Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mozobil (plerixafor) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L03AX16

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουMozobil
Κωδικός ATCL03AX16
Ουσίαplerixafor
ΚατασκευαστήςGenzyme Europe B.V.

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Mozobil 20 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml διαλύματος περιέχει 20 mg πλεριξαφόρης.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 24 mg πλεριξαφόρης σε 1,2 ml διαλύματος.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις: Σε κάθε ml περιέχονται περίπου 5 mg (0,2 mmol) νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα.

Διαυγές διάλυμα με άχρωμο έως απαλό κίτρινο χρώμα, με pH 6,0 έως 7,5 και με ωσμωτικότητα 260 έως 320 mOsm/kg.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Mozobil ενδείκνυται σε συνδυασμό με τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G- CSF) για την ενίσχυση της κινητοποίησης των αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων στο περιφερικό αίμα, το οποίο εν συνεχεία συλλέγεται και χρησιμοποιείται για την αυτόλογη μεταμόσχευση σε ενήλικες ασθενείς με λέμφωμα και πολλαπλό μυέλωμα, των οποίων τα κύτταρα δεν κινητοποιούνται επαρκώς (βλ. παράγραφο 4.2).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Mozobil πρέπει να γίνεται από ιατρό πεπειραμένο στην ογκολογία ή/και την αιματολογία. Οι διαδικασίες κινητοποίησης και αφαίρεσης πρέπει να γίνονται σε συνεργασία με κάποιο ογκολογικό-αιματολογικό κέντρο με αποδεδειγμένη εμπειρία στο πεδίο αυτό, και στο οποίο πραγματοποιείται με ορθό τρόπο η παρακολούθηση των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων.

Ηλικία άνω των 60 και/ή πρoηγούμενη μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία και/ή εκτεταμένη προηγούμενη χημειοθεραπεία και/ή μέγιστος αριθμός κυκλοφορούντων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων μικρότερος από 20 αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα/μικρολίτρο, έχουν ταυτοποιηθεί ως προβλεπτικοί παράγοντες ανεπαρκούς κινητοποίησης.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση της πλεριξαφόρης είναι 0,24 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα. Πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση, 6 έως 11 ώρες πριν την έναρξη κάθε αφαίρεσης μετά από 4 ημέρες προκαταρκτικής αγωγής με G-CSF. Σε κλινικές δοκιμές, το Mozobil συνήθως χρησιμοποιούνταν για 2 έως 4 (και μέχρι 7) συνεχόμενες ημέρες.

Το σωματικό βάρος που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της δόσης της πλεριξαφόρης πρέπει να λαμβάνεται 1 εβδομάδα πριν την πρώτη δόση πλεριξαφόρης. Σε κλινικές μελέτες, ο υπολογισμός της δόσης της πλεριξαφόρης με βάση το σωματικό βάρος έγινε σε ασθενείς που είχαν έως και το 175% του ιδανικού σωματικού βάρους. Δε διερευνήθηκε η δόση της

πλεριξαφόρης και η αγωγή σε ασθενείς οι οποίοι ζύγιζαν περισσότερο από το 175% του ιδανικού σωματικού βάρους. Το ιδανικό σωματικό βάρος προσδιορίζεται με τις παρακάτω εξισώσεις:

άνδρες (kg):

50 + 2,3 x ((Ύψος (cm) x 0,394) –

60)

γυναίκες (kg):

45,5 + 2,3 x ((Ύψος (cm) x 0,394)

– 60).

Λόγω της αυξανόμενης έκθεσης με την αύξηση του σωματικού βάρους, η δόση της πλεριξαφόρης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/ημέρα.

Συνιστώμενα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Στις βασικές κλινικές μελέτες για την υποστήριξη της χρήσης του Mozobil, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν κάθε πρωί και για 4 συνεχόμενες ημέρες προτού τους χορηγηθεί η πρώτη δόση πλεριξαφόρης, 10 μg/kg G-CSF καθώς και κάθε πρωί πριν την αφαίρεση.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Στους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 20-50 ml/min πρέπει να χορηγείται δόση πλεριξαφόρης μειωμένη κατά το ένα τρίτο έως 0,16 mg/kg/ημέρα (βλ. παράγραφο 5.2). Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα για τη συγκεκριμένη ρύθμιση δόσης. Δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία για να δοθούν εναλλακτικές συστάσεις για τη δοσολογία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <20 ml/min, καθώς και την συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς υπό αιμοδιύλιση.

Λόγω της αυξανόμενης έκθεσης με την αύξηση του σωματικού βάρους, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 27 mg/ημέρα όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μικρότερη από 50 ml/min.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένη. Δεν έχει τεκμηριωθεί ακόμα η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Mozobil σε παιδιά κάτω των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας >65 ετών)

Για τους ηλικιωμένους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν είναι απαραίτητο να υπάρξουν τροποποιήσεις στη δοσολογία. Σε ηλικιωμένους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤50 ml/min συνιστάται ρύθμιση της δοσολογίας (βλέπε Νεφρική δυσλειτουργία παραπάνω). Γενικά, η επιλογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται προσεκτικά, λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας ελαττωμένης νεφρικής λειτουργίας σε προχωρημένες ηλικίες.

Τρόπος χορήγησης

Το Mozobil χορηγείται με υποδόρια ένεση. Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Τα φιαλίδια πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά πριν τη χορήγηση και να μην χρησιμοποιούνται εάν υπάρχει σωματιδιακό υλικό ή αποχρωματισμός. Επειδή το Mozobil διατίθεται ως στείρο σκεύασμα χωρίς συντηρητικά, η μεταφορά του περιεχομένου του φιαλιδίου στην κατάλληλη σύριγγα ώστε να χορηγηθεί υποδόρια, πρέπει να γίνεται με άσηπτη τεχνική (βλέπε παράγραφο 6.3).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κινητοποίηση καρκινικών κυττάρων σε ασθενείς με λέμφωμα και πολλαπλό μυέλωμα. Όταν το Mozobil χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τον G-CSF για την κινητοποίηση των

αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων σε ασθενείς με λέμφωμα ή πολλαπλό μυέλωμα, μπορεί να απελευθερωθούν καρκινικά κύτταρα από τον μυελό των οστών και να συγκεντρωθούν στο προϊόν της λευκαφαίρεσης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι, σε περίπτωση κινητοποίησης των καρκινικών

κυττάρων, ο αριθμός των καρκινικών κυττάρων που κινητοποιήθηκαν δεν αυξάνεται με το Mozobil και G-CSF σε σύγκριση με το G-CSF μόνο.

Κινητοποίηση καρκινικών κυττάρων σε λευχαιμικούς ασθενείς

Σε πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης, χορηγήθηκε Mozobil και G-CSF σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία και λευχαιμία πλασματοκυττάρων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς αυτοί παρουσίασαν αύξηση στον αριθμό των ελεύθερων λευχαιμικών κυττάρων. Για τους σκοπούς της κινητοποίησης των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, η πλεριξαφόρη μπορεί να προκαλέσει κινητοποίηση των λευχαιμικών κυττάρων και εν συνεχεία επιμόλυνση του προϊόντος της αφαίρεσης. Συνεπώς, η πλεριξαφόρη δε συνιστάται για την κινητοποίηση και τη συλλογή αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων σε ασθενείς με λευχαιμία.

Αιματολογικές επιδράσεις

Υπερλευκοκυττάρωση

Η χορήγηση του Mozobil σε συνδυασμό με τον G-CSF αυξάνει τα ελεύθερα λευκοκύτταρα αλλά και τον πληθυσμό των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Mozobil πρέπει να παρακολουθείται ο αριθμός των λευκοκυττάρων. Η χορήγηση του Mozobil σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα μεγαλύτερο από 50 x 109/L, πρέπει να γίνεται κατόπιν κλινικής εκτίμησης.

Θρομβοπενία

Η θρομβοπενία είναι μια γνωστή επιπλοκή της αφαίρεσης και έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν το Mozobil. Σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν το Mozobil και υποβάλλονται σε αφαίρεση, πρέπει ο αριθμός των αιμοπεταλίων να βρίσκεται υπό παρακολούθηση.

Αλλεργικές αντιδράσεις

Το Mozobil σχετίζεται όχι συχνά με πιθανές συστηματικές αντιδράσεις από την υποδόρια ένεση, όπως κνησμός, περικογχικό οίδημα, δύσπνοια ή υποξία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα ανταποκρίθηκαν σε θεραπείες (π.χ. αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή, ενυδάτωση ή συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου) ή υποχώρησαν αυτόματα. Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην παγκόσμια αγορά έχουν αναφερθεί περιστατικά αναφυλακτικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής καταπληξίας. Λόγω της πιθανής εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων, πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

Αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις Μετά τις υποδόριες ενέσεις μπορεί να εμφανιστούν αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις,

ορθοστατική υπόταση ή/και συγκοπή (βλ. παράγραφο 4.8). Λόγω της πιθανής εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων, πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

Σπληνομεγαλία Σε προκλινικές μελέτες σε αρουραίους, παρατηρήθηκε ότι το απόλυτο και σχετικό βάρος του σπλήνα

που σχετίζονταν με την εξωμυελική αιμοποίηση, ήταν υψηλότερα μετά την παρατεταμένη (2 έως 4 εβδομάδες) υποδόρια χορήγηση της πλεριξαφόρης σε καθημερινή βάση και 4πλάσια περίπου δόση από τη συνιστώμενη για τον άνθρωπο δόση.

Στις κλινικές μελέτες, δεν έγινε ειδική αξιολόγηση της επίδρασης της πλεριξαφόρης στο μέγεθος του σπλήνα των ασθενών. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα να προκληθεί διόγκωση του σπλήνα από τη συνδυασμένη χορήγηση της πλεριξαφόρης με τον G-CSF. Λόγω της πολύ σπάνιας περίπτωσης ρήξης του σπλήνα μετά τη χορήγηση του G-CSF, σε άτομα που λαμβάνουν το Mozobil σε συνδυασμό με τον G-CSF και τα οποία αναφέρουν πόνο στο άνω αριστερό τεταρτημόριο της κοιλίας ή/και στην ωμοπλάτη ή τον ώμο, πρέπει να εξετάζονται ως προς την ακεραιότητα του σπλήνα.

Νάτριο

Το Mozobil περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. In vitro εξετάσεις έδειξαν ότι η πλεριξαφόρη δεν μεταβολίστηκε από τα ένζυμα του CYP P450, δεν προκάλεσε αναστολή ή επαγωγή των ενζύμων του CYP P450. Η πλεριξαφόρη δεν έδρασε ως υπόστρωμα ή αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης σε μια in vitro μελέτη.

Σε κλινικές μελέτες ασθενών με μη Hodgkin λέμφωμα, η προσθήκη της ριτουξιμάβης (rituximab) σε αγωγή κινητοποίησης με πλεριξαφόρη και G-CSF, δεν είχε αντίκτυπο στην ασφάλεια του ασθενή ή την παραγωγή κυττάρων CD34+.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της πλεριξαφόρης σε έγκυες γυναίκες.

Με βάση το φαρμακοδυναμικό μηχανισμό δράσης, έχει προταθεί ότι η πλεριξαφόρη προκαλεί συγγενείς δυσπλασίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Από μελέτες σε ζώα έχει διαπιστωθεί τερατογένεση (βλ. παράγραφο 5.3). To Mozobil δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί αγωγή με πλεριξαφόρη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η πλεριξαφόρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο

κίνδυνος για κάποιο βρέφος που θηλάζει. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Mozobil.

Γονιμότητα Οι επιδράσεις της πλεριξαφόρης στην ανδρική και στη γυναικεία γονιμότητα δεν είναι γνωστές (βλ.

παράγραφο 5.3)

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Mozobil μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ορισμένοι ασθενείς έχουν παρουσιάσει ζάλη, κόπωση ή αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις, συνεπώς συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Τα δεδομένα ασφάλειας για το Mozobil σε συνδυασμό με τον G-CSF σε ογκολογικούς ασθενείς με λέμφωμα και πολλαπλό μυέλωμα αποκτήθηκαν από 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης III (301 ασθενείς) και 10 μη ελεγχόμενες μελέτες Φάσης II (242 ασθενείς). Οι ασθενείς αρχικά υποβλήθηκαν σε αγωγή με καθημερινές δόσεις των 0,24 mg/kg πλεριξαφόρης, οι οποίες χορηγούνταν με υποδόριες ενέσεις. Στις συγκεκριμένες μελέτες, η έκθεση στην πλεριξαφόρη κυμαίνονταν από 1 έως 7 συνεχόμενες ημέρες (διάμεση τιμή = 2 ημέρες).

Στις δύο μελέτες της Φάσης III στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς που έπασχαν από μη Hodgkin λέμφωμα και πολλαπλό μυέλωμα (AMD3100-3101 και AMD3100-3102, αντιστοίχως), 301 συνολικά ασθενείς υποβλήθηκαν σε αγωγή στην ομάδα των G-CSF και Mozobil και 292 ασθενείς υποβλήθηκαν σε αγωγή στην ομάδα των G-CSF και εικονικού φαρμάκου. Κάθε πρωί και επί 4 ημέρες, στους

ασθενείς χορηγούνταν δόση 10 g/kg του G-CSF προτού λάβουν την πρώτη δόση της πλεριξαφόρης ή του εικονικού φαρμάκου αλλά και κάθε πρωί πριν την αφαίρεση. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρουσιάζονταν συχνότερα με το Mozobil και το G-CSF σε σχέση με

το εικονικό φάρμακο και το G-CSF και αναφέρθηκε ότι σχετίζονταν με ≥1% των ασθενών που λάμβαναν Mozobil, κατά τη διάρκεια της κινητοποίησης των αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων και αφαίρεσης και πριν τη χημειοθεραπεία/θεραπεία ανάπλασης στην προετοιμασία για μεταμόσχευση. Από τη χημειοθεραπεία/θεραπεία ανάπλασης για την προετοιμασία της μεταμόσχευσης αλλά και καθ' όλη τη διάρκεια των 12 μηνών μετά τη μεταμόσχευση, στις ομάδες αγωγής δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται βάσει της Κατηγορίας Οργανικού Συστήματος (System Organ Class) και της συχνότητας. Οι συχνότητες καθορίζονται σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν συχνότερα με το Mozobil παρά με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της κινητοποίησης και της αφαίρεσης σε μελέτες Φάσης III και οι οποίες θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με το Mozobil

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές

 

Αλλεργική αντίδραση*

 

 

Αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

 

αναφυλακτικής καταπληξίας (βλ. παράγραφο 4.4) **

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

Συχνές

 

Αϋπνία

Όχι συχνές

 

Ανώμαλα όνειρα, εφιάλτες

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές

 

Ζάλη, κεφαλαλγία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

 

Πολύ συχνές

 

Διάρροια, ναυτία

Συχνές

 

Έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσφορία του στομάχου, δυσπεψία,

 

 

διάταση κοιλίας, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, υπαισθησία

 

 

στόματος, ξηροστομία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές

 

Υπερίδρωση, ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές

 

Αρθραλγία, μυοσκελετικό άλγος

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές

Αντιδράσεις στο σημείο ένεσης και έγχυσης

Συχνές

Κόπωση, αίσθημα κακουχίας

* Η συχνότητα των παρουσιαζόμενων αλλεργικών αντιδράσεων βασίζεται στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εκδηλώθηκαν στις ογκολογικές μελέτες (679 ασθενείς). Στα συμβάντα περιλαμβάνονται ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: κνησμός (n = 2), περικογχικό οίδημα (n = 2), δύσπνοια (n = 1) ή υποξία (n = 1). Αυτά τα συμβάντα ήταν γενικά ήπια ή μέτρια και παρουσιάστηκαν εντός 30 περίπου λεπτών από τη χορήγηση του Mozobil.

**Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με λέμφωμα και πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έλαβαν Mozobil σε ελεγχόμενες μελέτες Φάσης III και μη ελεγχόμενες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης μιας μελέτης Φάσης II του Mozobil ως μονοθεραπεία για την κινητοποίηση των αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων, ήταν παρόμοιες. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις επιπτώσεις των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ογκολογικούς ασθενείς, με βάση τη νόσο, την ηλικία ή το φύλο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Σε κλινικές μελέτες, μετά την κινητοποίηση των αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων με πλεριξαφόρη και G-CSF, 7 από τους 679 ογκολογικούς ασθενείς υπέστησαν έμφραγμα του μυοκαρδίου. Όλα τα συμβάντα παρουσιάστηκαν 14 τουλάχιστον ημέρες μετά τη χορήγηση του Mozobil. Επιπλέον, δύο γυναίκες ογκολογικοί ασθενείς που συμμετείχαν στο πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης υπέστησαν έμφραγμα του μυοκαρδίου μετά την κινητοποίηση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων με πλεριξαφόρη και G-CSF. Ένα από αυτά τα συμβάντα παρουσιάστηκε 4 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση του Mozobil. Η έλλειψη χρονικής σχέσης στους 8 από τους 9 ασθενείς που συνδυάστηκε με το προφίλ κινδύνου των ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου, δεν υποδηλώνει ότι το Mozobil συνιστά κάποιον ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς που επίσης λαμβάνουν G-CSF.

Υπερλευκοκυττάρωση

Στο 7% των ασθενών που λάμβαναν Mozobil και στο 1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο σε μελέτες Φάσης III, την ημέρα πριν την αφαίρεση ή οποιαδήποτε ημέρα αφαίρεσης, οι αριθμοί των λευκών αιμοσφαιρίων ήταν 100 x 109/L ή μεγαλύτεροι. Δεν παρατηρήθηκαν επιπλοκές ή κλινικά συμπτώματα λευκόστασης.

Αγγειοπνευμονογαστρικές (vasovagal) αντιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες του Mozobil με ογκολογικούς και υγιείς εθελοντές, το ποσοστό των ατόμων που παρουσίασε αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις (ορθοστατική υπόταση ή/και συγκοπή) μετά την υποδόρια χορήγηση δόσεων πλεριξαφόρης ≤0,24 mg/kg, ήταν μικρότερο του 1%. Η πλειοψηφία των συγκεκριμένων συμβάντων εμφανίστηκε εντός 1 ώρας από τη χορήγηση του Mozobil.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Σε κλινικές μελέτες του Mozobil σε ογκολογικούς ασθενείς, οι αναφορές σοβαρών γαστρεντερικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας, της ναυτίας, του έμετου και του κοιλιακού άλγους, ήταν σπάνιες.

Παραισθησία

Παραισθησία παρατηρείται συχνά σε ογκολογικούς ασθενείς που υποβάλλονταν σε αυτόλογη μεταμόσχευση μετά από επεμβάσεις πολλαπλών νοσημάτων,. Στις ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης III, η επίπτωση των παραισθησιών ήταν 20,6% και 21,2% στις ομάδες της πλεριξαφόρης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Στις δύο ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες της πλεριξαφόρης, το 24% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Στους ηλικιωμένους ασθενείς δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτες διαφορές στην επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν συγκρίνονταν με ασθενείς μικρότερης ηλικίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας. Βάσει περιορισμένων δεδομένων με δόσεις μεγαλύτερες από την προτεινόμενη δόση και έως 0,48 mg/kg, η συχνότητα των διαταραχών του γαστρεντερικού, των παρασυμπαθητικοτονικών αντιδράσεων, της ορθοστατικής υπότασης ή/και της συγκοπής ίσως ήταν μεγαλύτερη.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα ανοσοδιεγερτικά, κωδικός ATC: L03AX16

Μηχανισμός δράσης

Η πλεριξαφόρη (plerixafor) είναι ένα δικυκλαμικό παράγωγο, το οποίο είναι ένας εκλεκτικός, αναστρέψιμος ανταγωνιστής του υποδοχέα της χημειοκίνης CXCR4 που αποκλείει τη δέσμευση του συγγενή συνδέτη, τον παράγοντα SDF-1α από κύτταρα στρώματος, γνωστό και ως CXCL12. Η επαγόμενη από την πλεριξαφόρη λευκοκυττάρωση και η άνοδος του επιπέδου των ελεύθερων προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα της διακοπής δέσμευσης του CXCR4 στο συγγενικό της συνδέτη, οδηγώντας στην εμφάνιση στη συστηματική κυκλοφορία τόσο ώριμων όσο και πολυδύναμων κυττάρων. Τα κινητοποιημένα από την πλεριξαφόρη CD34+ κύτταρα, είναι λειτουργικά και ικανά να μεταμοσχεύονται με μακροχρόνια ικανότητα αποκατάστασης του πληθυσμού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε φαρμακοδυναμικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές με τη χορήγηση μόνο της πλεριξαφόρης, η μέγιστη

κινητοποίηση των κυττάρων CD34+ παρατηρήθηκε στις 6 έως 9 ώρες μετά τη χορήγηση. Σε φαρμακοδυναμικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε πλεριξαφόρη σε συνδυασμό με G-CSF, ακολουθώντας ένα πανομοιότυπο δοσολογικό σχήμα με εκείνο από μελέτες σε ασθενείς, παρατηρήθηκε μια παρατεταμένη άνοδος στον αριθμό των CD34+ του περιφερικού αίματος από τις 4 έως τις 18 ώρες μετά τη χορήγηση της πλεριξαφόρης, με μέγιστη απόκριση μεταξύ 10 και 14 ωρών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε δύο τυχαιοποιημένες και ελεγχόμενες μελέτες Φάσης III, ασθενείς που έπασχαν από μη Hodgkin λέμφωμα ή πολλαπλό μυέλωμα, έλαβαν 0,24 mg/kg Mozobil ή εικονικού φαρμάκου κάθε απόγευμα πριν την αφαίρεση. Οι ασθενείς έλαβαν κάθε πρωί επί 4 ημέρες δόση 10 μg/kg του G-CSF προτού λάβουν την πρώτη δόση της πλεριξαφόρης ή του εικονικού φαρμάκου αλλά και κάθε πρωί πριν την αφαίρεση. Οι βέλτιστοι (5 ή 6 x 106 κύτταρα/kg) και οι ελάχιστοι (2 x 106 κύτταρα/kg) αριθμοί των CD34+ κυττάρων/kg σε ένα δεδομένο αριθμό ημερών, όπως και τα κύρια σύνθετα τελικά σημεία τα οποία ενσωματώνονταν στην επιτυχή μεταμόσχευση, παρουσιάζονται στους Πίνακες 2 και 4. Η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν τους βέλτιστους αριθμούς των CD34+ κυττάρων/kg με βάση την ημέρα αφαίρεσης, παρουσιάζονται στους Πίνακες 3 και 5.

Πίνακας 2. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης AMD3100-3101 - κινητοποίηση CD34+ κυττάρων σε ασθενείς που έπασχαν από μη Hodgkin λέμφωμα

 

Mozobil και

Εικονικό

 

Τελικό σημείο αποτελεσματικότηταςβ

φάρμακο και

τιμή p α

G-CSF

 

(n=150)

G-CSF

 

 

(n=148)

 

 

 

 

Ασθενείς που πέτυχαν ≥5 x 106 κύτταρα/kg σε

86 (57,3%)

28 (18,9%)

<0,001

≤4 ημέρες αφαίρεσης και επιτυχή

 

 

 

μεταμόσχευση

 

 

 

Ασθενείς που πέτυχαν ≥2 x 106 κύτταρα/kg σε

 

 

 

≤4 ημέρες αφαίρεσης και επιτυχή

126 (84,0%)

64 (43,2%)

<0,001

μεταμόσχευση

 

 

 

α τιμή p υπολογισμένη με το τεστ χ2 του Pearson

 

 

 

β Στατιστικά σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ≥5 x 106 κύτταρα/kg σε ≤4 ημέρες αφαίρεσης με Mozobil και G- CSF (n=89, 59,3%) σε σχέση με το Εικονικό φάρμακο και το G-CSF (n=29, 19,6%), p<0,001, στατιστικά σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ≥2 x 106 κύτταρα/kg σε ≤4 ημέρες αφαίρεσης με Mozobil και G-CSF (n=130, 86,7%) σε σχέση με το Εικονικό φάρμακο και το G-CSF (n=70, 47,3%), p<0,001.

Πίνακας 3. Μελέτη AMD3100-3101 – Αναλογία ασθενών που πέτυχαν ≥ 5 x 106 CD34+ κύτταρα/kg με βάση την ημέρα αφαίρεσης σε ασθενείς που έπασχαν από μη Hodgkin λέμφωμα

 

 

Αναλογίαα σε Mozobil και

Αναλογίαα σε Εικονικό φάρμακο και

 

Ημέρες

G-CSF

 

 

G-CSF

 

 

 

(n=147β)

 

 

(n=142β)

 

 

27,9%

 

 

4,2%

 

 

49,1%

 

 

14,2%

 

 

57,7%

 

 

21,6%

 

 

65,6%

 

 

24,2%

 

 

α Ποσοστά προσδιορισμένα με τη μέθοδο Kaplan Meier

 

 

 

 

 

β το n περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μια τουλάχιστον ημέρα αφαίρεσης

 

 

Πίνακας 4. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης AMD3100-3102 – κινητοποίηση

 

κυττάρων CD34+ σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mozobil και

Εικονικό

 

 

Τελικό σημείο αποτελεσματικότηταςβ

φάρμακο και

τιμή pα

 

G-CSF

 

 

 

(n=148)

G-CSF

 

 

 

 

(n=154)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ασθενείς που πέτυχαν ≥6 x 106 κύτταρα/kg σε

104 (70,3%)

53 (34,4%)

<0,001

 

≤2 ημέρες αφαίρεσης και επιτυχή

 

 

 

 

 

μεταμόσχευση

 

 

 

 

 

α τιμή p υπολογισμένη με τη στατιστική Cochran-Mantel-Haenszel ομαδοποιημένη βάσει της γραμμής βάσης του αριθμού αιμοπεταλίων

β Στατιστικά σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ≥6 x 106 κύτταρα/kg σε ≤2 ημέρες αφαίρεσης με Mozobil και G-CSF (n=106, 71,6%) σε σχέση με το Εικονικό φάρμακο και το G-CSF (n=53, 34,4%), p<0,001, στατιστικά σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ≥6 x 106 κύτταρα/kg σε ≤ 4 ημέρες αφαίρεσης με Mozobil και G-CSF (n=112, 75,7%) σε σχέση με το Εικονικό φάρμακο και το G-CSF (n=79, 51,3%), p<0,001, στατιστικά σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ≥2 x 106 κύτταρα/kg σε ≤4 ημέρες αφαίρεσης με Mozobil και G-CSF (n=141, 95,3%) σε σχέση με το Εικονικό φάρμακο και το G-CSF (n=136, 88,3%), p=0,031.

Πίνακας 5. Μελέτη AMD3100-3102 – Αναλογία ασθενών που πέτυχαν ≥6 x 106 CD34+ κύτταρα/kg με βάση την ημέρα αφαίρεσης σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα

Ημέρες

Αναλογίαα σε Mozobil και

Αναλογίαα σε Εικονικό φάρμακο και

 

G-CSF

G-CSF

 

(n=144β)

(n=150β)

54,2%

17,3%

77,9%

35,3%

86,8%

48,9%

86,8%

55,9%

α Ποσοστά προσδιορισμένα με τη μέθοδο Kaplan Meier

β το n περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε μια τουλάχιστον ημέρα αφαίρεσης

Ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση (rescue patients)

Στην μελέτη AMD3100-3101, 62 ασθενείς (10 στην ομάδα του Mozobil + G-CSF και 52 στην ομάδα του Εικονικό φάρμακο +G-CSF), οι οποίοι δεν μπορούσαν να κινητοποιήσουν επαρκείς αριθμούς κυττάρων CD34+ και συνεπώς δεν μπορούσαν να προχωρήσουν σε μεταμόσχευση, συμμετείχαν σε μια ανοικτού σχεδιασμού διαδικασία Διάσωσης (Rescue) με Mozobil και G-CSF. Από τους ασθενείς αυτούς, το 55% (οι 34 από τους 62) κινητοποίησαν ≥ 2 x106/kg CD34+ κύτταρα και είχαν επιτυχή μεταμόσχευση. Στη μελέτη AMD3100-3102, στη διαδικασία Διάσωσης συμμετείχαν 7 ασθενείς (όλοι από την ομάδα του Εικονικό φάρμακο + G-CSF). Από τους ασθενείς, αυτούς, το 100% (7 από τους 7) κινητοποίησαν ≥ 2x106/kg CD34+ κύτταρα και είχαν επιτυχή μεταμόσχευση.

Ο ερευνητής προσδιόρισε τη δόση των αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων που χρησιμοποιήθηκε σε κάθε μεταμόσχευση ενώ δεν ήταν απαραίτητο να μεταμοσχευθούν όλα τα αιμοποιητικά

βλαστοκύτταρα που συλλέχθηκαν. Για τους μεταμοσχευμένους ασθενείς των μελετών της Φάσης III, ο μέσος χρόνος μεταμόσχευσης ουδετερόφιλων (10-11 ημέρες), ο μέσος χρόνος μεταμόσχευσης αιμοπεταλίων (18-20 ημέρες) και η ανθεκτικότητα του μοσχεύματος έως 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήταν παρόμοιες σε όλες τις ομάδες του Mozobil και του Εικονικό φάρμακο.

Τα στοιχεία κινητοποίησης και μεταμόσχευσης από μελέτες υποστήριξης Φάσης II (0,24 mg/kg πλεριξαφόρη χορηγούμενη το απόγευμα ή το πρωί πριν την αφαίρεση) σε ασθενείς που έπασχαν από μη Hodgkin λέμφωμα, νόσο του Hodgkin ή πολλαπλό μυέλωμα ήταν παρόμοια με τα στοιχεία των μελετών της Φάσης III.

Στις ελεγχόμενες με Εικονικό φάρμακο μελέτες, αξιολογήθηκε η πολλαπλάσια αύξηση του αριθμού των κυττάρων CD34+ του περιφερικού αίματος (κύτταρα/μl) σε μια περίοδο 24 ωρών από την ημέρα πριν την πρώτη αφαίρεση έως μόλις πριν την πρώτη αφαίρεση (Πίνακας 6). Κατά τη διάρκεια της 24ωρης περιόδου, η πρώτη δόση των 0,24 mg/kg πλεριξαφόρης ή του Εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε 10 έως 11 ώρες πριν την αφαίρεση.

Πίνακας 6. Πολλαπλάσια αύξηση στον αριθμό των κυττάρων CD34+ του περιφερικού αίματος μετά τη χορήγηση του Mozobil

 

Mozobil και G-CSF

Εικονικό φάρμακο και

Μελέτη

G-CSF

 

 

Διάμεση

Μέσος

Διάμεση

Μέσος

 

 

τιμή

όρος (SD)

τιμή

όρος (SD)

AMD3100-3101

5,0

6,1 (5,4)

1,4

1,9 (1,5)

AMD3100-3102

4,8

6,4 (6,8)

1,7

2,4 (7,3)

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΟΕυρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Mozobil σε παιδιά ηλικίας 0 έως 1 ετών σε μυελοκαταστολή που προκαλείται από χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση κακοηθών διαταραχών, η οποία απαιτεί μεταμόσχευση αυτόλογων αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

ΟΕυρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Mozobil σε παιδιά ηλικίας 1 έως 18 ετών σε μυελοκαταστολή που προκαλείται από χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση κακοηθών διαταραχών, η οποία απαιτεί μεταμόσχευση αυτόλογων αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της πλεριξαφόρης αξιολογήθηκε σε ασθενείς που έπασχαν από λέμφωμα και πολλαπλό μυέλωμα, στο επίπεδο της κλινικής δόσης των 0,24 mg/kg μετά από προκαταρκτική αγωγή με G-CSF (10 μg/kg άπαξ ημερησίως για 4 συνεχόμενες ημέρες).

Απορρόφηση Η πλεριξαφόρη απορροφάται ταχέως μετά την υποδόρια ένεση, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη

συγκέντρωση σε 30 έως 60 περίπου λεπτά (tmax). Μετά την υποδόρια χορήγηση της δόσης των

0,24 mg/kg σε ασθενείς που προηγουμένως ακολουθούσαν αγωγή με G-CSF επί 4 ημέρες, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και η συστηματική έκθεση (AUC0-24) της πλεριξαφόρης ήταν 887 ± 217 ng/ml και 4.337 ± 922 ng·hr/ml, αντίστοιχα.

Κατανομή Η δέσμευση της πλεριξαφόρης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι μέτρια και φθάνει έως

το 58%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της πλεριξαφόρης στον άνθρωπο είναι 0,3 l/kg, γεγονός που αποκαλύπτει ότι η πλεριξαφόρη συγκεντρώνεται σε ένα μεγάλο ποσοστό στο χώρο του εξωκυττάριου υγρού, χωρίς να περιορίζεται μόνο σε αυτόν.

Βιομετασχηματισμός

Η πλεριξαφόρη δε μεταβολίζεται in vitro με τη χρήση μικροσωματίων από ανθρώπινο ήπαρ ή ανθρώπινα πρωτογενή ηπατοκύτταρα, ενώ δεν παρουσιάζει ανασταλτική δράση in vitro στα βασικά ένζυμα CYP450 μεταβολισμού του φαρμάκου (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, και 3A4/5). Σε in vitro μελέτες με ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η πλεριξαφόρη δεν επάγει τα ένζυμα CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4. Τα συγκεκριμένα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η πλεριξαφόρη διαθέτει χαμηλό δυναμικό συμμετοχής σε αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-με-φάρμακο οι οποίες είναι εξαρτώμενες από το P450.

Αποβολή

Η κύρια οδός αποβολής της πλεριξαφόρης είναι τα ούρα. Μετά τη χορήγηση δόσης 0,24 mg/kg σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, το 70% περίπου της δόσης απεκκρίθηκε αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 ωρών μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι 3 έως 5 ώρες. Η πλεριξαφόρη δεν έδρασε ως υπόστρωμα ή αναστολέας της P- γλυκοπρωτεΐνης σε μια in vitro μελέτη με κυτταρικά μοντέλα MDCKII και MDCKII-MDR1.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ δόση 0,24 mg/kg πλεριξαφόρης, η κάθαρση ήταν μειωμένη σε άτομα με διαφόρων βαθμίδων νεφρική δυσλειτουργία και συσχετίζονταν θετικά με την κάθαρση κρεατινίνης (CrCl). Μέσες τιμές της AUC0-24 της πλεριξαφόρης σε άτομα με ήπια (CrCl 51-80 ml/min), μέτρια

(CrCl 31-50 ml/min) και σοβαρή (CrCl ≤30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία ήταν 5.410, 6.780 και 6.990 ng·hr/ml, αντίστοιχα, οι οποίες ήταν υψηλότερες από την έκθεση που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (5.070 ng·hr/ml). Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στη Cmax.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε καμία επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική της πλεριξαφόρης.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε καμία επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της πλεριξαφόρης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που υπάρχουν για τους παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένα.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα αποτελέσματα από μελέτες με τη χορήγηση εφάπαξ υποδόριων δόσεων σε αρουραίους και ποντικούς έδειξαν ότι η πλεριξαφόρη μπορεί να επάγει παροδικές αλλά σοβαρές νευρομυϊκές επιδράσεις (μη συντονισμένες κινήσεις), αναισθητική επίδραση (υποδραστηριότητα), δύσπνοια, κοιλιακή ή πλευρική ανάκλιση ή/και μυϊκούς σπασμούς. Σε ζωικές μελέτες με επαναλαμβανόμενες δόσεις, σημειώνονταν συνεχώς επιπλέον επιδράσεις της πλεριξαφόρης, συμπεριλαμβανομένων των αυξημένων επιπέδων ελεύθερων λευκών αιμοσφαιρίων και αυξημένης απέκκρισης ασβεστίου και μαγνησίου από τα ούρα, σε αρουραίους και σκύλους, ελαφρώς βαρύτερους σπλήνες σε αρουραίους, καθώς επίσης διάρροια και ταχυκαρδία σε σκύλους. Στο ήπαρ και τον σπλήνα αρουραίων ή/και σκύλων παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικά ευρήματα εξωμυελικής αιμοποίησης. Συνήθως, ένα ή περισσότερα από τα παραπάνω ευρήματα που παρατηρήθηκαν στις συστηματικές εκθέσεις της ίδιας σειράς μεγέθους ή ελαφρώς υψηλότερη σε σχέση με την κλινική έκθεση του ανθρώπου.

Ένας γενικός έλεγχος δραστηριότητας υποδοχέων in vitro έδειξε ότι η πλεριξαφόρη, σε συγκέντρωση (5 μg/ml) πολλαπλάσια του μέγιστου ανθρώπινου συστημικού επιπέδου, έχει μέτρια ή ισχυρή συγγένεια σύνδεσης για ορισμένους διαφορετικούς υποδοχείς που βρίσκονται κυρίως σε προσυναπτικές νευρικές απολήξεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) ή/και στο περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ) (υποδοχείς διαύλων ασβεστίου τύπου Ν, υποδοχείς διαύλων καλίου SKCA, υποδοχείς ισταμίνης H3, μουσκαρινικοί υποδοχείς της ακετυλοχολίνης M1 και M2, αδρενεργικοί υποδοχείς α1B και α2C, υποδοχείς νευροπεπτιδίου Y/Y1 και γλουταμικοί υποδοχείς NMDA πολυαμίνης).

Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή.

Μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας με ενδοφλεβίως χορηγούμενη πλεριξαφόρη σε αρουραίους, αποκάλυψαν κατασταλτική δράση στο αναπνευστικό και το καρδιακό σύστημα σε συστηματικές εκθέσεις λίγο πάνω από την κλινική έκθεση του ανθρώπου, ενώ η υποδόρια χορήγηση προκάλεσε αναπνευστικές και καρδιαγγειακές επιδράσεις μόνο σε υψηλότερα συστηματικά επίπεδα.

Τα SDF-1α και CXCR4 διαδραματίζουν σημαντικούς ρόλους στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Η πλεριξαφόρη διαπιστώθηκε ότι προκαλεί αυξημένες απορροφήσεις, μείωση του βάρους των εμβρύων, καθυστερημένη ανάπτυξη του σκελετού και αυξημένες εμβρυϊκές βλάβες στους αρουραίους και τα κουνέλια. Επίσης, δεδομένα από ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν τροποποίηση της αιμοποίησης των εμβρύων, της αγγείωσης και της ανάπτυξης της παρεγκεφαλίδας από τους SDF-1a και CXCR4. Η συστημική έκθεση αρουραίων και κουνελιών στο Επίπεδο στο οποίο δεν Παρατηρείται Καμία Ανεπιθύμητη Ενέργεια (No Observed Adverse Effect Level) για τυχόν τερατογόνο δράση ήταν του ίδιου μεγέθους ή χαμηλότερη με τη θεραπευτική δοσολογία των ασθενών. Η συγκεκριμένη τερατογόνος δυνατότητα είναι πιθανόν να οφείλεται στο φαρμακοδυναμικό μηχανισμό δράσης.

Σε μελέτες κατανομής σε αρουραίους, δύο εβδομάδες μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσεως ή επαναλαμβανόμενων δόσεων επί 7 ημέρες σε αρσενικά και μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις επί 7 ημέρες σε θηλυκά, ανιχνεύθηκαν συγκεντρώσεις ραδιοσημασμένης πλεριξαφόρης σε αναπαραγωγικά όργανα (όρχεις, ωοθήκες, μήτρα). Η ταχύτητα αποβολής από τους ιστούς ήταν μικρή.

Οι πιθανές δράσεις της πλεριξαφόρης στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών και στη μεταγεννητική ανάπτυξη δεν αξιολογήθηκαν με μη κλινικές μελέτες.

Δε διεξήχθησαν μελέτες καρκινογένεσης για την πλεριξαφόρη. Η πλεριξαφόρη δεν ήταν γονοτοξική σε μια επαρκή ομάδα γονοτοξικών εξετάσεων.

Η πλεριξαφόρη, όταν χορηγούνταν σε διαλείπουσες δόσεις, ανέστειλε την ανάπτυξη όγκων σε in vivo μοντέλα μη Hodgkin λεμφώματος, γλοιοβλαστώματος, μυελοβλαστώματος και οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Μετά από συνεχή χορήγηση πλεριξαφόρης επί 28 ημέρες, παρατηρήθηκε μια αύξηση στην ανάπτυξη του μη Hodgkin λεμφώματος. Ο πιθανός κίνδυνος που σχετίζεται με τη συγκεκριμένη επίδραση αναμένεται να είναι μικρός για την επιδιωκόμενη βραχυχρόνια διάρκεια χορήγησης της πλεριξαφόρης στον άνθρωπο.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο νάτριο

Υδροχλωρικό οξύ, πυκνό (για τη ρύθμιση του pH) Υδροξείδιο του νατρίου (για τη ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3Διάρκεια ζωής

Σφραγισμένο φιαλίδιο 3 χρόνια.

Μετά το άνοιγμα Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί

αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης εν χρήσει και οι συνθήκες αποθήκευσης πριν τη χρήση, είναι ευθύνη του χρήστη.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαυγές γυαλί τύπου Ι των 2 ml με λαστιχένιο πώμα χλωροβουτυλο/βουτυλίου και αλουμινένιο σφράγισμα μαζί με πλαστικό καπάκι τύπου flip-off. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1,2 ml διαλύματος.

Το μέγεθος της συσκευασίας είναι 1 φιαλίδιο.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Ολλανδία.

8.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/09/537/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 31 Ιουλίου 2009 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 31 Ιουλίου 2014

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται