκυες γυναίκες, ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που λαμβάνουν disulfiram ή metronidazole λόγω πιθανού κινδύνου τοξικότητας από το έκδοχο propylene glycol (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Κaletra δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Το Kaletra αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που τους χορηγείται συνδυασμός αντιρετροϊκής θεραπείας έχουν αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρξει ένδειξη για επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Αυξημένες τρανσαμινάσες με ή χωρίς αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από HIV και σε άτομα που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία μετά από την έκθεση. Αυτό μπορεί να εμφανιστεί από την 7η ημέρα ή και αργότερα από την έναρξη θεραπείας με lopinavir/ritonavir σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ηπατική δυσλειτουργία ήταν σοβαρή.

Κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξαχθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir και στενή παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Nεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

Αιμοφιλία Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης, συμπεριλαμβανομένων αυτόματων

αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεασών. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεασών συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν είχε διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Παγκρεατίτιδα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή σύγχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παγκρεατίτιδα. Σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση παγκρεατίτιδας. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV μπορεί να έχουν κίνδυνο για αύξηση τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδας.

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εμφανισθούν κλινικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος) ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές (όπως αυξημένες τιμές λιπάσης και αμυλάσης στον ορό) που υποδηλώνουν παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Kaletra θα πρέπει να αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.

Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται κατά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Παράταση διαστήματος PR

Έχει αποδειχθεί ότι το lopinavir/ritonavir προκαλεί ήπια άνευ συμπτωμάτων παράταση του διαστήματος PR σε μερικούς υγιείς ενήλικες. Σπάνιες αναφορές 2ου και 3ου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού σε ασθενείς με υποκείμενη δομική καρδιακή νόσο και προϋπάρχουσες ανωμαλίες του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρικού ερεθίσματος ή σε ασθενείς που ελάμβαναν φάρμακα γνωστά για την παράταση του διαστήματος PR (όπως verapamil ή atazanavir) έχουν υπάρξει σε ασθενείς που ελάμβαναν lopinavir/ritonavir. Το Kaletra θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Kατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να προκύψει αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επίπεδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές εν μέρει μπορεί να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Όσον αφορά στην αύξηση των λιπιδίων, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα, πρέπει να βασίζεται σε καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. To Kaletra αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που κυρίως μεταβολίζονται από το CYP3A. Αυτές οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν την θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως οι αναστολείς πρωτεασών μπορούν να αυξήσουν την έκθεση

σε bedaquiline, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το bedaquiline. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός του bedaquiline με το lopinavir/ritonavir. Ωστόσο, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με lopinavir/ritonavir πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος bedaquiline).

Η συγχορήγηση του delamanid με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A (όπως το lopinavir/ritonavir) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid, ο οποίος έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QTc. Ως εκ τούτου, εάν η συγχορήγηση του delamanid με lopinavir/ritonavir θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ 'όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος delamanid).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως το ritonavir, έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η ταυτόχρονη χορήγηση με colchicine αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οσυνδυασμός του Kaletra με:

̵tadalafil, που ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵riociguat δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵vorapaxar δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵fusidic acid στις οστεο-αρθρικές λοιμώξεις δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵salmeterol δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵rivaroxaban δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οσυνδυασμός του Kaletra με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin θεωρείται αυστηρώς απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση atorvastatin με προσεκτική παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Kaletra με rosuvastatin εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να εξετάζεται μείωση των δόσεων. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολείς PDE5

Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra. Η συγχορήγηση του Kaletra με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση του avanafil ή του vardenafil με lopinavir/ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση του sildenafil που συνταγογραφείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.3).

Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Πράγματι, το Kaletra θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων αυτών φαρμακευτικών προϊόντων και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση των σχετιζομένων με αυτά καρδιακών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Σε προκλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα με το Kaletra, ως εκ τούτου οι πιθανές καρδιακές επιδράσεις του Kaletra δεν μπορούν προς το παρόν να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Η συγχορήγηση του Kaletra με rifampicin δεν συνιστάται. Η rifampicin σε συνδυασμό με Kaletra προκαλεί μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Επαρκής έκθεση στο lopinavir/ritonavir μπορεί να επιτευχθεί όταν χρησιμοποιείται μία υψηλότερη δόση Kaletra αλλά αυτό συνδέεται με

αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από το ήπαρ και το γαστρεντερικό. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται αυστηρώς απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra και της φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως τα budesonide και triamcinolone, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Άλλες

Οι ασθενείς που λαμβάνουν το πόσιμο διάλυμα, ιδιαίτερα αυτοί με νεφρική δυσλειτουργία ή με μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού της προπυλενογλυκόλης (π.χ. Ασιατικής εθνικότητας), θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες πιθανώς σχετιζόμενες με την τοξικότητα της προπυλενογλυκόλης (π.χ. σπασμοί, λήθαργος, ταχυκαρδία, υπεροσμωτικότητα, γαλακτική οξέωση, νεφροτοξικότητα, αιμόλυση). (βλέπε παράγραφο 4.3).

Το Kaletra δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίμωξη HIV ή για το AIDS. Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Άτομα που λαμβάνουν Kaletra μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την νόσο HIV και το AIDS.

Εκτός από την προπυλενογλυκόλη που περιγράφεται ανωτέρω, το πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει αλκοόλη (42% v/v) η οποία είναι πιθανώς βλαβερή για άτομα που πάσχουν από νόσο του ήπατος, αλκοολισμό, επιληψία, εγκεφαλική βλάβη ή νόσο καθώς επίσης για τις έγκυες γυναίκες και τα παιδιά. Ενδέχεται να τροποποιήσει ή να αυξήσει τις δράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. To πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει μέχρι 0,8 g φρουκτόζης ανά δόση όταν λαμβάνεται σύμφωνα με τις οδηγίες δοσολογίας. Αυτό μπορεί να είναι ακατάλληλο στη κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη. Το πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει μέχρι 0,3 g γλυκερόλης ανά δόση. Μόνο σε υψηλές κατά λάθος δόσεις, μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία και γαστρική διαταραχή. Επιπλέον, το υδρογονωμένο 40 πολυοξυλο κικέλαιο και το κάλιο που περιέχονται στο πόσιμο διάλυμα Kaletra μπορεί να προκαλέσουν γαστρική διαταραχή μόνο σε υψηλές κατά λάθος δόσεις.

Εφιστάται προσοχή σε ασθενείς υπό δίαιτα χαμηλού καλίου.

Ιδιαίτερος κίνδυνος τοξικότητας σε σχέση με την ποσότητα αλκοόλης και προπυλενογλυκόλης που περιέχονται στο πόσιμο διάλυμα Kaletra

Οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να γνωρίζουν ότι το πόσιμο διάλυμα Kaletra είναι εξαιρετικά συμπυκνωμένο και περιέχει 42,4% αλκοόλη (v/v) και 15,3% προπυλενογλυκόλη (w/v). Κάθε 1 ml πόσιμου διαλύματος Kaletra περιέχει 356,3 mg αλκοόλη και 152,7 mg προπυλενογλυκόλη.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται για τον ακριβή υπολογισμό της δόσης Kaletra, τη μεταγραφή της σειράς των φαρμάκων, την παροχή πληροφοριών και τις οδηγίες δοσολογίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου για λανθασμένη φαρμακευτική αγωγή και υπερδοσολογία. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τα βρέφη και τα μικρά παιδιά.

Οι συνολικές ποσότητες αλκοόλης και προπυλενογλυκόλης από όλα τα φάρμακα που πρόκειται να χορηγηθούν σε βρέφη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα από αυτά τα έκδοχα. Τα βρέφη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα που σχετίζεται με το πόσιμο διάλυμα Kaletra, συμπεριλαμβανομένων: υπερωσμομοριακότητα κατά βάρος, με ή χωρίς γαλακτική οξέωση, νεφρική τοξικότητα, κατάθλιψη από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (συμπεριλαμβάνεται ο λήθαργος, το κώμα και η άπνοια), επιληπτικές κρίσεις, υποτονία, καρδιακές αρρυθμίες και αλλαγές στο ΗΚΓ, και αιμόλυση. Μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή περιπτώσεις καρδιακής τοξικότητας (συμπεριλαμβανομένου και του πλήρους

κολποκοιλιακού (ΚΚ) αποκλεισμού, βραδυκαρδίας και μυοκαρδιοπάθειας), γαλακτικής οξέωσης, οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, καταστολής του ΚΝΣ και αναπνευστικές επιπλοκές που οδηγούν στο θάνατο, κυρίως σε πρόωρα νεογνά που λαμβάνουν το πόσιμο διάλυμα Kaletra (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.9).

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450 in vitro. Η συγχορήγηση του Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση των συγκεντρώσεων πλάσματος του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του. Το Kaletra δεν αναστέλλει τα CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ή CYP1A2 σε κλινικά αποδεκτές συγκεντρώσεις (βλέπε παράγραφο 4.3).

Έχει αποδειχθεί ότι το Kaletra επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό του in vivo και ότι αυξάνει το βιομετασχηματισμό κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (συμπεριλαμβάνονται τα CYP2C9 και CYP2C19) και μέσω γλυκουρονιδίωσης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενδεχόμενη μείωση της δραστικότητας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

Φαρμακευτικά προϊόντα που αντενδείκνυνται ειδικά εξαιτίας του αναμενόμενου μεγέθους αλληλεπιδράσεων και πιθανοτήτων για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στη παράγραφο

4.3.

Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη-αντιρετροϊκά φάρμακα αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και συγχορηγούμενων φαρμάκων αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω (η αύξηση αναγράφεται ως «↑», μείωση ως «↓», καμία αλλαγή ως «↔», μία φορά ημερησίως ως «QD», δύο φορές ημερησίως ως «BID» και τρεις φορές ημερησίως ως «TID»).

Εκτός και εάν δηλώνεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται παρακάτω έχουν γίνει με την προτεινόμενη δόση lopinavir/ritonavir (δηλ. 400/100 mg δύο φορές ημερησίως).

Συγχορηγούμενα

Επίδραση στα επίπεδα του

Κλινική σύσταση αναφορικά με

φάρμακα ανά

φαρμάκου

τη συγχορήγηση Kaletra

θεραπευτική

 

 

κατηγορία

Γεωμετρική Μέση Μεταβολή

 

 

(%) στην AUC, Cmax, Cmin

 

 

Μηχανισμός αλληλεπίδρασης

 

Αντιρετροϊκοί Παράγοντες

Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine:

Δεν είναι γνωστή η κλινική

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

σημασία των μειωμένων

 

μειωθούν λόγω της αυξημένης

συγκεντρώσεων abacavir και

 

γλυκουρονιδίωσης από το

zidovudine.

 

Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

 

Tenofovir:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

AUC: ↑ 32%

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

 

Cmax: ↔

Υψηλότερες συγκεντρώσεις του

 

 

Cmin: ↑ 51%

tenofovir ενδέχεται να

 

 

 

προκαλέσουν ανεπιθύμητες

 

 

Lopinavir: ↔

ενέργειες από το tenofovir,

 

 

 

συμπεριλαμβανομένων νεφρικών

 

 

 

δυσλειτουργιών.

Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Η δόση των δισκίων Kaletra θα

 

 

AUC: ↓ 20%

πρέπει να αυξηθεί σε 500/125 mg

 

 

Cmax: ↓ 13%

δύο φορές ημερησίως όταν

 

 

Cmin: ↓ 42%

συγχορηγείται με efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

(Ανάλογο με 400/100 mg BID

 

(Lopinavir/ritonavir

 

χορηγούμενο μόνο του)

 

500/125 mg BID)

 

 

 

Nevirapine, 200 mg

 

Lopinavir:

Η δόση των δισκίων Kaletra θα

BID

 

AUC: ↓ 27%

πρέπει να αυξηθεί σε 500/125 mg

 

 

Cmax: ↓ 19%

δύο φορές ημερησίως όταν

 

 

Cmin: ↓ 51%

συγχορηγείται με nevirapine.

Etravirine

 

Etravirine:

Δεν είναι απαραίτητη η

(Lopinavir/ritonavir

 

AUC: ↓ 35%

προσαρμογή της δόσης.

 

Cmin: ↓ 45%

 

δισκίο 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirine

 

Rilpivirine:

Ταυτόχρονη χρήση του Kaletra

 

 

AUC: ↑ 52%

με rilpivirine προκαλεί αύξηση

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↑ 74%

των συγκεντρώσεων της

καψάκιο 400/100 mg

 

Cmax: ↑ 29%

rilpivirine στο πλάσμα, αλλά δεν

BID)

 

 

απαιτείται προσαρμογή της

 

 

Lopinavir:

δόσης.

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(αναστολή των ενζύμων CYP3A)

 

HIV CCR5 - Ανταγωνιστές

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

Η δόση του maraviroc θα πρέπει

 

 

AUC: ↑ 295%

να μειώνεται σε 150 mg δύο

 

 

Cmax: ↑ 97%

φορές ημερησίως κατά τη

 

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

διάρκεια συγχορήγησης με

 

 

από το lopinavir/ritonavir.

Kaletra 400/100 mg δύο φορές

 

 

 

ημερησίως.

Αναστολείς ιντεγκράσης

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

AUC: ↔

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Συγχορήγηση με άλλους HIV αναστολείς πρωτεασών (PIs)

Σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών γενικώς δεν συνιστάται.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Η συγχορήγηση αυξημένων

ritonavir (700/100 mg

Οι συγκεντρώσεις Amprenavir

δόσεων fosamprenavir (1400 mg

BID)

μειώνονται σημαντικά.

BID) με lopinavir/ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) σε ασθενείς

(Lopinavir/ritonavir

 

προθεραπευμένους με αναστολείς

400/100 mg BID)

 

πρωτεασών είχε ως αποτέλεσμα

 

 

αυξημένη συχνότητα

ή

 

ανεπιθύμητων ενεργειών από το

 

 

γαστρεντερικό και αυξήσεις των

Fosamprenavir

 

τριγλυκεριδίων με το

(1400 mg BID)

 

συνδυασμένο σχήμα χωρίς

 

 

αυξήσεις της ιολογικής

(Lopinavir/ritonavir

 

αποτελεσματικότητας, όταν

533/133 mg BID)

 

συγκρίθηκαν με κανονικές δόσεις

 

 

του fosamprenavir/ ritonavir. Η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των

 

 

φαρμακευτικών προϊόντων δεν

 

 

συνιστάται.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Οι κατάλληλες δόσεις για αυτό το

 

AUC: ↔

συνδυασμό, σχετικά με την

 

Cmin: ↑ 3,5-φορές

αποτελεσματικότητα και την

 

Cmax: ↓

ασφάλεια, δεν έχουν τεκμηριωθεί.

 

(ανάλογο με indinavir 800 mg

 

 

TID μόνο)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(ανάλογο με ιστορική σύγκριση)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

1000 mg BID

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

των φαρμακευτικών προϊόντων

 

Cmin: ↓ 70%

δεν συνιστάται.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Παράγοντες που μειώνουν

την οξύτητα

 

Omeprazole (40 mg

Omeprazole: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

QD)

Lopinavir: ↔

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

 

Ranitidine (150 mg

Ranitidine: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

εφάπαξ δόση)

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

παράγραφο 4.3) καθώς η

 

συγκεντρώσεις alfuzosin

τοξικότητα που σχετίζεται με το

 

αναμένεται να αυξηθούν.

alfuzosin, συμπεριλαμβανομένης

 

 

της υπότασης, μπορεί να αυξηθεί.

Αναλγητικά

Fentanyl

Fentanyl:

Προσεκτικός έλεγχος των

 

Αυξημένος κίνδυνος

ανεπιθυμήτων ενεργειών (ειδικά

 

ανεπιθύμητων ενεργειών

της αναπνευστικής καταστολής

 

(αναπνευστική καταστολή,

αλλά και της καταστολής)

 

καταστολή) λόγω υψηλότερων

συστήνεται όταν το fentanyl

 

συγκεντρώσεων στο πλάσμα που

χορηγείται ταυτόχρονα με το

 

οφείλονται στην αναστολή του

Kaletra.

 

CYP3A4 από το Kaletra.

 

Αντιστηθαγχικά

 

 

Ranolazine

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση Kaletra και

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

ranolazine αντενδείκνυται (βλέπε

 

συγκεντρώσεις ranolazine

παράγραφο 4.3)

 

αναμένεται να αυξηθούν.

 

Αντιαρρυθμικά

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

Dronedarone

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

amiodarone ή dronedarone

 

αυξηθούν λόγω αναστολής του

αντενδείκνυται (βλέπε

 

CYP3A4 από το Kaletra.

παράγραφο 4.3), καθώς μπορεί να

 

 

αυξηθεί ο κίνδυνος για αρρυθμία

 

 

ή άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες

 

 

ενέργειες.

Digoxin

Digoxin:

Απαιτείται προσοχή και, εάν

 

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα

υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

ο έλεγχος των θεραπευτικών

 

αναστολής της P-glycoprotein

συγκεντρώσεων digoxin σε

 

από το Kaletra. Το αυξημένο

περίπτωση συγχορηγήσης Kaletra

 

επίπεδο digoxin μπορεί να

και digoxin. Ιδιαίτερη προσοχή

 

μειώνεται με τη πάροδο του

θα πρέπει να εφαρμόζεται όταν

 

χρόνου καθώς αναπτύσσεται

συνταγογραφείται Kaletra σε

 

επιτάχυνση της Pgp.

ασθενείς που λαμβάνουν digoxin

 

 

αφού η οξεία ανασταλτική δράση

 

 

του ritonavir στο Pgp αναμένεται

 

 

να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα

 

 

του digoxin. Έναρξη θεραπείας

 

 

με digoxin σε ασθενείς που ήδη

 

 

λαμβάνουν Kaletra είναι πιθανόν

 

 

να έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη

 

 

αύξηση από την αναμενόμενη

 

 

των συγκεντρώσεων digoxin.

Bepridil, Systemic

Bepridil, Systemic Lidocaine,

Απαιτείται προσοχή και, εάν

Lidocaine, και

Quinidine:

υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται

Quinidine

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

ο έλεγχος των θεραπευτικών

 

αυξηθούν όταν συγχορηγούνται

συγκεντρώσεων των φαρμάκων.

 

με Kaletra.

 

Αντιβιοτικά

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Για ασθενείς με νεφρική

 

Μέτριες αυξήσεις της AUC της

δυσλειτουργία (CrCL <

 

κλαριθρομυκίνης αναμένονται

30 ml/min) πρέπει να εξετάζεται

 

λόγω της αναστολής του CYP3A

η μείωση της δόσης της

 

από το Kaletra.

κλαριθρομυκίνης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4). Εφιστάται

 

 

προσοχή κατά τη χορήγηση

 

 

clarithromycin με Kaletra σε

 

 

ασθενείς με δυσλειτουργία της

 

 

ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας.

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες

Afatinib

Afatinib:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

AUC: ↑

χορήγηση afatinib με Kaletra.

(Ritonavir 200 mg δύο

Cmax: ↑

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του

φορές ημερησίως)

 

afatinib για συστάσεις σχετικά με

 

Η έκταση της αύξησης εξαρτάται

την προσαρμογή της δοσολογίας.

 

από τη χρονική στιγμή της

Παρακολουθείστε για ΑΕ που

 

χορήγησης του ritonavir.

σχετίζονται με το afatinib.

 

Λόγω αναστολής της BCRP

 

 

(πρωτεΐνη αντίστασης στον

 

 

καρκίνο του µαστού/ABCG2) και

 

 

οξείας αναστολής της P-gp από

 

 

το Kaletra.

 

Ceritinib

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

χορήγηση ceritinib με Kaletra.

 

αναστολής του CYP3A και της

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του

 

P-gp από το Kaletra.

ceritinib για συστάσεις σχετικά

 

 

με την προσαρμογή της

 

 

δοσολογίας. Παρακολουθείστε

 

 

για ΑΕ που σχετίζονται με το

 

 

ceritinib.

Οι περισσότεροι

Οι περισσότεροι αναστολείς

Προσεκτικός έλεγχος της ανοχής

αναστολείς τυροσινικής

τυροσινικής κινάσης, όπως τα

στους αντικαρκινικούς

κινάσης, όπως τα

dasatimib και nilotinib, επίσης τα

παράγοντες.

dasatimib και nilotinib,

vincristine και vinblastine:

 

vincristine, vinblastine

Κίνδυνος αυξημένων

 

 

ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω

 

 

των υψηλότερων συγκεντρώσεων

 

 

στον ορό που οφείλονται στην

 

 

αναστολή του CYP3A4 από το

 

 

Kaletra.

 

Αντιπηκτικά

 

 

Warfarin

Warfarin:

Συνιστάται η παρακολούθηση του

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

INR (international normalized

 

μειωθούν κατά τη συγχορήγηση

ratio).

 

με Kaletra λόγω της επαγωγής

 

 

του CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban

Η συγχορήγηση του rivaroxaban

 

AUC: ↑ 153%

και του Kaletra ενδέχεται να

(Ritonavir 600 mg δύο

Cmax: ↑ 55%

αυξήσει την έκθεση στο

φορές ημερησίως)

Λόγω της αναστολής του CYP3A

rivaroxaban η οποία μπορεί να

 

και του P-gp από το

αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

 

lopinavir/ritonavir.

Η χρήση του rivaroxaban δεν

 

 

συνιστάται σε ασθενείς που

 

 

λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία

 

 

με Kaletra (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4).

Vorapaxar

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Η συγχορήγηση του vorapaxar με

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

Kaletra δεν συνιστάται (βλέπε

 

αναστολής του CYP3A από το

παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε

 

Kaletra.

στην ΠΧΠ του vorapaxar).

Αντιεπιληπτικά

Phenytoin

Phenytoin:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

Οι Steady-state συγκεντρώσεις

χορήγηση phenytoin με Kaletra.

 

ήταν μετρίως μειωμένες λόγω της

 

 

επαγωγικής δράσης στα CYP2C9

Τα επίπεδα phenytoin θα πρέπει

 

και CYP2C19 από το Kaletra.

να παρακολουθούνται κατά τη

 

 

συγχορήγηση με

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Οι συγκεντρώσεις είναι

 

 

μειωμένες λόγω της επαγωγικής

Όταν συγχορηγείται με

 

δράσης στο CYP3A από τη

phenytoin, θα πρέπει να

 

phenytoin.

προβλέπεται η αύξηση της

 

 

δοσολογίας του Kaletra. Η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης δεν

 

 

έχει αξιολογηθεί στην κλινική

 

 

πράξη.

Carbamazepine και

Carbamazepine:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

Phenobarbital

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

χορήγηση carbamazepine ή

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω της

phenobarbital με Kaletra.

 

αναστολής του CYP3A από το

 

 

Kaletra.

Τα επίπεδα carbamazepine και

 

 

phenobarbital θα πρέπει να

 

Lopinavir:

παρακολουθούνται κατά τη

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

συγχορήγηση με

 

μειωθούν λόγω της επαγωγικής

lopinavir/ritonavir.

 

δράσης στο CYP3A από τη

 

 

carbamazepine και τη

Όταν συγχορηγείται με

 

phenobarbital.

carbamazepine ή phenobarbital,

 

 

θα πρέπει να προβλέπεται η

 

 

αύξηση της δοσολογίας του

 

 

Kaletra. Η αναπροσαρμογή της

 

 

δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην

 

 

κλινική πράξη.

Lamotrigine και

Lamotrigine:

Οι ασθενείς πρέπει να

Valproate

AUC: ↓ 50%

παρακολουθούνται στενά για μια

 

Cmax: ↓ 46%

μειωμένη επίδραση VPA όταν το

 

Cmin: ↓ 56%

Kaletra και το βαλπροϊκό οξύ ή

 

 

το valproate χορηγούνται

 

Λόγω της επαγωγής

ταυτόχρονα.

 

γλυκουρονίδωσης της lamotrigine

Σε ασθενείς που ξεκινούν ή

 

Valproate: ↓

 

διακόπτουν το Kaletra, ενώ

 

 

παράλληλα λαμβάνουν δόση

 

 

συντήρησης με lamotrigine:

 

 

Η δόση του lamotrigine μπορεί να

 

 

χρειαστεί να αυξηθεί εάν

 

 

προστεθεί Kaletra, ή να μειωθεί

 

 

εάν διακοπεί το Kaletra. Ως εκ

 

 

τούτου θα πρέπει να γίνεται

 

 

παρακολούθηση του lamotrigine

 

 

στο πλάσμα, ιδιαίτερα πριν και

 

 

κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων

 

 

μετά την έναρξη ή τη διακοπή

 

 

του Kaletra, προκειμένου να

 

 

διαπιστωθεί εάν απαιτείται

 

 

προσαρμογή της δόσης του

 

 

lamotrigine.

 

 

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη

 

 

το Kaletra και ξεκινούν το

 

 

lamotrigine:

 

 

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης στη

 

 

συνιστώμενη κλιμακούμενη δόση

 

 

lamotrigine.

Αντικαταθλιπτικά και Αγχολυτικά

 

Trazodone εφάπαξ δόση

Trazodone:

Είναι άγνωστο εάν ο συνδυασμός

 

AUC: ↑ 2,4-φορές

lopinavir/ritonavir προκαλεί

(Ritonavir, 200 mg

 

παρόμοια αύξηση στην έκθεση

BID)

Παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες

trazodone. Ο συνδυασμός θα

 

ενέργειες όπως ναυτία, ζάλη,

πρέπει χρησιμοποιείται με

 

υπόταση και συγκοπή μετά τη

προσοχή και πρέπει να

 

συγχορήγηση των trazodone και

λαμβάνεται υπόψη μικρότερη

 

ritonavir.

δόση του trazodone.

Αντιμυκητιασικά

 

 

Ketoconazole και

Ketoconazole, Itraconazole:

Δεν συνιστώνται υψηλές δόσεις

Itraconazole

Οι συγκεντρώσεις ορού μπορεί να

των ketoconazole και itraconazole

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

(>200 mg/ημέρα).

 

του CYP3A από το Kaletra.

 

Voriconazole

Voriconazole:

Η συγχορήγηση του voriconazole

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

και χαμηλών δόσεων ritonavir

 

μειωθούν.

(100 mg BID) όπως περιέχεται

 

 

στο Kaletra θα πρέπει να

 

 

αποφεύγεται εκτός εάν η

 

 

εκτίμηση του οφέλους /κινδύνου

 

 

για τον ασθενή δικαιολογεί τη

 

 

χρήση του voriconazole.

Θεραπεία για την Ουρική Αρθρίτιδα

 

Colchicine εφάπαξ δόση

Colchicine:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

 

AUC: ↑ 3-φορές

Kaletra με colchicine σε ασθενείς

(Ritonavir, 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-φορές

με νεφρική και/ή ηπατική

BID)

Λόγω της αναστολής του P-gp

δυσλειτουργία αντενδείκνυται

 

και/ή του CYP3A4 από το

λόγω της πιθανής αύξησης

 

ritonavir.

σοβαρών και/ή απειλητικών για

 

 

τη ζωή αντιδράσεων που

 

 

σχετίζονται με την colchicine,

 

 

όπως η νευρομυϊκή τοξικότητα

 

 

(συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ραβδομυόλυσης) (βλέπε

 

 

παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε

 

 

ασθενείς με φυσιολογική νεφρική

 

 

ή ηπατική λειτουργία, εάν

 

 

απαιτείται θεραπεία με Kaletra,

 

 

συνιστάται μείωση της

 

 

δοσολογίας της colchicine ή

 

 

διακοπή της θεραπείας με

 

 

colchicine. Ανατρέξτε στις

 

 

συνταγογραφικές πληροφορίες

 

 

της colchicine.

Αντιμικροβιακά

Fusidic Acid

Fusidic Acid:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

Kaletra με fusidic acid

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

αντενδείκνυται σε

 

του CYP3A από το

δερματολογικές λοιμώξεις λόγω

 

lopinavir/ritonavir.

του αυξημένου κινδύνου

 

 

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

σχετίζονται με το fusidic acid,

 

 

ιδίως της ραβδομυόλυσης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3). Όταν

 

 

χρησιμοποιείται για οστεο-

 

 

αρθρικές λοιμώξεις, όπου η

 

 

συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη,

 

 

συνιστάται στενή κλινική

 

 

παρακολούθηση για

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες του

 

 

μυϊκού συστήματος (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

Αντιμικροβιακά

 

 

Bedaquiline

Bedaquiline:

Λόγω του κινδύνου εμφάνισης

(εφάπαξ δόση)

AUC: ↑ 22%

ανεπιθύμητων αντιδράσεων που

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

σχετίζονται με το bedaquiline,

 

πρέπει να αποφεύγεται η

400/100 mg BID,

Κατά την παρατεταμένη

συγχορήγηση bedaquiline και

πολλαπλή δόση)

συγχορήγηση με lopinavir/

lopinavir/ritonavir. Εάν το όφελος

 

ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί

υπερτερεί του κινδύνου, η

 

μεγαλύτερη επίδραση στην

συγχορήγηση του bedaquiline με

 

έκθεση σε bedaquiline στο

το lopinavir/ritonavir πρέπει να

 

πλάσμα.

γίνεται με προσοχή. Συνιστάται

 

 

πιο συχνός

 

Είναι πιθανή η αναστολή του

ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος

 

CYP3A4 από το lopinavir/

και έλεγχος των τρανσαμινασών

 

ritonavir.

(βλέπε παράγραφο 4.4 και

 

 

ανατρέξτε στην Περίληψη των

 

 

Χαρακτηριστικών του Προϊόντος

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Λόγω του κινδύνου παράτασης

BID)

AUC: ↑22%

του διαστήματος QTc που

 

 

σχετίζεται με τον DM-6705, σε

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (ενεργός μεταβολίτης

περίπτωση που κρίνεται

400/100 mg BID)

του delamanid):

απαραίτητη η συγχορήγηση του

 

AUC:↑30%

delamanid με lopinavir/ritonavir,

 

 

συνιστάται πολύ συχνή

 

Κατά την παρατεταμένη

παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ'όλη

 

συγχορήγηση με lopinavir/

την περίοδο θεραπείας με

 

ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί

delamanid (βλέπε παράγραφο 4.4

 

μεγαλύτερη επίδραση στην

και ανατρέξτε στην Περίληψη

 

έκθεση σε DM-6705.

των Χαρακτηριστικών του

 

 

Προϊόντος delamanid).

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (μητρική ουσία και

Όταν χορηγείται με Kaletra, η

 

ενεργός 25-O-desacetyl

συνιστώμενη δόση rifabutin είναι

 

μεταβολίτης):

150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε

 

AUC: ↑ 5,7-φορές

καθορισμένες ημέρες (π.χ.

 

Cmax: ↑ 3,5-φορές

Δευτέρα-Τετάρτη-Παρασκευή).

 

 

Η αυξημένη παρακολούθηση των

 

 

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

σχετίζονται με το rifabutin,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ουδετεροπενίας και της

 

 

ραγοειδίτιδας, είναι απαραίτητη

 

 

λόγω αναμενόμενης αύξησης της

 

 

έκθεσης σε rifabutin. Σε ασθενείς

 

 

στους οποίους δεν είναι ανεκτή η

 

 

δόση των 150 mg τρεις φορές την

 

 

εβδομάδα, συνιστάται περαιτέρω

 

 

μείωση της δοσολογίας του

 

 

rifabutin στα 150 mg δύο φορές

 

 

την εβδομάδα σε καθορισμένες

 

 

ημέρες. Θα πρέπει να ληφθεί

 

 

υπόψη ότι η δοσολογία των

 

 

150 mg δύο φορές την εβδομάδα

 

 

μπορεί να μην παρέχει τη

 

 

βέλτιστη έκθεση στο rifabutin,

 

 

οδηγώντας έτσι σε κίνδυνο

 

 

αντοχής στο rifamycin και σε

 

 

αποτυχία της θεραπείας. Δεν

 

 

απαιτείται αναπροσαρμογή της

 

 

δόσης του Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

Μπορεί να παρατηρηθούν

rifampicin δεν συνιστάται καθώς

 

μεγάλες μειώσεις των

οι μειώσεις των συγκεντρώσεων

 

συγκεντρώσεων lopinavir λόγω

lopinavir ενδέχεται με τη σειρά

 

της επαγωγικής δράσης στο

τους να μειώσουν σημαντικά τη

 

CYP3A4 από τη rifampicin.

θεραπευτική δράση του lopinavir.

 

 

Μία προσαρμογή της δόσης

 

 

Kaletra 400 mg/400 mg (π.χ.

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) δύο φορές ημερησίως

 

 

οδήγησε σε αντιστάθμιση της

 

 

επαγωγικής δράσης στο CYP3A4

 

 

της rifampicin.

 

 

Ωστόσο, μία τέτοια ρύθμιση της

 

 

δόσης μπορεί να συνδέεται με

 

 

αυξήσεις των ALT/AST και με

 

 

αύξηση των γαστρεντερικών

 

 

διαταραχών. Ως εκ τούτου, η

 

 

συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να

 

 

αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται

 

 

αυστηρώς απαραίτητη.

 

 

Εάν η συγχορήγηση αυτή

 

 

κρίνεται αναπόφευκτη, μπορεί να

 

 

χορηγηθεί αυξημένη δόση Kaletra

 

 

400 mg/400 mg δύο φορές

 

 

ημερησίως με rifampicin υπό

 

 

στενή παρακολούθηση της

 

 

ασφάλειας και της θεραπευτικής

 

 

δράσης του φαρμάκου. Η δόση

 

 

του Kaletra θα πρέπει να

 

 

τιτλοποιείται προς τα πάνω μόνο

 

 

μετά την έναρξη χορήγησης του

 

 

rifampicin (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4).

Αντιψυχωσικά

 

 

Lurasidone

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση με lurasidone

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

αντενδείκνυται (βλέπε

 

συγκεντρώσεις lurasidone

παράγραφο 4.3)

 

αναμένεται να αυξηθούν.

 

Quetiapine

Λόγω της αναστολής του

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

 

CYP3A4 από το

Kaletra με quetiapine

 

lopinavir/ritonavir, οι

αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται

 

συγκεντρώσεις της quetiapine

να αυξήσει την τοξικότητα που

 

αναμένεται να αυξηθούν.

σχετίζεται με την quetiapine.

Βενζοδιαζεπίνες

 

 

Midazolam

Από στόματος Midazolam:

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

AUC: ↑ 13-φορές

συγχορηγείται με την από του

 

Παρεντερική Midazolam:

στόματος χορηγούμενη

 

AUC: ↑ 4- φορές

midazolam (βλέπε παράγραφο

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

4.3), ενώ απαιτείται προσοχή για

 

από το Kaletra.

τη συγχορήγηση του Kaletra και

 

 

της παρεντερικά χορηγούμενης

 

 

midazolam. Εάν το Kaletra

 

 

συγχορηγείται με παρεντερική

 

 

midazolam, θα πρέπει να γίνεται

 

 

σε μονάδα εντατικής

 

 

παρακολούθησης (ICU) ή

 

 

παρεμφερή μονάδα για την

 

 

εξασφάλιση στενής κλινικής

 

 

παρακολούθησης και κατάλληλης

 

 

ιατρικής αντιμετώπισης σε

 

 

περίπτωση έκπτωσης της

 

 

αναπνευστικής λειτουργίας και/ή

 

 

παρατεταμένης καταστολής. Θα

 

 

πρέπει να εξετάζεται το

 

 

ενδεχόμενο προσαρμογής της

 

 

δόσης της midazolam, ειδικά εάν

 

 

απαιτείται χορήγηση

 

 

περισσότερων της μίας εφάπαξ

 

 

δόσης midazolam.

β2-αδρενεργικοί διεγέρτες (μακράς δράσης)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Ο συνδυασμός μπορεί να

 

Οι συγκεντρώσεις αναμένεται να

οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

ανεπιθύμητων ενεργειών από το

 

του CYP3A από το

καρδιαγγειακό συστήματος που

 

lopinavir/ritonavir.

σχετίζονται με salmeterol,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

παράτασης του διαστήματος QT,

 

 

του αισθήματος παλμών και της

 

 

φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας.

 

 

Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση

 

 

του Kaletra με salmeterol δεν

 

 

συνιστάται (βλέπε παράγραφο

 

 

 

4.4).

Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου

 

 

Felodipine, Nifedipine,

Felodipine, Nifedipine,

Συνιστάται κλινική παρακολούθηση

και Nicardipine

Nicardipine:

των θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν

 

αυξηθούν λόγω της

αυτά τα φάρμακα χορηγούνται

 

αναστολής του CYP3A από

ταυτόχρονα με το Kaletra.

 

το Kaletra.

 

 

Κορτικοστεροειδή

 

 

 

Dexamethasone

Lopinavir:

Συνιστάται κλινική παρακολούθηση

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

των θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

μειωθούν λόγω της

και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν

 

επαγωγικής δράσης στο

αυτά τα φάρμακα χορηγούνται

 

CYP3A από την

ταυτόχρονα με το Kaletra.

 

dexamethasone.

 

 

Εισπνεόμενα, ενέσιμα ή

Fluticasone propionate, 50 μg

Όταν η προπιονική φλουτικαζόνη

ενδορρινικά fluticasone

ενδορρινικά 4 φορές

χορηγείται δι΄ εισπνοής, μπορεί να

propionate, budesonide,

ημερησίως:

αναμένονται μεγαλύτερες επιδράσεις.

triamcinolone

Συγκεντρώσεις πλάσματος ↑

Έχουν αναφερθεί συστηματικές

 

Επίπεδα κορτιζόλης ↓ 86%

επιδράσεις από κορτικοστεροειδή

 

 

συμπεριλαμβανομένου του

 

 

συνδρόμου Cushing και της

 

 

καταστολής των επινεφριδίων σε

 

 

ασθενείς που ελάμβαναν ριτοναβίρη

 

 

και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς

 

 

χορηγούμενη προπιονική

 

 

φλουτικαζόνη· αυτό θα μπορούσε να

 

 

συμβεί επίσης και με άλλα

 

 

κορτικοστεροειδή τα οποία

 

 

μεταβολίζονται μέσω της οδού του

 

 

P450 3A π.χ. η βουδεσονίδη και η

 

 

τριαμσινολόνη.

 

 

Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra και

 

 

αυτών των γλυκοκορτικοειδών εκτός

 

 

εάν το ενδεχόμενο όφελος από την

 

 

αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου

 

 

για συστηματικές εκδηλώσεις από

 

 

κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4). Θα πρέπει να εξετασθεί το

 

 

ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του

 

 

γλυκοκορτικοειδούς με στενή

 

 

παρακολούθηση των τοπικών και

 

 

συστηματικών επιδράσεων, ή αλλαγή

 

 

σε ένα γλυκοκορτικοειδές, το οποίο

 

 

δεν αποτελεί υπόστρωμα για το

 

 

CYP3A4 (π.χ. βεκλομεθαζόνη).

 

 

Επιπλέον, στην περίπτωση απόσυρσης

 

 

των γλυκοκορτικοειδών, ενδέχεται να

 

 

απαιτείται προοδευτική μείωση της

 

 

δόσης για μεγαλύτερο χρονικό

 

 

διάστημα.

Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης (PDE5)

Avanafil

Avanafil:

Η χρήση avanafil με Kaletra

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-φορές

αντενδείκνυται (βλέπε

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

παράγραφο 4.3).

 

από το lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Για τη θεραπεία της πνευμονικής

 

AUC: ↑ 2-φορές

αρτηριακής υπέρτασης:

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

από το lopinavir/ritonavir.

sildenafil αντενδείκνυται (βλέπε

Sildenafil

Sildenafil:

παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση

 

AUC: ↑ 11-φορές

του Kaletra με tadalafil δεν

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

συνιστάται.

 

από το lopinavir/ritonavir.

Για τη στυτική δυσλειτουργία:

 

 

 

 

Θα πρέπει να εφαρμόζεται

 

 

ιδιαίτερη προσοχή όταν

 

 

συνταγογραφείται sildenafil ή

 

 

tadalafil σε ασθενείς που

 

 

λαμβάνουν Kaletra με αυξημένο

 

 

έλεγχο για ανεπιθύμητες

 

 

ενέργειες που συμπεριλαμβάνουν

 

 

υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην

 

 

όραση και παρατεταμένη στύση

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

 

Όταν συγχορηγείται με το

 

 

Kaletra, οι δόσεις του sildenafil

 

 

δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα

 

 

25 mg σε 48 ώρες και οι δόσεις

 

 

του tadalafil δεν θα πρέπει να

 

 

ξεπερνούν τα 10 mg κάθε 72

 

 

ώρες.

Vardenafil

Vardenafil:

Η χρήση του vardenafil με

 

AUC: ↑ 49-φορές

Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

παράγραφο 4.3).

 

από το Kaletra.

 

HCV Αναστολείς Πρωτεασών

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

τρεις φορές ημερησίως

AUC: ↓ 45%

Kaletra με boceprevir δεν

 

Cmax: ↓ 50%

συνιστάται.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

ημερησίως (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-φορές

Kaletra με simeprevir δεν

100 mg BID)

Cmax: ↑ 4,7-φορές

συνιστάται.

 

Cmin: ↑ 14,4-φορές

 

Telaprevir 750 mg τρεις

Telaprevir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

φορές ημερησίως

AUC: ↓ 54%

Kaletra με telaprevir δεν

 

Cmax: ↓ 53%

συνιστάται.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Φυτικά Σκευάσματα

St John’s wort

Lopinavir:

Φυτικά σκευάσματα που

(Hypericum perforatum/

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

περιέχουν St John’s wort δεν

υπερικό βαλσαμόχορτο)

μειωθούν λόγω της επαγωγικής

πρέπει να συγχορηγούνται με

 

δράσης στο CYP3A από τα

lopinavir και ritonavir. Εάν ο

 

φυτικά σκευάσματα St John’s

ασθενής λαμβάνει ήδη St John’s

 

wort.

wort, θα πρέπει να διακοπεί το St

 

 

John’s wort και εάν είναι δυνατόν

 

 

να μετρηθούν τα επίπεδα του ιού.

 

 

Τα επίπεδα του lopinavir και του

 

 

ritonavir ενδέχεται να αυξηθούν

 

 

με τη διακοπή του St John’s wort.

 

 

Η δόση του Kaletra μπορεί να

 

 

χρειαστεί ρύθμιση. Η επαγωγική

 

 

δράση μπορεί να συνεχιστεί

 

 

τουλάχιστον για 2 εβδομάδες

 

 

μετά τη διακοπή της θεραπείας με

 

 

St John’s wort (βλέπε παράγραφο

 

 

4.3). Ως εκ τούτου, η αγωγή με

 

 

Kaletra μπορεί να αρχίσει με

 

 

ασφάλεια 2 εβδομάδες μετά τη

 

 

διακοπή του St John’s wort.

Ανοσοκατασταλτικά

 

 

Cyclosporin, Sirolimus

Cyclosporin, Sirolimus

Συνιστάται συχνότερη

(rapamycin), και

(rapamycin), Tacrolimus:

παρακολούθηση των

Tacrolimus

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

μέχρι την σταθεροποίηση των

 

του CYP3A από το Kaletra.

επιπέδων τους στο αίμα.

Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες

 

Lovastatin και

Lovastatin, Simvastatin:

Εφόσον οι αυξημένες

Simvastatin

Σημαντική αύξηση των

συγκεντρώσεις των αναστολέων

 

συγκεντρώσεων στο πλάσμα

της HMG − CoA αναγωγάσης

 

λόγω της αναστολής του CYP3A

μπορεί να προκαλέσουν

 

από το Kaletra.

μυοπάθεια,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ραβδομυόλυσης, ο συνδυασμός

 

 

αυτών των παραγόντων με το

 

 

Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Ο συνδυασμός του Kaletra με

 

AUC: ↑ 5,9-φορές

atorvastatin δεν συνιστάται.

 

Cmax: ↑ 4,7- φορές

Εάν η χρήση του atorvastatin

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

κρίνεται αυστηρά απαραίτητη, θα

 

από το Kaletra.

πρέπει να χορηγείται η

 

 

χαμηλότερη δυνατή δόση με

 

 

προσεκτική παρακολούθηση ως

 

 

προς την ασφάλεια (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Πρέπει να εφιστάται προσοχή και

 

AUC: ↑ 2-φορές

θα πρέπει να εξετασθούν οι

 

Cmax: ↑ 5-φορές

μειωμένες δόσεις όταν το Kaletra

 

Αν και η rosuvastatin

συγχορηγείται με rosuvastatin

 

μεταβολίζεται ανεπαρκώς από το

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

CYP3A, παρατηρήθηκε μία

 

 

αύξηση των συγκεντρώσεων της

 

 

στο πλάσμα. Ο μηχανισμός αυτής

 

 

της αλληλεπίδρασης μπορεί να

 

 

προκύψει από την αναστολή των

 

 

πρωτεϊνών μεταφοράς.

 

Fluvastatin or

Fluvastatin, Pravastatin:

Εάν ενδείκνυται θεραπεία με

Pravastatin

Δεν αναμένεται καμία κλινικώς

αναστολέα της HMG − CoA

 

σχετική αλληλεπίδραση.

αναγωγάσης, συνιστάται

 

Η pravastatin δεν μεταβολίζεται

fluvastatin ή pravastatin.

 

 

 

από το CYP450.

 

 

Η fluvastatin μεταβολίζεται

 

 

μερικώς από το CYP2C9.

 

Οπιοειδή

 

 

Buprenorphine, 16 mg

Buprenorphine: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

QD

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Methadone

Methadone: ↓

Συνιστάται η παρακολούθηση

 

 

των συγκεντρώσεων της

 

 

μεθαδόνης στο πλάσμα.

Αντισυλληπτικά

 

 

Ethinyl Oestradiol

Ethinyl Oestradiol: ↓

Σε περίπτωση συγχορηγήσης του

 

 

Kaletra με αντισυλληπτικά που

 

 

περιέχουν ethinyl oestradiol (για

 

 

οποιαδήποτε μορφή

 

 

αντισυλληπτικού π.χ. από

 

 

στόματος ή έμπλαστρο) πρέπει να

 

 

χρησιμοποιούνται πρόσθετες

 

 

αντισυλληπτικές μέθοδοι.

Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος

 

Bupropion

Buproprion και του ενεργού του

Εάν η συγχορήγηση του

 

μεταβολίτη, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir με bupropion

 

AUC και Cmax ↓ ~50%

κρίνεται αναπόφευκτη, θα πρέπει

 

 

να λαμβάνει χώρα υπό στενή

 

Το αποτέλεσμα μπορεί να

ιατρική παρακολούθηση για την

 

οφείλεται στην επαγωγή του

αποτελεσματικότητα του

 

μεταβολισμού του bupropion.

bupropion, χωρίς υπέρβαση της

 

 

συνιστώμενης δοσολογίας, παρά

 

 

την παρατηρούμενη επαγωγή.

Αγγεοδιασταλτικοί παράγοντες

 

Bosentan

Lopinavir – ritonavir:

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά

 

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα

τη χορήγηση του Kaletra με

 

lopinavir/ritonavir μπορεί να

bosentan.

 

αυξηθούν λόγω της επαγωγικής

Όταν το Kaletra χορηγείται

 

δράσης στο CYP3A4 από το

ταυτόχρονα με bosentan, θα

 

bosentan.

πρέπει να παρακολουθείται η

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

Bosentan:

θεραπείας του HIV και οι

 

AUC: ↑ 5-φορές

ασθενείς θα πρέπει να

 

Cmax: ↑ 6- φορές

παρακολουθούνται στενά για

 

Αρχικά, bosentan Cmin: ↑ κατά

τοξικότητα του bosentan,

 

προσέγγιση 48-φορές.

ιδιαίτερα κατά την πρώτη

 

Λόγω της αναστολής του

εβδομάδα της συγχορήγησης.

 

CYP3A4 από το

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Η συγχορήγηση του riociguat με

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

Kaletra δεν συνιστάται (βλέπε

 

αναστολής του CYP3A και της

παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε

P-gp από το Kaletra.

στην ΠΧΠ του riociguat).

Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα

Βάσει των γνωστών μεταβολικών συμπεριφορών, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές

αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και των dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin ή fluconazole.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Κατά γενικό κανόνα, όταν αποφασίζεται να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για τη

θεραπεία της λοίμωξης HIV σε εγκύους και κατά συνέπεια να μειωθεί ο κίνδυνος της κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογέννητο, πρέπει να ληφθούν υπόψη τα στοιχεία σε πειραματόζωα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες, έτσι ώστε να εκτιμηθεί η ασφάλεια για το έμβρυο.

Το lopinavir/ritonavir έχει αξιολογηθεί σε περισσότερες από 3000 γυναίκες κατά την εγκυμοσύνη, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 1000 κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία μέσω του Μητρώου Αντιρετροϊκής Εγκυμοσύνης, που άρχισε τον Ιανουάριο του 1989, δεν έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών σε περισσότερες από 1000 γυναίκες που εκτίθενται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης σε Kaletra. Ο επιπολασμός των συγγενών ανωμαλιών μετά από κάθε έκθεση στο lopinavir σε οποιοδήποτε τρίμηνο είναι συγκρίσιμος με αυτόν που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό. Δεν παρατηρήθηκε κανένα μοτίβο συγγενών ανωμαλιών που να υποδηλώνει μια κοινή αιτιολογία. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τα δεδομένα που αναφέρθηκαν, δεν είναι πιθανός ο κίνδυνος δυσμορφίας για τους ανθρώπους. Το lopinavir μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο.

Θηλασμός

Mελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι το lopinavir απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά γενικό κανόνα, συνιστάται οι μητέρες που έχουν μολυνθεί με λοίμωξη HIV να μην θηλάζουν σε καμία περίπτωση τα βρέφη τους, προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση της λοίμωξης HIV.

Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα. Δεν είναι διαθέσιμα στοιχεία σε

ανθρώπους για την επίδραση του lopinavir/ritonavir στη γονιμότητα.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι έχει αναφερθεί ναυτία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.8).

Το πόσιμο διάλυμα Kaletra περιέχει περίπου 42% v/v αλκοόλη.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του Kaletra έχει διερευνηθεί σε περισσότερους από 2600 ασθενείς σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ-IV, από τους οποίους πάνω από 700 έχουν λάβει τη δόση των 800/200 mg (6 καψάκια ή 4 δισκία) μία φορά ημερησίως. Παράλληλα με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTIs), σε μερικές μελέτες, το Kaletra χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine.

H πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Kaletra κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν η διάρροια, ναυτία, έμετος, υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχοληστερολαιμία. Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος μπορεί να συμβούν κατά στην αρχή της θεραπείας ενώ η υπερτριγλυκεριδαιμία και η υπερχοληστερολαιμία μπορεί να συμβούν αργότερα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που ανέκυψαν από τη θεραπεία οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της μελέτης για το 7% των ασθενών από μελέτες Φάσης ΙΙ-IV.

Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι αναφέρθηκαν περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έπαιρναν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Επιπλέον, αναφέρθηκαν σπάνιες αυξήσεις του διαστήματος PR κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.4).

β. Λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς:

Τα ακόλουθα περιστατικά έχουν προσδιοριστεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κατηγορία συχνότητας εμφάνισης περιλαμβάνει όλα τα περιστατικά που έχουν αναφερθεί με μέτρια έως σοβαρή ένταση, ανεξάρτητα από την ατομική αιτιολογική εκτίμηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Τα περιστατικά που χαρακτηρίζονται με συχνότητα εμφάνισης «Άγνωστες» καταγράφηκαν μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες ασθενείς

Κατηγορία οργάνου

Συχνότητα

Ανεπιθύμητη Ενέργεια

συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές

Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού

 

 

συστήματος

 

Συχνές

Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού

 

 

συστήματος, λοιμώξεις του δέρματος που

 

 

συμπεριλαμβάνουν κυτταρίτιδα, θυλακίτιδα

 

 

και δοθιήνα

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Συχνές

Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία,

και του λεμφικού συστήματος

 

λεμφαδενοπάθεια

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Συχνές

Υπερευαισθησία που συμπεριλαμβάνει

συστήματος

 

κνίδωση και αγγειοοίδημα

 

Όχι συχνές

Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του

 

 

Ανοσοποιητικού

Ενδοκρινικές διαταραχές

Όχι συχνές

Υπογοναδισμός

Διαραχές του μεταβολισμού και

Συχνές

Διαταραχές της γλυκόζης αίματος που

της θρέψης

 

συμπεριλαμβάνουν σακχαρώδη διαβήτη,

 

 

υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία,

 

 

σωματικό βάρος μειωμένο, όρεξη μειωμένη

 

Όχι συχνές

Σωματικό βάρος αυξημένο, όρεξη αυξημένη

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές

Άγχος

 

Όχι συχνές

Ανώμαλα όνειρα, γενετήσια ορμή μειωμένη

Διαταραχές του νευρικού

Συχνές

Κεφαλαλγία (συμπεριλαμβανομένης

συστήματος

 

ημικρανίας), νευροπάθεια

 

 

(συμπεριλαμβανομένης περιφερικής

 

 

νευροπάθειας), ζάλη, αϋπνία

 

Όχι συχνές

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμός,

 

 

δυσγευσία, αγευσία, τρόμος

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές

Οπτική δυσλειτουργία

Διαταραχές του ωτός και του

Όχι συχνές

Εμβοές, ίλιγγος

λαβυρίνθου

 

 

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές

Αρτηριοσκλήρυνση όπως έμφραγμα του

 

 

μυοκαρδίου, κολποκοιλιακός αποκλεισμός,

 

 

ανεπάρκεια της τριγλώχινας βαλβίδας

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές

Υπέρταση

 

Όχι συχνές

Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές

Διάρροια, ναυτία

συστήματος

Συχνές

Παγκρεατίτιδα1, έμετος, γαστροοισοφαγική

 

 

 

παλινδρόμηση, γαστρεντερίτιδα και κολίτιδα,

 

 

κοιλιακό άλγος (άνω και κάτω), διάταση της

 

 

κοιλίας, δυσπεψία, αιμορροΐδες, μετεωρισμός

 

Όχι συχνές

Αιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

που συμπεριλαμβάνει έλκος του

 

 

γαστρεντερικού σωλήνα, δωδεκαδακτυλίτιδα,

 

 

γαστρίτιδα και αιμορραγία του ορθού,

 

 

στοματίτιδα και έλκος στόματος, ακράτεια

 

 

κοπράνων, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία

Διαταραχές του ήπατος και των

Συχνές

Ηπατίτιδα που συμπεριλαμβάνει αυξήσεις

χοληφόρων

 

AST, ALT και GGT

 

Όχι συχνές

Ηπατική στεάτωση, ηπατομεγαλία,

 

 

χολαγγειίτιδα, υπερχολερυθριναιμία

 

Άγνωστες

Ίκτερος

Διαταραχές του δέρματος και

Συχνές

Εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει εξάνθημα

του υποδόριου ιστού

 

κηλιδοβλατιδώδες, δερματίτιδα / εξάνθημα

 

 

που συμπεριλαμβάνει έκζεμα και δερματίτιδα

 

 

με σμηγματόρροια, νυκτερινοί ιδρώτες,

 

 

κνησμός

 

Όχι συχνές

Αλωπεκία, τριχοειδίτιδα, αγγειίτιδα

 

Άγνωστες

Σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο

 

 

ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού

Συχνές

Μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος που

συστήματος και του συνδετικού

 

συμπεριλαμβάνει αρθραλγία και οσφυαλγία,

ιστού

 

μυϊκή διαταραχή όπως αδυναμία και σπασμοί

 

Όχι συχνές

Ραβδομυόλυση, οστεονέκρωση

Διαταραχές των νεφρών και των

Όχι συχνές

Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη, νεφρίτιδα,

ουροφόρων οδών

 

αιματουρία

Διαταραχές του

Συχνές

Στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές εμμήνου

αναπαραγωγικού συστήματος

 

ρύσης, αμηνόρροια, μηνορραγία

και του μαστού

 

 

Γενικές διαταραχές και

Συχνές

Κόπωση που συμπεριλαμβάνει εξασθένιση

καταστάσεις της οδού

 

 

χορήγησης

 

 

1Βλέπε παράγραφο 4.4: παγκρεατίτιδα και λιπίδια

γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Έχει αναφερθεί Σύνδρομο Cushing’s σε ασθενείς που έπαιρναν ritonavir και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη fluticasone propionate. Το ίδιο θα μπορούσε να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω του P450 3A π.χ. budesonide (βλέπε παράγραφο 4.4 και

4.5).

Έχουν αναφερθεί αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK), μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση με τους αναστολείς πρωτεασών, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης.

Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν

κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση έως και ασυμπτωματική ή υπολειπόμενη ευκαιριακή λοίμωξη. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά άγνωστους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία. (βλέπε παράγραφο 4.4).

δ. Παιδιατρικοί ασθενείς

Η εικόνα ασφάλειας στα παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων (βλέπε Πίνακα στην παράγραφο Β. Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Μέχρι σήμερα, η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία με Kaletra στον άνθρωπο είναι περιορισμένη.

Έχουν αναφερθεί υπερδοσολογίες με το πόσιμο διάλυμα Kaletra (με θανατηφόρο έκβαση). Τα ακόλουθα περιστατικά έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με ακούσια υπερδοσολογία σε πρόωρα νεογνά: πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός, καρδιομυοπάθεια, γαλακτική οξέωση, και οξεία νεφρική δυσλειτουργία.

Τα ανεπιθύμητα κλινικά σημεία που παρατηρήθηκαν σε σκύλους περιλαμβάνουν σιελόρροια, έμεση και διάρροια/αφύσικες κενώσεις. Τα σημεία τοξικότητας που παρατηρήθηκαν σε επίμυς, αρουραίους

ή σκύλους περιλαμβάνουν μειωμένη δραστηριότητα, αταξικές κινήσεις, απίσχναση, αφυδάτωση και τρόμο.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με Kaletra. Η αντιμετώπιση της υπερβολικής λήψης Kaletra θα πρέπει να συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και τη παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Αν ενδείκνυται, η αποβολή μη απορροφημένης δραστικής ουσίας θα πρέπει να επιτυγχάνεται με πρόκληση έμεσης ή με πλύσεις στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την απομάκρυνση δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή το Kaletra δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι αποτελεσματική για σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.

Ωστόσο, η αιμοκάθαρση μπορεί να αφαιρέσει τόσο την αλκοόλη όσο και την προπυλενογλυκόλη στην περίπτωση υπερδοσολογίας πόσιμου διαλύματος Kaletra.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, Αντιιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR10

Μηχανισμός δράσης

Η αντιιική δράση του Kaletra παρέχεται από το lopinavir. Το lopinavir είναι αναστολέας των πρωτεασών HIV-1 και HIV-2. Η αναστολή των πρωτεασών του HIV δεν επιτρέπει τη διχοτόμηση της πολυπρωτεΐνης gag-pol οδηγώντας έτσι στην παραγωγή στελεχών HIV ανώριμης μορφολογίας που δεν είναι ικανά να προάγουν νέους κύκλους μόλυνσης.

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Αξιολογήθηκε το διάστημα QTcF σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και δραστική ουσία (moxifloxacin 400 mg άπαξ ημερησίως) ελεγχόμενη με διπλά διασταυρούμενο σχεδιασμό κλινική μελέτη σε 39 υγιείς ενήλικες εθελοντές με 10 μετρήσεις κάθε 12 ώρες στην Ημέρα 3. Οι υψηλότερες μέσες διαφορές (95% ανώτερο όριο εμπιστοσύνης) στο QTcF συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν 3,6 (6,3) και 13,1(15,8) για 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και υπερθεραπεία 800/200 mg δύο φορές ημερησίως LPV/r, αντίστοιχα. Η επιφερόμενη παράταση του διαστήματος QRS από 6ms σε 9,5 ms με υψηλή δόση lopinavir/ritonavir (800/200 mg δύο φορές ημερησίως αντίστοιχα) συμβάλει στην παράταση QT. Τα δύο σχήματα είχαν ως αποτέλεσμα εκθέσεις 1,5 και 3 φορές υψηλότερες την Ημέρα 3 εκείνων που παρατηρήθηκαν με τις συνιστώμενες μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως δόσεων LPV/r σε σταθερή κατάσταση. Ουδείς ασθενής εμφάνισε αύξηση στο QTcF

≥ 60 msec από την αρχή της θεραπείας ή διάστημα QTcF που να υπερβαίνει το ενδεχόμενα σχετιζόμενο κλινικά όριο των 500 msec.

Επίσης παρατηρήθηκε ήπια παράταση του διαστήματος PR σε άτομα που ελάμβαναν lopinavir/ritonavir στην ίδια μελέτη την Ημέρα 3. Οι μέσες αλλαγές στο διάστημα PR από την αναφορά κυμαίνονταν από 11,6 έως 24,4 ms κατά το 12ωρο διάστημα μετά τη δόση. Το μέγιστο διάστημα PR ήταν 286 msec και δεν παρατηρήθηκε καρδιακός αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιιική δράση in vitro

Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro έναντι εργαστηριακών και κλινικών στελεχών του HIV αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστικές κυτταρικές γραμμές με οξεία λοίμωξη και σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir έναντι πέντε διαφορετικών εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 ήταν 19 nM. Επί απουσίας και παρουσίας

50% ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir έναντι του HIV-1IIIB σε κύτταρα MT4 ήταν 17 nM και 102 nM, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir ήταν 6,5 nM

έναντι αρκετών κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1.

Αντοχή

Επιλογή της αντοχής in vitro

Στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir επιλέχθηκαν in vitrο. Ο HIV-1 υποβλήθηκε σε καλλιέργεια in vitro με lopinavir μόνο και με lopinavir και ritonavir, σε αναλογίες συγκέντρωσης που αντιπροσωπεύουν το εύρος αναλογιών συγκέντρωσης πλάσματος που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra. Η γονοτυπική και φαινοτυπική ανάλυση των ιών που επιλέχθηκαν κατά τις καλλιέργειες αυτές δηλώνει ότι η παρουσία του ritonavir, στις συγκεκριμένες συγκεντρώσεις, δεν επηρεάζει σε μετρήσιμο βαθμό την επιλογή στελεχών ανθεκτικών στο lopinavir. Εν περιλήψει, ο in vitro χαρακτηρισμός της φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ του lopinavir και άλλων αναστολέων πρωτεασών υποδεικνύει ότι μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο ritonavir και το indinavir, αλλά δεν συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο amprenavir, saquinavir, και nelfinavir.

Ανάλυση της αντοχής σε μη προθεραπευμένους με ARV ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό απομονωθέντων στελεχών που έχουν αναλυθεί, δεν έχει παρατηρηθεί επιλογή αντοχής στο lopinavir σε μη προθεραπευμένους ασθενείς χωρίς σημαντική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών στην τιμή αναφοράς. Δείτε περαιτέρω τη λεπτομερή περιγραφή των κλινικών μελετών.

Ανάλυση της αντοχής σε προθεραπευμένους με PI ασθενείς

Η επιλογή της αντοχής στο lopinavir σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών χαρακτηρίστηκε μέσω ανάλυσης των εντοπισμένων στελεχών από 19 προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών ασθενείς σε 2 Φάσης ΙΙ και μία Φάσης ΙΙΙ μελέτη, οι οποίοι είτε εμφάνισαν μερική ιολογική καταστολή ή αναστροφή της ιολογικής ανταπόκρισης μετά από την αρχική απάντηση στο Kaletra και εμφάνισαν in vitro αύξηση της αντοχής μεταξύ της έναρξης θεραπείας και της αναστροφής της ιολογικής ανταπόκρισης (που ορίζεται ως η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων ή τροποποίηση της φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir κατά 2 φορές). Η αύξηση της αντοχής ήταν συνηθέστερη σε ασθενείς των οποίων στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν αρκετές μεταλλάξεις που συνδέονταν με αναστολείς πρωτεασών αλλά μικρότερη από 40 φορές μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι μεταλλάξεις V82A, I54V και M46I εμφανίστηκαν συχνότερα. Επίσης παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις L33F, I50V και V32I σε συνδυασμό με I47V/A. Τα 19 στελέχη έδειξαν μία αύξηση της IC50 κατά 4,3 φορές συγκριτικά με τα στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας (από 6,2 έως 43 φορές συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου).

Γονοτυπικοί συσχετισμοί μειωμένης φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir σε ιούς που επιλέχθηκαν από άλλους αναστολείς πρωτεασών. Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro αξιολογήθηκε έναντι 112 κλινικά απομονωθέντων στελεχών από ασθενείς που απέτυχαν κατά τη θεραπεία με έναν ή περισσότερους αναστολείς πρωτεασών. Στο πλαίσιο αυτό, οι ακόλουθες μεταλλάξεις της πρωτεάσης

HIV συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V και L90M. Η διάμεση EC50 του lopinavir έναντι στελεχών με 0-3, 4-5, 6-7 και 8-10 μεταλλάξεις στις ανωτέρω θέσεις αμινοξέων ήταν κατά 0,8, 2,7, 13,5 και 44,0 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του HIV άγριου τύπου, αντίστοιχα. Οι 16 ιοί που επέδειξαν μεταβολή της ευαισθησίας >20 φορές περιείχαν όλοι μεταλλάξεις στις θέσεις 10, 54, 63 μαζί με 82 και/ή 84. Επίσης, περιείχαν διάμεσο αριθμό 3 μεταλλάξεων στις θέσεις αμινοξέων 20, 24, 46, 53, 71 και 90. Επιπλέον των μεταλλάξεων που περιγράφονται ανωτέρω, παρατηρήθηκαν οι μεταλλάξεις V32I και I47A σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir των προθεραπευμένων με αναστολείς πρωτεασών ασθενών που ελάμβαναν

θεραπεία με Kaletra, και οι μεταλλάξεις I47A και L76V σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με Kaletra.

Συμπεράσματα σχετιζόμενα με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη ή με σχήμα μεταλλάξεων υπόκεινται σε αλλαγές μετά από πρόσθετα δεδομένα και συνιστάται να λαμβάνονται πάντοτε υπ’όψιν τα τρέχοντα μεταφραστικά συστήματα για την ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.

Αντιιική δράση του Kaletra σε ασθενείς που απέτυχαν σε θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών

Ηκλινική σημασία της μειωμένης in vitro ευαισθησίας στο lopinavir εξετάστηκε βάσει της ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με Kaletra, αναφορικά με τον προ θεραπείας γονότυπο και φαινότυπο του ιού, σε 56 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με πολλαπλούς αναστολείς πρωτεασών.

ΗEC50 του lopinavir έναντι των 56 στελεχών του ιού που απομονώθηκαν προ θεραπείας ήταν κατά 0,6 έως 96 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του HIV άγριου τύπου. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας με Kaletra, με efavirenz και νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης

παρατηρήθηκαν ≤ 400 αντίγραφα/ml του HIV − RNA σε 93% (25/27), 73% (11/15) και 25% (2/8) των ασθενών με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir <10 φορές, 10 έως 40 φορές, και >40 φορές προ θεραπείας, αντίστοιχα. Επίσης, ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 91% (21/23), 71% (15/21) και 33% (2/6) των ασθενών με 0-5, 6-7 και 8-10 μεταλλάξεις από τις ανωτέρω μεταλλάξεις στην πρωτεάση HIV που συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir. Εφόσον οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν προηγουμένως λάβει Kaletra καθώς και efavirenz, μέρος της ανταπόκρισης μπορεί να αποδοθεί στην αντιιική δραστηριότητα του efavirenz, ιδιαίτερα στους ασθενείς με υψηλή αντοχή του ιού στο lopinavir. Η μελέτη δεν περιελάμβανε ομάδα ελέγχου ασθενών που δεν ελάμβαναν Κaletra.

Διασταυρούμενη αντοχή Δραστηριότητα άλλων αναστολέων πρωτεασών σε στελέχη που ανέπτυξαν αυξημένη αντοχή στο

lopinavir μετά από θεραπεία Kaletra σε προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεάσης ασθενείς: Η παρουσία διασταυρούμενης αντοχής με άλλους αναστολείς πρωτεασών αναλύθηκε σε 18 στελέχη που επιβίωσαν τα οποία έδειξαν ανάπτυξη αντοχής στο lopinavir κατά τη διάρκεια 3 μελετών του Kaletra Φάσης II και μίας Φάσης III σε ασθενείς προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών. Η μέση τιμή IC50 του lopinavir για τα 18 στελέχη στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) ήταν 6,9 και 63 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου. Γενικά, όλοι οι ιοί που επιβίωσαν (rebound) είτε διατήρησαν (εάν είχαν διασταυρούμενη αντοχή στην έναρξη της θεραπείας) είτε ανέπτυξαν σημαντική διασταυρούμενη αντοχή στο indinavir, saquinavir και atazanavir. Παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις της δραστηριότητας του amprenavir με μία μέση αύξηση του IC50 από 3,7 έως 8 φορές στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) αντίστοιχα. Στελέχη διατήρησαν ευαισθησία στο tipranavir με μία μέση αύξηση του IC50 στην έναρξη της θεραπείας και στα στελέχη που επιβίωσαν (rebound) της τάξης του 1,9 και 1,8 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου. Παρακαλούμε ανατρέξτε στη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Aptivus για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του tipranavir, συμπεριλαμβανομένης της γονοτυπικής πρόβλεψης της απάντησης, στη θεραπεία της ανθεκτικής στο lopinavir HIV-1 λοίμωξης.

Κλινικά Δεδομένα

Τα αποτελέσματα του Kaletra (σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες) επί των βιολογικών δεικτών της νόσου (επίπεδα HIV-RNA πλάσματος και πληθυσμός CD4+ T- κυττάρων) διερευνήθηκαν σε ελεγχόμενες μελέτες με Kaletra διάρκειας 48 έως 360 εβδομάδων.

Χορήγηση σε Ενήλικες

Ασθενείς χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή

Η μελέτη Μ98−863 ήταν μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη σε 653 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ αντιρετροϊκά για την αξιολόγηση του Kaletra (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) σε σύγκριση με το nelfinavir (750 mg τρεις φορές ημερησίως) μαζί με stavudine και lamivudine. Η μέση τιμή του πληθυσμού CD4+ T- κυττάρων ήταν 259 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 949 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 4,9 log10 αντίγραφα /ml (εύρος: 2,6 έως

6,8 log10 αντίγραφα/ml).

Πίνακας 1

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml*†

67%

52%

Μέση αύξηση από την τιμή

αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-

 

 

κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

 

* ανάλυση πρόθεσης – προς − θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες

† p<0.001

Εκατόν δέκα τρεις ασθενείς στην ομάδα nelfinavir και εβδομήντα τέσσερις ασθενείς στην ομάδα lopinavir/ritonavir είχαν HIV-RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml κατά τη θεραπεία από την Εβδομάδα 24 έως την Εβδομάδα 96. Από αυτούς, απομονώθηκαν στελέχη από 96 ασθενείς της ομάδας nelfinavir και από 51 ασθενείς της ομάδας lopinavir/ritonavir, τα οποία μπορούσαν να υποβληθούν σε δοκιμή αντοχής. Αντοχή στο nelfinavir, ορισμένη ως την παρουσία μεταλλάξεων D30N ή L90M στην πρωτεάση, παρατηρήθηκε σε 41/96 (43%) ασθενείς. Αντοχή στο lopinavir, ορισμένη ως παρουσία οποιασδήποτε πρωτογενούς μετάλλαξης ή μετάλλαξης του ενεργού κέντρου της πρωτεάσης (βλέπε παραπάνω), παρατηρήθηκε σε 0/51 (0%) ασθενείς. Η απουσία αντοχής στο lopinavir επιβεβαιώθηκε με ανάλυση φαινοτύπων.

Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στο Kaletra (σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς / νουκλεοτιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης) παρατηρήθηκε επίσης σε μία μικρή μελέτη Φάσης ΙΙ (Μ97-720) για 360 εβδομάδες θεραπείας. Εκατό ασθενείς αρχικά θεραπεύθηκαν με Kaletra στη μελέτη (συμπεριλαμβάνονται 51 ασθενείς που έλαβαν 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και 49 ασθενείς που έλαβαν είτε 200/100 mg δύο φορές ημερησίως ή 400/100 mg δύο φορές ημερησίως). Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν στο Kaletra στη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως μεταξύ της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 72. Τριάντα εννέα ασθενείς (39%) διέκοψαν τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 16 (16%) διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, μία εκ των οποίων συνδέθηκε με ένα θάνατο. Εξήντα ένας ασθενείς συμπλήρωσαν τη μελέτη (35 ασθενείς έλαβαν τη προτεινόμενη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια της μελέτης).

Πίνακας 2

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 360: Μελέτη M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml

61%

HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml

59%

Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-

κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

Στις 360 Εβδομάδες θεραπείας, γονοτυπική ανάλυση των απομονωθέντων στελεχών διεξήχθη με επιτυχία σε 19 από 28 ασθενείς με επιβεβαιωμένη HIV RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml αποκαλύπτοντας καμία πρωτογενή ή ενεργού σημείου μετάλλαξη στην πρωτεάση (αμινοξέα στις θέσεις 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 και 90) ή φαινοτυπική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών.

Ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή

Η μελέτη Μ97−765 είναι μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη αξιολόγησης του Kaletra σε δύο δοσολογίες (400/100 mg και 400/200 mg, αμφότερες δύο φορές ημερησίως) μαζί με nevirapine

(200 mg δύο φορές ημερησίως) και δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης σε 70 ασθενείς προθεραπευμένους μόνο με ένα αναστολέα πρωτεάσης, που δεν είχαν ποτέ λάβει μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης. Ο διάμεσος αριθμός των κυττάρων CD4 προ θεραπείας ήταν 349 κύτταρα/mm3 (εύρος 72 έως 807 κύτταρα/mm3) και τα διάμεσα επίπεδα RNA του HIV−1 προ θεραπείας ήταν 4,0 log10 αντίγραφα /ml (εύρος 2,9 έως 5,8 log10 αντίγραφα/ml).

Πίνακας 3

 

 

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 24: Μελέτη M97-765

 

 

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml (ITT)*

58%

Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-

κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

* ανάλυση πρόθεσης - προς - θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες

Η μελέτη Μ98−957 είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη αξιολόγησης της θεραπείας με Kaletra σε δύο δοσολογίες (400/100 mg και 533/133 mg, αμφότερες δύο φορές ημερησίως) με efavirenz (600 mg εφάπαξ ημερησίως) και νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης σε 57 ασθενείς πολλαπλώς προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών, που δεν είχαν ποτέ λάβει μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Μεταξύ των εβδομάδων 24 και 48, ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε δοσολογία των 400/100 mg άλλαξαν σε δοσολογία των

533/133 mg. Ο διάμεσος αριθμός των κυττάρων CD4 προ θεραπείας ήταν 220 κύτταρα/mm3 (εύρος 13 έως 1030 κύτταρα/mm3).

Πίνακας 4

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml*

65%

Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-

κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

* ανάλυση πρόθεσης – προς − θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες

Χορήγηση σε Παιδιά

Η Μ98-940 ήταν μία ανοικτή μελέτη της υγρής μορφής του Kaletra σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά (44%) και που είχαν λάβει αντιρετροϊκά (56%). Όλοι οι ασθενείς ήταν μη προθεραπευμένοι με μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir ανά m2 ή 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m2. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή έλαβαν επίσης νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή έλαβαν nevirapine μαζί με έως δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ των δύο δοσολογικών σχημάτων αξιολογήθηκαν μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε κάθε ασθενή. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν με τη δόση 300/75 mg ανά m2. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 5 έτη (εύρος 6 μήνες έως 12 χρόνια) με 14 ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών και 6 ασθενείς ενός έτους και κάτω. Ο μέσος πληθυσμός κυττάρων CD4+ T-κυττάρων προ θεραπείας ήταν 838 κύτταρα/mm3 και τα επίπεδα RNA του HIV-1 προ θεραπείας ήταν 4,7 log10 αντίγραφα/ml.

Πίνακας 5

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-940

 

 

Μη προθεραπευμένοι

Με εμπειρία στην

 

 

ασθενείς (N=44)

αντιρετροϊκή

 

 

 

θεραπεία (N=56)

 

HIV RNA < 400 αντίγραφα /ml

84%

75%

 

Μέση αύξηση από την τιμή

 

αναφοράς στον πληθυσμό CD4+

 

 

 

T-κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

 

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

 

 

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του lopinavir που χορηγήθηκαν συγχρόνως με ritonavir έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Ουσιαστικά, το lopinavir μεταβολίζεται πλήρως από το CYP3A. Το ritonavir αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα πλάσματος του lopinavir. Στις διάφορες μελέτες, η χορήγηση του Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως δίνει μέσες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση, υψηλότερες κατά 15 έως 20 φορές από εκείνες του ritonavir σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Τα επίπεδα πλάσματος του ritonavir είναι λιγότερο από 7% εκείνων που λαμβάνονται μετά από δόση ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως. Η αντιιική EC50 του lopinavir in vitro είναι περίπου 10 φορές χαμηλότερη από εκείνη του ritonavir. Συνεπώς, η αντιιική δράση του Kaletra οφείλεται στο lopinavir.

Απορρόφηση

Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες και χωρίς περιορισμούς στα γεύματα προκάλεσε μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) του lopinavir 12,3 ± 5,4 g/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν 8,1 ± 5,7 g/ml. Η AUC του

lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Δεν έχει καθοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του lopinavir σε συνδυασμό με ritonavir στον άνθρωπο.

Επίδραση της τροφής στην από στόματος απορρόφηση

Τα μαλακά καψάκια και η υγρή μορφή Kaletra έχουν αποδειχθεί βιοϊσοδύναμα σε συνθήκες λήψης τροφής (γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά). Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 400/100 mg του Kaletra σε μαλακά καψάκια με γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (500-682 kcal, 22,7 - 25,1% των θερμίδων από λίπος) συσχετίστηκε με μέση αύξηση κατά 48% και 23% στις AUC και Cmax του lopinavir, αντίστοιχα, σε σχέση με την κατάσταση νήστεως. Για το Kaletra πόσιμο διάλυμα, οι αντίστοιχες αυξήσεις στις AUC και Cmax του lopinavir ήταν 80% και 54%, αντίστοιχα. Η χορήγηση του Kaletra με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (872 kcal, 55,8% από λιπαρά) προκάλεσε

αύξηση των AUC και Cmax του lopinavir κατά 96% και 43%, αντίστοιχα, για τα μαλακά καψάκια, και 130% και 56%, αντίστοιχα, για το πόσιμο διάλυμα. Το Kaletra θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με

τροφή προκειμένου να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα και να ελαχιστοποιηθεί η διαφοροποίηση.

Κατανομή

Σε σταθερή κατάσταση, το lopinavir δεσμεύεται κατά 98-99% περίπου με τις πρωτεΐνες του ορού. Το lopinavir δεσμεύεται στην a-1-acid glycoprotein (AAG) και στη λευκωματίνη, ωστόσο έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης με την AAG. Σε σταθερή κατάσταση, η πρωτεϊνική δέσμευση του lopinavir παραμένει σταθερή σε όλο το εύρος των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων μετά από 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως, και είναι παρόμοια μεταξύ υγιών και HIV οροθετικών ασθενών.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το lopinavir υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Το lopinavir μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ηπατικό

σύστημα του κυτοχρώματος P450, σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3A. Το ritonavir είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A που αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir και, κατά συνέπεια, αυξάνει τα επίπεδα πλάσματος του lopinavir. Μία μελέτη με ραδιενεργό lopinavir 14C σε ανθρώπους έδειξε ότι το 89% της ραδιενέργειας πλάσματος μετά από εφάπαξ δόση 400/100 mg Kaletra οφειλόταν στη δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 13 οξειδωτικοί μεταβολίτες του lopinavir στον άνθρωπο. Το επιμερικό ζεύγος 4-oxo και 4-hydroxymetabolite είναι οι κύριοι μεταβολίτες με αντιιική δραστικότητα, αλλά περιέχουν ελάχιστες μόνο ποσότητες της ολικής ραδιενέργειας του πλάσματος. Το ritonavir έχει δειχθεί ότι επάγει τα μεταβολικά ένζυμα, με αποτέλεσμα την επαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού του, και πιθανώς και του μεταβολισμού του lopinavir. Κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι συγκεντρώσεις του lopinavir πριν από τη δόση μειώνονται με το χρόνο, για να σταθεροποιηθούν μετά από 10 ημέρες έως 2 εβδομάδες περίπου.

Αποβολή

Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C−lopinavir/ritonavir, περίπου 10,4 ± 2,3% και 82,6 ± 2,5% της δόσης του 14C−lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Αμετάβλητο lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα σε ποσοστό περίπου 2,2% και 19,8% της δόσης που χορηγήθηκε, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, λιγότερο από 3% της δόσης του lopinavir απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η πραγματική (από τη μέγιστη έως την ελάχιστη) ημιπερίοδος ζωής του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 5-6 ώρες και η εμφανής κάθαρση (CL/F) του lopinavir είναι 6 έως 7 l/ώρα.

Ειδικοί Πληθυσμοί

Παιδιά

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία φαρμακοκινητικής σε παιδιά κάτω των 2 ετών. Η φαρμακοκινητική του Kaletra 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως και 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως έχει μελετηθεί σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς συνολικά, με ηλικία που κυμαινόταν από 6 μηνών έως 12

ετών. Σε μέση σταθερή κατάσταση, οι AUC, Cmax, και Cmin του lopinavir ήταν 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml και 3,4 ± 2,1 g/ml, αντίστοιχα μετά από Kaletra 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine (n=12), και ήταν 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml και

3,6 ± 3,5 g/ml, αντίστοιχα μετά από 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine (n=12). Το δοσολογικό σχήμα 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine και το δοσολογικό σχήμα 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine παρείχε συγκεντρώσεις πλάσματος του lopinavir παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που ελάμβαναν το δοσολογικό σχήμα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine.

Φύλο, Φυλή και Ηλικία

Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές ως προς την ηλικία ή το φύλο σε ενήλικες ασθενείς. Δεν έχουν εντοπιστεί φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής.

Νεφρική Ανεπάρκεια

Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, επειδή η νεφρική κάθαρση του lopinavir είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της συνολικής κάθαρσης στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική Ανεπάρκεια

Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής του lopinavir σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια συγκρίθηκαν με εκείνες ασθενών με λοίμωξη HIV με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων με lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. Παρατηρήθηκε αύξηση στις ολικές συγκεντρώσεις lopinavir περιορισμένη κατά 30% περίπου, η οποία δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενες δόσεις σε τρωκτικά και σκύλους έδειξαν ως

σημαντικότερα όργανα στόχους το ήπαρ, τους νεφρούς, το θυρεοειδή αδένα, τον σπλήνα και τα ερυθροκύτταρα της κυκλοφορίας. Οι ηπατικές μεταβολές υπέδειξαν κυτταρική εξοίδηση με εστιακή εκφύλιση. Ενώ οι μεταβολές αυτές προήλθαν από έκθεση παρόμοια με την κλινική έκθεση σε ανθρώπους, στα ζώα οι δόσεις υπερέβαιναν κατά περισσότερο από 6 φορές τη συνιστώμενη κλινική δόση. Η εκδήλωση ήπιας σωληναριακής εκφύλισης περιορίστηκε σε επίμυς που υποβλήθηκαν σε έκθεση τουλάχιστον διπλάσια από την έκθεση σε ανθρώπους. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στους νεφρούς αρουραίων και σκύλων. Η μειωμένη θυροξίνη ορού οδήγησε σε αύξηση της απελευθέρωσης TSH με επακόλουθη υπερτροφία θυλακοκυττάρων του θυρεοειδή αδένα των αρουραίων. Οι μεταβολές αυτές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της δραστικής ουσίας και δεν εκδηλώθηκαν στους επίμυς και τους σκύλους. Coombs − αρνητική ανισοκυττάρωση και ποικιλοκυττάρωση παρατηρήθηκε στους αρουραίους αλλά όχι στους επίμυς ή τους σκύλους. Διόγκωση σπλήνα με ιστιοκυττάρωση παρατηρήθηκε στους αρουραίους αλλά όχι σε άλλα είδη. Η χοληστερόλη ορού ήταν αυξημένη στα τρωκτικά αλλά όχι και στους σκύλους, ενώ τα τριγλυκερίδια ήταν αυξημένα μόνο στους επίμυς.

Kατά τη διάρκεια in vitrο μελετών, οι κλωνοποιημένοι δίαυλοι καλίου ανθρώπινης καρδιάς (ΗΕRG) ανεστάλησαν κατά 30% όταν εξετάστηκαν στις υψηλότερες συγκεντρώσεις lopinavir/ritonavir, οι οποίες αντιστοιχούν σε έκθεση στο lopinavir στο επταπλάσιο της ολικής συγκέντρωσης και στο δεκαπενταπλάσιο της μέγιστης συγκέντρωσης ελεύθερης ουσίας στο πλάσμα, η οποία επετεύχθη στον άνθρωπο με τη μέγιστη συνιστώμενη θεραπευτική δόση. Αντίθετα, παρόμοιες συγκεντρώσεις lopinavir/ritonavir δεν έδειξαν παράταση της επαναπόλωσης στο μοντέλο επαναπόλωσης ινών Purkinje καρδιάς σκύλου. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις lopinavir/ritonavir δεν προκάλεσαν σημαντικό αποκλεισμό του καλίου (ΗΕRG). Μελέτες κατανομής στους ιστούς που έγιναν σε αρουραίους δεν έδειξαν σημαντική καρδιακή κατακράτηση της δραστικής ουσίας, η AUC 72 ωρών στην καρδιά ήταν περίπου 50% της μετρημένης AUC του πλάσματος. Συνεπώς, είναι λογικό να αναμένεται ότι τα επίπεδα του lopinavir στην καρδιά δεν θα είναι σημαντικά υψηλότερα από τα επίπεδα πλάσματος.

Σε σκύλους, έχουν παρατηρηθεί στο ηλεκτροκαρδιογράφημα αξιοσημείωτα κύματα U που σχετίζονται με παρατεταμένο διάστημα PR και βραδυκαρδία. Έχει θεωρηθεί ότι αυτές οι επιδράσεις προκαλούνται από ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Η κλινική σημασία αυτών των προκλινικών δεδομένων είναι άγνωστη, εν τούτοις, ενδεχόμενες καρδιακές επιδράσεις αυτού του προϊόντος στον άνθρωπο δεν μπορούν να αποκλεισθούν (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 4.8).

Σε αρουραίους, έχουν παρατηρηθεί μετά από τοξικές για τη κυοφορούσα μητέρα δόσεις, εμβρυοτοξικότητα (αποβολή, μειωμένη βιωσιμότητα του εμβρύου, μείωση του βάρους του εμβρύου, αυξημένη συχνότητα σκελετικών ανωμαλιών) και τοξικότητα στη μεταγενετική ανάπτυξη (μειωμένη επιβίωση των νεογνών). Η συστηματική έκθεση στο lopinavir/ritonavir σε τοξικές δόσεις κατά την εγκυμοσύνη και την ανάπτυξη ήταν χαμηλότερη από την αναμενόμενη θεραπευτική έκθεση στον άνθρωπο.

Μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης του lopinavir/ritonavir σε επίμυες αποκάλυψαν μη γονοτοξική, μιτογενετική επαγωγή όγκων ήπατος, που γενικώς θεωρείται ότι έχει χαμηλή συσχέτιση με κίνδυνο στον άνθρωπο. Μελέτες καρκινογένεσης σε αρουραίους αποκάλυψαν μη ογκογενετικά ευρήματα. Το lopinavir/ritonavir βρέθηκε να μην προκαλεί μεταλλάξεις ή διαιρέσεις σε σειρές κυττάρων κατά τις δοκιμασίες in vivo και in vitro, που συμπεριλαμβάνουν τη δοκιμασία Ames της ανάστροφης βακτηριδιακής μετάλλαξης, τη δοκιμασία λεμφώματος σε επίμυ, τη μικροπυρηνική δοκιμασία στον επίμυ και τη δοκιμασία των χρωμοσωμικών αλλοιώσεων στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Το πόσιμο διάλυμα περιέχει:

αλκοόλη (42,4% v/v),

high fructose corn syrup,

προπυλενογλυκόλη (15,3% w/v), ύδωρ κεκαθαρμένο, γλυκερόλη, ποβιδόνη,

άρωμα magnasweet-110 (μίγμα αμμωνίου μονογλυκυρριζινικού και γλυκερόλης),

άρωμα βανίλιας (που περιέχει p-υδροξυβενζοϊκό οξύ, p-υδροξυβενζαλδεϋδη, βανιλλικό οξύ, βανιλλίνη, ηλιοτροπίνη, αιθυλοβανιλλίνη), υδρογονωμένο 40 πολυοξυλο κικέλαιο,

άρωμα cotton candy (που περιέχει αιθυλομαλτόλη, αιθυλοβανιλλίνη, acetoin, διϋδροκουμαρίνη, προπυλενογλυκόλη), καλιούχο ακεσουλφάμη, σακχαρίνη νατριούχο, χλωριούχο νάτριο,

μίνθης πιπερώδους αιθέριο έλαιο, κιτρικό νάτριο, κιτρικό οξύ, λαιβομινθόλη.

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C).

Διατήρηση κατά τη χρήση: εάν παραμείνει εκτός ψυγείου, δεν πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 25°C και οποιαδήποτε αχρησιμοποίητη ποσότητα πρέπει να απορρίπτεται μετά από 42 ημέρες (6 εβδομάδες). Συνιστάται να αναγράφεται στη συσκευασία η ημερομηνία που βγήκε από το ψυγείο.

Να αποφεύγεται η έκθεση σε υψηλή θερμοκρασία.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κιτρινόχρωμες φιάλες πολλαπλών δόσεων από polyethylene terephthalate (PET) των 60 ml. Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 300 ml πόσιμο διάλυμα (5 φιάλες των 60 ml). Η συσκευασία επίσης περιέχει 5 σύριγγες των 5 ml με διαβαθμίσεις του 0,1 ml από 0 μέχρι 5 ml (400/100 mg).

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/01/172/003

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Μαρτίου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Μαρτίου 2011

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{MM/ΕΕΕΕ}

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kaletra 200 mg/50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Kaletra περιέχει 200 mg lopinavir σε συνδυασμό με 50 mg ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Κίτρινου χρώματος με ανάγλυφο το [λογότυπο Abbott] και «ΚΑ».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Kaletra ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες για τη θεραπεία ασθενών που έχουν λοίμωξη από ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1), ενηλίκων, εφήβων και παιδιών άνω των 2 ετών.

Η επιλογή του Kaletra για την αντιμετώπιση των ασθενών με λοίμωξη HIV-1 που έχουν ήδη λάβει αναστολείς πρωτεασών πρέπει να βασίζεται σε εξατομικευμένες εξετάσεις για την αντοχή στον ιό και στο ιστορικό θεραπείας των ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kaletra θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης HIV.

Τα δισκία Kaletra πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται.

Δοσολογία

Ενήλικες και έφηβοι

Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία των δισκίων Kaletra είναι 400/100 mg (δύο δισκία των 200/50 mg) δύο φορές ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Για ενήλικες ασθενείς, σε περιπτώσεις όπου η δοσολογία των δισκίων Kaletra μία φορά ημερησίως κρίνεται απαραίτητη για τη διαχείριση του

ασθενούς, τα δισκία Kaletra μπορούν να χορηγηθούν ως 800/200 mg (τέσσερα δισκία των 200/50 mg) άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Η χρήση του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως θα πρέπει να περιοριστεί στους ενήλικες ασθενείς που έχουν μόνο πολύ λίγες μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αναστολείς πρωτεασών (π.χ. λιγότερες από 3 μεταλλάξεις στους PI σύμφωνα με τα αποτελέσματα κλινικών μελετών, βλέπε παράγραφο 5.1 για την πλήρη περιγραφή του πληθυσμού) και θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν ο κίνδυνος για μικρότερη ικανότητα διατήρησης της ιολογική καταστολής (βλέπε παράγραφο 5.1) και υψηλότερο κίνδυνο διάρροιας (βλέπε παράγραφο 4.8) συγκρινόμενο με τη συνιστώμενη συνήθη δοσολογία δύο φορές ημερησίως. Για ασθενείς με δυσκαταποσία διατίθεται το πόσιμο διάλυμα. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου διαλύματος Kaletra για δοσολογικές οδηγίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός (2 ετών και άνω)

Η δόση ενηλίκων των δισκίων Kaletra (400/100/mg δύο φορές ημερησίως) ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί και σε παιδιά με βάρος 40 kg και άνω ή με Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ)* μεγαλύτερη του 1,4 m2. Σε παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg ή που έχουν Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μεταξύ 0,5 και 1,4 m2 και μπορούν να καταπιούν δισκία, παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των δισκίων Kaletra 100 mg/25 mg. Για παιδιά που δεν μπορούν αν καταπιούν δισκία παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου διαλύματος Kaletra. Με βάση τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα, το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

* Η Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μπορεί να υπολογισθεί με την ακόλουθη εξίσωση

ΕΣ (m2) = (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600)

Παιδιά μικρότερα των δύο ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kaletra σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ταυτόχρονη Θεραπεία: Efavirenz ή nevirapine

Ο ακόλουθος πίνακας περιέχει δοσολογικές οδηγίες για τα δισκία Kaletra βάσει της επιφάνειας σώματος όταν χορηγείται σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine σε παιδιά.

Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας με ταυτόχρονη χορήγηση efavirenz ή nevirapine

Επιφάνεια Σώματος (m2)

Συνιστώμενη δοσολογία

 

lopinavir/ritonavir dosing (mg) δύο

 

φορές ημερησίως.

 

Η κατάλληλη δοσολογία μπορεί να

 

επιτευχθεί με τις δύο διαθέσιμες

 

περιεκτικότητες των δισκίων Κaletra:

 

100/25 mg και 200/50 mg.*

 

 

0,5 έως < 0,8

200/50 mg

0,8 έως < 1,2

300/75 mg

1,2 έως < 1,4

400/100 mg

1,4

500/125 mg

*Τα δισκία Kaletra δεν πρέπει να μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μία αύξηση κατά 30% της έκθεσης στο lopinavir αλλά δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

Εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το lopinavir/ritonavir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά τον τοκετό.

Δεν συνιστάται η χορήγηση lopinavir/ritonavir μία φορά ημερησίως σε έγκυες γυναίκες, λόγω

έλλειψης φαρμακοκινητικών και κλινικών δεδομένων.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία Kaletra χορηγούνται από του στόματος και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται. Τα δισκία Kaletra μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. Το Kaletra δεν θα πρέπει να συγχορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα. Τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν:

Κατηγορία Φαρμακευτικού

Φαρμακευτικά

Αιτιολογία

Προϊόντος

Προϊόντα της

 

 

Κατηγορίας

 

 

Αυξημένα επίπεδα συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος

 

 

 

α1-Αδρενεργικοί

Alfuzosin

Αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin στο

Ανταγωνιστές

 

πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρής

 

 

μορφής υπόταση. Η ταυτόχρονη χορήγηση με

 

 

alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο

 

 

4.5).

Αντιστηθαγχικά

Ranolazine

Αυξημένες συγκεντρώσεις ranolazine στο

 

 

πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το

 

 

ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη

 

 

ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντιαρρυθμικά

Amiodarone,

Αυξημένες συγκεντρώσεις amiodarone και

 

dronedarone

dronedarone στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για αρρυθμία ή άλλες σοβαρές

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αντιβιοτικά

Fusidic Acid

Αυξημένες συγκεντρώσεις fusidic acid στο

 

 

πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με fusidic

 

 

acid αντενδείκνυται σε δερματολογικές

 

 

λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κατά της ουρικής αρθρίτιδας

Colchicine

Αυξημένες συγκεντρώσεις colchicine στο

 

 

πλάσμα. Πιθανή πρόκληση σοβαρών και/ή

 

 

απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων

 

 

ενεργειών σε ασθενείς με νεφρική και/ή

 

 

ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους

 

 

4.4 και 4.5).

Αντιϊσταμινικά

Astemizole,

Αυξημένες συγκεντρώσεις astemizole και

 

terfenadine

terfenadine στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για σοβαρή αρρυθμία από τους

 

 

παράγοντες αυτούς.

Αντιψυχωτικά /

Lurasidone

Αυξημένες συγκεντρώσεις lurasidone στο

Νευροληπτικά

 

πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το

 

 

ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη

 

 

ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

 

Pimozide

Αυξημένες συγκεντρώσεις pimozide στο

 

 

πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για

 

 

σοβαρές αιματολογικές ανωμαλίες ή άλλες

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες από τον παράγοντα

 

 

αυτό.

 

Quetiapine

Αυξημένες συγκεντρώσεις quetiapine στο

 

 

πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα. Η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση με quetiapine

 

 

αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παράγωγα εργοταμίνης

Dihydroergotamine,

Αυξημένες συγκεντρώσεις παραγώγων

 

ergonovine,

εργοταμίνης που οδηγούν σε οξύ εργοτισμό,

 

ergotamine,

συμπεριλαμβανομένων αγγειόσπασμου και

 

methylergonovine

ισχαιμίας.

Γαστροκινητικός παράγοντας

Cisapride

Αυξημένες συγκεντρώσεις cisapride στο

 

 

πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για

 

 

σοβαρές αρρυθμίες από τον παράγοντα αυτό.

HMG Co-A Αναγωγείς

Lovastatin,

Αυξημένες συγκεντρώσεις lovastatin και

Ρεδουκτάσης

simvastatin

simvastatin στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για μυοπάθεια

 

 

συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.5).

PDE5 Αναστολείς

Avanafil

Αυξημένες συγκεντρώσεις avanafil στο

 

 

πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

 

Sildenafil

Αντενδείκνυται μόνο όταν χρησιμοποιείται για

 

 

τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής

 

 

υπέρτασης (PAH). Αυξημένες συγκεντρώσεις

 

 

sildenafil στο πλάσμα. Συνεπώς, αυξάνει το

 

 

ενδεχόμενο ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

σχετίζονται με το sildenafil (οι οποίες

 

 

περιλαμβάνουν υπόταση και συγκοπή). Βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4 και 4.5 για τη συγχορήγηση

 

 

του sildenafil σε ασθενείς με στυτική

 

 

δυσλειτουργία.

 

Vardenafil

Αυξημένες συγκεντρώσεις vardenafil στο

 

 

πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κατευναστικά / Υπναγωγά

Από στόματος

Αυξημένες συγκεντρώσεις από στόματος

 

midazolam και

midazolam και triazolam στο πλάσμα.

 

triazolam

Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για υπερβολική

 

 

καταστολή και αναπνευστική καταστολή από

 

 

τους παράγοντες αυτούς.

 

 

Για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά

 

 

χορηγούμενη midazolam, βλέπε παράγραφο

 

 

4.5.

Μειωμένα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος lopinavir/ritonavir

 

 

 

Φυτικά Σκευάσματα

St. John’s Wort

Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s

 

 

wort (Hypericum perforatum) λόγω του

 

 

κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο

πλάσμα και της μείωσης της κλινικής αποτελεσματικότητας του lopinavir και του ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Κaletra δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Το Kaletra αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που τους χορηγείται συνδυασμός αντιρετροϊκής θεραπείας έχουν αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη για επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Αυξημένες τρανσαμινάσες με ή χωρίς αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από HIV-1 και σε άτομα που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία μετά από την έκθεση. Αυτό μπορεί να εμφανιστεί από την 7η ημέρα ή και αργότερα από την έναρξη θεραπείας με lopinavir/ritonavir σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ηπατική δυσλειτουργία ήταν σοβαρή.

Κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξαχθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir και στενή παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

Αιμοφιλία Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης, συμπεριλαμβανομένων αυτόματων

αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεασών. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεασών συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν είχε διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Παγκρεατίτιδα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή σύγχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παγκρεατίτιδα. Σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση παγκρεατίτιδας. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV μπορεί να έχουν κίνδυνο για αύξηση τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδας.

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εμφανισθούν κλινικά συμπτώματα (ναυτία, εμετοί, κοιλιακό άλγος) ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές (όπως αυξημένες τιμές λιπάσης και αμυλάσης στον ορό) που υποδηλώνουν παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Kaletra θα πρέπει να

αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.

Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται κατά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Παράταση διαστήματος PR

Έχει αποδειχθεί ότι το lopinavir/ritonavir προκαλεί ήπια άνευ συμπτωμάτων παράταση του διαστήματος PR σε μερικούς υγιείς ενήλικες. Σπάνιες αναφορές 2ου και 3ου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού σε ασθενείς με υποκείμενη δομική καρδιακή νόσο και προϋπάρχουσες ανωμαλίες του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρικού ερεθίσματος ή σε ασθενείς που ελάμβαναν φάρμακα γνωστά για την παράταση του διαστήματος PR (όπως verapamil ή atazanavir) έχουν υπάρξει σε ασθενείς που ελάμβαναν lopinavir/ritonavir. Το Kaletra θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Kατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να προκύψει αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επίπεδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές εν μέρει μπορεί να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Όσον αφορά στην αύξηση των λιπιδίων, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα, πρέπει να βασίζεται σε καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. To Kaletra αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που κυρίως μεταβολίζονται από το CYP3A. Αυτές οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν την θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως οι αναστολείς πρωτεασών μπορούν να αυξήσουν την έκθεση σε bedaquiline, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το bedaquiline. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός του bedaquiline με το lopinavir/ritonavir. Ωστόσο, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με lopinavir/ritonavir πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο

συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος bedaquiline).

Η συγχορήγηση του delamanid με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A (όπως το lopinavir/ritonavir) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid, ο οποίος έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QTc. Ως εκ τούτου, εάν η συγχορήγηση του delamanid με lopinavir/ritonavir θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ 'όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος delamanid).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως το ritonavir, έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η ταυτόχρονη χορήγηση με colchicine αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Ο συνδυασμός του Kaletra με:

- tadalafil, που ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

- riociguat δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5), - vorapaxar δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

- fusidic acid στις οστεο-αρθρικές λοιμώξεις δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5), - salmeterol δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

- rivaroxaban δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ο συνδυασμός του Kaletra με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin θεωρείται αυστηρώς απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση atorvastatin με προσεκτική παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Kaletra με rosuvastatin εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να εξετάζεται μείωση των δόσεων. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολείς PDE5

Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra. Η συγχορήγηση του Kaletra με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση avanafil ή vardenafil με lopinavir/ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση του sildenafil που συνταγογραφείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.3).

Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Πράγματι, το Kaletra θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων αυτών φαρμακευτικών προϊόντων και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση των σχετιζομένων με αυτά καρδιακών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Σε προκλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα με το Kaletra, ως εκ τούτου οι πιθανές καρδιακές επιδράσεις του Kaletra δεν μπορούν προς το παρόν να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Η συγχορήγηση του Kaletra με rifampicin δεν συνιστάται. Η rifampicin σε συνδυασμό με Kaletra προκαλεί μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Επαρκής έκθεση στο lopinavir/ritonavir μπορεί να επιτευχθεί όταν χρησιμοποιείται μία υψηλότερη δόση Kaletra αλλά αυτό συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από το ήπαρ και το γαστρεντερικό. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται αυστηρώς απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra και της φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως τα budesonide και triamcinolone, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Άλλες

Το Kaletra δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίμωξη HIV ή για το AIDS. Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Άτομα που λαμβάνουν Kaletra μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την νόσο HIV και το AIDS.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450 in vitro. Η συγχορήγηση του Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση των συγκεντρώσεων πλάσματος του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του. Το Kaletra δεν αναστέλλει τα CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ή CYP1A2 σε κλινικά αποδεκτές συγκεντρώσεις (βλέπε παράγραφο 4.3).

Έχει αποδειχθεί ότι το Kaletra επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό του in vivo και ότι αυξάνει το βιομετασχηματισμό κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (συμπεριλαμβάνονται τα CYP2C9 και CYP2C19) και μέσω γλυκουρονιδίωσης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενδεχόμενη μείωση της δραστικότητας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

Φαρμακευτικά προϊόντα που αντενδείκνυνται ειδικά εξαιτίας του αναμενόμενου μεγέθους αλληλεπιδράσεων και πιθανοτήτων για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στη παράγραφο

4.3.

Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, έχουν γίνει χρησιμοποιώντας τα καψάκια Kaletra, τα οποία παρέχουν μία κατά 20% χαμηλότερη έκθεση του lopinavir συγκριτικά με τα δισκία 200/50 mg.

Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη-αντιρετροϊκά φάρμακα αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και συγχορηγούμενων φαρμάκων αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω (η αύξηση αναγράφεται ως «↑», μείωση ως «↓», καμία αλλαγή ως «↔», μία φορά ημερησίως ως «QD», δύο φορές ημερησίως ως «BID» και τρεις φορές ημερησίως ως «TID»).

Εκτός και εάν δηλώνεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται παρακάτω έχουν γίνει με την προτεινόμενη δόση lopinavir/ritonavir (δηλ. 400/100 mg δύο φορές ημερησίως).

Συγχορηγούμενα

Επίδραση στα επίπεδα του

Κλινική σύσταση αναφορικά με

φάρμακα ανά

φαρμάκου

τη συγχορήγηση Kaletra

θεραπευτική

 

 

κατηγορία

Γεωμετρική Μέση Μεταβολή

 

 

(%) στην AUC, Cmax, Cmin

 

 

Μηχανισμός αλληλεπίδρασης

 

Αντιρετροϊκοί Παράγοντες

Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine:

Δεν είναι γνωστή η κλινική

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

σημασία των μειωμένων

 

μειωθούν λόγω της αυξημένης

συγκεντρώσεων abacavir και

 

γλυκουρονιδίωσης από το

zidovudine.

 

Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

AUC: ↑ 32%

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

Cmax: ↔

Υψηλότερες συγκεντρώσεις του

 

Cmin: ↑ 51%

tenofovir ενδέχεται να

 

 

προκαλέσουν ανεπιθύμητες

 

Lopinavir: ↔

ενέργειες από το tenofovir,

 

 

συμπεριλαμβανομένων νεφρικών

 

 

δυσλειτουργιών.

Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Η δόση των δισκίων Kaletra θα

 

AUC: ↓ 20%

πρέπει να αυξηθεί σε 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 13%

δύο φορές ημερησίως όταν

 

Cmin: ↓ 42%

συγχορηγείται με efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

(Ανάλογο με 400/100 mg BID

χορηγείται μία φορά ημερησίως

(Lopinavir/ritonavir

χορηγούμενο μόνο του)

σε συνδυασμό με efavirenz.

500/125 mg BID)

 

 

Nevirapine, 200 mg

Lopinavir:

Η δόση των δισκίων Kaletra θα

BID

AUC: ↓ 27%

πρέπει να αυξηθεί σε 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

δύο φορές ημερησίως όταν

 

Cmin: ↓ 51%

συγχορηγείται με nevirapine.

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

σε συνδυασμό με nevirapine.

Etravirine

Etravirine:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

AUC: ↓ 35%

προσαρμογή της δόσης.

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

δισκίο 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirine

 

Rilpivirine:

Ταυτόχρονη χρήση του Kaletra

 

 

AUC: ↑ 52%

με rilpivirine προκαλεί αύξηση

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↑ 74%

των συγκεντρώσεων της

καψάκιο 400/100 mg

 

Cmax: ↑ 29%

rilpivirine στο πλάσμα, αλλά δεν

BID)

 

 

απαιτείται προσαρμογή της

 

 

Lopinavir:

δόσης.

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(αναστολή των ενζύμων CYP3A)

 

HIV CCR5 - Ανταγωνιστές

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

Η δόση του maraviroc θα πρέπει

 

 

AUC: ↑ 295%

να μειώνεται σε 150 mg δύο

 

 

Cmax: ↑ 97%

φορές ημερησίως κατά τη

 

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

διάρκεια συγχορήγησης με

 

 

από το lopinavir/ritonavir.

Kaletra 400/100 mg δύο φορές

 

 

 

ημερησίως.

Αναστολείς ιντεγκράσης

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

AUC: ↔

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Συγχορήγηση με άλλους HIV αναστολείς πρωτεασών (PIs)

Σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών γενικώς δεν συνιστάται.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Η συγχορήγηση αυξημένων

ritonavir (700/100 mg

Οι συγκεντρώσεις Amprenavir

δόσεων fosamprenavir (1400 mg

BID)

μειώνονται σημαντικά.

BID) με lopinavir/ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) σε ασθενείς

(Lopinavir/ritonavir

 

προθεραπευμένους με αναστολείς

400/100 mg BID)

 

πρωτεασών είχε ως αποτέλεσμα

 

 

αυξημένη συχνότητα

ή

 

ανεπιθύμητων ενεργειών από το

 

 

γαστρεντερικό και αυξήσεις των

Fosamprenavir

 

τριγλυκεριδίων με το

(1400 mg BID)

 

συνδυασμένο σχήμα χωρίς

 

 

αυξήσεις της ιολογικής

(Lopinavir/ritonavir

 

αποτελεσματικότητας, όταν

533/133 mg BID)

 

συγκρίθηκαν με κανονικές δόσεις

 

 

του fosamprenavir/ ritonavir. Η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των

 

 

φαρμακευτικών προϊόντων δεν

 

 

συνιστάται.

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

σε συνδυασμό με amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Οι κατάλληλες δόσεις για αυτό το

 

AUC: ↔

συνδυασμό, σχετικά με την

 

Cmin: ↑ 3,5-φορές

αποτελεσματικότητα και την

 

Cmax: ↓

ασφάλεια, δεν έχουν τεκμηριωθεί.

 

(ανάλογο με indinavir 800 mg

 

 

TID μόνο)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(ανάλογο με ιστορική σύγκριση)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

1000 mg BID

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

των φαρμακευτικών προϊόντων

 

Cmin: ↓ 70%

δεν συνιστάται.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Παράγοντες που μειώνουν την οξύτητα

 

Omeprazole (40 mg

Omeprazole: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

QD)

Lopinavir: ↔

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

 

Ranitidine (150 mg

Ranitidine: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

εφάπαξ δόση)

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

παράγραφο 4.3) καθώς η

 

συγκεντρώσεις alfuzosin

τοξικότητα που σχετίζεται με το

 

αναμένεται να αυξηθούν.

alfuzosin, συμπεριλαμβανομένης

 

 

της υπότασης, μπορεί να αυξηθεί.

Αναλγητικά

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Προσεκτικός έλεγχος των

 

Αυξημένος κίνδυνος

ανεπιθυμήτων ενεργειών (ειδικά

 

ανεπιθύμητων ενεργειών

της αναπνευστικής καταστολής

 

(αναπνευστική καταστολή,

αλλά και της καταστολής)

 

καταστολή) λόγω υψηλότερων

συστήνεται όταν το fentanyl

 

συγκεντρώσεων στο πλάσμα που

χορηγείται ταυτόχρονα με το

 

οφείλονται στην αναστολή του

Kaletra.

 

CYP3A4 από το Kaletra.

 

Αντιστηθαγχικά

 

 

Ranolazine

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση Kaletra και

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

ranolazine αντενδείκνυται (βλέπε

 

συγκεντρώσεις ranolazine

παράγραφο 4.3)

 

αναμένεται να αυξηθούν.

 

Αντιαρρυθμικά

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

Dronedarone

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

amiodarone ή dronedarone

 

αυξηθούν λόγω αναστολής του

αντενδείκνυται (βλέπε

 

CYP3A4 από το Kaletra.

παράγραφο 4.3), καθώς μπορεί να

 

 

αυξηθεί ο κίνδυνος για αρρυθμία

 

 

ή άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες

 

 

ενέργειες.

Digoxin

Digoxin:

Απαιτείται προσοχή και, εάν

 

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα

υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

ο έλεγχος των θεραπευτικών

 

αναστολής της P-glycoprotein

συγκεντρώσεων digoxin σε

 

από το Kaletra. Το αυξημένο

περίπτωση συγχορηγήσης Kaletra

 

επίπεδο digoxin μπορεί να

και digoxin. Ιδιαίτερη προσοχή

 

μειώνεται με τη πάροδο του

θα πρέπει να εφαρμόζεται όταν

 

χρόνου καθώς αναπτύσσεται

συνταγογραφείται Kaletra σε

 

επιτάχυνση της Pgp.

ασθενείς που λαμβάνουν digoxin

 

 

αφού η οξεία ανασταλτική δράση

 

 

του ritonavir στο Pgp αναμένεται

 

 

να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα

 

 

του digoxin. Έναρξη θεραπείας

 

 

με digoxin σε ασθενείς που ήδη

 

 

λαμβάνουν Kaletra είναι πιθανόν

 

 

να έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη

 

 

αύξηση από την αναμενόμενη

 

 

των συγκεντρώσεων digoxin.

Bepridil, Systemic

Bepridil, Systemic Lidocaine,

Απαιτείται προσοχή και, εάν

Lidocaine, και

Quinidine:

υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται

Quinidine

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

ο έλεγχος των θεραπευτικών

 

αυξηθούν όταν συγχορηγούνται

συγκεντρώσεων των φαρμάκων.

 

με Kaletra.

 

Αντιβιοτικά

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Για ασθενείς με νεφρική

 

Μέτριες αυξήσεις της AUC της

δυσλειτουργία (CrCL <

 

κλαριθρομυκίνης αναμένονται

30 ml/min) πρέπει να εξετάζεται

 

λόγω της αναστολής του CYP3A

η μείωση της δόσης της

 

από το Kaletra.

κλαριθρομυκίνης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4). Εφιστάται

 

 

προσοχή κατά τη χορήγηση

 

 

clarithromycin με Kaletra σε

 

 

ασθενείς με δυσλειτουργία της

 

 

ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας.

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες

 

Afatinib

Afatinib:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

AUC: ↑

χορήγηση afatinib με Kaletra.

(Ritonavir 200 mg δύο

Cmax: ↑

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του

φορές ημερησίως)

 

afatinib για συστάσεις σχετικά με

 

Η έκταση της αύξησης εξαρτάται

την προσαρμογή της δοσολογίας.

 

από τη χρονική στιγμή της

Παρακολουθείστε για ΑΕ που

 

χορήγησης του ritonavir.

σχετίζονται με το afatinib.

 

Λόγω αναστολής της BCRP

 

 

(πρωτεΐνη αντίστασης στον

 

 

καρκίνο του µαστού/ABCG2) και

 

 

οξείας αναστολής της P-gp από

 

 

το Kaletra.

 

Ceritinib

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

χορήγηση ceritinib με Kaletra.

 

αναστολής του CYP3A και της

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του

 

P-gp από το Kaletra.

ceritinib για συστάσεις σχετικά

 

 

με την προσαρμογή της

 

 

δοσολογίας. Παρακολουθείστε

 

 

για ΑΕ που σχετίζονται με το

 

 

ceritinib.

Οι περισσότεροι

Οι περισσότεροι αναστολείς

Προσεκτικός έλεγχος της ανοχής

αναστολείς τυροσινικής

τυροσινικής κινάσης, όπως τα

στους αντικαρκινικούς

κινάσης, όπως τα

dasatimib και nilotinib, επίσης τα

παράγοντες.

dasatimib και

vincristine, και vinblastine:

 

nilotinib,vincristine,

Κίνδυνος αυξημένων

 

vinblastine

ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω

 

 

των υψηλότερων συγκεντρώσεων

 

 

στον ορό που οφείλονται στην

 

 

αναστολή του CYP3A4 από το

 

 

Kaletra.

 

Αντιπηκτικά

 

 

Warfarin

Warfarin:

Συνιστάται η παρακολούθηση του

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

INR (international normalized

 

μειωθούν κατά τη συγχορήγηση

ratio).

 

με Kaletra λόγω της επαγωγής

 

 

του CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban

Η συγχορήγηση του rivaroxaban

 

AUC: ↑ 153%

και του Kaletra ενδέχεται να

(Ritonavir 600 mg δύο

Cmax: ↑ 55%

αυξήσει την έκθεση στο

φορές ημερησίως)

Λόγω της αναστολής του CYP3A

rivaroxaban η οποία μπορεί να

 

και του P-gp από το

αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

 

lopinavir/ritonavir.

Η χρήση του rivaroxaban δεν

 

 

συνιστάται σε ασθενείς που

 

 

λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία

 

 

με Kaletra (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4).

Vorapaxar

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Η συγχορήγηση του vorapaxar με

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

Kaletra δεν συνιστάται (βλέπε

 

αναστολής του CYP3A από το

παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε

 

Kaletra.

στην ΠΧΠ του vorapaxar).

Αντιεπιληπτικά

 

 

Phenytoin

Phenytoin:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

Οι Steady-state συγκεντρώσεις

χορήγηση phenytoin με Kaletra.

 

ήταν μετρίως μειωμένες λόγω της

 

 

επαγωγικής δράσης στα CYP2C9

Τα επίπεδα phenytoin θα πρέπει

 

και CYP2C19 από το Kaletra.

να παρακολουθούνται κατά τη

 

 

συγχορήγηση με

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Οι συγκεντρώσεις είναι

 

 

μειωμένες λόγω της επαγωγικής

Όταν συγχορηγείται με

 

δράσης στο CYP3A από τη

phenytoin, θα πρέπει να

 

phenytoin.

προβλέπεται η αύξηση της

 

 

δοσολογίας του Kaletra. Η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης δεν

 

 

έχει αξιολογηθεί στην κλινική

 

 

πράξη.

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

σε συνδυασμό με phenytoin.

Carbamazepine και

Carbamazepine:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

Phenobarbital

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

χορήγηση carbamazepine ή

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω της

phenobarbital με Kaletra.

 

αναστολής του CYP3A από το

 

 

Kaletra.

Τα επίπεδα carbamazepine και

 

 

phenobarbital θα πρέπει να

 

Lopinavir:

παρακολουθούνται κατά τη

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

συγχορήγηση με

 

μειωθούν λόγω της επαγωγικής

lopinavir/ritonavir.

 

δράσης στο CYP3A από τη

 

 

carbamazepine και τη

Όταν συγχορηγείται με

 

phenobarbital.

carbamazepine ή phenobarbital,

 

 

θα πρέπει να προβλέπεται η

 

 

αύξηση της δοσολογίας του

 

 

Kaletra. Η αναπροσαρμογή της

 

 

δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην

 

 

κλινική πράξη.

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

σε συνδυασμό με carbamazepine

 

 

και phenobarbital.

Lamotrigine και

Lamotrigine:

Οι ασθενείς πρέπει να

Valproate

AUC: ↓ 50%

παρακολουθούνται στενά για μια

 

Cmax: ↓ 46%

μειωμένη επίδραση VPA όταν το

 

Cmin: ↓ 56%

Kaletra και το βαλπροϊκό οξύ ή

 

 

το valproate χορηγούνται

 

Λόγω της επαγωγής

ταυτόχρονα.

 

γλυκουρονίδωσης της lamotrigine

 

 

Valproate: ↓

Σε ασθενείς που ξεκινούν ή

 

 

διακόπτουν το Kaletra, ενώ

 

 

παράλληλα λαμβάνουν δόση

 

 

συντήρησης με lamotrigine:

 

 

Η δόση του lamotrigine μπορεί να

 

 

χρειαστεί να αυξηθεί εάν

 

 

προστεθεί Kaletra, ή να μειωθεί

 

 

εάν διακοπεί το Kaletra. Ως εκ

 

 

τούτου θα πρέπει να γίνεται

 

 

παρακολούθηση του lamotrigine

 

 

στο πλάσμα, ιδιαίτερα πριν και

 

 

κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων

 

 

μετά την έναρξη ή τη διακοπή

 

 

του Kaletra, προκειμένου να

 

 

διαπιστωθεί εάν απαιτείται

 

 

προσαρμογή της δόσης του

 

 

lamotrigine.

 

 

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη

 

 

το Kaletra και ξεκινούν το

 

 

lamotrigine:

 

 

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης στη

 

 

συνιστώμενη κλιμακούμενη δόση

 

 

lamotrigine.

Αντικαταθλιπτικά και Αγχολυτικά

Trazodone εφάπαξ δόση

Trazodone:

Είναι άγνωστο εάν ο συνδυασμός

 

AUC: ↑ 2,4-φορές

lopinavir/ritonavir προκαλεί

(Ritonavir, 200 mg

 

παρόμοια αύξηση στην έκθεση

BID)

Παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες

trazodone. Ο συνδυασμός θα

 

ενέργειες όπως ναυτία, ζάλη,

πρέπει χρησιμοποιείται με

 

υπόταση και συγκοπή μετά τη

προσοχή και πρέπει να

 

συγχορήγηση των trazodone και

λαμβάνεται υπόψη μικρότερη

 

ritonavir.

δόση του trazodone.

Αντιμυκητιασικά

 

 

Ketoconazole και

Ketoconazole, Itraconazole:

Δεν συνιστώνται υψηλές δόσεις

Itraconazole

Οι συγκεντρώσεις ορού μπορεί να

των ketoconazole και itraconazole

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

(>200 mg/ημέρα).

 

του CYP3A από το Kaletra.

 

Voriconazole

Voriconazole:

Η συγχορήγηση του voriconazole

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

και χαμηλών δόσεων ritonavir

 

μειωθούν.

(100 mg BID) όπως περιέχεται

 

 

στο Kaletra θα πρέπει να

 

 

αποφεύγεται εκτός εάν η

 

 

εκτίμηση του οφέλους /κινδύνου

 

 

για τον ασθενή δικαιολογεί τη

 

 

χρήση του voriconazole.

Θεραπεία για την Ουρική Αρθρίτιδα

 

Colchicine εφάπαξ δόση

Colchicine:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

(Ritonavir, 200 mg

AUC: ↑ 3-φορές

Kaletra με colchicine σε ασθενείς

BID)

Cmax: ↑ 1,8-φορές

με νεφρική και/ή ηπατική

 

Λόγω της αναστολής του P-gp

δυσλειτουργία αντενδείκνυται

 

και/ή του CYP3A4 από το

λόγω της πιθανής αύξησης

 

ritonavir.

σοβαρών και/ή απειλητικών για

 

 

τη ζωή αντιδράσεων που

 

 

σχετίζονται με την colchicine,

 

 

όπως η νευρομυϊκή τοξικότητα

 

 

(συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ραβδομυόλυσης) (βλέπε

 

 

παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε

 

 

ασθενείς με φυσιολογική νεφρική

 

 

ή ηπατική λειτουργία, εάν

 

 

απαιτείται θεραπεία με Kaletra,

 

 

συνιστάται μείωση της

 

 

δοσολογίας της colchicine ή

 

 

διακοπή της θεραπείας με

 

 

colchicine. Ανατρέξτε στις

 

 

συνταγογραφικές πληροφορίες

 

 

της colchicine.

Αντιμικροβιακά

Fusidic Acid

Fusidic Acid:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

Kaletra με fusidic acid

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

αντενδείκνυται σε δερματολογικές

 

του CYP3A από το

λοιμώξεις λόγω του αυξημένου

 

lopinavir/ritonavir.

κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών

 

 

που σχετίζονται με το fusidic acid,

 

 

ιδίως της ραβδομυόλυσης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3). Όταν

 

 

χρησιμοποιείται για οστεο-

 

 

αρθρικές λοιμώξεις, όπου η

 

 

συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη,

 

 

συνιστάται στενή κλινική

 

 

παρακολούθηση για ανεπιθύμητες

 

 

ενέργειες του μυϊκού συστήματος

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιμικροβιακά

 

 

Bedaquiline

Bedaquiline:

Λόγω του κινδύνου εμφάνισης

(εφάπαξ δόση)

AUC: ↑ 22%

ανεπιθύμητων αντιδράσεων που

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

σχετίζονται με το bedaquiline,

 

πρέπει να αποφεύγεται η

400/100 mg BID,

Κατά την παρατεταμένη

συγχορήγηση bedaquiline και

πολλαπλή δόση)

συγχορήγηση με lopinavir/

lopinavir/ritonavir. Εάν το όφελος

 

ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί

υπερτερεί του κινδύνου, η

 

μεγαλύτερη επίδραση στην

συγχορήγηση του bedaquiline με

 

έκθεση σε bedaquiline στο

το lopinavir/ritonavir πρέπει να

 

πλάσμα.

γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο

 

 

συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός

 

Είναι πιθανή η αναστολή του

έλεγχος και έλεγχος των

 

CYP3A4 από το lopinavir/

τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο

 

ritonavir.

4.4 και ανατρέξτε στην Περίληψη

 

 

των Χαρακτηριστικών του

 

 

Προϊόντος bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Λόγω του κινδύνου παράτασης του

BID)

AUC: ↑22%

διαστήματος QTc που σχετίζεται

 

 

με τον DM-6705, σε περίπτωση

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (ενεργός

που κρίνεται απαραίτητη η

400/100 mg BID)

μεταβολίτης του delamanid):

συγχορήγηση του delamanid με

 

AUC: ↑30%

lopinavir/ritonavir, συνιστάται

 

 

πολύ συχνή παρακολούθηση με

 

Κατά την παρατεταμένη

ΗΚΓ καθ'όλη την περίοδο

 

συγχορήγηση με lopinavir/

θεραπείας με delamanid (βλέπε

 

ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί

παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην

 

μεγαλύτερη επίδραση στην

Περίληψη των Χαρακτηριστικών

 

έκθεση σε DM-6705.

του Προϊόντος delamanid).

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (μητρική ουσία και

Όταν χορηγείται με Kaletra, η

 

ενεργός 25-O-desacetyl

συνιστώμενη δόση rifabutin είναι

 

μεταβολίτης):

150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε

 

AUC: ↑ 5,7-φορές

καθορισμένες ημέρες (π.χ.

 

Cmax: ↑ 3,5-φορές

Δευτέρα-Τετάρτη-Παρασκευή). Η

 

 

αυξημένη παρακολούθηση των

 

 

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

σχετίζονται με το rifabutin,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ουδετεροπενίας και της

 

 

ραγοειδίτιδας, είναι απαραίτητη

 

 

λόγω αναμενόμενης αύξησης της

 

 

έκθεσης σε rifabutin. Σε ασθενείς

 

 

στους οποίους δεν είναι ανεκτή η

 

 

δόση των 150 mg τρεις φορές την

 

 

εβδομάδα, συνιστάται περαιτέρω

 

 

μείωση της δοσολογίας του

 

 

rifabutin στα 150 mg δύο φορές

 

 

την εβδομάδα σε καθορισμένες

 

 

ημέρες. Θα πρέπει να ληφθεί

 

 

υπόψη ότι η δοσολογία των

 

 

150 mg δύο φορές την εβδομάδα

 

 

μπορεί να μην παρέχει τη βέλτιστη

 

 

έκθεση στο rifabutin, οδηγώντας

 

 

έτσι σε κίνδυνο αντοχής στο

 

 

rifamycin και σε αποτυχία της

 

 

θεραπείας. Δεν απαιτείται

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης του

 

 

Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

Μπορεί να παρατηρηθούν

rifampicin δεν συνιστάται καθώς

 

μεγάλες μειώσεις των

οι μειώσεις των συγκεντρώσεων

 

συγκεντρώσεων lopinavir λόγω

lopinavir ενδέχεται με τη σειρά

 

της επαγωγικής δράσης στο

τους να μειώσουν σημαντικά τη

 

CYP3A4 από τη rifampicin.

θεραπευτική δράση του lopinavir.

 

 

Μία προσαρμογή της δόσης

 

 

Kaletra 400 mg/400 mg (π.χ.

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) δύο φορές ημερησίως

 

 

οδήγησε σε αντιστάθμιση της

 

 

επαγωγικής δράσης στο CYP3A4

 

 

της rifampicin.

 

 

Ωστόσο, μία τέτοια ρύθμιση της

 

 

δόσης μπορεί να συνδέεται με

 

 

αυξήσεις των ALT/AST και με

 

 

αύξηση των γαστρεντερικών

 

 

διαταραχών. Ως εκ τούτου, η

 

 

συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να

 

 

αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται

 

 

αυστηρώς απαραίτητη.

 

 

Εάν η συγχορήγηση αυτή κρίνεται

 

 

αναπόφευκτη, μπορεί να χορηγηθεί

 

 

αυξημένη δόση Kaletra

 

 

400 mg/400 mg δύο φορές

 

 

ημερησίως με rifampicin υπό

 

 

στενή παρακολούθηση της

 

 

ασφάλειας και της θεραπευτικής

 

 

δράσης του φαρμάκου. Η δόση του

 

 

Kaletra θα πρέπει να τιτλοποιείται

 

 

προς τα πάνω μόνο μετά την

 

 

έναρξη χορήγησης του rifampicin

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιψυχωσικά

Lurasidone

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση με lurasidone

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

αντενδείκνυται (βλέπε

 

συγκεντρώσεις lurasidone

παράγραφο 4.3)

 

αναμένεται να αυξηθούν.

 

Quetiapine

Λόγω της αναστολής του

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

 

CYP3A4 από το

Kaletra με quetiapine

 

lopinavir/ritonavir, οι

αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται

 

συγκεντρώσεις της quetiapine

να αυξήσει την τοξικότητα που

 

αναμένεται να αυξηθούν.

σχετίζεται με την quetiapine.

Βενζοδιαζεπίνες

 

 

Midazolam

Από στόματος Midazolam:

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

AUC: ↑ 13-φορές

συγχορηγείται με την από του

 

Παρεντερική Midazolam:

στόματος χορηγούμενη

 

AUC: ↑ 4- φορές

midazolam (βλέπε παράγραφο

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

4.3), ενώ απαιτείται προσοχή για

 

από το Kaletra.

τη συγχορήγηση του Kaletra και

 

 

της παρεντερικά χορηγούμενης

 

 

midazolam. Εάν το Kaletra

 

 

συγχορηγείται με παρεντερική

 

 

midazolam, θα πρέπει να γίνεται

 

 

σε μονάδα εντατικής

 

 

παρακολούθησης (ICU) ή

 

 

παρεμφερή μονάδα για την

 

 

εξασφάλιση στενής κλινικής

 

 

παρακολούθησης και κατάλληλης

 

 

ιατρικής αντιμετώπισης σε

 

 

περίπτωση έκπτωσης της

 

 

αναπνευστικής λειτουργίας και/ή

 

 

παρατεταμένης καταστολής. Θα

 

 

πρέπει να εξετάζεται το

 

 

ενδεχόμενο προσαρμογής της

 

 

δόσης της midazolam, ειδικά εάν

 

 

απαιτείται χορήγηση

 

 

περισσότερων της μίας εφάπαξ

 

 

δόσης midazolam.

β2-αδρενεργικοί διεγέρτες (μακράς δράσης)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Ο συνδυασμός μπορεί να

 

Οι συγκεντρώσεις αναμένεται να

οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

ανεπιθύμητων ενεργειών από το

 

του CYP3A από το

καρδιαγγειακό συστήματος που

 

lopinavir/ritonavir.

σχετίζονται με salmeterol,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

παράτασης του διαστήματος QT,

 

 

του αισθήματος παλμών και της

 

 

φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας.

 

 

Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση

 

 

του Kaletra με salmeterol δεν

 

 

συνιστάται (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4).

Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου

 

Felodipine, Nifedipine,

Felodipine, Nifedipine,

Συνιστάται κλινική

και Nicardipine

Nicardipine:

παρακολούθηση των

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

και των ανεπιθύμητων ενεργειών

 

του CYP3A από το Kaletra.

όταν αυτά τα φάρμακα

 

 

χορηγούνται ταυτόχρονα με το

 

 

Kaletra.

Κορτικοστεροειδή

 

 

Dexamethasone

Lopinavir:

Συνιστάται κλινική

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

παρακολούθηση των

 

μειωθούν λόγω της επαγωγικής

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

δράσης στο CYP3A από την

και των ανεπιθύμητων ενεργειών

 

dexamethasone.

όταν αυτά τα φάρμακα

 

 

χορηγούνται ταυτόχρονα με το

 

 

Kaletra.

Εισπνεόμενα, ενέσιμα ή

Fluticasone propionate, 50 μg

Όταν η προπιονική φλουτικαζόνη

ενδορρινικά fluticasone

ενδορρινικά 4 φορές ημερησίως:

χορηγείται δι΄ εισπνοής, μπορεί

propionate, budesonide,

Συγκεντρώσεις πλάσματος ↑

να αναμένονται μεγαλύτερες

triamcinolone

Επίπεδα κορτιζόλης ↓ 86%

επιδράσεις. Έχουν αναφερθεί

 

 

συστηματικές επιδράσεις από

 

 

κορτικοστεροειδή

 

 

συμπεριλαμβανομένου του

 

 

συνδρόμου Cushing και της

 

 

καταστολής των επινεφριδίων σε

 

 

ασθενείς που ελάμβαναν

 

 

ριτοναβίρη και εισπνεόμενη ή

 

 

ενδορρινικώς χορηγούμενη

 

 

προπιονική φλουτικαζόνη· αυτό

 

 

θα μπορούσε να συμβεί επίσης

 

 

και με άλλα κορτικοστεροειδή τα

 

 

οποία μεταβολίζονται μέσω της

 

 

οδού του P450 3A π.χ. η

 

 

βουδεσονίδη και η

 

 

τριαμσινολόνη.

 

 

Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση του

 

 

Kaletra και αυτών των

 

 

γλυκοκορτικοειδών εκτός εάν το

 

 

ενδεχόμενο όφελος από την

 

 

αγωγή υπερτερεί έναντι του

 

 

κινδύνου για συστηματικές

 

 

εκδηλώσεις από

 

 

κορτικοστεροειδή (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να

 

 

εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης

 

 

της δόσης του

 

 

γλυκοκορτικοειδούς με στενή

 

 

παρακολούθηση των τοπικών και

 

 

συστηματικών επιδράσεων, ή

 

 

αλλαγή σε ένα

 

 

γλυκοκορτικοειδές, το οποίο δεν

 

 

αποτελεί υπόστρωμα για το

 

 

CYP3A4 (π.χ. βεκλομεθαζόνη).

 

 

Επιπλέον, στην περίπτωση

 

 

απόσυρσης των

 

 

γλυκοκορτικοειδών, ενδέχεται να

 

 

απαιτείται προοδευτική μείωση

 

 

της δόσης για μεγαλύτερο

 

 

χρονικό διάστημα.

Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης (PDE5)

Avanafil

Avanafil:

Η χρήση avanafil με Kaletra

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-φορές

αντενδείκνυται (βλέπε

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

παράγραφο 4.3).

 

από το lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Για τη θεραπεία της πνευμονικής

 

AUC: ↑ 2-φορές

αρτηριακής υπέρτασης:

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

από το lopinavir/ritonavir.

sildenafil αντενδείκνυται (βλέπε

Sildenafil

Sildenafil:

παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση

 

AUC: ↑ 11-φορές

του Kaletra με tadalafil δεν

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

συνιστάται.

 

από το lopinavir/ritonavir.

Για τη στυτική δυσλειτουργία:

 

 

 

 

Θα πρέπει να εφαρμόζεται

 

 

ιδιαίτερη προσοχή όταν

 

 

συνταγογραφείται sildenafil ή

 

 

tadalafil σε ασθενείς που

 

 

λαμβάνουν Kaletra με αυξημένο

 

 

έλεγχο για ανεπιθύμητες

 

 

ενέργειες που συμπεριλαμβάνουν

 

 

υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην

 

 

όραση και παρατεταμένη στύση

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.3).

 

 

Όταν συγχορηγείται με το

 

 

Kaletra, οι δόσεις του sildenafil

 

 

δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα

 

 

25 mg σε 48 ώρες και οι δόσεις

 

 

του tadalafil δεν θα πρέπει να

 

 

ξεπερνούν τα 10 mg κάθε 72

 

 

ώρες.

Vardenafil

Vardenafil:

Η χρήση του vardenafil με

 

AUC: ↑ 49-φορές

Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

παράγραφο 4.3).

 

από το Kaletra.

 

HCV Αναστολείς Πρωτεασών

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

τρεις φορές ημερησίως

AUC: ↓ 45%

Kaletra με boceprevir δεν

 

Cmax: ↓ 50%

συνιστάται.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

ημερησίως (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-φορές

Kaletra με simeprevir δεν

100 mg BID)

Cmax: ↑ 4,7-φορές

συνιστάται.

 

Cmin: ↑ 14,4-φορές

 

Telaprevir 750 mg τρεις

Telaprevir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

φορές ημερησίως

AUC: ↓ 54%

Kaletra με telaprevir δεν

 

Cmax: ↓ 53%

συνιστάται.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Φυτικά Σκευάσματα

St John’s wort

Lopinavir:

Φυτικά σκευάσματα που

(Hypericum perforatum/

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

περιέχουν St John’s wort δεν

υπερικό βαλσαμόχορτο)

μειωθούν λόγω της επαγωγικής

πρέπει να συγχορηγούνται με

 

δράσης στο CYP3A από τα

lopinavir και ritonavir. Εάν ο

 

φυτικά σκευάσματα St John’s

ασθενής λαμβάνει ήδη St John’s

 

wort.

wort, θα πρέπει να διακοπεί το St

 

 

John’s wort και εάν είναι δυνατόν

 

 

να μετρηθούν τα επίπεδα του ιού.

 

 

Τα επίπεδα του lopinavir και του

 

 

ritonavir ενδέχεται να αυξηθούν

 

 

με τη διακοπή του St John’s wort.

 

 

Η δόση του Kaletra μπορεί να

 

 

χρειαστεί ρύθμιση. Η επαγωγική

 

 

δράση μπορεί να συνεχιστεί

 

 

τουλάχιστον για 2 εβδομάδες

 

 

μετά τη διακοπή της θεραπείας με

 

 

St John’s wort (βλέπε παράγραφο

 

 

4.3). Ως εκ τούτου, η αγωγή με

 

 

Kaletra μπορεί να αρχίσει με

 

 

ασφάλεια 2 εβδομάδες μετά τη

 

 

διακοπή του St John’s wort.

Ανοσοκατασταλτικά

 

 

Cyclosporin, Sirolimus

Cyclosporin, Sirolimus

Συνιστάται συχνότερη

(rapamycin), και

(rapamycin), Tacrolimus:

παρακολούθηση των

Tacrolimus

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

μέχρι την σταθεροποίηση των

 

του CYP3A από το Kaletra.

επιπέδων τους στο αίμα.

Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες

 

Lovastatin και

Lovastatin, Simvastatin:

Εφόσον οι αυξημένες

Simvastatin

Σημαντική αύξηση των

συγκεντρώσεις των αναστολέων

 

συγκεντρώσεων στο πλάσμα

της HMG − CoA αναγωγάσης

 

λόγω της αναστολής του CYP3A

μπορεί να προκαλέσουν

 

από το Kaletra.

μυοπάθεια,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ραβδομυόλυσης, ο συνδυασμός

 

 

αυτών των παραγόντων με το

 

 

Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Ο συνδυασμός του Kaletra με

 

AUC: ↑ 5,9-φορές

atorvastatin δεν συνιστάται.

 

Cmax: ↑ 4,7- φορές

Εάν η χρήση του atorvastatin

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

κρίνεται αυστηρά απαραίτητη, θα

 

από το Kaletra.

πρέπει να χορηγείται η

 

 

χαμηλότερη δυνατή δόση με

 

 

προσεκτική παρακολούθηση ως

 

 

προς την ασφάλεια (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Πρέπει να εφιστάται προσοχή και

 

AUC: ↑ 2-φορές

θα πρέπει να εξετασθούν οι

 

Cmax: ↑ 5-φορές

μειωμένες δόσεις όταν το Kaletra

 

Αν και η rosuvastatin

συγχορηγείται με rosuvastatin

 

μεταβολίζεται ανεπαρκώς από το

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

CYP3A, παρατηρήθηκε μία

 

 

αύξηση των συγκεντρώσεων της

 

 

στο πλάσμα. Ο μηχανισμός αυτής

 

 

της αλληλεπίδρασης μπορεί να

 

 

προκύψει από την αναστολή των

 

 

πρωτεϊνών μεταφοράς.

 

Fluvastatin or

Fluvastatin, Pravastatin:

Εάν ενδείκνυται θεραπεία με

Pravastatin

Δεν αναμένεται καμία κλινικώς

αναστολέα της HMG−CoA

 

σχετική αλληλεπίδραση.

αναγωγάσης, συνιστάται

 

Η pravastatin δεν μεταβολίζεται

fluvastatin ή pravastatin.

 

 

 

από το CYP450.

 

 

Η fluvastatin μεταβολίζεται

 

 

μερικώς από το CYP2C9.

 

Οπιοειδή

 

 

Buprenorphine, 16 mg

Buprenorphine: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

QD

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Methadone

Methadone: ↓

Συνιστάται η παρακολούθηση

 

 

των συγκεντρώσεων της

 

 

μεθαδόνης στο πλάσμα.

Αντισυλληπτικά

 

 

Ethinyl Oestradiol

Ethinyl Oestradiol: ↓

Σε περίπτωση συγχορηγήσης του

 

 

Kaletra με αντισυλληπτικά που

 

 

περιέχουν ethinyl oestradiol (για

 

 

οποιαδήποτε μορφή

 

 

αντισυλληπτικού π.χ. από

 

 

στόματος ή έμπλαστρο) πρέπει να

 

 

χρησιμοποιούνται πρόσθετες

 

 

αντισυλληπτικές μέθοδοι.

Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος

 

Bupropion

Buproprion και του ενεργού του

Εάν η συγχορήγηση του

 

μεταβολίτη, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir με bupropion

 

AUC και Cmax ↓ ~50%

κρίνεται αναπόφευκτη, θα πρέπει

 

 

να λαμβάνει χώρα υπό στενή

 

Το αποτέλεσμα μπορεί να

ιατρική παρακολούθηση για την

 

οφείλεται στην επαγωγή του

αποτελεσματικότητα του

 

μεταβολισμού του bupropion.

bupropion, χωρίς υπέρβαση της

 

 

συνιστώμενης δοσολογίας, παρά

 

 

την παρατηρούμενη επαγωγή.

Αγγεοδιασταλτικοί παράγοντες

Bosentan

Lopinavir – ritonavir:

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά

 

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα

τη χορήγηση του Kaletra με

 

lopinavir/ritonavir μπορεί να

bosentan.

 

αυξηθούν λόγω της επαγωγικής

Όταν το Kaletra χορηγείται

 

δράσης στο CYP3A4 από το

ταυτόχρονα με bosentan, θα

 

bosentan.

πρέπει να παρακολουθείται η

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

Bosentan:

θεραπείας του HIV και οι

 

AUC: ↑ 5-φορές

ασθενείς θα πρέπει να

 

Cmax: ↑ 6- φορές

παρακολουθούνται στενά για

 

Αρχικά, bosentan Cmin: ↑ κατά

τοξικότητα του bosentan,

 

προσέγγιση 48-φορές.

ιδιαίτερα κατά την πρώτη

 

Λόγω της αναστολής του

εβδομάδα της συγχορήγησης.

 

CYP3A4 από το

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Η συγχορήγηση του riociguat με

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

Kaletra δεν συνιστάται (βλέπε

 

αναστολής του CYP3A και της

παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε

 

P-gp από το Kaletra.

στην ΠΧΠ του riociguat).

Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα

Βάσει των γνωστών μεταβολικών συμπεριφορών, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές

αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και των dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin ή fluconazole.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Κατά γενικό κανόνα, όταν αποφασίζεται να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για τη

θεραπεία της λοίμωξης HIV σε εγκύους και κατά συνέπεια να μειωθεί ο κίνδυνος της κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογέννητο, πρέπει να ληφθούν υπόψη τα στοιχεία σε πειραματόζωα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες, έτσι ώστε να εκτιμηθεί η ασφάλεια για το έμβρυο.

Το lopinavir/ritonavir έχει αξιολογηθεί σε περισσότερες από 3000 γυναίκες κατά την εγκυμοσύνη, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 1000 κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία μέσω του Μητρώου Αντιρετροϊκής Εγκυμοσύνης, που άρχισε τον Ιανουάριο του 1989, δεν έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών σε περισσότερες από 1000 γυναίκες που εκτίθενται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης σε Kaletra. Ο επιπολασμός των συγγενών ανωμαλιών μετά από κάθε έκθεση στο lopinavir σε οποιοδήποτε τρίμηνο είναι συγκρίσιμος με αυτόν που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό. Δεν παρατηρήθηκε κανένα μοτίβο συγγενών ανωμαλιών που να υποδηλώνει μια κοινή αιτιολογία. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τα δεδομένα που αναφέρθηκαν, δεν είναι πιθανός ο κίνδυνος δυσμορφίας για τους ανθρώπους. Το lopinavir μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο.

Θηλασμός

Mελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι το lopinavir απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά γενικό κανόνα, συνιστάται οι μητέρες που έχουν μολυνθεί με λοίμωξη HIV να μην θηλάζουν σε καμία περίπτωση τα βρέφη τους, προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση της λοίμωξης HIV.

Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα. Δεν είναι διαθέσιμα στοιχεία σε

ανθρώπους για την επίδραση του lopinavir/ritonavir στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι έχει αναφερθεί ναυτία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του Kaletra έχει διερευνηθεί σε περισσότερους από 2600 ασθενείς σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ-IV, από τους οποίους περισσότεροι από 700 έλαβαν δόση 800/200 mg (6 καψάκια ή 4 δισκία) μία φορά ημερησίως. Παράλληλα με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTIs), σε μερικές μελέτες, το Kaletra χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Kaletra κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν η διάρροια, ναυτία, έμετος, υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχοληστερολαιμία. Ο κίνδυνος διάρροιας μπορεί να είναι μεγαλύτερος με την δοσολογία του Kaletra μία φορά ημερησίως. Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος μπορεί να συμβούν κατά στην αρχή της θεραπείας ενώ η υπερτριγλυκεριδαιμία και η υπερχοληστερολαιμία μπορεί να συμβούν αργότερα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που ανέκυψαν από τη θεραπεία οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της μελέτης για το 7% των ασθενών από μελέτες Φάσης ΙΙ-IV.

Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι αναφέρθηκαν περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έπαιρναν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Επιπλέον, αναφέρθηκαν σπάνιες αυξήσεις του διαστήματος PR κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.4).

β. Λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς:

Τα ακόλουθα περιστατικά έχουν προσδιοριστεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κατηγορία συχνότητας εμφάνισης περιλαμβάνει όλα τα περιστατικά που έχουν αναφερθεί μεμέτρια ή σοβαρή ένταση, ανεξάρτητα από την ατομική αιτιολογική εκτίμηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Τα περιστατικά που χαρακτηρίζονται με συχνότητα εμφάνισης «Άγνωστες» καταγράφηκαν μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες ασθενείς

Κατηγορία οργάνου

Συχνότητα

Ανεπιθύμητη Ενέργεια

συστήματος

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές

Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού

 

 

συστήματος

 

Συχνές

Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού

 

 

συστήματος, λοιμώξεις του δέρματος που

 

 

συμπεριλαμβάνουν κυτταρίτιδα, θυλακίτιδα

 

 

και δοθιήνα

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Συχνές

Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία,

και του λεμφικού συστήματος

 

λεμφαδενοπάθεια

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

Συχνές

Υπερευαισθησία που συμπεριλαμβάνει

συστήματος

 

κνίδωση και αγγειοοίδημα

 

Όχι συχνές

Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του

 

 

Ανοσοποιητικού

Ενδοκρινικές διαταραχές

Όχι συχνές

Υπογοναδισμός

Διαραχές του μεταβολισμού και

Συχνές

Διαταραχές της γλυκόζης αίματος που

της θρέψης

 

συμπεριλαμβάνουν σακχαρώδη διαβήτη,

 

 

υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία,

 

 

σωματικό βάρος μειωμένο, όρεξη μειωμένη

 

Όχι συχνές

Σωματικό βάρος αυξημένο, όρεξη αυξημένη

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές

Άγχος

 

Όχι συχνές

Ανώμαλα όνειρα, γενετήσια ορμή μειωμένη

Διαταραχές του νευρικού

Συχνές

Κεφαλαλγία (συμπεριλαμβανομένης

συστήματος

 

ημικρανίας), νευροπάθεια

 

 

(συμπεριλαμβανομένης περιφερικής

 

 

νευροπάθειας), ζάλη, αϋπνία

 

Όχι συχνές

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμός,

 

 

δυσγευσία, αγευσία, τρόμος

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές

Οπτική δυσλειτουργία

Διαταραχές του ωτός και του

Όχι συχνές

Εμβοές, ίλιγγος

λαβυρίνθου

 

 

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές

Αρτηριοσκλήρυνση όπως έμφραγμα του

 

 

μυοκαρδίου, κολποκοιλιακός αποκλεισμός,

 

 

ανεπάρκεια της τριγλώχινας βαλβίδας

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές

Υπέρταση

 

Όχι συχνές

Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές

Διάρροια, ναυτία

συστήματος

Συχνές

Παγκρεατίτιδα1, έμετος, γαστροοισοφαγική

 

 

 

παλινδρόμηση, γαστρεντερίτιδα και κολίτιδα,

 

 

κοιλιακό άλγος (άνω και κάτω), διάταση της

 

 

κοιλίας, δυσπεψία, αιμορροΐδες, μετεωρισμός

 

Όχι συχνές

Αιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

που συμπεριλαμβάνει έλκος του

 

 

γαστρεντερικού σωλήνα, δωδεκαδακτυλίτιδα,

 

 

γαστρίτιδα και αιμορραγία του ορθού,

 

 

στοματίτιδα και έλκος στόματος, ακράτεια

 

 

κοπράνων, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία

Διαταραχές του ήπατος και των

Συχνές

Ηπατίτιδα που συμπεριλαμβάνει αυξήσεις

χοληφόρων

 

AST, ALT και GGT

 

Όχι συχνές

Ηπατική στεάτωση, ηπατομεγαλία,

 

 

χολαγγειίτιδα, υπερχολερυθριναιμία

 

Άγνωστες

Ίκτερος

Διαταραχές του δέρματος και

Συχνές

Εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει εξάνθημα

του υποδόριου ιστού

 

κηλιδοβλατιδώδες, δερματίτιδα / εξάνθημα

 

 

που συμπεριλαμβάνει έκζεμα και δερματίτιδα

 

 

με σμηγματόρροια, νυκτερινοί ιδρώτες,

 

 

κνησμός

 

Όχι συχνές

Αλωπεκία, τριχοειδίτιδα, αγγειίτιδα

 

Άγνωστες

Σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο

 

 

ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού

Συχνές

Μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος που

συστήματος και του συνδετικού

 

συμπεριλαμβάνει αρθραλγία και οσφυαλγία,

ιστού

 

μυϊκή διαταραχή όπως αδυναμία και σπασμοί

 

Όχι συχνές

Ραβδομυόλυση, οστεονέκρωση

Διαταραχές των νεφρών και των

Όχι συχνές

Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη, νεφρίτιδα,

ουροφόρων οδών

 

αιματουρία

Διαταραχές του

Συχνές

Στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές εμμήνου

αναπαραγωγικού συστήματος

 

ρύσης, αμηνόρροια, μηνορραγία

και του μαστού

 

 

Γενικές διαταραχές και

Συχνές

Κόπωση που συμπεριλαμβάνει εξασθένιση

καταστάσεις της οδού

 

 

χορήγησης

 

 

1Βλέπε παράγραφο 4.4: παγκρεατίτιδα και λιπίδια

γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Έχει αναφερθεί Σύνδρομο Cushing’s σε ασθενείς που έπαιρναν ritonavir και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη fluticasone propionate. Το ίδιο θα μπορούσε να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω του P450 3A π.χ. budesonide (βλέπε παράγραφο 4.4 και

4.5).

Έχουν αναφερθεί αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK), μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση με τους αναστολείς πρωτεασών, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης.

Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν

κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση έως και ασυμπτωματική ή υπολειπόμενη ευκαιριακή λοίμωξη. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά άγνωστους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία. (βλέπε παράγραφο 4.4).

δ. Παιδιατρικοί ασθενείς

Η εικόνα ασφάλειας στα παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων (βλέπε Πίνακα στην παράγραφο Β. Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Μέχρι σήμερα, η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία με Kaletra στον άνθρωπο είναι περιορισμένη.

Τα ανεπιθύμητα κλινικά σημεία που παρατηρήθηκαν σε σκύλους περιλαμβάνουν σιελόρροια, έμεση και διάρροια/αφύσικες κενώσεις. Τα σημεία τοξικότητας που παρατηρήθηκαν σε επίμυς, αρουραίους ή σκύλους περιλαμβάνουν μειωμένη δραστηριότητα, αταξικές κινήσεις, απίσχναση, αφυδάτωση και τρόμο.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με Kaletra. Η αντιμετώπιση της υπερβολικής λήψης Kaletra θα πρέπει να συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και τη παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Αν ενδείκνυται, η αποβολή μη απορροφημένης δραστικής ουσίας θα πρέπει να επιτυγχάνεται με πρόκληση έμεσης ή με πλύσεις στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την απομάκρυνση δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή το Kaletra δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι αποτελεσματική για σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, Αντιιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR10

Μηχανισμός δράσης

Η αντιιική δράση του Kaletra παρέχεται από το lopinavir. Το lopinavir είναι αναστολέας των πρωτεασών HIV-1 και ΗΙV-2. Η αναστολή των πρωτεασών του HIV δεν επιτρέπει τη διχοτόμηση της πολυπρωτεΐνης gag-pol οδηγώντας έτσι στην παραγωγή στελεχών HIV ανώριμης μορφολογίας που δεν είναι ικανά να προάγουν νέους κύκλους μόλυνσης.

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Αξιολογήθηκε το διάστημα QTcF σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και δραστική ουσία (moxifloxacin 400 mg άπαξ ημερησίως) ελεγχόμενη με διπλά διασταυρούμενο σχεδιασμό κλινική μελέτη σε 39 υγιείς ενήλικες εθελοντές με 10 μετρήσεις κάθε 12 ώρες στην Ημέρα 3. Οι υψηλότερες μέσες διαφορές (95% ανώτερο όριο εμπιστοσύνης) στο QTcF συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν 3,6 (6,3) και 13,1(15,8) για 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και υπερθεραπεία 800/200 mg δύο φορές ημερησίως LPV/r, αντίστοιχα. Η επιφερόμενη παράταση του διαστήματος QRS από 6ms σε 9,5 ms με υψηλή δόση lopinavir/ritonavir (800/200 mg δύο φορές ημερησίως αντίστοιχα) συμβάλει στην παράταση του QT. Τα δύο σχήματα είχαν ως αποτέλεσμα εκθέσεις 1,5 και 3 φορές υψηλότερες την Ημέρα 3 εκείνων που παρατηρήθηκαν με τις συνιστώμενες μία φορά ημερησίως ή δύο φορές

ημερησίως δόσεων LPV/r σε σταθερή κατάσταση. Ουδείς ασθενής εμφάνισε αύξηση στο QTcF ≥ 60 msec από την αρχή της θεραπείας ή διάστημα QTcF που να υπερβαίνει το ενδεχόμενα σχετιζόμενο κλινικά όριο των 500 msec.

Επίσης παρατηρήθηκε ήπια παράταση του διαστήματος PR σε άτομα που ελάμβαναν lopinavir/ritonavir στην ίδια μελέτη την Ημέρα 3. Οι μέσες αλλαγές στο διάστημα PR από την αναφορά κυμαίνονταν από 11,6 έως 24,4 ms κατά το 12ωρο διάστημα μετά τη δόση. Το μέγιστο διάστημα PR ήταν 286 msec και δεν παρατηρήθηκε καρδιακός αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιιική δράση in vitro

Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro έναντι εργαστηριακών και κλινικών στελεχών του HIV αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστικές κυτταρικές γραμμές με οξεία λοίμωξη και σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir έναντι πέντε διαφορετικών εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 ήταν 19 nM. Επί απουσίας και παρουσίας

50% ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir έναντι του HIV-1IIIB σε κύτταρα MT4 ήταν 17 nM και 102 nM, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir ήταν 6,5 nM

έναντι αρκετών κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1.

Αντοχή

Επιλογή της αντοχής in vitro

Στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir επιλέχθηκαν in vitrο. Ο HIV-1 υποβλήθηκε σε καλλιέργεια in vitro με lopinavir μόνο και με lopinavir και ritonavir, σε αναλογίες συγκέντρωσης που αντιπροσωπεύουν το εύρος αναλογιών συγκέντρωσης πλάσματος που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra. Η γονοτυπική και φαινοτυπική ανάλυση των ιών που επιλέχθηκαν κατά τις καλλιέργειες αυτές δηλώνει ότι η παρουσία του ritonavir, στις συγκεκριμένες συγκεντρώσεις, δεν επηρεάζει σε μετρήσιμο βαθμό την επιλογή στελεχών ανθεκτικών στο lopinavir. Εν περιλήψει, ο in vitro χαρακτηρισμός της φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ του lopinavir και άλλων αναστολέων πρωτεασών υποδεικνύει ότι μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο ritonavir και το indinavir, αλλά δεν συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο amprenavir, saquinavir, και nelfinavir.

Ανάλυση της αντοχής σε μη προθεραπευμένους με ARV ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό απομονωθέντων στελεχών που έχουν αναλυθεί, δεν έχει παρατηρηθεί επιλογή αντοχής στο lopinavir σε μη προθεραπευμένους ασθενείς χωρίς σημαντική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών στην τιμή αναφοράς. Δείτε περαιτέρω τη λεπτομερή περιγραφή των κλινικών μελετών.

Ανάλυση της αντοχής σε προθεραπευμένους με PI ασθενείς

Η επιλογή της αντοχής στο lopinavir σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών χαρακτηρίστηκε μέσω ανάλυσης των εντοπισμένων στελεχών από 19 προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών ασθενείς σε 2 Φάσης ΙΙ και μία Φάσης ΙΙΙ μελέτη, οι οποίοι είτε εμφάνισαν μερική ιολογική καταστολή ή αναστροφή της ιολογικής ανταπόκρισης μετά από την αρχική απάντηση στο Kaletra και εμφάνισαν in vitro αύξηση της αντοχής μεταξύ της έναρξης

θεραπείας και της αναστροφής της ιολογικής ανταπόκρισης (που ορίζεται ως η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων ή τροποποίηση της φαινοτυπικής ευασθησίας στο lopinavir κατά 2 φορές). Η αύξηση της αντοχής ήταν συνηθέστερη σε ασθενείς των οποίων στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν αρκετές μεταλλάξεις που συνδέονταν με αναστολείς πρωτεασών αλλά μικρότερη από 40 φορές μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι μεταλλάξεις V82A, I54V και M46I εμφανίστηκαν συχνότερα. Επίσης παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις L33F, I50V και V32I σε συνδυασμό με I47V/A. Τα 19 στελέχη έδειξαν μία αύξηση της IC50 κατά 4,3 φορές συγκριτικά με τα στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας (από 6,2 έως 43 φορές συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου).

Γονοτυπικοί συσχετισμοί μειωμένης φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir σε ιούς που επιλέχθηκαν από άλλους αναστολείς πρωτεασών. Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro αξιολογήθηκε έναντι 112 κλινικά απομονωθέντων στελεχών από ασθενείς που απέτυχαν κατά τη θεραπεία με έναν ή περισσότερους αναστολείς πρωτεασών. Στο πλαίσιο αυτό, οι ακόλουθες μεταλλάξεις της πρωτεάσης

HIV συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V και L90M. Η διάμεση EC50 του lopinavir έναντι στελεχών με 0-3, 4-5, 6-7 και 8-10 μεταλλάξεις στις ανωτέρω θέσεις αμινοξέων ήταν κατά 0,8, 2,7, 13,5 και 44,0 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του HIV άγριου τύπου, αντίστοιχα. Οι 16 ιοί που επέδειξαν μεταβολή της ευαισθησίας > 20 φορές περιείχαν όλοι μεταλλάξεις στις θέσεις 10, 54, 63 μαζί με 82 και/ή 84. Επίσης, περιείχαν διάμεσο αριθμό 3 μεταλλάξεων στις θέσεις αμινοξέων 20, 24, 46, 53, 71 και 90. Επιπλέον των μεταλλάξεων που περιγράφονται ανωτέρω, παρατηρήθηκαν οι μεταλλάξεις V32I και I47A σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir των προθεραπευμένων με αναστολείς πρωτεασών ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με Kaletra και οι μεταλλάξεις I47A και L76V σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με Kaletra.

Συμπεράσματα σχετιζόμενα με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη ή με σχήμα μεταλλάξεων υπόκεινται σε αλλαγές μετά από πρόσθετα δεδομένα και συνιστάται να λαμβάνονται πάντοτε υπ’όψιν τα τρέχοντα μεταφραστικά συστήματα για την ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.

Αντιιική δράση του Kaletra σε ασθενείς που απέτυχαν σε θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών

Ηκλινική σημασία της μειωμένης in vitro ευαισθησίας στο lopinavir εξετάστηκε βάσει της ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με Kaletra, αναφορικά με τον προ θεραπείας γονότυπο και φαινότυπο του ιού, σε 56 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με πολλαπλούς αναστολείς πρωτεασών.

ΗEC50 του lopinavir έναντι των 56 στελεχών του ιού που απομονώθηκαν προ θεραπείας ήταν κατά 0,6 έως 96 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του HIV άγριου τύπου. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας με Kaletra, με efavirenz και νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, παρατηρήθηκαν ≤ 400 αντίγραφα/ml του HIV-RNA σε 93% (25/27), 73% (11/15) και 25% (2/8) των ασθενών με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir < 10 φορές, 10 έως 40 φορές και > 40 φορές προ θεραπείας, αντίστοιχα. Επίσης, ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 91% (21/23), 71% (15/21) και 33% (2/6) των ασθενών με 0-5, 6-7 και 8-10 μεταλλάξεις από τις ανωτέρω μεταλλάξεις στην πρωτεάση HIV που συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir. Εφόσον οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν προηγουμένως λάβει Kaletra καθώς και efavirenz, μέρος της ανταπόκρισης μπορεί να αποδοθεί στην αντιιική δραστηριότητα του efavirenz ιδιαίτερα στους ασθενείς με υψηλή αντοχή του ιού στο lopinavir. Η μελέτη δεν περιελάμβανε ομάδα ελέγχου ασθενών που δεν ελάμβαναν Kaletra.

Διασταυρούμενη αντοχή Δραστηριότητα άλλων αναστολέων πρωτεασών σε στελέχη που ανέπτυξαν αυξημένη αντοχή στο

lopinavir μετά από θεραπεία Kaletra σε προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών ασθενείς: Η παρουσία διασταυρούμενης αντοχής με άλλους αναστολείς πρωτεάσης αναλύθηκε σε 18 στελέχη που επιβίωσαν τα οποία έδειξαν ανάπτυξη αντοχής στο lopinavir κατά τη διάρκεια 3 μελετών του Kaletra Φάσης II και μίας Φάσης III σε ασθενείς προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών. Η μέση τιμή IC50 του lopinavir για τα 18 στελέχη στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) ήταν 6,9 και 63 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου. Γενικά, όλοι οι ιοί που επιβίωσαν (rebound) είτε διατήρησαν (εάν είχαν διασταυρούμενη αντοχή στην έναρξη της θεραπείας) είτε ανέπτυξαν σημαντική διασταυρούμενη αντοχή στο indinavir, saquinavir and atazanavir. Παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις της δραστηριότητας του amprenavir με μία μέση αύξηση του IC50

από 3,7 έως 8 φορές στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) αντίστοιχα. Στελέχη διατήρησαν ευαισθησία στο tipranavir με μία μέση αύξηση του IC50 στην έναρξη της θεραπείας και στα στελέχη που επιβίωσαν (rebound) της τάξης του 1,9 και 1,8 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου. Παρακαλούμε ανατρέξτε στη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Aptivus για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του tipranavir, συμπεριλαμβανομένης της γονοτυπικής πρόβλεψης της απάντησης, στη θεραπεία της ανθεκτικής στο lopinavir HIV-1 λοίμωξης.

Κλινικά Δεδομένα

Τα αποτελέσματα του Kaletra (σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες) επί των βιολογικών δεικτών της νόσου (επίπεδα HIV-RNA πλάσματος και πληθυσμός CD4+ T-κυττάρων) διερευνήθηκαν σε ελεγχόμενες μελέτες με Kaletra διάρκειας 48 έως 360 εβδομάδων.

Χορήγηση σε Ενήλικες

Ασθενείς χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή

Η μελέτη Μ98-863 ήταν μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη σε 653 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ αντιρετροϊκά για την αξιολόγηση του Kaletra (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) σε σύγκριση με το nelfinavir (750 mg τρεις φορές ημερησίως) μαζί με stavudine και lamivudine. Η μέση τιμή του πληθυσμού CD4+ T-κυττάρων ήταν 259 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 949 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 4,9 log10 αντίγραφα /ml (εύρος: 2,6 έως

6,8 log10 αντίγραφα/ml).

Πίνακας 1

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml*†

67%

52%

Μέση αύξηση από την τιμή

αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-

 

 

κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

 

* ανάλυση πρόθεσης −προς− θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες

† p<0.001

Εκατόν δέκα τρεις ασθενείς στην ομάδα nelfinavir και εβδομήντα τέσσερις ασθενείς στην ομάδα lopinavir/ritonavir είχαν HIV-RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml κατά τη θεραπεία από την Εβδομάδα 24 έως την Εβδομάδα 96. Από αυτούς, απομονώθηκαν στελέχη από 96 ασθενείς της ομάδας nelfinavir και από 51 ασθενείς της ομάδας lopinavir/ritonavir, τα οποία μπορούσαν να υποβληθούν σε δοκιμή αντοχής. Αντοχή στο nelfinavir, ορισμένη ως την παρουσία μεταλλάξεων D30N ή L90M στην πρωτεάση, παρατηρήθηκε σε 41/96 (43%) ασθενείς. Αντοχή στο lopinavir, ορισμένη ως παρουσία οποιασδήποτε πρωτογενούς μετάλλαξης ή μετάλλαξης του ενεργού κέντρου της πρωτεάσης (βλέπε παραπάνω), παρατηρήθηκε σε 0/51 (0%) ασθενείς. Η απουσία αντοχής στο lopinavir επιβεβαιώθηκε με ανάλυση φαινοτύπων.

Η μελέτη M05-730 ήταν μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη σύγκρισης της αγωγής με Kaletra 800/200 mg μία φορά ημερησίως με tenofovir DF και emtricitabine έναντι Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως με tenofovir DF και emtricitabine σε 664 ασθενείς μη προθεραπευμένους με αντιρετροϊκή αγωγή. Δεδομένης της φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ του Kaletra και του tenofovir (βλέπε παράγραφο 4.5), ενδέχεται να μην υπάρχει αυστηρή αντιστοιχία κατά την αναγωγή με τα αποτελέσματα της μελέτης όταν άλλα βασικά δοσολογικά σχήματα χρησιμοποιούνται με το Kaletra. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 να πάρουν είτε Kaletra 800/200 mg μία φορά ημερησίως (n = 333) ή Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως (n = 331). Η περαιτέρω διαστρωμάτωση σε κάθε ομάδα ήταν 1:1 (δισκία έναντι μαλακού καψακίου).

Στους ασθενείς χορηγήθηκε είτε το δισκίο ή το μαλακό καψάκιο για 8 εβδομάδες, μετά τις οποίες όλοι οι ασθενείς έλαβαν τη μορφή του δισκίου μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως για το υπόλοιπο της μελέτης. Στους ασθενείς χορηγήθηκε emtricitabine 200 mg μία φορά ημερησίως και tenofovir DF 300 mg μία φορά ημερησίως. Η προσδιορισμένη από το πρωτόκολλο μη κατωτερότητα του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως συγκρινόμενη με το δοσολογικό σχήμα δύο φορές ημερησίως αποδείχθηκε όταν το χαμηλότερο όριο του 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης για τη διαφορά στην αναλογία των ασθενών που ανταποκρίθηκαν (μία φορά ημερησίως μείον δύο φορές ημερησίως) εξαιρούσε το -12% κατά την Εβδομάδα 48. Η μέση ηλικία των ασθενών που στρατολογήθηκαν ήταν 39 ετών (εύρος: 19 έως 71), 75% ήταν Καυκάσιοι και 78% ήταν άντρες. Η μέση τιμή κατά την έναρξη των CD4+ T- κυττάρων ήταν 216 κύτταρα/mm3 (εύρος: 20 έως 775 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 5,0 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 1,7 έως

7,0 log10 αντίγραφα/ml).

Πίνακας 2

Ιολογική Ανταπόκριση των Ασθενών Μελέτης στην Εβδομάδα 48 και Εβδομάδα 96

 

 

Εβδομάδα 48

 

 

Εβδομάδα 96

 

 

Μία φορά

 

Δύο φορές

Διαφορά

Μία φορά

Δύο φορές

Διαφορά

 

ημερησίως

 

ημερησίως

[95% CI]

ημερησίως

ημερησίως

[95% CI]

Μη

257/333

 

251/331

1,3%

216/333

229/331

-4,3%

ολοκλήρωση =

(77,2%)

 

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11.5, 2.8]

Αποτυχία

 

Παρατηρούμενα

257/295

 

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

δεδομένα

(87,1%)

 

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

Μέση αύξηση

 

 

 

από την τιμή

 

 

 

 

 

 

 

αναφοράς στον

 

 

 

 

 

 

 

πληθυσμό CD4+

 

 

 

 

 

 

 

T-κυττάρων

 

 

 

 

 

 

 

(κύτταρα/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Μέχρι την Εβδομάδα 96, τα αποτελέσματα δοκιμής της γονοτυπικής αντοχής ήταν διαθέσιμα από 25 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως και από 26 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως οι οποίοι είχαν ατελή ιολογική ανταπόκριση. Στην ομάδα που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως, κανένας ασθενής δεν επέδειξε αντοχή στο lopinavir, και στην ομάδα που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως, 1 ασθενής ο οποίος είχε σημαντική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών στην τιμή αναφοράς επέδειξε επιπλέον αντοχή στο lopinavir κατά τη μελέτη.

Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στο Kaletra (σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς / νουκλεοτιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης) παρατηρήθηκε επίσης σε μία μικρή μελέτη Φάσης ΙΙ (Μ97-720) για 360 εβδομάδες θεραπείας. Εκατό ασθενείς αρχικά θεραπεύθηκαν με Kaletra στη μελέτη (συμπεριλαμβάνονται 51 ασθενείς που έλαβαν 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και 49 ασθενείς που έλαβαν είτε 200/100 mg δύο φορές ημερησίως ή 400/100 mg δύο φορές ημερησίως). Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν στο Kaletra στη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως μεταξύ της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 72. Τριάντα εννέα ασθενείς (39%) διέκοψαν τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 16 (16%) διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, μία εκ των οποίων συνδέθηκε με ένα θάνατο. Εξήντα ένας ασθενείς συμπλήρωσαν τη μελέτη (35 ασθενείς έλαβαν τη προτεινόμενη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια της μελέτης).

Πίνακας 3

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 360: Μελέτη M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml

61%

HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml

59%

Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-

κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

Στις 360 Εβδομάδες θεραπείας, γονοτυπική ανάλυση των απομονωθέντων στελεχών διεξήχθη με επιτυχία σε 19 από 28 ασθενείς με επιβεβαιωμένη HIV RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml αποκαλύπτοντας καμία πρωτογενή ή ενεργού σημείου μετάλλαξη στην πρωτεάση (αμινοξέα στις θέσεις 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 και 90) ή φαινοτυπική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών.

Ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή

Η μελέτη M06-802 ήταν μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη σύγκρισης της ασφάλειας, ανοχής και αντιιικής δράσης του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως και δύο φορές ημερησίως των δισκίων lopinavir/ritonavir σε 599 ασθενείς με ανιχνεύσιμα ιϊκά φορτία που λάμβαναν την τρέχουσα αντιιική θεραπεία τους. Οι ασθενείς δεν ελάμβαναν στο παρελθόν θεραπεία με lopinavir/ritonvir. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 να λάβουν είτε lopinavir/ritonavir 800/200 mg μία φορά ημερησίως (n = 300) ή lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως (n = 299). Στους ασθενείς χορηγήθηκαν τουλάχιστον δύο νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης επιλεγμένοι από τον ερευνητή. Ο πληθυσμός που εντάχθηκε στη μελέτη ήταν ασθενείς μετρίως προθεραπευμένοι με PI με περισσότερους από τους μισούς ασθενείς να μην έχουν λάβει ποτέ θεραπεία με PI και περίπου 80% των ασθενών να εμφανίζει στελέχη του ιού με λιγότερες από 3 μεταλλάξεις στους PI. Η μέση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκε στη μελέτη ήταν 41 έτη (εύρος: 21 έως 73), 51% ήταν Καυκάσιοι και 66% ήταν άντρες. Η μέση τιμή κατά την έναρξη των CD4+ T- κυττάρων ήταν 254 κύτταρα/mm3 (εύρος: 4 έως 952 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά τη έναρξη ήταν 4,3 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 1,7 έως 6,6 log10 αντίγραφα/ml). Περίπου 85% των ασθενών είχαν ιϊκό φορτίο <100.000 αντίγραφα/ml.

Πίνακας 4

Ιολογική Ανταπόκριση των Ασθενών της Μελέτης στην Εβδομάδα 48 της Μελέτης 802

 

Μία φορά

Δύο φορές

Διαφορά

 

ημερησίως

ημερησίως

[95% CI]

Μη ολοκλήρωση =

171/300

161/299

3,2%

Αποτυχία

(57%)

(53.8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Παρατηρούμενα

171/225

161/223

3,8%

δεδομένα

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Μέση αύξηση από την

 

τιμή αναφοράς στον

 

 

 

πληθυσμό CD4+ T-

 

 

 

κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

 

 

Στις 48 Εβδομάδες θεραπείας, τα αποτελέσματα δοκιμής στη γονοτυπική αντοχή ήταν διαθέσιμα από 75 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως και 75 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως οι οποίοι είχαν ατελή ιολογική ανταπόκριση. Στην ομάδα που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως, 6/75 (8%) ασθενείς επέδειξαν νέες πρωτογενείς μεταλλάξεις στους αναστολείς πρωτεασών (κωδικόνια 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), όπως συνέβη και με 12/75 (16%) ασθενείς στην ομάδα που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως.

Χορήγηση σε Παιδιά

Η Μ98-940 ήταν μία ανοικτή μελέτη της υγρής μορφής του Kaletra σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά (44%) και που είχαν λάβει αντιρετροϊκά (56%). Όλοι οι ασθενείς ήταν μη προθεραπευμένοι με μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir ανά m2 ή 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m2. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή έλαβαν επίσης νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή έλαβαν nevirapine μαζί με έως δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ των δύο δοσολογικών σχημάτων αξιολογήθηκαν μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε κάθε ασθενή. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν με τη δόση 300/75 mg ανά m2. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 5 έτη (εύρος 6 μήνες έως 12 χρόνια) με 14 ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών και 6 ασθενείς ενός έτους και κάτω. Ο μέσος πληθυσμός CD4+ T-κυττάρων προ θεραπείας ήταν 838 κύτταρα/mm3 και τα επίπεδα RNA του HIV-1 προ θεραπείας ήταν 4,7 log10 αντίγραφα/ml.

Πίνακας 5

Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-940

 

Μη προθεραπευμένοι

Με εμπειρία στην

 

ασθενείς (N=44)

αντιρετροϊκή

 

 

θεραπεία (N=56)

HIV RNA < 400 αντίγραφα /ml

84%

75%

Μέση αύξηση από την τιμή

αναφοράς στον πληθυσμό CD4+

 

 

T-κυττάρων (κύτταρα/mm3)

 

 

Η KONCERT/PENTA 18 είναι μια προοπτική πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη που αξιολόγησε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χορήγησης δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την άπαξ ημερησίως χορήγηση των δισκίων lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg που χορηγούνται κατά βάρος, ως μέρος του συνδυασμού αντιρετροϊκής θεραπείας (cART) σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά που έχουν λοίμωξη HIV-1 (n = 173). Τα παιδιά επιλέχθηκαν όταν είχαν ηλικία <18 ετών, βάρος ≥15 kg, λάμβαναν cART που περιλάμβανε lopinavir/ritonavir, είχαν τιμές HIV-1 ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA) <50 αντίγραφα/ml για τουλάχιστον 24 εβδομάδες και ήταν σε θέση να καταπιούν δισκία. Την εβδομάδα 48, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορήγησης δύο φορές ημερησίως (n=87) στον παιδιατρικό πληθυσμό που λάμβανε lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg δισκία ήταν συνεπής με ευρήματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας προηγούμενων μελετών σε ενήλικες και παιδιά που λάμβαναν lopinavir/ritonavir δύο φορές ημερησίως. Το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη ιολογική υποτροπή > 50 αντίγραφα/ml κατά τις 48 εβδομάδες παρακολούθησης ήταν υψηλότερο στους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν δισκία lopinavir/ritonavir άπαξ ημερησίως (12%) σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν τη δοσολογία δύο φορές ημερησίως (8%, p = 0,19 ), κυρίως λόγω χαμηλότερης συμμόρφωσης των μελών της ομάδας της άπαξ ημερησίως χορήγησης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που ευνοούν τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως ενισχύονται από ένα διαφορικό στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που ευνοεί σημαντικά το δοσολογικό σχήμα με δύο φορές ημερησίως χορήγηση (βλέπε παράγραφο 5.2).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του lopinavir που χορήγήθηκαν συγχρόνως με ritonavir έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Ουσιαστικά, το lopinavir μεταβολίζεται πλήρως από το CYP3A. Το ritonavir αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα πλάσματος του lopinavir. Στις διάφορες μελέτες, η χορήγηση του Kaletra 400/100 mg δύο φορές

ημερησίως δίνει μέσες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση, υψηλότερες κατά 15 έως 20 φορές από εκείνες του ritonavir σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Τα επίπεδα πλάσματος του ritonavir είναι λιγότερο από το 7% εκείνων που λαμβάνονται μετά από δόση ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως. Η αντιιική EC50 του lopinavir in vitro είναι περίπου 10 φορές χαμηλότερη από εκείνη του ritonavir. Συνεπώς, η αντιιική δράση του Kaletra οφείλεται στο lopinavir.

Απορρόφηση

Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες και χωρίς περιορισμούς στα γεύματα προκάλεσε μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) του lopinavir 12,3 ± 5,4 g/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν 8,1 ± 5,7 g/ml. Η AUC του

lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Δεν έχει καθοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του lopinavir σε συνδυασμό με ritonavir στον άνθρωπο.

Επίδραση της τροφής στην από στόματος απορρόφηση

Η χορήγηση μίας δόσης δισκίων Kaletra 400/100 mg σε κατάσταση λήψης τροφής (υψηλά λιπαρά, 872 kcal, 56% από λιπαρά) συγκριτικά με κατάσταση νήστεως δε συνδέθηκε με σημαντικές αλλαγές των Cmax και AUCinf. Ως εκ τούτου, τα δισκία Kaletra μπορεί να λανβάνονται με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία Kaletra έχουν επίσης δείξει μικρότερη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα σε όλες τις καταστάσεις λήψης τροφής συγκριτικά με τα μαλακά καψάκια Kaletra.

Κατανομή

Σε σταθερή κατάσταση, το lopinavir δεσμεύεται κατά 98-99% περίπου με τις πρωτεΐνες του ορού. Το lopinavir δεσμεύεται στην a-1-acid glycoprotein (AAG) και στη λευκωματίνη, ωστόσο, έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης με την AAG. Σε σταθερή κατάσταση, η πρωτεϊνική δέσμευση του lopinavir παραμένει σταθερή σε όλο το εύρος των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων μετά από 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως, και είναι παρόμοια μεταξύ υγιών και HIV οροθετικών ασθενών.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το lopinavir υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Το lopinavir μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος P450, σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3A. Το ritonavir είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A που αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir και, κατά συνέπεια, αυξάνει τα επίπεδα πλάσματος του lopinavir. Μία μελέτη με ραδιενεργό lopinavir 14C σε ανθρώπους έδειξε ότι το 89% της ραδιενέργειας πλάσματος μετά από εφάπαξ δόση 400/100 mg Kaletra οφειλόταν στη δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 13 οξειδωτικοί μεταβολίτες του lopinavir στον άνθρωπο. Το επιμερικό ζεύγος 4-oxo και 4-hydroxymetabolite είναι οι κύριοι μεταβολίτες με αντιιική δραστικότητα, αλλά περιέχουν ελάχιστες μόνο ποσότητες της ολικής ραδιενέργειας του πλάσματος. Το ritonavir έχει δειχθεί ότι επάγει τα μεταβολικά ένζυμα, με αποτέλεσμα την επαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού του, και πιθανώς και του μεταβολισμού του lopinavir. Κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι συγκεντρώσεις του lopinavir πριν από τη δόση μειώνονται με το χρόνο, για να σταθεροποιηθούν μετά από 10 ημέρες έως 2 εβδομάδες περίπου.

Αποβολή

Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, περίπου 10,4±2,3% και 82,6±2,5% της δόσης του 14C-lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Αμετάβλητο lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα σε ποσοστό περίπου 2,2% και 19,8% της δόσης που χορηγήθηκε, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, λιγότερο από 3% της δόσης του lopinavir απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η πραγματική (από τη μέγιστη έως την ελάχιστη) ημιπερίοδος ζωής του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 5-6 ώρες και η εμφανής κάθαρση (CL/F) του lopinavir είναι 6 έως 7 l/ώρα.

Ημερήσιο δοσολογικό σχήμα: η φαρμακοκινητική του Kaletra χορηγούμενου μία φορά ημερησίως έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HIV μη προθεραπευμένους με αντιρετροϊκή αγωγή. Το

Kaletra 800/200 mg χορηγήθηκε σε συνδυασμό με emtricitabine 200 mg και tenofovir DF 300 mg ως

μέρος του ημερησίου δοσολογικού σχήματος. Πολλαπλές δόσεις του Kaletra 800/200 mg μία φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες χωρίς περιορισμούς στα γεύματα (n=16) προκάλεσε μέση ± SD μέγιστη

συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) του lopinavir 14,8 ± 3,5 g/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν 5,5 ± 5,4 μg/ml. Η AUC του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 24 ωρών ήταν κατά μέσο όρο

206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

Συγκρινόμενο με τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση μία φορά ημερησίως σχετίζεται με μείωση στις τιμές Cmin/Ctrough σχεδόν 50%.

Ειδικοί Πληθυσμοί

Παιδιά

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία φαρμακοκινητικής σε παιδιά κάτω των 2 ετών. Η φαρμακοκινητική του πόσιμου διαλύματος Kaletra 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως και 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως έχει μελετηθεί σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς συνολικά, με ηλικία που κυμαινόταν από 6

μηνών έως 12 ετών. Σε μέση σταθερή κατάσταση, οι AUC, Cmax, και Cmin του lopinavir ήταν 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml και 3,4 ± 2,1 g/ml, αντίστοιχα μετά από πόσιμο διάλυμα Kaletra 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine (n=12), και ήταν 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0

±3,3 g/ml και 3,6 ± 3,5 g/ml, αντίστοιχα μετά από 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine (n=12). Το δοσολογικό σχήμα 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine και το δοσολογικό σχήμα 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine παρείχε συγκεντρώσεις πλάσματος του lopinavir παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που ελάμβαναν το δοσολογικό σχήμα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine.

Φύλο, Φυλή και Ηλικία

Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές ως προς την ηλικία ή το φύλο σε ενήλικες ασθενείς. Δεν έχουν εντοπιστεί φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής.

Εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό

Σε μια ανοιχτή φαρμακοκινητική μελέτη, 12 έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV που βρίσκονταν σε ηλικία κύησης μικρότερη των 20 εβδομάδων και υπό συνδυαστική αντιρετροϊκή αγωγή έλαβαν αρχικά lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (δύο δισκία των 200/50 mg) δύο φορές ημερησίως έως την 30η εβδομάδα κύησης. Την 30η εβδομάδα κύησης, η δόση αυξήθηκε σε 500/125 mg (δύο δισκία των 200/50 mg και ένα των 100/25 mg) δύο φορές ημερησίως μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Οι συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα μετρήθηκαν σε τέσσερις περιόδους των 12 ωρών κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου (20η-24η εβδομάδα κύησης), του τρίτου τριμήνου πριν από την αύξηση της δόσης (30η εβδομάδα κύησης), του τρίτου τριμήνου μετά από την αύξηση της δόσης (32η εβδομάδα κύησης), και 8 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Η αύξηση της δόσης δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης του lopinavir στο πλάσμα.

Σε μια άλλη ανοιχτή φαρμακοκινητική μελέτη, 19 έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV έλαβαν lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως ως μέρος συνδυαστικής αντιρετροϊκής αγωγής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από πριν από τη σύλληψη. Δείγματα αίματος συλλέχθηκαν πριν από τη λήψη της δόσης και κατά διαστήματα κατά τη διάρκεια 12 ωρών στο 2ο και 3ο τρίμηνο, κατά τη γέννηση, και 4-6 εβδομάδες μετά τον τοκετό (σε γυναίκες που συνέχισαν την αγωγή μετά τον τοκετό) για φαρμακοκινητική ανάλυση των ολικών και μη-δεσμευμένων επιπέδων των συγκεντρώσεων του lopinavir στο πλάσμα.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV-1 που λαμβάνουν δισκία lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 (βλέπε παράγραφο 4.2).

Πίνακας 6

Μέσες (%CV) Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Σταθερής Κατάστασης του Lopinavir σε Έγκυες Γυναίκες με Λοίμωξη HIV

Φαρμακοκινητική

2ο Τρίμηνο

3ο Τρίμηνο

Μετά τον τοκετό

Παράμετρος

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•hr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cπριν τη χορήγηση μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 για Cmax

**n = 16 για Cπριν τη χορήγηση

Νεφρική Ανεπάρκεια

Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, επειδή η νεφρική κάθαρση του lopinavir είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της συνολικής κάθαρσης στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική Ανεπάρκεια

Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής του lopinavir σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια συγκρίθηκαν με εκείνες ασθενών με λοίμωξη HIV με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων με lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. Παρατηρήθηκε αύξηση στις ολικές συγκεντρώσεις lopinavir περιορισμένη κατά 30% περίπου, η οποία δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενες δόσεις σε τρωκτικά και σκύλους έδειξαν ως σημαντικότερα όργανα στόχους το ήπαρ, τους νεφρούς, τον θυρεοειδή αδένα, τον σπλήνα και τα ερυθροκύτταρα της κυκλοφορίας. Οι ηπατικές μεταβολές υπέδειξαν κυτταρική εξοίδηση με εστιακή εκφύλιση. Ενώ οι μεταβολές αυτές προήλθαν από έκθεση παρόμοια με την κλινική έκθεση σε ανθρώπους, στα ζώα οι δόσεις υπερέβαιναν κατά περισσότερο από 6 φορές τη συνιστώμενη κλινική δόση. Η εκδήλωση ήπιας σωληναριακής εκφύλισης περιορίστηκε σε επίμυς που υποβλήθηκαν σε έκθεση τουλάχιστον διπλάσια από την έκθεση σε ανθρώπους. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στους νεφρούς αρουραίων και σκύλων. Η μειωμένη θυροξίνη ορού οδήγησε σε αύξηση της απελευθέρωσης TSH με επακόλουθη υπερτροφία θυλακοκυττάρων του θυροειδή αδένα των αρουραίων. Οι μεταβολές αυτές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της δραστικής ουσίας και δεν εκδηλώθηκαν στους επίμυς και τους σκύλους. Coombs-αρνητική ανισοκυττάρωση και ποικιλοκυττάρωση παρατηρήθηκε στους αρουραίους αλλά όχι στους επίμυς ή τους σκύλους. Διόγκωση σπλήνα με ιστιοκυττάρωση παρατηρήθηκε στους αρουραίους αλλά όχι σε άλλα είδη. Η χοληστερόλη ορού ήταν αυξημένη στα τρωκτικά αλλά όχι και στους σκύλους, ενώ τα τριγλυκερίδια ήταν αυξημένα μόνο στους επίμυς.

Kατά τη διάρκεια in vitrο μελετών, οι κλωνοποιημένοι διόδοι καλίου ανθρώπινης καρδιάς (ΗΕRG) ανεστάλησαν κατά 30% όταν εξετάστηκαν στις υψηλότερες συγκεντρώσεις lopinavir/ritonavir, οι οποίες αντιστοιχούν σε έκθεση στο lopinavir στο επταπλάσιο της ολικής συγκέντρωσης και στο δεκαπενταπλάσιο της μέγιστης συγκέντρωσης ελεύθερης ουσίας στο πλάσμα, η οποία επετεύχθη στον άνθρωπο με τη μέγιστη συνιστώμενη θεραπευτική δόση. Αντίθετα, παρόμοιες συγκεντρώσεις lopinavir/ritonavir δεν έδειξαν παράταση της επαναπόλωσης στο μοντέλο επαναπόλωσης ινών Purkinje καρδιάς σκύλου. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις lopinavir/ritonavir δεν προκάλεσαν σημαντικό αποκλεισμό του καλίου (ΗΕRG). Μελέτες κατανομής στους ιστούς που έγιναν σε αρουραίους δεν έδειξαν σημαντική καρδιακή κατακράτηση της δραστικής ουσίας, η AUC 72 ωρών στην καρδιά ήταν περίπου 50% της μετρημένης AUC του πλάσματος. Συνεπώς, είναι λογικό να αναμένεται ότι τα επίπεδα του lopinavir στην καρδιά δεν θα είναι σημαντικά υψηλότερα από τα επίπεδα πλάσματος.

Σε σκύλους, έχουν παρατηρηθεί στο ηλεκτροκαρδιογράφημα αξιοσημείωτα κύματα U που σχετίζονται με παρατεταμένο διάστημα PR και βραδυκαρδία. Έχει θεωρηθεί ότι αυτές οι επιδράσεις

προκαλούνται από ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Η κλινική σημασία αυτών των προκλινικών δεδομένων είναι άγνωστη, εν τούτοις, ενδεχόμενες καρδιακές επιδράσεις αυτού του προϊόντος στον άνθρωπο δεν μπορούν να αποκλεισθούν (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 4.8).

Σε αρουραίους, έχουν παρατηρηθεί μετά από τοξικές για τη κυοφορούσα μητέρα δόσεις, εμβρυοτοξικότητα (αποβολή, μειωμένη βιωσιμότητα του εμβρύου, μείωση του βάρους του εμβρύου, αυξημένη συχνότητα σκελετικών ανωμαλιών) και τοξικότητα στη μεταγενετική ανάπτυξη (μειωμένη επιβίωση των νεογνών). Η συστηματική έκθεση στο lopinavir/ritonavir σε τοξικές δόσεις κατά την εγκυμοσύνη και την ανάπτυξη ήταν χαμηλότερη από την αναμενόμενη θεραπευτική έκθεση στον άνθρωπο.

Μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης του lopinavir/ritonavir σε επίμυες αποκάλυψαν μη γονοτοξική, μιτογενετική επαγωγή όγκων ήπατος, που γενικώς θεωρείται ότι έχει χαμηλή συσχέτιση με κίνδυνο στον άνθρωπο. Μελέτες καρκινογένεσης σε αρουραίους αποκάλυψαν μη ογκογενετικά ευρήματα. Το lopinavir/ritonavir βρέθηκε να μην προκαλεί μεταλλάξεις ή διαιρέσεις σε σειρές κυττάρων κατά τις δοκιμασίες in vivo και in vitro, που συμπεριλαμβάνουν τη δοκιμασία Ames της ανάστροφης βακτηριδιακής μετάλλαξης, τη δοκιμασία λεμφώματος σε επίμυ, τη μικροπυρηνική δοκιμασία στον επίμυ και τη δοκιμασία των χρωμοσωμικών αλλοιώσεων στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Το δισκίο περιέχει: Κοποβιδόνη Σορβιτάνης λαουρικός εστέρας

Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Επικάλυψη: Υπρομελλόζη Τιτανίου διοξείδιο

Πολυαιθυλενογλυκόλες τύπου 400 (Πολυαιθυλενογλυκόλη 400) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Τάλκης Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο

Πολυαιθυλενογλυκόλες τύπου 3350 (Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο E172

Πολυσορβικό 80

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώματα από προπυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 120 δισκία.

Δύο συσκευασίες είναι διαθέσιμες:

-1 φιάλη των 120 δισκίων

-πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 360 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3 φιάλες των

120)

Συσκευασίες με κυψέλες - Κυψέλες πολυβινυλοχλωριδίου (PVC) με φύλλο φθοροπολυμερούς Υπάρχουν δύο διαθέσιμα μεγέθη συσκευασίας:

-κουτί που περιέχει 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

-πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3 κουτιά των

40).

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Μαρτίου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Μαρτίου 2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{ΜΜ/ΕΕΕΕ}

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kaletra 100 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Kaletra περιέχει 100 mg lopinavir σε συνδυασμό με 25 mg ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Υποκίτρινου χρώματος με χαραγμένο το [λογότυπο Abbott] και «ΚC».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Kaletra ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες για τη θεραπεία ασθενών που έχουν λοίμωξη από ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1) παιδιών άνω των 2 ετών, εφήβων και ενηλίκων.

Η επιλογή του Kaletra για την αντιμετώπιση των ασθενών με λοίμωξη HIV που έχουν ήδη λάβει αναστολείς πρωτεασών πρέπει να βασίζεται σε εξατομικευμένες εξετάσεις για την αντοχή στον ιό και στο ιστορικό θεραπείας των ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kaletra θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης HIV.

Τα δισκία Kaletra πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται.

Δοσολογία

Ενήλικες και έφηβοι

Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία των δισκίων Kaletra είναι 400/100 mg (δύο δισκία των 200/50 mg) δύο φορές ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Για ενήλικες ασθενείς, σε περιπτώσεις όπου η δοσολογία των δισκίων Kaletra μία φορά ημερησίως κρίνεται απαραίτητη για τη διαχείριση του

ασθενούς, τα δισκία Kaletra μπορούν να χορηγηθούν ως 800/200 mg (τέσσερα δισκία των 200/50 mg) άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Η χρήση του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως θα πρέπει να περιοριστεί στους ενήλικες ασθενείς που έχουν μόνο πολύ λίγες μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αναστολείς πρωτεασών (π.χ. λιγότερες από 3 μεταλλάξεις στους PI σύμφωνα με τα αποτελέσματα κλινικών μελετών, βλέπε παράγραφο 5.1 για την πλήρη περιγραφή του πληθυσμού) και θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν ο κίνδυνος για μικρότερη ικανότητα διατήρησης της ιολογική καταστολής (βλέπε παράγραφο 5.1) και υψηλότερο κίνδυνο διάρροιας (βλέπε παράγραφο 4.8) συγκρινόμενο με τη συνιστώμενη συνήθη δοσολογία δύο φορές ημερησίως. Το πόσιμο διάλυμα διατίθεται για τους ασθενείς που έχουν δυσκολίες στην κατάποση. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου διαλύματος Kaletra για οδηγίες δοσολογίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός (2 ετών και άνω)

Η δόση ενηλίκων των δισκίων Kaletra (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε παιδιά με βάρος 40 kg και άνω ή με Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ)* μεγαλύτερη του 1,4 m2. Σε παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg ή έχουν επιφάνεια σώματος μεταξύ 0,5 και 1,4 m2 και μπορούν να καταπίνουν δισκία παρακαλούμε ανατρέξτε στις δοσολογικές οδηγίες παρακάτω. Για παιδιά που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου διαλύματος Kaletra. Με βάση τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα, το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Πριν από τη συνταγογράφηση των δισκίων Kaletra 100/25 mg, θα πρέπει να αξιολογείται η ικανότητα κατάποσης ολόκληρων δισκίων από βρέφη και μικρά παιδιά. Εάν ένα παιδί δεν μπορεί να καταπιεί αποτελεσματικά ένα δισκίο Kaletra, θα πρέπει να συνταγογραφείται η φαρμακοτεχνική μορφή του πόσιμου διαλύματος Kaletra.

Ο ακόλουθος πίνακας περιέχει δοσολογικές οδηγίες για τα δισκία Kaletra 100/25 mg βάσει του σωματικού βάρους και της επιφάνειας σώματος.

Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας

χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση efavirenz ή nevirapine*

Βάρος (kg)

Επιφάνεια Σώματος (m2)

Συνιστώμενος αριθμός δισκίων

 

 

100/25 mg δύο φορές ημερησίως

 

 

 

15 έως 25

0,5 έως < 0,9

2 δισκία (200/50 mg)

> 25 έως 35

0,9 έως < 1,4

3 δισκία (300/75 mg)

> 35

1,4

4 δισκία (400/100 mg)

*οι συστάσεις για τη δοσολογία βάσει του βάρους βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα

Εάν είναι πιο πρακτικό για τους ασθενείς, τα δισκία Kaletra 200/50 mg μπορεί να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τα δισκία Kaletra 100/25 mg προς επίτευξη της συνιστώμενης δόσης.

* Η Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μπορεί να υπολογισθεί με την ακόλουθη εξίσωση

ΕΣ (m2) = (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600)

Παιδιά μικρότερα των δύο ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kaletra σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ταυτόχρονη Θεραπεία: Efavirenz ή nevirapine

Ο ακόλουθος πίνακας περιέχει δοσολογικές οδηγίες για τα δισκία Kaletra 100/25 mg βάσει της επιφάνειας σώματος όταν χορηγείται σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine σε παιδιά.

Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας με ταυτόχρονη χορήγηση Efavirenz ή nevirapine

Επιφάνεια Σώματος (m2)

Συνιστώμενος αριθμός δισκίων

 

100/25 mg δύο φορές ημερησίως

 

 

0,5 έως < 0,8

2 δισκία (200/50 mg)

0,8 έως < 1,2

3 δισκία (300/75 mg)

1,2

4 δισκία (400/100 mg)

Εάν είναι πιο πρακτικό για τους ασθενείς, τα δισκία Kaletra 200/50 mg μπορεί να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τα δισκία Kaletra 100/25 mg προς επίτευξη της συνιστώμενης δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μία αύξηση κατά 30% της έκθεσης στο lopinavir αλλά δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

Εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το lopinavir/ritonavir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά τον τοκετό.

Δεν συνιστάται η χορήγηση lopinavir/ritonavir μία φορά ημερησίως σε έγκυες γυναίκες, λόγω έλλειψης φαρμακοκινητικών και κλινικών δεδομένων.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία Kaletra χορηγούνται από του στόματος και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται. Τα δισκία Kaletra μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. Το Kaletra δεν θα πρέπει να συγχορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα. Τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν:

Κατηγορία Φαρμακευτικού

Φαρμακευτικά

Αιτιολογία

Προϊόντος

Προϊόντα της

 

 

Κατηγορίας

 

Αυξημένα επίπεδα συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος

 

 

 

α1-Αδρενεργικοί

Alfuzosin

Αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin στο

Ανταγωνιστές

 

πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρής

 

 

μορφής υπόταση. Η ταυτόχρονη χορήγηση με

 

 

alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο

 

 

4.5).

Αντιστηθαγχικά

Ranolazine

Αυξημένες συγκεντρώσεις ranolazine στο

 

 

πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το

 

 

ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη

 

 

ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντιαρρυθμικά

Amiodarone,

Αυξημένες συγκεντρώσεις amiodarone και

 

dronedarone

dronedarone στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για αρρυθμία ή άλλες σοβαρές

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αντιβιοτικά

Fusidic Acid

Αυξημένες συγκεντρώσεις fusidic acid στο

 

 

πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με fusidic

 

 

acid αντενδείκνυται σε δερματολογικές

 

 

λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κατά της ουρικής αρθρίτιδας

Colchicine

Αυξημένες συγκεντρώσεις colchicine στο

 

 

πλάσμα. Πιθανή πρόκληση σοβαρών και/ή

 

 

απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων

 

 

ενεργειών σε ασθενείς με νεφρική και/ή

 

 

ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους

 

 

4.4 και 4.5).

Αντιϊσταμινικά

Astemizole,

Αυξημένες συγκεντρώσεις astemizole και

 

terfenadine

terfenadine στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για σοβαρή αρρυθμία από τους

 

 

παράγοντες αυτούς.

Αντιψυχωτικά /

Lurasidone

Αυξημένες συγκεντρώσεις lurasidone στο

Νευροληπτικά

 

πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το

 

 

ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη

 

 

ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

 

Pimozide

Αυξημένες συγκεντρώσεις pimozide στο

 

 

πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για

 

 

σοβαρές αιματολογικές ανωμαλίες ή άλλες

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες από τον παράγοντα

 

 

αυτό.

 

Quetiapine

Αυξημένες συγκεντρώσεις quetiapine στο

 

 

πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα. Η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση με quetiapine

 

 

αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παράγωγα εργοταμίνης

Dihydroergotamine,

Αυξημένες συγκεντρώσεις παραγώγων

 

ergonovine,

εργοταμίνης που οδηγούν σε οξύ εργοτισμό,

 

ergotamine,

συμπεριλαμβανομένων αγγειόσπασμου και

 

methylergonovine

ισχαιμίας.

Γαστροκινητικός παράγοντας

Cisapride

Αυξημένες συγκεντρώσεις cisapride στο

 

 

πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για

 

 

σοβαρές αρρυθμίες από τον παράγοντα αυτό.

HMG Co-A Αναγωγείς

Lovastatin,

Αυξημένες συγκεντρώσεις lovastatin και

Ρεδουκτάσης

simvastatin

simvastatin στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση

 

 

κινδύνου για μυοπάθεια

 

 

συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.5).

PDE5 Αναστολείς

Avanafil

Αυξημένες συγκεντρώσεις avanafil στο

 

 

πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

 

Sildenafil

Αντενδείκνυται μόνο όταν χρησιμοποιείται για

 

 

τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής

 

 

υπέρτασης (PAH). Αυξημένες συγκεντρώσεις

 

 

sildenafil στο πλάσμα. Συνεπώς, αυξάνει το

 

 

ενδεχόμενο ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

σχετίζονται με το sildenafil (οι οποίες

 

 

περιλαμβάνουν υπόταση και συγκοπή). Βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4 και 4.5 για τη συγχορήγηση

 

 

του sildenafil σε ασθενείς με στυτική

 

 

δυσλειτουργία.

 

Vardenafil

Αυξημένες συγκεντρώσεις vardenafil στο

 

 

πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κατευναστικά / Υπναγωγά

Από στόματος

Αυξημένες συγκεντρώσεις από στόματος

 

midazolam και

midazolam και triazolam στο πλάσμα.

 

triazolam

Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για υπερβολική

 

 

καταστολή και αναπνευστική καταστολή από

 

 

τους παράγοντες αυτούς.

 

 

Για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά

 

 

χορηγούμενη midazolam, βλέπε παράγραφο

 

 

4.5.

Μειωμένα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος lopinavir/ritonavir

 

 

 

Φυτικά Σκευάσματα

St. John’s Wort

Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s

 

 

wort (Hypericum perforatum) λόγω του

κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της μείωσης της κλινικής αποτελεσματικότητας του lopinavir και του ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Κaletra δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Το Kaletra αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που τους χορηγείται συνδυασμός αντιρετροϊκής θεραπείας έχουν αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη για επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Αυξημένες τρανσαμινάσες με ή χωρίς αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς

με λοίμωξη μόνο από HIV και σε άτομα που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία μετά από την έκθεση. Αυτό μπορεί να εμφανιστεί από την 7η ημέρα ή και αργότερα από την έναρξη θεραπείας με lopinavir/ritonavir σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ηπατική δυσλειτουργία ήταν σοβαρή.

Κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξαχθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir και στενή παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

Αιμοφιλία Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης, συμπεριλαμβανομένων αυτόματων

αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεασών. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεασών συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν είχε διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Παγκρεατίτιδα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή σύγχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παγκρεατίτιδα. Σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση παγκρεατίτιδος. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV μπορεί να έχουν κίνδυνο για αύξηση τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδας.

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εμφανισθούν κλινικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος) ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές (όπως αυξημένες τιμές λιπάσης και αμυλάσης στον ορό) που υποδηλώνουν παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Kaletra θα πρέπει να αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.

Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται κατά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση

αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Παράταση διαστήματος PR

Έχει αποδειχθεί ότι το lopinavir/ritonavir προκαλεί ήπια άνευ συμπτωμάτων παράταση του διαστήματος PR σε μερικούς υγιείς ενήλικες. Σπάνιες αναφορές 2ου και 3ου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού σε ασθενείς με υποκείμενη δομική καρδιακή νόσο και προϋπάρχουσες ανωμαλίες του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρικού ερεθίσματος ή σε ασθενείς που ελάμβαναν φάρμακα γνωστά για την παράταση του διαστήματος PR (όπως verapamil ή atazanavir) έχουν υπάρξει σε ασθενείς που ελάμβαναν lopinavir/ritonavir. Το Kaletra θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Kατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να προκύψει αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επίπεδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές εν μέρει μπορεί να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Όσον αφορά στην αύξηση των λιπιδίων, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα, πρέπει να βασίζεται σε καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. To Kaletra αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που κυρίως μεταβολίζονται από το CYP3A. Αυτές οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν την θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως οι αναστολείς πρωτεασών μπορούν να αυξήσουν την έκθεση σε bedaquiline, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το bedaquiline. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός του bedaquiline με το lopinavir/ritonavir. Ωστόσο, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με lopinavir/ritonavir πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος bedaquiline).

Η συγχορήγηση του delamanid με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A (όπως το lopinavir/ritonavir) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid, ο οποίος έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QTc. Ως εκ τούτου, εάν η συγχορήγηση του delamanid με lopinavir/ritonavir θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ 'όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος delamanid).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως το ritonavir, έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η ταυτόχρονη χορήγηση με colchicine αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Ο συνδυασμός του Kaletra με:

̵tadalafil, που ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵riociguat δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵vorapaxar δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵fusidic acid στις οστεο-αρθρικές λοιμώξεις δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵salmeterol δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),

̵rivaroxaban δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ο συνδυασμός του Kaletra με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin θεωρείται αυστηρώς απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση atorvastatin με προσεκτική παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Kaletra με rosuvastatin εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να εξετάζεται μείωση των δόσεων. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολείς PDE5

Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra. Η συγχορήγηση του Kaletra με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση avanafil ή vardenafil με lopinavir/ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση του sildenafil που συνταγογραφείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.3).

Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Πράγματι, το Kaletra θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων αυτών φαρμακευτικών προϊόντων και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση των σχετιζομένων με αυτά καρδιακών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Σε προκλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα με το Kaletra, ως εκ τούτου οι πιθανές καρδιακές επιδράσεις του Kaletra δεν μπορούν προς το παρόν να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Η συγχορήγηση του Kaletra με rifampicin δεν συνιστάται. Η rifampicin σε συνδυασμό με Kaletra προκαλεί μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Επαρκής έκθεση στο lopinavir/ritonavir μπορεί να επιτευχθεί όταν χρησιμοποιείται μία υψηλότερη δόση Kaletra αλλά αυτό συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από το ήπαρ και το γαστρεντερικό. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται αυστηρώς απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra και της φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως τα budesonide και triamcinolone, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Άλλες

Το Kaletra δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίμωξη HIV ή για το AIDS. Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Άτομα που λαμβάνουν Kaletra μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την νόσο HIV και το AIDS.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450 in vitro. Η συγχορήγηση του Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση των συγκεντρώσεων πλάσματος του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη

θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές του. Το Kaletra δεν αναστέλλει τα CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ή CYP1A2 σε κλινικά αποδεκτές συγκεντρώσεις (βλέπε παράγραφο 4.3).

Έχει αποδειχθεί ότι το Kaletra επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό του in vivo και ότι αυξάνει το βιομετασχηματισμό κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (συμπεριλαμβάνονται τα CYP2C9 και CYP2C19) και μέσω γλυκουρονιδίωσης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενδεχόμενη μείωση της δραστικότητας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

Φαρμακευτικά προϊόντα που αντενδείκνυνται ειδικά εξαιτίας του αναμενόμενου μεγέθους αλληλεπιδράσεων και πιθανοτήτων για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στη παράγραφο

4.3.

Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, έχουν γίνει χρησιμοποιώντας τα καψάκια Kaletra, τα οποία παρέχουν μία κατά 20% χαμηλότερη έκθεση του lopinavir συγκριτικά με τα δισκία 200/50 mg.

Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη-αντιρετροϊκά φάρμακα αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και συγχορηγούμενων φαρμάκων αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω (η αύξηση αναγράφεται ως «↑», μείωση ως «↓», καμία αλλαγή ως «↔», μία φορά ημερησίως ως «QD», δύο φορές ημερησίως ως «BID» και τρεις φορές ημερησίως ως «TID»).

Εκτός και εάν δηλώνεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται παρακάτω έχουν γίνει με την προτεινόμενη δόση lopinavir/ritonavir (δηλ. 400/100 mg δύο φορές ημερησίως).

Συγχορηγούμενα

Επίδραση στα επίπεδα του

Κλινική σύσταση αναφορικά με

φάρμακα ανά

φαρμάκου

τη συγχορήγηση Kaletra

θεραπευτική

 

 

κατηγορία

Γεωμετρική Μέση Μεταβολή

 

 

(%) στην AUC, Cmax, Cmin

 

 

Μηχανισμός αλληλεπίδρασης

 

Αντιρετροϊκοί Παράγοντες

Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine:

Δεν είναι γνωστή η κλινική

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

σημασία των μειωμένων

 

μειωθούν λόγω της αυξημένης

συγκεντρώσεων abacavir και

 

γλυκουρονιδίωσης από το

zidovudine.

 

Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

AUC: ↑ 32%

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

Cmax: ↔

Υψηλότερες συγκεντρώσεις του

 

Cmin: ↑ 51%

tenofovir ενδέχεται να

 

 

προκαλέσουν ανεπιθύμητες

 

Lopinavir: ↔

ενέργειες από το tenofovir,

 

 

συμπεριλαμβανομένων νεφρικών

 

 

δυσλειτουργιών.

Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Η δόση των δισκίων Kaletra θα

 

 

AUC: ↓ 20%

πρέπει να αυξηθεί σε 500/125 mg

 

 

Cmax: ↓ 13%

δύο φορές ημερησίως όταν

 

 

Cmin: ↓ 42%

συγχορηγείται με efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir: ↔

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

(Ανάλογο με 400/100 mg BID

χορηγείται μία φορά ημερησίως

(Lopinavir/ritonavir

 

χορηγούμενο μόνο του)

σε συνδυασμό με efavirenz.

500/125 mg BID)

 

 

 

Nevirapine, 200 mg

 

Lopinavir:

Η δόση των δισκίων Kaletra θα

BID

 

AUC: ↓ 27%

πρέπει να αυξηθεί σε 500/125 mg

 

 

Cmax: ↓ 19%

δύο φορές ημερησίως όταν

 

 

Cmin: ↓ 51%

συγχορηγείται με nevirapine.

 

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

 

σε συνδυασμό με nevirapine.

Etravirine

 

Etravirine:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

AUC: ↓ 35%

προσαρμογή της δόσης.

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↓ 45%

 

δισκίο 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirine

 

Rilpivirine:

Ταυτόχρονη χρήση του Kaletra με

 

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirine προκαλεί αύξηση των

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↑ 74%

συγκεντρώσεων της rilpivirine

καψάκιο 400/100 mg

 

Cmax: ↑ 29%

στο πλάσμα, αλλά δεν απαιτείται

BID)

 

Lopinavir:

προσαρμογή της δόσης.

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(αναστολή των ενζύμων CYP3A)

 

HIV CCR5 - Ανταγωνιστές

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

Η δόση του maraviroc θα πρέπει

 

 

AUC: ↑ 295%

να μειώνεται σε 150 mg δύο

 

 

Cmax: ↑ 97%

φορές ημερησίως κατά τη

 

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

διάρκεια συγχορήγησης με

 

 

από το lopinavir/ritonavir.

Kaletra 400/100 mg δύο φορές

 

 

 

ημερησίως.

Αναστολείς ιντεγκράσης

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

AUC: ↔

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Συγχορήγηση με άλλους HIV αναστολείς πρωτεασών (PIs)

Σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών γενικώς δεν συνιστάται.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Η συγχορήγηση αυξημένων

ritonavir (700/100 mg

Οι συγκεντρώσεις Amprenavir

δόσεων fosamprenavir (1400 mg

BID)

μειώνονται σημαντικά.

BID) με lopinavir/ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) σε ασθενείς

(Lopinavir/ritonavir

 

προθεραπευμένους με αναστολείς

400/100 mg BID)

 

πρωτεασών είχε ως αποτέλεσμα

 

 

αυξημένη συχνότητα

ή

 

ανεπιθύμητων ενεργειών από το

 

 

γαστρεντερικό και αυξήσεις των

Fosamprenavir

 

τριγλυκεριδίων με το

(1400 mg BID)

 

συνδυασμένο σχήμα χωρίς

 

 

αυξήσεις της ιολογικής

(Lopinavir/ritonavir

 

αποτελεσματικότητας, όταν

533/133 mg BID)

 

συγκρίθηκαν με κανονικές δόσεις

 

 

του fosamprenavir/ ritonavir. Η

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των

 

 

φαρμακευτικών προϊόντων δεν

 

 

συνιστάται.

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

σε συνδυασμό με amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Οι κατάλληλες δόσεις για αυτό το

 

AUC: ↔

συνδυασμό, σχετικά με την

 

Cmin: ↑ 3,5-φορές

αποτελεσματικότητα και την

 

Cmax: ↓

ασφάλεια, δεν έχουν τεκμηριωθεί.

 

(ανάλογο με indinavir 800 mg

 

 

TID μόνο)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(ανάλογο με ιστορική σύγκριση)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

1000 mg BID

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

των φαρμακευτικών προϊόντων

 

Cmin: ↓ 70%

δεν συνιστάται.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Παράγοντες που μειώνουν την οξύτητα

 

Omeprazole (40 mg

Omeprazole: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

QD)

Lopinavir: ↔

αναπροσαρμογή της δόσης.

 

 

Ranitidine (150 mg

Ranitidine: ↔

Δεν είναι απαραίτητη η

εφάπαξ δόση)

 

αναπροσαρμογή της δόσης.

α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

παράγραφο 4.3) καθώς η

 

συγκεντρώσεις alfuzosin

τοξικότητα που σχετίζεται με το

 

αναμένεται να αυξηθούν.

alfuzosin, συμπεριλαμβανομένης

 

 

της υπότασης, μπορεί να αυξηθεί.

Αναλγητικά

Fentanyl

Fentanyl:

Προσεκτικός έλεγχος των

 

Αυξημένος κίνδυνος

ανεπιθυμήτων ενεργειών (ειδικά

 

ανεπιθύμητων ενεργειών

της αναπνευστικής καταστολής

 

(αναπνευστική καταστολή,

αλλά και της καταστολής)

 

καταστολή) λόγω υψηλότερων

συστήνεται όταν το fentanyl

 

συγκεντρώσεων στο πλάσμα που

χορηγείται ταυτόχρονα με το

 

οφείλονται στην αναστολή του

Kaletra.

 

CYP3A4 από το Kaletra.

 

 

Αντιστηθαγχικά

 

 

 

Ranolazine

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση Kaletra και

 

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

ranolazine αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

συγκεντρώσεις ranolazine

παράγραφο 4.3)

 

 

αναμένεται να αυξηθούν.

 

 

Αντιαρρυθμικά

 

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

Dronedarone

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

amiodarone ή dronedarone

 

αυξηθούν λόγω αναστολής του

αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο

 

CYP3A4 από το Kaletra.

4.3), καθώς μπορεί να αυξηθεί ο

 

 

κίνδυνος για αρρυθμία ή άλλες

 

 

σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Digoxin

Digoxin:

Απαιτείται προσοχή και, εάν

 

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα

υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

έλεγχος των θεραπευτικών

 

αναστολής της P-glycoprotein

συγκεντρώσεων digoxin σε

 

από το Kaletra. Το αυξημένο

περίπτωση συγχορηγήσης Kaletra

 

επίπεδο digoxin μπορεί να

και digoxin. Ιδιαίτερη προσοχή θα

 

μειώνεται με τη πάροδο του

πρέπει να εφαρμόζεται όταν

 

χρόνου καθώς αναπτύσσεται

συνταγογραφείται Kaletra σε

 

επιτάχυνση της Pgp.

ασθενείς που λαμβάνουν digoxin

 

 

αφού η οξεία ανασταλτική δράση

 

 

του ritonavir στο Pgp αναμένεται

 

 

να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα

 

 

του digoxin. Έναρξη θεραπείας με

 

 

digoxin σε ασθενείς που ήδη

 

 

λαμβάνουν Kaletra είναι πιθανόν

 

 

να έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη

 

 

αύξηση από την αναμενόμενη των

 

 

συγκεντρώσεων digoxin.

Bepridil, Systemic

Bepridil, Systemic Lidocaine,

Απαιτείται προσοχή και, εάν

Lidocaine, και

Quinidine:

υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο

Quinidine

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

έλεγχος των θεραπευτικών

 

αυξηθούν όταν συγχορηγούνται

συγκεντρώσεων των φαρμάκων.

 

με Kaletra.

 

 

Αντιβιοτικά

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Για ασθενείς με νεφρική

 

Μέτριες αυξήσεις της AUC της

δυσλειτουργία (CrCL <

 

κλαριθρομυκίνης αναμένονται

30 ml/min) πρέπει να εξετάζεται η

 

λόγω της αναστολής του CYP3A

μείωση της δόσης της

 

από το Kaletra.

κλαριθρομυκίνης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4). Εφιστάται

 

 

προσοχή κατά τη χορήγηση

 

 

clarithromycin με Kaletra σε

 

 

ασθενείς με δυσλειτουργία της

 

 

ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας.

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες

Afatinib

Afatinib:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

 

AUC: ↑

χορήγηση afatinib με Kaletra.

 

(Ritonavir 200 mg δύο

Cmax: ↑

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του

 

φορές ημερησίως)

 

afatinib για συστάσεις σχετικά με

 

 

Η έκταση της αύξησης εξαρτάται

την προσαρμογή της δοσολογίας.

 

 

από τη χρονική στιγμή της

Παρακολουθείστε για ΑΕ που

 

 

χορήγησης του ritonavir.

σχετίζονται με το afatinib.

 

 

Λόγω αναστολής της BCRP

 

 

 

(πρωτεΐνη αντίστασης στον

 

 

 

καρκίνο του µαστού/ABCG2) και

 

 

 

οξείας αναστολής της P-gp από

 

 

 

το Kaletra.

 

 

Ceritinib

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

χορήγηση ceritinib με Kaletra.

 

 

αναστολής του CYP3A και της

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του

 

 

P-gp από το Kaletra.

ceritinib για συστάσεις σχετικά

 

 

 

με την προσαρμογή της

 

 

 

δοσολογίας. Παρακολουθείστε

 

 

 

για ΑΕ που σχετίζονται με το

 

 

 

ceritinib.

 

Οι περισσότεροι

Οι περισσότεροι αναστολείς

Προσεκτικός έλεγχος της ανοχής

αναστολείς τυροσινικής

τυροσινικής κινάσης, όπως το

στους αντικαρκινικούς

κινάσης, όπως το

dasatimib και nilotinib, επίσης το

παράγοντες.

dasatimib και nilotinib,

vincristine και vinblastine:

 

 

vincristine, vinblastine

Κίνδυνος αυξημένων

 

 

 

ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω

 

 

 

των υψηλότερων συγκεντρώσεων

 

 

 

στον ορό που οφείλονται στην

 

 

 

αναστολή του CYP3A4 από το

 

 

 

Kaletra.

 

 

Αντιπηκτικά

 

 

 

Warfarin

Warfarin:

Συνιστάται η παρακολούθηση του

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

INR (international normalized

 

μειωθούν κατά τη συγχορήγηση

ratio).

 

με Kaletra λόγω της επαγωγής

 

 

 

του CYP2C9.

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban

Η συγχορήγηση του rivaroxaban

 

AUC: ↑ 153%

και του Kaletra ενδέχεται να

(Ritonavir 600 mg δύο

Cmax: ↑ 55%

αυξήσει την έκθεση στο

φορές ημερησίως)

Λόγω της αναστολής του CYP3A

rivaroxaban η οποία μπορεί να

 

και του P-gp από το

αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

 

lopinavir/ritonavir.

Η χρήση του rivaroxaban δεν

 

 

συνιστάται σε ασθενείς που

 

 

λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία

 

 

με Kaletra (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4).

 

Vorapaxar

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

Η συγχορήγηση του vorapaxar με

 

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω

Kaletra δεν συνιστάται (βλέπε

 

 

αναστολής του CYP3A από το

παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε

 

 

Kaletra.

στην ΠΧΠ του vorapaxar).

 

Αντιεπιληπτικά

Phenytoin

Phenytoin:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

 

Οι Steady-state συγκεντρώσεις

χορήγηση phenytoin με Kaletra.

 

ήταν μετρίως μειωμένες λόγω της

 

 

επαγωγικής δράσης στα CYP2C9

Τα επίπεδα phenytoin θα πρέπει

 

και CYP2C19 από το Kaletra.

να παρακολουθούνται κατά τη

 

 

συγχορήγηση με

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Οι συγκεντρώσεις είναι

 

 

μειωμένες λόγω της επαγωγικής

Όταν συγχορηγείται με phenytoin,

 

δράσης στο CYP3A από τη

θα πρέπει να προβλέπεται η

 

phenytoin.

αύξηση της δοσολογίας του

 

 

Kaletra. Η αναπροσαρμογή της

 

 

δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην

 

 

κλινική πράξη.

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

σε συνδυασμό με phenytoin.

Carbamazepine και

Carbamazepine:

Εφιστάται προσοχή κατά τη

Phenobarbital

Οι συγκεντρώσεις στον ορό

χορήγηση carbamazepine ή

 

μπορεί να αυξηθούν λόγω της

phenobarbital με Kaletra.

 

αναστολής του CYP3A από το

 

 

Kaletra.

Τα επίπεδα carbamazepine και

 

 

phenobarbital θα πρέπει να

 

Lopinavir:

παρακολουθούνται κατά τη

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

συγχορήγηση με

 

μειωθούν λόγω της επαγωγικής

lopinavir/ritonavir.

 

δράσης στο CYP3A από τη

 

 

carbamazepine και τη

Όταν συγχορηγείται με

 

phenobarbital.

carbamazepine ή phenobarbital,

 

 

θα πρέπει να προβλέπεται η

 

 

αύξηση της δοσολογίας του

 

 

Kaletra. Η αναπροσαρμογή της

 

 

δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην

 

 

κλινική πράξη.

 

 

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

 

χορηγείται μία φορά ημερησίως

 

 

σε συνδυασμό με carbamazepine

 

 

και phenobarbital.

Lamotrigine και

Lamotrigine:

Οι ασθενείς πρέπει να

Valproate

AUC: ↓ 50%

παρακολουθούνται στενά για μια

 

Cmax: ↓ 46%

μειωμένη επίδραση VPA όταν το

 

Cmin: ↓ 56%

Kaletra και το βαλπροϊκό οξύ ή το

 

 

valproate χορηγούνται

 

Λόγω της επαγωγής

ταυτόχρονα.

 

γλυκουρονίδωσης της lamotrigine

 

 

Valproate: ↓

Σε ασθενείς που ξεκινούν ή

 

 

διακόπτουν το Kaletra, ενώ

 

 

παράλληλα λαμβάνουν δόση

 

 

συντήρησης με lamotrigine:

 

 

Η δόση του lamotrigine μπορεί να

 

 

χρειαστεί να αυξηθεί εάν

 

 

προστεθεί Kaletra, ή να μειωθεί

 

 

εάν διακοπεί το Kaletra. Ως εκ

 

 

τούτου θα πρέπει να γίνεται

 

 

παρακολούθηση του lamotrigine

 

 

στο πλάσμα, ιδιαίτερα πριν και

 

 

κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων

 

 

μετά την έναρξη ή τη διακοπή του

 

 

Kaletra, προκειμένου να

 

 

διαπιστωθεί εάν απαιτείται

 

 

προσαρμογή της δόσης του

 

 

lamotrigine.

 

 

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη

 

 

το Kaletra και ξεκινούν το

 

 

lamotrigine:

 

 

Δεν είναι απαραίτητη η

 

 

αναπροσαρμογή της δόσης στη

 

 

συνιστώμενη κλιμακούμενη δόση

 

 

lamotrigine.

Αντικαταθλιπτικά και Αγχολυτικά

 

Trazodone εφάπαξ δόση

Trazodone:

Είναι άγνωστο εάν ο συνδυασμός

 

AUC: ↑ 2,4-φορές

lopinavir/ritonavir προκαλεί

 

 

παρόμοια αύξηση στην έκθεση

(Ritonavir, 200 mg

Παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες

trazodone. Ο συνδυασμός θα

BID)

ενέργειες όπως ναυτία, ζάλη,

πρέπει χρησιμοποιείται με

 

υπόταση και συγκοπή μετά τη

προσοχή και πρέπει να

 

συγχορήγηση των trazodone και

λαμβάνεται υπόψη μικρότερη

 

ritonavir.

δόση του trazodone.

Αντιμυκητιασικά

 

 

Ketoconazole και

Ketoconazole, Itraconazole:

Δεν συνιστώνται υψηλές δόσεις

Itraconazole

Οι συγκεντρώσεις ορού μπορεί να

των ketoconazole και itraconazole

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

(>200 mg/ημέρα).

 

του CYP3A από το Kaletra.

 

Voriconazole

Voriconazole:

Η συγχορήγηση του voriconazole

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

και χαμηλών δόσεων ritonavir

 

μειωθούν.

(100 mg BID) όπως περιέχεται

 

 

στο Kaletra θα πρέπει να

 

 

αποφεύγεται εκτός εάν η εκτίμηση

 

 

του οφέλους /κινδύνου για τον

 

 

ασθενή δικαιολογεί τη χρήση του

 

 

voriconazole.

Θεραπεία για την Ουρική Αρθρίτιδα

Colchicine εφάπαξ δόση

Colchicine:

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

(Ritonavir, 200 mg

AUC: ↑ 3-φορές

Kaletra με colchicine σε ασθενείς

BID)

Cmax: ↑ 1,8-φορές

με νεφρική και/ή ηπατική

 

Λόγω της αναστολής του P-gp

δυσλειτουργία αντενδείκνυται

 

και/ή του CYP3A4 από το

λόγω της πιθανής αύξησης

 

ritonavir.

σοβαρών και/ή απειλητικών για τη

 

 

 

ζωή αντιδράσεων που σχετίζονται

 

 

 

με την colchicine, όπως η

 

 

 

νευρομυϊκή τοξικότητα

 

 

 

(συμπεριλαμβανομένης της

 

 

 

ραβδομυόλυσης) (βλέπε

 

 

 

παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε

 

 

 

ασθενείς με φυσιολογική νεφρική

 

 

 

ή ηπατική λειτουργία, εάν

 

 

 

απαιτείται θεραπεία με Kaletra,

 

 

 

συνιστάται μείωση της

 

 

 

δοσολογίας της colchicine ή

 

 

 

διακοπή της θεραπείας με

 

 

 

colchicine. Ανατρέξτε στις

 

 

 

συνταγογραφικές πληροφορίες

 

 

 

της colchicine.

Αντιμικροβιακά

 

 

 

Fusidic Acid

Fusidic Acid:

 

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

 

Kaletra με fusidic acid

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

 

αντενδείκνυται σε δερματολογικές

 

του CYP3A από το

 

λοιμώξεις λόγω του αυξημένου

 

lopinavir/ritonavir.

 

κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών

 

 

 

που σχετίζονται με το fusidic acid,

 

 

 

ιδίως της ραβδομυόλυσης (βλέπε

 

 

 

παράγραφο 4.3). Όταν

 

 

 

χρησιμοποιείται για οστεο-

 

 

 

αρθρικές λοιμώξεις, όπου η

 

 

 

συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη,

 

 

 

συνιστάται στενή κλινική

 

 

 

παρακολούθηση για ανεπιθύμητες

 

 

 

ενέργειες του μυϊκού συστήματος

 

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιμικροβιακά

 

 

 

Bedaquiline

Bedaquiline:

 

Λόγω του κινδύνου εμφάνισης

(εφάπαξ δόση)

AUC: ↑ 22%

 

ανεπιθύμητων αντιδράσεων που

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

 

σχετίζονται με το bedaquiline,

 

 

πρέπει να αποφεύγεται η

400/100 mg BID,

Κατά την παρατεταμένη

 

συγχορήγηση bedaquiline και

πολλαπλή δόση)

συγχορήγηση με lopinavir/

 

lopinavir/ritonavir. Εάν το όφελος

 

ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί

 

υπερτερεί του κινδύνου, η

 

μεγαλύτερη επίδραση στην

 

συγχορήγηση του bedaquiline με το

 

έκθεση σε bedaquiline στο

 

lopinavir/ritonavir πρέπει να γίνεται

 

πλάσμα.

 

με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός

 

 

 

ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος

 

Είναι πιθανή η αναστολή του

 

και έλεγχος των τρανσαμινασών

 

CYP3A4 από το lopinavir/

 

(βλέπε παράγραφο 4.4 και

 

ritonavir.

 

ανατρέξτε στην Περίληψη των

 

 

 

Χαρακτηριστικών του Προϊόντος

 

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Λόγω του κινδύνου παράτασης του

BID)

AUC:↑22%

διαστήματος QTc που σχετίζεται με

 

 

τον DM-6705, σε περίπτωση που

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (ενεργός

κρίνεται απαραίτητη η

400/100 mg BID)

μεταβολίτης του delamanid):

συγχορήγηση του delamanid με

 

AUC:↑30%

lopinavir/ritonavir, συνιστάται πολύ

 

 

συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ

 

Κατά την παρατεταμένη

καθ'όλη την περίοδο θεραπείας με

 

συγχορήγηση με lopinavir/

delamanid (βλέπε παράγραφο 4.4

 

ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί

και ανατρέξτε στην Περίληψη των

 

μεγαλύτερη επίδραση στην

Χαρακτηριστικών του Προϊόντος

 

έκθεση σε DM-6705.

delamanid).

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (μητρική ουσία και

Όταν χορηγείται με Kaletra, η

 

ενεργός 25-O-desacetyl

συνιστώμενη δόση rifabutin είναι

 

μεταβολίτης):

150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε

 

AUC: ↑ 5,7-φορές

καθορισμένες ημέρες (π.χ.

 

Cmax: ↑ 3,5-φορές

Δευτέρα-Τετάρτη-Παρασκευή). Η

 

 

αυξημένη παρακολούθηση των

 

 

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

 

σχετίζονται με το rifabutin,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ουδετεροπενίας και της

 

 

ραγοειδίτιδας, είναι απαραίτητη

 

 

λόγω αναμενόμενης αύξησης της

 

 

έκθεσης σε rifabutin. Σε ασθενείς

 

 

στους οποίους δεν είναι ανεκτή η

 

 

δόση των 150 mg τρεις φορές την

 

 

εβδομάδα, συνιστάται περαιτέρω

 

 

μείωση της δοσολογίας του

 

 

rifabutin στα 150 mg δύο φορές την

 

 

εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες.

 

 

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η

 

 

δοσολογία των 150 mg δύο φορές

 

 

την εβδομάδα μπορεί να μην

 

 

παρέχει τη βέλτιστη έκθεση στο

 

 

rifabutin, οδηγώντας έτσι σε

 

 

κίνδυνο αντοχής στο rifamycin και

 

 

σε αποτυχία της θεραπείας. Δεν

 

 

απαιτείται αναπροσαρμογή της

 

 

δόσης του Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

Η συγχορήγηση του Kaletra με

 

Μπορεί να παρατηρηθούν

rifampicin δεν συνιστάται καθώς οι

 

μεγάλες μειώσεις των

μειώσεις των συγκεντρώσεων

 

συγκεντρώσεων lopinavir λόγω

lopinavir ενδέχεται με τη σειρά

 

της επαγωγικής δράσης στο

τους να μειώσουν σημαντικά τη

 

CYP3A4 από τη rifampicin.

θεραπευτική δράση του lopinavir.

 

 

Μία προσαρμογή της δόσης Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (π.χ. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε

 

 

αντιστάθμιση της επαγωγικής

 

 

δράσης στο CYP3A4 της

 

 

rifampicin.

 

 

Ωστόσο, μία τέτοια ρύθμιση της

 

 

δόσης μπορεί να συνδέεται με

 

 

αυξήσεις των ALT/AST και με

αύξηση των γαστρεντερικών

διαταραχών. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται αυστηρώς απαραίτητη.

Εάν η συγχορήγηση αυτή κρίνεται αναπόφευκτη, μπορεί να χορηγηθεί αυξημένη δόση Kaletra

400 mg/400 mg δύο φορές ημερησίως με rifampicin υπό στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της θεραπευτικής δράσης του φαρμάκου. Η δόση του Kaletra θα πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω μόνο μετά την έναρξη χορήγησης του rifampicin (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιψυχωσικά

Lurasidone

Λόγω της αναστολής του CYP3A

Η συγχορήγηση με lurasidone

 

 

από το lopinavir/ritonavir, οι

αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

συγκεντρώσεις lurasidone

παράγραφο 4.3)

 

 

αναμένεται να αυξηθούν.

 

 

Quetiapine

Λόγω της αναστολής του

Η ταυτόχρονη χορήγηση του

 

CYP3A4 από το

Kaletra με quetiapine

 

lopinavir/ritonavir, οι

αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται

 

συγκεντρώσεις της quetiapine

να αυξήσει την τοξικότητα που

 

αναμένεται να αυξηθούν.

σχετίζεται με την quetiapine.

Βενζοδιαζεπίνες

 

 

 

Midazolam

Από στόματος Midazolam:

Το Kaletra δεν πρέπει να

 

AUC: ↑ 13-φορές

συγχορηγείται με την από του

 

Παρεντερική Midazolam:

στόματος χορηγούμενη

 

AUC: ↑ 4- φορές

midazolam (βλέπε παράγραφο

 

Λόγω της αναστολής του CYP3A

4.3), ενώ απαιτείται προσοχή για

 

από το Kaletra.

τη συγχορήγηση του Kaletra και

 

 

της παρεντερικά χορηγούμενης

 

 

midazolam. Εάν το Kaletra

 

 

συγχορηγείται με παρεντερική

 

 

midazolam, θα πρέπει να γίνεται

 

 

σε μονάδα εντατικής

 

 

παρακολούθησης (ICU) ή

 

 

παρεμφερή μονάδα για την

 

 

εξασφάλιση στενής κλινικής

 

 

παρακολούθησης και κατάλληλης

 

 

ιατρικής αντιμετώπισης σε

 

 

περίπτωση έκπτωσης της

 

 

αναπνευστικής λειτουργίας και/ή

 

 

παρατεταμένης καταστολής. Θα

 

 

πρέπει να εξετάζεται το

 

 

ενδεχόμενο προσαρμογής της

 

 

δόσης της midazolam, ειδικά εάν

 

 

απαιτείται χορήγηση

 

 

περισσότερων της μίας εφάπαξ

 

 

δόσης midazolam.

β2-αδρενεργικοί διεγέρτες (μακράς δράσης)

Salmeterol

Salmeterol:

Ο συνδυασμός μπορεί να

 

Οι συγκεντρώσεις αναμένεται να

οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

ανεπιθύμητων ενεργειών από το

 

του CYP3A από το

καρδιαγγειακό συστήματος που

 

lopinavir/ritonavir.

σχετίζονται με salmeterol,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

παράτασης του διαστήματος QT,

 

 

του αισθήματος παλμών και της

 

 

φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας.

 

 

Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση

 

 

του Kaletra με salmeterol δεν

 

 

συνιστάται (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4).

Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου

 

Felodipine, Nifedipine,

Felodipine, Nifedipine,

Συνιστάται κλινική

και Nicardipine

Nicardipine:

παρακολούθηση των

 

Οι συγκεντρώσεις μπορεί να

θεραπευτικών συγκεντρώσεων και

 

αυξηθούν λόγω της αναστολής

των ανεπιθύμητω