Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mekinist (trametinib) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XE25

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουMekinist
Κωδικός ATCL01XE25
Ουσίαtrametinib
ΚατασκευαστήςNovartis Europharm Limited

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει trametinib dimethyl sulfoxide που ισοδυναμεί με

0,5 mg trametinib.

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει trametinib dimethyl sulfoxide που ισοδυναμεί με

2 mg trametinib.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κίτρινα, τροποποιημένα οβάλ, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, περίπου 4,8 x 8,9 mm, που φέρουν χαραγμένο το «GS» στην μία πλευρά και το «TFC» στην άλλη πλευρά.

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ροζ, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, περίπου 7,5 mm, που φέρουν χαραγμένο το «GS» στην μία πλευρά και το «HMJ» στην άλλη πλευρά.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Μελάνωμα

Το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η μονοθεραπεία με trametinib δεν έχει επιδείξει κλινική δραστικότητα σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει εξέλιξη με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF (βλ. παράγραφο 5.1).

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με τη μετάλλαξη BRAF V600.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με trametinib θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται μόνο από εκπαιδευμένο ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Πριν τη λήψη του trametinib, θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί ότι οι ασθενείς έχουν όγκο με τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση μίας έγκυρης εξέτασης.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του trametinib, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με dabrafenib, είναι 2 mg ημερησίως. Η συνιστώμενη δόση του dabrafenib, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib είναι 150 mg δύο φορές ημερησίως.

Διάρκεια θεραπείας

Συνιστάται οι ασθενείς να συνεχίζουν τη θεραπεία με trametinib έως ότου πάψουν να αποκομίζουν πλέον όφελος ή την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας.

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μία δόση trametinib, αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο εάν μεσολαβούν περισσότερες από 12 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Αν παραλειφθεί μία δόση dabrafenib, όταν το trametinib χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib, η δόση του dabrafenib θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο εάν μεσολαβούν περισσότερες από 6 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτήσει τη μείωση της δόσης, την προσωρινή διακοπή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ Πίνακες 1 και 2).

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες από δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC) ή νέο πρωτοπαθές μελάνωμα (βλ. ΠΧΠ dabrafenib για περαιτέρω λεπτομέρειες)

Πίνακας 1 Συνιστώμενες μειώσεις δοσολογικού επιπέδου

Επίπεδο δόσης

Δόση trametinib

Δόση dabrafenib*

 

Σε χρήση ως μονοθεραπεία ή σε

Μόνο όταν χρησημοποιείται σε

 

συνδυασμό με dabrafenib

συνδυασμό με trametinib

 

2 mg άπαξ ημερησίως

150 mg δύο φορές ημερησίως

Δόση έναρξης

 

 

 

1,5 mg άπαξ ημερησίως

100 mg δύο φορές ημερησίως

1η μείωση της δόσης

 

 

 

1 mg άπαξ ημερησίως

75 mg δύο φορές ημερησίως

2η μείωση της δόσης

 

 

3η μείωση της δόσης

1 mg άπαξ ημερησίως

50 mg δύο φορές ημερησίως

(μόνο για συνδυασμό)

 

 

 

 

 

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του trametinib κάτω του 1 mg άπαξ ημερησίως, είτε χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με dabrafenib. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του dabrafenib, κάτω των 50 mg δύο φορές ημερησίως όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib.

*παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib παράγραφος Δοσολογία και τρόπος χορήγησης για οδηγίες σχετικά με τη δοσολογία του dabrafenib σε μονοθεραπεία

Πίνακας 2 Πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης με βάση το βαθμό οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας (ΑΕ)

Βαθμός (CTC-AE)*

Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης του trametinib

 

 

Σε χρήση ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib

 

 

 

Βαθμός 1

ή Βαθμός 2

Συνεχίστε τη θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές

(Ανεκτή)

 

ενδείξεις

 

 

 

Βαθμός 2

(Μη ανεκτή)

Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα γίνει

ή Βαθμός 3

Βαθμού 0-1 και μειώστε κατά ένα δοσολογικό επίπεδο κατά την

 

 

επανέναρξη της θεραπείας.

 

 

 

Βαθμός 4

 

Διακόψτε τη θεραπεία οριστικά ή προσωρινά έως ότου η τοξικότητα γίνει

 

 

Βαθμού 0 έως 1 και μειώστε κατά ένα δοσολογικό επίπεδο κατά την

 

 

επανέναρξη της θεραπείας.

* Ένταση κλινικών ανεπιθύμητων συμβάντων με βάση τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα εκδ. 4.0 (CTC-AE)

Όταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενός ατόμου αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά, μπορεί να εξετασθεί η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης ακολουθώντας τα ίδια δοσολογικά βήματα με την αποκλιμάκωση. Η δόση του trametinib δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 2 mg ημερησίως.

Εάν παρουσιαστούν σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib, τότε και οι δύο θεραπείες θα πρέπει ταυτόχρονα να μειώσουν τη δόση τους, να διακοπούν προσωρινά ή οριστικά. Εξαιρέσεις όπου τροποποιήσεις της δόσης είναι απαραίτητες για μία μόνο από τις δύο θεραπείες όπως περιγράφεται παρακάτω για πυρεξία, ραγοειδίτιδα, μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS (που αφορούν κυρίως την dabrafenib), μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO), αποκόλληση του μελάγχρου επιθυλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED) και διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) / πνευμονίτιδα (που αφορούν κυρίως την trametinib).

Εξαιρέσεις, τροποποιήσης της δόσης (όπου είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης για μία μόνο από τις δύο θεραπείες) για επιλεγμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Πυρεξία

Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib και η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥ 38,5oC παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Ραγοειδίτιδα

Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δοσολογίας εξ’ αιτίας της ραγοειδίτιδας για όσο διάστημα αποτελεσματικές τοπικές θεραπείες μπορούν να ελέγξουν την οφθαλμική φλεγμονή. Αν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται στην τοπική οφθαλμική θεραπεία, το dabrafenib θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου η οφθαλμική φλεγμονή υποχωρήσει και έπειτα το dabrafenib θα πρέπει να επαναχορηγείται σε δόση μειωμένη κατά ένα επίπεδο. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib. (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS

Λάβετε υπόψη τα οφέλη και τους κινδύνους πριν τη συνέχιση της θεραπείας με dabrafenib σε ασθενείς με μη δερματική κακοήθεια θετική στη μετάλλαξη RAS. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) /Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς που έχουν ασυμπτωματική, απόλυτη μείωση του LVEF > 10% σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς και το κλάσμα εξώθησης είναι κάτω του οριζόμενου από το ίδρυμα κατώτατου φυσιολογικού ορίου (LLN) (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν το trametinib λαμβάνεται σε συνδυασμό με το dabrafenib.. Εάν το LVEF επανέλθει, τότε η θεραπεία με το trametinib μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου, αλλά η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο με προσεκτική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας Βαθμού 3 ή 4 ή κλινικά σημαντική μείωση του LVEF η οποία δεν ανακάμπτει εντός 4 εβδομάδων. (βλ. παράγραφο 4.4).

Απόφραξη της αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO) και Αποκόλληση του μελάγχροος επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED)

Εάν οι ασθενείς αναφέρουν νέες οπτικές διαταραχές όπως μειωμένη κεντρική όραση, θαμπή όραση, η απώλεια της όρασης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια λήψης της θεραπείας με trametinib, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση. Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με RVO, η θεραπεία με trametinib είτε χορηγείται ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με dabrafenib, θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib. Σε περίπτωση διάγνωσης RPED, ακολουθήστε το πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 3 που ακολουθεί για το trametinib (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 3 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το trametinib για RPED

Βαθμού 1 RPED

Συνεχίστε τη θεραπεία με μηνιαία αξιολόγηση του

 

 

αμφιβληστροειδούς έως την αποδρομή. Εάν η RPED

 

 

επιδεινωθεί ακολουθήστε τις παρακάτω οδηγίες και

 

 

διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση του trametinib για έως

 

 

και 3 εβδομάδες

Βαθμού 2-3 RPED

Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση του trametinib για έως

 

 

και 3 εβδομάδες

RPED που βελτιώνεται σε

Επανέναρξη του trametinib σε χαμηλότερη δόση (μείωση

εντός 3 εβδομάδων

κατά 0,5 mg) ή διακοπή του trametinib σε ασθενείς που

 

 

λαμβάνουν trametinib 1 mg ημερησίως

RPED που δεν βελτιώνεται

Διακόψτε οριστικά το trametinib

σε τουλάχιστον Βαθμού 1 εντός

 

3 εβδομάδων

 

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Διακόψτε οριστικά το trametinib σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν το trametinib λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib σε περιπτώσεις ILD ή πνευμονίτιδας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα με το trametinib σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου δεν μπορεί να καθοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης έναρξης. Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου δεν μπορεί να καθοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης έναρξης. Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib.

Μη Καυκάσιοι ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του trametinib σε μη Καυκάσιους ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών. Μπορεί να απαιτηθούν πιο συχνές προσαρμογές της δόσης (βλ. Πίνακες 1 και 2 παραπάνω) σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του trametinib σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών) δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Μελέτες σε ζώα νεαρής ηλικίας έχουν δείξει ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες δεν είχαν παρατηρηθεί σε ενήλικα ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

Τρόπος χορήγησης

Το trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται από στόματος με ένα γεμάτο ποτήρι νερό. Τα δισκία trametinib δεν θα πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται. Το trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται χωρίς φαγητό, τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από γεύμα.

Συνιστάται η δόση του trametinib να λαμβάνεται σε παρόμοια ώρα κάθε ημέρα. Όταν το trametinib και το dabrafenib λαμβάνονται σε συνδυασμό, η ημερήσια δόση του trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα είτε με την πρωινή είτε με την βραδυνή δόση του dabrafenib.

Σε περίπτωση εμέτου από τον ασθενή μετά τη λήψη του trametinib, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει εκ νέου τη δόση και θα πρέπει να πάρει την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο χορήγησης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με trametinib.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το trametinib χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την ΠΧΠ του dabrafenib πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με dabrafenib, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Εξέταση BRAF V600

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς των οποίων το μελάνωμα ήταν αρνητικό για τη μετάλλαξη BRAF V600.

Μονοθεραπεία με trametinib σε σύγκριση με αναστολείς του BRAF

Η μονοθεραπεία με trametinib δεν έχει συγκριθεί με αναστολέα του BRAF σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Βάσει συγκρίσεων μεταξύ μελετών, τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη φαίνεται να καταδεικνύουν παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ του trametinib και των αναστολέων του BRAF. Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης, ωστόσο, ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με trametinib σε σύγκριση με εκείνα που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με αναστολείς του BRAF.

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με μελάνωμα οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη υπό αναστολέα BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό του trametinib με dabrafenib οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF. Τα δεομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα είναι χαμηλότερη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, άλλες θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται πριν από τη θεραπεία με το συνδυασμό σε αυτόν τον πληθυσμό που έχει προηγουμένως λάβει σε αγωγή με αναστολέα του BRAF. Η αλληλουχία των θεραπειών μετά από εξέλιξη υπό θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF δεν έχει καθιερωθεί.

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμου trametinib και dabrafenib δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 το οποίο έχει εγκεφαλικές μεταστάσεις.

Νέες κακοήθειες

Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν το trametinib χρησημοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib.

Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC)

Περιστατικά (cuSCC) (περιλαμβανομένου του κερατοαναθώματος) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με trametinib, σε συνδυασμό με dabrafenib. Περιστατικά cuSCC μπορούν να αντιμετωπισθούν με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα αναφέρθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με trametinib, σε συνδυασμό με dabrafenib. Περιστατικά νέου πρωτοπαθούς μελανώματος μπορούν να αντιμετωπισθούν με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).

Μη- δερματικές κακοήθειες

Με βάση το μηχανισμό δράσης του το dabrafenib μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μη δερματικών κακοηθειών όταν είναι παρούσες μεταλλάξεις RAS. Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib, παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib

(παράγραφος 4.4).Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib εξαιτίας θετικών στη μετάλλαξη RAS κακοηθειών όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών, παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Η πιθανότητα εμφάνισης αυτών των επεισοδίων σε ασθενείς με ασταθείς ή/και συμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις ή χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 75.000) δεν έχει καθοριστεί καθώς οι ασθενείς με αυτές τις παθήσεις αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση των αντιαιμοπεταλιακών ή της αντιπηκτικής θεραπείας. Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Έχει αναφερθεί ότι το trametinib μειώνει το LVEF όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και της μείωσης του LVEF ήταν μεταξύ 2 και 5 μηνών.

Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Οι ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας II, III, ή IV κατά New York Heart Association, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εντός των τελευταίων 6 μηνών, κλινικά σημαντικές μη ελεγχόμενες αρρυθμίες και μη ελεγχόμενη υπέρταση αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της χρήσης σε αυτό τον πληθυσμό δεν είναι γνωστή. Το LVEF θα πρέπει να αξιολογείται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας με trametinib, ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και εν συνεχεία σε περίπου τριμηνιαία διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2 σχετικά με την τροποποίηση της δόσης).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, υπήρξαν περιστασιακές αναφορές οξείας, σοβαρή δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας λόγω μυοκαρδίτιδας. Πλήρης ανάρρωση παρατηρήθηκε όταν η θεραπεία διακόπηκε. Οι γιατροί θα πρέπει να είναι σε ετοιμότητα για το ενδεχόμενο μυοκαρδίτιδας σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα ή επιδεινούμενα καρδιακά σημεία ή συμπτώματα.

Πυρεξία

Πυρετός έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της πυρεξίας αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού (βλ. dabrafenib ΠΧΠ. Παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, η πυρεξία μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρά ρίγη, αφυδάτωση, και υπόταση που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib και η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥ 38,5oC παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.2) για τροποποιήσεις της δόσης του dabrafenib. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Υπέρταση

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το trametinib, με ρύθμιση της υπέρτασης με καθιερωμένη θεραπεία, κατά περίπτωση.

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ, το 2,4% (5/211) των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με trametinib ανέπτυξαν ILD ή πνευμονίτιδα. Και για τους πέντε ασθενείς απαιτήθηκε νοσηλεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της ILD ή της πνευμονίτιδας ήταν 160 ημέρες (εύρος: 60 έως 172 ημέρες). Στις μελέτες MEK115306 και MEK116513 < 1% (2/209) και 1% (4/350),

αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ανέπτυξαν πνευμονίτιδα ή ILD (βλ. παράγραφο 4.8).

Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2). Αν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib τότε η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχίζεται με την ίδια δόση.

Οπτική δυσλειτουργία

Διαταραχές που σχετίζονται με οπτική διαταραχή συμπεριλαμβανομένων των RPED και RVO, μπορεί να εμφανισθούν με το trametinib. Συμπτώματα όπως θαμπή όραση, μειωμένη οξύτητα και άλλα οπτικά φαινόμενα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το trametinib (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί ιρίτιδα και ιριδοκυκλίτιδα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib.

Το trametinib δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό RVO. Η ασφάλεια του trametinib σε άτομα με παράγοντες προδιάθεσης για ανάπτυξη RVO, όπως μη ελεγχόμενο γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση, μη ελεγχόμενη υπέρταση, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης ή ιστορικό υπεργλοιότητας ή σύνδρομα υπερπηκτικότητας, δεν έχει καθορισθεί.

Εάν οι ασθενείς αναφέρουν νέες οπτικές διαταραχές όπως μειωμένη κεντρική όραση, θαμπή όραση ή απώλεια της όρασης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με trametinib, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση. Σε περίπτωση διάγνωσης RPED θα πρέπει να ακολουθείται το πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 3 (βλ. παράγραφο 4.2). Αν γίνει διάγνωση ραγοειδίτιδας, παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib παράγραφος 4.4. Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με RVO, η θεραπεία με trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib μετά από διάγνωση RVO ή RPED. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib μετά από διάγνωση ραγοειδίτιδας.

Εξάνθημα

Έχει παρατηρηθεί εξάνθημα σε περίπου 60% των ασθενών σε μελέτες μονοθεραπείας με trametinib και σε περίπου 25% των ασθενών στις μελέτες συνδυασμού trametinib και dabrafenib MEK115306 και MEK116513 (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτήθηκε διακοπή ή μείωση της δόσης.

Ραβδομυόλυση

Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με trametinib. Σε πιο σοβαρές περιπτώσεις απαιτήθηκε νοσηλεία, προσωρινή ή οριστική διακοπή του trametinib. Τα σημεία ή τα συμπτώματα της ραβδομυόλυσης θα πρέπει να υποβάλλονται σε κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία όπως ενδείκνυται.

Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια έχει ταυτοποιηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib

(παράγραφος 4.4).

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).

Ηπατικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί ηπατικά ανεπιθύμητα συμβάντα σε κλινικές μελέτες με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με trametinib. Η ηπατική παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικώς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής του trametinib, η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (DVT)/Πνευμονική εμβολή (PE)

Πνευμονική εμβολή ή θρόμβωση εν τω βάθει φλέβας μπορεί να παρουσιαστεί όταν το trametinib χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα πνευμονικής εμβολής ή εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, όπως δύσπνοια, πόνο στο στήθος, ή πρήξιμο του βραχίονα ή στα πόδια, θα πρέπει να αναζητήσουν αμέσως ιατρική φροντίδα. Σε απειλητική για τη ζωή πνευμονική εμβολή να διακόπτεται μόνιμα το trametinib και το dabrafenib.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κολίτιδα και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, που συμπεριελάμβαναν θανατηφόρα κατάληξη, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλέπε παράγραφο 4.8). Η αγωγή με μονοθεραπεία trametinib ή σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού εκκολπωματίτιδας, μεταστάσεων στον γαστρεντερικό σωλήνα και την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων με αναγνωρισμένο κίνδυνο διάτρησης γαστρεντερικού σωλήνα.

4.5Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο trametinib

Καθώς το trametinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω αποακετυλίωσης που μεσολαβείται από υδρολυτικά ένζυμα (π.χ. καρβοξυλ-εστεράσες), δεν είναι πιθανό η φαρμακοκινητική του να επηρεαστεί από άλλους παράγοντες μέσω μεταβολικών αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.2). Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω αυτών των υδρολυτικών ενζύμων δεν μπορούν να αποκλειστούν και θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκθεση στο trametinib.

Το trametinib είναι ένας in vitro υπόστρωμα του µεταφορέα εκροής P-gp. Καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η υψηλή αναστολή της ηπατικής P-gp μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα trametinib, συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται trametinib με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ριτοναβίρη, κινιδίνη, ιτρακοναζόλη).

Επίδραση του trametinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Με βάση τα δεδομένα in vitro και in vivo, το trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει σημαντικά τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μέσω αλληλεπίδρασης με τα ένζυμα CYP ή τους μεταφορείς (βλ. παράγραφο 5.2). Το trametinib μπορεί να οδηγήσει σε παροδική αναστολή των υποστρωμάτων του BCRP (π.χ. πιταβαστατίνη) στο έντερο, η οποία μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με κλιμακωτή χορήγηση της δόσης (με διαφορά 2 ωρών) αυτών των παραγόντων και του trametinib.

Συνδυασμός με dabrafenib

Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 της ΠΧΠ του dabrafenib για αλληλεπιδράσεις.

Επίδραση της τροφής στο trametinib

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από το γεύμα λόγω της επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση του trametinib (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2).

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίδεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν άκρως αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το trametinib και για

4 μήνες μετά τη θεραπεία.

Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν τα ορμονικά αντισυλληπτικά επηρεάζονται από το trametinib. Για την πρόληψη της κύησης, συνιστάται οι γυναίκες ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά να χρησιμοποιούν μία επιπρόσθετη ή εναλλακτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά τη διακοπή του trametinib.

Η χρήση με dabrafenib μπορεί να καταστήσει τα ορμονικά αντισυλληπτικά λιγότερο αποτελεσματικά και ως εκ τούτου μία εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης, όπως μία μέθοδος φραγμού, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ dabrafenib για περισσότερες πληροφορίες.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του trametinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το trametinib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες ή θηλάζουσες μητέρες. Αν το trametinib χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει trametinib, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το trametinib απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα βρέφη που θηλάζουν. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί το trametinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους για το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα, αλλά έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. παράγραφο 5.3). Το trametinib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα στον άνθρωπο.

Άνδρες που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib

Επιπτώσεις στη σπερματογένεση έχουν παρατηρηθεί σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε dabrafenib. Οι άρρενες ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για περισσότερες πληροφορίες.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το trametinib έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς να εκτελεί δραστηριότητες που απαιτούν κρίση, κινητικές και γνωστικές δεξιότητες. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα κόπωσης, ζάλης και οφθαλμικών προβλημάτων που μπορεί να επηρεάσουν αυτές τις δραστηριότητες.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ηασφάλεια της μονοθεραπείας με trametinib έχει αξιολογηθεί στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας των 329 ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 που αντιμετωπίστηκαν με trametinib 2 mg ημερησίως. Από αυτούς τους ασθενείς, 211 ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με trametinib για μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή, μελέτη φάσης III MEK114267 (METRIC) (βλ .παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 20%) για το trametinib ήταν εξάνθημα, διάρροια, κόπωση, περιφερικό οίδημα, ναυτία και δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή.

Ηασφάλεια του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib έχει αξιολογηθεί στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας 641 ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 ή προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με trametinib 2 mg ημερησίως και dabrafenib150 mg δύο φορές ημερησίως. Από αυτούς τους ασθενείς οι 559 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό για θετικό σε μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης ΙΙΙ, τις MEK115306 (COMBI-d) και MEK116513 (COMBI-v), και 82 έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό για θετικό σε μετάλλαξη BRAF V600 NSCLC σε μία μη- τυχαιοποιημένη, πολλαπλών κοορτών μελέτη Φάσης ΙΙ BRF113928 (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 20%) για το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ήταν πυρεξία, ναυτία,, διάρροια, κόπωση, ρίγη, πονοκέφαλος, έμετος, αρθραλγία, υπέρταση, εξάνθημα και βήχας.

Περιληπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA.

Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη:

Πολύ συχνές

≥1/10

Συχνές

≥1/100 έως <1/10

Όχι συχνές

≥1/1.000 έως <1/100

Σπάνιες

1/10.000 έως <1/1.000

Μη γνωστές

(δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οι κατηγορίες καθορίστηκαν με βάση τις απόλυτες συχνότητες στα δεδομένα της κλινικής μελέτης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Μονοθεραπεία tremetinb

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας της μονοθεραπείας με trametinib (n=329)

Κατηγορία Οργανικού

Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί)

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Συστήματος

 

 

 

 

Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές

Παρωνυχία

Κυτταρίτιδα

 

 

 

 

 

 

 

Φλυκταινώδες εξάνθημα

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

αιμοποιητικού και του

Συχνές

Αναιμία

λεμφικού συστήματος

 

 

Διαταραχές του

Συχνές

Υπερευαισθησίαα

ανοσοποιητικού συστήματος

 

 

Διαταραχές του

 

 

μεταβολισμού και της

Συχνές

Αφυδάτωση

θρέψης

 

 

 

 

Όραση θαμπή

 

 

 

 

Συχνές

Περικογχικό οίδημα

 

 

Οπτική διαταραχή

Οφθαλμικές διαταραχές

 

Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια

 

 

 

Οίδημα της οπτικής θηλής

 

 

 

Όχι συχνές

 

 

Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

 

 

 

 

 

Απόφραξη αμφιβληστροειδικής

 

 

φλέβας

 

 

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές

Μειωμένο κλάσμα εξώθησης

 

 

 

Βραδυκαρδία

 

 

 

Όχι συχνές

Καρδιακή ανεπάρκεια

 

Πολύ συχνές

Υπέρταση

Αγγειακές διαταραχές

Αιμορραγίαβ

 

Συχνές

Λεμφοίδημα

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

Βήχας

αναπνευστικού συστήματος,

Δύσπνοια

 

του θώρακα και του

Συχνές

Πνευμονίτιδα

μεσοθωράκιου

Όχι συχνές

Διάμεση πνευμονοπάθεια

 

 

Διάρροια

 

 

Ναυτία

 

Πολύ συχνές

Έμετος

 

Δυσκοιλιότητα

 

 

Διαταραχές του

 

Κοιλιακό άλγος

γαστρεντερικού

 

Ξηροστομία

 

Συχνές

Στοματίτιδα

 

 

Διάτρηση του γαστρεντερικού

 

Όχι συχνές

σωλήνα

 

 

Κολίτιδα

 

 

Εξάνθημα

 

 

Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

 

Πολύ συχνές

Ξηροδερμία

 

 

Κνησμός

Διαταραχές του δέρματος

 

Αλωπεκία

και του υποδόριου ιστού

 

Ερύθημα

 

 

Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας

 

Συχνές

ερυθροδυσαισθησίας

 

 

Ρωγμές δέρματος

 

 

Σκασμένο δέρμα

Διαταραχές του

 

 

μυοσκελετικού συστήματος

Όχι συχνές

Ραβδομυόλυση

και του συνδετικού ιστού

 

 

 

 

Κόπωση

Γενικές διαταραχές και

Πολύ συχνές

Περιφερικό οίδημα

 

Πυρεξία

καταστάσεις της οδού

 

 

Οίδημα προσώπου

χορήγησης

 

Συχνές

Φλεγμονή βλεννογόνου

 

 

 

Εξασθένιση

 

Πολύ συχνές

Αυξημένη ασπαρτική

 

αμινοτρανσφεράση

 

 

 

 

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της

Παρακλινικές εξετάσεις

 

αλανίνης

Συχνές

Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

 

 

αίματος

 

 

 

 

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση

 

 

αίματος

α Μπορεί να παρουσιαστεί με συμπτώματα όπως πυρετός, εξάνθημα, αυξημένες τρανσαμινάσες και οπτικές διαταραχές.

β Στα συμβάντα περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων: επίσταξη, αιματοχεσία, ουλορραγία, αιματουρία, αιμορραγία του ορθού και των αιμορροΐδων, γαστρορραγία, κολπική αιμορραγία, αιμορραγία του επιπεφυκότα, ενδοκρανιακή αιμορραγία και αιμορραγία μετά από επέμβαση.

Πίνακας 5 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (n=641)

Κατηγορία Οργανικού

Συχνότητα (όλοι οι

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Συστήματος

βαθμοί)

 

 

Πολύ συχνές

Ουρολοίμωξη

 

Ρινοφαρυγγίτιδα

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Κυτταρίτιδα

Συχνές

Θυλακίτιδα

 

 

Παρονυχία

 

 

 

 

Εξάνθημα φλυκταινώδες

 

 

Δερματικό ακανθοκυτταρικό

Νεοπλάσματα

Συχνές

καρκίνωμαα

καλοήθη,κακοήθη και μη

Θήλωμαβ

καθορισμένα(περιλαμβάνονται

 

Σμηγματορροϊκή κεράτωση

κύστεις και πολύποδες)

Όχι συχνές

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

 

Ακροχορδώνες (εκκρεμή)

 

 

 

Πολύ συχνές

Ουδετεροπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού

 

Αναιμία

και του λεμφικού συστήματος

Συχνές

Θρομβοπενία

 

 

Λευκοπενία

Διαταραχές του

Όχι συχνές

Υπερευαισθησίαγ

ανοσοποιητικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές

Μειωμένη όρεξη

Διαταραχές του μεταβολισμού

 

Αφυδάτωση

Συχνές

Υπονατριαιμία

και της θρέψης

Υποφωσφοραιμία

 

 

 

 

Υπεργλυκαιμία

Διαταραχές του νευρικού

Πολύ συχνές

Κεφαλαλγία

συστήματος

Ζάλη

 

 

Συχνές

Όραση θαμπή

 

Δυσλειτουργία της όρασης

 

 

 

 

Αγγειακή διαταραχή του

Οφθαλμικές διαταραχές

 

αμφιβληστροειδούς,

Όχι συχνές

Ραγοειδίτιδα

 

 

Αποκόλληση του

 

 

 

 

αμφιβληστροειδούς

 

 

Περικογχικό οίδημα

 

Συχνές

Κλάσμα εξώθησης μειωμένο

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές

Βραδυκαρδία

Μη γνωστές

Μυοκαρδίτιδα

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Υπέρταση

Αγγειακές διαταραχές

Αιμορραγίαδ

Συχνές

Υπόταση

 

 

Λεμφοίδημα

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

Βήχας

αναπνευστικού

 

Δύσπνοια

συστήματος,του θώρακα και

Συχνές

Πνευμονίτιδα

του μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Κοιλιακό άλγος

 

 

Δυσκοιλιότητα

 

Πολύ συχνές

Διάρροια

 

 

Ναυτία

Διαταραχές του

 

΄Εμετος

 

Ξηροστομία

γαστρεντερικού συστήματος

Συχνές

Στοματίτιδα

 

 

 

 

Παγκρεατίτιδα

 

Όχι συχνές

Διάτρηση του γαστρεντερικού

 

σωλήνα

 

 

 

 

Κολίτιδα

 

 

Ξηροδερμία

 

Πολύ συχνές

Κνησμός

 

Εξάνθημα

 

 

 

 

Ερύθημα

 

 

Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

 

 

Ακτινική κεράτωση

Διαταραχές του δέρματος και

 

Νυκτερινοί ιδρώτες

 

Υπερκεράτωση

του υποδόριου ιστού

 

 

Αλωπεκία

 

 

 

Συχνές

Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας

 

 

ερυθροδυσαισθησίας

 

 

Βλάβη δέρματος

 

 

Υπεριδρωσία

 

 

Υποδερματίτιδα

 

 

Ρωγμές δέρματος

Διαταραχές του

 

Αρθραλγία

Πολύ συχνές

Μυαλγία

μυοσκελετικού συστήματος

Άλγος των άκρων

και του συνδετικού ιστού

 

 

Μυϊκοί σπασμοί

 

 

Διαταραχές των νεφρών και

Συχνές

Νεφρική ανεπάρκεια

των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές

Νεφρίτιδα

 

 

Κόπωση

 

 

Ρίγη

Γενικές διαταραχές και

Πολύ συχνές

Εξασθένιση

 

Οίδημα περιφερικό

καταστάσεις της οδού

 

 

Πυρεξία

χορήγησης

 

 

Φλεγμονή βλεννογόνου

 

 

 

Συχνές

Γριππώδης συνδρομή

 

 

Οίδημα προσώπου

 

 

Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

 

Πολύ συχνές

αυξημένη

 

Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

 

 

 

 

αυξημένη

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Αλκαλική φωσφατάση αίματος

 

οστική αυξημένη

 

 

 

Συχνές

γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη

 

 

 

 

Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

 

 

αυξημένη

 

 

 

α cu SCC: SCC. SCC του δέρματος, SCC in situ (νόσος του Bowen) και κερατοακάνθωμα β Θήλωμα, θήλωμα του δέρματος γ Περιλαμβάνει την υπερευαισθησία στο φάρμακο

δ Αιμορραγία από διάφορες περιοχές, συμπεριλαμβανομένης και της ενδοκρανιακής αιμορραγίας και μοιραίας αιμορραγίας

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Νέες κακοήθειες

Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών, παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν ήπια. Θανατηφόρες ενδοκρανιακές αιμορραγίες παρουσιάσθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib στο 1% (8/641) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη της πρώτης εμφάνισης αιμορραγικών περιστατικών για τον συνδυασμό των trametinib και dabrafenib ήταν 94 ημέρες στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του μελανώματος και 75 ημέρες στη μελέτη του NSCLC για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία κατά του καρκίνου

Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση των αντιαιμοπεταλιακών ή της αντιπηκτικής θεραπείας. Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. (βλ. παράγραφο 4.4).

Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Έχει αναφερθεί ότι το trametinib μειώνει το LVEF όταν χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Σε κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας καρδιακής ανεπάρκειας και μείωσης του LVEF ήταν από 2 έως 5 μήνες. Στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, μείωση του LVEF αναφέρθηκε στο 8% (54/641) των ασθενών με τα περισσότερα περιστατικά να είναι ασυμπτωματικά και αναστρέψιμα .Οι ασθενείς με LVEF χαμηλότερο από το θεσμοθετημένο κατώτερο φυσιολογικό όριο δεν περιελήφθησαν στις κλινικές μελέτες με trametinib.Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παθήσεις που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Πυρεξία

Πυρετός έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Εν τούτοις η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της πυρεξίας αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού (Παρακαλούμε ανατρέξτε στις παραγράφους 4.4 και4.8 της ΠΧΠ του dabrafenib).

Ηπατικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί ηπατικά ανεπιθύμητα συμβάντα σε κλινικές μελέτες με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Από τις ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες, η αύξηση της ALT και AST ήταν οι πιο κοινές εκδηλώσεις και η πλειονότητα ήταν είτε Βαθμού 1 είτε 2. Για μονοθεραπεία με trametinib, περισσότερο από το 90% αυτών του ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκαν τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Τα ηπατικά συμβάντα ανιχνεύθηκαν σε κλινικές δοκιμές με παρακολούθηση κάθε τέσσερις εβδομάδες Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με trametinib κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες. Η ηπατική παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπέρταση

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib, σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ρύθμιση της υπέρτασης με καθιερωμένη θεραπεία, κατά περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με trametinib ή σε συνδυασμό με dabrafenib, μπορεί να αναπτύξουν ILD ή πνευμονίτιδα. Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οπτική δυσλειτουργία

Διαταραχές που σχετίζονται με οπτικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων των RPED και RVO, έχουν παρατηρηθεί με το trametinib. Συμπτώματα όπως θαμπή όραση, μειωμένη οξύτητα και άλλες οπτικές διαταραχές έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το trametinib (βλ. παραγράφους 4.2 και

4.4).

Εξάνθημα

Εξάνθημα παρατηρήθηκε σε περίπου 60% των ασθενών όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία και σε περίπου 25% των ασθενών στις μελέτες συνδυασμού trametinib και dabrafenib στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας. Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτήθηκε τυχόν προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ραβδομυόλυση

Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib. Τα σημεία ή τα συμπτώματα της ραβδομυόλυσης θα πρέπει υποβάλλονται σε κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία όπως ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4,4).

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια έχει ταυτοποιηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στη μελέτη φάσης III με trametinib σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα (n=211), 49 ασθενείς (23%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και 9 ασθενείς (4%) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Το ποσοστό των ατόμων που εμφάνισαν ανεπιθύμητα συμβάντα (AE) και σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (SAE) ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών και των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν AE που οδηγούν σε οριστική διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος, μείωση της δόσης και προσωρινή διακοπή της δόσης σε σύγκριση με τα άτομα ηλικίας < 65 ετών.

Στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (n=641) 180 ασθενείς (28%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. 50 ασθενείς (8%) ήταν ≥ 75 ετών. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοια σε άτομα ηλικίας < 65 ετών και άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών σε όλες τις μελέτες. Οι ασθενείς ≥ 65 ετών είχαν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε

μόνιμη διακοπή του φαρμάκου, μείωση της δόσης και διακοπή της δόσης από ότι εκείνους που ήταν < 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

4.9Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες με μονοθεραπεία με trametinib αναφέρθηκε μία περίπτωση ακούσιας υπερδοσολογίας με εφάπαξ δόση 4 mg. Δεν αναφέρθηκαν AE μετά από αυτό το περιστατικό υπερδοσολογίας με το trametinib. Σε κλινικές μελέτες με το συνδυασμό trametinib και dabrafenib 11 ασθενείς ανέφεραν υπερδοσολογία trametinib (4 mg). Δεν αναφέρθηκαν SAE. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση κατά περίπτωση.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE25

Μηχανισμός δράσης

Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνο, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και ΜΕΚ2. Οι πρωτεΐνες MEK αποτελούν συστατικά της εξωκυττάριας οδού της κινάσης που ρυθμίζεται από σήματα (ERK). Σε ασθενείς με μελάνωμα και άλλους καρκίνους, αυτή η οδός συχνά ενεργοποιείται από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF το οποίο ενεργοποιεί τη MEK. Το trametinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από το BRAF και αναστέλλει την δράση της κινάσης ΜΕΚ. Το trametinib αναστέλλει την κυτταρική αύξηση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF V600 και επιδεικνύει αντινεοπλασματική δράση σε μοντέλα ζώων με μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600.

Συνδυασμός με dabrafenib

Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK. Επομένως, το trametinib και το dabrafenib αναστέλλουν δύο κινάσες σε αυτό το μονοπάτι, τις MEK και RAF, και, κατά συνέπεια, ο συνδυασμός παρέχει ταυτόχρονη αναστολή του μονοπατιού. Ο συνδυασμός trametinib με dabrafenib έχει δείξει αντικαρκινική δραστικότητα στις κυτταρικές σειρές του μελανώματος που είναι θετικές για τη μετάλλαξη BRAF V600 in vitro και καθυστερεί την εμφάνιση αντίστασης in vivo σε ξενομοσχεύματα μελανώματος θετικά στη μετάλλαξη BRAF V600.

Προσδιορισμός της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του trametinib, ή του συνδυασμού με dabrafenib οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη θετική κατάσταση νεοπλάσματος ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600 μέσω μίας έγκυρης δοκιμασίας.

Σε κλινικές μελέτες, διενεργήθηκε κεντρικός έλεγχος για τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση δοκιμασίας για τη μετάλλαξη BRAF στο πιο πρόσφατο διαθέσιμο δείγμα του όγκου. Πρωτοπαθής όγκος ή όγκος από μεταστατική εστία ελέγχθηκε με μία έγκυρη δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που αναπτύχθηκε από τη Response Genetics Inc. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε ειδικά για τη διαφορική ανίχνευση των μεταλλάξεων V600E και V600K. Κατάλληλοι για συμμετοχή στη μελέτη ήταν μόνο οι ασθενείς με όγκους θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K.

Στη συνέχεια, τα δείγματα όλων των ασθενών επανεξετάστηκαν χρησιμοποιώντας την έγκυρη δοκιμασία bioMerieux (bMx) THxID BRAF που έχει πιστοποίηση CE. Η δοκιμασία bMx THxID BRAF είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια PCR που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από FFPE νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε για την ανίχνευση των μεταλλάξεων BRAF V600E και V600K με υψηλή ευαισθησία (έως 5% για τις ακολουθίες V600E και V600K σε ένα περιβάλλον με ακολουθία φυσικού τύπου χρησιμοποιώντας DNA που έχει εξαχθεί από FFPE ιστό). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αμφίδρομες αναλύσεις ακολουθίας Sanger έχουν δείξει ότι η εξέταση ανιχνεύει, επίσης, τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600E/K601E με μικρότερη ευαισθησία. Από τα δείγματα των μη κλινικών και των κλινικών μελετών (n=876) που ήταν θετικά για τη μετάλλαξη κατά τη δοκιμασία THxID BRAF και ακολούθως αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αναφοράς, η ειδικότητα της δοκιμασίας ήταν 94%.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το trametinib κατέστειλε τα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης ERK σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF και σε μοντέλα αλλομοσχεύματος μελανώματος.

Στους ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF και NRAS, η χορήγηση trametinib οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενες μεταβολές των βιολογικών δεικτών του όγκου συμπεριλαμβανομένων της αναστολής της φωσφορυλιωμένης ERK, της αναστολής του Ki67 (δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού) και των αυξήσεων του p27 (δείκτης απόπτωσης). Οι μέσες συγκεντρώσεις του trametinib που παρατηρήθηκαν μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 2 mg ημερησίως υπερβαίνουν την προκλινική συγκέντρωση-στόχο στο 24-ωρο μεσοδιάστημα χορήγησης των δόσεων και, ως εκ τούτου, παρέχουν διαρκή αναστολή της οδού της MEK.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελάνωμα

Σε κλινικές μελέτες μελετήθηκαν μόνο ασθενείς με δερματικό μελάνωμα. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μελάνωμα του οφθαλμού ή του βλεννογόνου δεν έχει αξιολογηθεί.

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της συνιστώμενης δόσης του trametinib (2 mg ημερησίως) σε συνδυασμό με dabrafenib (150 mg δύο φορές ημερησίως) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 μελετήθηκε σε δύο μελέτες φάσης

ΙΙΙ και σε μία υποστηρικτική μελέτη φάσης Ι/ΙΙ.

MEK115306 (COMBI-d):

Η μελέτη MEK115306 ήταν μία φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης του συνδυασμού dabrafenib και trametinib έναντι dabrafenib και εικονικού φαρμάκου στην 1η γραμμή θεραπεία για άτομα με μη εξαιρέσιμο (Σταδίου IIIC) ή μεταστατικό (Σταδίου IV) θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E/K δερματικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο τη συνολική επιβίωση (OS). Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K).

Τυχαιοποιήθηκε ένα σύνολο 423 ασθενών σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβει είτε συνδυασμό (N=211) είτε dabrafenib (N=212). Τα περισσότερα άτομα ήταν Καυκάσιοι (> 99%) και άρρενες (53%), με διάμεση ηλικία 56 ετών (το 28% ήταν ≥ 65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IVM1c (67%). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ ULN (65%), κατάσταση λειτουργικότητας σύμφωνα με το Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (72%), και σπλαχνική νόσο (73%)

κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε μετάλλαξη BRAF V600E (85%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Η τελική ανάλυση OS (12 Ιανουαρίου 2015) επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση βελτίωση στην OS για τον συνδυασμό συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με dabrafenib (Εικόνα 1). Οι εκτιμήσεις OS 1- έτους (74%) και 2-ετών (51%) για το σκέλος συνδυασμού ήταν μεγαλύτερες σε σχέση με αυτές που αφορούσαν στη μονοθεραπεία με dabrafenib (68% και 42% αντίστοιχα).

Εικόνα 1 Καμπύλες συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier για τη μελέτη MEK115306 (Πληθυσμός

ITT)

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (N=211)

 

placebo (N=212)

Συνολική Επιβίωση (ΟS) 12 Ιανουαρίου 2015

 

Αριθμός συμβάντων (%)

99 (47%)

 

123 (58%)

Διάμεση OS (μήνες)

25,1

 

18,7

Προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου

0,71 (0,55, 0,92)

(95% ΔΕ)

 

 

 

Διαστρωματωμένη τιμή P Log-

0,011

 

Rank

 

 

 

Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις παρατηρήθηκαν για το κύριο καταληκτικό σημείο της PFS και το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR). Παρατηρείται, επίσης, μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) (Πίνακας 6).

Πίνακας 6 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MEK115306 (COMBI-d)

Καταληκτικό

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

σημείο

Trametinib

 

Εικονικό

Trametinib

 

Εικονικό

 

(N=211)

 

φάρμακο

(N=211)

 

φάρμακο

 

 

 

(n=212)

 

 

(n=212)

Καταληκτική

26 Αυγούστου 2013

12 Ιανουαρίου 2015

ημερομηνία

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Εξέλιξη της νόσου

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

ή θάνατος, n (%)

 

 

 

 

 

 

Διάμεση PFS,

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

μήνες (95 % ΔΕ)

(7,7, 11,1)

 

(5.9, 10.9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Λόγος κινδύνου

0,75

 

0,67

(95% ΔΕ)

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

Τιμή P

0,035

<0,001

ORR

 

 

(95% ΔΕ)

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

 

(46,3, 60,2)

Διαφορά ORR

15e

 

 

15e

(95% ΔΕ)

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

Τιμή P

0,0015

0,0014

Διάμεση DoRc

 

 

 

 

 

 

(μήνες)

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95% ΔΕ)

(7,4, NR)

 

(7,5, NR)

(9,4,19,5)

 

(9,1, 13,8)

a – Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (εκτίμηση ερευνητή)

b – Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης=Πλήρης ανταπόκριση + Μερική ανταπόκριση c – Διάρκεια της ανταπόκρισης

d – Στο χρονικό σημείο αναφοράς, η πλειοψηφία (≥59%) των εκτιμώμενων από τον ερευνητή απαντήσεων βρίσκονταν ακόμα σε εξέλιξη

e – Η διαφορά στο ORR υπολογίστηκε βάσει μη στρογγυλοποιημένου αποτελέσματος ORR

ΔΕ=Δεν επιτεύχθηκε

MEK116513 (COMBI-v):

Η μελέτη MEK116513 ήταν μία 2-σκελών, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ σύγκρισης της συνδυαστικής θεραπείας dabrafenib και trametinib με μονοθεραπεία με vemurafenib στο θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μεταστατικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ΟS με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο την PFS. Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K).

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 704 άτομα σε αναλογία 1:1 είτε σε συνδυασμό είτε σε vemurafenib. Τα περισσότερα άτομα ήταν καυκάσιοι (>96%) και άρρενες (55%), με διάμεση ηλικία 55 ετών (το 24 % ήταν ≥ 65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IV M1c (61% συνολικά). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ ULN (67%), κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (70%), και σπλαχνική νόσο (78%) κατά την αρχική εκτίμηση. Συνολικά, το 54% των ατόμων είχε < 3 εστίες νόσου κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E μελάνωμα (89%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Η τελική OS (17 Απριλίου 2015) επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS συνδυαστική θεραπεία συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με vemurafenib (Εικόνα 2). Η εκτίμηση 12-μηνών για την OS ήταν 72% για τη συνδυαστική θεραπεία και 65% για το vemurafenib.

Εικόνα 2 Καμπύλες Kaplan-Meier για την ενημερωμένη ανάλυση OS για τη μελέτη MEK116513

 

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Συνολική επιβίωσηl 13 Μαρτίου 2015

 

 

 

Αριθμός συμβάντων (%)

 

155 (44%)

 

195 (55%)

Διάμεση OS (μήνες)

 

25,6

 

18,0

Προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου

 

0,66 (0,53, 0,81)

(95% ΔΕ)

 

 

 

 

Διαστρωματωμένη τιμή P Log-

 

<0,001

 

Rank

 

 

 

 

Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της PFS και του ORR. Παρατηρείται, επίσης, μεγαλύτερη DoR (Πίνακας 7).

Πίνακας 7 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MEK116513 (COMBI-v)

Καταληκτικό σημείο

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

Trametinib

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

Εξέλιξη της νόσου ή θάνατος,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

Διάμεση PFS (μήνες)

11,4

 

7,3

(95% ΔΕ)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Λόγος κινδύνου

 

0,56

(95% ΔΕ)

 

(0,46, 0,69)

Τιμή P

 

<0,001

 

 

 

ORRb

226 (64)

 

180 (51)

(95% ΔΕ)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

Διαφορά ORR

 

(95% ΔΕ)

 

(5,7, 20,2)

Τιμή P

 

0,0005

 

 

 

 

DoR (μήνες)

 

 

 

Διάμεση τιμή

13,8

 

7,5

(95% ΔΕ)

(11,0, NR)

 

(7,3, 9,3)

Προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν τον συνδυασμό trametinib με dabrafenib, οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με προηγούμενο αναστολέα BRAF.

Το μέρος B της μελέτης BRF113220 συμπεριέλαβε μία κοορτή 26 ασθενών, η οποία εμφάνισε εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα BRAF. Ο συνδυασμός 2 mg trametinib ημερησίως και 150 mg dabrafenib δύο φορές ημερησίως επέδειξε περιορισμένη κλινική δραστηριότητα στους ασθενείς που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με αναστολέα BRAF.(βλ. παράγραφο 4.4) Το επιβεβαιωμένο κατά την εκτίμηση του ερευνητή ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 15% (95% ΔΕ: 4,4, 34,9) και η διάμεση PFS ήταν 3,6 μήνες (95% ΔΕ: 1,9, 5,2). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στους 45 ασθενείς που διασταυρώθηκαν από μονοθεραπεία με dabrafenib σε συνδυασμό trametinib 2 mg ημερησίως και dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως στο Μέρος C αυτής της μελέτης. Σε αυτούς τους ασθενείς, 13% (95% ΔΕ: 5,0, 27,0) επιβεβαιωμένου ποσοστού ανταπόκρισης παρατηρήθηκε με διάμεση PFS 3,6 μηνών (95% ΔΕ: 2, 4).

Μονοθεραπεία με trametinib

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib σε ασθενείς με μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF (V600E και V600K) αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης III (MEK114267 [METRIC]). Η μέτρηση της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF V600 των ασθενών ήταν απαραίτητη.

Οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς (N=322) ή οι ασθενείς που ενδεχομένως είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου [πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT)] τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν trametinib 2 mg ημερησίως ή χημειοθεραπεία (δακαρβαζίνη 1000 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες ή πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες). Η θεραπεία για όλους τους ασθενείς συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου, το θάνατο ή την απόσυρση.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του trametinib σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία αναφορικά με την PFS σε ασθενείς με θετικό για τη μετάλλαξη BRAF V600E/K προχωρημένο/μεταστατικό μελάνωμα χωρίς ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο (N=273) που θεωρείται ο κύριος πληθυσμός αποτελεσματικότητας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η PFS στον πληθυσμό ITT και η OS, το ORR, και η DoR στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας και στον πληθυσμό ITT. Στους ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας επετράπη η μετάβαση στο σκέλος του trametinib μετά από ανεξάρτητη επιβεβαίωση της εξέλιξης. Από τους ασθενείς με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου στο σκέλος της χημειοθεραπείας, συνολικά 51 (47%) μεταπήδησαν σε trametinib.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ισορροπημένα ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας και τον πληθυσμό ITT. Στον πληθυσμό ITT, το 54% των ασθενών ήταν άνδρες και όλοι ήταν Καυκάσιοι. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη (22% ήταν ηλικίας

65 ετών). Όλοι οι ασθενείς είχαν βαθμολογία λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG και το 3% είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο. Οι περισσότεροι ασθενείς (87%) στον πληθυσμό ITT είχαν μετάλλαξη BRAF V600E και το 12% των ασθενών είχαν BRAF V600K. Οι περισσότεροι ασθενείς (66%) δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο.

Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας ήταν σε συμφωνία με εκείνα στον πληθυσμό ITT, ως εκ τούτου, στον Πίνακα 8 παρουσιάζονται μόνο τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό ITT. Οι καμπύλες Kaplan-Meier της OS που εκτιμήθηκε από τον ερευνητή (ανάλυση post-hoc 20 Μαΐου 2013) παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή (πληθυσμός

ITT)

Καταληκτικό σημείο

Trametinib

 

Χημειοθεραπείαα

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη

(N=214)

 

(N=108)

Διάμεση PFS (μήνες)

4,8

 

1,5

 

(95 % CI)

(4,3, 4,9)

 

(1,4, 2,7)

Αναλογία Κινδύνου

 

0,45

 

(95% CI)

 

(0,33, 0,63)

 

Τιμή Ρ

 

<0,0001

Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης

 

(%)

 

 

 

 

ITT=Με πρόθεση θεραπείας, PFS=Επιβίωση χωρίς εξέλιξη, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

α

Στη χημειοθεραπεία συμπεριλαμβάνονται οι ασθενείς που έλαβαν δακαρβαζίνη (DTIC) 1000 mg/m2 κάθε

 

3 εβδομάδες ή πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες.

 

 

Το αποτέλεσμα για την PFS ήταν σταθερό στην υποομάδα των ασθενών με θετικό στη μετάλλαξη V600K μελάνωμα (HR=0,50, [95% CI: 0,18, 1,35], p=0,0788).

Κατά την ημερομηνία περικοπής δεδομένων της 20ης Μαΐου 2013, πραγματοποιήθηκε μία επιπρόσθετη ανάλυση της OS, βλ. Πίνακα 9.

Κατά τον Οκτώβριο του 2011, είχε μεταπηδήσει το 47% των ατόμων ενώ κατά το Μάιο του 2013, είχε μεταπηδήσει το 65% των ατόμων.

Πίνακας 9 Δεδομένα επιβίωσης από τις κύριες και τις post-hoc αναλύσεις

Ημερομηνία

Θεραπεία

Αριθμός

Διάμεσος OS

Αναλογία

Ποσοστό

περικοπής

 

θανάτων

(μήνες, 95%

κινδύνου (95 %

επιβίωσης

 

 

(%)

CI)

CI)

στους

 

 

 

 

 

12 μήνες

 

 

 

 

 

(95% CI)

Χημειοθεραπεία,

29 (27)

ΔΕ

 

ΔΕ

Οκτωβρίου

(n=108)

 

 

0,54 (0,32, 0,92)

 

Trametinib

35 (16)

ΔΕ

 

ΔΕ

 

(n=214)

 

 

 

 

20 Μαΐου

Χημειοθεραπεία,

67 (62)

11,3 (7,2, 14,8)

 

50 (39,59)

(n=108)

 

 

0,78 (0,57, 1,06)

 

 

Trametinib

137 (64)

15,6 (14,0,

 

61(54, 67)

 

(n=214)

 

17,4)

 

 

ΔΕ=δεν επιτεύχθηκε

Εικόνα 3 Καμπύλες Kaplan-Meier συνολικής επιβίωσης (OS –ad hoc ανάλυση 20 Μαΐου 2013)

Προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του BRAF

Σε μία μονού σκέλους μελέτη Φάσης II, που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης, της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής μετά από χορήγηση δόσης trametinib 2 mg ημερησίως σε ασθενείς με θετικό για τη μετάλλαξη BRAF V600E, V600K, ή V600D μεταστατικό μελάνωμα (MEK113583), εντάχθηκαν δύο ξεχωριστές κοορτές: Κοορτή Α: ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με αναστολέα του BRAF είτε με είτε χωρίς άλλη προηγούμενη θεραπεία, Κοορτή Β: ασθενείς με τουλάχιστον 1 προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία, χωρίς προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του BRAF.

Στην Κοορτή Α αυτής της μελέτης, το trametinib δεν επέδειξε κλινική δράση σε ασθενείς που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του BRAF.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Μελέτη BRF113928

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib σε συνδυασμό με το dabrafenib μελετήθηκε σε μία Φάσης ΙΙ, τριών κοορτών, πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη και ανοικτή μελέτη στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με NSCLC σταδίου IV με μετάλλαξη BRAF V600E. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ORR με χρήση Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης (‘Response Evaluation Criteria In Solid Tumors’ (RECIST 1.1)) αξιολογημένα από τον ερευνητή. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τα DoR, PFS, OS, ασφάλεια και φαρμακοκινητική πληθυσμού. ORR, DoR και PFS αξιολογήθηκαν επίσης από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (IRC) ως ανάλυση ευαισθησίας.

Οι κοορτές εντάχθηκαν διαδοχικά:

Κοορτή A: Μονοθεραπεία (dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως), εντάχθηκαν 84 ασθενείς. 78 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει συστηματική θεραπεία για μεταστατική νόσο.

Κοορτή B: Θεραπεία συνδυασμού (dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως και trametinib 2 mg μία φορά ημερησίως), εντάχθηκαν 59 ασθενείς. 57 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει 1-3 γραμμές προηγούμενης συστηματικής θεραπείας για μεταστατική νόσο. 2 ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία και περιελήφθησαν στην ανάλυση για τους ασθενείς που συμμετείχαν στην Κοορτή C.

Κοορτή C: Θεραπεία συνδυασμού (dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως και trametinib

2 mg μία φορά ημερησίως), 34 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν το υπό μελέτη φάρμακο ως θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατική νόσο.

Μεταξύ των συνολικά 93 ασθενών που εντάχθηκαν στις κοορτές της θεραπείας συνδυασμού Β και C, οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (> 90%), με παρόμοιο ποσοστό θήλεων έναντι αρρένων (54% έναντι 46%), με διάμεση ηλικία 64 έτη στους ασθενείς της δεύτερης ή παραπάνω γραμμής και 68 έτη στους ασθενείς πρώτης γραμμής. Οι περισσότεροι ασθενείς (94%) που εντάχθηκαν στις κοορτές της θεραπείας συνδυασμού είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1. 26 (28%) δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ιστολογία μη πλακώδους επιθηλίου. Στον πληθυσμό που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, 38 ασθενείς (67%) είχαν λάβει μια γραμμή συστηματικής θεραπείας κατά του καρκίνου για μεταστατική νόσο.

Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του εκτιμηθέντος από τον ερευνητή ORR, Το ORR στον πληθυσμό της θεραπείας πρώτης γραμμής ήταν 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) και στον πληθυσμό που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία ήταν 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%). Το αποτέλεσμα αυτό πληροί τη στατιστική σημαντικότητα ώστε να απορριφθεί η μηδενική υπόθεση ότι το ORR του dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib για αυτόν τον πληθυσμό NSLC ήταν λιγότερο ή ίσο με 30%. Τα αποτελέσματα για το ORR που αξιολογήθηκαν από Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (IRC) συμφωνούσαν με την αξιολόγηση του ερευνητή. Η ανταπόκριση είχε διάρκεια με διάμεση DoR στον πληθυσμό που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία έφτανε τους 9,8 μήνες (95% CI, 6,9, 16,0) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, 68% των ασθενών δεν παρουσίασαν επιδείνωση μετά από 9 μήνες. Η διάμεση DoR και PFS δεν μπορούν να υπολογιστούν ακόμα (Πίνακας 10).

Πίνακας 10 Περίληψη της αποτελεσματικότητας στις κοορτές θεραπείας συνδυασμού με βάση την επισκόπηση του ερευνητή και ανεξάρτητη ακτινολογική επισκόπηση

Καταληκτικό

Ανάλυση

Συνδυασμός 1ης

Συνδυασμός 2ης και πλέον

σημείο

 

Γραμμής

Γραμμής

 

 

N=361

N=571

Συνολική

Από τον Ερευνητή

22 (61,1%)

38 (66,7%)

επιβεβαιωμένη

 

(43,5, 76,9)

(52,9, 78,6)

ανταπόκριση n (%)

Από την IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

(95% CI)

 

(43,5, 76,9)

(49,3, 75,6)

 

 

 

 

 

 

Διάμεση DoR

Από τον Ερευνητή

NE2 (8,3, NE)

9,8 (6,9, 16,0)

Μήνες (95% CI)

Από την IRC

NE (6,9, NE)

12,6 (5,8, NE)

 

 

 

 

Διάμεση PFS

Από τον Ερευνητή

-3

10,2 (6,9, 16,7)

Μήνες (95% CI)

Από την IRC

-3

8.6 (5.2, 16.8)

 

 

 

 

Διάμεση OS

-

24,6 (11,7, NE)4

18,2 (14,3, NE)

Μήνες (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

1 Αποκοπή δεδομένων: 8 Αυγούστου 2016

2 NE: Μη αξιολογήσιμο

3 Διάμεση PFS μη εκτιμηθείσα επί του παρόντος

4Το ποσοστό περιστατικών για τον υπολογισμό της OS ήταν 28% και έτσι η καθορισμένη διάμεση τιμή χρειάζεται περεταίρω ωρίμανση

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με trametinib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο μελάνωμα και τα κακοήθη νεοπλάσματα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Το trametinib απορροφάται μετά την από στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων 1,5 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης ενός δισκίου των 2 mg είναι 72% σε σχέση με μία ενδοφλέβια (IV) μικροδοσολογική χορήγηση. Η αύξηση της έκθεσης (Cmax και AUC) ήταν ανάλογη της δόσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Μετά από χορήγηση 2 mg μία φορά ημερησίως, η γεωμετρική μέση τιμή της Cmax, της AUC(0- ) και της συγκέντρωσης πριν τη χορήγηση σε σταθερή κατάσταση ήταν 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/mL και 12,1 ng/ml, αντίστοιχα με χαμηλή αναλογία μέγιστης προς ελάχιστης τιμής (1,8). Η διακύμανση μεταξύ ατόμων σε σταθερή κατάσταση ήταν χαμηλή (<28%).

Το trametinib συσσωρεύεται με επανάληψη της ημερήσιας χορήγησης της δόσης με μέσο ποσοστό συσσώρευσης 6,0 στη δόση των 2 mg ημερησίως. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε την Ημέρα 15.

Η χορήγηση εφάπαξ δόσης trametinib με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας οδήγησε σε 70% και 10 % μείωση της Cmax και της AUC αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Κατανομή

Η σύνδεση του trametinib σε πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι 97,4 %. Ο όγκος κατανομής του trametinib είναι περίπου 1.200 L και έχει προσδιοριστεί μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας μικροδόσης των 5 g.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το trametinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω αποακετυλίωσης, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με μονοοξυγόνωση. Ο αποακελυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περεταίρω με γλυκουρονιδίωση. Η οξείδωση μέσω CYP3A4 θεωρείται οδός μεταβολισμού ήσσονος σημασίας. Η αποακετυλίωση μεσολαβείται από καρβοξυλικές εστεράσες 1b, 1c και 2) με πιθανή συμβολή και από άλλα υδρολυτικά ένζυμα.

Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις trametinib, το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα είναι το trametinib.

Αποβολή

Ημέση τελική ημίσεια ζωή είναι 127 ώρες (5,3 ημέρες) μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης. Η IV κάθαρση πλάσματος του trametinib είναι 3,21 L/hr.

Ησυνολική ανάκτηση της δόσης ήταν χαμηλή μετά από μία περίοδο συλλογής 10 ημερών (< 50%) έπειτα από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης ραδιοσημασμένου trametinib ως διαλύματος, λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής. Το σχετιζόμενο με το φάρμακο υλικό απεκκρίθηκε κυρίως στα κόπρανα (> 80% της ραδιενέργειας που ανακτάται) και σε μικρότερη έκταση στα ούρα (< 19%). Λιγότερο από το 0,1% της δόσης που απεκκρίνεται ανακτήθηκε ως μητρική ένωση στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η ελαφρά αυξημένη χολερυθρίνη και/ή τα ελαφρά αυξημένα επίπεδα της AST (με βάση την ταξινόμηση του Εθνικού Αντικαρκινικού Κέντρου [NCI]) δεν επηρεάζουν σημαντικά την από στόματος κάθαρση του trametinib. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής του trametinib, η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib δεδομένου του χαμηλού βαθμού νεφρικής απέκκρισης του trametinib. Η φαρμακοκινητική του trametinib προσδιορίστηκε σε 223 ασθενείς που εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες με trametinib και οι οποίοι είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία και σε 35 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση στο trametinib (< 6% για οποιαδήποτε ομάδα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (εύρος ηλικίας 19 έως 92 ετών), η ηλικία δεν είχε σημαντική κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib. Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 4.8).

Φυλή

Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση της πιθανής επίδρασης της φυλής στη φαρμακοκινητική του trametinib καθώς η κλινική εμπειρία περιορίζεται σε καυκάσιους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του trametinib σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Σωματικό βάρος και φύλο

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, βρέθηκε ότι το φύλο και το σωματικό βάρος επηρεάζουν την από στόματος κάθαρση του trametinib. Παρά το γεγονός ότι οι γυναίκες ασθενείς χαμηλότερου σωματικού βάρους αναμένεται να έχουν υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με τους βαρύτερους άνδρες ασθενείς, δεν είναι πιθανόν αυτές οι διαφορές να έχουν κλινική σημασία και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επιδράσεις του Trametinib σε μεταβολικά ένζυμα και μεταφορείς φαρμάκων: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι το trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Με βάση μελέτες in vitro, το trametinib δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 και CYP3A4. Το trametinib βρέθηκε ότι είναι in vitro αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19, επαγωγέας του CYP3A4 και αναστολέας των μεταφορέων των OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp και BCRP. Ωστόσο, με βάση τη χαμηλή δόση και τη χαμηλή κλινική συστηματική έκθεση σε σχέση με τις τιμές της αναστολή ή της δυνατότητας επαγωγής in vitro, το trametinib δεν θεωρείται ότι είναι in vivo αναστολέας ή επαγωγέας αυτών των ενζύμων ή μεταφορέων αν και μπορεί να εμφανιστεί παροδική αναστολή των υποστρωμάτων του BCRP στο έντερο (βλ. παράγραφο 4.5).

Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στο trametinib: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το trametinib δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων CYP ή των μεταφορέων της BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, και MATE1. Το trametinib είναι in vitro υπόστρωμα του

BSEPκαι του μεταφορέα εκροής P-gp. Παρόλο που η έκθεση στο trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από την αναστολή του BSEP, δεν μπορεί να αποκλειστεί η αυξηση των επιπέδων του trametinib σε περίπτωση ισχυρής αναστολής της ηπατικής P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες καρκινογένεσης με το trametinib. Το trametinib δεν ήταν γονοτοξικό σε μελέτες αξιολόγησης αντίστροφης μετάλλαξης σε βακτήρια, χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κύτταρα θηλαστικών και μικροπυρήνων στο μυελό των οστών σε αρουραίους.

Το trametinib μπορεί να διαταράξει τη θηλυκή γονιμότητα στον άνθρωπο, καθώς σε μελέτες επαναλαμβανόμενης χορήγησης δόσεων, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των κυστικών ωοθυλακίων και μειώσεις του αριθμού των ωχρών σωματίων σε θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις χαμηλότερες της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο με βάση την AUC.

Επιπλέον, σε αρουραίους νεαρής ηλικίας στους οποίους χορηγήθηκε trametinib, παρατηρήθηκαν μειωμένα βάρη ωοθηκών, μικρές καθυστερήσεις σε χαρακτηριστικά της γυναικείας σεξουαλικής ωρίμανσης (κολπικό άνοιγμα και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξέχοντων τερματικών καλύκων εντός του μαστικού αδένα) και ελαφρά υπερτροφία του επιθηλίου επιφάνειας της μήτρας. Όλες αυτές οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες μετά από περίοδο διακοπής της θεραπείας και αποδίδονταν στη φαρµακολογική δράση. Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας σε αρουραίους και σκύλους διάρκειας έως 13 εβδομάδων, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της θεραπείας σε αναπαραγωγικούς ιστούς στα αρσενικά.

Σε μελέτες τοξικότητας εμβρυικής ανάπτυξης σε αρουραίους και κουνέλια, το trametinib επήγαγε μητρική και αναπτυξιακή τοξικότητα. Στους αρουραίους παρατηρήθηκαν μειώσεις του σωματικού βάρους των εμβρύων και αυξήσεις της απώλειας μετά την εμφύτευση σε εκθέσεις μικρότερες ή λίγο υψηλότερες από τις κλινικές εκθέσεις με βάση την AUC. Σε μελέτες τοξικότητας εμβρυικής ανάπτυξης σε κουνέλια παρατηρήθηκαν μείωση του σωματικού βάρους των εμβρύων, αυξημένο ποσοστό αποβολών, αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ατελούς οστεοποίησης και σκελετικές δυσπλασίες σε υπο-κλινικές εκθέσεις με βάση την AUC.

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν μετά την έκθεση σε trametinib εντοπίζονται κυρίως στο δέρμα, στο γαστρεντερικό σωλήνα, το αιματολογικό σύστημα, τα οστά και το ήπαρ. Τα περισσότερα από τα ευρήματα είναι αναστρέψιμα μετά από ανάκαμψη χωρίς φάρμακο. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε ηπατοκυτταρική νέκρωση και αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών μετά από 8 εβδομάδες στα ≥ 0,062 mg/kg/ημέρα (περίπου 0,8 φορές υψηλότερη από την κλινική έκθεση στον άνθρωπο με βάση την AUC).

Σε ποντικούς, παρατηρήθηκε χαμηλότερη καρδιακή συχνότητα, χαμηλότερο καρδιακό βάρος και μειωμένη λειτουργία αριστερής κοιλίας χωρίς καρδιακή ιστοπαθολογία μετά από 3 εβδομάδες με trametinib σε δόσεις ≥ 0,25 mg/kg/ημέρα (έκθεση περίπου 3 φορές υψηλότερη από την κλινική έκθεση στον άνθρωπο με βάση την AUC) για έως 3 εβδομάδες. Σε ενήλικες αρουραίους, επιμετάλλωση πολλών οργάνων συσχετίστηκε με αυξημένο φωσφόρο στον ορό και σχετίστηκε στενά με νέκρωση στην καρδιά, το ήπαρ και τους νεφρούς και αιμορραγία στον πνεύμονα σε εκθέσεις συγκρίσιμες με την κλινική έκθεση στον άνθρωπο. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε υπερτροφία του συζευκτικού χόνδρου και αυξημένος οστικός μεταβολισμός, αλλά η υπερτροφία συζευκτικού χόνδρου δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική για ενήλικες ανθρώπους. Σε αρουραίους και σκύλους στους οποίους χορηγήθηκε το trametinib σε δόσεις ίσες ή χαμηλότερες της κλινικής έκθεσης, παρατηρήθηκαν νέκρωση του μυελού των οστών, λεμφική ατροφία του θύμου αδένα και GALT και λεμφοειδής νέκρωση στους λεμφαδένες, το σπλήνα και το θύμο αδένα, που είναι πιθανό να επηρεάσουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση του βάρους της καρδιάς χωρίς ιστοπαθολογία στα 0,35 mg/kg/ημέρα (περίπου διπλάσια της κλινικής έκθεσης ενηλίκων ανθρώπων με βάση την AUC).

Το trametinib ήταν φωτοτοξικό σε μία in vitro δοκιμασία 3Τ3 Neutral Red Uptake (NRU) με ινοβλάστες ποντικού σε σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις από τις κλινικές εκθέσεις (IC50 σε 2,92 μg/ml, ≥ 130 φορές την κλινική έκθεση βάσει της Cmax), υποδεικνύοντας ότι υπάρχει χαμηλός κίνδυνος για φωτοτοξικότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib.

Συνδυασμός με dabrafenib

Σε μία μελέτη σε σκύλους, στην οποία το trametinib και dabrafenib χορηγήθηκαν σε συνδυασμό για 4 εβδομάδες, παρατηρήθηκαν σημεία γαστρεντερικής τοξικότητας και μειωμένος αριθμός λεμφικών κυττάρων του θύμου σε μικρότερες συγκεντρώσεις σε σχέση με τους σκύλους, στους οποίους δόθηκε μονοθεραπεία με trametinib. Κατά τα άλλα, παρατηρήθηκαν παρόμοιες τοξικότητες με τις συγκρίσιμες μελέτες μονοθεραπείας.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πυρήνας του δισκίου

Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Υπρομελλόζη (E464)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Λαουρυλοθειικό νάτριο Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου (Ε551)

Επικάλυψη του υμενίου του δισκίου Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πυρήνας του δισκίου

Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Υπρομελλόζη (E464)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Λαουρυλοθειικό νάτριο Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου (Ε551)

Επικάλυψη του υμενίου του δισκίου Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυσορβικό 80 (E433)

Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)

6.2Aσυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

Κλειστή φιάλη: 18 μήνες Ανοιγμένη φιάλη: 30 ημέρες

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C).

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη ερμητικά κλειστή.

Αφότου ανοιχτεί, η φιάλη μπορεί να φυλαχθεί για 30 ημέρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη από

30°C.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με καπάκι ασφαλείας πολυπροπυλενίου για την αποφυγή της πρόσβασης σε αυτό στα παιδιά. Η φιάλη περιέχει αφυγραντικό.

Μεγέθη συσκευασίας: Μία φιάλη περιέχει είτε 7 είτε 30 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

30 Ιουνίου 2014

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στο δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται