Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουKalydeco
Κωδικός ATCR07AX02
Ουσίαivacaftor
ΚατασκευαστήςVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kalydeco 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg ivacaftor.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 167,2 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ανοιχτού μπλε χρώματος με σχήμα καψακίου, με εκτυπωμένη την ένδειξη “V 150” με μαύρο μελάνι στη μία πλευρά και χωρίς καμία ένδειξη στην άλλη (16,5 mm x 8,4 mm σε τροποποιημένο σχήμα δισκίου).

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα δισκία Kalydeco ενδείκνυνται για τη θεραπεία ασθενών με κυστική ίνωση (ΚΙ) ηλικίας 6 ετών και άνω και με σωματικό βάρος 25 kg ή άνω, οι οποίοι έχουν μία από τις ακόλουθες "gating" μεταλλάξεις (ομάδας ΙΙΙ) στο γονίδιο CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N

ή S549R (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Τα δισκία Kalydeco επίσης ενδείκνυνται για τη θεραπεία ασθενών με κυστική ίνωση (ΚΙ) ηλικίας 18 ετών και άνω, οι οποίοι έχουν μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR (βλ. παραγράφους 4.4 και

5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kalydeco θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της κυστικής ίνωσης. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης πριν από την έναρξη της θεραπείας για την επιβεβαίωση της παρουσίας μίας από τις "gating" μεταλλάξεις (ομάδας ΙΙΙ) ή μιας μετάλλαξης R117H που αναφέρονται παραπάνω σε τουλάχιστον ένα από τα αλληλόμορφα του γονιδίου CFTR. Η φάση της ταυτοποίησης της παραλλαγής του τμήματος πολυθυμιδίνης (poly-T) με τη μετάλλαξη R117H θα πρέπει να καθορίζεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές συστάσεις.

Δοσολογία

Ενήλικοι, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω και με σωματικό βάρος 25 kg ή άνω

Η συνιστώμενη δόση των δισκίων Kalydeco είναι 150 mg λαμβανόμενα από στόματος κάθε 12 ώρες (300 mg συνολική ημερήσια δόση) μαζί με τροφή που περιέχει λίπος.

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μια δόση εντός 6 ωρών από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να τη λάβει το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια να λάβει την επόμενη δόση στην ώρα που έχει κανονικά προγραμματιστεί. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται η δόση, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A

Όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), η δόση του Kalydeco θα πρέπει να μειώνεται σε 150 mg δύο φορές την εβδομάδα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Όταν συγχορηγείται με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A (π.χ. φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη), η δόση του Kalydeco θα πρέπει να μειώνεται σε 150 mg εφάπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4

και 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Αν και διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα για τους ηλικιωμένους ασθενείς με μια μετάλλαξη R117H-CFTR που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor στη μελέτη 6, δεν θεωρείται απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης, εκτός εάν υπάρχει μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του Kalydeco σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4

και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Α κατά Child- Pugh). Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh), συνιστάται μια μειωμένη δόση των 150 mg άπαξ ημερησίως. Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Kalydeco σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία και, συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση του, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Στις περιπτώσεις αυτές, η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι 150 mg κάθε δεύτερη ημέρα. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Kalydeco σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών με μια "gating" μετάλλαξη (ομάδας ΙΙΙ) δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Δεν μπορεί να επιτευχθεί μια κατάλληλη δόση για παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών και με σωματικό βάρος κάτω των 25 kg με δισκία Kalydeco.

Η αποτελεσματικότητα του Kalydeco σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μια δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Το Kalydeco θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος.

Τροφές που περιέχουν γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη θεραπεία με Kalydeco (βλ. παράγραφο 4.5).

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα (δηλ. οι ασθενείς δεν θα πρέπει να μασήσουν, να σπάσουν ή να διαλύσουν τα δισκία).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μόνο ασθενείς με ΚΙ που είχαν μια "gating" μετάλλαξη (ομάδας ΙΙΙ) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R ή μια μετάλλαξη R117H σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR περιελήφθησαν στις μελέτες 1, 2, 5 και 6 (βλ. παράγραφο 5.1).

Στη μελέτη 5, συμπεριλήφθησαν τέσσερις ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R. Σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς η αλλαγή στη δοκιμασία του χλωρίου ιδρώτα ήταν <5 mmol/l και αυτή η ομάδα δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική βελτίωση στον FEV1 μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί η κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R του γονιδίου CFTR (βλ. παράγραφο 5.1).

Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από μια μελέτη Φάσης 2 σε ασθενείς με ΚΙ, οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR, δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στον FEV1 κατά τη διάρκεια των 16 εβδομάδων θεραπείας με ivacaftor σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, η χρήση του Kalydeco σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.

Δεν αποδείχθηκε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών με ΚΙ, οι οποίοι έχουν μια μετάλλαξη R117H, ενώ μόνο δύο έφηβοι ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη 6 (βλ. παράγραφο 5.1).

Έχουν καταδειχθεί λιγότερες ενδείξεις θετικής επίδρασης του ivacaftor για ασθενείς με μια μετάλλαξη R117H-7T σχετιζόμενη με λιγότερο σοβαρή νόσο (βλ. παράγραφο 5.1). Όποτε είναι δυνατό, η φάση της ταυτοποίησης της παραλλαγής του τμήματος πολυθυμιδίνης (poly-T) με τη μετάλλαξη R117H θα πρέπει να καθορίζεται, καθώς αυτό μπορεί να είναι πληροφοριακό στην εξέταση του ενδεχομένου θεραπείας των ασθενών με μια μετάλλαξη R117H (βλ. παράγραφο 4.2).

Επίδραση στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας

Μέτριες αυξήσεις τρανσαμινασών (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT] ή ασπαρτική τρανσαμινάση [AST]) είναι συχνές σε άτομα με ΚΙ. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες 1 και 2), η συχνότητα εμφάνισης των αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]) ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών στις ομάδες θεραπείας με ivacaftor και εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Στο υποσύνολο των ασθενών με ιατρικό ιστορικό αυξημένων τρανσαμινασών, αυξημένη ALT ή AST αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν ivacaftor σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Ως εκ τούτου, συνιστώνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας για όλους τους ασθενείς, πριν από την έναρξη της θεραπείας με ivacaftor, κάθε 3 μήνες κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και ετησίως μετέπειτα. Για όλους τους ασθενείς με ιστορικό αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας.

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου αποκατασταθούν οι ανωμαλίες. Η δοσολογία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ALT ή AST πάνω από 5 φορές το ULN. Μετά την αποκατάσταση των αυξήσεων τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συνέχισης της δοσολογίας με Kalydeco.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση του ivacaftor δεν συνιστάται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να αντισταθμίσουν τους κινδύνους της υπερβολικής έκθεσης. Στις περιπτώσεις αυτές, η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι 150 mg κάθε δεύτερη ημέρα (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του ivacaftor σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου

Το ivacaftor δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επαγωγείς του CYP3A

Η έκθεση σε ivacaftor μπορεί να μειωθεί από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με πιθανό αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας του ivacaftor. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς του CYP3A

Η δόση του Kalydeco πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με ισχυρούς ή μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Καταρράκτης Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε

παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor. Αν και ήταν παρόντες άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών και έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που να αποδίδεται στο ivacaftor. Συνιστώνται αρχικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ivacaftor.

Λακτόζη

Το Kalydeco περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το ivacaftor είναι ένα υπόστρωμα των CYP3A4 και CYP3A5. Είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A και της P-gp και ένας δυνητικός αναστολέας του CYP2C9.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ivacaftor:

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση του ivacaftor με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε την έκθεση σε ivacaftor (AUC) κατά 89% και μείωσε την έκθεση σε M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι το ivacaftor. Η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη και το St. John’s wort (Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum), δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη χρήση χαμηλής έως μέτριας ισχύος επαγωγέων του CYP3A (π.χ. δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζόνη υψηλής δόσης) μπορεί να μειώσει την έκθεση σε ivacaftor. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για το ivacaftor. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για μειωμένη αποτελεσματικότητα του ivacaftor όταν αυτό συγχορηγείται με μέτριους επαγωγείς του CYP3A.

Αναστολείς του CYP3A

Το ivacaftor είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor (που μετριέται ως περιοχή υπό την καμπύλη [AUC]) κατά 8,5 φορές και αύξησε το υδροξυμεθυλο-ivacaftor (M1) σε μικρότερο βαθμό από ό,τι το ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του Kalydeco σε 150 mg δύο φορές την εβδομάδα για συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και

4.4).

Ησυγχορήγηση με φλουκοναζόλη, έναν μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor κατά 3 φορές και αύξησε το M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι το ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του Kalydeco σε 150 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ησυγχορήγηση του ivacaftor με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ivacaftor. Θα πρέπει να αποφεύγονται τροφές που περιέχουν γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης κατά τη θεραπεία με

Kalydeco (βλ. παράγραφο 4.2).

Σιπροφλοξασίνη

Η συγχορήγηση της σιπροφλοξασίνης με ivacaftor δεν επηρέασε την έκθεση σε ivacaftor. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης όταν το Kalydeco συγχορηγείται με σιπροφλοξασίνη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από το ivacaftor:

Υποστρώματα του CYP3A, της P-gp ή του CYP2C9

Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, το ivacaftor και ο μεταβολίτης αυτού M1 έχουν τη δυνατότητα να αναστείλουν το CYP3A και τη P-gp. Η συγχορήγηση με (από στόματος) μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε μιδαζολάμη κατά 1,5 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή του CYP3A από το ivacaftor. Η συγχορήγηση με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp, αύξησε την έκθεση σε διγοξίνη κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της με P-gp από το ivacaftor. Η χορήγηση του ivacaftor μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A ή/και της P-gp, που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών. Όταν συγχορηγείται με μιδαζολάμη, αλπραζολάμη, διαζεπάμη ή τριαζολάμη, το Kalydeco θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με βενζοδιαζεπίνες. Προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση συνιστώνται κατά τη συγχορήγηση του Kalydeco με διγοξίνη, κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους. Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9. Ως εκ τούτου, συνιστάται η παρακολούθηση του INR κατά τη συγχορήγηση με βαρφαρίνη.

Άλλες συστάσεις

Το ivacaftor έχει μελετηθεί με από στόματος αντισυλληπτικό οιστρογόνου/προγεστερόνης και βρέθηκε ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στις εκθέσεις στο από στόματος αντισυλληπτικό. Το ivacaftor δεν αναμένεται να τροποποιήσει την αποτελεσματικότητα των από στόματος αντισυλληπτικών. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των από στόματος αντισυλληπτικών.

Το ivacaftor έχει μελετηθεί με το υπόστρωμα του CYP2D6 δεσιπραμίνη. Δεν βρέθηκε σημαντική

επίδραση στην έκθεση σε δεσιπραμίνη. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των υποστρωμάτων του CYP2D6 όπως η δεσιπραμίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από

300) από την χρήση του ivacaftor στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Kalydeco κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το ivacaftor ή/και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του ivacaftor στο γάλα θηλαζουσών θηλυκών επίμυων. Έτσι, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Kalydeco, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

To ivacaftor μείωσε τους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγικής ικανότητας σε άρρενες και θήλεις επίμυες σε δόση 200 mg/kg/ημέρα (με αποτέλεσμα εκθέσεις περίπου 8 και 5 φορές, αντίστοιχα, την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD με βάση τις προστιθέμενες AUCs του ivacaftor και των κύριων μεταβολιτών του) όταν χορηγήθηκε δόση σε θηλυκά πριν την εγκυμοσύνη και κατά την αρχική περίοδο αυτής (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων και τους δείκτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε δόση ≤100 mg/kg/ημέρα (με αποτέλεσμα εκθέσεις περίπου 6 και 3 φορές, αντίστοιχα, την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD με βάση τις προστιθέμενες AUCs του ivacaftor και των κύριων μεταβολιτών του).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Kalydeco έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το ivacaftor μπορεί να προκαλέσει ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) και, συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται συμβουλή στους ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

4.8Aνεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω που

λάμβαναν ivacaftor στις συνολικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 μελέτες 48 εβδομάδων, που εμφανίστηκαν με μια συχνότητα τουλάχιστον 3% έως και 9% υψηλότερη από ό,τι στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ήταν κεφαλαλγία (23,9%), στοματοφαρυγγικό άλγος (22,0%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (22,0%), ρινική συμφόρηση (20,2%), κοιλιακό άλγος (15,6%), ρινοφαρυγγίτιδα (14,7%), διάρροια (12,8%), ζάλη (9,2%), εξάνθημα (12,8%) και βακτήρια στα πτύελα (12,8%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν στο 12,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor έναντι 11,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινική συμφόρηση (26,5%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (23,5%), αυξήσεις των τρανσαμινασών (14,7%), εξάνθημα (11,8%) και βακτήρια στα πτύελα (11,8%).

Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λάμβαναν ivacaftor περιλαμβάνονταν κοιλιακό άλγος και αυξήσεις των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 1 απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το ivacaftor σε κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες μελέτες), στις οποίες η διάρκεια της έκθεσης σε ivacaftor κυμαινόταν από 16 εβδομάδες μέχρι 144 εβδομάδες. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι

συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω υπό αγωγή με ivacaftor

Kατηγορία/οργανικό σύστημα

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συχνότητα

 

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λοίμωξη του ανώτερου

πολύ συχνές

 

αναπνευστικού συστήματος

 

 

Ρινοφαρυγγίτιδα

πολύ συχνές

 

Ρινίτιδα

συχνές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

πολύ συχνές

συστήματος

Ζάλη

πολύ συχνές

Διαταραχές του ωτός και του

Ωταλγία

συχνές

λαβυρίνθου

Δυσφορία του ωτός

συχνές

 

Εμβοές

συχνές

 

Υπεραιμία του τυμπανικού

συχνές

 

υμένα

 

 

Αιθουσαία διαταραχή

συχνές

 

Συμφόρηση ωτός

όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Στοματοφαρυγγικό άλγος

πολύ συχνές

συστήματος, του θώρακα και

Ρινική συμφόρηση

πολύ συχνές

του μεσοθωράκιου

Συμφόρηση κόλπων του

συχνές

 

προσώπου

 

 

Φαρυγγικό ερύθημα

συχνές

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κοιλιακό άλγος

πολύ συχνές

 

 

 

 

Διάρροια

πολύ συχνές

 

 

 

Διαταραχές του ήπατος και των

Αυξήσεις των τρανσαμινασών

πολύ συχνές

χοληφόρων

 

 

Διαταραχές του δέρματος και

Εξάνθημα

πολύ συχνές

του υποδόριου ιστού

 

 

Διαταραχές του

Όγκος μαστών

συχνές

αναπαραγωγικού συστήματος

Φλεγμονή μαστών

όχι συχνές

και του μαστού

Γυναικομαστία

όχι συχνές

 

Διαταραχή θηλών

όχι συχνές

 

Άλγος θηλής μαστού

όχι συχνές

Παρακλινικές εξετάσεις

Βακτήρια στα πτύελα

πολύ συχνές

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Αυξήσεις τρανσαμινασών

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών 1 και 2 48 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, η συχνότητα εμφάνισης μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) >8, >5

ή >3 x ULN ήταν 3,7%, 3,7% και 8,3% σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor και 1,0%, 1,9% και 8,7% σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς, ένας σε αγωγή με εικονικό φάρμακο και ένας σε αγωγή με ivacaftor διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων

τρανσαμινασών, καθένας >8 x ULN. Κανένας ασθενής υπό αγωγή με ivacaftor δεν εμφάνισε αύξηση τρανσαμινασών >3 x ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη >1,5 x ULN. Σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor, οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών έως και 5 x ULN αποκαταστάθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση δόσης του ivacaftor διεκόπη στους περισσότερους ασθενείς με αυξήσεις τρανσαμινασών >5 x ULN. Σε όλες τις περιπτώσεις όπου διεκόπη η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και κατόπιν ξανάρχισε, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα δεδομένα ασφάλειας αξιολογήθηκαν σε 34 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως κάτω των 6 ετών,

61 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως κάτω των 12 ετών και 94 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 12 έως κάτω των 18 ετών.

Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά συνεπές μεταξύ παιδιών και εφήβων και είναι επίσης συνεπές με τους ενήλικες ασθενείς.

Κατά τη διάρκεια της ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 3 κλινικής μελέτης 24 εβδομάδων σε 34 ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών (μελέτη 7), η συχνότητα των ασθενών που εμφάνισαν αυξήσεις τρανσαμινασών (ALT ή AST) >3 x ULN ήταν 14,7% (5/34). Και οι 5 ασθενείς είχαν μέγιστα επίπεδα ALT ή AST >8 x ULN, τα οποία επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά από τη διακοπή της δοσολογίας με κοκκία ivacaftor. Το ivacaftor διεκόπη οριστικά σε έναν ασθενή. Σε παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, η συχνότητα των ασθενών που εμφάνισαν αυξήσεις τρανσαμινασών (ALT ή AST) >3 x ULN ήταν 15,0% (6/40) σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor και 14,6% (6/41) σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Ένας ασθενής υπό αγωγή με ivacaftor (2,5%) σε αυτή την ηλικιακή ομάδα είχε μια αύξηση των ALT και AST >8 x ULN. Οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (ALT ή AST) ήταν γενικά υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς από ό,τι σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις όπου διεκόπη η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και στη συνέχεια ξεκίνησε εκ νέου, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4). Παρατηρήθηκαν περιπτώσεις που υποδηλώνουν θετική επαναπρόκληση.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν είναι διαθέσιμο κανένα ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με ivacaftor. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας και της παρακολούθησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC:

R07AX02

Μηχανισμός δράσης

Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, δηλ. in vitro το ivacaftor αυξάνει τον έλεγχο διαύλου της CFTR για την ενίσχυση της μεταφοράς χλωρίου σε συγκεκριμένες "gating" μεταλλάξεις (όπως παρατίθενται στην παράγραφο 4.1) με μειωμένη πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου σε

σύγκριση με τη φυσιολογική CFTR. Το ivacaftor επίσης ενίσχυσε την πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου της R117H-CFTR, η οποία έχει τόσο χαμηλή πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (κλείσιμο, gating) όσο και μειωμένο τρέχον πλάτος διαύλου (αγωγιμότητα). In vitro αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν σε patch clamp πειράματα μεμονωμένου διαύλου ιόντων, χρησιμοποιώντας επιφάνειες μεμβράνης από κύτταρα τρωκτικών που εκφράζουν μεταλλαγμένες μορφές της CFTR, δεν αντιστοιχούν απαραίτητα σε in vivo φαρμακοδυναμική απόκριση (π.χ. χλώριο ιδρώτα) ή κλινικό όφελος. Δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως ο ακριβής μηχανισμός που οδηγεί στην ενίσχυση της δραστηριότητας ελέγχου φυσιολογικών και μερικών μεταλλαγμένων μορφών της CFTR σε αυτό το σύστημα από το ivacaftor.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις μελέτες 1 και 2 σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G551D σε ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR, το ivacaftor οδήγησε σε ταχείες (15 ημέρες), σημαντικές (η μέση αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 ήταν -48 mmol/l [95% CI -51, -45] και -54 mmol/l [95%

CI -62, -47], αντίστοιχα) και σταθερές (στις 48 εβδομάδες) μειώσεις στη συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα.

Στη μελέτη 5, μέρος 1 σε ασθενείς που είχαν μια μη G551D "gating" μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR, η θεραπεία με ivacaftor οδήγησε σε ταχεία (15 ημέρες) και σημαντική μέση αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς της τάξης των 49 mmol/l (95% CI -57, -41) καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων της θεραπείας. Ωστόσο, σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R-CFTR, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα την Εβδομάδα 8 ήταν -6,25 (6,55) mmol/l. Παρόμοια αποτελέσματα με το μέρος 1 παρατηρήθηκαν στο μέρος 2 της μελέτης. Στην επίσκεψη παρακολούθησης της 4ης εβδομάδας (4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor), οι μέσες τιμές χλωρίου ιδρώτα για κάθε ομάδα έτειναν προς τα επίπεδα πριν από τη θεραπεία.

Στη μελέτη 6 σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών ή άνω με ΚΙ, οι οποίοι είχαν μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR, η διαφορά της θεραπείας στη μέση αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας ήταν -24 mmol/l (95% CI -28, -20).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη 1 και 2: μελέτες σε ασθενείς με ΚΙ με "gating" μεταλλάξεις G551D

Η αποτελεσματικότητα του Kalydeco αξιολογήθηκε σε δύο Φάσης 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες κλινικά σταθερών ασθενών με ΚΙ που είχαν τη μετάλλαξη G551D στο γονίδιο CFTR σε τουλάχιστον 1 αλληλόμορφο και είχαν FEV1 ≥40% του προβλεπόμενου.

Οι ασθενείς σε αμφότερες τις μελέτες τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιέχουν λίπος για 48 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους (π.χ. τομπραμυκίνη, δορνάση άλφα). Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού χλωριούχου νατρίου δεν επιτρεπόταν.

Η μελέτη 1 αξιολόγησε 161 ασθενείς που ήταν ηλικίας 12 ετών ή άνω. 122 (75,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποίησαν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα σε υψηλότερη συχνότητα από την ομάδα του ivacaftor. Αυτά τα φάρμακα περιλάμβαναν τη δορνάση άλφα (73,1% έναντι 65,1%), τη σαλβουταμόλη (53,8% έναντι 42,2%), την τομπραμυκίνη (44,9% έναντι 33,7%) και τις σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη (41,0% έναντι 27,7%). Στην τιμή αναφοράς, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 63,6% (εύρος: 31,6% έως 98,2%) και η μέση ηλικία ήταν 26 ετών (εύρος: 12 έως 53 ετών).

Η μελέτη 2 αξιολόγησε 52 ασθενείς που ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών στη διαλογή. Το μέσο (SD) σωματικό βάρος ήταν 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Στην τιμή αναφοράς, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 84,2% (εύρος: 44,0% έως 133,8%) και η μέση ηλικία ήταν 9 ετών (εύρος: 6 έως 12 ετών). 8 (30,8%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 4 (15,4%) ασθενείς στην ομάδα του ivacaftor είχαν FEV1 μικρότερο από το 70% του προβλεπόμενου στην τιμή αναφοράς.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σε αμφότερες τις μελέτες ήταν η μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 σε 24 εβδομάδες θεραπείας.

Ηδιαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη αλλαγή

(95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 ήταν 10,6 ποσοστιαίες μονάδες (8,6, 12,6) στη μελέτη 1 και 12,5 ποσοστιαίες μονάδες (6,6, 18,3) στη μελέτη 2. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση σχετική

αλλαγή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 ήταν 17,1% (13,9, 20,2) στη μελέτη 1 και 15,8% (8,4, 23,2) στη μελέτη 2. Η μέση αλλαγή από την

τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 στον FEV1 (L) ήταν 0,37 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,01 L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1 και 0,30 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,07 L

στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 2. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι βελτιώσεις στον FEV1 ήταν ταχείας έναρξης (Ημέρα 15) και παρέμειναν και για τις 48 εβδομάδες.

Ηδιαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη αλλαγή

(95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών στη μελέτη 1 ήταν 11,9 ποσοστιαίες μονάδες (5,9, 17,9). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη αλλαγή (95% CI)

στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 σε ασθενείς με τιμή αναφοράς προβλεπόμενου FEV1 μεγαλύτερη από 90% στη μελέτη 2 ήταν 6,9 ποσοστιαίες μονάδες

(-3,8, 17,6).

Τα αποτελέσματα για κλινικά σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2. Επίδραση του ivacaftor σε άλλα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στις μελέτες 1

και 2

 

Μελέτη 1

 

Μελέτη 2

 

 

Διαφορά

 

Διαφορά

 

 

θεραπείαςα

 

θεραπείαςα

 

Τελικό σημείο

(95% CI)

Τιμή P

(95% CI)

Τιμή P

Μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του

CFQ-Rβ (μονάδες)γ

Έως την Εβδομάδα 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Έως την Εβδομάδα 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Σχετικός κίνδυνος πνευμονικής παρόξυνσης

 

 

 

 

Έως την Εβδομάδα 24

0,40δ

0,0016

.Α.

.Α.

Έως την Εβδομάδα 48

0,46δ

0,0012

.Α.

.Α.

Μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο σωματικό βάρος (kg)

 

Την Εβδομάδα 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8,

3,7)

 

(0,9,

2,9)

 

Την Εβδομάδα 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3,

4,1)

 

(1,3,

4,2)

 

Μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο δείκτη μάζας του σώματος (kg/m2)

Την Εβδομάδα 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62,

1,26)

 

(0,34,

1,28)

 

Την Εβδομάδα 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48,

1,38)

 

(0,51,

1,67)

 

Μέση αλλαγή από την τιμή αναφοράς στις βαθμολογίες z

 

 

 

 

 

 

 

 

Βαθμολογία z του βάρους

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

για την ηλικία την

(0,04,

0,62)

 

(0,24,

0,53)

 

Εβδομάδα 48ε

 

 

 

 

 

 

Βαθμολογία z του δείκτη

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

μάζας του σώματος (BMI)

(0,002, 0,65)

 

(0,26,

0,65)

 

για την ηλικία την Εβδομάδα 48ε

CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, .Α.: Δεν αναλύθηκε λόγω χαμηλής συχνότητας εμφάνισης συμβαμάτων

α Διαφορά θεραπείας = επίδραση του ivacaftor – επίδραση του εικονικού φαρμάκου

βCFQ-R: Ερωτηματολόγιο Κυστικής Ίνωσης-Αναθεωρημένο, μια ειδική για τη νόσο, σχετιζόμενη με την υγεία μέτρηση ποιότητας ζωής για την ΚΙ.

γΤα δεδομένα της μελέτης 1 συγκεντρώθηκαν από το CFQ-R για ενήλικες/εφήβους και το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 12 έως 13 ετών. Τα δεδομένα της μελέτης 2 ελήφθησαν από το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών.

δ

ε

Σχετικός κίνδυνος για το χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση Σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών (γραφήματα ανάπτυξης CDC)

Μελέτη 5: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μη-G551D "gating" μεταλλάξεις

Η μελέτη 5 ήταν μια Φάσης 3, δύο μερών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη (μέρος 1), ακολουθούμενη από μια ανοιχτής επισήμανσης περίοδο επέκτασης 16 εβδομάδων (μέρος 2), για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ, ηλικίας 6 ετών και άνω, οι οποίοι έχουν μια μη G551D "gating"

μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ή G1349D).

Στο μέρος 1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιέχουν λίπος για 8 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους, και μεταφέρθηκαν στην άλλη θεραπεία για τις

δεύτερες 8 εβδομάδες μετά από μια περίοδο κάθαρσης διάρκειας 4 έως 8 εβδομάδων. Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού αλατούχου διαλύματος δεν επιτρεπόταν. Στο μέρος 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ivacaftor όπως αναφέρεται στο μέρος 1 για 16 πρόσθετες εβδομάδες. Η διάρκεια της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 24 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 16 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου.

Τριάντα εννέα ασθενείς (μέση ηλικία 23 έτη) με τιμή αναφοράς για τον FEV1 ≥ 40% του προβλεπόμενου (μέσος FEV1 78% του προβλεπόμενου [εύρος: 43% έως 119%]) εισήχθησαν. Εξήντα δύο τοις εκατό (24/39) από αυτούς έφεραν τη μετάλλαξη F508del-CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο. Συνολικά, 36 ασθενείς συνέχισαν στο μέρος 2 (18 ανά ακολουθία θεραπείας).

Στο μέρος 1 της μελέτης 5, το μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 στην τιμή αναφοράς σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο ήταν 79,3%, ενώ σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor αυτή η τιμή ήταν 76,4%. Η μέση συνολική τιμή μετά την τιμή αναφοράς ήταν 76,0% και 83,7%, αντίστοιχα. Η μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 8 στο ποσοστό προβλεπόμενου

FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 7,5% στην περίοδο του ivacaftor και -3,2% στην περίοδο του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας (95% CI) μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 10,7% (7,3, 14,1) (P<0,0001).

Η επίδραση του ivacaftor στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης 5 (συμπεριλαμβανομένων των δευτερευόντων τελικών σημείων, απόλυτη αλλαγή στον ΔΜΣ στις 8 εβδομάδες θεραπείας και απόλυτη αλλαγή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων θεραπείας) και ανά συγκεκριμένη μετάλλαξη (απόλυτη αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα και το ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 την Εβδομάδα 8) παρατίθεται στον Πίνακα 3. Με βάση κλινικές

(ποσοστό προβλεπόμενου FEV1) και φαρμακοδυναμικές (χλώριο ιδρώτα) αποκρίσεις στο ivacaftor, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί.

Πίνακας 3. Επίδραση του ivacaftor σε μεταβλητές αποτελεσματικότητας στο συνολικό

πληθυσμό και για συγκεκριμένες μεταλλάξεις CFTR

Απόλυτη αλλαγή στο

ΔΜΣ

Βαθμολογία του

ποσοστό προβλεπόμενου

(kg/m2)

αναπνευστικού τομέα του

FEV1

 

CFQ-R (μονάδες)

Έως την Εβδομάδα 8

Την Εβδομάδα 8

Έως την Εβδομάδα 8

Όλοι οι ασθενείς (N=39)

Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (95% CI) αλλαγή από την τιμή αναφοράς των ασθενών υπό αγωγή με ivacaftor έναντι των ασθενών υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Οι ασθενείς κατηγοριοποιούνται βάσει του τύπου της μετάλλαξης (n)

Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (ελάχιστη, μέγιστη) αλλαγή από την τιμή αναφοράς για τους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor την Εβδομάδα 8*:

Μετάλλαξη

Απόλυτη αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα

Απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό

(n)

(mmol/l)

προβλεπόμενου FEV1 (ποσοστιαίες

 

 

 

μονάδες)

 

Την Εβδομάδα 8

Την Εβδομάδα 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Δεν πραγματοποιήθηκε στατιστικός έλεγχος λόγω του μικρού αριθμού των συγκεκριμένων μεταλλάξεων.

Ανταποκρίνεται σε αποτελέσματα από τον έναν ασθενή με τη μετάλλαξη G551S με δεδομένα στο χρονικό σημείο των 8 εβδομάδων.

††n=3 για την ανάλυση της απόλυτης αλλαγής στο χλώριο ιδρώτα.

Στο μέρος 2 της μελέτης 5, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μετά από 16 εβδομάδες (ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου στο μέρος 1) της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 10,4% (13,2%). Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την Eβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -5,9% (9,4%). Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor στο μέρος 1 υπήρξε μια περαιτέρω μέση (SD) αλλαγή της τάξης του 3,3% (9,3%) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μετά τις πρόσθετες 16 εβδομάδες θεραπείας με ivacaftor. Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την Eβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -7,4% (5,5%).

Μελέτη 3: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Ημελέτη 3 (μέρος A) ήταν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 16 εβδομάδων με τυχαιοποίηση 4:1 Φάσης 2 παράλληλων ομάδων του ivacaftor (150 mg κάθε 12 ώρες) σε

140 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR και που είχαν FEV1 ≥40% του προβλεπόμενου.

Ημέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 16 στο ποσοστό προβλεπόμενου

FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 1,5 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και -0,2 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,7 ποσοστιαίες μονάδες (95%

CI -0,6, 4,1), αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,15).

Μελέτη 4: ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης

Στη μελέτη 4 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία στις μελέτες 1 και 2 με εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε ivacaftor, ενώ ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ivacaftor συνέχισαν να το λαμβάνουν για τουλάχιστον 96 εβδομάδες, δηλαδή, η διάρκεια της θεραπείας με ivacaftor ήταν τουλάχιστον 96 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και τουλάχιστον 144 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Εκατόν σαράντα τέσσερις (144) ασθενείς από τη μελέτη 1 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, 67 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 77 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor. Σαράντα οκτώ (48) ασθενείς από τη μελέτη 2 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, 22 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor

και 26 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Ο Πίνακας 4 δείχνει τα αποτελέσματα της μέσης (SD) απόλυτης αλλαγής στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 για αμφότερες τις ομάδες των ασθενών. Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor η τιμή αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου FEV1 είναι εκείνη της μελέτης 4, ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor η τιμή αναφοράς είναι εκείνη των μελετών 1 και 2.

Πίνακας 4. Επίδραση του ivacaftor στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 στη μελέτη 4

Αρχική μελέτη και

Διάρκεια της θεραπείας με

Απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο

ομάδα θεραπείας

ivacaftor (Εβδομάδες)

 

ποσοστό προβλεπόμενου FEV1

 

 

 

(ποσοστιαίες μονάδες)

 

 

N

 

Μέση (SD)

Μελέτη 1

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Εικονικό

0*

 

-1,2 (7,8)

φάρμακο

 

 

 

 

 

 

 

 

9,5 (11,2)

Μελέτη 2

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Εικονικό

0*

 

-0,6 (10,1)

φάρμακο

 

 

 

 

 

 

 

 

10,5

(11,5)

*Η θεραπεία πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της τυφλής, ελεγχόμενης, Φάσης 3 μελέτης

48 εβδομάδων.

Αλλαγή από την τιμή αναφοράς της προηγούμενης μελέτης μετά από θεραπεία 48 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο.

Όταν η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 συγκρίνεται με την τιμή αναφοράς από τη μελέτη 4 για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=72), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 1, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 ήταν 0,0% (9,05), ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=25), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 2, το ποσοστό αυτό ήταν 0,6% (9,1). Αυτό δείχνει ότι οι ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor διατήρησαν τη βελτίωση στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 48 της αρχικής μελέτης (Ημέρα 0 έως την Εβδομάδα 48) έως την Εβδομάδα 144. Δεν παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες βελτιώσεις στη μελέτη 4 (Εβδομάδα 48 έως την Εβδομάδα 144).

Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor από τη μελέτη 1, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν υψηλότερη στην αρχική μελέτη όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,34 συμβάματα/έτος), από ό, τι κατά τη διάρκεια της μεταγενέστερης μελέτης 4 όταν οι ασθενείς μεταφέρθηκαν στο ivacaftor (0,48 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Ημέρα 1 έως την Εβδομάδα 48 και 0,67 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Εβδομάδα 48 έως την 96). Για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor από τη μελέτη 1, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,57 συμβάματα/έτος καθ’

όλη τη διάρκεια από την Ημέρα 1 έως την Εβδομάδα 48, όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με ivacaftor. Όταν μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, η αναλογία των ετησιοποιημένων πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,91 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Ημέρα 1 έως την Εβδομάδα 48 και 0,77 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Εβδομάδα 48 έως την 96.

Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 2 ο αριθμός των συμβαμάτων ήταν, συνολικά, χαμηλός.

Μελέτη 6: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR

Ημελέτη 6 αξιολόγησε 69 ασθενείς ηλικίας 6 ετών ή άνω 53 (76,8%) εξ αυτών είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Η επιβεβαιωμένη παραλλαγή του τμήματος πολυθυμιδίνης (poly-T) ήταν 5T σε 38 ασθενείς και 7T σε 16 ασθενείς. Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 73% (εύρος: 32,5% έως 105,5%) και η μέση ηλικία ήταν τα 31 έτη (εύρος: 6 έως 68 έτη).

Ημέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου

FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 2,57 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και 0,46 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,1 ποσοστιαίες μονάδες

(95% CI -1,1, 5,4).

Διεξήχθη μια προκαθορισμένη ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω (26 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο και 24 υπό αγωγή με ivacaftor). Η θεραπεία με ivacaftor είχε ως αποτέλεσμα μια μέση απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 έως την Εβδομάδα 24 της τάξης των 4,5 ποσοστιαίων μονάδων στην ομάδα του ivacaftor έναντι -0,46 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI 1,1, 8,8).

Σε μια ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών (8 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο και 9 υπό αγωγή με ivacaftor), η ομάδα του εικονικού φαρμάκου έδειξε μια βελτίωση στο μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από 94,0% κατά την έναρξη σε 98,4% μετά την έναρξη. Η ομάδα του ivacaftor έδειξε μια μικρή μείωση στον μέσο FEV1 από 97,5% κατά την έναρξη σε 96,2% συνολικά μετά την έναρξη. Η μέση απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 ήταν -2,8 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor έναντι 3,5 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν -6,3 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI -12,0, -0,7). Δεν διεξήχθη στατιστική ανάλυση για άτομα ηλικίας 12 έως 17 ετών, διότι εντάχθηκαν μόνο 2 ασθενείς στην εν λόγω μελέτη.

Σε μια ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-5T η διαφορά στη μέση απόλυτη αλλαγή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,3% (95% CI 1,3, 9,3). Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-7T, η διαφορά της θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,2% (95% CI -8,1, 8,5).

Οι δευτερεύουσες μεταβλητές αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας, την απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ στις 24 εβδομάδες θεραπείας, την απόλυτη αλλαγή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας και τον χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου εκτός του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R (η διαφορά της θεραπείας καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων του ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 8,4 [2,2, 14,6] μονάδες) και της μέσης αλλαγής από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Kalydeco σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ.

Μετά από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 150 mg σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για AUC και Cmax ήταν 10600 (5260) ng*hr/ml και 768 (233) ng/ml, αντίστοιχα. Μετά από χορήγηση δόσης κάθε 12 ώρες, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του ivacaftor έφτασαν σε σταθερή κατάσταση στις Ημέρες 3 έως 5, με λόγο συσσώρευσης που κυμαίνεται από 2,2 έως 2,9.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων του ivacaftor, η έκθεση σε ivacaftor γενικά αυξήθηκε με δόση από 25 mg κάθε 12 ώρες έως 450 mg κάθε 12 ώρες. Η έκθεση σε ivacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 2,5 έως 4 φορές όταν δόθηκε με τροφή που περιέχει λίπος. Επομένως, το ivacaftor θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Ο διάμεσος (εύρος) tmax είναι περίπου 4,0 (3,0, 6,0) ώρες στη κατάσταση σίτισης.

Τα κοκκία ivacaftor (2 x 75 mg φακελλίσκοι) είχαν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα όπως το δισκίο των 150 mg όταν χορηγούνται με τροφή που περιέχει λίπος σε υγιή ενήλικα άτομα. Η γεωμετρική μέση αναλογία των ελαχίστων τετραγώνων (90% CI) για τα κοκκία σε σχέση με τα δισκία ήταν 0,951

(0,839, 1,08) για την AUC0-∞ και 0,918 (0,750, 1,12) για τη Cmax. Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση του ivacaftor είναι παρόμοια για αμφότερες τις φαρμακοτεχνικές μορφές, δηλ. δισκία

και κοκκία.

Κατανομή

Το ivacaftor δεσμεύεται κατά 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη. Το ivacaftor δεν δεσμεύεται σε ανθρώπινα ερυθροκύτταρα του αίματος.

Μετά από στόματος χορήγηση 150 mg κάθε 12 ώρες για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, ο μέσος (±SD) φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 353 (122) L.

Βιομετασχηματισμός

Το ivacaftor μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ivacaftor μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Οι M1 και M6 είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του ivacaftor στον άνθρωπο. Ο M1 έχει περίπου το ένα έκτο της ισχύος του ivacaftor και θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός. Ο M6 έχει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της ισχύος του ivacaftor και δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός.

Αποβολή

Μετά από στόματος χορήγηση, η πλειονότητα του ivacaftor (87,8%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή. Οι κύριοι μεταβολίτες M1 και M6 υπολογίστηκαν περίπου στο 65% της συνολικής δόσης που αποβάλλεται με το 22% ως M1 και το 43% ως M6. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση στα ούρα του ivacaftor ως αμετάβλητη μητρική ουσία. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 12 ώρες μετά από εφάπαξ δόση στη κατάσταση σίτισης. Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του ivacaftor ήταν παρόμοια για υγιή άτομα και για ασθενείς με ΚΙ. Η μέση (±SD) CL/F για μια εφάπαξ δόση των 150 mg ήταν 17,3 (8,4) l/hr σε υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι γενικά γραμμική αναφορικά με το χρόνο ή το εύρος της δόσης από 25 mg έως 250 mg.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg ivacaftor, οι ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9) είχαν παρόμοια Cmax του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 735 [331] ng/ml) αλλά περίπου δύο φορές αύξηση στην AUC0-∞ του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 16800 [6140] ng*hr/ml) σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντιστοίχιση για δημογραφικά στοιχεία. Προσομοιώσεις για την πρόβλεψη της έκθεσης σε σταθερή κατάσταση του ivacaftor έδειξε ότι μειώνοντας τη δοσολογία από 150 mg κάθε 12 ώρες σε 150 mg άπαξ ημερησίως, ενήλικες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα έχουν συγκρίσιμες τιμές Cmin σε σταθερή κατάσταση όπως εκείνες που λαμβάνονται με δόση των 150 mg κάθε 12 ώρες σε ενήλικες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται μια μειωμένη δόση των 150 mg άπαξ ημερησίως. Η επίδραση της ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας (Τάξη Α κατά Child-Pugh, βαθμός 5 έως 6) στη φαρμακοκινητική του ivacaftor δεν έχει μελετηθεί, αλλά η αύξηση στην AUC0-∞ του ivacaftor αναμένεται να είναι μικρότερη από δύο φορές. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Γ κατά Child-Pugh, βαθμός 10 έως 15) αλλά η έκθεση αναμένεται να είναι μεγαλύτερη από ό,τι σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση του ivacaftor σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Στις περιπτώσεις αυτές, η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι 150 mg κάθε δεύτερη ημέρα. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.2

και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το ivacaftor σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ivacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 6,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα). Υπήρχε αμελητέα απέκκριση στα ούρα του ivacaftor ως αμετάβλητη μητρική ουσία (κάτω από το 0,01% μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 500 mg). Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται ρύθμιση της δόσης για ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του ivacaftor σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η προβλεπόμενη έκθεση στο ivacaftor με βάση τις παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις του ivacaftor σε Φάσης 2 και 3 μελέτες, όπως καθορίστηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση φαρµακοκινητικής πληθυσμού, παρουσιάζεται ανά ηλικιακή ομάδα στον Πίνακα 5. Οι εκθέσεις σε 6χρονα έως 11χρονα είναι προβλέψεις που βασίζονται σε προσομοιώσεις από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα που ελήφθησαν γι' αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Πίνακας 5. Μέση (SD) έκθεση στο ivacaftor ανά ηλικιακή ομάδα

 

Ηλικιακή ομάδα

Δόση

 

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

 

 

έως 5 ετών

50 mg κάθε 12 ώρες

 

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

 

έως 5 ετών

75 mg κάθε 12 ώρες

 

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg έως <25 kg)

 

 

 

 

έως 11 ετών

75 mg κάθε 12 ώρες

 

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg έως <25 kg)

 

 

 

 

έως 11 ετών

150 mg κάθε 12 ώρες

 

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

 

12 έως 17 ετών

150 mg κάθε 12 ώρες

 

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

 

Ενήλικες (≥18 ετών)

150 mg κάθε 12 ώρες

 

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

Το ivacaftor προκάλεσε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση ανασταλτική επίδραση στα ρεύματα διαδοχής hERG (human ether-a-go-go related gene), με IC15 της τάξης των 5,5 µM, που είναι συγκρίσιμη με την Cmax (5,0 µM) για το ivacaftor στη θεραπευτική δοσολογία. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT επαγόμενη από το ivacaftor σε μια μελέτη τηλεμετρίας σκυλιών σε εφάπαξ δόσεις έως και 60 mg/kg ή σε μετρήσεις ΗΚΓ/τος από μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας έως και 1 έτους σε επίπεδο δόσης 60 mg/kg/ημέρα σε σκύλους (Cmax μετά από 365 ημέρες = 36,2 έως 47,6 μΜ). Το ivacaftor προκάλεσε μια σχετιζόμενη με τη δόση αλλά παροδική αύξηση σε παραμέτρους αρτηριακής πίεσης σε σκύλους σε εφάπαξ από στόματος δόσεις έως και 60 mg/kg.

Το ivacaftor δεν προκάλεσε τοξικότητα αναπαραγωγικού συστήματος σε άρρενες και θήλεις επίμυες σε δόση 200 και 100 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Σε θήλεα, οι μεγαλύτερες από αυτή δόσεις σχετίστηκαν με μειώσεις στο συνολικό δείκτη γονιμότητας, αριθμό κυήσεων, αριθμό ωχρών σωματίων και θέσεων εμφύτευσης, καθώς και αλλαγές στον οιστρικό κύκλο. Σε άρρενες, παρατηρήθηκαν ελαφρές μειώσεις των βαρών των σπερματοδόχων κύστεων.

Το ivacaftor δεν ήταν τερατογόνο όταν χορηγήθηκε από στόματος σε έγκυες επίμυες και κονίκλους κατά το στάδιο οργανογένεσης εμβρυϊκής ανάπτυξης σε δόσεις με αποτέλεσμα εκθέσεις περίπου

5 φορές (με βάση τις προστιθέμενες AUCs για το ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του) και 11 φορές (με βάση την AUC για το ivacaftor), αντίστοιχα, την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD. Σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις σε επίμυες, το ivacaftor προκάλεσε μειώσεις στο εμβρυϊκό σωματικό βάρος και μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης αυχενικών πλευρών, υποπλαστικών πλευρών, κυματοειδών πλευρών και ανωμαλιών στέρνου, συμπεριλαμβανομένων συγχωνεύσεων. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Το ivacaftor δεν προκάλεσε ανωμαλίες ανάπτυξης στους απογόνους εγκύων επίμυων με από στόματος χορήγηση δόσης από την κύηση έως τον τοκετό και τον απογαλακτισμό σε 100 mg/kg/ημέρα. Μεγαλύτερες από αυτή δόσεις προκάλεσαν μειώσεις 92% και 98% στους δείκτες επιβίωσης και θηλασμού, αντίστοιχα, καθώς και μειώσεις στο σωματικό βάρος των νεογνών.

Ευρήματα καταρρακτών παρατηρήθηκαν σε νεαρούς επίμυες που έλαβαν δόση από την Ημέρα 7 μετά τη γέννηση έως την ημέρα 35 με επίπεδα δόσης 10 mg/kg/ημέρα και άνω (με αποτέλεσμα εκθέσεις 0,22 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD με βάση τη συστηματική έκθεση σε ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του). Αυτά τα ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν σε έμβρυα που προκύπτουν από μητέρες επίμυων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία κατά την κύηση, Ημέρα 7 έως 17, σε νεογνά επίμυων που εκτέθηκαν σε ορισμένο βαθμό, μέσω της πρόσληψης γάλακτος έως την Ημέρα 20 μετά την κύηση, σε επίμυες ηλικίας 7 εβδομάδων, ή σε σκύλους ηλικίας 4 έως 5 μηνών. Η δυνητική σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Μελέτες δύο ετών σε μύες και επίμυες για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης του ivacaftor κατέδειξαν ότι το ivacaftor δεν ήταν καρκινογόνο σε κανένα από τα δύο είδη ζώων. Οι εκθέσεις πλάσματος σε ivacaftor σε αρσενικούς και θηλυκούς μύες στη μη καρκινογόνο δόση

(200 mg/kg/ημέρα, η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) ήταν περίπου κατά 4 και 7 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από την έκθεση που μετρήθηκε στον άνθρωπο μετά από θεραπεία με ivacaftor, και τουλάχιστον 1,2 και 2,4 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με τις προστιθέμενες AUCs για το ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του. Οι εκθέσεις πλάσματος σε ivacaftor σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες στη μη καρκινογόνο δόση (50 mg/kg/ημέρα, η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) ήταν περίπου κατά 16 και 29 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από την έκθεση που μετρήθηκε στον άνθρωπο μετά από θεραπεία με ivacaftor και 6 και 9 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με τις προστιθέμενες AUCs για το ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του.

Το ivacaftor ήταν αρνητικό για γονοτοξικότητα σε πρότυπη σειρά in vitro και in vivo εξετάσεων.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική

Νατριούχος καρμελλόζη διασταυρούμενη Λαουρυλοθειικό νάτριο Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο

Λεπτή επικάλυψη δισκίου

Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG 3350) Τάλκης

Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132) Καρναουβικός κηρός

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκας

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη Υδροξείδιο του αμμωνίου

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι συσκευασμένα σε κυψέλη θερμομορφική (ΠολυΧλωροΤριΦθοροΑιθυλένιο [PCTFE]/αλουμίνιο) ή φιάλη ΠολυΑιθυλενίου Υψηλής Πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο, αεροστεγές κάλυμμα με επένδυση αλουμινίου και αποξηραντικό μοριακού κόσκινου.

Κυκλοφορούν οι εξής συσκευασίες:

Συσκευασία κυψέλης που περιέχει 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλη που περιέχει 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street

London W2 6BD

Ηνωμένο Βασίλειο

Tηλέφωνο: +44 (0) 1923 437672

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/782/001-002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Ιουλίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kalydeco 50 mg κοκκία σε φακελλίσκο

Kalydeco 75 mg κοκκία σε φακελλίσκο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kalydeco 50 mg κοκκία σε φακελλίσκο

Kάθε φακελλίσκος περιέχει 50 mg ivacaftor.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 73,2 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική)

Kalydeco 75 mg κοκκία σε φακελλίσκο

Kάθε φακελλίσκος περιέχει 75 mg ivacaftor.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 109,8 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κοκκία σε φακελλίσκο.

Λευκά έως υπόλευκα κοκκία περίπου 2 mm σε διάμετρο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα κοκκία Kalydeco ενδείκνυνται για τη θεραπεία παιδιών με κυστική ίνωση (ΚΙ) ηλικίας 2 ετών και άνω και με σωματικό βάρος κάτω των 25 kg, τα οποία έχουν μία από τις ακόλουθες "gating"

μεταλλάξεις (ομάδας ΙΙΙ) στο γονίδιο CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ή S549R (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kalydeco θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της κυστικής ίνωσης. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης πριν από την έναρξη της θεραπείας για την επιβεβαίωση της παρουσίας μίας από τις "gating" μεταλλάξεις (ομάδας ΙΙΙ) που αναφέρονται παραπάνω σε τουλάχιστον ένα από τα αλληλόμορφα του γονιδίου CFTR.

Δοσολογία

Παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, έφηβοι και ενήλικες θα πρέπει να λαμβάνουν δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω

Βάρος

Δόση

Συνολική

 

 

ημερήσια δόση

<14 kg

50 mg κοκκία που λαμβάνονται από

100 mg

 

στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που

 

 

περιέχει λίπος

 

≥14 kg έως <25 kg

75 mg κοκκία που λαμβάνονται από

150 mg

 

στόματος κάθε 12 ώρες μαζί με τροφή που

 

 

περιέχει λίπος

 

≥25 kg

Βλ. ΠΧΠ των δισκίων Kalydeco για περαιτέρω

λεπτομέρειες.

 

 

 

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μια δόση εντός 6 ωρών από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να την λάβει το συντομότερο δυνατόν, και στη συνέχεια να λάβει την επόμενη δόση στην ώρα που έχει κανονικά προγραμματιστεί. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται η δόση, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A

Όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), η δόση του Kalydeco θα πρέπει να μειώνεται σε 50 mg δύο φορές την εβδομάδα σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος κάτω των 14 kg και 75 mg δύο φορές την εβδομάδα για εκείνους με σωματικό βάρος 14 kg έως κάτω των 25 kg (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Όταν συγχορηγείται με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A (π.χ. φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη), η δόση του Kalydeco είναι όπως συνιστάται παραπάνω, αλλά χορηγείται άπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του Kalydeco σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4

και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Α κατά Child- Pugh). Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh), συνιστάται μια μειωμένη δόση των 50 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος κάτω των 14 kg και 75 mg άπαξ ημερησίως για εκείνους με σωματικό βάρος 14 kg έως κάτω των

25 kg. Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Kalydeco σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία και, συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση του, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Στις περιπτώσεις αυτές, η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι όπως συνιστάται παραπάνω, αλλά να χορηγείται κάθε δεύτερη ημέρα. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Kalydeco σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Κάθε φακελλίσκος είναι για μία και μόνο χρήση.

Κάθε φακελλίσκος κοκκίων θα πρέπει να αναμειγνύεται πλήρως με 5 ml μαλακής τροφής κατάλληλης για την ηλικία ή υγρού και να καταναλώνεται αμέσως. Η τροφή ή το υγρό θα πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου ή μικρότερη. Εάν δεν καταναλωθεί αμέσως, έχει αποδειχθεί ότι το μείγμα είναι σταθερό για μία ώρα και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Ένα γεύμα ή σνακ που περιέχει λίπος θα πρέπει να καταναλώνεται λίγο πριν ή αμέσως μετά τη χορήγηση της δόσης.

Τροφές που περιέχουν γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη θεραπεία με Kalydeco (βλ. παράγραφο 4.5).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μόνο ασθενείς με ΚΙ που είχαν μια "gating" μετάλλαξη (ομάδας ΙΙΙ) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N ή S549R σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR περιελήφθησαν στις μελέτες 1, 2, 5 και 7 (βλ. παράγραφο 5.1).

Στη μελέτη 5, συμπεριλήφθησαν τέσσερις ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R. Σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς η αλλαγή στη δοκιμασία του χλωρίου ιδρώτα ήταν <5 mmol/l, και αυτή η ομάδα δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική βελτίωση στον FEV1 μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί η κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R του γονιδίου CFTR (βλ. παράγραφο 5.1).

Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από μια μελέτη Φάσης 2 σε ασθενείς με ΚΙ, οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR, δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στον FEV1 κατά τη διάρκεια των 16 εβδομάδων θεραπείας με ivacaftor σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, η χρήση του Kalydeco σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.

Επίδραση στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας

Μέτριες αυξήσεις τρανσαμινασών (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT] ή ασπαρτική τρανσαμινάση [AST]) είναι συχνές σε άτομα με ΚΙ. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες 1 και 2), η συχνότητα εμφάνισης των αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]) ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών στις ομάδες θεραπείας με ivacaftor και εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Στο υποσύνολο των ασθενών με ιατρικό ιστορικό αυξημένων τρανσαμινασών, αυξημένη ALT ή AST αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν ivacaftor σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Ως εκ τούτου, συνιστώνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας για όλους τους ασθενείς, πριν από την έναρξη της θεραπείας με ivacaftor, κάθε 3 μήνες κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και ετησίως μετέπειτα. Για όλους τους ασθενείς με ιστορικό αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας.

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου αποκατασταθούν οι ανωμαλίες. Η δοσολογία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ALT ή AST πάνω από 5 φορές το ULN. Μετά την αποκατάσταση των αυξήσεων τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συνέχισης της δοσολογίας με Kalydeco.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση του ivacaftor δεν συνιστάται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να αντισταθμίσουν τους κινδύνους της υπερβολικής έκθεσης. Στις περιπτώσεις αυτές, η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι 50 mg κάθε δεύτερη ημέρα για ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος κάτω των 14 kg και 75 mg κάθε δεύτερη ημέρα για εκείνους με σωματικό βάρος 14 kg έως κάτω των 25 kg (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του ivacaftor σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου

Το ivacaftor δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επαγωγείς του CYP3A

Η έκθεση σε ivacaftor μπορεί να μειωθεί από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με πιθανό αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας του ivacaftor. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς του CYP3A

Η δόση του Kalydeco πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με ισχυρούς ή μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Καταρράκτης Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε

παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor. Αν και ήταν παρόντες άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών και έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που να αποδίδεται στο ivacaftor. Συνιστώνται αρχικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ivacaftor.

Λακτόζη

Το Kalydeco περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το ivacaftor είναι ένα υπόστρωμα των CYP3A4 και CYP3A5. Είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A και της P-gp και ένας δυνητικός αναστολέας του CYP2C9.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ivacaftor:

Επαγωγείς του CYP3A

Ησυγχορήγηση του ivacaftor με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε την έκθεση σε ivacaftor (AUC) κατά 89% και μείωσε το M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι το ivacaftor. Η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη και το St. John’s wort (Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum), δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηταυτόχρονη χρήση χαμηλής έως μέτριας ισχύος επαγωγέων του CYP3A (π.χ. δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζόνη υψηλής δόσης) μπορεί να μειώσει την έκθεση σε ivacaftor. Δεν συνιστάται προσαρμογή

της δόσης για το ivacaftor. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για μειωμένη αποτελεσματικότητα του ivacaftor όταν αυτό συγχορηγείται με μέτριους επαγωγείς του CYP3A.

Αναστολείς του CYP3A

Το ivacaftor είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor (που μετριέται ως περιοχή υπό την καμπύλη [AUC]) κατά 8,5 φορές και αύξησε το υδροξυμεθυλο-ivacaftor (M1) σε μικρότερο βαθμό από ό,τι το ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του Kalydeco σε 50 mg δύο φορές την εβδομάδα σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος κάτω των 14 kg και 75 mg δύο φορές την εβδομάδα για εκείνους με σωματικό βάρος 14 kg έως κάτω των 25 kg για συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ησυγχορήγηση με φλουκοναζόλη, έναν μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor κατά 3 φορές και αύξησε το M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι το ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του Kalydeco όπως συνιστάται παραπάνω, αλλά να χορηγείται άπαξ ημερησίως για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ησυγχορήγηση του ivacaftor με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ivacaftor. Θα πρέπει να αποφεύγονται τροφές που περιέχουν γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης κατά τη θεραπεία με

Kalydeco (βλ. παράγραφο 4.2).

Σιπροφλοξασίνη

Η συγχορήγηση της σιπροφλοξασίνης με ivacaftor δεν επηρέασε την έκθεση σε ivacaftor. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης όταν το Kalydeco συγχορηγείται με σιπροφλοξασίνη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από το ivacaftor:

Υποστρώματα του CYP3A, της P-gp ή του CYP2C9

Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, το ivacaftor και ο μεταβολίτης αυτού M1 έχουν τη δυνατότητα να αναστείλουν το CYP3A και τη P-gp. Η συγχορήγηση με (από στόματος) μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε μιδαζολάμη κατά 1,5 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή του CYP3A από το ivacaftor. Η συγχορήγηση με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp, αύξησε την έκθεση σε διγοξίνη κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της με P-gp από το ivacaftor. Η χορήγηση του ivacaftor μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A ή/και της P-gp, που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών. Όταν συγχορηγείται με μιδαζολάμη, αλπραζολάμη, διαζεπάμη ή τριαζολάμη, το Kalydeco θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με βενζοδιαζεπίνες. Προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση συνιστώνται κατά τη συγχορήγηση του Kalydeco με διγοξίνη, κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους. Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9. Ως εκ τούτου, συνιστάται η παρακολούθηση του INR κατά τη συγχορήγηση με βαρφαρίνη.

Άλλες συστάσεις

Το ivacaftor έχει μελετηθεί με από στόματος αντισυλληπτικό οιστρογόνου/προγεστερόνης και βρέθηκε ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στις εκθέσεις στο από στόματος αντισυλληπτικό. Το ivacaftor δεν αναμένεται να τροποποιήσει την αποτελεσματικότητα των από στόματος αντισυλληπτικών. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των από στόματος αντισυλληπτικών.

Το ivacaftor έχει μελετηθεί με το υπόστρωμα του CYP2D6 δεσιπραμίνη. Δεν βρέθηκε σημαντική επίδραση στην έκθεση σε δεσιπραμίνη. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των υποστρωμάτων του CYP2D6 όπως η δεσιπραμίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από

300) από την χρήση του ivacaftor στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Kalydeco κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το ivacaftor ή/και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του ivacaftor στο γάλα θηλαζουσών θηλυκών επίμυων. Έτσι, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Kalydeco, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

To ivacaftor μείωσε τους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγικής ικανότητας σε άρρενες και θήλεις επίμυες σε δόση 200 mg/kg/ημέρα (με αποτέλεσμα εκθέσεις περίπου 8 και 5 φορές, αντίστοιχα, την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD με βάση τις προστιθέμενες AUCs του ivacaftor και των κύριων μεταβολιτών του) όταν χορηγήθηκε δόση σε θηλυκά πριν την εγκυμοσύνη και κατά την αρχική περίοδο αυτής (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων και τους δείκτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε δόση ≤100 mg/kg/ημέρα (με αποτέλεσμα εκθέσεις περίπου 6 και 3 φορές, αντίστοιχα, την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD με βάση τις προστιθέμενες AUCs του ivacaftor και των κύριων μεταβολιτών του).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Kalydeco έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το ivacaftor μπορεί να προκαλέσει ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) και, συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται συμβουλή στους ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω που

λάμβαναν ivacaftor στις συνολικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 μελέτες 48 εβδομάδων, που εμφανίστηκαν με μια συχνότητα τουλάχιστον 3% έως και 9% υψηλότερη από ό,τι στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ήταν κεφαλαλγία (23,9%), στοματοφαρυγγικό άλγος (22,0%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (22,0%), ρινική συμφόρηση (20,2%), κοιλιακό άλγος (15,6%), ρινοφαρυγγίτιδα (14,7%), διάρροια (12,8%), ζάλη (9,2%), εξάνθημα (12,8%) και βακτήρια στα πτύελα (12,8%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν στο 12,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor έναντι 11,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινική συμφόρηση (26,5%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (23,5%), αυξήσεις των τρανσαμινασών (14,7%), εξάνθημα (11,8%) και βακτήρια στα πτύελα (11,8%).

Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λάμβαναν ivacaftor περιλαμβάνονταν κοιλιακό άλγος και αυξήσεις των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 2 απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το ivacaftor σε κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες μελέτες), στις οποίες η διάρκεια της

έκθεσης σε ivacaftor κυμαινόταν από 16 εβδομάδες μέχρι 144 εβδομάδες. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω υπό αγωγή με ivacaftor

Kατηγορία/οργανικό σύστημα

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συχνότητα

 

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λοίμωξη του ανώτερου

πολύ συχνές

 

αναπνευστικού συστήματος

 

 

Ρινοφαρυγγίτιδα

πολύ συχνές

 

Ρινίτιδα

συχνές

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία

πολύ συχνές

συστήματος

Ζάλη

πολύ συχνές

Διαταραχές του ωτός και του

Ωταλγία

συχνές

λαβυρίνθου

Δυσφορία του ωτός

συχνές

 

Εμβοές

συχνές

 

Υπεραιμία του τυμπανικού

συχνές

 

υμένα

 

 

Αιθουσαία διαταραχή

συχνές

 

Συμφόρηση ωτός

όχι συχνές

Διαταραχές του αναπνευστικού

Στοματοφαρυγγικό άλγος

πολύ συχνές

συστήματος, του θώρακα και

Ρινική συμφόρηση

πολύ συχνές

του μεσοθωράκιου

Συμφόρηση κόλπων του

συχνές

 

προσώπου

 

 

Φαρυγγικό ερύθημα

συχνές

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κοιλιακό άλγος

πολύ συχνές

 

 

 

 

Διάρροια

πολύ συχνές

 

 

 

Διαταραχές του ήπατος και των

Αυξήσεις των τρανσαμινασών

πολύ συχνές

χοληφόρων

 

 

Διαταραχές του δέρματος και

Εξάνθημα

πολύ συχνές

του υποδόριου ιστού

 

 

Διαταραχές του

Όγκος μαστών

συχνές

αναπαραγωγικού συστήματος

Φλεγμονή μαστών

όχι συχνές

και του μαστού

Γυναικομαστία

όχι συχνές

 

Διαταραχή θηλών

όχι συχνές

 

Άλγος θηλής μαστού

όχι συχνές

Παρακλινικές εξετάσεις

Βακτήρια στα πτύελα

πολύ συχνές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Αυξήσεις τρανσαμινασών

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών 1 και 2 48 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, η συχνότητα εμφάνισης μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) >8, >5

ή >3 x ULN ήταν 3,7%, 3,7% και 8,3% σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor και 1,0%, 1,9% και 8,7% σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς, ένας σε αγωγή με εικονικό φάρμακο και ένας σε αγωγή με ivacaftor, διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών, καθένας >8 x ULN. Κανένας ασθενής υπό αγωγή με ivacaftor δεν εμφάνισε αύξηση τρανσαμινασών >3 x ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη >1,5 x ULN. Σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor, οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών έως και 5 x ULN αποκαταστάθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση δόσης του ivacaftor διεκόπη στους

περισσότερους ασθενείς με αυξήσεις τρανσαμινασών >5 x ULN. Σε όλες τις περιπτώσεις όπου διεκόπη η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και κατόπιν ξανάρχισε, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα δεδομένα ασφάλειας αξιολογήθηκαν σε 34 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως κάτω των 6 ετών,

61 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως κάτω των 12 ετών και 94 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 12 έως κάτω των 18 ετών.

Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά συνεπές μεταξύ παιδιών και εφήβων και είναι επίσης συνεπές με τους ενήλικες ασθενείς.

Κατά τη διάρκεια της ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 3 κλινικής μελέτης 24 εβδομάδων σε 34 ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών (μελέτη 7), η συχνότητα των ασθενών που εμφάνισαν αυξήσεις τρανσαμινασών (ALT ή AST) >3 x ULN ήταν 14,7% (5/34). Και οι 5 ασθενείς είχαν μέγιστα επίπεδα ALT ή AST >8 x ULN, τα οποία επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά από τη διακοπή της δοσολογίας με κοκκία ivacaftor. Το ivacaftor διεκόπη οριστικά σε έναν ασθενή. Σε παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, η συχνότητα των ασθενών που εμφάνισαν αυξήσεις τρανσαμινασών (ALT ή AST) >3 x ULN ήταν 15,0% (6/40) σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor και 14,6% (6/41) σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Ένας ασθενής υπό αγωγή με ivacaftor (2,5%) σε αυτή την ηλικιακή ομάδα είχε μια αύξηση των ALT και AST >8 x ULN. Οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (ALT ή AST) ήταν γενικά υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς από ό,τι σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις όπου διεκόπη η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και στη συνέχεια ξεκίνησε εκ νέου, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4). Παρατηρήθηκαν περιπτώσεις που υποδηλώνουν θετική επαναπρόκληση.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν είναι διαθέσιμο κανένα ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με ivacaftor. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας και της παρακολούθησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC:

R07AX02

Μηχανισμός δράσης

Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, δηλ. in vitro το ivacaftor αυξάνει τον έλεγχο διαύλου της CFTR για την ενίσχυση της μεταφοράς χλωρίου. In vitro αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν σε patch clamp πειράματα μεμονωμένου διαύλου ιόντων, χρησιμοποιώντας επιφάνειες μεμβράνης από κύτταρα τρωκτικών που εκφράζουν μεταλλαγμένες μορφές της CFTR, δεν αντιστοιχούν απαραίτητα σε in vivo φαρμακοδυναμική απόκριση (π.χ. χλώριο ιδρώτα) ή κλινικό όφελος. Δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως ο ακριβής μηχανισμός που οδηγεί στην ενίσχυση της δραστηριότητας ελέγχου φυσιολογικών και μερικών μεταλλαγμένων μορφών της CFTR σε αυτό το σύστημα από το ivacaftor.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις μελέτες 1 και 2 σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G551D σε ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR, το ivacaftor οδήγησε σε ταχείες (15 ημέρες), σημαντικές (η μέση αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 ήταν -48 mmol/l [95% CI -51, -45] και -54 mmol/l [95%

CI -62, -47], αντίστοιχα) και σταθερές (στις 48 εβδομάδες) μειώσεις στη συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα.

Στη μελέτη 5, μέρος 1 σε ασθενείς που είχαν μια μη-G551D "gating" μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR, η θεραπεία με ivacaftor οδήγησε σε ταχεία (15 ημέρες) και σημαντική μέση αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς της τάξης των 49 mmol/l (95% CI -57, -41) καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων της θεραπείας. Ωστόσο, σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R-CFTR, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα την Εβδομάδα 8 ήταν -6,25 (6,55) mmol/l. Παρόμοια αποτελέσματα με το μέρος 1 παρατηρήθηκαν στο μέρος 2 της μελέτης. Στην επίσκεψη παρακολούθησης της 4ης εβδομάδας (4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor), οι μέσες τιμές χλωρίου ιδρώτα για κάθε ομάδα έτειναν προς τα επίπεδα πριν από τη θεραπεία.

Στη μελέτη 7 σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών με μια "gating" μετάλλαξη σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR χορηγήθηκαν είτε 50 mg είτε 75 mg ivacaftor δύο φορές την ημέρα, η μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα ήταν -47 mmol/l (95% CI -58, -36) την Eβδομάδα 24.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη 1 και 2: μελέτες σε ασθενείς με ΚΙ με "gating" μεταλλάξεις G551D

Η αποτελεσματικότητα του Kalydeco αξιολογήθηκε σε δύο Φάσης 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες κλινικά σταθερών ασθενών με ΚΙ που είχαν τη μετάλλαξη G551D στο γονίδιο CFTR σε τουλάχιστον 1 αλληλόμορφο και είχαν FEV1 ≥40% του προβλεπόμενου.

Οι ασθενείς σε αμφότερες τις μελέτες τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιέχουν λίπος για 48 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους (π.χ. τομπραμυκίνη, δορνάση άλφα). Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού χλωριούχου νατρίου δεν επιτρεπόταν.

Η μελέτη 1 αξιολόγησε 161 ασθενείς που ήταν ηλικίας 12 ετών ή άνω. 122 (75,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποίησαν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα σε υψηλότερη συχνότητα από την ομάδα του ivacaftor. Αυτά τα φάρμακα περιλάμβαναν τη δορνάση άλφα (73,1% έναντι 65,1%), τη σαλβουταμόλη (53,8% έναντι 42,2%), την τομπραμυκίνη (44,9% έναντι 33,7%) και τις σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη (41,0% έναντι 27,7%). Στην τιμή αναφοράς, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 63,6% (εύρος: 31,6% έως 98,2%) και η μέση ηλικία ήταν 26 ετών (εύρος: 12 έως 53 ετών).

Η μελέτη 2 αξιολόγησε 52 ασθενείς που ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών στη διαλογή. Το μέσο (SD) σωματικό βάρος ήταν 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Στην τιμή αναφοράς, ο μέσος προβλεπόμενος FEV1 ήταν 84,2% (εύρος: 44,0% έως 133,8%) και η μέση ηλικία ήταν 9 ετών (εύρος: 6 έως 12 ετών). 8 (30,8%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 4 (15,4%) ασθενείς στην ομάδα του ivacaftor είχαν FEV1 μικρότερο από το 70% του προβλεπόμενου στην τιμή αναφοράς.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σε αμφότερες τις μελέτες ήταν η μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 σε 24 εβδομάδες θεραπείας.

Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη αλλαγή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 ήταν 10,6 ποσοστιαίες μονάδες (8,6, 12,6) στη μελέτη 1 και 12,5 ποσοστιαίες μονάδες (6,6, 18,3) στη μελέτη 2. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση σχετική αλλαγή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24

ήταν 17,1% (13,9, 20,2) στη μελέτη 1 και 15,8% (8,4, 23,2) στη μελέτη 2. Η μέση αλλαγή από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 στον FEV1 (L) ήταν 0,37 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,01 L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1 και 0,30 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,07 L στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 2. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι βελτιώσεις στον FEV1 ήταν ταχείας έναρξης (Ημέρα 15) και παρέμειναν και για τις 48 εβδομάδες.

Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη αλλαγή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών στη μελέτη 1 ήταν 11,9 ποσοστιαίες μονάδες (5,9, 17,9). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη αλλαγή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 24 σε ασθενείς με τιμή αναφοράς προβλεπόμενου FEV1 μεγαλύτερη από 90% στη μελέτη 2 ήταν 6,9 ποσοστιαίες μονάδες

(-3,8, 17,6).

Πίνακας 3. Επίδραση του ivacaftor σε άλλα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στις μελέτες 1

και 2

 

Μελέτη 1

 

Μελέτη 2

 

 

Διαφορά

 

Διαφορά

 

 

θεραπείαςα

 

θεραπείαςα

 

Τελικό σημείο

(95% CI)

Τιμή P

(95% CI)

Τιμή P

Μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του

CFQ-Rβ (μονάδες)γ

Έως την Εβδομάδα 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Έως την Εβδομάδα 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Σχετικός κίνδυνος πνευμονικής παρόξυνσης

 

 

 

 

Έως την Εβδομάδα 24

0,40δ

0,0016

.Α.

.Α.

Έως την Εβδομάδα 48

0,46δ

0,0012

.Α.

.Α.

Μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο σωματικό βάρος (kg)

 

Την Εβδομάδα 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8,

3,7)

 

(0,9,

2,9)

 

Την Εβδομάδα 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3,

4,1)

 

(1,3,

4,2)

 

Μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο δείκτη μάζας του σώματος (kg/m2)

Την Εβδομάδα 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62,

1,26)

 

(0,34,

1,28)

 

Την Εβδομάδα 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48,

1,38)

 

(0,51,

1,67)

 

Μέση αλλαγή από την τιμή αναφοράς στις βαθμολογίες z

 

 

 

 

 

 

 

 

Βαθμολογία z του βάρους

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

για την ηλικία την

(0,04,

0,62)

 

(0,24,

0,53)

 

Εβδομάδα 48ε

 

 

 

 

 

 

Βαθμολογία z του δείκτη

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

μάζας του σώματος (BMI)

(0,002, 0,65)

 

(0,26,

0,65)

 

για την ηλικία την Εβδομάδα 48ε

CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, .Α.: Δεν αναλύθηκε λόγω χαμηλής συχνότητας εμφάνισης συμβαμάτων

αΔιαφορά θεραπείας = επίδραση του ivacaftor – επίδραση του εικονικού φαρμάκου

βCFQ-R: Ερωτηματολόγιο Κυστικής Ίνωσης-Αναθεωρημένο, μια ειδική για τη νόσο, σχετιζόμενη με την υγεία μέτρηση ποιότητας ζωής για την ΚΙ.

γΤα δεδομένα της μελέτης 1 συγκεντρώθηκαν από το CFQ-R για ενήλικες/εφήβους και το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 12 έως 13 ετών. Τα δεδομένα της μελέτης 2 ελήφθησαν από το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 6 έως 11

δ

ε

ετών.

Σχετικός κίνδυνος για το χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση Σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών (γραφήματα ανάπτυξης CDC)

Τα αποτελέσματα για κλινικά σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία παρατίθενται στον Πίνακα 3.

Μελέτη 5: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μη-G551D "gating" μεταλλάξεις

Η μελέτη 5 ήταν μια Φάσης 3, δύο μερών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη (μέρος 1), ακολουθούμενη από μια ανοιχτής επισήμανσης περίοδο επέκτασης 16 εβδομάδων (μέρος 2), για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ, ηλικίας 6 ετών και άνω, οι οποίοι έχουν μια μη-G551D "gating"

μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ή G1349D).

Στο μέρος 1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιέχουν λίπος για 8 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους, και μεταφέρθηκαν στην άλλη θεραπεία για τις δεύτερες 8 εβδομάδες μετά από μια περίοδο κάθαρσης διάρκειας 4 έως 8 εβδομάδων. Η χρήση

εισπνεόμενου υπερτονικού αλατούχου διαλύματος δεν επιτρεπόταν. Στο μέρος 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ivacaftor όπως αναφέρεται στο μέρος 1 για 16 πρόσθετες εβδομάδες. Η διάρκεια της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 24 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 16 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου.

Τριάντα εννέα ασθενείς (μέση ηλικία 23 έτη) με τιμή αναφοράς για τον FEV1 ≥ 40% του προβλεπόμενου (μέσος FEV1 78% του προβλεπόμενου [εύρος: 43% έως 119%]) εισήχθησαν. Εξήντα δύο τοις εκατό (24/39) από αυτούς έφεραν τη μετάλλαξη F508del-CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο. Συνολικά, 36 ασθενείς συνέχισαν στο μέρος 2 (18 ανά ακολουθία θεραπείας).

Στο μέρος 1 της μελέτης 5, το μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 στην τιμή αναφοράς σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο ήταν 79,3%, ενώ σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor αυτή η τιμή ήταν 76,4%. Η μέση συνολική τιμή μετά την τιμή αναφοράς ήταν 76,0% και 83,7%, αντίστοιχα. Η μέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 8 στο ποσοστό προβλεπόμενου

FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 7,5% στην περίοδο του ivacaftor και -3,2% στην περίοδο του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας (95% CI) μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 10,7% (7,3, 14,1) (P<0,0001).

Η επίδραση του ivacaftor στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης 5 (συμπεριλαμβανομένων των δευτερευόντων τελικών σημείων, απόλυτη αλλαγή στον ΔΜΣ στις 8 εβδομάδες θεραπείας και απόλυτη αλλαγή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων θεραπείας) και ανά συγκεκριμένη μετάλλαξη (απόλυτη αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα και το ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 την Εβδομάδα 8) παρατίθεται στον Πίνακα 4. Με βάση κλινικές

(ποσοστό προβλεπόμενου FEV1) και φαρμακοδυναμικές (χλώριο ιδρώτα) αποκρίσεις στο ivacaftor, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί.

Πίνακας 4. Επίδραση του ivacaftor σε μεταβλητές αποτελεσματικότητας στο συνολικό

πληθυσμό και για συγκεκριμένες μεταλλάξεις CFTR

Απόλυτη αλλαγή στο

ΔΜΣ

Βαθμολογία του

ποσοστό προβλεπόμενου

(kg/m2)

αναπνευστικού τομέα του

FEV1

 

CFQ-R (μονάδες)

Έως την Εβδομάδα 8

Την Εβδομάδα 8

Έως την Εβδομάδα 8

Όλοι οι ασθενείς (N=39)

Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (95% CI) αλλαγή από την τιμή αναφοράς των ασθενών υπό αγωγή με ivacaftor έναντι των ασθενών υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Οι ασθενείς κατηγοριοποιούνται βάσει του τύπου της μετάλλαξης (n)

Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (ελάχιστη, μέγιστη) αλλαγή από την τιμή αναφοράς για τους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor την Εβδομάδα 8*:

Μετάλλαξη

Απόλυτη αλλαγή στο χλώριο ιδρώτα

Απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό

(n)

(mmol/l)

προβλεπόμενου FEV1 (ποσοστιαίες

 

 

 

μονάδες)

 

Την Εβδομάδα 8

Την Εβδομάδα 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Δεν πραγματοποιήθηκε στατιστικός έλεγχος λόγω του μικρού αριθμού των συγκεκριμένων μεταλλάξεων.

Ανταποκρίνεται σε αποτελέσματα από τον έναν ασθενή με τη μετάλλαξη G551S με δεδομένα στο χρονικό σημείο των 8 εβδομάδων.

†† n=3 για την ανάλυση της απόλυτης αλλαγής στο χλώριο ιδρώτα.

Στο μέρος 2 της μελέτης 5, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μετά από 16 εβδομάδες (ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου στο μέρος 1) της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 10,4% (13,2%). Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την Εβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -5,9% (9,4%). Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor στο μέρος 1 υπήρξε μια περαιτέρω μέση (SD) αλλαγή της τάξης του 3,3% (9,3%) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 μετά τις πρόσθετες 16 εβδομάδες θεραπείας με ivacaftor. Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την Εβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν -7,4% (5,5%).

Μελέτη 3: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Ημελέτη 3 (μέρος A) ήταν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 16 εβδομάδων με τυχαιοποίηση 4:1 Φάσης 2 παράλληλων ομάδων του ivacaftor (150 mg κάθε 12 ώρες) σε

140 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR και που είχαν FEV1 ≥40% του προβλεπόμενου.

Ημέση απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς έως την Εβδομάδα 16 στο ποσοστό προβλεπόμενου

FEV1 (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 1,5 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και -0,2 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,7 ποσοστιαίες μονάδες (95%

CI -0,6, 4,1), αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,15).

Μελέτη 4: ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης

Στη μελέτη 4, ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία στις μελέτες 1 και 2 με εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε ivacaftor, ενώ ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ivacaftor συνέχισαν να το λαμβάνουν για τουλάχιστον 96 εβδομάδες, δηλαδή, η διάρκεια της θεραπείας με ivacaftor ήταν τουλάχιστον 96 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και τουλάχιστον 144 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Εκατόν σαράντα τέσσερις (144) ασθενείς από τη μελέτη 1 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, 67 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 77 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor. Σαράντα οκτώ (48) ασθενείς από τη μελέτη 2 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, 22 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor

και 26 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Ο Πίνακας 5 δείχνει τα αποτελέσματα της μέσης (SD) απόλυτης αλλαγής στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 για αμφότερες τις ομάδες των ασθενών. Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor η τιμή αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου FEV1 είναι εκείνη της μελέτης 4, ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor η τιμή αναφοράς είναι εκείνη των μελετών 1 και 2.

Πίνακας 5. Επίδραση του ivacaftor στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 στη μελέτη 4

Αρχική μελέτη και

Διάρκεια της θεραπείας με

Απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο

ομάδα θεραπείας

ivacaftor (Εβδομάδες)

 

ποσοστό προβλεπόμενου FEV1

 

 

 

(ποσοστιαίες μονάδες)

 

 

N

 

Μέση (SD)

Μελέτη 1

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Εικονικό

0*

 

-1,2 (7,8)

φάρμακο

 

 

 

 

 

 

 

 

9,5 (11,2)

Μελέτη 2

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Εικονικό

0*

 

-0,6 (10,1)

φάρμακο

 

 

 

 

 

 

 

 

10,5

(11,5)

* Η θεραπεία πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της τυφλής, ελεγχόμενης, Φάσης 3 μελέτης 48 εβδομάδων.

Αλλαγή από την τιμή αναφοράς της προηγούμενης μελέτης μετά από θεραπεία 48 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο.

Όταν η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 συγκρίνεται με την τιμή αναφοράς από τη μελέτη 4 για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=72), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 1, η μέση (SD) απόλυτη αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 ήταν 0,0% (9,05), ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=25), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 2, το ποσοστό αυτό ήταν 0,6% (9,1). Αυτό δείχνει ότι οι ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor διατήρησαν τη βελτίωση στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 48 της αρχικής μελέτης (Ημέρα 0 έως την Εβδομάδα 48) έως την Εβδομάδα 144. Δεν παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες βελτιώσεις στη μελέτη 4 (Εβδομάδα 48 έως την Εβδομάδα 144).

Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor από τη μελέτη 1, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν υψηλότερη στην αρχική μελέτη όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,34 συμβάματα/έτος), από ό, τι κατά τη διάρκεια της μεταγενέστερης μελέτης 4 όταν οι ασθενείς μεταφέρθηκαν στο ivacaftor (0,48 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Ημέρα 1 έως την Εβδομάδα 48 και 0,67 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Εβδομάδα 48 έως την 96). Για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor από τη μελέτη 1, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,57 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Ημέρα 1 έως την Εβδομάδα 48, όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία

με ivacaftor. Όταν μεταφέρθηκαν στη μελέτη 4, η αναλογία των ετησιοποιημένων πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,91 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Ημέρα 1 έως την Εβδομάδα 48 και 0,77 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την Εβδομάδα 48 έως την 96.

Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 2 ο αριθμός των συμβαμάτων ήταν, συνολικά, χαμηλός.

Μελέτη 7: μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών με μετάλλαξη G551D ή άλλη "gating" μετάλλαξη

Το φαρμακοκινητικό προφίλ, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ivacaftor σε 34 ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών με ΚΙ που είχαν μια G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ή S549R μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR αξιολογήθηκαν σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη 24 εβδομάδων με ivacaftor (ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 14 kg έλαβαν 50 mg ivacaftor και ασθενείς με σωματικό βάρος 14 kg ή άνω έλαβαν 75 mg ivacaftor). Το ivacaftor χορηγήθηκε από στόματος κάθε 12 ώρες με τροφή που περιείχε λίπος επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους.

Οι ασθενείς στη μελέτη 7 ήταν ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών (μέση ηλικία τα 3 έτη). Είκοσι έξι ασθενείς εκ των 34 που συμμετείχαν (76,5%) είχαν CFTR γονότυπο G551D/F508del με μόνο 2 ασθενείς με μια μη-G551D μετάλλαξη (S549N). Το μέσο (SD) χλώριο ιδρώτα στην τιμή αναφοράς (n=25) ήταν 97,88 mmol/l (14,00). Η μέση τιμή (SD) Ελαστάσης-1 Κοπράνων στην τιμή αναφοράς (n=27) ήταν 28 μg/g (95).

Το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας αξιολογήθηκε έως την Eβδομάδα 24 (βλ. παράγραφο 4.8). Τα δευτερεύοντα και διερευνητικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν ήταν η απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας των 24 εβδομάδων, η απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στο βάρος, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και ανάστημα (υποστηρίζεται από τις βαθμολογίες z για το βάρος, τον ΔΜΣ και το ανάστημα) στις

24 εβδομάδες της θεραπείας, καθώς και οι μετρήσεις της παγκρεατικής λειτουργίας, όπως Ελαστάση- 1 Κοπράνων. Δεδομένα σχετικά με το ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (διερευνητικό τελικό σημείο) ήταν διαθέσιμα για 3 ασθενείς στην ομάδα των 50 mg ivacaftor και 17 ασθενείς στη δοσολογική ομάδα των 75 mg.

Η μέση (SD) συνολική (αμφότερες οι δοσολογικές ομάδες του ivacaftor συνδυασμένες) απόλυτη αλλαγή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ την Eβδομάδα 24 ήταν 0,32 kg/m2 (0,54) και η μέση (SD) συνολική αλλαγή στη βαθμολογία z του ΔΜΣ για την ηλικία ήταν 0,37 (0,42). Η μέση (SD) συνολική αλλαγή στη βαθμολογία z του αναστήματος για την ηλικία ήταν -0,01 (0,33). Η μέση (SD) συνολική αλλαγή από την τιμή αναφοράς στην Ελαστάση-1 Κοπράνων (n=27) ήταν 99,8 μg/g (138,4). Σε έξι ασθενείς με αρχικά επίπεδα κάτω από 200 µg/g, επετεύχθη την Eβδομάδα 24 ένα επίπεδο της τάξης των ≥200 µg/g. Η μέση (SD) συνολική αλλαγή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 από την τιμή αναφοράς την Eβδομάδα 24 (διερευνητικό τελικό σημείο) ήταν 1,8 (17,81).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Kalydeco σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ.

Μετά από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 150 mg σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για AUC και Cmax ήταν 10600 (5260) ng*hr/ml και 768 (233) ng/ml, αντίστοιχα.

Μετά από χορήγηση δόσης κάθε 12 ώρες, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του ivacaftor έφτασαν σε σταθερή κατάσταση στις Ημέρες 3 έως 5, με λόγο συσσώρευσης που κυμαίνεται από 2,2 έως 2,9.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων του ivacaftor, η έκθεση σε ivacaftor γενικά αυξήθηκε με δόση από 25 mg κάθε 12 ώρες έως 450 mg κάθε 12 ώρες. Η έκθεση σε ivacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 2,5 έως 4 φορές όταν δόθηκε με τροφή που περιέχει λίπος. Επομένως, το ivacaftor θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Ο διάμεσος (εύρος) tmax είναι περίπου 4,0 (3,0, 6,0) ώρες στη κατάσταση σίτισης.

Τα κοκκία ivacaftor (2 x 75 mg φακελλίσκοι) είχαν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα όπως το δισκίο των 150 mg όταν χορηγούνται με τροφή που περιέχει λίπος σε υγιή ενήλικα άτομα. Η γεωμετρική μέση αναλογία των ελαχίστων τετραγώνων (90% CI) για τα κοκκία σε σχέση με τα δισκία ήταν 0,951 (0,839, 1,08) για την AUC0-∞ και 0,918 (0,750, 1,12) για τη Cmax. Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση του ivacaftor είναι παρόμοια για αμφότερες τις φαρμακοτεχνικές μορφές, δηλ. δισκία και κοκκία.

Κατανομή

Το ivacaftor δεσμεύεται κατά 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη. Το ivacaftor δεν δεσμεύεται σε ανθρώπινα ερυθροκύτταρα του αίματος.

Μετά από στόματος χορήγηση 150 mg κάθε 12 ώρες για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, ο μέσος (±SD) φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 353 (122) L.

Βιομετασχηματισμός

Το ivacaftor μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ivacaftor μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Οι M1 και M6 είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του ivacaftor στον άνθρωπο. Ο M1 έχει περίπου το ένα έκτο της ισχύος του ivacaftor και θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός. Ο M6 έχει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της ισχύος του ivacaftor και δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός.

Αποβολή

Μετά από στόματος χορήγηση, η πλειονότητα του ivacaftor (87,8%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή. Οι κύριοι μεταβολίτες M1 και M6 υπολογίστηκαν περίπου στο 65% της συνολικής δόσης που αποβάλλεται με το 22% ως M1 και το 43% ως M6. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση στα ούρα του ivacaftor ως αμετάβλητη μητρική ουσία. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 12 ώρες μετά από εφάπαξ δόση στη κατάσταση σίτισης. Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του ivacaftor ήταν παρόμοια για υγιή άτομα και για ασθενείς με ΚΙ. Η μέση (±SD) CL/F για μια εφάπαξ δόση των 150 mg ήταν 17,3 (8,4) l/hr σε υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι γενικά γραμμική αναφορικά με το χρόνο ή το εύρος της δόσης από 25 mg έως 250 mg.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg ivacaftor, οι ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9) είχαν παρόμοια Cmax του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 735 [331] ng/ml) αλλά περίπου δύο φορές αύξηση στην AUC0-∞ του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 16800 [6140] ng*hr/ml) σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντιστοίχιση για δημογραφικά στοιχεία. Προσομοιώσεις για την πρόβλεψη της έκθεσης σε σταθερή κατάσταση του ivacaftor έδειξε ότι μειώνοντας τη δοσολογία από 150 mg κάθε 12 ώρες σε 150 mg άπαξ ημερησίως, ενήλικες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα έχουν συγκρίσιμες τιμές Cmin σε σταθερή κατάσταση όπως εκείνες που λαμβάνονται με δόση των 150 mg κάθε 12 ώρες σε ενήλικες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται μια μειωμένη δόση των 50 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος κάτω των 14 kg και 75 mg άπαξ ημερησίως για εκείνους με σωματικό βάρος 14 kg έως κάτω των 25 kg. Η

επίδραση της ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας (Τάξη Α κατά Child-Pugh, βαθμός 5 έως 6) στη φαρμακοκινητική του ivacaftor δεν έχει μελετηθεί, αλλά η αύξηση στην AUC0-∞ του ivacaftor αναμένεται να είναι μικρότερη από δύο φορές. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Γ κατά Child-Pugh, βαθμός 10 έως 15) αλλά η έκθεση αναμένεται να είναι μεγαλύτερη από ό,τι σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση του ivacaftor σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Στις περιπτώσεις αυτές, η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι όπως συνιστάται παραπάνω, αλλά να χορηγείται κάθε δεύτερη ημέρα. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το ivacaftor σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ivacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 6,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα). Υπήρχε αμελητέα απέκκριση στα ούρα του ivacaftor ως αμετάβλητη μητρική ουσία (κάτω από το 0,01% μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 500 mg). Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται ρύθμιση της δόσης για ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του ivacaftor σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η προβλεπόμενη έκθεση στο ivacaftor με βάση τις παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις του ivacaftor σε Φάσης 2 και 3 μελέτες, όπως καθορίστηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση φαρµακοκινητικής πληθυσμού, παρουσιάζεται ανά ηλικιακή ομάδα στον Πίνακα 6. Οι εκθέσεις σε 6χρονα έως 11χρονα είναι προβλέψεις που βασίζονται σε προσομοιώσεις από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα που ελήφθησαν γι' αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Πίνακας 6. Μέση (SD) έκθεση του ivacaftor ανά ηλικιακή ομάδα

Ηλικιακή ομάδα

Δόση

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ,ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

 

έως 5 ετών

50 mg κάθε 12 ώρες

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

έως 5 ετών

75 mg κάθε 12 ώρες

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg έως <25 kg)

 

 

 

έως 11 ετών

75 mg κάθε 12 ώρες

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg έως <25 kg)

 

 

 

έως 11 ετών

150 mg κάθε 12 ώρες

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 έως 17 ετών

150 mg κάθε 12 ώρες

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Ενήλικες (≥18 ετών)

150 mg κάθε 12 ώρες

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

 

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

Το ivacaftor προκάλεσε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση ανασταλτική επίδραση στα ρεύματα διαδοχής hERG (human ether-a-go-go related gene), με IC15 της τάξης των 5,5 µM, που είναι συγκρίσιμη με την Cmax (5,0 µM) για το ivacaftor στη θεραπευτική δοσολογία. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT επαγόμενη από το ivacaftor σε μια μελέτη τηλεμετρίας σκυλιών σε εφάπαξ δόσεις έως και 60 mg/kg ή σε μετρήσεις ΗΚΓ/τος από μελέτες

επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας έως και 1 έτους σε επίπεδο δόσης 60 mg/kg/ημέρα σε σκύλους (Cmax μετά από 365 ημέρες = 36,2 έως 47,6 μΜ). Το ivacaftor προκάλεσε μια σχετιζόμενη με τη δόση αλλά παροδική αύξηση σε παραμέτρους αρτηριακής πίεσης σε σκύλους σε εφάπαξ από στόματος δόσεις έως και 60 mg/kg.

Το ivacaftor δεν προκάλεσε τοξικότητα αναπαραγωγικού συστήματος σε άρρενες και θήλεις επίμυες σε δόση 200 και 100 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Σε θήλεα, οι μεγαλύτερες από αυτή δόσεις σχετίστηκαν με μειώσεις στο συνολικό δείκτη γονιμότητας, αριθμό κυήσεων, αριθμό ωχρών σωματίων και θέσεων εμφύτευσης, καθώς και αλλαγές στον οιστρικό κύκλο. Σε άρρενες, παρατηρήθηκαν ελαφρές μειώσεις των βαρών των σπερματοδόχων κύστεων.

Το ivacaftor δεν ήταν τερατογόνο όταν χορηγήθηκε από στόματος σε έγκυες επίμυες και κονίκλους κατά το στάδιο οργανογένεσης εμβρυϊκής ανάπτυξης σε δόσεις με αποτέλεσμα εκθέσεις περίπου

5 φορές (με βάση τις προστιθέμενες AUCs για το ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του) και 11 φορές (με βάση την AUC για το ivacaftor), αντίστοιχα, την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD. Σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις σε επίμυες, το ivacaftor προκάλεσε μειώσεις στο εμβρυϊκό σωματικό βάρος και μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης αυχενικών πλευρών, υποπλαστικών πλευρών, κυματοειδών πλευρών και ανωμαλιών στέρνου, συμπεριλαμβανομένων συγχωνεύσεων. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Το ivacaftor δεν προκάλεσε ανωμαλίες ανάπτυξης στους απογόνους εγκύων επίμυων με από στόματος χορήγηση δόσης από την κύηση έως τον τοκετό και τον απογαλακτισμό σε 100 mg/kg/ημέρα. Μεγαλύτερες από αυτή δόσεις προκάλεσαν μειώσεις 92% και 98% στους δείκτες επιβίωσης και θηλασμού, αντίστοιχα, καθώς και μειώσεις στο σωματικό βάρος των νεογνών.

Ευρήματα καταρρακτών παρατηρήθηκαν σε νεαρούς επίμυες που έλαβαν δόση από την Ημέρα 7 μετά τη γέννηση έως την ημέρα 35 με επίπεδα δόσης 10 mg/kg/ημέρα και άνω (με αποτέλεσμα εκθέσεις 0,22 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD με βάση τη συστηματική έκθεση σε ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του). Αυτά τα ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν σε έμβρυα που προκύπτουν από μητέρες επίμυων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία κατά την κύηση, Ημέρα 7 έως 17, σε νεογνά επίμυων που εκτέθηκαν σε ορισμένο βαθμό, μέσω της πρόσληψης γάλακτος έως την Ημέρα 20 μετά την κύηση, σε επίμυες ηλικίας 7 εβδομάδων, ή σε σκύλους ηλικίας 4 έως 5 μηνών. Η δυνητική σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Μελέτες δύο ετών σε μύες και επίμυες για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης του ivacaftor κατέδειξαν ότι το ivacaftor δεν ήταν καρκινογόνο σε κανένα από τα δύο είδη ζώων. Οι εκθέσεις πλάσματος σε ivacaftor σε αρσενικούς και θηλυκούς μύες στη μη καρκινογόνο δόση

(200 mg/kg/ημέρα, η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) ήταν περίπου κατά 4 και 7 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από την έκθεση που μετρήθηκε στον άνθρωπο μετά από θεραπεία με ivacaftor, και τουλάχιστον 1,2 και 2,4 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με τις προστιθέμενες AUCs για το ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του. Οι εκθέσεις πλάσματος σε ivacaftor σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες στη μη καρκινογόνο δόση (50 mg/kg/ημέρα, η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) ήταν περίπου κατά 16 και 29 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από την έκθεση που μετρήθηκε στον άνθρωπο μετά από θεραπεία με ivacaftor και 6 και 9 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με τις προστιθέμενες AUCs για το ivacaftor και τους κύριους μεταβολίτες του.

Το ivacaftor ήταν αρνητικό για γονοτοξικότητα σε πρότυπη σειρά in vitro και in vivo εξετάσεων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου Νατριούχος καρμελλόζη διασταυρούμενη Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Μονοϋδρική λακτόζη

Στεατικό μαγνήσιο Μαννιτόλη Σουκραλόζη Λαουρυλοθειικό νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μόλις αναμειχθεί, το μείγμα έχει αποδειχθεί ότι είναι σταθερό για μία ώρα.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα κοκκία είναι συσκευασμένα σε έναν φακελλίσκο με διαξονικό προσανατολισμό από πολυαιθυλένιο τερεφθαλικό/πολυαιθυλένιο/φύλλο αλουμινίου/πολυαιθυλένιο (BOPET/PE/φύλλο αλουμινίου/PE).

Μέγεθος συσκευασίας 56 φακελλίσκων (περιέχει 4 ξεχωριστές καρτέλες με 14 φακελλίσκους ανά καρτέλα)

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street

London W2 6BD

Ηνωμένο Βασίλειο

Tηλέφωνο: +44 (0) 1923 437672

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/782/003-004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Ιουλίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται