Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neupro (rotigotine) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουNeupro
Κωδικός ATCN04BC09
Ουσίαrotigotine
ΚατασκευαστήςUCB Manufacturing Ireland Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Neupro 1 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Neupro 3 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Neupro 1 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 1 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 5 cm2 περιέχει 2,25 mg ροτιγοτίνης.

Neupro 3 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 3 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 15 cm2 περιέχει 6,75 mg ροτιγοτίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ιαδερµικό έµπλαστρο.

Λεπτό, τύπου µήτρας, τετράγωνου σχήµατος µε στρογγυλεµένες γωνίες, αποτελούµενο από τρία στρώµατα.

Neupro 1 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Η εξωτερική πλευρά του υποστρώµατος έχει χρώµα µπεζ και φέρει τυπωµένη την επισήµανση Neupro 1 mg /24 h.

Neupro 3 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Η εξωτερική πλευρά του υποστρώµατος έχει χρώµα µπεζ και φέρει τυπωµένη την επισήµανση «Neupro 3 mg /24 h.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Neupro ενδείκνυται για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων του µέτριου έως σοβαρού ιδιοπαθούς Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών (ΣΑΠ) σε ενήλικες.

4.2∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

∆οσολογία

Οι συστάσεις δοσολογίας γίνονται σε ονοµαστική δόση.

Μία ηµερήσια δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στο 1 mg/24 h. Ανάλογα µε την ανταπόκριση του κάθε ασθενούς, η δόση αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις του 1 mg/24 h, µέχρι την µέγιστη συνιστώµενη δόσητων 3 mg/24 h. Η ανάγκη να συνεχιστεί η θεραπεία πρέπει να αναθεωρηθεί κάθε 6 µήνες.

Το Neupro χρησιµοποιείται άπαξ ηµερησίως. Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται περίπου την ίδια ώρα κάθε µέρα. Το έµπλαστρο παραµένει στο δέρµα για 24 ώρες, οπότε και αντικαθίσταται από ένα νέο έµπλαστρο σε διαφορετική θέση εφαρµογής.

Εάν ο ασθενής ξεχάσει να τοποθετήσει το έµπλαστρο τη συνηθισµένη ώρα της ηµέρας ή εάν το έµπλαστρο αποκολληθεί, θα πρέπει να χρησιµοποιηθεί ένα άλλο έµπλαστρο για το υπόλοιπο της ηµέρας.

∆ιακοπή της θεραπείας

Η θεραπεία µε Neupro διακόπτεται σταδιακά. Η ηµερήσια δόση θα πρέπει να µειωθεί σταδιακά κατά 1 mg/24 h, κατά προτίµηση, κάθε δεύτερη µέρα, µέχρι την πλήρη διακοπή του Neupro (βλ. παράγραφο 4.4). Μετά τη διαδικασία αυτή, δεν έχει παρατηρηθεί υποτροπή (επιδείνωση των συµπτωµάτων πέραν της αρχικής τους έντασης µετά τη διακοπή της θεραπείας).

Ειδικοί πληθυσµοί

Ηπατική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η οποία µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα χαµηλότερη κάθαρση ροτιγοτίνης. Η ροτιγοτίνη δεν έχει ερευνηθεί στην οµάδα αυτή των ασθενών. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής ανεπάρκειας µπορεί να απαιτείται µείωση της δόσης.

Νεφρική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, συµπεριλαµβανοµένων εκείνων που χρειάζονται αιµοκάθαρση. Κατά την οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας µπορεί επίσης να παρατηρηθεί µη αναµενόµενη συσσώρευση των επιπέδων ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσµός

Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόµα τεκµηριωθεί. ∆ιαθέσιµα στοιχεία περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν είναι δυνατό να γίνει σύσταση για τη δοσολογίαΣΑΠ.

Τρόπος χορήγησης

Το Neupro προορίζεται για διαδερµική χρήση.

Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται σε καθαρό, στεγνό, άθικτο, υγιές δέρµα στην περιοχή της κοιλιακής χώρας, του µηρού, του ισχίου, του λαγόνος,του ώµου ή του βραχίονα. Η επανατοποθέτηση στο ίδιο σηµείο εντός 14 ηµερών θα πρέπει να αποφεύγεται. Το Neupro δεν πρέπει να τοποθετείται σε δέρµα που είναι κόκκινο, ερεθισµένο ή µε βλάβες (βλ. παράγραφο 4.4).

Χρήση και χειρισµός

Κάθε έµπλαστρο είναι συσκευασµένο σε φακελίσκο και θα πρέπει να τοποθετείται αµέσως µετά το άνοιγµα του φακελίσκου. Το ένα ήµισυ της µεµβράνης απελευθέρωσης θα πρέπει να αφαιρείται και η κολλητική πλευρά θα πρέπει να τοποθετείται και να πιέζεται σταθερά στο δέρµα. Στη συνέχεια, το έµπλαστρο διπλώνεται προς τα πίσω και αφαιρείται το δεύτερο τµήµα της µεµβράνης. ∆εν θα πρέπει να αγγίζετε την κολλητική πλευρά του εµπλάστρου. Το έµπλαστρο θα πρέπει να πιέζεται προς τα κάτω σταθερά µε την παλάµη του χεριού για περίπου 20 έως 30 δευτερόλεπτα, έτσι ώστε να κολλήσει καλά.

Το έµπλαστρο δεν θα πρέπει να τεµαχίζεται.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Απεικόνιση µαγνητικού συντονισµού ή καρδιοµετατροπή.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μαγνητική τοµογραφία και καρδιοµετατροπή

Το υπόστρωµα του Neupro περιέχει αλουµίνιο. Προς αποφυγή δερµατικών εγκαυµάτων, το Neupro πρέπει να αφαιρείται σε περίπτωση που ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε µαγνητική τοµογραφία (MRI) ή καρδιοµετατροπή.

Ορθοστατική υπόταση

Οι αγωνιστές ντοπαµίνης είναι γνωστό ότι µειώνουν τη συστηµική ρύθµιση της πίεσης του αίµατος προκαλώντας υπόταση εξ αιτίας της στάσης /ορθοστατική υπόταση. Αυτά τα συµβάµατα έχουν παρατηρηθεί επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη, αλλά η εµφάνισή τους ήταν όµοια µε εκείνη που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο (placebo).

Συνιστάται η παρακολούθηση της πίεσης του αίµατος, ειδικά κατά την αρχή της θεραπείας, λόγω του γενικού κινδύνου ορθοστατικής υπότασης σχετιζόµενης µε την ντοπαµινεργική θεραπεία.

Συγκοπή

Σε κλινικές µελέτες µε ροτιγοτίνη έχει παρατηρηθεί συγκοπή αλλά σε βαθµό παρόµοιο µε εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Επειδή σε αυτές τις µελέτες αποκλείστηκαν ασθενείς µε κλινικά σηµαντική καρδιαγγειακή νόσο, οι ασθενείς µε σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να ερωτώνται σχετικά µε συµπτώµατα συγκοπής και προ-συγκοπής.

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία και έναρξη επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Έχει αναφερθεί αιφνίδιος ύπνος κατά τη διάρκεια των καθηµερινών δραστηριοτήτων, σε ορισµένες περιπτώσεις χωρίς ενηµέρωση για προειδοποιητικά συµπτώµατα. Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να διερευνούν διαρκώς τους ασθενείς για υπνηλία, καθώς οι ασθενείς ενδέχεται να µην αναγνωρίσουν τα συµπτώµατα νύστας ή υπνηλίας αν δεν ερωτηθούν σχετικά. Μείωση της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά.

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τυχόν εµφάνιση διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να είναι ενήµεροι ότι συµπτώµατα διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων, που συµπεριλαµβάνουν παθολογικό τζόγο, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία, µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε αγωνιστές της ντοπαµίνης, συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης. Στην περίπτωση που θα αναπτυχθούν τέτοια συµπτώµατα πρέπει να εξεταστεί µείωση της δόσης ή σταδιακή διακοπή του φαρµάκου.

Νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο

Συµπτώµατα που παραπέµπουν στο νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο έχουν παρατηρηθεί µε απότοµη διακοπή της ντοπαµινεργικής θεραπείας. Συνεπώς, συνιστάται η σταδιακή έναρξη και διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Μη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά

Αναφέρθηκαν µη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά, οι οποίες µπορεί να αποτελούνται από µια ποικιλία συµπτωµάτων που περιλαµβάνουν παρανοϊκό ιδεασµό, παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, συµπεριφορά ψυχωσικού τύπου, αποπροσανατολισµό, επιθετική συµπεριφορά, διέγερση και παραλήρηµα.

Ινωτικές επιπλοκές

Ινωτικές επιπλοκές: Περιπτώσεις οπισθοπεριτοναϊκής ίνωσης, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτική εξίδρωση, υπεζωκοτική πάχυνση, περικαρδίτιδα και καρδιακή βαλβιδοπάθεια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάµβαναν θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς παράγοντες προερχόµενους από την ερυσιβώδη όλυρα. Αν και αυτές οι επιπλοκές συνήθως υποχωρούν µε τη διακοπή της θεραπείας, δεν συµβαίνει πάντοτε πλήρης υποχώρηση.

Ενώ αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες πιστεύεται ότι σχετίζονται µε την εργολινική δοµή αυτών των ουσιών, είναι άγνωστο εάν άλλοι, µη προερχόµενοι από την ερυσιβώδη όλυρα αγωνιστές της ντοπαµίνης είναι δυνατόν να τις προκαλέσουν.

Νευροληπτικά

Νευροληπτικά χορηγούµενα ως αντιεµετικά δεν θα πρέπει να δίνονται σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωνιστές της ντοπαµίνης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Οφθαλµολογική παρακολούθηση

Συνιστάται οφθαλµολογική παρακολούθηση σε τακτά χρονικά διαστήµατα ή σε περίπτωση που εµφανιστούν διαταραχές της όρασης.

Εφαρµογή θερµότητας

Εξωτερική θερµότητα (έντονο ηλιακό φως, θερµαντικά επιθέµατα και άλλες πηγές θερµότητας όπως σάουνα, ζεστό λουτρό) δε θα πρέπει να εφαρµόζεται στην περιοχή του εµπλάστρου.

Αντιδράσεις της θέσης εφαρµογής

Είναι δυνατόν να εµφανιστούν δερµατικές αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής, οι οποίες είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση. Συνιστάται η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής σε καθηµερινή βάση (π.χ. από τη δεξιά πλευρά προς την αριστερή και από το άνω µέρος του σώµατος προς τα κάτω). ∆εν θα πρέπει να χρησιµοποιείται το ίδιο σηµείο εφαρµογής εντός 14 ηµερών. Εάν εµφανιστούν στη θέση εφαρµογής αντιδράσεις οι οποίες διαρκούν για περισσότερο από λίγες ηµέρες ή είναι επίµονες, εάν παρατηρηθεί αύξηση στη σοβαρότητα ή εάν η δερµατική αντίδραση εξαπλωθεί εκτός του σηµείου εφαρµογής, θα πρέπει να διεξαχθεί αξιολόγηση της ισορροπίας κινδύνου/ οφέλους για τον συγκεκριµένο ασθενή.

Εάν υπάρχει δερµατικό εξάνθηµα ή ερεθισµός από το διαδερµικό σύστηµα, θα πρέπει να αποφεύγεται η άµεση έκθεση της περιοχής στην ηλιακή ακτινοβολία µέχρι την επούλωση του δέρµατος, επειδή η έκθεση θα µπορούσε να προκαλέσει µεταβολές στο χρώµα του δέρµατος.

Σε περίπτωση που παρατηρηθεί γενικευµένη δερµατική αντίδραση (π.χ. αλλεργικό εξάνθηµα, συµπεριλαµβανοµένου ερυθηµατώδους, κηλιδώδους, βλατιδώδους εξανθήµατος ή κνησµού) σχετιζόµενη µε τη χρήση του Neupro, το Neupro πρέπει να διακοπεί.

Περιφερικό οίδηµα

Περιφερικό οίδηµα έχει παρατηρηθεί επίσης σε κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών.

Ενίσχυση των συµπτωµάτων

Μπορεί να προκληθεί ενίσχυση των συµπτωµάτων σε ασθενείς µε Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών. Η ενίσχυση αναφέρεται σε πρωιµότερη έναρξη των συµπτωµάτων το βράδυ (ή ακόµη το απόγευµα), αύξηση της βαρύτητας των συµπτωµάτων και εξάπλωση των συµπτωµάτων σε άλλα σηµεία του σώµατος.

Σε µακροχρόνιες κλινικές µελέτες µε ροτιγοτίνη, η πλειοψηφία των επεισοδίων ενίσχυσης των συµπτωµάτων παρατηρήθηκαν κατά το πρώτο και δεύτερο έτος της θεραπείας. ∆όσεις υψηλότερες από το εγκεκριµένο δοσολογικό εύρος για το ΣΑΠ θα πρέπει να αποφεύγονται καθώς αυτό µπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερα ποσοστά ενίσχυσης των συµπτωµάτων (βλ. παράγραφο 5.1).

Ευαισθησία σε θειώδη

Το Neupro περιέχει µεταδιθειώδες νάτριο, ένα θειώδες που µπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις αλλεργικού τύπου, συµπεριλαµβανοµένων αναφυλακτικών συµπτωµάτων και απειλητικών για τη ζωή ή λιγότερο σοβαρών επεισοδίων άσθµατος σε ορισµένα ευπαθή άτοµα.

4.5Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Επειδή η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής της ντοπαµίνης, θεωρείται ότι οι ανταγωνιστές της ντοπαµίνης, όπως τα νευροληπτικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες, θειοξανθίνες) ή η µετοκλοπραµίδη, µπορεί να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του Neupro, και η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται. Λόγω των πιθανών αθροιστικών επιδράσεων, συνιστάται προσοχή όταν οι ασθενείς λαµβάνουν ηρεµιστικά φαρµακευτικά προϊόντα ή άλλους κατασταλτικούς παράγοντες του κεντρικού νευρικού συστήµατος (ΚΝΣ) (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά) ή οινόπνευµα σε συνδυασµό µε τη ροτιγοτίνη.

Ησυγχορήγηση L-dopa και carbidopa µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης, και η ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της L-dopa και carbidopa.

Ησυγχορήγηση δοµπεριδόνης µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης.

Ησυγχορήγηση οµεπραζόλης (αναστολέα του CYP2C19) σε δόσεις 40 mg/ηµέρα, δεν είχε επίδραση στη φαρµακοκινητική και το µεταβολισµό της ροτιγοτίνης σε υγιείς εθελοντές.

Ησυγχορήγηση της ροτιγοτίνης (3 mg/24 h) δεν επηρέασε τη φαρµακοδυναµική και τη φαρµακοκινητική των από του στόµατος αντισυλληπτικών (0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλη, 0,15 mg λεβονοργεστρέλη). Αλληλεπιδράσεις µε άλλες µορφές ορµονικών αντισυλληπτικών δεν έχουν ερευνηθεί.

4.6Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, µέτρα αντισύλληψης στις γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατικά µέτρα αντισύλληψης ώστε να αποφύγουν την εγκυµοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη.

Εγκυµοσύνη

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της ροτιγοτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τερατογόνο δράση σε αρουραίους και κουνέλια, αλλά παρατηρήθηκε εµβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστoς. Η ροτιγοτίνη δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης.

Θηλασµός

Επειδή η ροτιγοτίνη µειώνει την έκκριση προλακτίνης στους ανθρώπους, αναµένεται αναστολή της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η ροτιγοτίνη ή/και ο(οι) µεταβολίτης(ες) της απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. Εν απουσία δεδοµένων για τους ανθρώπους, η γαλουχία πρέπει να διακόπτεται.

Γονιµότητα

Για πληροφορίες σχετικά µε µελέτες γονιµότητας βλέπε παράγραφο 5.3

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Η ροτιγοτίνη µπορεί να έχει µείζονα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν ροτιγοτίνη και παρουσιάζουν υπνηλία ή/και αιφνίδια επεισόδια ύπνου πρέπει να ενηµερωθούν ώστε να µην οδηγούν ή εµπλέκονται σε δραστηριότητες (π.χ. χειρισµός µηχανών) όπου η µειωµένη εγρήγορση θα µπορούσε να θέσει τους ίδιους ή τρίτους σε κίνδυνο σοβαρού τραυµατισµού ή θανάτου, µέχρι να υποχωρήσουν αυτά τα επανεµφανιζόµενα επεισόδια και η υπνηλία (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.8Ανεπιθύµητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Με βάση την ανάλυση συγκεντρωτικών αποτελεσµάτων κλινικών δοκιµών ελεγχόµενων µε εικονικό φάρµακο που συµπεριέλαβαν 748 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Neupro και 214 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο, το 65,5% των ασθενών που έλαβαν Neupro και το 33, 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ανέφεραν τουλάχιστον ένα ανεπιθύµητο συµβάν .

Στην αρχή της θεραπείας, µπορεί να εµφανιστούν ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες όπως ναυτία και έµετος. Αυτές είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση και παροδικές, ακόµα και αν η θεραπεία συνεχιστεί.

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες από το φάρµακο (Adverse Drug Reactions, ADR) που αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 10% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε διαδερµικό έµπλαστρο Neupro είναι ναυτία, αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής, καταστάσεις που συνοδεύονται από αίσθηµα εξασθένισης και κεφαλαλγία.

Σε κλινικές δοκιµές µε εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής, σύµφωνα µε τις οδηγίες που παρέχονται στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών, το 34,2% των 748 ασθενών που χρησιµοποίησαν το Neupro παρουσίασαν αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής. Οι αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής ήταν στην πλειονότητα τους ήπιες ή µέτριες σε ένταση, περιορίστηκαν στις περιοχές εφαρµογής και προκάλεσαν τη διακοπή της θεραπείας µε Neupro µόνο στο 7,2% όλων των ασθενών που έλαβαν Neupro.

Συχνότητα διακοπής

Η συχνότητα διακοπής µελετήθηκε σε 3 κλινικές µελέτες διάρκειας µέχρι 3 χρόνων. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία ήταν 25-38% τον πρώτο χρόνο, 10% τον δεύτερο χρόνο και 11% τον τρίτο χρόνο. Εκτίµηση της αποτελεσµατικότητας πρέπει να διενεργείται περιοδικά, σε συνδυασµό µε την αξιολόγηση ασφαλείας, συµπεριλαµβανοµένης της ενίσχυσης των συµπτωµάτων.

Πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών

Ο ακόλουθος πίνακας καλύπτει τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις στο φάρµακο από τα συγκεντρωτικά δεδοµένα των µελετών , που αναφέρονται παραπάνω σε ασθενείς µε Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών. Εντός της κατάταξης ανά οργανικό σύστηµα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι καταγεγραµµένες ανάλογα τη συχνότητα (αριθµός ασθενών που αναµένεται να βιώσουν την ανεπιθύµητη ενέργεια) χρησιµοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορεί να εκτιµηθούν από τα διαθέσιµα δεδοµένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

∆ιαταραχή του

 

Υπερευαισθησία

 

 

 

ανοσοποιητικού

 

, η οποία µπορεί

 

 

 

συστήµατος

 

να περιλαµβάνει

 

 

 

 

 

αγγειοοίδηµα,

 

 

 

 

 

οίδηµα γλώσσας

 

 

 

 

 

και οίδηµα

 

 

 

 

 

χειλέων

 

 

 

Ψυχιατρικές

 

Προσβολές

Ψυχαναγκαστική-

Επιθετική

Σύνδροµο

διαταραχές

 

ύπνου/απότοµη

καταναγκαστική

συµπεριφορά/

ντοπαµινεργικής

 

 

εµφάνιση

διαταραχή,

επιθετικότητα β,

απορρύθµισηςγ,

 

 

υπνηλίας,

διέγερση δ

αποπροσανατολι

διαταραχές της

 

 

διαταραχές

 

σµός δ

αντίληψης ε,

 

 

σεξουαλικής

 

 

(συµπ.

 

 

επιθυµίαςα

 

 

ψευδαίσθηση,

 

 

(συµπεριλ.

 

 

οπτική

 

 

υπερσεξουαλικό

 

 

ψευδαίσθηση,

 

 

τητας,

 

 

ακουστική

 

 

αυξηµένης

 

 

ψευδαίσθηση,

 

 

λίµπιντο),

 

 

παραίσθηση),

 

 

αϋπνία,

 

 

εφιάλτης ε,

 

 

διαταραχή του

 

 

παράνοια ε,

 

 

ύπνου, αφύσικα

 

 

συγχυτική

 

 

όνειρα,

 

 

κατάσταση ε,

 

 

διαταραχή

 

 

ψυχωσική

 

 

ελέγχου των

 

 

διαταραχή ε,

 

 

παρορµήσεων α,

 

 

παραληρητική

 

 

δ (συµπεριλ.

 

 

ιδέα ε,

 

 

παθολογικός

 

 

παραλήρηµα ε

 

 

τζόγος,

 

 

 

 

 

στερεοτυπία/πα

 

 

 

 

 

ρορµητικές

 

 

 

 

 

πράξεις,

 

 

 

 

 

κραιπάλη

 

 

 

 

 

φαγητού/διαταρ

 

 

 

 

 

αχή της

 

 

 

 

 

πρόσληψης

 

 

 

 

 

τροφήςβ,

 

 

 

 

 

παρορµητικές

 

 

 

 

 

αγορέςγ)

 

 

 

∆ιαταραχές του

Κεφαλαλγία

Υπνηλία

 

 

Ζάλη ε,

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

νευρικού

 

 

 

 

διαταραχές της

συστήµατος

 

 

 

 

συνείδησης

 

 

 

 

 

NEC ε (συµπ.

 

 

 

 

 

συγκοπή,

 

 

 

 

 

αγγειοπνευµονο

 

 

 

 

 

γαστρική

 

 

 

 

 

συγκοπή,

 

 

 

 

 

απώλεια

 

 

 

 

 

συνείδησης),

 

 

 

 

 

δυσκινησία ε,

 

 

 

 

 

ζάλη θέσης ε,

 

 

 

 

 

λήθαργος ε,

 

 

 

 

 

σπασµός ε

Οφθαλµικές

 

 

 

 

Όραση θαµπή ε,

διαταραχές

 

 

 

 

έκπτωση της

 

 

 

 

 

όρασης ε,

 

 

 

 

 

φωτοψία ε

∆ιαταραχές του

 

 

 

 

Ίλιγγος ε

ωτός και του

 

 

 

 

 

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

 

 

 

Αίσθηµα

διαταραχές

 

 

 

 

παλµών ε,

 

 

 

 

 

κολπική

 

 

 

 

 

µαρµαρυγή ε,

 

 

 

 

 

υπερκοιλιακή

 

 

 

 

 

ταχυκαρδία ε

Αγγειακές

 

Υπέρταση

Ορθοστατική

 

Υπόταση ε

διαταραχές

 

 

υπόταση

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

 

 

Λόξυγκας ε

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήµατος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

µεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

Ναυτία

Έµετος,

 

 

∆υσκοιλιότητα

γαστρεντερικού

 

δυσπεψία

 

 

ε, ξηροστοµία ε,

συστήµατος

 

 

 

 

κοιλιακό άλγος ε

∆ιαταραχές του

 

Κνησµός

 

 

Ερύθηµα ε,

δέρµατος και

 

 

 

 

υπεριδρωσία ε,

του υποδόριου

 

 

 

 

γενικευµένος

ιστού

 

 

 

 

κνησµός ε,

 

 

 

 

 

ερεθισµός

 

 

 

 

 

δέρµατος ε,

 

 

 

 

 

δερµατίτιδα από

 

 

 

 

 

επαφή ε,

 

 

 

 

 

γενικευµένο

 

 

 

 

 

εξάνθηµα ε

∆ιαταραχές του

 

 

 

 

Στυτική

αναπαραγωγικο

 

 

 

 

δυσλειτουργία ε

ύ συστήµατος

 

 

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

και του µαστού

 

 

 

 

 

Γενικές

Αντιδράσεις στη

Ευερεθιστότητα,

 

 

 

διαταραχές και

θέση εφαρµογής

περιφερικό

 

 

 

καταστάσεις της

και ενστάλαξης α

οίδηµα

 

 

 

οδού χορήγησης

(όπως ερύθηµα,

 

 

 

 

 

κνησµός,

 

 

 

 

 

ερεθισµός,

 

 

 

 

 

εξάνθηµα,

 

 

 

 

 

δερµατίτιδα,

 

 

 

 

 

φυσαλίδες, πόνος,

 

 

 

 

 

έκζεµα,

 

 

 

 

 

φλεγµονή,

 

 

 

 

 

οίδηµα,

 

 

 

 

 

δυσχρωµατισµός,

 

 

 

 

 

βλατίδες,

 

 

 

 

 

αποφολίδωση,

 

 

 

 

 

κνίδωση,

 

 

 

 

 

υπερευαισθησία)

 

 

 

 

 

καταστάσεις που

 

 

 

 

 

συνοδεύονται από

 

 

 

 

 

αίσθηµα

 

 

 

 

 

εξασθένισης α

 

 

 

 

 

(συµπερ.

 

 

 

 

 

κόπωσης,

 

 

 

 

 

εξασθένισης,

 

 

 

 

 

αισθήµατος

 

 

 

 

 

κακουχίας)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Παρακλινικές

 

 

 

 

Μειωµένο

εξετάσεις

 

 

 

 

σωµατικό βάρος

 

 

 

 

 

ε, αυξηµένα

 

 

 

 

 

ηπατικά ένζυµα

 

 

 

 

 

ε (συµπ. AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT),

 

 

 

 

 

αυξηµένο

 

 

 

 

 

σωµατικό βάρος

 

 

 

 

 

ε, αυξηµένος

 

 

 

 

 

καρδιακός

 

 

 

 

 

ρυθµός ε,

 

 

 

 

 

αυξηµένη CPK

 

 

 

 

 

δ,ε, (βλ. Ειδικοί

 

 

 

 

 

πληθυσµοί)

Κακώσεις,

 

 

 

 

Πτώση ε

δηλητηριάσεις

 

 

 

 

 

και επιπλοκές

 

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

 

χειρισµών

 

 

 

 

 

α Όρος Υψηλού Επιπέδου

 

 

 

 

β Παρατηρήθηκε σε ανοιχτές µελέτες

 

 

 

γ Παρατηρήθηκε µετά την κυκλοφορία στην αγορά δ Παρατηρήθηκε στα συγκεντρωτικά δεδοµένα του 2011 από διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες

ε Παρατηρήθηκε σε µελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson

Περιγραφή επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία, συµπεριλαµβανοµένης υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ηµέρας και επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, “αιφνίδιος ύπνος” συνέβη κατά τη διάρκεια της οδήγησης προκαλώντας αυτοκινητιστικά δυστυχήµατα (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.7).

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Παθολογικός τζόγος, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς αγωνιστές συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσµοί

Κατά τη διεξαγωγή κλινικών µελετών που πραγµατοποιήθηκαν στην Ιαπωνία, παρατηρήθηκαν αυξηµένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) ως ανεπιθύµητη ενέργεια της ροτιγοτίνης. Η συχνότητα αυτών των επεισοδίων σε διπλές-τυφλές µελέτες της νόσου του Parkinson και του ΣΑΠ ήταν της τάξης του 3,4% για τους Ιάπωνες ασθενείς που ήταν σε θεραπεία µε ροτιγοτίνη έναντι 1,9% για τους ασθενείς σε εικονικό φάρµακο. Η πλειοψηφία των ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονταν µε την αυξηµένη CPK τόσο σε διπλές-τυφλές όσο και σε ανοικτές µελέτες, θεωρήθηκαν ήπιας σοβαρότητας και επιλύθηκαν κατά την πορεία της µελέτης. Τα επίπεδα της CPK δεν µετρήθηκαν σε άλλους πληθυσµούς.

Αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρµακευτικού προϊόντος είναι σηµαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρµακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες µέσω του εθνικού συστήµατος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτηµα V.

4.9Υπερδοσολογία

Συµπτώµατα

Οι πιθανότερες αντιδράσεις είναι εκείνες που σχετίζονται µε το φαρµακοδυναµικό προφίλ ενός αγωνιστή της ντοπαµίνης, στις οποίες συµπεριλαµβάνονται ναυτία, έµετος, υπόταση, ακούσιες κινήσεις, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, σπασµοί και άλλα σηµεία κεντρικής ντοπαµινεργικής διέγερσης.

Αντιµετώπιση

∆εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την περίπτωση υπερδοσολογίας αγωνιστών ντοπαµίνης. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόµενο να αφαιρεθεί(ούν) το(α) έµπλαστρο(α) επειδή , µετά την αποµάκρυνση του εµπλάστρου (των εµπλάστρων) διακόπτεται η παροχή δραστικής ουσίας και η συγκέντρωση της ροτιγοτίνης στο πλάσµα µειώνεται ραγδαία.

Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, συµπεριλαµβανοµένων της καρδιακής συχνότητας, του καρδιακού ρυθµού και της πίεσης του αίµατος. Η αντιµετώπιση της υπερδοσολογίας µπορεί να

απαιτεί γενικά υποστηρικτικά µέτρα για τη διατήρηση των ζωτικών παραµέτρων. Η αιµοκάθαρση δεν αναµένεται να είναι επωφελής καθώς η ροτιγοτίνη δεν αποµακρύνεται µε την αιµοκάθαρση.

Εάν είναι απαραίτητο να διακοπεί η ροτιγοτίνη, η διακοπή πρέπει να γίνει σταδιακά για να προληφθεί η εκδήλωση κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαρκινσονικά φάρµακα, αγωνιστές της ντοπαµίνης, κωδικός ATC: N04BC09

Η ροτιγοτίνη είναι ένας µη εργολινικός αγωνιστής της ντοπαµίνης για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων της νόσου του Parkinson και του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών.

Μηχανισµός δράσης

Η ροτιγοτίνη θεωρείται ότι οφείλει την ευεργετική της επίδραση στη Νόσο του Parkinson στην ενεργοποίηση των υποδοχέων D3, D2 και D1 του συστήµατος κερκοφόρου-κελύφους του φακοειδούς πυρήνα στον εγκέφαλο.

Ο ακριβής µηχανισµός δράσης της ροτιγοτίνης για την αντιµετώπιση του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών δεν είναι γνωστός. Θεωρείται ότι η ροτιγοτίνη ενδεχοµένως να ασκεί τη δράση της κυρίως µέσω των υποδοχέων της ντοπαµίνης.

Φαρµακοδυναµικές επιδράσεις

Όσον αφορά τη λειτουργική δραστηριότητα διαφόρων υποτύπων υποδοχέων και την κατανοµή τους στον εγκέφαλο, η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής των D2 και D3 υποδοχέων, ο οποίος δρα, επίσης και στους D1, D4 και D5 υποδοχείς. Έναντι των µη ντοπαµινεργικών υποδοχέων, η ροτιγοτίνη είχε ανταγωνιστική δράση στους α2Β και αγωνιστική δράση στους 5ΗΤ1Α υποδοχείς, αλλά καµία δράση στον 5ΗΤ2Β υποδοχέα.

Κλινική αποτελεσµατικότητα

Η αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών (ΣΑΠ) αξιολογήθηκε σε 5 ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες µε περισσότερους από 1400 ασθενείς. Η αποτελεσµατικότητα αποδείχθηκε σε ελεγχόµενες κλινικές δοκιµές σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µέχρι και 29 εβδοµάδες. Η αποτελεσµατικότητα διατηρήθηκε για διάστηµα 6 µηνών.

Οι µεταβολές από την έναρξη στη ∆ιεθνή Βαθµολογική Κλίµακα για το Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών (IRLS) και στο µέρος 1 (σοβαρότητα νόσου) της CGI (Clinical Global Impression- κλίµακα βελτίωσης της γενικής κλινικής εικόνας) ήταν οι κύριες παράµετροι αποτελεσµατικότητας. Και για τα δύο κύρια τελικά σηµεία αξιολόγησης, παρατηρήθηκαν στατιστικά σηµαντικές διαφορές για τις δόσεις των 1 mg/24 h, 2 mg/24 h και 3 mg/24 h σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο. Μετά από 6 µήνες θεραπείας συντήρησης σε ασθενείς µε µέτριο έως σοβαρό σύνδροµο ανήσυχων ποδιών, η αρχική βαθµολογία IRLS βελτιώθηκε από το 30,7 στο 20,7 για το εικονικό φάρµακο και από το 30,2 στο 13,8 για τη ροτιγοτίνη. Η προσαρµοσµένη µέση διαφορά ήταν -6,5 βαθµοί [CI 95% -8,7, -4,4, p<0,0001). Το ποσοστό ανταπόκρισης στην CGI-I (σηµαντική βελτίωση, πολύ σηµαντική βελτίωση) ήταν 43.0% και 67.5% για το εικονικό φάρµακο και για τη ροτιγοτίνη αντίστοιχα (διαφορά 24.5% CI 95%: 14.2%; 34.8%, p<0,0001).

Σε µία ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο κλινική δοκιµή 7 εβδοµάδων, ερευνήθηκαν πολύ- υπνογραφικές παράµετροι. Η ροτιγοτίνη µείωσε σηµαντικά τον δείκτη περιοδικής κίνησης των άκρων (periodic limb movement index, PLMI) από το 50,9 στο 7,7 έναντι 37,4 έως 32,7 για το εικονικό φάρµακο (p<0,0001).

Ενίσχυση των συµπτωµάτων

Σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες διάρκειας 6 µηνών κλινικά σηµαντική ενίσχυση των συµπτωµάτων παρατηρήθηκε στο 1,5% των ασθενών που λάµβαναν θεραπεία µε ροτιγοτίνη έναντι 0,5% στους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Σε δύο ανοικτές µελέτες παρακολούθησης για περίοδο 12 µηνών, η συχνότητα της κλινικά σηµαντικής ενίσχυσης των συµπτωµάτων ήταν 2,9%. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω της ενίσχυσης των συµπτωµάτων. Σε µια 5-ετή µελέτη ανοικτής θεραπείας, παρουσιάστηκε ενίσχυση των συµπτωµάτων στο 11,9% των ασθενών που λάµβαναν θεραπεία µε τις εγκεκριµένες δόσεις για Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδών (ΣΑΠ) (1-3 mg/24 ώρες) και στο 5,1% θεωρήθηκε κλινικά σηµαντική. Στη µελέτη αυτή, η πλειοψηφία των επεισοδίων ενίσχυσης των συµπτωµάτων παρουσιάστηκε στο πρώτο και δεύτερο χρόνο της θεραπείας. Στη µελέτη χρησιµοποιήθηκε επίσης και µια υψηλότερη δόση, των 4 mg/24 ώρες, µη εγκεκριµένη για το ΣΑΠ, η οποία εµφάνισε υψηλότερα ποσοστά ενίσχυσης των συµπτωµάτων.

∆ερµατική επικόλληση

Σε µια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη, 2 βραχιόνων, διασταυρούµενη µελέτη σε 52 ασθενείς εξωτερικού ιατρείου, η δερµατική επικόλληση του βελτιωµένου εµπλάστρου που διατηρείται σε θερµοκρασία δωµατίου συγκρίθηκε µε την κρυοσυντηρούµενη φαρµακοτεχνική µορφή, χρησιµοποιώντας τα έµπλαστρα των 8mg/24h. Η δερµατική επικόλληση µετρήθηκε σε 2 συνεχόµενες µέρες 24ώρης εφαρµογής των εµπλάστρων. Το βελτιωµένο έµπλαστρο διατήρησης σε θερµοκρασία δωµατίου έδειξε καλύτερη δερµατική επικόλληση σε σύγκριση µε το κρυοσυντηρούµενο έµπλαστρο µε το 90% των εµπλάστρων να παρουσιάζει επαρκή επικόλληση (π.χ. >70% της επιφάνειας επικόλλησης του εµπλάστρου) σε σύγκριση µε <83% αντίστοιχα. Η δερµατική ανοχή ήταν αντίστοιχη και για τις δυο µορφές του σκευάσµατος. Η πλειονότητα των ερυθηµάτων που παρατηρήθηκε ήταν ήπια και καµία σοβαρή.

5.2Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την εφαρµογή, η ροτιγοτίνη απελευθερώνεται συνεχώς από το διαδερµικό έµπλαστρο και απορροφάται από το δέρµα. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται µετά από µία έως δύο ηµέρες χρήσης του εµπλάστρου και διατηρούνται σε σταθερό επίπεδο µε εφαρµογή µία φορά ηµερησίως όπου ο ασθενής φέρει το έµπλαστρο για 24 ώρες. Οι συγκεντρώσεις ροτιγοτίνης στο πλάσµα αυξάνονται αναλόγως προς τη δόση σε ένα δοσολογικό εύρος από 1 mg/24 h έως 24 mg/24 h.

Περίπου το 45% της δραστικής ουσίας του εµπλάστρου απελευθερώνεται στο δέρµα σε 24 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα µετά τη διαδερµική εφαρµογή είναι περίπου το 37%.

Η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής του εµπλάστρου µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα διαφορές από µέρα σε µέρα στα επίπεδα στο πλάσµα. Οι διαφορές στη βιοδιαθεσιµότητα της ροτιγοτίνης κυµάνθηκαν από 2 % (βραχίονας έναντι λαγονίου περιοχής) έως 46% (ώµος έναντι µηρού). Εντούτοις, δεν υπάρχει ένδειξη σχετικής επίδρασης στο κλινικό αποτέλεσµα.

Κατανοµή

Η in vitro δέσµευση της ροτιγοτίνης στις πρωτεΐνες πλάσµατος είναι περίπου 92%. Ο εµφανής όγκος κατανοµής στους ανθρώπους είναι περίπου 84 l/kg.

Βιοµετασχηµατισµός

Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται σε µεγάλο βαθµό. Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται µε N-απαλκυλίωση καθώς και µε άµεση και δευτερεύουσα σύζευξη. In vitro αποτελέσµατα δείχνουν ότι διαφορετικά ισόµορφα CYP είναι ικανά να καταλύουν τη N-απαλκυλίωση της ροτιγοτίνης. Οι κύριοι µεταβολίτες είναι θειικά και συζεύγµατα γλυκουρονιδίου της µητρικής ουσίας καθώς και N-απαλκυλ-µεταβολίτες, οι οποίοι είναι βιολογικά ανενεργοί.

Οι πληροφορίες σχετικά µε τους µεταβολίτες δεν είναι ολοκληρωµένες.

Αποβολή

Περίπου το 71% της δόσης ροτιγοτίνης απεκκρίνεται στα ούρα και ένα µικρότερο µέρος περίπου το 23% απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Η κάθαρση ροτιγοτίνης µετά από τη διαδερµική χορήγηση είναι περίπου 10 l/min και η συνολική ηµίσεια ζωή απέκκρισής της είναι 5 έως 7 ώρες. Το φαρµακοκινητικό προφίλ καταδεικνύει ότι η απέκκριση γίνεται σε δύο φάσεις µε αρχική ηµίσεια ζωή περίπου 2 έως 3 ώρες.

Επειδή το έµπλαστρο χρησιµοποιείται διαδερµικά, δεν αναµένεται καµία επίδραση από τροφικές και γαστρεντερικές νόσους.

Ειδικές οµάδες ασθενών

Επειδή η θεραπεία µε το Neupro αρχίζει µε χαµηλή δόση και τιτλοποιείται σταδιακά σύµφωνα µε την κλινική ανοχή για τη λήψη του βέλτιστου θεραπευτικού αποτελέσµατος, δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης ανάλογα µε το φύλο, το βάρος ή την ηλικία.

Ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια ή ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αυξήσεις στα επίπεδα ροτιγοτίνης πλάσµατος. Το Neupro δεν µελετήθηκε σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Τα επίπεδα πλάσµατος των συζευγµάτων ροτιγοτίνης και των απαλκυλ-µεταβολιτών της αυξάνονται µε τη µειωµένη νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, µια συνεισφορά αυτών των µεταβολιτών στα κλινικά αποτελέσµατα δεν είναι πιθανή.

Παιδιατρικός πληθυσµός

Υπάρχουν περιορισµένα φαρµακοκινητικά δεδοµένα για έφηβους ασθενείς µε ΣΑΠ (13-17 ετών, n=24), όπου φάνηκε ότι µετά από θεραπεία µε πολλαπλές δόσεις εύρους 0,5 ως 3 mg/24h η συστηµατική έκθεση στη ροτιγοτίνη ήταν παρόµοια µε αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς. Τα διαθέσιµα δεδοµένα αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας δεν επαρκούν για να επιβεβαιώσουν συσχέτιση µεταξύ έκθεσης και απόκρισης (βλέπε επίσης τις παιδιατρικές πληροφορίες στην παράγραφο 4.2)

5.3Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων και µακροχρόνιας τοξικότητας, οι κύριες επιδράσεις σχετίστηκαν µε τις φαρµακοδυναµικές επιδράσεις των αγωνιστών της ντοπαµίνης και µε την επακόλουθη µείωση της έκκρισης προλακτίνης.

Μετά από µία µεµονωµένη δόση ροτιγοτίνης, ήταν εµφανής η δέσµευση σε ιστούς µε περιεκτικότητα µελανίνης (δηλ. οφθαλµοί) σε έγχρωµους αρουραίους και πιθήκους, αλλά εξαλείφθηκε κατά τη διάρκεια των 14 ηµερών της περιόδου παρατήρησης.

Παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς µέσω µικροσκοπίας σε δόση ισότιµη µε 2,8 φορές τη µέγιστη συνιστώµενη δόση για τους ανθρώπους βάσει mg/m2 σε µια 3µηνη µελέτη σε αλφικούς

αρουραίους. Οι επιδράσεις ήταν εντονότερες στους θηλυκούς αρουραίους. Επιπρόσθετες µελέτες για την περαιτέρω αξιολόγηση της ειδικής παθολογίας δεν έχουν διενεργηθεί. ∆εν παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς κατά τη διάρκεια της ιστοπαθολογικής αξιολόγησης ρουτίνας των οφθαλµών σε καµία τοξικολογική µελέτη σε κανένα χρησιµοποιούµενο είδος. Το κατά πόσον αυτά τα ευρήµατα είναι σηµαντικά για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστό.

Σε µια µελέτη καρκινογόνου δράσης, αρσενικοί αρουραίοι ανέπτυξαν όγκους κυττάρων του Leydig και υπερπλασία. Κακοήθεις όγκοι παρατηρήθηκαν κυρίως στη µήτρα θηλυκών αρουραίων µε µεσαία και υψηλή δόση. Αυτές οι µεταβολές είναι ευρέως γνωστές επιδράσεις των αγωνιστών ντοπαµίνης στους αρουραίους µετά από ισόβια θεραπεία και έχουν αξιολογηθεί ως µη σηµαντικές για τον άνθρωπο.

Οι επιδράσεις της ροτιγοτίνης στην αναπαραγωγή διερευνήθηκαν στους αρουραίους, στα κουνέλια και στους ποντικούς. Η ροτιγοτίνη δεν είχε τερατογόνο δράση σε κανένα από τα τρία είδη, αλλά ήταν εµβρυοτοξική στους αρουραίους και στους ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα. Η ροτιγοτίνη δεν επηρέασε τη γονιµότητα στους αρσενικούς αρουραίους, αλλά µείωσε σαφώς τη γονιµότητα στους θηλυκούς αρουραίους και ποντικούς, λόγω των επιδράσεων στα επίπεδα προλακτίνης τα οποία είναι ιδιαίτερα σηµαντικά στα τρωκτικά.

Η ροτιγοτίνη δεν προκάλεσε γονιδιακές µεταλλάξεις στη δοκιµασία Ames, αλλά έδειξε επιδράσεις στην in vitro ανάλυση λεµφώµατος ποντικών (Mouse Lymphoma Assay) µε µεταβολική ενεργοποίηση και ασθενέστερες επιδράσεις χωρίς µεταβολική ενεργοποίηση. Αυτή η µεταλλαξιογόνος δράση θα µπορούσε να αποδοθεί στη ρήξη των χρωµοσωµάτων από τη ροτιγοτίνη. Αυτή η δράση δεν επιβεβαιώθηκε in vivo στη δοκιµασία µικροπυρήνα ποντικών (Mouse Micronucleus Test) και στη δοκιµασία µη προγραµµατισµένης σύνθεσης DNA αρουραίου (Unscheduled DNA Synthesis). Εφόσον λειτούργησε σχεδόν παράλληλα µε µια µειωµένη σχετική ολική αύξηση των κυττάρων, µπορεί να σχετίζεται µε µια κυτταροτοξική δράση της ουσίας. Συνεπώς, η σηµασία της µίας θετικής in vitro δοκιµασίας µεταλλαξιογόνου δράσης δεν είναι γνωστή.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Υπόστρωµα

Πολυεστερική µεµβράνη, σιλικονοποιηµένη, αλουµινιοποιηµένη,

επικαλυµµένη µε στρώµα χρωστικής (διοξείδιο του τιτανίου (E171), κίτρινη χρωστική 95, κόκκινη χρωστική 166) και επισήµανση (κόκκινη χρωστική 144, κίτρινη χρωστική 95, µαύρη χρωστική 7).

Αυτοκόλλητο στρώµα τύπου µήτρας

Πολυ(διµεθυλοσιλοξάνη, τριµεθυλοσιλυλ πυριτικό)-συµπολυµερές, Povidone K90,

Μεταδιθειώδες νάτριο (E223), Ασκορβυλ παλµιτικό (E304) και DL-α-τοκοφερόλη (E307).

Μεµβράνη απελευθέρωσης

∆ιαφανής πολυεστερική µεµβράνη µε επικάλυψη φθοροπολυµερούς.

6.2Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται.

6.3∆ιάρκεια ζωής

30 µήνες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30°C.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αποκολλώµενος φακελίσκος σε χάρτινο κουτί: Η µία πλευρά αποτελείται από συµπολυµερές αιθυλενίου (εσωτερικό στρώµα), φύλλο αλουµινίου, µεµβράνη πολυαιθυλενίου χαµηλής πυκνότητας και χαρτί, ενώ η άλλη πλευρά αποτελείται από πολυαιθυλένιο (εσωτερικό στρώµα), αλουµίνιο, συµπολυµερές αιθυλενίου και χαρτί.

Το κουτί περιέχει 7, 14, 28, 30 ή 84 (πολλαπλή συσκευασία η οποία περιέχει 2 κουτιά των 42) διαδερµικά έµπλαστρα, ατοµικά σφραγισµένα σε φακελίσκους.

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Μετά τη χρήση, το έµπλαστρο εξακολουθεί να περιέχει δραστική ουσία. Μετά την αφαίρεση, το χρησιµοποιηµένο έµπλαστρο θα πρέπει να διπλώνεται στα δύο, µε την κολλητική πλευρά προς τα µέσα, έτσι ώστε το στρώµα µήτρας να µην είναι εκτεθειµένο, να τοποθετείται στον αρχικό φακελλίσκο και στη συνέχεια να απορρίπτεται. Κάθε έµπλαστρο που έχει ή δεν έχει χρησιµοποιηθεί πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστραφεί στο φαρµακείο.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Ιρλανδία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Neupro 1 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

EU/1/05/331/038

EU/1/05/331/040

EU/1/05/331/041

EU/1/05/331/044

EU/1/05/331/056

Neupro 3 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

EU/1/05/331/047

EU/1/05/331/049

EU/1/05/331/050

EU/1/05/331/053

EU/1/05/331/058

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης άδειας κυκλοφορίας: 15 Φεβρουαρίου 2006 Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Ιανουαρίου 2016

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

25 Φεβρουαρίου 2016

Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρµακευτικό προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Neupro 2 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 2 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 10 cm2 περιέχει 4,5 mg ροτιγοτίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ιαδερµικό έµπλαστρο.

Λεπτό, τύπου µήτρας, τετράγωνου σχήµατος µε στρογγυλεµένες γωνίες, αποτελούµενο από τρία στρώµατα. Η εξωτερική πλευρά του υποστρώµατος έχει χρώµα µπεζ και φέρει τυπωµένη την επισήµανση Neupro 2 mg/24 h.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών

Το Neupro ενδείκνυται για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων του µέτριου έως σοβαρού ιδιοπαθούς Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών (ΣΑΠ) σε ενήλικες.

Νόσος του Parkinson

Το Neupro ενδείκνυται για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson σε πρώιµο στάδιο ως µονοθεραπεία (δηλαδή χωρίς L-dopa) ή σε συνδυασµό µε L-dopa, δηλ. κατά την πορεία της νόσου, µέχρι και τα όψιµα στάδια όταν η επίδραση της L-dopa µειώνεται ή δεν είναι σταθερή και εµφανίζονται διακυµάνσεις της θεραπευτικής επίδρασης (διακυµάνσεις τέλος δόσης ή ‘on-off’).

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

∆οσολογία

Οι συστάσεις δοσολογίας γίνονται σε ονοµαστική δόση.

Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών

Μία ηµερήσια δόση δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στο 1 mg/24 h. Ανάλογα µε την ανταπόκριση του κάθε ασθενούς, η δόση αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις του 1 mg/24 h, µέχρι την µέγιστη συνιστώµενη δόσητων 3 mg/24 h. Η ανάγκη να συνεχιστεί η θεραπεία πρέπει να αναθεωρηθεί κάθε 6 µήνες.

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Ουσία: "Rotigotine"

  • Leganto - rotigotine

Νόσος του Parkinson

∆οσολογία σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε πρώιµο στάδιο:

Μία ηµερήσια δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στα 2 mg/24 h και στη συνέχεια να αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h µέχρι την µέγιστη συνιστώµενη δόση8 mg/24 h.

4 mg/24 h µπορεί να συνιστούν αποτελεσµατική δόση για ορισµένους ασθενείς. Για τους περισσότερους ασθενείς, µια αποτελεσµατική δόση επιτυγχάνεται εντός 3 ή 4 εβδοµάδων µε δόσεις των 6 mg/24 h ή 8 mg/24 h, αντίστοιχα.

Η µέγιστη συνιστώµενη δόση είναι 8 mg/24 h.

∆οσολογία σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε προχωρηµένο στάδιο µε διακυµάνσεις:

Μία ηµερήσια δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στα 4 mg/24 h και στη συνέχεια να αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h µέχρι την µέγιστη συνιστώµενη δόση των16 mg/24 h. 4 mg/24 h ή 6 mg/24 h µπορεί να συνιστούν αποτελεσµατικές δόσεις για ορισµένους ασθενείς. Για τους περισσότερους ασθενείς, µια αποτελεσµατική δόση επιτυγχάνεται εντός 3 έως 7 εβδοµάδων µε δόσεις των 8 mg/24 h µέχρι µια µέγιστη συνιστώµενη δόση των 16 mg/24 h.

Για δόσεις υψηλότερες των 8 mg/24 h, µπορούν να χρησιµοποιηθούν πολλαπλά έµπλαστρα για να επιτευχθεί η τελική δόση, π.χ. µια δόση 10 mg/24 h µπορεί να επιτευχθεί µε συνδυασµό ενός εµπλάστρου 6 mg/24 h και ενός εµπλάστρου 4 mg/24 h.

Το Neupro χρησιµοποιείται άπαξ ηµερησίως. Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται περίπου την ίδια ώρα κάθε µέρα. Το έµπλαστρο παραµένει στο δέρµα για 24 ώρες, οπότε και αντικαθίσταται από ένα νέο έµπλαστρο σε διαφορετική θέση εφαρµογής.

Εάν ο ασθενής ξεχάσει να τοποθετήσει το έµπλαστρο τη συνηθισµένη ώρα της ηµέρας ή εάν το έµπλαστρο αποκολληθεί, θα πρέπει να χρησιµοποιηθεί ένα άλλο έµπλαστρο για το υπόλοιπο της ηµέρας.

∆ιακοπή της θεραπείας

Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών

Η θεραπεία µε Neupro διακόπτεται σταδιακά. Η ηµερήσια δόση θα πρέπει να µειωθεί σταδιακά κατά 1 mg/24 h, κατά προτίµηση, κάθε δεύτερη µέρα, µέχρι την πλήρη διακοπή του Neupro (βλ. παράγραφο 4.4). Μετά τη διαδικασία αυτή, δεν έχει παρατηρηθεί υποτροπή (επιδείνωση των συµπτωµάτων πέραν της αρχικής τους έντασης µετά τη διακοπή της θεραπείας).

Νόσος του Parkinson

Το Neupro θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά. Η ηµερήσια δόση θα πρέπει να µειωθεί σταδιακά κατά 2 mg/24 h µε µείωση της δόσης κατά προτίµηση κάθε δεύτερη µέρα, µέχρι την πλήρη διακοπή του Neupro (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσµοί

Ηπατική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η οποία µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα χαµηλότερη κάθαρση ροτιγοτίνης. Η ροτιγοτίνη δεν έχει ερευνηθεί στην οµάδα αυτή των ασθενών. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής ανεπάρκειας µπορεί να απαιτείται µείωση της δόσης.

Νεφρική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, συµπεριλαµβανοµένων εκείνων που χρειάζονται αιµοκάθαρση. Κατά την οξεία επιδείνωση της

νεφρικής λειτουργίας µπορεί επίσης να παρατηρηθεί µη αναµενόµενη συσσώρευση των επιπέδων ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσµός

Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόµα τεκµηριωθεί. ∆ιαθέσιµα στοιχεία περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν είναι δυνατό να γίνει σύσταση για τη δοσολογία σε παιδιά µε ΣΑΠ.

∆εν υπάρχει σχετική χρήση του Neupro σε παιδιατρικό πληθυσµό στη νόσο του Parkinson.

Τρόπος χορήγησης

Το Neupro προορίζεται για διαδερµική χρήση.

Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται σε καθαρό, στεγνό, άθικτο, υγιές δέρµα στην περιοχή της κοιλιακής χώρας, του µηρού, του ισχίου, του λαγόνος,του ώµου ή του βραχίονα. Η επανατοποθέτηση στο ίδιο σηµείο εντός 14 ηµερών θα πρέπει να αποφεύγεται. Το Neupro δεν πρέπει να τοποθετείται σε δέρµα που είναι κόκκινο, ερεθισµένο ή µε βλάβες (βλ. παράγραφο 4.4).

Χρήση και χειρισµός

Κάθε έµπλαστρο είναι συσκευασµένο σε φακελλίσκο και θα πρέπει να τοποθετείται αµέσως µετά το άνοιγµα του φακελίσκου. Το ένα ήµισυ της µεµβράνης απελευθέρωσης θα πρέπει να αφαιρείται και η κολλητική πλευρά θα πρέπει να τοποθετείται και να πιέζεται σταθερά στο δέρµα. Στη συνέχεια, το έµπλαστρο διπλώνεται προς τα πίσω και αφαιρείται το δεύτερο τµήµα της µεµβράνης. ∆εν θα πρέπει να αγγίζετε την κολλητική πλευρά τουεµπλάστρου. Το έµπλαστρο θα πρέπει να πιέζεται προς τα κάτω σταθερά µε την παλάµη του χεριού για περίπου 20 έως 30 δευτερόλεπτα, έτσι ώστε να κολλήσει καλά.

Το έµπλαστρο δεν θα πρέπει να τεµαχίζεται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Απεικόνιση µαγνητικού συντονισµού ή καρδιοµετατροπή.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν ο ασθενής µε Νόσο του Parkinson δεν ελέγχεται επαρκώς υπό θεραπεία µε ροτιγοτίνη, η αλλαγή σε άλλο αγωνιστή ντοπαµίνης µπορεί να επιφέρει πρόσθετη ωφέλεια (βλ. παράγραφο 5.1).

Και για τις δύο ενδείξεις

Μαγνητική τοµογραφία και καρδιοµετατροπή

Το υπόστρωµα του Neupro περιέχει αλουµίνιο. Προς αποφυγή δερµατικών εγκαυµάτων, το Neupro πρέπει να αφαιρείται σε περίπτωση που ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε µαγνητική τοµογραφία (MRI) ή καρδιοµετατροπή.

Ορθοστατική υπόταση

Οι αγωνιστές ντοπαµίνης είναι γνωστό ότι µειώνουν τη συστηµική ρύθµιση της πίεσης του αίµατος προκαλώντας υπόταση εξ αιτίας της στάσης /ορθοστατική υπόταση. Αυτά τα συµβάµατα έχουν παρατηρηθεί επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη, αλλά η εµφάνισή τους ήταν όµοια µε εκείνη που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο (placebo).

Συνιστάται η παρακολούθηση της πίεσης του αίµατος, ειδικά κατά την αρχή της θεραπείας, λόγω του γενικού κινδύνου ορθοστατικής υπότασης σχετιζόµενης µε την ντοπαµινεργική θεραπεία.

Συγκοπή

Σε κλινικές µελέτες µε ροτιγοτίνη έχει παρατηρηθεί συγκοπή αλλά σε βαθµό παρόµοιο µε εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Επειδή σε αυτές τις µελέτες αποκλείστηκαν ασθενείς µε κλινικά σηµαντική καρδιαγγειακή νόσο, οι ασθενείς µε σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να ερωτώνται σχετικά µε συµπτώµατα συγκοπής και προ-συγκοπής.

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία και έναρξη επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Έχει αναφερθεί αιφνίδιος ύπνος κατά τη διάρκεια των καθηµερινών δραστηριοτήτων, σε ορισµένες περιπτώσεις χωρίς ενηµέρωση για προειδοποιητικά συµπτώµατα. Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να διερευνούν διαρκώς τους ασθενείς για υπνηλία, καθώς οι ασθενείς ενδέχεται να µην αναγνωρίσουν τα συµπτώµατα νύστας ή υπνηλίας αν δεν ερωτηθούν σχετικά. Μείωση της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά.

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τυχόν εµφάνιση διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να είναι ενήµεροι ότι συµπτώµατα διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων, που συµπεριλαµβάνουν παθολογικό τζόγο, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία, µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε αγωνιστές της ντοπαµίνης, συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης. Στην περίπτωση που θα αναπτυχθούν τέτοια συµπτώµατα πρέπει να εξεταστεί µείωση της δόσης ή σταδιακή διακοπή του φαρµάκου.

Νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο

Συµπτώµατα που παραπέµπουν στο νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο έχουν παρατηρηθεί µε απότοµη διακοπή της ντοπαµινεργικής θεραπείας. Συνεπώς, συνιστάται η σταδιακή έναρξη και διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Μη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά

Αναφέρθηκαν µη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά, οι οποίες µπορεί να αποτελούνται από µια ποικιλία συµπτωµάτων που περιλαµβάνουν παρανοϊκό ιδεασµό, παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, συµπεριφορά ψυχωσικού τύπου, αποπροσανατολισµό, επιθετική συµπεριφορά, διέγερση και παραλήρηµα.

Ινωτικές επιπλοκές

Ινωτικές επιπλοκές: Περιπτώσεις οπισθοπεριτοναϊκής ίνωσης, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτική εξίδρωση, υπεζωκοτική πάχυνση, περικαρδίτιδα και καρδιακή βαλβιδοπάθεια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάµβαναν θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς παράγοντες προερχόµενους από την ερυσιβώδη όλυρα. Αν και αυτές οι επιπλοκές συνήθως υποχωρούν µε τη διακοπή της θεραπείας, δεν συµβαίνει πάντοτε πλήρης υποχώρηση.

Ενώ αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες πιστεύεται ότι σχετίζονται µε την εργολινική δοµή αυτών των ουσιών, είναι άγνωστο εάν άλλοι, µη προερχόµενοι από την ερυσιβώδη όλυρα αγωνιστές της ντοπαµίνης είναι δυνατόν να τις προκαλέσουν.

Νευροληπτικά

Νευροληπτικά χορηγούµενα ως αντιεµετικά δεν θα πρέπει να δίνονται σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωνιστές της ντοπαµίνης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Οφθαλµολογική παρακολούθηση

Συνιστάται οφθαλµολογική παρακολούθηση σε τακτά χρονικά διαστήµατα ή σε περίπτωση που εµφανιστούν διαταραχές της όρασης.

Εφαρµογή θερµότητας

Εξωτερική θερµότητα (έντονο ηλιακό φως, θερµαντικά επιθέµατα και άλλες πηγές θερµότητας όπως σάουνα, ζεστό λουτρό) δε θα πρέπει να εφαρµόζεται στην περιοχή του εµπλάστρου.

Αντιδράσεις της θέσης εφαρµογής

Είναι δυνατόν να εµφανιστούν δερµατικές αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής, οι οποίες είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση. Συνιστάται η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής σε καθηµερινή βάση (π.χ. από τη δεξιά πλευρά προς την αριστερή και από το άνω µέρος του σώµατος προς τα κάτω). ∆εν θα πρέπει να χρησιµοποιείται το ίδιο σηµείο εφαρµογής εντός 14 ηµερών. Εάν εµφανιστούν στη θέση εφαρµογής αντιδράσεις οι οποίες διαρκούν για περισσότερο από λίγες ηµέρες ή είναι επίµονες, εάν παρατηρηθεί αύξηση στη σοβαρότητα ή εάν η δερµατική αντίδραση εξαπλωθεί εκτός του σηµείου εφαρµογής, θα πρέπει να διεξαχθεί αξιολόγηση της ισορροπίας κινδύνου/ οφέλους για τον συγκεκριµένο ασθενή.

Εάν υπάρχει δερµατικό εξάνθηµα ή ερεθισµός από το διαδερµικό σύστηµα, θα πρέπει να αποφεύγεται η άµεση έκθεση της περιοχής στην ηλιακή ακτινοβολία µέχρι την επούλωση του δέρµατος, επειδή η έκθεση θα µπορούσε να προκαλέσει µεταβολές στο χρώµα του δέρµατος.

Σε περίπτωση που παρατηρηθεί γενικευµένη δερµατική αντίδραση (π.χ. αλλεργικό εξάνθηµα, συµπεριλαµβανοµένου ερυθηµατώδους, κηλιδώδους, βλατιδώδους εξανθήµατος ή κνησµού) σχετιζόµενη µε τη χρήση του Neupro, το Neupro πρέπει να διακοπεί.

Περιφερικό οίδηµα

Σε κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε Νόσο του Parkinson, η ειδική συχνότητα περιφερικού οιδήµατος µετά από 6 µήνες ήταν περίπου στο 4%, όπου και παρέµεινε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης µέχρι και 36 µήνες. Περιφερικό οίδηµα έχει παρατηρηθεί επίσης σε κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών.

Ευαισθησία σε θειώδη

Το Neupro περιέχει µεταδιθειώδες νάτριο, ένα θειώδες που µπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις αλλεργικού τύπου, συµπεριλαµβανοµένων αναφυλακτικών συµπτωµάτων και απειλητικών για τη ζωή ή λιγότερο σοβαρών επεισοδίων άσθµατος σε ορισµένα ευπαθή άτοµα.

Σε ασθενείς µε Νόσο του Parkinson παρατηρήθηκαν;

Ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες

Η εµφάνιση ορισµένων ντοπαµινεργικών ανεπιθύµητων ενεργειών, όπως ψευδαισθήσεις, δυσκινησία και περιφερικό οίδηµα, γενικά είναι υψηλότερη όταν η χορήγηση γίνεται σε συνδυασµό µε L-dopa σε ασθενείς µε Νόσο του Parkinson. Αυτό πρέπει να λαµβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση ροτιγοτίνης.

Σε ασθενείς µε Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών παρατηρήθηκε:

Ενίσχυση των συµπτωµάτων

Μπορεί να προκληθεί ενίσχυση των συµπτωµάτων σε ασθενείς µε Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών. Η ενίσχυση αναφέρεται σε πρωιµότερη έναρξη των συµπτωµάτων το βράδυ (ή ακόµη το απόγευµα), αύξηση της βαρύτητας των συµπτωµάτων και εξάπλωση των συµπτωµάτων σε άλλα σηµεία του σώµατος. Σε µακροχρόνιες κλινικές µελέτες µε ροτιγοτίνη, η πλειοψηφία των επεισοδίων ενίσχυσης των συµπτωµάτων παρατηρήθηκαν κατά το πρώτο και δεύτερο έτος της θεραπείας. ∆όσεις υψηλότερες από το εγκεκριµένο δοσολογικό εύρος για το ΣΑΠ θα πρέπει να αποφεύγονται καθώς αυτό µπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερα ποσοστά ενίσχυσης των συµπτωµάτων (βλ. παράγραφο 5.1).

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Επειδή η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής της ντοπαµίνης, θεωρείται ότι οι ανταγωνιστές της ντοπαµίνης, όπως τα νευροληπτικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες, θειοξανθίνες) ή η µετοκλοπραµίδη, µπορεί να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του Neupro, και η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται. Λόγω των πιθανών αθροιστικών επιδράσεων, συνιστάται προσοχή όταν οι ασθενείς λαµβάνουν ηρεµιστικά φαρµακευτικά προϊόντα ή άλλους κατασταλτικούς παράγοντες του κεντρικού νευρικού συστήµατος (ΚΝΣ) (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά) ή οινόπνευµα σε συνδυασµό µε τη ροτιγοτίνη.

Ησυγχορήγηση L-dopa και carbidopa µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης, και η ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της L-dopa και carbidopa.

Ησυγχορήγηση δοµπεριδόνης µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης.

Ησυγχορήγηση οµεπραζόλης (αναστολέα του CYP2C19) σε δόσεις 40 mg/ηµέρα, δεν είχε επίδραση στη φαρµακοκινητική και το µεταβολισµό της ροτιγοτίνης σε υγιείς εθελοντές.

Το Neupro ενδέχεται να ενισχύσει την ντοπαµινεργική ανεπιθύµητη ενέργεια της L-dopa και να προκαλέσει ή/και να επιδεινώσει προϋπάρχουσα δυσκινησία, όπως περιγράφεται για άλλους αγωνιστές της ντοπαµίνης.

Η συγχορήγηση της ροτιγοτίνης (3 mg/24 h) δεν επηρέασε τη φαρµακοδυναµική και τη φαρµακοκινητική των από του στόµατος αντισυλληπτικών (0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλη, 0,15 mg λεβονοργεστρέλη). Αλληλεπιδράσεις µε άλλες µορφές ορµονικών αντισυλληπτικών δεν έχουν ερευνηθεί.

4.6 Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, µέτρα αντισύλληψης στις γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατικά µέτρα αντισύλληψης ώστε να αποφύγουν την εγκυµοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη.

Εγκυµοσύνη

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της ροτιγοτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τερατογόνο δράση σε αρουραίους και κουνέλια, αλλά παρατηρήθηκε εµβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστoς. Η ροτιγοτίνη δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης.

Θηλασµός

Επειδή η ροτιγοτίνη µειώνει την έκκριση προλακτίνης στους ανθρώπους, αναµένεται αναστολή της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η ροτιγοτίνη ή/και ο(οι) µεταβολίτης(ες) της απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. Εν απουσία δεδοµένων για τους ανθρώπους, η γαλουχία πρέπει να διακόπτεται.

Γονιµότητα

Για πληροφορίες σχετικά µε µελέτες γονιµότητας βλέπε παράγραφο 5.3

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Η ροτιγοτίνη µπορεί να έχει µείζονα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν ροτιγοτίνη και παρουσιάζουν υπνηλία ή/και αιφνίδια επεισόδια ύπνου πρέπει να ενηµερωθούν ώστε να µην οδηγούν ή εµπλέκονται σε δραστηριότητες (π.χ. χειρισµός µηχανών) όπου η µειωµένη εγρήγορση θα µπορούσε να θέσει τους ίδιους ή τρίτους σε κίνδυνο σοβαρού τραυµατισµού ή θανάτου, µέχρι να υποχωρήσουν αυτά τα επανεµφανιζόµενα επεισόδια και η υπνηλία (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Με βάση την ανάλυση συγκεντρωτικών αποτελεσµάτων κλινικών δοκιµών ελεγχόµενων µε εικονικό φάρµακο που συµπεριέλαβαν 748 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Neupro και 214 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο, το 65,5% των ασθενών που έλαβαν Neupro και το 33, 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ανέφεραν τουλάχιστον ένα ανεπιθύµητο συµβάν .

Στην αρχή της θεραπείας, µπορεί να εµφανιστούν ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες όπως ναυτία και έµετος. Αυτές είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση και παροδικές, ακόµα και αν η θεραπεία συνεχιστεί.

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες από το φάρµακο (Adverse Drug Reactions, ADR) που αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 10% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε διαδερµικό έµπλαστρο Neupro είναι ναυτία, αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής,καταστάσεις που συνοδεύονται από αίσθηµα εξασθένισης και κεφαλαλγία.

Σε κλινικές δοκιµές µε εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής, σύµφωνα µε τις οδηγίες που παρέχονται στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών, το 34,2% των 748 ασθενών που χρησιµοποίησαν το Neupro παρουσίασαν αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής. Οι αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής ήταν στην πλειονότητα τους ήπιες ή µέτριες σε ένταση, περιορίστηκαν στις περιοχές εφαρµογής και προκάλεσαν τη διακοπή της θεραπείας µε Neupro µόνο στο 7,2% όλων των ασθενών που έλαβαν Neupro.

Συχνότητα διακοπής

Η συχνότητα διακοπής µελετήθηκε σε 3 κλινικές µελέτες διάρκειας µέχρι 3 χρόνων. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία ήταν 25-38% τον πρώτο χρόνο, 10% τον δεύτερο χρόνο και 11%

τον τρίτο χρόνο. Εκτίµηση της αποτελεσµατικότητας πρέπει να διενεργείται περιοδικά, σε συνδυασµό µε την αξιολόγηση ασφαλείας, συµπεριλαµβανοµένης της ενίσχυσης των συµπτωµάτων.

Πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών

Ο ακόλουθος πίνακας καλύπτει τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις στο φάρµακο από τα συγκεντρωτικά δεδοµένα των µελετών , που αναφέρονται παραπάνω σε ασθενείς µε Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών. Εντός της κατάταξης ανά οργανικό σύστηµα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι καταγεγραµµένες ανάλογα τη συχνότητα (αριθµός ασθενών που αναµένεται να βιώσουν την ανεπιθύµητη ενέργεια) χρησιµοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορεί να εκτιµηθούν από τα διαθέσιµα δεδοµένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

∆ιαταραχή του

 

Υπερευαισθησία

 

 

 

ανοσοποιητικού

 

, η οποία µπορεί

 

 

 

συστήµατος

 

να περιλαµβάνει

 

 

 

 

 

αγγειοοίδηµα,

 

 

 

 

 

οίδηµα γλώσσας

 

 

 

 

 

και οίδηµα

 

 

 

 

 

χειλέων

 

 

 

Ψυχιατρικές

 

Προσβολές

Ψυχαναγκαστική-

Επιθετική

Σύνδροµο

διαταραχές

 

ύπνου/απότοµη

καταναγκαστική

συµπεριφορά/

ντοπαµινεργικής

 

 

εµφάνιση

διαταραχή,

επιθετικότητα β,

απορρύθµισηςγ,

 

 

υπνηλίας,

διέγερση δ

αποπροσανατολι

διαταραχές της

 

 

διαταραχές

 

σµός δ

αντίληψης ε,

 

 

σεξουαλικής

 

 

(συµπ.

 

 

επιθυµίαςα

 

 

ψευδαίσθηση,

 

 

(συµπεριλ.

 

 

οπτική

 

 

υπερσεξουαλικό

 

 

ψευδαίσθηση,

 

 

τητας,

 

 

ακουστική

 

 

αυξηµένης

 

 

ψευδαίσθηση,

 

 

λίµπιντο),

 

 

παραίσθηση),

 

 

αϋπνία,

 

 

εφιάλτης ε,

 

 

διαταραχή του

 

 

παράνοια ε,

 

 

ύπνου, αφύσικα

 

 

συγχυτική

 

 

όνειρα,

 

 

κατάσταση ε,

 

 

διαταραχή

 

 

ψυχωσική

 

 

ελέγχου των

 

 

διαταραχή ε,

 

 

παρορµήσεων α,

 

 

παραληρητική

 

 

δ (συµπεριλ.

 

 

ιδέα ε,

 

 

παθολογικός

 

 

παραλήρηµα ε

 

 

τζόγος,

 

 

 

 

 

στερεοτυπία/πα

 

 

 

 

 

ρορµητικές

 

 

 

 

 

πράξεις,

 

 

 

 

 

κραιπάλη

 

 

 

 

 

φαγητού/διαταρ

 

 

 

 

 

αχή της

 

 

 

 

 

πρόσληψης

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

τροφήςβ,

 

 

 

 

 

παρορµητικές

 

 

 

 

 

αγορέςγ)

 

 

 

∆ιαταραχές του

Κεφαλαλγία

Υπνηλία

 

 

Ζάλη ε,

νευρικού

 

 

 

 

διαταραχές της

συστήµατος

 

 

 

 

συνείδησης

 

 

 

 

 

NEC ε (συµπ.

 

 

 

 

 

συγκοπή,

 

 

 

 

 

αγγειοπνευµονο

 

 

 

 

 

γαστρική

 

 

 

 

 

συγκοπή,

 

 

 

 

 

απώλεια

 

 

 

 

 

συνείδησης),

 

 

 

 

 

δυσκινησία ε,

 

 

 

 

 

ζάλη θέσης ε,

 

 

 

 

 

λήθαργος ε,

 

 

 

 

 

σπασµός ε

Οφθαλµικές

 

 

 

 

Όραση θαµπή ε,

διαταραχές

 

 

 

 

έκπτωση της

 

 

 

 

 

όρασης ε,

 

 

 

 

 

φωτοψία ε

∆ιαταραχές του

 

 

 

 

Ίλιγγος ε

ωτός και του

 

 

 

 

 

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

 

 

 

Αίσθηµα

διαταραχές

 

 

 

 

παλµών ε,

 

 

 

 

 

κολπική

 

 

 

 

 

µαρµαρυγή ε,

 

 

 

 

 

υπερκοιλιακή

 

 

 

 

 

ταχυκαρδία ε

Αγγειακές

 

Υπέρταση

Ορθοστατική

 

Υπόταση ε

διαταραχές

 

 

υπόταση

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

 

 

Λόξυγκας ε

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήµατος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

µεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

Ναυτία

Έµετος,

 

 

∆υσκοιλιότητα

γαστρεντερικού

 

δυσπεψία

 

 

ε, ξηροστοµία ε,

συστήµατος

 

 

 

 

κοιλιακό άλγος ε

∆ιαταραχές του

 

Κνησµός

 

 

Ερύθηµα ε,

δέρµατος και

 

 

 

 

υπεριδρωσία ε,

του υποδόριου

 

 

 

 

γενικευµένος

ιστού

 

 

 

 

κνησµός ε,

 

 

 

 

 

ερεθισµός

 

 

 

 

 

δέρµατος ε,

 

 

 

 

 

δερµατίτιδα από

 

 

 

 

 

επαφή ε,

 

 

 

 

 

γενικευµένο

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

εξάνθηµα ε

∆ιαταραχές του

 

 

 

 

Στυτική

αναπαραγωγικο

 

 

 

 

δυσλειτουργία ε

ύ συστήµατος

 

 

 

 

 

και του µαστού

 

 

 

 

 

Γενικές

Αντιδράσεις στη

Ευερεθιστότητα,

 

 

 

διαταραχές και

θέση εφαρµογής

περιφερικό

 

 

 

καταστάσεις της

και ενστάλαξης α

οίδηµα

 

 

 

οδού χορήγησης

(όπως ερύθηµα,

 

 

 

 

 

κνησµός,

 

 

 

 

 

ερεθισµός,

 

 

 

 

 

εξάνθηµα,

 

 

 

 

 

δερµατίτιδα,

 

 

 

 

 

φυσαλίδες, πόνος,

 

 

 

 

 

έκζεµα,

 

 

 

 

 

φλεγµονή,

 

 

 

 

 

οίδηµα,

 

 

 

 

 

δυσχρωµατισµός,

 

 

 

 

 

βλατίδες,

 

 

 

 

 

αποφολίδωση,

 

 

 

 

 

κνίδωση,

 

 

 

 

 

υπερευαισθησία)

 

 

 

 

 

καταστάσεις που

 

 

 

 

 

συνοδεύονται από

 

 

 

 

 

αίσθηµα

 

 

 

 

 

εξασθένισης α

 

 

 

 

 

(συµπερ.

 

 

 

 

 

κόπωσης,

 

 

 

 

 

εξασθένισης,

 

 

 

 

 

αισθήµατος

 

 

 

 

 

κακουχίας)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Παρακλινικές

 

 

 

 

Μειωµένο

εξετάσεις

 

 

 

 

σωµατικό βάρος

 

 

 

 

 

ε, αυξηµένα

 

 

 

 

 

ηπατικά ένζυµα

 

 

 

 

 

ε (συµπ. AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT),

 

 

 

 

 

αυξηµένο

 

 

 

 

 

σωµατικό βάρος

 

 

 

 

 

ε, αυξηµένος

 

 

 

 

 

καρδιακός

 

 

 

 

 

ρυθµός ε,

 

 

 

 

 

αυξηµένη CPK

 

 

 

 

 

δ,ε, (βλ. Ειδικοί

 

 

 

 

 

πληθυσµοί)

Κακώσεις,

 

 

 

 

Πτώση ε

δηλητηριάσεις

 

 

 

 

 

και επιπλοκές

 

 

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

 

χειρισµών

 

 

 

 

 

α Όρος Υψηλού Επιπέδου β Παρατηρήθηκε σε ανοιχτές µελέτες

γ Παρατηρήθηκε µετά την κυκλοφορία στην αγορά δ Παρατηρήθηκε στα συγκεντρωτικά δεδοµένα του 2011 από διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες

ε Παρατηρήθηκε σε µελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson

Νόσος του Parkinson

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Με βάση την ανάλυση συγκεντρωτικών δεδοµένων των κλινικών δοκιµών ελεγχόµενων µε εικονικό φάρµακο που συµπεριέλαβαν 1307 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Neupro και 607 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο, το 72,5% των ασθενών που έλαβαν Neupro και το 58,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ανέφεραν τουλάχιστον µία αντίδραση.

Στην αρχή της θεραπείας, µπορεί να εµφανιστούν ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες όπως ναυτία και έµετος. Αυτές είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση και παροδικές, ακόµα και αν η θεραπεία συνεχιστεί.

Ανεπιθύµητες ενέργειες στο φάρµακο (Adverse Drug Reactions, ADR) οι οποίες αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 10% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε διαδερµικό έµπλαστρο Neupro είναι ναυτία, έµετος, αντιδράσεις της θέσης εφαρµογής, υπνηλία, ζάλη, και κεφαλαλγία.

Σε κλινικές δοκιµές µε εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής, σύµφωνα µε τις οδηγίες που παρέχονται στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών, το 35,7% των 830 ασθενών που χρησιµοποίησαν το διαδερµικό έµπλαστρο Neupro παρουσίασαν αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής. Οι αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής ήταν στην πλειονότητα τους ήπιες ή µέτριες σε ένταση, περιορίστηκαν στις περιοχές εφαρµογής και προκάλεσαν τη διακοπή της θεραπείας µε Neupro µόνο στο 4,3% όλων των ασθενών που έλαβαν Neupro.

Πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών

Ο ακόλουθος πίνακας καλύπτει τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις στο φάρµακο από τα συγκεντρωτικά δεδοµένα από τις µελέτες, που αναφέρονται παραπάνω σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson. Εντός της κατάταξης ανά οργανικό σύστηµα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι καταγεγραµµένες ανάλογα τη συχνότητα (αριθµός ασθενών που αναµένεται να βιώσουν την ανεπιθύµητη ενέργεια) χρησιµοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορεί να εκτιµηθούν από τα διαθέσιµα δεδοµένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

Υπερευαισθησία, η

 

 

ανοσιακού

 

 

οποία µπορεί να

 

 

συστήµατος

 

 

περιλαµβάνει

 

 

 

 

 

αγγειοοίδηµα,

 

 

 

 

 

οίδηµα γλώσσας και

 

 

 

 

 

οίδηµα χειλέων

 

 

Ψυχιατρικές

 

∆ιαταραχές της

Προσβολές

Ψυχωσική

Σύνδροµο

διαταραχές

 

αντίληψηςα

ύπνου/απότοµη

διαταραχή,

ντοπαµινεργικής

 

 

(συµπερ.

εµφάνιση υπνηλίας,

ψυχαναγκαστικ

απορρύθµισηςγ

 

 

ψευδαισθήσεις,

παράνοια,

ή –

 

 

 

οπτικές

διαταραχές της

καταναγκαστική

 

 

 

ψευδαισθήσεις,

σεξουαλικής

διαταραχή,

 

 

 

ακουστικές,

επιθυµίαςα

επιθετική

 

 

 

παραισθήσεις),

(συµπεριλ.

συµπεριφορά/

 

 

 

αϋπνία,

υπερσεξουαλικότητα

επιθετικότηταβ,

 

 

 

διαταραχή

, αυξηµένη γενετήσια

παραισθήσεις δ,

 

 

 

ύπνου, εφιάλτες,

ορµή), συγχυτική

παραλήρηµα δ

 

 

 

αφύσικα όνειρα,

κατάσταση,

 

 

 

 

διαταραχή

αποπροσανατολισµό

 

 

 

 

ελέγχου των

ςδ, διέγερση δ

 

 

 

 

παρορµήσεωνα, δ

 

 

 

 

 

(συµπεριλ.

 

 

 

 

 

παθολογικός

 

 

 

 

 

τζόγος,

 

 

 

 

 

στερεοτυπία/πα

 

 

 

 

 

ρορµητικές

 

 

 

 

 

πράξεις,

 

 

 

 

 

κραιπάλη

 

 

 

 

 

φαγητού/διαταρ

 

 

 

 

 

αχή της

 

 

 

 

 

πρόσληψης

 

 

 

 

 

τροφήςβ,

 

 

 

 

 

παρορµητικές

 

 

 

 

 

αγορέςγ)

 

 

 

∆ιαταραχές του

Υπνηλία, ζάλη,

∆ιαταραχές της

 

Σπασµοί

 

νευρικού

κεφαλαλγία

συνείδησης, ,

 

 

 

συστήµατος

 

∆εν

 

 

 

 

 

Κατατάσσονται

 

 

 

 

 

Αλλούα (συµπ.

 

 

 

 

 

συγκοπή ,

 

 

 

 

 

αγγειοπνευµονο

 

 

 

 

 

γαστρική

 

 

 

 

 

συγκοπή,

 

 

 

 

 

απώλεια

 

 

 

 

 

συνείδησης),

 

 

 

 

 

δυσκινησία,

 

 

 

 

 

ζάλη της

 

 

 

 

 

στάσεως,

 

 

 

 

 

λήθαργος

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Οφθαλµικές

 

 

Όραση θαµπή,

 

 

διαταραχές

 

 

διαταραχή της

 

 

 

 

 

όρασης, φωτοψία,

 

 

 

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Ίλιγγος

 

 

 

ωτός και του

 

 

 

 

 

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

Αίσθηµα

Κολπική µαρµαρυγή

Υπερκοιλιακή

 

διαταραχές

 

παλµών

 

ταχυκαρδία

 

Αγγειακές

 

Ορθοστατική

Υπόταση

 

 

διαταραχές

 

υπόταση,

 

 

 

 

 

υπέρταση

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Λόξυγκας

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήµατος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

µεσοθωρακίου

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

Ναυτία, έµετος

∆υσκοιλιότητα,

Κοιλιακός πόνος

 

 

γαστρεντερικού

 

ξηροστοµία,

 

 

 

συστήµατος

 

δυσπεψία

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Ερύθηµα,

Γενικευµένος

Γενικευµένο

 

δέρµατος και

 

υπερίδρωση,

κνησµός, ερεθισµός

εξάνθηµα

 

του υποδόριου

 

κνησµός

του δέρµατος,

 

 

ιστού

 

 

δερµατίτις εξ επαφής

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

∆υσλειτουργία της

 

 

αναπαραγωγικο

 

 

στύσης

 

 

ύ συστήµατος

 

 

 

 

 

και του µαστού

 

 

 

 

 

Γενικές

Αντιδράσεις στη

Περιφερικό

 

Ευερεθιστότητα

 

διαταραχές και

θέση εφαρµογής

οίδηµα,

 

 

 

καταστάσεις της

και ενστάλαξης,

καταστάσεις µε

 

 

 

οδού χορήγησης

(συµπ. ερύθηµα,

αίσθηµα

 

 

 

 

κνησµός,

εξασθένισηςα

 

 

 

 

ερεθισµός ,

(συµπεριλ.

 

 

 

 

εξάνθηµα,

κόπωση,

 

 

 

 

δερµατίτιδα,

αδυναµία,

 

 

 

 

φυσαλίδες,

αίσθηµα

 

 

 

 

πόνος, έκζεµα,

κακουχίας)

 

 

 

 

φλεγµονή,

 

 

 

 

 

οίδηµα,

 

 

 

 

 

δυσχρωµατισµό

 

 

 

 

 

ς, βλατίδες,

 

 

 

 

 

αποφολίδωση,

 

 

 

 

 

κνίδωση

 

 

 

 

 

υπερευαισθησία

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

Παρακλινικές

 

Μείωση του

Αυξηµένα ηπατικά

 

 

εξετάσεις

 

σωµατικού

ένζυµα (συµπ. AST,

 

 

 

 

βάρους

ALT, GGT), αύξηση

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

του σωµατικού

 

 

 

 

 

βάρους, αυξηµένη

 

 

 

 

 

καρδιακή συχνότητα,

 

 

 

 

 

Αυξηµένη CPKδ (βλ.

 

 

 

 

 

Ειδικοί πληθυσµοί)

 

 

Κακώσεις,

 

Πτώσεις

 

 

 

δηλητηριάσεις

 

 

 

 

 

και επιπλοκές

 

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

 

χειρισµών

 

 

 

 

 

α Όρος Yψηλού Eπιπέδου

β Παρατηρήθηκε σε ανοιχτές µελέτες γ Παρατηρήθηκε µετά την κυκλοφορία στην αγορά

δ Παρατηρήθηκε στα συγκεντρωτικά δεδοµένα του 2011 από διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες

Και για τις δύο ενδείξεις

Περιγραφή επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία, συµπεριλαµβανοµένης υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ηµέρας και επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, “αιφνίδιος ύπνος” συνέβη κατά τη διάρκεια της οδήγησης προκαλώντας αυτοκινητιστικά δυστυχήµατα (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.7).

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Παθολογικός τζόγος, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς αγωνιστές συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσµοί

Κατά τη διεξαγωγή κλινικών µελετών που πραγµατοποιήθηκαν στην Ιαπωνία, παρατηρήθηκαν αυξηµένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) ως ανεπιθύµητη ενέργεια της ροτιγοτίνης. Η συχνότητα αυτών των επεισοδίων σε διπλές-τυφλές µελέτες της νόσου του Parkinson και του ΣΑΠ ήταν της τάξης του 3,4% για τους Ιάπωνες ασθενείς που ήταν σε θεραπεία µε ροτιγοτίνη έναντι 1,9% για τους ασθενείς σε εικονικό φάρµακο. Η πλειοψηφία των ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονταν µε την αυξηµένη CPK τόσο σε διπλές-τυφλές όσο και σε ανοικτές µελέτες, θεωρήθηκαν ήπιας σοβαρότητας και επιλύθηκαν κατά την πορεία της µελέτης. Τα επίπεδα της CPK δεν µετρήθηκαν σε άλλους πληθυσµούς.

Αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρµακευτικού προϊόντος είναι σηµαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρµακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελµατίες του τοµέα της

υγειονοµικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες µέσω του εθνικού συστήµατος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτηµα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Συµπτώµατα

Οι πιθανότερες αντιδράσεις είναι εκείνες που σχετίζονται µε το φαρµακοδυναµικό προφίλ ενός αγωνιστή της ντοπαµίνης, στις οποίες συµπεριλαµβάνονται ναυτία, έµετος, υπόταση, ακούσιες κινήσεις, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, σπασµοί και άλλα σηµεία κεντρικής ντοπαµινεργικής διέγερσης.

Αντιµετώπιση

∆εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την περίπτωση υπερδοσολογίας αγωνιστών ντοπαµίνης. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόµενο να αφαιρεθεί(ούν) το(α) έµπλαστρο(α) επειδή , µετά την αποµάκρυνση του εµπλάστρου (των εµπλάστρων) διακόπτεται η παροχή δραστικής ουσίας και η συγκέντρωση της ροτιγοτίνης στο πλάσµα µειώνεται ραγδαία.

Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, συµπεριλαµβανοµένων της καρδιακής συχνότητας, του καρδιακού ρυθµού και της πίεσης του αίµατος. Η αντιµετώπιση της υπερδοσολογίας µπορεί να απαιτεί γενικά υποστηρικτικά µέτρα για τη διατήρηση των ζωτικών παραµέτρων. Η αιµοκάθαρση δεν αναµένεται να είναι επωφελής καθώς η ροτιγοτίνη δεν αποµακρύνεται µε την αιµοκάθαρση.

Εάν είναι απαραίτητο να διακοπεί η ροτιγοτίνη, η διακοπή πρέπει να γίνει σταδιακά για να προληφθεί η εκδήλωση κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαρκινσονικά φάρµακα, αγωνιστές της ντοπαµίνης, κωδικός ATC: N04BC09

Η ροτιγοτίνη είναι ένας µη εργολινικός αγωνιστής της ντοπαµίνης για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων της νόσου του Parkinson και του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών.

Μηχανισµός δράσης

Η ροτιγοτίνη θεωρείται ότι οφείλει την ευεργετική της επίδραση στη Νόσο του Parkinson στην ενεργοποίηση των υποδοχέων D3, D2 και D1 του συστήµατος κερκοφόρου-κελύφους του φακοειδούς πυρήνα στον εγκέφαλο.

Ο ακριβής µηχανισµός δράσης της ροτιγοτίνης για την αντιµετώπιση του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών δεν είναι γνωστός. Θεωρείται ότι η ροτιγοτίνη ενδεχοµένως να ασκεί τη δράση της κυρίως µέσω των υποδοχέων της ντοπαµίνης.

Φαρµακοδυναµικές επιδράσεις

Όσον αφορά τη λειτουργική δραστηριότητα διαφόρων υποτύπων υποδοχέων και την κατανοµή τους στον εγκέφαλο, η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής των D2 και D3 υποδοχέων, ο οποίος δρα, επίσης και στους D1, D4 και D5 υποδοχείς. Έναντι των µη ντοπαµινεργικών υποδοχέων, η ροτιγοτίνη είχε ανταγωνιστική δράση στους α2Β και αγωνιστική δράση στους 5ΗΤ1Α υποδοχείς, αλλά καµία δράση στον 5ΗΤ2Β υποδοχέα.

Κλινική αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια

Κλινικές µελέτες στο Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών

Η αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών (ΣΑΠ) αξιολογήθηκε σε 5 ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο εικονικό φάρµακοµελέτες µε περισσότερους από 1400 ασθενείς. Η αποτελεσµατικότητα αποδείχθηκε σε ελεγχόµενες κλινικές δοκιµές σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µέχρι και 29 εβδοµάδες. Η αποτελεσµατικότητα διατηρήθηκε για διάστηµα 6 µηνών.

Οι µεταβολές από την έναρξη στη ∆ιεθνή Βαθµολογική Κλίµακα για το Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών (IRLS) και στο µέρος 1 (σοβαρότητα νόσου) της CGI (Clinical Global Impression- κλίµακα βελτίωσης της γενικής κλινικής εικόνας) ήταν οι κύριες παράµετροι αποτελεσµατικότητας. Και για τα δύο κύρια τελικά σηµεία αξιολόγησης, παρατηρήθηκαν στατιστικά σηµαντικές διαφορές για τις δόσεις των 1 mg/24 h, 2 mg/24 h και 3 mg/24 h σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο. Μετά από 6 µήνες θεραπείας συντήρησης σε ασθενείς µε µέτριο έως σοβαρό σύνδροµο ανήσυχων ποδιών, η αρχική βαθµολογία IRLS βελτιώθηκε από το 30,7 στο 20,7 για το εικονικό φάρµακο και από το 30,2 στο 13,8 για τη ροτιγοτίνη. Η προσαρµοσµένη µέση διαφορά ήταν -6,5 βαθµοί [CI 95% -8,7, -4,4, p<0,0001). Το ποσοστό ανταπόκρισης στην CGI-I (σηµαντική βελτίωση, πολύ σηµαντική βελτίωση) ήταν 43.0% και 67.5% για το εικονικό φάρµακο και για τη ροτιγοτίνη αντίστοιχα (διαφορά 24.5% CI 95%: 14.2%; 34.8%, p<0,0001).

Σε µία ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο κλινική δοκιµή 7 εβδοµάδων, ερευνήθηκαν πολύ- υπνογραφικές παράµετροι. Η ροτιγοτίνη µείωσε σηµαντικά τον δείκτη περιοδικής κίνησης των άκρων (periodic limb movement index, PLMI) από το 50,9 στο 7,7 έναντι 37,4 έως 32,7 για το εικονικό φάρµακο (p<0,0001).

Ενίσχυση των συµπτωµάτων

Σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες διάρκειας 6 µηνών κλινικά σηµαντική ενίσχυση των συµπτωµάτων παρατηρήθηκε στο 1,5% των ασθενών που λάµβαναν θεραπεία µε ροτιγοτίνη έναντι 0,5% στους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Σε δύο ανοικτές µελέτες παρακολούθησης για περίοδο 12 µηνών, η συχνότητα της κλινικά σηµαντικής ενίσχυσης των συµπτωµάτων ήταν 2,9%. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω της ενίσχυσης των συµπτωµάτων. Σε µια 5-ετή µελέτη ανοικτής θεραπείας, παρουσιάστηκε ενίσχυση των συµπτωµάτων στο 11,9% των ασθενών που λάµβαναν θεραπεία µε τις εγκεκριµένες δόσεις για Σύνδροµο Ανήσυχων Ποδιών (ΣΑΠ) (1-3 mg/24 ώρες) και στο 5,1% θεωρήθηκε κλινικά σηµαντική. Στη µελέτη αυτή, η πλειοψηφία των επεισοδίων ενίσχυσης των συµπτωµάτων παρουσιάστηκε στο πρώτο και δεύτερο χρόνο της θεραπείας. Στη µελέτη χρησιµοποιήθηκε επίσης και µια υψηλότερη δόση, των 4 mg/24 ώρες, µη εγκεκριµένη για το ΣΑΠ, η οποία εµφάνισε υψηλότερα ποσοστά ενίσχυσης των συµπτωµάτων.

Κλινικές µελέτες στη νόσο του Parkinson

Η αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson αξιολογήθηκε σε ένα πολυεθνικό πρόγραµµα ανάπτυξης που αποτελείτο από τέσσερις βασικές, παράλληλες, τυχαιοποιηµένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες και τρεις µελέτες για τη διερεύνηση συγκεκριµένων συµπτωµάτωντης νόσου του Parkinson.

∆ύο πιλοτικές µελέτες(SP512 Μέρος Ι και SP513 Μέρος Ι) για την αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson διενεργήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν λάµβαναν ταυτόχρονα θεραπεία µε αγωνιστές ντοπαµίνης και οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει ποτέ L-dopa είτε η προηγούµενη θεραπεία µε L-dopa ήταν ≤6 µήνες. Η κύρια αξιολόγηση αποτελέσµατος ήταν η βαθµολογία για το στοιχείο ADL (Activities of Daily Living – ∆ραστηριότητες της καθηµερινής ζωής) (Μέρος II) συν το στοιχείο Motor Examination (Κινητική εξέταση) (Μέρος III) της κλίµακας UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale –

Ενοποιηµένη κλίµακα αξιολόγησης της νόσου του Parkinson). Η αποτελεσµατικότητα προσδιορίστηκε από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία από την άποψη της βελτίωσης της ανταπόκρισης και των απόλυτων σηµείων στις βαθµολογίες των ADL και Motor Examination µαζί (UPDRS µέρος ΙΙ+ΙΙΙ).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP512 Μέρος Ι, 177 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη και 96 ασθενείς έλαβανεικονικό φάρµακο . Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης ή εικονικού φαρµάκου µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 2 mg/24 h µέχρι τη µέγιστη δόση των 6 mg/24 h. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν στην ιδανική τους δοσολογία για 6 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας συντήρησης το 91% των ασθενών στο σκέλος ροτιγοτίνης, η ιδανική δόση ήταν η µέγιστη επιτρεπτή δόση, δηλ. 6 mg/24 h. Μια βελτίωση 20% παρατηρήθηκε στο 48% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη και στο 19% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο(∆ιαφορά 29%, CI95% 18%, 39%, p<0,0001). Με τη ροτιγοτίνη, η µέση βελτίωση στη βαθµολογία της κλίµακας UPDRS (Μέρη II+III) ήταν -3,98 βαθµοί (γραµµή αναφοράς 29,9 βαθµοί), ενώ στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακοπαρατηρήθηκε µια επιδείνωση 1,31 βαθµών (γραµµή αναφοράς 30,0 βαθµοί). Η διαφορά των 5,28 βαθµών ήταν στατιστικά σηµαντική (p<0,0001).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP513 Μέρος Ι, 213 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη, 227 ασθενείς έλαβαν ροπινιρόλη και 117 ασθενείς έλαβανεικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 2 mg/24 h µέχρι τη µέγιστη δόση των 8 mg/24 h για χρονικό διάστηµα 4 εβδοµάδων. Στην οµάδα της ροπινιρόλης, οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση µέχρι τη µέγιστη δόση των 24 mg/ηµέρα για χρονικό διάστηµα 13 εβδοµάδων. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν για 6 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, στο 92% των ασθενών στο σκέλος ροτιγοτίνης, η ιδανική δόση ήταν η µέγιστη συνιστώµενη δόση, δηλ. 8 mg/24 h. Μια βελτίωση 20% παρατηρήθηκε στο 52% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη, στο 68% των ασθενών που έλαβαν ροπινιρόλη και στο 30% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο(∆ιαφορά ροτιγοτίνης έναντι εικονικού φαρµάκου21,7%, CI95% 11,1%, 32,4%, διαφορά ροπινιρόλης έναντι εικονικού φαρµάκου38,4%, CI95% 28,1%, 48,6%, διαφορά ροπινιρόλης έναντι ροτιγοτίνης 16,6%, CI95% 7,6%, 25,7%). Η µέση βελτίωση στη βαθµολογία της κλίµακας UPDRS (Μέρη II+III) ήταν 6,83 βαθµοί (γραµµή αναφοράς 33,2 βαθµοί) στο σκέλος ροτιγοτίνης, 10,78 βαθµοί στο σκέλος της ροπινιρόλης (γραµµή αναφοράς 32,2 βαθµοί) και 2,33 βαθµοί στο σκέλος εικονικού φαρµάκου (γραµµή αναφοράς 31,3 βαθµοί). Όλες οι διαφορές µεταξύ των ενεργών θεραπειών και του εικονικού φαρµάκουήταν στατιστικά σηµαντικές. Η παραπάνω µελέτη δεν µπόρεσε να αποδείξει µη κατωτερότητα της ροτιγοτίνης έναντι της ροπινιρόλης.

Σε επόµενη ανοιχτή, διεθνή, πολυκεντρική µελέτη (SP824), µελετήθηκε η ανοχή στην αλλαγή από ροπινιρόλη, πραµιπεξόλη ή καµπεργολίνη σε διαδερµικό επίθεµα ροτιγοτίνης, καθώς και η επίδραση στα συµπτώµατα σε ασθενείς µε ιδιοπαθή νόσο του Parkinson. 116 ασθενείς άλλαξαν από προηγούµενη από του στόµατος θεραπεία και έλαβαν έως 8 mg/ηµέρα ροτιγοτίνη. Ανάµεσα σε αυτούς τους ασθενείς 47 είχαν προηγουµένως λάβει ροπινιρόλη ως 9 mg/ηµέρα, 47 είχαν λάβει πραµιπεξόλη ως 2 mg/ηµέρα και 22 είχαν λάβει καµπεργολίνη ως 3 mg/ηµέρα. Η αλλαγή στη ροτιγοτίνη ήταν εφικτή, µε µια µικρή προσαρµογή της δόσης (διάµεσος 2 mg/ηµέρα), να χρειάζεται µόνο σε 2 ασθενείς που άλλαξαν από ροπινιρόλη, 5 ασθενείς από πραµιπεξόλη και 4 ασθενείς από καµπεργολίνη.

Σηµειώθηκαν βελτιώσεις στο σκορ UPDRS στα τµήµατα I ως IV. Το προφίλ ασφαλείας του φαρµάκου δεν άλλαξε σε σχέση µε παλαιότερες µελέτες.

Σε µια τυχαιοποιηµένη, ανοιχτή µελέτη (SP825) σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε αρχικό στάδιο, 25 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία µε ροτιγοτίνη και 26 σε θεραπεία µε ροπινιρόλη. Και στα δύο σκέλη η θεραπεία τιτλοποιήθηκε ως τη µέγιστη ή τη βέλτιστη δόση, δηλαδή 8 mg/ηµέρα και 9 mg/ηµέρα αντίστοιχα. Και στις δύο περιπτώσεις σηµειώθηκε βελτίωση στην πρωινή κινητική λειτουργία και στον ύπνο. Τα κινητικά συµπτώµατα (UPDRS µέρος III) βελτιώθηκαν κατά 6.3± 1.3

βαθµούς στους ασθενείς της ροτιγοτίνης και κατά 5.9 ± 1.3 βαθµούς στους ασθενείς της ροπινιρόλης µετά από 4 εβδοµάδες παρακολούθησης. Ο ύπνος (PDSS) βελτιώθηκε κατά 4.1 ± 13.8 βαθµούς στους ασθενείς της ροτιγοτίνης και κατά 2.5 ± 13.5 βαθµούς στους ασθενείς της ροπινιρόλης. Τα προφίλ ασφαλείας ήταν συγκρίσιµα µε εξαίρεση τις αντιδράσεις στο σηµείο εφαρµογής του επιθέµατος.

Στις µελέτες SP824 και SP825, που διεξήχθησαν µετά από την αρχική συγκριτική µελέτη, η ροτιγοτίνη και η ροπινιρόλη φάνηκαν να έχουν συγκρίσιµη αποτελεσµατικότητα όταν δίνονται σε ανάλογες δόσεις.

∆ύο επιπρόσθετες πιλοτικές δοκιµές (SP650DB και SP515) διενεργήθηκαν σε ασθενείς που λάµβαναν ταυτόχρονη θεραπεία µε L-dopa. Η κύρια αξιολόγηση αποτελέσµατος ήταν η µείωση του χρόνου “off” (ώρες). Η αποτελεσµατικότητα προσδιορίστηκε από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία από την άποψη της θετικότερης αντίδρασης και της απόλυτης βελτίωσης στο χρόνο “off”.

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP650DB, 113 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη µέχρι µια µέγιστη δόση 8 mg/24 h, 109 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη µέχρι µια µέγιστη δόση 12 mg/24 h και 119 ασθενείς

έλαβαν εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης ή εικονικό φάρµακο σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 4 mg/24 h. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν στην ιδανική τους δοσολογία για 6 µήνες. Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, παρατηρήθηκε µια βελτίωση τουλάχιστον κατά 30% στο 57% και 55% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη 8 mg/24 h και 12 mg/24 h, αντίστοιχα, και στο 34% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο (∆ιαφορές 22% και 21%, αντίστοιχα, CI95% 10%, 35% και 8%, 33%, αντίστοιχα, p<0,001 και για τις δύο οµάδες ροτιγοτίνης). Με τη ροτιγοτίνη, οι µέσες µειώσεις στο χρόνο “off” ήταν 2,7 και 2,1 ώρες, αντίστοιχα, ενώ στο σκέλος θεραπείας εικονικό φάρµακο, παρατηρήθηκε µείωση 0,9 ωρών. Οι διαφορές ήταν στατιστικά σηµαντικές (p<0,001 και p=0,003, αντίστοιχα).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP515, 201 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη, 200 ασθενείς έλαβαν pramipexole και 100 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 4 mg/24 h µέχρι µια µέγιστη δόση 16 mg/24 h. Στην οµάδα pramipexole, οι ασθενείς έλαβαν 0,375 mg κατά την πρώτη εβδοµάδα, 0,75 mg κατά τη δεύτερη εβδοµάδα και τιτλοποιήθηκαν περαιτέρω σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 0,75 mg στην ιδανική γι’ αυτούς δόση, µέχρι τη µέγιστη δόση των 4,5 mg/ηµέρα. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν για 4 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, παρατηρήθηκε µία βελτίωση κατά τουλάχιστον 30% στο 60% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη, στο 67% των ασθενών που έλαβαν pramipexole και στο 35% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο (∆ιαφορά ροτιγοτίνης έναντι εικονικό φάρµακο 25%, CI95% 13%, 36%, διαφορά pramipexole έναντι εικονικό φάρµακο 32%, CI95% 21%, 43%, διαφορά pramipexole έναντι ροτιγοτίνης 7%, CI95% -2%, 17%). Η µέση µείωση του χρόνου “off” ήταν 2,5 ώρες στο σκέλος ροτιγοτίνης, 2,8 ώρες στο σκέλος pramipexole και 0,9 ώρες στο σκέλος εικονικό φάρµακο. Όλες οι διαφορές µεταξύ των ενεργών θεραπειών και του εικονικό φάρµακο ήταν στατιστικά σηµαντικές.

Μια ακόµη πολυεθνική διπλή-τυφλή µελέτη (SP889) διεξήχθη σε 287 ασθενείς σε πρώιµο ή προχωρηµένο στάδιο της νόσου του Parkinson, που είχαν µη ικανοποιητικό έλεγχο των κινητικών συµπτωµάτων τις πρώτες πρωινές ώρες. Το 81,5% των ασθενών αυτών ελάµβαναν ταυτόχρονα θεραπεία µε L-dopa. 190 ασθενείς ελάµβαναν ροτιγοτίνη και 97 εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στη βέλτιστη δόση ροτιγοτίνης ή εικονικού φαρµάκου σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 ώρες, ξεκινώντας από τα 2 mg/24 ώρες µέχρι τη µέγιστη δόση των 16 mg/24 ώρες κάθε 8 εβδοµάδες. Κατόπιν, ακολούθησε περίοδος συντήρησης 4 εβδοµάδων. Η κινητική λειτουργία νωρίς το πρωί αξιολογήθηκε µε βάση το τµήµα ΙΙΙ της UPDRS, και οι διαταραχές του νυκτερινού ύπνου, που µετρήθηκαν µε την Κλίµακα Ύπνου για τη Νόσο του Parkinson (Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS-2),που ήταν συν-κυριες παράµετροι αποτελέσµατος. Στο τέλος της φάσης συντήρησης, η µέση βαθµολογία του µέρους ΙΙΙ της UPDRS είχε βελτιωθεί κατά 7,0 µονάδες στους

ασθενείς, που ελάµβαναν ροτιγοτίνη (αρχική τιµή 29,6), και κατά 3,9 µονάδες στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου (αρχική τιµή 32,0). Οι βελτιώσεις στη µέση ολική βαθµολογία PDSS-2 ήταν 5,9 (ροτιγοτίνη, έναρξη 19,3) και 1,9 µονάδες (εικονικό φάρµακο, έναρξη 20,5). Οι διαφορές µεταξύ των θεραπειών ως προς τις συν-κύριες µεταβλητές ήταν στατιστικά σηµαντικές (p=0,0002 και p<0,0001).

∆ερµατική επικόλληση

Σε µια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη, 2 βραχιόνων, διασταυρούµενη µελέτη σε 52 ασθενείς εξωτερικού ιατρείου, η δερµατική επικόλληση του βελτιωµένου εµπλάστρου που διατηρείται σε θερµοκρασία δωµατίου συγκρίθηκε µε την κρυοσυντηρούµενη φαρµακοτεχνική µορφή, χρησιµοποιώντας τα έµπλαστρα των 8mg/24h. Η δερµατική επικόλληση µετρήθηκε σε 2 συνεχόµενες µέρες 24ώρης εφαρµογής των εµπλάστρων. Το βελτιωµένο έµπλαστρο διατήρησης σε θερµοκρασία δωµατίου έδειξε καλύτερη δερµατική επικόλληση σε σύγκριση µε το κρυοσυντηρούµενο έµπλαστρο µε το 90% των εµπλάστρων να παρουσιάζει επαρκή επικόλληση (π.χ. >70% της επιφάνειας επικόλλησης του εµπλάστρου) σε σύγκριση µε <83% αντίστοιχα. Η δερµατική ανοχή ήταν αντίστοιχη και για τις δυο µορφές του σκευάσµατος. Η πλειονότητα των ερυθηµάτων που παρατηρήθηκε ήταν ήπια και καµία σοβαρή.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την εφαρµογή, η ροτιγοτίνη απελευθερώνεται συνεχώς από το διαδερµικό έµπλαστρο και απορροφάται από το δέρµα. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται µετά από µία έως δύο ηµέρες χρήσης του εµπλάστρου και διατηρούνται σε σταθερό επίπεδο µε εφαρµογή µία φορά ηµερησίως όπου ο ασθενής φέρει το έµπλαστρο για 24 ώρες. Οι συγκεντρώσεις ροτιγοτίνης στο πλάσµα αυξάνονται αναλόγως προς τη δόση σε ένα δοσολογικό εύρος από 1 mg/24 h έως 24 mg/24 h.

Περίπου το 45% της δραστικής ουσίας του εµπλάστρου απελευθερώνεται στο δέρµα σε 24 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα µετά τη διαδερµική εφαρµογή είναι περίπου το 37%.

Η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής του εµπλάστρου µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα διαφορές από µέρα σε µέρα στα επίπεδα στο πλάσµα. Οι διαφορές στη βιοδιαθεσιµότητα της ροτιγοτίνης κυµάνθηκαν από 2 % (βραχίονας έναντι λαγονίου περιοχής) έως 46% (ώµος έναντι µηρού). Εντούτοις, δεν υπάρχει ένδειξη σχετικής επίδρασης στο κλινικό αποτέλεσµα.

Κατανοµή

Η in vitro δέσµευση της ροτιγοτίνης στις πρωτεΐνες πλάσµατος είναι περίπου 92%. Ο εµφανής όγκος κατανοµής στους ανθρώπους είναι περίπου 84 l/kg.

Βιοµετασχηµατισµός

Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται σε µεγάλο βαθµό. Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται µε N-απαλκυλίωση καθώς και µε άµεση και δευτερεύουσα σύζευξη. In vitro αποτελέσµατα δείχνουν ότι διαφορετικά ισόµορφα CYP είναι ικανά να καταλύουν τη N-απαλκυλίωση της ροτιγοτίνης. Οι κύριοι µεταβολίτες είναι θειικά και συζεύγµατα γλυκουρονιδίου της µητρικής ουσίας καθώς και N-απαλκυλ-µεταβολίτες, οι οποίοι είναι βιολογικά ανενεργοί.

Οι πληροφορίες σχετικά µε τους µεταβολίτες δεν είναι ολοκληρωµένες.

Αποβολή

Περίπου το 71% της δόσης ροτιγοτίνης απεκκρίνεται στα ούρα και ένα µικρότερο µέρος περίπου το 23% απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Η κάθαρση ροτιγοτίνης µετά από τη διαδερµική χορήγηση είναι περίπου 10 l/min και η συνολική ηµίσεια ζωή απέκκρισής της είναι 5 έως 7 ώρες. Το φαρµακοκινητικό προφίλ καταδεικνύει ότι η απέκκριση γίνεται σε δύο φάσεις µε αρχική ηµίσεια ζωή περίπου 2 έως 3 ώρες.

Επειδή το έµπλαστρο χρησιµοποιείται διαδερµικά, δεν αναµένεται καµία επίδραση από τροφικές και γαστρεντερικές νόσους.

Ειδικές οµάδες ασθενών

Επειδή η θεραπεία µε το Neupro αρχίζει µε χαµηλή δόση και τιτλοποιείται σταδιακά σύµφωνα µε την κλινική ανοχή για τη λήψη του βέλτιστου θεραπευτικού αποτελέσµατος, δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης ανάλογα µε το φύλο, το βάρος ή την ηλικία.

Ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια ή ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αυξήσεις στα επίπεδα ροτιγοτίνης πλάσµατος. Το Neupro δεν µελετήθηκε σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Τα επίπεδα πλάσµατος των συζευγµάτων ροτιγοτίνης και των απαλκυλ-µεταβολιτών της αυξάνονται µε τη µειωµένη νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, µια συνεισφορά αυτών των µεταβολιτών στα κλινικά αποτελέσµατα δεν είναι πιθανή.

Παιδιατρικός πληθυσµός

Υπάρχουν περιορισµένα φαρµακοκινητικά δεδοµένα για έφηβους ασθενείς µε ΣΑΠ (13-17 ετών, n=24), όπου φάνηκε ότι µετά από θεραπεία µε πολλαπλές δόσεις εύρους 0,5 ως 3 mg/24h η συστηµατική έκθεση στη ροτιγοτίνη ήταν παρόµοια µε αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς. Τα διαθέσιµα δεδοµένα αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας δεν επαρκούν για να επιβεβαιώσουν συσχέτιση µεταξύ έκθεσης και απόκρισης (βλέπε επίσης τις παιδιατρικές πληροφορίες στην παράγραφο 4.2)

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων και µακροχρόνιας τοξικότητας, οι κύριες επιδράσεις σχετίστηκαν µε τις φαρµακοδυναµικές επιδράσεις των αγωνιστών της ντοπαµίνης και µε την επακόλουθη µείωση της έκκρισης προλακτίνης.

Μετά από µία µεµονωµένη δόση ροτιγοτίνης, ήταν εµφανής η δέσµευση σε ιστούς µε περιεκτικότητα µελανίνης (δηλ. οφθαλµοί) σε έγχρωµους αρουραίους και πιθήκους, αλλά εξαλείφθηκε κατά τη διάρκεια των 14 ηµερών της περιόδου παρατήρησης.

Παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς µέσω µικροσκοπίας µετάδοσης σε δόση ισότιµη µε 2,8 φορές τη µέγιστη συνιστώµενη δόση για τους ανθρώπους βάσει mg/m2 σε µια 3µηνη µελέτη σε αλφικούς αρουραίους. Οι επιδράσεις ήταν εντονότερες στους θηλυκούς αρουραίους. Επιπρόσθετες µελέτες για την περαιτέρω αξιολόγηση της ειδικής παθολογίας δεν έχουν διενεργηθεί. ∆εν παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς κατά τη διάρκεια της ιστοπαθολογικής αξιολόγησης ρουτίνας των οφθαλµών σε καµία τοξικολογική µελέτη σε κανένα χρησιµοποιούµενο είδος. Το κατά πόσον αυτά τα ευρήµατα είναι σηµαντικά για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστό.

Σε µια µελέτη καρκινογόνου δράσης, αρσενικοί αρουραίοι ανέπτυξαν όγκους κυττάρων του Leydig και υπερπλασία. Κακοήθεις όγκοι παρατηρήθηκαν κυρίως στη µήτρα θηλυκών αρουραίων µε µεσαία και υψηλή δόση. Αυτές οι µεταβολές είναι ευρέως γνωστές επιδράσεις των αγωνιστών ντοπαµίνης στους αρουραίους µετά από ισόβια θεραπεία και έχουν αξιολογηθεί ως µη σηµαντικές για τον άνθρωπο.

Οι επιδράσεις της ροτιγοτίνης στην αναπαραγωγή διερευνήθηκαν στους αρουραίους, στα κουνέλια και στους ποντικούς. Η ροτιγοτίνη δεν είχε τερατογόνο δράση σε κανένα από τα τρία είδη, αλλά ήταν εµβρυοτοξική στους αρουραίους και στους ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα. Η ροτιγοτίνη δεν επηρέασε τη γονιµότητα στους αρσενικούς αρουραίους, αλλά µείωσε σαφώς τη γονιµότητα στους

θηλυκούς αρουραίους και ποντικούς, λόγω των επιδράσεων στα επίπεδα προλακτίνης τα οποία είναι ιδιαίτερα σηµαντικά στα τρωκτικά.

Η ροτιγοτίνη δεν προκάλεσε γονιδιακές µεταλλάξεις στη δοκιµασία Ames, αλλά έδειξε επιδράσεις στην in vitro ανάλυση λεµφώµατος ποντικών (Mouse Lymphoma Assay) µε µεταβολική ενεργοποίηση και ασθενέστερες επιδράσεις χωρίς µεταβολική ενεργοποίηση. Αυτή η µεταλλαξιογόνος δράση θα µπορούσε να αποδοθεί στη ρήξη των χρωµοσωµάτων από τη ροτιγοτίνη. Αυτή η δράση δεν επιβεβαιώθηκε in vivo στη δοκιµασία µικροπυρήνα ποντικών (Mouse Micronucleus Test) και στη δοκιµασία µη προγραµµατισµένης σύνθεσης DNA αρουραίου (Unscheduled DNA Synthesis). Εφόσον λειτούργησε σχεδόν παράλληλα µε µια µειωµένη σχετική ολική αύξηση των κυττάρων, µπορεί να σχετίζεται µε µια κυτταροτοξική δράση της ουσίας. Συνεπώς, η σηµασία της µίας θετικής in vitro δοκιµασίας µεταλλαξιογόνου δράσης δεν είναι γνωστή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υπόστρωµα

Πολυεστερική µεµβράνη, σιλικονοποιηµένη, αλουµινιοποιηµένη,

επικαλυµµένη µε στρώµα χρωστικής (διοξείδιο του τιτανίου (E171), κίτρινη χρωστική 95, κόκκινη χρωστική 166) και επισήµανση (κόκκινη χρωστική 144, κίτρινη χρωστική 95, µαύρη χρωστική 7).

Αυτοκόλλητο στρώµα τύπου µήτρας

Πολυ(διµεθυλοσιλοξάνη, τριµεθυλοσιλυλ πυριτικό)-συµπολυµερές, Povidone K90,

Μεταδιθειώδες νάτριο (E223), Ασκορβυλ παλµιτικό (E304) και DL-α-τοκοφερόλη (E307).

Μεµβράνη απελευθέρωσης

∆ιαφανής πολυεστερική µεµβράνη µε επικάλυψη φθοροπολυµερούς.

6.2 Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται.

6.3 ∆ιάρκεια ζωής

30 µήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30ο C..

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αποκολλώµενος φακελίσκος σε χάρτινο κουτί: Η µία πλευρά αποτελείται από συµπολυµερές αιθυλενίου (εσωτερικό στρώµα), φύλλο αλουµινίου, µεµβράνη πολυαιθυλενίου χαµηλής πυκνότητας και χαρτί, ενώ η άλλη πλευρά αποτελείται από πολυαιθυλένιο (εσωτερικό στρώµα), αλουµίνιο, συµπολυµερές αιθυλενίου και χαρτί.

Το κουτί περιέχει 7, 14, 28, 30 ή 84 (πολλαπλή συσκευασία η οποία περιέχει 2 κουτιά των 42) διαδερµικά έµπλαστρα, ατοµικά σφραγισµένα σε φακελίσκους.

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Μετά τη χρήση, το έµπλαστρο εξακολουθεί να περιέχει δραστική ουσία. Μετά την αφαίρεση, το χρησιµοποιηµένο έµπλαστρο θα πρέπει να διπλώνεται στα δύο, µε την κολλητική πλευρά προς τα µέσα, έτσι ώστε το στρώµα µήτρας να µην είναι εκτεθειµένο, να τοποθετείται στον αρχικό φακελλίσκο και στη συνέχεια να απορρίπτεται.. Κάθε έµπλαστρο που έχει ή δεν έχει χρησιµοποιηθεί πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστραφεί στο φαρµακείο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/05/331/001

EU/1/05/331/002

EU/1/05/331/015

EU/1/05/331/018

EU/1/05/331/057

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης άδειας κυκλοφορίας: 15 Φεβρουαρίου 2006 Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Ιανουαρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

25 Φεβρουαρίου 2016

Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρµακευτικό προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Neupro 4 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Neupro 6 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Neupro 8 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Neupro 4 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 4 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 20 cm2 περιέχει 9 mg ροτιγοτίνης.

Neupro 6 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 6 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 30 cm2 περιέχει 13,5 mg ροτιγοτίνης.

Neupro 8 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 8 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 40 cm2 περιέχει 18,0 mg ροτιγοτίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ιαδερµικό έµπλαστρο.

Λεπτό, τύπου µήτρας, τετράγωνου σχήµατος µε στρογγυλεµένες γωνίες, αποτελούµενο από τρία στρώµατα.

Neupro 4 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Η εξωτερική πλευρά του υποστρώµατος έχει χρώµα µπεζ και φέρει τυπωµένη την επισήµανση Neupro 4 mg/24 h.

Neupro 6 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Η εξωτερική πλευρά του υποστρώµατος έχει χρώµα µπεζ και φέρει τυπωµένη την επισήµανση Neupro 6 mg/24 h.

Neupro 8 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Η εξωτερική πλευρά του υποστρώµατος έχει χρώµα µπεζ και φέρει τυπωµένη την επισήµανση Neupro 8 mg/24 h.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Neupro ενδείκνυται για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson σε πρώιµο στάδιο ως µονοθεραπεία (δηλαδή χωρίς L-dopa) ή σε συνδυασµό µε L-dopa, δηλ. κατά την πορεία της νόσου, µέχρι και τα όψιµα στάδια όταν η επίδραση της L-dopa µειώνεται ή δεν είναι σταθερή και εµφανίζονται διακυµάνσεις της θεραπευτικής επίδρασης (διακυµάνσεις τέλος δόσης ή ‘on-off’).

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

∆οσολογία

Οι συστάσεις δοσολογίας γίνονται σε ονοµαστική δόση.

∆οσολογία σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε πρώιµο στάδιο:

Μία ηµερήσια δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στα 2 mg/24 h και στη συνέχεια να αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h µέχρι την µέγιστη συνιστώµενη δόση8 mg/24 h.

4 mg/24 h µπορεί να συνιστούν αποτελεσµατική δόση για ορισµένους ασθενείς. Για τους περισσότερους ασθενείς, µια αποτελεσµατική δόση επιτυγχάνεται εντός 3 ή 4 εβδοµάδων µε δόσεις των 6 mg/24 h ή 8 mg/24 h, αντίστοιχα.

Η µέγιστη συνιστώµενη δόση είναι 8 mg/24 h.

∆οσολογία σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε προχωρηµένο στάδιο µε διακυµάνσεις:

Μία ηµερήσια δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στα 4 mg/24 h και στη συνέχεια να αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h µέχρι την µέγιστη συνιστώµενη δόση των16 mg/24 h. 4 mg/24 h ή 6 mg/24 h µπορεί να συνιστούν αποτελεσµατικές δόσεις για ορισµένους ασθενείς. Για τους περισσότερους ασθενείς, µια αποτελεσµατική δόση επιτυγχάνεται εντός 3 έως 7 εβδοµάδων µε δόσεις των 8 mg/24 h µέχρι µια µέγιστη συνιστώµενη δόση των 16 mg/24 h.

Για δόσεις υψηλότερες των 8 mg/24 h, µπορούν να χρησιµοποιηθούν πολλαπλά έµπλαστρα για να επιτευχθεί η τελική δόση, π.χ. µια δόση 10 mg/24 h µπορεί να επιτευχθεί µε συνδυασµό ενός εµπλάστρου 6 mg/24 h και ενός εµπλάστρου 4 mg/24 h.

Το Neupro χρησιµοποιείται άπαξ ηµερησίως. Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται περίπου την ίδια ώρα κάθε µέρα. Το έµπλαστρο παραµένει στο δέρµα για 24 ώρες, οπότε και αντικαθίσταται από ένα νέο έµπλαστρο σε διαφορετική θέση εφαρµογής.

Εάν ο ασθενής ξεχάσει να τοποθετήσει το έµπλαστρο τη συνηθισµένη ώρα της ηµέρας ή εάν το έµπλαστρο αποκολληθεί, θα πρέπει να χρησιµοποιηθεί ένα άλλο έµπλαστρο για το υπόλοιπο της ηµέρας.

∆ιακοπή της θεραπείας

Το Neupro θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά. Η ηµερήσια δόση θα πρέπει να µειωθεί σταδιακά κατά 2 mg/24 h µε µείωση της δόσης κατά προτίµηση κάθε δεύτερη µέρα, µέχρι την πλήρη διακοπή του Neupro (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσµοί

Ηπατική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η οποία µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα χαµηλότερη κάθαρση ροτιγοτίνης. Η ροτιγοτίνη δεν έχει ερευνηθεί στην οµάδα αυτή των ασθενών. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής ανεπάρκειας µπορεί να απαιτείται µείωση της δόσης.

Νεφρική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, συµπεριλαµβανοµένων εκείνων που χρειάζονται αιµοκάθαρση. Κατά την οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας µπορεί επίσης να παρατηρηθεί µη αναµενόµενη συσσώρευση των επιπέδων ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσµός

∆εν υπάρχει σχετική χρήση του Neupro σε παιδιατρικό πληθυσµό στη νόσο του Parkinson.

Τρόπος χορήγησης

Το Neupro προορίζεται για διαδερµική χρήση.

Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται σε καθαρό, στεγνό, άθικτο, υγιές δέρµα στην περιοχή της κοιλιακής χώρας, του µηρού, του ισχίου, του λαγόνος,του ώµου ή του βραχίονα. Η επανατοποθέτηση στο ίδιο σηµείο εντός 14 ηµερών θα πρέπει να αποφεύγεται. Το Neupro δεν πρέπει να τοποθετείται σε δέρµα που είναι κόκκινο, ερεθισµένο ή µε βλάβες (βλ. παράγραφο 4.4).

Χρήση και χειρισµός

Κάθε έµπλαστρο είναι συσκευασµένο σε φακελλίσκο και θα πρέπει να τοποθετείται αµέσως µετά το άνοιγµα του φακελίσκου. Το ένα ήµισυ της µεµβράνης απελευθέρωσης θα πρέπει να αφαιρείται και η κολλητική πλευρά θα πρέπει να τοποθετείται και να πιέζεται σταθερά στο δέρµα. Στη συνέχεια, το έµπλαστρο διπλώνεται προς τα πίσω και αφαιρείται το δεύτερο τµήµα της µεµβράνης. ∆εν θα πρέπει να αγγίζετε την κολλητική πλευρά του εµπλάστρου. Το έµπλαστρο θα πρέπει να πιέζεται προς τα κάτω σταθερά µε την παλάµη του χεριού για περίπου 20 έως 30 δευτερόλεπτα, έτσι ώστε να κολλήσει καλά.

Το έµπλαστρο δεν θα πρέπει να τεµαχίζεται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Απεικόνιση µαγνητικού συντονισµού ή καρδιοµετατροπή

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν ο ασθενής µε Νόσο του Parkinson δεν ελέγχεται επαρκώς υπό θεραπεία µε ροτιγοτίνη, η αλλαγή σε άλλο αγωνιστή ντοπαµίνης µπορεί να επιφέρει πρόσθετη ωφέλεια (βλ. παράγραφο 5.1).

Μαγνητική τοµογραφία και καρδιοµετατροπή

Το υπόστρωµα του Neupro περιέχει αλουµίνιο. Προς αποφυγή δερµατικών εγκαυµάτων, το Neupro πρέπει να αφαιρείται σε περίπτωση που ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε µαγνητική τοµογραφία (MRI) ή καρδιοµετατροπή.

Ορθοστατική υπόταση

Οι αγωνιστές ντοπαµίνης είναι γνωστό ότι µειώνουν τη συστηµική ρύθµιση της πίεσης του αίµατος προκαλώντας υπόταση εξ αιτίας της στάσης /ορθοστατική υπόταση. Αυτά τα συµβάµατα έχουν παρατηρηθεί επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη, αλλά η εµφάνισή τους ήταν όµοια µε εκείνη που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο (εικονικό φάρµακο). Συνιστάται η παρακολούθηση της πίεσης του αίµατος, ειδικά κατά την αρχή της θεραπείας, λόγω του γενικού κινδύνου ορθοστατικής υπότασης σχετιζόµενης µε την ντοπαµινεργική θεραπεία.

Συγκοπή

Σε κλινικές µελέτες µε ροτιγοτίνη έχει παρατηρηθεί συγκοπή αλλά σε βαθµό παρόµοιο µε εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Επειδή σε αυτές τις µελέτες αποκλείστηκαν ασθενείς µε κλινικά σηµαντική καρδιαγγειακή νόσο, οι ασθενείς µε σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να ερωτώνται σχετικά µε συµπτώµατα συγκοπής και προ-συγκοπής.

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία και έναρξη επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Έχει αναφερθεί αιφνίδιος ύπνος κατά τη διάρκεια των καθηµερινών δραστηριοτήτων, σε ορισµένες περιπτώσεις χωρίς ενηµέρωση για προειδοποιητικά συµπτώµατα. Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να διερευνούν διαρκώς τους ασθενείς για υπνηλία, καθώς οι ασθενείς ενδέχεται να µην αναγνωρίσουν τα συµπτώµατα νύστας ή υπνηλίας αν δεν ερωτηθούν σχετικά. Μείωση της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά.

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τυχόν εµφάνιση διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να είναι ενήµεροι ότι συµπτώµατα διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων, που συµπεριλαµβάνουν παθολογικό τζόγο, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία, µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε αγωνιστές της ντοπαµίνης, συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης. Στην περίπτωση που θα αναπτυχθούν τέτοια συµπτώµατα πρέπει να εξεταστεί µείωση της δόσης ή σταδιακή διακοπή του φαρµάκου.

Νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο

Συµπτώµατα που παραπέµπουν στο νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο έχουν παρατηρηθεί µε απότοµη διακοπή της ντοπαµινεργικής θεραπείας. Συνεπώς, συνιστάται η σταδιακή έναρξη και διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Μη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά

Αναφέρθηκαν µη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά, οι οποίες µπορεί να αποτελούνται από µια ποικιλία συµπτωµάτων που περιλαµβάνουν παρανοϊκό ιδεασµό, παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, συµπεριφορά ψυχωσικού τύπου, αποπροσανατολισµό, επιθετική συµπεριφορά, διέγερση και παραλήρηµα.

Ινωτικές επιπλοκές

Ινωτικές επιπλοκές: Περιπτώσεις οπισθοπεριτοναϊκής ίνωσης, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτική εξίδρωση, υπεζωκοτική πάχυνση, περικαρδίτιδα και καρδιακή βαλβιδοπάθεια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάµβαναν θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς παράγοντες προερχόµενους από την ερυσιβώδη όλυρα. Αν και αυτές οι επιπλοκές συνήθως υποχωρούν µε τη διακοπή της θεραπείας, δεν συµβαίνει πάντοτε πλήρης υποχώρηση.

Ενώ αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες πιστεύεται ότι σχετίζονται µε την εργολινική δοµή αυτών των ουσιών, είναι άγνωστο εάν άλλοι, µη προερχόµενοι από την ερυσιβώδη όλυρα αγωνιστές της ντοπαµίνης είναι δυνατόν να τις προκαλέσουν.

Νευροληπτικά

Νευροληπτικά χορηγούµενα ως αντιεµετικά δεν θα πρέπει να δίνονται σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωνιστές της ντοπαµίνης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Οφθαλµολογική παρακολούθηση

Συνιστάται οφθαλµολογική παρακολούθηση σε τακτά χρονικά διαστήµατα ή σε περίπτωση που εµφανιστούν διαταραχές της όρασης.

Εφαρµογή θερµότητας

Εξωτερική θερµότητα (έντονο ηλιακό φως, θερµαντικά επιθέµατα και άλλες πηγές θερµότητας όπως σάουνα, ζεστό λουτρό) δε θα πρέπει να εφαρµόζεται στην περιοχή του εµπλάστρου.

Αντιδράσεις της θέσης εφαρµογής

Είναι δυνατόν να εµφανιστούν δερµατικές αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής, οι οποίες είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση. Συνιστάται η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής σε καθηµερινή βάση (π.χ. από τη δεξιά πλευρά προς την αριστερή και από το άνω µέρος του σώµατος προς τα κάτω). ∆εν θα πρέπει να χρησιµοποιείται το ίδιο σηµείο εφαρµογής εντός 14 ηµερών. Εάν εµφανιστούν στη θέση εφαρµογής αντιδράσεις οι οποίες διαρκούν για περισσότερο από λίγες ηµέρες ή είναι επίµονες, εάν παρατηρηθεί αύξηση στη σοβαρότητα ή εάν η δερµατική αντίδραση εξαπλωθεί εκτός του σηµείου εφαρµογής, θα πρέπει να διεξαχθεί αξιολόγηση της ισορροπίας κινδύνου/ οφέλους για τον συγκεκριµένο ασθενή.

Εάν υπάρχει δερµατικό εξάνθηµα ή ερεθισµός από το διαδερµικό σύστηµα, θα πρέπει να αποφεύγεται η άµεση έκθεση της περιοχής στην ηλιακή ακτινοβολία µέχρι την επούλωση του δέρµατος, επειδή η έκθεση θα µπορούσε να προκαλέσει µεταβολές στο χρώµα του δέρµατος.

Σε περίπτωση που παρατηρηθεί γενικευµένη δερµατική αντίδραση (π.χ. αλλεργικό εξάνθηµα, συµπεριλαµβανοµένου ερυθηµατώδους, κηλιδώδους, βλατιδώδους εξανθήµατος ή κνησµού) σχετιζόµενη µε τη χρήση του Neupro, το Neupro πρέπει να διακοπεί.

Περιφερικό οίδηµα

Σε κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε Νόσο του Parkinson, η ειδική συχνότητα περιφερικού οιδήµατος µετά από 6 µήνες ήταν περίπου στο 4%, όπου και παρέµεινε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης µέχρι και 36 µήνες.

Ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες

Η εµφάνιση ορισµένων ντοπαµινεργικών ανεπιθύµητων ενεργειών, όπως ψευδαισθήσεις, δυσκινησία και περιφερικό οίδηµα, γενικά είναι υψηλότερη όταν η χορήγηση γίνεται σε συνδυασµό µε L-dopa σε ασθενείς µε Νόσο του Parkinson. Αυτό πρέπει να λαµβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση ροτιγοτίνης.

Ευαισθησία σε θειώδη

Το Neupro περιέχει µεταδιθειώδες νάτριο, ένα θειώδες που µπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις αλλεργικού τύπου, συµπεριλαµβανοµένων αναφυλακτικών συµπτωµάτων και απειλητικών για τη ζωή ή λιγότερο σοβαρών επεισοδίων άσθµατος σε ορισµένα ευπαθή άτοµα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Επειδή η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής της ντοπαµίνης, θεωρείται ότι οι ανταγωνιστές της ντοπαµίνης, όπως τα νευροληπτικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες, θειοξανθίνες) ή η µετοκλοπραµίδη, µπορεί να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του Neupro, και η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται. Λόγω των πιθανών αθροιστικών επιδράσεων, συνιστάται προσοχή όταν οι ασθενείς λαµβάνουν ηρεµιστικά φαρµακευτικά προϊόντα ή άλλους κατασταλτικούς παράγοντες του κεντρικού νευρικού συστήµατος (ΚΝΣ) (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά) ή οινόπνευµα σε συνδυασµό µε τη ροτιγοτίνη.

Ησυγχορήγηση L-dopa και carbidopa µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης, και η ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της L-dopa και carbidopa.

Ησυγχορήγηση δοµπεριδόνης µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης.

Η συγχορήγηση οµεπραζόλης (αναστολέα του CYP2C19) σε δόσεις 40 mg/ηµέρα, δεν είχε επίδραση στη φαρµακοκινητική και το µεταβολισµό της ροτιγοτίνης σε υγιείς εθελοντές.

Το Neupro ενδέχεται να ενισχύσει την ντοπαµινεργική ανεπιθύµητη ενέργεια της L-dopa και να προκαλέσει ή/και να επιδεινώσει προϋπάρχουσα δυσκινησία, όπως περιγράφεται για άλλους αγωνιστές της ντοπαµίνης.

Η συγχορήγηση της ροτιγοτίνης (3 mg/24 h) δεν επηρέασε τη φαρµακοδυναµική και τη φαρµακοκινητική των από του στόµατος αντισυλληπτικών (0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλη, 0,15 mg λεβονοργεστρέλη). Αλληλεπιδράσεις µε άλλες µορφές ορµονικών αντισυλληπτικών δεν έχουν ερευνηθεί.

4.6 Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, µέτρα αντισύλληψης στις γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατικά µέτρα αντισύλληψης ώστε να αποφύγουν την εγκυµοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη.

Εγκυµοσύνη

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της ροτιγοτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τερατογόνο δράση σε αρουραίους και κουνέλια, αλλά παρατηρήθηκε εµβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστoς. Η ροτιγοτίνη δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης.

Θηλασµός

Επειδή η ροτιγοτίνη µειώνει την έκκριση προλακτίνης στους ανθρώπους, αναµένεται αναστολή της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η ροτιγοτίνη ή/και ο(οι) µεταβολίτης(ες) της απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. Εν απουσία δεδοµένων για τους ανθρώπους, η γαλουχία πρέπει να διακόπτεται.

Γονιµότητα

Για πληροφορίες σχετικά µε µελέτες γονιµότητας βλέπε παράγραφο 5.3

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Η ροτιγοτίνη µπορεί να έχει µείζονα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν ροτιγοτίνη και παρουσιάζουν υπνηλία ή/και αιφνίδια επεισόδια ύπνου πρέπει να ενηµερωθούν ώστε να µην οδηγούν ή εµπλέκονται σε δραστηριότητες (π.χ. χειρισµός µηχανών) όπου η µειωµένη εγρήγορση θα µπορούσε να θέσει τους ίδιους ή τρίτους σε κίνδυνο σοβαρού τραυµατισµού ή θανάτου, µέχρι να υποχωρήσουν αυτά τα επανεµφανιζόµενα επεισόδια και η υπνηλία (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Με βάση την ανάλυση συγκεντρωτικών δεδοµένων των κλινικών δοκιµών ελεγχόµενων µε εικονικό φάρµακο που συµπεριέλαβαν 1307 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Neupro και 607 ασθενείς

στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο, το 72,5% των ασθενών που έλαβαν Neupro και το 58,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ανέφεραν τουλάχιστον µία αντίδραση.

Στην αρχή της θεραπείας, µπορεί να εµφανιστούν ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες όπως ναυτία και έµετος. Αυτές είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση και παροδικές, ακόµα και αν η θεραπεία συνεχιστεί.

Ανεπιθύµητες ενέργειες στο φάρµακο (Adverse Drug Reactions, ADR) οι οποίες αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 10% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε διαδερµικό έµπλαστρο Neupro είναι ναυτία, έµετος, αντιδράσεις της θέσης εφαρµογής, υπνηλία, ζάλη, και κεφαλαλγία.

Σε κλινικές δοκιµές µε εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής, σύµφωνα µε τις οδηγίες που παρέχονται στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών, το 35,7% των 830 ασθενών που χρησιµοποίησαν το διαδερµικό έµπλαστρο Neupro παρουσίασαν αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής. Οι αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής ήταν στην πλειονότητα τους ήπιες ή µέτριες σε ένταση, περιορίστηκαν στις περιοχές εφαρµογής και προκάλεσαν τη διακοπή της θεραπείας µε Neupro µόνο στο 4,3% όλων των ασθενών που έλαβαν Neupro.

Πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών

Ο ακόλουθος πίνακας καλύπτει τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις στο φάρµακο από τα συγκεντρωτικά δεδοµένα από τις µελέτες, που αναφέρονται παραπάνω σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson. Εντός της κατάταξης ανά οργανικό σύστηµα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι καταγεγραµµένες ανάλογα τη συχνότητα (αριθµός ασθενών που αναµένεται να βιώσουν την ανεπιθύµητη ενέργεια) χρησιµοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορεί να εκτιµηθούν από τα διαθέσιµα δεδοµένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

Υπερευαισθησία, η

 

 

ανοσιακού

 

 

οποία µπορεί να

 

 

συστήµατος

 

 

περιλαµβάνει

 

 

 

 

 

αγγειοοίδηµα,

 

 

 

 

 

οίδηµα γλώσσας και

 

 

 

 

 

οίδηµα χειλέων

 

 

Ψυχιατρικές

 

∆ιαταραχές της

Προσβολές

Ψυχωσική

Σύνδροµο

διαταραχές

 

αντίληψηςα

ύπνου/απότοµη

διαταραχή,

ντοπαµινεργικής

 

 

(συµπερ.

εµφάνιση υπνηλίας,

ψυχαναγκαστικ

απορρύθµισηςγ

 

 

ψευδαισθήσεις,

παράνοια,

ή –

 

 

 

οπτικές

διαταραχές της

καταναγκαστική

 

 

 

ψευδαισθήσεις,

σεξουαλικής

διαταραχή,

 

 

 

ακουστικές,

επιθυµίαςα

επιθετική

 

 

 

παραισθήσεις),

(συµπεριλ.

συµπεριφορά/

 

 

 

αϋπνία,

υπερσεξουαλικότητα

επιθετικότηταβ,

 

 

 

διαταραχή

, αυξηµένη γενετήσια

παραισθήσειςδ,

 

 

 

ύπνου, εφιάλτες,

ορµή), συγχυτική

παραλήρηµαδ

 

 

 

αφύσικα όνειρα,

κατάσταση,

 

 

 

 

διαταραχή

αποπροσανατολισµό

 

 

 

 

ελέγχου των

ςδ, διέγερσηδ

 

 

 

 

παρορµήσεωνα, δ

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

(συµπεριλ.

 

 

 

 

 

παθολογικός

 

 

 

 

 

τζόγος,

 

 

 

 

 

στερεοτυπία/πα

 

 

 

 

 

ρορµητικές

 

 

 

 

 

πράξεις,

 

 

 

 

 

κραιπάλη

 

 

 

 

 

φαγητού/διαταρ

 

 

 

 

 

αχή της

 

 

 

 

 

πρόσληψης

 

 

 

 

 

τροφήςβ,

 

 

 

 

 

παρορµητικές

 

 

 

 

 

αγορέςγ)

 

 

 

∆ιαταραχές του

Υπνηλία, ζάλη,

∆ιαταραχές της

 

Σπασµοί

 

νευρικού

κεφαλαλγία

συνείδησης, ,

 

 

 

συστήµατος

 

∆εν

 

 

 

 

 

Κατατάσσονται

 

 

 

 

 

Αλλούα (συµπ.

 

 

 

 

 

συγκοπή ,

 

 

 

 

 

αγγειοπνευµονο

 

 

 

 

 

γαστρική

 

 

 

 

 

συγκοπή,

 

 

 

 

 

απώλεια

 

 

 

 

 

συνείδησης),

 

 

 

 

 

δυσκινησία,

 

 

 

 

 

ζάλη της

 

 

 

 

 

στάσεως,

 

 

 

 

 

λήθαργος

 

 

 

Οφθαλµικές

 

 

Όραση θαµπή,

 

 

διαταραχές

 

 

διαταραχή της

 

 

 

 

 

όρασης, φωτοψία,

 

 

 

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Ίλιγγος

 

 

 

ωτός και του

 

 

 

 

 

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

Αίσθηµα

Κολπική µαρµαρυγή

Υπερκοιλιακή

 

διαταραχές

 

παλµών

 

ταχυκαρδία

 

Αγγειακές

 

Ορθοστατική

Υπόταση

 

 

διαταραχές

 

υπόταση,

 

 

 

 

 

υπέρταση

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Λόξυγκας

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήµατος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

µεσοθωρακίου

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

Ναυτία, έµετος

∆υσκοιλιότητα,

Κοιλιακός πόνος

 

 

γαστρεντερικού

 

ξηροστοµία,

 

 

 

συστήµατος

 

δυσπεψία

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Ερύθηµα,

Γενικευµένος

Γενικευµένο

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

δέρµατος και

 

υπερίδρωση,

κνησµός, ερεθισµός

εξάνθηµα

 

του υποδόριου

 

κνησµός

του δέρµατος,

 

 

ιστού

 

 

δερµατίτις εξ επαφής

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

∆υσλειτουργία της

 

 

αναπαραγωγικο

 

 

στύσης

 

 

ύ συστήµατος

 

 

 

 

 

και του µαστού

 

 

 

 

 

Γενικές

Αντιδράσεις στη

Περιφερικό

 

Ευερεθιστότητα

 

διαταραχές και

θέση εφαρµογής

οίδηµα,

 

 

 

καταστάσεις της

και

καταστάσεις µε

 

 

 

οδού χορήγησης

ενστάλαξηςα,

αίσθηµα

 

 

 

 

(συµπ. ερύθηµα,

εξασθένισηςα

 

 

 

 

κνησµός,

(συµπεριλ.

 

 

 

 

ερεθισµός ,

κόπωση,

 

 

 

 

εξάνθηµα,

αδυναµία,

 

 

 

 

δερµατίτιδα,

αίσθηµα

 

 

 

 

φυσαλίδες,

κακουχίας)

 

 

 

 

πόνος, έκζεµα,

 

 

 

 

 

φλεγµονή,

 

 

 

 

 

οίδηµα,

 

 

 

 

 

δυσχρωµατισµό

 

 

 

 

 

ς, βλατίδες,

 

 

 

 

 

αποφολίδωση,

 

 

 

 

 

κνίδωση

 

 

 

 

 

υπερευαισθησία

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

Παρακλινικές

 

Μείωση του

Αυξηµένα ηπατικά

 

 

εξετάσεις

 

σωµατικού

ένζυµα (συµπ. AST,

 

 

 

 

βάρους

ALT, GGT), αύξηση

 

 

 

 

 

του σωµατικού

 

 

 

 

 

βάρους, αυξηµένη

 

 

 

 

 

καρδιακή συχνότητα,

 

 

 

 

 

Αυξηµένη CPKδ (βλ.

 

 

 

 

 

παράγραφο Ειδικοί

 

 

 

 

 

πληθυσµοί)

 

 

Κακώσεις,

 

Πτώσεις

 

 

 

δηλητηριάσεις

 

 

 

 

 

και επιπλοκές

 

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

 

χειρισµών

 

 

 

 

 

α Όρος Yψηλού Eπιπέδου

 

 

 

 

β Παρατηρήθηκε σε ανοιχτές µελέτες γ Παρατηρήθηκε µετά την κυκλοφορία στην αγορά

δ Παρατηρήθηκε στα συγκεντρωτικά δεδοµένα του 2011 από διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες

Περιγραφή επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία, συµπεριλαµβανοµένης υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ηµέρας και επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, “αιφνίδιος ύπνος” συνέβη κατά τη διάρκεια της οδήγησης προκαλώντας αυτοκινητιστικά δυστυχήµατα (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.7).

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Παθολογικός τζόγος, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς αγωνιστές συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσµοί

Κατά τη διεξαγωγή κλινικών µελετών που πραγµατοποιήθηκαν στην Ιαπωνία, παρατηρήθηκαν αυξηµένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) ως ανεπιθύµητη ενέργεια της ροτιγοτίνης. Η συχνότητα αυτών των επεισοδίων σε διπλές-τυφλές µελέτες της νόσου του Parkinson και του ΣΑΠ ήταν της τάξης του 3,4% για τους Ιάπωνες ασθενείς που ήταν σε θεραπεία µε ροτιγοτίνη έναντι 1,9% για τους ασθενείς σε εικονικό φάρµακο. Η πλειοψηφία των ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονταν µε την αυξηµένη CPK τόσο σε διπλές-τυφλές όσο και σε ανοικτές µελέτες, θεωρήθηκαν ήπιας σοβαρότητας και επιλύθηκαν κατά την πορεία της µελέτης. Τα επίπεδα της CPK δεν µετρήθηκαν σε άλλους πληθυσµούς.

Αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρµακευτικού προϊόντος είναι σηµαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρµακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες µέσω του εθνικού συστήµατος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτηµα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Συµπτώµατα

Οι πιθανότερες αντιδράσεις είναι εκείνες που σχετίζονται µε το φαρµακοδυναµικό προφίλ ενός αγωνιστή της ντοπαµίνης, στις οποίες συµπεριλαµβάνονται ναυτία, έµετος, υπόταση, ακούσιες κινήσεις, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, σπασµοί και άλλα σηµεία κεντρικής ντοπαµινεργικής διέγερσης.

Αντιµετώπιση

∆εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την περίπτωση υπερδοσολογίας αγωνιστών ντοπαµίνης. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόµενο να αφαιρεθεί(ούν) το(α) έµπλαστρο(α) επειδή , µετά την αποµάκρυνση του εµπλάστρου (των εµπλάστρων) διακόπτεται η παροχή δραστικής ουσίας και η συγκέντρωση της ροτιγοτίνης στο πλάσµα µειώνεται ραγδαία.

Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, συµπεριλαµβανοµένων της καρδιακής συχνότητας, του καρδιακού ρυθµού και της πίεσης του αίµατος. Η αντιµετώπιση της υπερδοσολογίας µπορεί να απαιτεί γενικά υποστηρικτικά µέτρα για τη διατήρηση των ζωτικών παραµέτρων. Η αιµοκάθαρση δεν αναµένεται να είναι επωφελής καθώς η ροτιγοτίνη δεν αποµακρύνεται µε την αιµοκάθαρση.

Εάν είναι απαραίτητο να διακοπεί η ροτιγοτίνη, η διακοπή πρέπει να γίνει σταδιακά για να προληφθεί η εκδήλωση κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαρκινσονικά φάρµακα, αγωνιστές της ντοπαµίνης, κωδικός ATC: N04BC09

Η ροτιγοτίνη είναι ένας µη εργολινικός αγωνιστής της ντοπαµίνης για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων της νόσου του Parkinson και του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών.

Μηχανισµός δράσης

Η ροτιγοτίνη θεωρείται ότι οφείλει την ευεργετική της επίδραση στη Νόσο του Parkinson στην ενεργοποίηση των υποδοχέων D3, D2 και D1 του συστήµατος κερκοφόρου-κελύφους του φακοειδούς πυρήνα στον εγκέφαλο.

Ο ακριβής µηχανισµός δράσης της ροτιγοτίνης για την αντιµετώπιση του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών δεν είναι γνωστός. Θεωρείται ότι η ροτιγοτίνη ενδεχοµένως να ασκεί τη δράση της κυρίως µέσω των υποδοχέων της ντοπαµίνης.

Φαρµακοδυναµικές επιδράσεις

Όσον αφορά τη λειτουργική δραστηριότητα διαφόρων υποτύπων υποδοχέων και την κατανοµή τους στον εγκέφαλο, η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής των D2 και D3 υποδοχέων, ο οποίος δρα, επίσης και στους D1, D4 και D5 υποδοχείς. Έναντι των µη ντοπαµινεργικών υποδοχέων, η ροτιγοτίνη είχε ανταγωνιστική δράση στους α2Β και αγωνιστική δράση στους 5ΗΤ1Α υποδοχείς, αλλά καµία δράση στον 5ΗΤ2Β υποδοχέα.

Κλινική αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson αξιολογήθηκε σε ένα πολυεθνικό πρόγραµµα ανάπτυξης που αποτελείτο από τέσσερις βασικές, παράλληλες, τυχαιοποιηµένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες και τρεις µελέτες για τη διερεύνηση συγκεκριµένων συµπτωµάτωντης νόσου του Parkinson.

∆ύο πιλοτικές µελέτες(SP512 Μέρος Ι και SP513 Μέρος Ι) για την αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson διενεργήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν λάµβαναν ταυτόχρονα θεραπεία µε αγωνιστές ντοπαµίνης και οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει ποτέ L-dopa είτε η προηγούµενη θεραπεία µε L-dopa ήταν ≤6 µήνες. Η κύρια αξιολόγηση αποτελέσµατος ήταν η βαθµολογία για το στοιχείο ADL (Activities of Daily Living – ∆ραστηριότητες της καθηµερινής ζωής) (Μέρος II) συν το στοιχείο Motor Examination (Κινητική εξέταση) (Μέρος III) της κλίµακας UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – Ενοποιηµένη κλίµακα αξιολόγησης της νόσου του Parkinson). Η αποτελεσµατικότητα προσδιορίστηκε από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία από την άποψη της βελτίωσης της ανταπόκρισης και των απόλυτων σηµείων στις βαθµολογίες των ADL και Motor Examination µαζί (UPDRS µέρος ΙΙ+ΙΙΙ).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP512 Μέρος Ι, 177 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη και 96 ασθενείς έλαβανεικονικό φάρµακο . Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης ή εικονικού φαρµάκου µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 2 mg/24 h µέχρι τη µέγιστη δόση των 6 mg/24 h. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν στην ιδανική τους δοσολογία για 6 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας συντήρησης το 91% των ασθενών στο σκέλος ροτιγοτίνης, η ιδανική δόση ήταν η µέγιστη επιτρεπτή δόση, δηλ. 6 mg/24 h. Μια βελτίωση 20% παρατηρήθηκε στο 48% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη και στο 19% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο(∆ιαφορά 29%, CI95% 18%, 39%, p<0,0001). Με τη ροτιγοτίνη, η µέση βελτίωση στη βαθµολογία της κλίµακας

UPDRS (Μέρη II+III) ήταν -3,98 βαθµοί (γραµµή αναφοράς 29,9 βαθµοί), ενώ στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακοπαρατηρήθηκε µια επιδείνωση 1,31 βαθµών (γραµµή αναφοράς 30,0 βαθµοί). Η διαφορά των 5,28 βαθµών ήταν στατιστικά σηµαντική (p<0,0001).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP513 Μέρος Ι, 213 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη, 227 ασθενείς έλαβαν ροπινιρόλη και 117 ασθενείς έλαβανεικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 2 mg/24 h µέχρι τη µέγιστη δόση των 8 mg/24 h για χρονικό διάστηµα 4 εβδοµάδων. Στην οµάδα της ροπινιρόλης, οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση µέχρι τη µέγιστη δόση των 24 mg/ηµέρα για χρονικό διάστηµα 13 εβδοµάδων. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν για 6 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, στο 92% των ασθενών στο σκέλος ροτιγοτίνης, η ιδανική δόση ήταν η µέγιστη συνιστώµενη δόση, δηλ. 8 mg/24 h. Μια βελτίωση 20% παρατηρήθηκε στο 52% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη, στο 68% των ασθενών που έλαβαν ροπινιρόλη και στο 30% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο(∆ιαφορά ροτιγοτίνης έναντι εικονικού φαρµάκου21,7%, CI95% 11,1%, 32,4%, διαφορά ροπινιρόλης έναντι εικονικού φαρµάκου38,4%, CI95% 28,1%, 48,6%, διαφορά ροπινιρόλης έναντι ροτιγοτίνης 16,6%, CI95% 7,6%, 25,7%). Η µέση βελτίωση στη βαθµολογία της κλίµακας UPDRS (Μέρη II+III) ήταν 6,83 βαθµοί (γραµµή αναφοράς 33,2 βαθµοί) στο σκέλος ροτιγοτίνης, 10,78 βαθµοί στο σκέλος της ροπινιρόλης (γραµµή αναφοράς 32,2 βαθµοί) και 2,33 βαθµοί στο σκέλος εικονικού φαρµάκου (γραµµή αναφοράς 31,3 βαθµοί). Όλες οι διαφορές µεταξύ των ενεργών θεραπειών και του εικονικού φαρµάκουήταν στατιστικά σηµαντικές. Η παραπάνω µελέτη δεν µπόρεσε να αποδείξει µη κατωτερότητα της ροτιγοτίνης έναντι της ροπινιρόλης.

Σε επόµενη ανοιχτή, διεθνή, πολυκεντρική µελέτη (SP824), µελετήθηκε η ανοχή στην αλλαγή από ροπινιρόλη, πραµιπεξόλη ή καµπεργολίνη σε διαδερµικό επίθεµα ροτιγοτίνης, καθώς και η επίδραση στα συµπτώµατα σε ασθενείς µε ιδιοπαθή νόσο του Parkinson. 116 ασθενείς άλλαξαν από προηγούµενη από του στόµατος θεραπεία και έλαβαν έως 8 mg/ηµέρα ροτιγοτίνη. Ανάµεσα σε αυτούς τους ασθενείς 47 είχαν προηγουµένως λάβει ροπινιρόλη ως 9 mg/ηµέρα, 47 είχαν λάβει πραµιπεξόλη ως 2 mg/ηµέρα και 22 είχαν λάβει καµπεργολίνη ως 3 mg/ηµέρα. Η αλλαγή στη ροτιγοτίνη ήταν εφικτή, µε µια µικρή προσαρµογή της δόσης (διάµεσος 2 mg/ηµέρα), να χρειάζεται µόνο σε 2 ασθενείς που άλλαξαν από ροπινιρόλη, 5 ασθενείς από πραµιπεξόλη και 4 ασθενείς από καµπεργολίνη.

Σηµειώθηκαν βελτιώσεις στο σκορ UPDRS στα τµήµατα I ως IV. Το προφίλ ασφαλείας του φαρµάκου δεν άλλαξε σε σχέση µε παλαιότερες µελέτες.

Σε µια τυχαιοποιηµένη, ανοιχτή µελέτη (SP825) σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε αρχικό στάδιο, 25 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία µε ροτιγοτίνη και 26 σε θεραπεία µε ροπινιρόλη. Και στα δύο σκέλη η θεραπεία τιτλοποιήθηκε ως τη µέγιστη ή τη βέλτιστη δόση, δηλαδή 8 mg/ηµέρα και 9 mg/ηµέρα αντίστοιχα. Και στις δύο περιπτώσεις σηµειώθηκε βελτίωση στην πρωινή κινητική λειτουργία και στον ύπνο. Τα κινητικά συµπτώµατα (UPDRS µέρος III) βελτιώθηκαν κατά 6.3± 1.3 βαθµούς στους ασθενείς της ροτιγοτίνης και κατά 5.9 ± 1.3 βαθµούς στους ασθενείς της ροπινιρόλης µετά από 4 εβδοµάδες παρακολούθησης. Ο ύπνος (PDSS) βελτιώθηκε κατά 4.1 ± 13.8 βαθµούς στους ασθενείς της ροτιγοτίνης και κατά 2.5 ± 13.5 βαθµούς στους ασθενείς της ροπινιρόλης. Τα προφίλ ασφαλείας ήταν συγκρίσιµα µε εξαίρεση τις αντιδράσεις στο σηµείο εφαρµογής του επιθέµατος.

Στις µελέτες SP824 και SP825, που διεξήχθησαν µετά από την αρχική συγκριτική µελέτη, η ροτιγοτίνη και η ροπινιρόλη φάνηκαν να έχουν συγκρίσιµη αποτελεσµατικότητα όταν δίνονται σε ανάλογες δόσεις.

∆ύο επιπρόσθετες πιλοτικές δοκιµές (SP650DB και SP515) διενεργήθηκαν σε ασθενείς που λάµβαναν ταυτόχρονη θεραπεία µε L-dopa. Η κύρια αξιολόγηση αποτελέσµατος ήταν η µείωση του χρόνου “off” (ώρες). Η αποτελεσµατικότητα προσδιορίστηκε από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία από την άποψη της θετικότερης αντίδρασης και της απόλυτης βελτίωσης στο χρόνο “off”.

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP650DB, 113 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη µέχρι µια µέγιστη δόση 8 mg/24 h, 109 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη µέχρι µια µέγιστη δόση 12 mg/24 h και 119 ασθενείς

έλαβαν εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης ή εικονικό φάρµακο σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 4 mg/24 h. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν στην ιδανική τους δοσολογία για 6 µήνες. Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, παρατηρήθηκε µια βελτίωση τουλάχιστον κατά 30% στο 57% και 55% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη 8 mg/24 h και 12 mg/24 h, αντίστοιχα, και στο 34% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο (∆ιαφορές 22% και 21%, αντίστοιχα, CI95% 10%, 35% και 8%, 33%, αντίστοιχα, p<0,001 και για τις δύο οµάδες ροτιγοτίνης). Με τη ροτιγοτίνη, οι µέσες µειώσεις στο χρόνο “off” ήταν 2,7 και 2,1 ώρες, αντίστοιχα, ενώ στο σκέλος θεραπείας εικονικό φάρµακο, παρατηρήθηκε µείωση 0,9 ωρών. Οι διαφορές ήταν στατιστικά σηµαντικές (p<0,001 και p=0,003, αντίστοιχα).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP515, 201 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη, 200 ασθενείς έλαβαν pramipexole και 100 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 4 mg/24 h µέχρι µια µέγιστη δόση 16 mg/24 h. Στην οµάδα pramipexole, οι ασθενείς έλαβαν 0,375 mg κατά την πρώτη εβδοµάδα, 0,75 mg κατά τη δεύτερη εβδοµάδα και τιτλοποιήθηκαν περαιτέρω σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 0,75 mg στην ιδανική γι’ αυτούς δόση, µέχρι τη µέγιστη δόση των 4,5 mg/ηµέρα. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν για 4 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, παρατηρήθηκε µία βελτίωση κατά τουλάχιστον 30% στο 60% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη, στο 67% των ασθενών που έλαβαν pramipexole και στο 35% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο (∆ιαφορά ροτιγοτίνης έναντι εικονικό φάρµακο 25%, CI95% 13%, 36%, διαφορά pramipexole έναντι εικονικό φάρµακο 32%, CI95% 21%, 43%, διαφορά pramipexole έναντι ροτιγοτίνης 7%, CI95% -2%, 17%). Η µέση µείωση του χρόνου “off” ήταν 2,5 ώρες στο σκέλος ροτιγοτίνης, 2,8 ώρες στο σκέλος pramipexole και 0,9 ώρες στο σκέλος εικονικό φάρµακο. Όλες οι διαφορές µεταξύ των ενεργών θεραπειών και του εικονικό φάρµακο ήταν στατιστικά σηµαντικές.

Μια ακόµη πολυεθνική διπλή-τυφλή µελέτη (SP889) διεξήχθη σε 287 ασθενείς σε πρώιµο ή προχωρηµένο στάδιο της νόσου του Parkinson, που είχαν µη ικανοποιητικό έλεγχο των κινητικών συµπτωµάτων τις πρώτες πρωινές ώρες. Το 81,5% των ασθενών αυτών ελάµβαναν ταυτόχρονα θεραπεία µε L-dopa. 190 ασθενείς ελάµβαναν ροτιγοτίνη και 97 εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στη βέλτιστη δόση ροτιγοτίνης ή εικονικού φαρµάκου σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 ώρες, ξεκινώντας από τα 2 mg/24 ώρες µέχρι τη µέγιστη δόση των 16 mg/24 ώρες κάθε 8 εβδοµάδες. Κατόπιν, ακολούθησε περίοδος συντήρησης 4 εβδοµάδων. Η κινητική λειτουργία νωρίς το πρωί αξιολογήθηκε µε βάση το τµήµα ΙΙΙ της UPDRS, και οι διαταραχές του νυκτερινού ύπνου, που µετρήθηκαν µε την Κλίµακα Ύπνου για τη Νόσο του Parkinson (Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS-2),που ήταν συν-κυριες παράµετροι αποτελέσµατος. Στο τέλος της φάσης συντήρησης, η µέση βαθµολογία του µέρους ΙΙΙ της UPDRS είχε βελτιωθεί κατά 7,0 µονάδες στους ασθενείς, που ελάµβαναν ροτιγοτίνη (αρχική τιµή 29,6), και κατά 3,9 µονάδες στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου (αρχική τιµή 32,0). Οι βελτιώσεις στη µέση ολική βαθµολογία PDSS-2 ήταν 5,9 (ροτιγοτίνη, έναρξη 19,3) και 1,9 µονάδες (εικονικό φάρµακο, έναρξη 20,5). Οι διαφορές µεταξύ των θεραπειών ως προς τις συν-κύριες µεταβλητές ήταν στατιστικά σηµαντικές (p=0,0002 και p<0,0001).

∆ερµατική επικόλληση

Σε µια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη, 2 βραχιόνων, διασταυρούµενη µελέτη σε 52 ασθενείς εξωτερικού ιατρείου, η δερµατική επικόλληση του βελτιωµένου εµπλάστρου που διατηρείται σε θερµοκρασία δωµατίου συγκρίθηκε µε την κρυοσυντηρούµενη φαρµακοτεχνική µορφή, χρησιµοποιώντας τα έµπλαστρα των 8mg/24h. Η δερµατική επικόλληση µετρήθηκε σε 2 συνεχόµενες µέρες 24ώρης εφαρµογής των εµπλάστρων. Το βελτιωµένο έµπλαστρο διατήρησης σε θερµοκρασία δωµατίου έδειξε καλύτερη δερµατική επικόλληση σε σύγκριση µε το κρυοσυντηρούµενο έµπλαστρο µε το 90% των εµπλάστρων να παρουσιάζει επαρκή επικόλληση (π.χ. >70% της επιφάνειας

επικόλλησης του εµπλάστρου) σε σύγκριση µε <83% αντίστοιχα. Η δερµατική ανοχή ήταν αντίστοιχη και για τις δυο µορφές του σκευάσµατος. Η πλειονότητα των ερυθηµάτων που παρατηρήθηκε ήταν ήπια και καµία σοβαρή.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την εφαρµογή, η ροτιγοτίνη απελευθερώνεται συνεχώς από το διαδερµικό έµπλαστρο και απορροφάται από το δέρµα. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται µετά από µία έως δύο ηµέρες χρήσης του εµπλάστρου και διατηρούνται σε σταθερό επίπεδο µε εφαρµογή µία φορά ηµερησίως όπου ο ασθενής φέρει το έµπλαστρο για 24 ώρες. Οι συγκεντρώσεις ροτιγοτίνης στο πλάσµα αυξάνονται αναλόγως προς τη δόση σε ένα δοσολογικό εύρος από 1 mg/24 h έως 24 mg/24 h.

Περίπου το 45% της δραστικής ουσίας του εµπλάστρου απελευθερώνεται στο δέρµα σε 24 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα µετά τη διαδερµική εφαρµογή είναι περίπου το 37%.

Η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής του εµπλάστρου µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα διαφορές από µέρα σε µέρα στα επίπεδα στο πλάσµα. Οι διαφορές στη βιοδιαθεσιµότητα της ροτιγοτίνης κυµάνθηκαν από 2 % (βραχίονας έναντι λαγονίου περιοχής) έως 46% (ώµος έναντι µηρού). Εντούτοις, δεν υπάρχει ένδειξη σχετικής επίδρασης στο κλινικό αποτέλεσµα.

Κατανοµή

Η in vitro δέσµευση της ροτιγοτίνης στις πρωτεΐνες πλάσµατος είναι περίπου 92%. Ο εµφανής όγκος κατανοµής στους ανθρώπους είναι περίπου 84 l/kg.

Βιοµετασχηµατισµός

Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται σε µεγάλο βαθµό. Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται µε N-απαλκυλίωση καθώς και µε άµεση και δευτερεύουσα σύζευξη. In vitro αποτελέσµατα δείχνουν ότι διαφορετικά ισόµορφα CYP είναι ικανά να καταλύουν τη N-απαλκυλίωση της ροτιγοτίνης. Οι κύριοι µεταβολίτες είναι θειικά και συζεύγµατα γλυκουρονιδίου της µητρικής ουσίας καθώς και N-απαλκυλ-µεταβολίτες, οι οποίοι είναι βιολογικά ανενεργοί.

Οι πληροφορίες σχετικά µε τους µεταβολίτες δεν είναι ολοκληρωµένες.

Αποβολή

Περίπου το 71% της δόσης ροτιγοτίνης απεκκρίνεται στα ούρα και ένα µικρότερο µέρος περίπου το 23% απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Η κάθαρση ροτιγοτίνης µετά από τη διαδερµική χορήγηση είναι περίπου 10 l/min και η συνολική ηµίσεια ζωή απέκκρισής της είναι 5 έως 7 ώρες. Το φαρµακοκινητικό προφίλ καταδεικνύει ότι η απέκκριση γίνεται σε δύο φάσεις µε αρχική ηµίσεια ζωή περίπου 2 έως 3 ώρες.

Επειδή το έµπλαστρο χρησιµοποιείται διαδερµικά, δεν αναµένεται καµία επίδραση από τροφικές και γαστρεντερικές νόσους.

Ειδικές οµάδες ασθενών

Επειδή η θεραπεία µε το Neupro αρχίζει µε χαµηλή δόση και τιτλοποιείται σταδιακά σύµφωνα µε την κλινική ανοχή για τη λήψη του βέλτιστου θεραπευτικού αποτελέσµατος, δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης ανάλογα µε το φύλο, το βάρος ή την ηλικία.

Ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια ή ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αυξήσεις στα επίπεδα ροτιγοτίνης πλάσµατος. Το Neupro δεν µελετήθηκε σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Τα επίπεδα πλάσµατος των συζευγµάτων ροτιγοτίνης και των απαλκυλ-µεταβολιτών της αυξάνονται µε τη µειωµένη νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, µια συνεισφορά αυτών των µεταβολιτών στα κλινικά αποτελέσµατα δεν είναι πιθανή.

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων και µακροχρόνιας τοξικότητας, οι κύριες επιδράσεις σχετίστηκαν µε τις φαρµακοδυναµικές επιδράσεις των αγωνιστών της ντοπαµίνης και µε την επακόλουθη µείωση της έκκρισης προλακτίνης.

Μετά από µία µεµονωµένη δόση ροτιγοτίνης, ήταν εµφανής η δέσµευση σε ιστούς µε περιεκτικότητα µελανίνης (δηλ. οφθαλµοί) σε έγχρωµους αρουραίους και πιθήκους, αλλά εξαλείφθηκε κατά τη διάρκεια των 14 ηµερών της περιόδου παρατήρησης.

Παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς µέσω µικροσκοπίας µετάδοσης σε δόση ισότιµη µε 2,8 φορές τη µέγιστη συνιστώµενη δόση για τους ανθρώπους βάσει mg/m2 σε µια 3µηνη µελέτη σε αλφικούς αρουραίους. Οι επιδράσεις ήταν εντονότερες στους θηλυκούς αρουραίους. Επιπρόσθετες µελέτες για την περαιτέρω αξιολόγηση της ειδικής παθολογίας δεν έχουν διενεργηθεί. ∆εν παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς κατά τη διάρκεια της ιστοπαθολογικής αξιολόγησης ρουτίνας των οφθαλµών σε καµία τοξικολογική µελέτη σε κανένα χρησιµοποιούµενο είδος. Το κατά πόσον αυτά τα ευρήµατα είναι σηµαντικά για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστό.

Σε µια µελέτη καρκινογόνου δράσης, αρσενικοί αρουραίοι ανέπτυξαν όγκους κυττάρων του Leydig και υπερπλασία. Κακοήθεις όγκοι παρατηρήθηκαν κυρίως στη µήτρα θηλυκών αρουραίων µε µεσαία και υψηλή δόση. Αυτές οι µεταβολές είναι ευρέως γνωστές επιδράσεις των αγωνιστών ντοπαµίνης στους αρουραίους µετά από ισόβια θεραπεία και έχουν αξιολογηθεί ως µη σηµαντικές για τον άνθρωπο.

Οι επιδράσεις της ροτιγοτίνης στην αναπαραγωγή διερευνήθηκαν στους αρουραίους, στα κουνέλια και στους ποντικούς. Η ροτιγοτίνη δεν είχε τερατογόνο δράση σε κανένα από τα τρία είδη, αλλά ήταν εµβρυοτοξική στους αρουραίους και στους ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα. Η ροτιγοτίνη δεν επηρέασε τη γονιµότητα στους αρσενικούς αρουραίους, αλλά µείωσε σαφώς τη γονιµότητα στους θηλυκούς αρουραίους και ποντικούς, λόγω των επιδράσεων στα επίπεδα προλακτίνης τα οποία είναι ιδιαίτερα σηµαντικά στα τρωκτικά.

Η ροτιγοτίνη δεν προκάλεσε γονιδιακές µεταλλάξεις στη δοκιµασία Ames, αλλά έδειξε επιδράσεις στην in vitro ανάλυση λεµφώµατος ποντικών (Mouse Lymphoma Assay) µε µεταβολική ενεργοποίηση και ασθενέστερες επιδράσεις χωρίς µεταβολική ενεργοποίηση. Αυτή η µεταλλαξιογόνος δράση θα µπορούσε να αποδοθεί στη ρήξη των χρωµοσωµάτων από τη ροτιγοτίνη. Αυτή η δράση δεν επιβεβαιώθηκε in vivo στη δοκιµασία µικροπυρήνα ποντικών (Mouse Micronucleus Test) και στη δοκιµασία µη προγραµµατισµένης σύνθεσης DNA αρουραίου (Unscheduled DNA Synthesis). Εφόσον λειτούργησε σχεδόν παράλληλα µε µια µειωµένη σχετική ολική αύξηση των κυττάρων, µπορεί να σχετίζεται µε µια κυτταροτοξική δράση της ουσίας. Συνεπώς, η σηµασία της µίας θετικής in vitro δοκιµασίας µεταλλαξιογόνου δράσης δεν είναι γνωστή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υπόστρωµα

Πολυεστερική µεµβράνη, σιλικονοποιηµένη, αλουµινιοποιηµένη,

επικαλυµµένη µε στρώµα χρωστικής (διοξείδιο του τιτανίου (E171), κίτρινη χρωστική 95, κόκκινη χρωστική 166) και επισήµανση (κόκκινη χρωστική 144, κίτρινη χρωστική 95, µαύρη χρωστική 7).

Αυτοκόλλητο στρώµα τύπου µήτρας

Πολυ(διµεθυλοσιλοξάνη, τριµεθυλοσιλυλ πυριτικό)-συµπολυµερές, Povidone K90,

Μεταδιθειώδες νάτριο (E223), Ασκορβυλ παλµιτικό (E304) και DL-α-τοκοφερόλη (E307).

Μεµβράνη απελευθέρωσης

∆ιαφανής πολυεστερική µεµβράνη µε επικάλυψη φθοροπολυµερούς.

6.2 Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται.

6.3 ∆ιάρκεια ζωής

30 µήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30o C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αποκολλώµενος φακελίσκος σε χάρτινο κουτί: Η µία πλευρά αποτελείται από συµπολυµερές αιθυλενίου (εσωτερικό στρώµα), φύλλο αλουµινίου, µεµβράνη πολυαιθυλενίου χαµηλής πυκνότητας και χαρτί, ενώ η άλλη πλευρά αποτελείται από πολυαιθυλένιο (εσωτερικό στρώµα), αλουµίνιο, συµπολυµερές αιθυλενίου και χαρτί.

Το κουτί περιέχει 7, 14, 28, 30 ή 84 (πολλαπλή συσκευασία η οποία περιέχει 2 κουτιά των 42) διαδερµικά έµπλαστρα, ατοµικά σφραγισµένα σε φακελίσκους.

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Μετά τη χρήση, το έµπλαστρο εξακολουθεί να περιέχει δραστική ουσία. Μετά την αφαίρεση, το χρησιµοποιηµένο έµπλαστρο θα πρέπει να διπλώνεται στα δύο, µε την κολλητική πλευρά προς τα µέσα, έτσι ώστε το στρώµα µήτρας να µην είναι εκτεθειµένο, να τοποθετείται στον αρχικό φακελλίσκο και στη συνέχεια να απορρίπτεται. Κάθε έµπλαστρο που έχει ή δεν έχει χρησιµοποιηθεί πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστραφεί στο φαρµακείο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Neupro 4 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

EU/1/05/331/004

EU/1/05/331/005

EU/1/05/331/021–

EU/1/05/331/024

EU/1/05/331/059

Neupro 6 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

EU/1/05/331/007

EU/1/05/331/008

EU/1/05/331/027

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Κωδικός ATC: "N04BC09"

  • Leganto - N04BC09

EU/1/05/331/030

EU/1/05/331/060

Neupro 8 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

EU/1/05/331/010

EU/1/05/331/011

EU/1/05/331/033

EU/1/05/331/036

EU/1/05/331/061

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης άδειας κυκλοφορίας: 15 Φεβρουαρίου 2006 Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Ιανουαρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

25 Φεβρουαρίου 2016

Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρµακευτικό προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Neupro 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h

∆ιαδερµικό έµπλαστρο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Neupro 2 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 2 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 10 cm2 περιέχει 4,5 mg ροτιγοτίνης.

Neupro 4 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 4 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 20 cm2 περιέχει 9,0 mg ροτιγοτίνης.

Neupro 6 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 6 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 30 cm2 περιέχει 13,5 mg ροτιγοτίνης.

Neupro 8 mg/24 h διαδερµικό έµπλαστρο

Κάθε έµπλαστρο απελευθερώνει 8 mg ροτιγοτίνης ανά 24 ώρες. Κάθε έµπλαστρο 40 cm2 περιέχει 18,0 mg ροτιγοτίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ιαδερµικό έµπλαστρο.

Λεπτό, τύπου µήτρας, τετράγωνου σχήµατος µε στρογγυλεµένες γωνίες, αποτελούµενο από τρία στρώµατα. Η εξωτερική πλευρά του υποστρώµατος έχει χρώµα µπεζ και φέρει τυπωµένη την επισήµανση Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h ή 8 mg/24 h.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Neupro ενδείκνυται για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson σε πρώιµο στάδιο ως µονοθεραπεία (δηλαδή χωρίς L-dopa) ή σε συνδυασµό µε L-dopa, δηλ. κατά την πορεία της νόσου, µέχρι και τα όψιµα στάδια όταν η επίδραση της L-dopa µειώνεται ή δεν είναι σταθερή και εµφανίζονται διακυµάνσεις της θεραπευτικής επίδρασης (διακυµάνσεις τέλος δόσης ή ‘on-off’).

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

∆οσολογία

Οι συστάσεις δοσολογίας γίνονται σε ονοµαστική δόση.

∆οσολογία σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε πρώιµο στάδιο:

Μία ηµερήσια δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στα 2 mg/24 h και στη συνέχεια να αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h µέχρι µια αποτελεσµατική δόση µέγιστης ισχύος

8 mg/24 h.

4 mg/24 h µπορεί να συνιστούν αποτελεσµατική δόση για ορισµένους ασθενείς. Για τους περισσότερους ασθενείς, µια αποτελεσµατική δόση επιτυγχάνεται εντός 3 ή 4 εβδοµάδων µε δόσεις των 6 mg/24 h ή 8 mg/24 h, αντίστοιχα.

Η µέγιστη δόση είναι 8 mg/24 h.

∆οσολογία σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε προχωρηµένο στάδιο µε διακυµάνσεις:

Μία ηµερήσια δόση θα πρέπει να ξεκινά αρχικά στα 4 mg/24 h και στη συνέχεια να αυξάνεται µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h µέχρι µια αποτελεσµατική δόση µέγιστης ισχύος

16 mg/24 h.

4 mg/24 h ή 6 mg/24 h µπορεί να συνιστούν αποτελεσµατικές δόσεις για ορισµένους ασθενείς. Για τους περισσότερους ασθενείς, µια αποτελεσµατική δόση επιτυγχάνεται εντός 3 έως 7 εβδοµάδων µε δόσεις των 8 mg/24 h µέχρι µια µέγιστη δόση των 16 mg/24 h.

Το πακέτο έναρξης θεραπείας Neupro περιέχει 4 διαφορετικές συσκευασίες (µία για κάθε επίπεδο ισχύος) µε 7 έµπλαστρα η καθεµία, για τις πρώτες τέσσερις εβδοµάδες θεραπείας.

Ανάλογα µε την ανταπόκριση του ασθενούς, µπορεί να µην είναι απαραίτητα όλα τα ακόλουθα δοσολογικά βήµατα ή να απαιτούνται επιπρόσθετα πακέτα για υψηλότερες δόσεις µετά την εβδοµάδα 4, οι οποίες δεν καλύπτονται από αυτό το πακέτο.

Κατά την πρώτη ηµέρα θεραπείας, ο ασθενής αρχίζει µε Neupro 2 mg/24 h. Κατά τη δεύτερη εβδοµάδα, ο ασθενής λαµβάνει Neupro 4 mg/24 h. Κατά την τρίτη εβδοµάδα, ο ασθενής λαµβάνει Neupro 6 mg/24 h και κατά τη διάρκεια της τέταρτης εβδοµάδας, Neupro 8 mg/24 h. Οι συσκευασίες επισηµαίνονται µε την ένδειξη “Εβδοµάδα 1 (2, 3 ή 4)”.

Το Neupro χρησιµοποιείται άπαξ ηµερησίως. Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται περίπου την ίδια ώρα κάθε µέρα. Το έµπλαστρο παραµένει στο δέρµα για 24 ώρες, οπότε και αντικαθίσταται από ένα νέο έµπλαστρο σε διαφορετική θέση εφαρµογής.

Εάν ο ασθενής ξεχάσει να τοποθετήσει το έµπλαστρο τη συνηθισµένη ώρα της ηµέρας ή εάν το έµπλαστρο αποκολληθεί, θα πρέπει να χρησιµοποιηθεί ένα άλλο έµπλαστρο για το υπόλοιπο της ηµέρας.

∆ιακοπή της θεραπείας

Το Neupro θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά. Η ηµερήσια δόση θα πρέπει να µειωθεί σε βήµατα των 2 mg/24 h µε µείωση της δόσης κατά προτίµηση κάθε δεύτερη µέρα, µέχρι την πλήρη διακοπή του Neupro (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσµοί

Ηπατική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η οποία µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα χαµηλότερη κάθαρση ροτιγοτίνης. Η ροτιγοτίνη δεν έχει ερευνηθεί στην οµάδα αυτή ασθενών. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής ανεπάρκειας µπορεί να απαιτείται µείωση της δόσης.

Νεφρική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, συµπεριλαµβανοµένων εκείνων που χρειάζονται αιµοκάθαρση. Κατά την οξεία επιδείνωση της

νεφρικής λειτουργίας µπορεί επίσης να παρατηρηθεί µη αναµενόµενη συσσώρευση των επιπέδων ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσµός

∆εν υπάρχει σχετική χρήση του Neupro σε παιδιατρικό πληθυσµό στη νόσο του Parkinson.

Τρόπος χορήγησης

Το Neupro προορίζεται για διαδερµική χρήση.

Το έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται σε καθαρό, στεγνό, άθικτο, υγιές δέρµα στην περιοχή της κοιλιακής χώρας, µηρού, ισχίου, λαγόνος, ώµου ή βραχίονα. Η επανατοποθέτηση στο ίδιο σηµείο εντός 14 ηµερών θα πρέπει να αποφεύγεται. Το Neupro δεν πρέπει να τοποθετείται σε δέρµα που είναι κόκκινο, ερεθισµένο ή µε βλάβες (βλ. παράγραφο 4.4).

Χρήση και χειρισµός

Κάθε έµπλαστρο είναι συσκευασµένο σε φακελλίσκο και θα πρέπει να τοποθετείται αµέσως µετά το άνοιγµα του φακελίσκου. Το ένα ήµισυ της µεµβράνης απελευθέρωσης θα πρέπει να αφαιρείται και η κολλητική πλευρά θα πρέπει να τοποθετείται και να πιέζεται σταθερά στο δέρµα. Στη συνέχεια, το έµπλαστρο διπλώνεται προς τα πίσω και αφαιρείται το δεύτερο τµήµα της µεµβράνης. ∆εν θα πρέπει να αγγίζετε την κολλητική πλευρά του εµπλάστρου. Το έµπλαστρο θα πρέπει να πιέζεται προς τα κάτω σταθερά µε την παλάµη του χεριού για περίπου 20 έως 30 δευτερόλεπτα, έτσι ώστε να κολλήσει καλά.

Το έµπλαστρο δεν θα πρέπει να τεµαχίζεται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Απεικόνιση µαγνητικού συντονισµού ή καρδιοµετατροπή

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν ο ασθενής µε Νόσο του Parkinson δεν ελέγχεται επαρκώς υπό θεραπεία µε ροτιγοτίνη, η αλλαγή σε άλλο αγωνιστή ντοπαµίνης µπορεί να επιφέρει πρόσθετη ωφέλεια (βλ. παράγραφο 5.1).

Μαγνητική τοµογραφία και καρδιοµετατροπή

Το υπόστρωµα του Neupro περιέχει αλουµίνιο. Προς αποφυγή δερµατικών εγκαυµάτων, το Neupro πρέπει να αφαιρείται σε περίπτωση που ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε µαγνητική τοµογραφία (MRI) ή καρδιοµετατροπή.

Ορθοστατική υπόταση

Οι αγωνιστές ντοπαµίνης είναι γνωστό ότι µειώνουν τη συστηµική ρύθµιση της πίεσης του αίµατος προκαλώντας υπόταση εξ αιτίας της στάσης /ορθοστατική υπόταση. Αυτά τα συµβάµατα έχουν παρατηρηθεί επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη, αλλά η εµφάνισή τους ήταν όµοια µε εκείνη που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο (placebo).

Συνιστάται η παρακολούθηση της πίεσης του αίµατος, ειδικά κατά την αρχή της θεραπείας, λόγω του γενικού κινδύνου ορθοστατικής υπότασης σχετιζόµενης µε την ντοπαµινεργική θεραπεία.

Συγκοπή

Σε κλινικές µελέτες µε ροτιγοτίνη έχει παρατηρηθεί συγκοπή αλλά σε βαθµό παρόµοιο µε εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Επειδή σε αυτές τις µελέτες

αποκλείστηκαν ασθενείς µε κλινικά σηµαντική καρδιαγγειακή νόσο, οι ασθενείς µε σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να ερωτώνται σχετικά µε συµπτώµατα συγκοπής και προ-συγκοπής.

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία και έναρξη επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Έχει αναφερθεί αιφνίδιος ύπνος κατά τη διάρκεια των καθηµερινών δραστηριοτήτων, σε ορισµένες περιπτώσεις χωρίς ενηµέρωση για προειδοποιητικά συµπτώµατα. Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να διερευνούν διαρκώς τους ασθενείς για υπνηλία, καθώς οι ασθενείς ενδέχεται να µην αναγνωρίσουν τα συµπτώµατα νύστας ή υπνηλίας αν δεν ερωτηθούν σχετικά. Μείωση της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά.

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τυχόν εµφάνιση διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να είναι ενήµεροι ότι συµπτώµατα διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων, που συµπεριλαµβάνουν παθολογικό τζόγο, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία, µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε αγωνιστές της ντοπαµίνης, συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης. Στην περίπτωση που θα αναπτυχθούν τέτοια συµπτώµατα πρέπει να εξεταστεί µείωση της δόσης ή σταδιακή διακοπή του φαρµάκου.

Νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο

Συµπτώµατα που παραπέµπουν στο νευροληπτικό κακοήθες σύνδροµο έχουν παρατηρηθεί µε απότοµη διακοπή της ντοπαµινεργικής θεραπείας. Συνεπώς, συνιστάται η σταδιακή έναρξη και διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Μη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά

Αναφέρθηκαν µη φυσιολογική σκέψη και µη φυσιολογική συµπεριφορά, οι οποίες µπορεί να αποτελούνται από µια ποικιλία συµπτωµάτων που περιλαµβάνουν παρανοϊκό ιδεασµό, παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, συµπεριφορά ψυχωσικού τύπου, αποπροσανατολισµό, επιθετική συµπεριφορά, διέγερση και παραλήρηµα.

Ινωτικές επιπλοκές

Ινωτικές επιπλοκές: Περιπτώσεις οπισθοπεριτοναϊκής ίνωσης, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτική εξίδρωση, υπεζωκοτική πάχυνση, περικαρδίτιδα και καρδιακή βαλβιδοπάθεια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάµβαναν θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς παράγοντες προερχόµενους από την ερυσιβώδη όλυρα. Αν και αυτές οι επιπλοκές συνήθως υποχωρούν µε τη διακοπή της θεραπείας, δεν συµβαίνει πάντοτε πλήρης υποχώρηση.

Ενώ αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες πιστεύεται ότι σχετίζονται µε την εργολινική δοµή αυτών των ουσιών, είναι άγνωστο εάν άλλοι, µη προερχόµενοι από την ερυσιβώδη όλυρα αγωνιστές της ντοπαµίνης είναι δυνατόν να τις προκαλέσουν.

Νευροληπτικά

Νευροληπτικά χορηγούµενα ως αντιεµετικά δεν θα πρέπει να δίνονται σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωνιστές της ντοπαµίνης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Οφθαλµολογική παρακολούθηση

Συνιστάται οφθαλµολογική παρακολούθηση σε τακτά χρονικά διαστήµατα ή σε περίπτωση που εµφανιστούν διαταραχές της όρασης.

Εφαρµογή θερµότητας

Εξωτερική θερµότητα (έντονο ηλιακό φως, θερµαντικά επιθέµατα και άλλες πηγές θερµότητας όπως σάουνα, ζεστό λουτρό) δε θα πρέπει να εφαρµόζεται στην περιοχή του εµπλάστρου.

Αντιδράσεις της θέσης εφαρµογής

Είναι δυνατόν να εµφανιστούν δερµατικές αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής, οι οποίες είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση. Συνιστάται η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής σε καθηµερινή βάση (π.χ. από τη δεξιά πλευρά προς την αριστερή και από το άνω µέρος του σώµατος προς τα κάτω). ∆εν θα πρέπει να χρησιµοποιείται το ίδιο σηµείο εφαρµογής εντός 14 ηµερών. Εάν εµφανιστούν στη θέση εφαρµογής αντιδράσεις οι οποίες διαρκούν για περισσότερο από λίγες ηµέρες ή είναι επίµονες, εάν παρατηρηθεί αύξηση στη σοβαρότητα ή εάν η δερµατική αντίδραση εξαπλωθεί εκτός του σηµείου εφαρµογής, θα πρέπει να διεξαχθεί αξιολόγηση της ισορροπίας κινδύνου/ οφέλους για τον συγκεκριµένο ασθενή.

Εάν υπάρχει δερµατικό εξάνθηµα ή ερεθισµός από το διαδερµικό σύστηµα, θα πρέπει να αποφεύγεται η άµεση έκθεση της περιοχής στην ηλιακή ακτινοβολία µέχρι την επούλωση του δέρµατος, επειδή η έκθεση θα µπορούσε να προκαλέσει µεταβολές στο χρώµα του δέρµατος.

Σε περίπτωση που παρατηρηθεί γενικευµένη δερµατική αντίδραση (π.χ. αλλεργικό εξάνθηµα, συµπεριλαµβανοµένου ερυθηµατώδους, κηλιδώδους, βλατιδώδους εξανθήµατος ή κνησµού) σχετιζόµενη µε τη χρήση του Neupro, το Neupro πρέπει να διακοπεί.

Περιφερικό οίδηµα

Σε κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε Νόσο του Parkinson, η ειδική συχνότητα περιφερικού οιδήµατος µετά από 6 µήνες ήταν περίπου στο 4%, όπου και παρέµεινε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης µέχρι και 36 µήνες.

Ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες

Η εµφάνιση ορισµένων ντοπαµινεργικών ανεπιθύµητων ενεργειών, όπως ψευδαισθήσεις, δυσκινησία και περιφερικό οίδηµα, γενικά είναι υψηλότερη όταν η χορήγηση γίνεται σε συνδυασµό µε L-dopa σε ασθενείς µε Νόσο του Parkinson. Αυτό πρέπει να λαµβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση ροτιγοτίνης.

Ευαισθησία σε θειώδη

Το Neupro περιέχει µεταδιθειώδες νάτριο, ένα θειώδες που µπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις αλλεργικού τύπου, συµπεριλαµβανοµένων αναφυλακτικών συµπτωµάτων και απειλητικών για τη ζωή ή λιγότερο σοβαρών επεισοδίων άσθµατος σε ορισµένα ευπαθή άτοµα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Επειδή η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής της ντοπαµίνης, θεωρείται ότι οι ανταγωνιστές της ντοπαµίνης, όπως τα νευροληπτικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες, θειοξανθίνες) ή το metoclopramide, µπορεί να µειώσουν την αποτελεσµατικότητα του Neupro, και η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται. Λόγω των πιθανών αθροιστικών επιδράσεων, συνιστάται προσοχή όταν οι ασθενείς λαµβάνουν ηρεµιστικά φαρµακευτικά προϊόντα ή άλλους κατασταλτικούς παράγοντες του κεντρικού νευρικού συστήµατος (ΚΝΣ) (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά) ή οινόπνευµα σε συνδυασµό µε τη ροτιγοτίνη.

Η συγχορήγηση L-dopa και carbidopa µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης, και η ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της L-dopa και carbidopa.

Η συγχορήγηση domperidone µε τη ροτιγοτίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική της ροτιγοτίνης.

Το Neupro ενδέχεται να ενισχύσει την ντοπαµινεργική ανεπιθύµητη ενέργεια της L-dopa και να προκαλέσει ή/και να επιδεινώσει προϋπάρχουσα δυσκινησία, όπως περιγράφεται για άλλους αγωνιστές της ντοπαµίνης.

Ησυγχορήγηση οµεπραζόλης (αναστολέα του CYP2C19) σε δόσεις 40 mg/ηµέρα, δεν είχε επίδραση στη φαρµακοκινητική και το µεταβολισµό της ροτιγοτίνης σε υγιείς εθελοντές.

Ησυγχορήγηση της ροτιγοτίνης (3 mg/24 h) δεν επηρέασε τη φαρµακοδυναµική και τη φαρµακοκινητική των από του στόµατος αντισυλληπτικών (0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλη, 0,15 mg λεβονοργεστρέλη). Αλληλεπιδράσεις µε άλλες µορφές ορµονικών αντισυλληπτικών δεν έχουν ερευνηθεί.

4.6 Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, µέτρα αντισύλληψης στις γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιµοποιούν αποτελεσµατικά µέτρα αντισύλληψης ώστε να αποφύγουν την εγκυµοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ροτιγοτίνη.

Εγκυµοσύνη

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της ροτιγοτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τερατογόνο δράση σε αρουραίους και κουνέλια, αλλά παρατηρήθηκε εµβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστoς. Η ροτιγοτίνη δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης.

Θηλασµός

Επειδή η ροτιγοτίνη µειώνει την έκκριση προλακτίνης στους ανθρώπους, αναµένεται αναστολή της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η ροτιγοτίνη ή/και ο(οι) µεταβολίτης(ες) της απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. Εν απουσία δεδοµένων για τους ανθρώπους, η γαλουχία πρέπει να διακόπτεται.

Γονιµότητα

Για πληροφορίες σχετικά µε µελέτες γονιµότητας βλέπε παράγραφο 5.3

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Η ροτιγοτίνη µπορεί να έχει µείζονα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Οι ασθενείς που λαµβάνουν ροτιγοτίνη και παρουσιάζουν υπνηλία ή/και αιφνίδια επεισόδια ύπνου πρέπει να ενηµερωθούν ώστε να µην οδηγούν ή εµπλέκονται σε δραστηριότητες (π.χ. χειρισµός µηχανών) όπου η µειωµένη εγρήγορση θα µπορούσε να θέσει τους ίδιους ή τρίτους σε κίνδυνο σοβαρού τραυµατισµού ή θανάτου, µέχρι να υποχωρήσουν αυτά τα επανεµφανιζόµενα επεισόδια και η υπνηλία (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Με βάση την ανάλυση συγκεντρωτικών δεδοµένων των κλινικών δοκιµών ελεγχόµενων µε εικονικό φάρµακο που συµπεριέλαβαν 1307 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Neupro και 607 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο, το 72,5% των ασθενών που έλαβαν Neupro και το 58,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ανέφεραν τουλάχιστον µία αντίδραση.

Στην αρχή της θεραπείας, µπορεί να εµφανιστούν ντοπαµινεργικές ανεπιθύµητες ενέργειες όπως ναυτία και έµετος. Αυτές είναι συνήθως ήπιες ή µέτριες σε ένταση και παροδικές, ακόµα και αν η θεραπεία συνεχιστεί.

Ανεπιθύµητες ενέργειες στο φάρµακο (Adverse Drug Reactions, ADR) οι οποίες αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 10% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε διαδερµικό έµπλαστρο Neupro είναι ναυτία, έµετος, αντιδράσεις της θέσης εφαρµογής, υπνηλία, ζάλη, και κεφαλαλγία.

Σε κλινικές δοκιµές µε εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής, σύµφωνα µε τις οδηγίες που παρέχονται στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών, το 35,7% των 830 ασθενών που χρησιµοποίησαν το διαδερµικό έµπλαστρο Neupro παρουσίασαν αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής. Οι αντιδράσεις στη θέση εφαρµογής ήταν στην πλειονότητα τους ήπιες ή µέτριες σε ένταση, περιορίστηκαν στις περιοχές εφαρµογής και προκάλεσαν τη διακοπή της θεραπείας µε Neupro µόνο στο 4,3% όλων των ασθενών που έλαβαν Neupro.

Πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών

Ο ακόλουθος πίνακας καλύπτει τις ανεπιθύµητες αντιδράσεις στο φάρµακο στο φάρµακο από τα συγκεντρωτικά δεδοµένα από τις µελέτες, που αναφέρονται παραπάνω σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson. Εντός της κατάταξης ανά οργανικό σύστηµα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι καταγεγραµµένες ανάλογα τη συχνότητα (αριθµός ασθενών που αναµένεται να βιώσουν την ανεπιθύµητη ενέργεια) χρησιµοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορεί να εκτιµηθούν από τα διαθέσιµα δεδοµένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

Υπερευαισθησία, η

 

 

ανοσιακού

 

 

οποία µπορεί να

 

 

συστήµατος

 

 

περιλαµβάνει

 

 

 

 

 

αγγειοοίδηµα,

 

 

 

 

 

οίδηµα γλώσσας και

 

 

 

 

 

οίδηµα χειλέων

 

 

Ψυχιατρικές

 

∆ιαταραχές της

Προσβολές

Ψυχωσική

Σύνδροµο

διαταραχές

 

αντίληψηςα

ύπνου/απότοµη

διαταραχή,

ντοπαµινεργικής

 

 

(συµπερ.

εµφάνιση υπνηλίας,

ψυχαναγκαστικ

απορρύθµισηςγ

 

 

ψευδαισθήσεις,

παράνοια,

ή –

 

 

 

οπτικές

διαταραχές της

καταναγκαστική

 

 

 

ψευδαισθήσεις,

σεξουαλικής

διαταραχή,

 

 

 

ακουστικές,

επιθυµίαςα

επιθετική

 

 

 

παραισθήσεις),

(συµπεριλ.

συµπεριφορά/

 

 

 

αϋπνία,

υπερσεξουαλικότητα

επιθετικότηταβ,

 

 

 

διαταραχή

, αυξηµένη γενετήσια

παραισθήσειςδ,

 

 

 

ύπνου, εφιάλτες,

ορµή), συγχυτική

παραλήρηµαδ

 

 

 

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

αφύσικα όνειρα,

κατάσταση,

 

 

 

 

διαταραχή

αποπροσανατολισµό

 

 

 

 

ελέγχου των

ςδ, διέγερσηδ

 

 

 

 

παρορµήσεωνα, δ

 

 

 

 

 

(συµπεριλ.

 

 

 

 

 

παθολογικός

 

 

 

 

 

τζόγος,

 

 

 

 

 

στερεοτυπία/πα

 

 

 

 

 

ρορµητικές

 

 

 

 

 

πράξεις,

 

 

 

 

 

κραιπάλη

 

 

 

 

 

φαγητού/διαταρ

 

 

 

 

 

αχή της

 

 

 

 

 

πρόσληψης

 

 

 

 

 

τροφήςβ,

 

 

 

 

 

παρορµητικές

 

 

 

 

 

αγορέςγ)

 

 

 

∆ιαταραχές του

Υπνηλία, ζάλη,

∆ιαταραχές της

 

Σπασµοί

 

νευρικού

κεφαλαλγία

συνείδησης, ,

 

 

 

συστήµατος

 

∆εν

 

 

 

 

 

Κατατάσσονται

 

 

 

 

 

Αλλούα (συµπ.

 

 

 

 

 

συγκοπή ,

 

 

 

 

 

αγγειοπνευµονο

 

 

 

 

 

γαστρική

 

 

 

 

 

συγκοπή,

 

 

 

 

 

απώλεια

 

 

 

 

 

συνείδησης),

 

 

 

 

 

δυσκινησία,

 

 

 

 

 

ζάλη της

 

 

 

 

 

στάσεως,

 

 

 

 

 

λήθαργος

 

 

 

Οφθαλµικές

 

 

Όραση θαµπή,

 

 

διαταραχές

 

 

διαταραχή της

 

 

 

 

 

όρασης, φωτοψία,

 

 

 

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Ίλιγγος

 

 

 

ωτός και του

 

 

 

 

 

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

Αίσθηµα

Κολπική µαρµαρυγή

Υπερκοιλιακή

 

διαταραχές

 

παλµών

 

ταχυκαρδία

 

Αγγειακές

 

Ορθοστατική

Υπόταση

 

 

διαταραχές

 

υπόταση,

 

 

 

 

 

υπέρταση

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Λόξυγκας

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήµατος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

µεσοθωρακίου

 

 

 

 

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

οργανικό

 

 

 

 

 

σύστηµα

 

 

 

 

 

σύµφωνα µε το

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

∆ιαταραχές του

Ναυτία, έµετος

∆υσκοιλιότητα,

Κοιλιακός πόνος

 

 

γαστρεντερικού

 

ξηροστοµία,

 

 

 

συστήµατος

 

δυσπεψία

 

 

 

∆ιαταραχές του

 

Ερύθηµα,

Γενικευµένος

Γενικευµένο

 

δέρµατος και

 

υπερίδρωση,

κνησµός, ερεθισµός

εξάνθηµα

 

του υποδόριου

 

κνησµός

του δέρµατος,

 

 

ιστού

 

 

δερµατίτις εξ επαφής

 

 

∆ιαταραχές του

 

 

∆υσλειτουργία της

 

 

αναπαραγωγικο

 

 

στύσης

 

 

ύ συστήµατος

 

 

 

 

 

και του µαστού

 

 

 

 

 

Γενικές

Αντιδράσεις στη

Περιφερικό

 

Ευερεθιστότητα

 

διαταραχές και

θέση εφαρµογής

οίδηµα,

 

 

 

καταστάσεις της

και

καταστάσεις µε

 

 

 

οδού χορήγησης

ενστάλαξηςα,

αίσθηµα

 

 

 

 

(συµπ. ερύθηµα,

εξασθένισηςα

 

 

 

 

κνησµός,

(συµπεριλ.

 

 

 

 

ερεθισµός ,

κόπωση,

 

 

 

 

εξάνθηµα,

αδυναµία,

 

 

 

 

δερµατίτιδα,

αίσθηµα

 

 

 

 

φυσαλίδες,

κακουχίας)

 

 

 

 

πόνος, έκζεµα,

 

 

 

 

 

φλεγµονή,

 

 

 

 

 

οίδηµα,

 

 

 

 

 

δυσχρωµατισµό

 

 

 

 

 

ς, βλατίδες,

 

 

 

 

 

αποφολίδωση,

 

 

 

 

 

κνίδωση

 

 

 

 

 

υπερευαισθησία

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

Παρακλινικές

 

Μείωση του

Αυξηµένα ηπατικά

 

 

εξετάσεις

 

σωµατικού

ένζυµα (συµπ. AST,

 

 

 

 

βάρους

ALT, GGT), αύξηση

 

 

 

 

 

του σωµατικού

 

 

 

 

 

βάρους, αυξηµένη

 

 

 

 

 

καρδιακή συχνότητα,

 

 

 

 

 

Αυξηµένη CPKδ (βλ.

 

 

 

 

 

παράγραφο Ειδικοί

 

 

 

 

 

πληθυσµοί)

 

 

Κακώσεις,

 

Πτώσεις

 

 

 

δηλητηριάσεις

 

 

 

 

 

και επιπλοκές

 

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

 

χειρισµών

 

 

 

 

 

α Όρος Yψηλού Eπιπέδου

 

 

 

 

β Παρατηρήθηκε σε ανοιχτές µελέτες γ Παρατηρήθηκε µετά την κυκλοφορία στην αγορά

δ Παρατηρήθηκε στα συγκεντρωτικά δεδοµένα του 2011 από διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες

Περιγραφή επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών

Αιφνίδια έναρξη ύπνου και υπνηλία

Η ροτιγοτίνη έχει συσχετιστεί µε υπνηλία, συµπεριλαµβανοµένης υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ηµέρας και επεισοδίων αιφνίδιου ύπνου. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, “αιφνίδιος ύπνος” συνέβη κατά τη διάρκεια της οδήγησης προκαλώντας αυτοκινητιστικά δυστυχήµατα (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.7).

∆ιαταραχές ελέγχου των παρορµήσεων

Παθολογικός τζόγος, αυξηµένη λίµπιντο, υπερσεξουαλικότητα, παρορµητικά έξοδα ή αγορές, κραιπάλη φαγητού και υπερφαγία µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία µε ντοπαµινεργικούς αγωνιστές συµπεριλαµβανοµένης και της ροτιγοτίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσµοί

Κατά τη διεξαγωγή κλινικών µελετών που πραγµατοποιήθηκαν στην Ιαπωνία, παρατηρήθηκαν αυξηµένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) ως ανεπιθύµητη ενέργεια της ροτιγοτίνης. Η συχνότητα αυτών των επεισοδίων σε διπλές-τυφλές µελέτες της νόσου του Parkinson και του ΣΑΠ ήταν της τάξης του 3,4% για τους Ιάπωνες ασθενείς που ήταν σε θεραπεία µε ροτιγοτίνη έναντι 1,9% για τους ασθενείς σε εικονικό φάρµακο. Η πλειοψηφία των ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονταν µε την αυξηµένη CPK τόσο σε διπλές-τυφλές όσο και σε ανοικτές µελέτες, θεωρήθηκαν ήπιας σοβαρότητας και επιλύθηκαν κατά την πορεία της µελέτης. Τα επίπεδα της CPK δεν µετρήθηκαν σε άλλους πληθυσµούς.

Αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρµακευτικού προϊόντος είναι σηµαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρµακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες µέσω του εθνικού συστήµατος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτηµα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Συµπτώµατα

Οι πιθανότερες αντιδράσεις είναι εκείνες που σχετίζονται µε το φαρµακοδυναµικό προφίλ ενός αγωνιστή της ντοπαµίνης, στις οποίες συµπεριλαµβάνονται ναυτία, έµετος, υπόταση, ακούσιες κινήσεις, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, σπασµοί και άλλα σηµεία κεντρικής ντοπαµινεργικής διέγερσης.

Αντιµετώπιση

∆εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την περίπτωση υπερδοσολογίας αγωνιστών ντοπαµίνης. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόµενο να αφαιρεθεί(ούν) το(α) έµπλαστρο(α) επειδή , µετά την αποµάκρυνση του εµπλάστρου (των εµπλάστρων) διακόπτεται η παροχή δραστικής ουσίας και η συγκέντρωση της ροτιγοτίνης στο πλάσµα µειώνεται ραγδαία.

Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, συµπεριλαµβανοµένων της καρδιακής συχνότητας, του καρδιακού ρυθµού και της πίεσης του αίµατος. Η αντιµετώπιση της υπερδοσολογίας µπορεί να απαιτεί γενικά υποστηρικτικά µέτρα για τη διατήρηση των ζωτικών παραµέτρων. Η αιµοκάθαρση δεν αναµένεται να είναι επωφελής καθώς η ροτιγοτίνη δεν αποµακρύνεται µε την αιµοκάθαρση.

Εάν είναι απαραίτητο να διακοπεί η ροτιγοτίνη, η διακοπή πρέπει να γίνει σταδιακά για να προληφθεί η εκδήλωση κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαρκινσονικά φάρµακα, αγωνιστές της ντοπαµίνης, κωδικός ATC: N04BC09

Η ροτιγοτίνη είναι ένας µη εργολινικός αγωνιστής της ντοπαµίνης για τη θεραπεία των σηµείων και συµπτωµάτων της νόσου του Parkinson και του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών.

Μηχανισµός δράσης

Η ροτιγοτίνη θεωρείται ότι οφείλει την ευεργετική της επίδραση στη Νόσο του Parkinson στην ενεργοποίηση των υποδοχέων D3, D2 και D1 του συστήµατος κερκοφόρου-κελύφους του φακοειδούς πυρήνα στον εγκέφαλο.

Ο ακριβής µηχανισµός δράσης της ροτιγοτίνης για την αντιµετώπιση του Συνδρόµου Ανήσυχων Ποδιών δεν είναι γνωστός. Θεωρείται ότι η ροτιγοτίνη ενδεχοµένως να ασκεί τη δράση της κυρίως µέσω των υποδοχέων της ντοπαµίνης.

Φαρµακοδυναµικές επιδράσεις

Όσον αφορά τη λειτουργική δραστηριότητα διαφόρων υποτύπων υποδοχέων και την κατανοµή τους στον εγκέφαλο, η ροτιγοτίνη είναι ένας αγωνιστής των D2 και D3 υποδοχέων, ο οποίος δρα, επίσης και στους D1, D4 και D5 υποδοχείς. Έναντι των µη ντοπαµινεργικών υποδοχέων, η ροτιγοτίνη είχε ανταγωνιστική δράση στους α2Β και αγωνιστική δράση στους 5ΗΤ1Α υποδοχείς, αλλά καµία δράση στον 5ΗΤ2Β υποδοχέα.

Κλινική αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson αξιολογήθηκε σε ένα πολυεθνικό πρόγραµµα ανάπτυξης που αποτελείτο από τέσσερις βασικές, παράλληλες, τυχαιοποιηµένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες και τρεις µελέτες για τη διερεύνηση συγκεκριµένων συµπτωµάτωντης νόσου του Parkinson.

∆ύο πιλοτικές µελέτες(SP512 Μέρος Ι και SP513 Μέρος Ι) για την αποτελεσµατικότητα της ροτιγοτίνης στην αντιµετώπιση των σηµείων και συµπτωµάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson διενεργήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν λάµβαναν ταυτόχρονα θεραπεία µε αγωνιστές ντοπαµίνης και οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει ποτέ L-dopa είτε η προηγούµενη θεραπεία µε L-dopa ήταν ≤6 µήνες. Η κύρια αξιολόγηση αποτελέσµατος ήταν η βαθµολογία για το στοιχείο ADL (Activities of Daily Living – ∆ραστηριότητες της καθηµερινής ζωής) (Μέρος II) συν το στοιχείο Motor Examination (Κινητική εξέταση) (Μέρος III) της κλίµακας UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – Ενοποιηµένη κλίµακα αξιολόγησης της νόσου του Parkinson). Η αποτελεσµατικότητα προσδιορίστηκε από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία από την άποψη της βελτίωσης της ανταπόκρισης και των απόλυτων σηµείων στις βαθµολογίες των ADL και Motor Examination µαζί (UPDRS µέρος ΙΙ+ΙΙΙ).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP512 Μέρος Ι, 177 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη και 96 ασθενείς έλαβανεικονικό φάρµακο . Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης ή εικονικού φαρµάκου µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 2 mg/24 h

µέχρι τη µέγιστη δόση των 6 mg/24 h. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν στην ιδανική τους δοσολογία για 6 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας συντήρησης το 91% των ασθενών στο σκέλος ροτιγοτίνης, η ιδανική δόση ήταν η µέγιστη επιτρεπτή δόση, δηλ. 6 mg/24 h. Μια βελτίωση 20% παρατηρήθηκε στο 48% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη και στο 19% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο(∆ιαφορά 29%, CI95% 18%, 39%, p<0,0001). Με τη ροτιγοτίνη, η µέση βελτίωση στη βαθµολογία της κλίµακας UPDRS (Μέρη II+III) ήταν -3,98 βαθµοί (γραµµή αναφοράς 29,9 βαθµοί), ενώ στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακοπαρατηρήθηκε µια επιδείνωση 1,31 βαθµών (γραµµή αναφοράς 30,0 βαθµοί). Η διαφορά των 5,28 βαθµών ήταν στατιστικά σηµαντική (p<0,0001).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP513 Μέρος Ι, 213 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη, 227 ασθενείς έλαβαν ροπινιρόλη και 117 ασθενείς έλαβανεικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης µε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 2 mg/24 h µέχρι τη µέγιστη δόση των 8 mg/24 h για χρονικό διάστηµα 4 εβδοµάδων. Στην οµάδα της ροπινιρόλης, οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση µέχρι τη µέγιστη δόση των 24 mg/ηµέρα για χρονικό διάστηµα 13 εβδοµάδων. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν για 6 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, στο 92% των ασθενών στο σκέλος ροτιγοτίνης, η ιδανική δόση ήταν η µέγιστη συνιστώµενη δόση, δηλ. 8 mg/24 h. Μια βελτίωση 20% παρατηρήθηκε στο 52% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη, στο 68% των ασθενών που έλαβαν ροπινιρόλη και στο 30% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο(∆ιαφορά ροτιγοτίνης έναντι εικονικού φαρµάκου21,7%, CI95% 11,1%, 32,4%, διαφορά ροπινιρόλης έναντι εικονικού φαρµάκου38,4%, CI95% 28,1%, 48,6%, διαφορά ροπινιρόλης έναντι ροτιγοτίνης 16,6%, CI95% 7,6%, 25,7%). Η µέση βελτίωση στη βαθµολογία της κλίµακας UPDRS (Μέρη II+III) ήταν 6,83 βαθµοί (γραµµή αναφοράς 33,2 βαθµοί) στο σκέλος ροτιγοτίνης, 10,78 βαθµοί στο σκέλος της ροπινιρόλης (γραµµή αναφοράς 32,2 βαθµοί) και 2,33 βαθµοί στο σκέλος εικονικού φαρµάκου (γραµµή αναφοράς 31,3 βαθµοί). Όλες οι διαφορές µεταξύ των ενεργών θεραπειών και του εικονικού φαρµάκουήταν στατιστικά σηµαντικές. Η παραπάνω µελέτη δεν µπόρεσε να αποδείξει µη κατωτερότητα της ροτιγοτίνης έναντι της ροπινιρόλης.

Σε επόµενη ανοιχτή, διεθνή, πολυκεντρική µελέτη (SP824), µελετήθηκε η ανοχή στην αλλαγή από ροπινιρόλη, πραµιπεξόλη ή καµπεργολίνη σε διαδερµικό επίθεµα ροτιγοτίνης, καθώς και η επίδραση στα συµπτώµατα σε ασθενείς µε ιδιοπαθή νόσο του Parkinson. 116 ασθενείς άλλαξαν από προηγούµενη από του στόµατος θεραπεία και έλαβαν έως 8 mg/ηµέρα ροτιγοτίνη. Ανάµεσα σε αυτούς τους ασθενείς 47 είχαν προηγουµένως λάβει ροπινιρόλη ως 9 mg/ηµέρα, 47 είχαν λάβει πραµιπεξόλη ως 2 mg/ηµέρα και 22 είχαν λάβει καµπεργολίνη ως 3 mg/ηµέρα. Η αλλαγή στη ροτιγοτίνη ήταν εφικτή, µε µια µικρή προσαρµογή της δόσης (διάµεσος 2 mg/ηµέρα), να χρειάζεται µόνο σε 2 ασθενείς που άλλαξαν από ροπινιρόλη, 5 ασθενείς από πραµιπεξόλη και 4 ασθενείς από καµπεργολίνη.

Σηµειώθηκαν βελτιώσεις στο σκορ UPDRS στα τµήµατα I ως IV. Το προφίλ ασφαλείας του φαρµάκου δεν άλλαξε σε σχέση µε παλαιότερες µελέτες.

Σε µια τυχαιοποιηµένη, ανοιχτή µελέτη (SP825) σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson σε αρχικό στάδιο, 25 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία µε ροτιγοτίνη και 26 σε θεραπεία µε ροπινιρόλη. Και στα δύο σκέλη η θεραπεία τιτλοποιήθηκε ως τη µέγιστη ή τη βέλτιστη δόση, δηλαδή 8 mg/ηµέρα και 9 mg/ηµέρα αντίστοιχα. Και στις δύο περιπτώσεις σηµειώθηκε βελτίωση στην πρωινή κινητική λειτουργία και στον ύπνο. Τα κινητικά συµπτώµατα (UPDRS µέρος III) βελτιώθηκαν κατά 6.3± 1.3 βαθµούς στους ασθενείς της ροτιγοτίνης και κατά 5.9 ± 1.3 βαθµούς στους ασθενείς της ροπινιρόλης µετά από 4 εβδοµάδες παρακολούθησης. Ο ύπνος (PDSS) βελτιώθηκε κατά 4.1 ± 13.8 βαθµούς στους ασθενείς της ροτιγοτίνης και κατά 2.5 ± 13.5 βαθµούς στους ασθενείς της ροπινιρόλης. Τα προφίλ ασφαλείας ήταν συγκρίσιµα µε εξαίρεση τις αντιδράσεις στο σηµείο εφαρµογής του επιθέµατος.

Στις µελέτες SP824 και SP825, που διεξήχθησαν µετά από την αρχική συγκριτική µελέτη, η ροτιγοτίνη και η ροπινιρόλη φάνηκαν να έχουν συγκρίσιµη αποτελεσµατικότητα όταν δίνονται σε ανάλογες δόσεις.

∆ύο επιπρόσθετες πιλοτικές δοκιµές (SP650DB και SP515) διενεργήθηκαν σε ασθενείς που λάµβαναν ταυτόχρονη θεραπεία µε L-dopa. Η κύρια αξιολόγηση αποτελέσµατος ήταν η µείωση του χρόνου “off” (ώρες). Η αποτελεσµατικότητα προσδιορίστηκε από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία από την άποψη της θετικότερης αντίδρασης και της απόλυτης βελτίωσης στο χρόνο “off”.

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP650DB, 113 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη µέχρι µια µέγιστη δόση 8 mg/24 h, 109 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη µέχρι µια µέγιστη δόση 12 mg/24 h και 119 ασθενείς

έλαβαν εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης ή εικονικό φάρµακο σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 4 mg/24 h. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν στην ιδανική τους δοσολογία για 6 µήνες. Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, παρατηρήθηκε µια βελτίωση τουλάχιστον κατά 30% στο 57% και 55% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη 8 mg/24 h και 12 mg/24 h, αντίστοιχα, και στο 34% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο (∆ιαφορές 22% και 21%, αντίστοιχα, CI95% 10%, 35% και 8%, 33%, αντίστοιχα, p<0,001 και για τις δύο οµάδες ροτιγοτίνης). Με τη ροτιγοτίνη, οι µέσες µειώσεις στο χρόνο “off” ήταν 2,7 και 2,1 ώρες, αντίστοιχα, ενώ στο σκέλος θεραπείας εικονικό φάρµακο, παρατηρήθηκε µείωση 0,9 ωρών. Οι διαφορές ήταν στατιστικά σηµαντικές (p<0,001 και p=0,003, αντίστοιχα).

Στη διπλή-τυφλή µελέτη SP515, 201 ασθενείς έλαβαν ροτιγοτίνη, 200 ασθενείς έλαβαν pramipexole και 100 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στην ιδανική γι’ αυτούς δόση ροτιγοτίνης σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 h αρχίζοντας από τα 4 mg/24 h µέχρι µια µέγιστη δόση 16 mg/24 h. Στην οµάδα pramipexole, οι ασθενείς έλαβαν 0,375 mg κατά την πρώτη εβδοµάδα, 0,75 mg κατά τη δεύτερη εβδοµάδα και τιτλοποιήθηκαν περαιτέρω σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 0,75 mg στην ιδανική γι’ αυτούς δόση, µέχρι τη µέγιστη δόση των 4,5 mg/ηµέρα. Οι ασθενείς σε κάθε οµάδα θεραπείας διατηρήθηκαν για 4 µήνες.

Στο τέλος της θεραπείας διατήρησης, παρατηρήθηκε µία βελτίωση κατά τουλάχιστον 30% στο 60% των ασθενών που έλαβαν ροτιγοτίνη, στο 67% των ασθενών που έλαβαν pramipexole και στο 35% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο (∆ιαφορά ροτιγοτίνης έναντι εικονικό φάρµακο 25%, CI95% 13%, 36%, διαφορά pramipexole έναντι εικονικό φάρµακο 32%, CI95% 21%, 43%, διαφορά pramipexole έναντι ροτιγοτίνης 7%, CI95% -2%, 17%). Η µέση µείωση του χρόνου “off” ήταν 2,5 ώρες στο σκέλος ροτιγοτίνης, 2,8 ώρες στο σκέλος pramipexole και 0,9 ώρες στο σκέλος εικονικό φάρµακο. Όλες οι διαφορές µεταξύ των ενεργών θεραπειών και του εικονικό φάρµακο ήταν στατιστικά σηµαντικές.

Μια ακόµη πολυεθνική διπλή-τυφλή µελέτη (SP889) διεξήχθη σε 287 ασθενείς σε πρώιµο ή προχωρηµένο στάδιο της νόσου του Parkinson, που είχαν µη ικανοποιητικό έλεγχο των κινητικών συµπτωµάτων τις πρώτες πρωινές ώρες. Το 81,5% των ασθενών αυτών ελάµβαναν ταυτόχρονα θεραπεία µε L-dopa. 190 ασθενείς ελάµβαναν ροτιγοτίνη και 97 εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν στη βέλτιστη δόση ροτιγοτίνης ή εικονικού φαρµάκου σε εβδοµαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/24 ώρες, ξεκινώντας από τα 2 mg/24 ώρες µέχρι τη µέγιστη δόση των 16 mg/24 ώρες κάθε 8 εβδοµάδες. Κατόπιν, ακολούθησε περίοδος συντήρησης 4 εβδοµάδων. Η κινητική λειτουργία νωρίς το πρωί αξιολογήθηκε µε βάση το τµήµα ΙΙΙ της UPDRS, και οι διαταραχές του νυκτερινού ύπνου, που µετρήθηκαν µε την Κλίµακα Ύπνου για τη Νόσο του Parkinson (Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS-2),που ήταν συν-κυριες παράµετροι αποτελέσµατος. Στο τέλος της φάσης συντήρησης, η µέση βαθµολογία του µέρους ΙΙΙ της UPDRS είχε βελτιωθεί κατά 7,0 µονάδες στους ασθενείς, που ελάµβαναν ροτιγοτίνη (αρχική τιµή 29,6), και κατά 3,9 µονάδες στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου (αρχική τιµή 32,0). Οι βελτιώσεις στη µέση ολική βαθµολογία PDSS-2 ήταν 5,9 (ροτιγοτίνη, έναρξη 19,3) και 1,9 µονάδες (εικονικό φάρµακο, έναρξη 20,5). Οι διαφορές µεταξύ των θεραπειών ως προς τις συν-κύριες µεταβλητές ήταν στατιστικά σηµαντικές (p=0,0002 και p<0,0001).

∆ερµατική επικόλληση

Σε µια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη, 2 βραχιόνων, διασταυρούµενη µελέτη σε 52 ασθενείς εξωτερικού ιατρείου, η δερµατική επικόλληση του βελτιωµένου εµπλάστρου που διατηρείται σε θερµοκρασία δωµατίου συγκρίθηκε µε την κρυοσυντηρούµενη φαρµακοτεχνική µορφή, χρησιµοποιώντας τα έµπλαστρα των 8mg/24h. Η δερµατική επικόλληση µετρήθηκε σε 2 συνεχόµενες µέρες 24ώρης εφαρµογής των εµπλάστρων. Το βελτιωµένο έµπλαστρο διατήρησης σε θερµοκρασία δωµατίου έδειξε καλύτερη δερµατική επικόλληση σε σύγκριση µε το κρυοσυντηρούµενο έµπλαστρο µε το 90% των εµπλάστρων να παρουσιάζει επαρκή επικόλληση (π.χ. >70% της επιφάνειας επικόλλησης του εµπλάστρου) σε σύγκριση µε <83% αντίστοιχα. Η δερµατική ανοχή ήταν αντίστοιχη και για τις δυο µορφές του σκευάσµατος. Η πλειονότητα των ερυθηµάτων που παρατηρήθηκε ήταν ήπια και καµία σοβαρή.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την εφαρµογή, η ροτιγοτίνη απελευθερώνεται συνεχώς από το διαδερµικό έµπλαστρο και απορροφάται από το δέρµα. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται µετά από µία έως δύο ηµέρες χρήσης του εµπλάστρου και διατηρούνται σε σταθερό επίπεδο µε εφαρµογή µία φορά ηµερησίως όπου ο ασθενής φέρει το έµπλαστρο για 24 ώρες. Οι συγκεντρώσεις ροτιγοτίνης στο πλάσµα αυξάνονται αναλόγως προς τη δόση σε ένα δοσολογικό εύρος από 1 mg/24 h έως 24 mg/24 h.

Περίπου το 45% της δραστικής ουσίας του εµπλάστρου απελευθερώνεται στο δέρµα σε 24 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα µετά τη διαδερµική εφαρµογή είναι περίπου το 37%.

Η εκ περιτροπής επιλογή του σηµείου εφαρµογής του εµπλάστρου µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα διαφορές από µέρα σε µέρα στα επίπεδα στο πλάσµα. Οι διαφορές στη βιοδιαθεσιµότητα της ροτιγοτίνης κυµάνθηκαν από 2 % (βραχίονας έναντι λαγονίου περιοχής) έως 46% (ώµος έναντι µηρού). Εντούτοις, δεν υπάρχει ένδειξη σχετικής επίδρασης στο κλινικό αποτέλεσµα.

Κατανοµή

Η in vitro δέσµευση της ροτιγοτίνης στις πρωτεΐνες πλάσµατος είναι περίπου 92%. Ο εµφανής όγκος κατανοµής στους ανθρώπους είναι περίπου 84 l/kg.

Βιοµετασχηµατισµός

Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται σε µεγάλο βαθµό. Η ροτιγοτίνη µεταβολίζεται µε N-απαλκυλίωση καθώς και µε άµεση και δευτερεύουσα σύζευξη. In vitro αποτελέσµατα δείχνουν ότι διαφορετικά ισόµορφα CYP είναι ικανά να καταλύουν τη N-απαλκυλίωση της ροτιγοτίνης. Οι κύριοι µεταβολίτες είναι θειικά και συζεύγµατα γλυκουρονιδίου της µητρικής ουσίας καθώς και N-απαλκυλ-µεταβολίτες, οι οποίοι είναι βιολογικά ανενεργοί.

Οι πληροφορίες σχετικά µε τους µεταβολίτες δεν είναι ολοκληρωµένες.

Αποβολή

Περίπου το 71% της δόσης ροτιγοτίνης απεκκρίνεται στα ούρα και ένα µικρότερο µέρος περίπου το 23% απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Η κάθαρση ροτιγοτίνης µετά από τη διαδερµική χορήγηση είναι περίπου 10 l/min και η συνολική ηµίσεια ζωή απέκκρισής της είναι 5 έως 7 ώρες. Το φαρµακοκινητικό προφίλ καταδεικνύει ότι η απέκκριση γίνεται σε δύο φάσεις µε αρχική ηµίσεια ζωή περίπου 2 έως 3 ώρες.

Επειδή το έµπλαστρο χρησιµοποιείται διαδερµικά, δεν αναµένεται καµία επίδραση από τροφικές και γαστρεντερικές νόσους.

Ειδικές οµάδες ασθενών

Επειδή η θεραπεία µε το Neupro αρχίζει µε χαµηλή δόση και τιτλοποιείται σταδιακά σύµφωνα µε την κλινική ανοχή για τη λήψη του βέλτιστου θεραπευτικού αποτελέσµατος, δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης ανάλογα µε το φύλο, το βάρος ή την ηλικία.

Ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια ή ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αυξήσεις στα επίπεδα ροτιγοτίνης πλάσµατος. Το Neupro δεν µελετήθηκε σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Τα επίπεδα πλάσµατος των συζευγµάτων ροτιγοτίνης και των απαλκυλ-µεταβολιτών της αυξάνονται µε τη µειωµένη νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, µια συνεισφορά αυτών των µεταβολιτών στα κλινικά αποτελέσµατα δεν είναι πιθανή.

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων και µακροχρόνιας τοξικότητας, οι κύριες επιδράσεις σχετίστηκαν µε τις φαρµακοδυναµικές επιδράσεις των αγωνιστών της ντοπαµίνης και µε την επακόλουθη µείωση της έκκρισης προλακτίνης.

Μετά από µία µεµονωµένη δόση ροτιγοτίνης, ήταν εµφανής η δέσµευση σε ιστούς µε περιεκτικότητα µελανίνης (δηλ. οφθαλµοί) σε έγχρωµους αρουραίους και πιθήκους, αλλά εξαλείφθηκε κατά τη διάρκεια των 14 ηµερών της περιόδου παρατήρησης.

Παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς µέσω µικροσκοπίας µετάδοσης σε δόση ισότιµη µε 2,8 φορές τη µέγιστη συνιστώµενη δόση για τους ανθρώπους βάσει mg/m2 σε µια 3µηνη µελέτη σε αλφικούς αρουραίους. Οι επιδράσεις ήταν εντονότερες στους θηλυκούς αρουραίους. Επιπρόσθετες µελέτες για την περαιτέρω αξιολόγηση της ειδικής παθολογίας δεν έχουν διενεργηθεί. ∆εν παρατηρήθηκε εκφύλιση του αµφιβληστροειδούς κατά τη διάρκεια της ιστοπαθολογικής αξιολόγησης ρουτίνας των οφθαλµών σε καµία τοξικολογική µελέτη σε κανένα χρησιµοποιούµενο είδος. Το κατά πόσον αυτά τα ευρήµατα είναι σηµαντικά για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστό.

Σε µια µελέτη καρκινογόνου δράσης, αρσενικοί αρουραίοι ανέπτυξαν όγκους κυττάρων του Leydig και υπερπλασία. Κακοήθεις όγκοι παρατηρήθηκαν κυρίως στη µήτρα θηλυκών αρουραίων µε µεσαία και υψηλή δόση. Αυτές οι µεταβολές είναι ευρέως γνωστές επιδράσεις των αγωνιστών ντοπαµίνης στους αρουραίους µετά από ισόβια θεραπεία και έχουν αξιολογηθεί ως µη σηµαντικές για τον άνθρωπο.

Οι επιδράσεις της ροτιγοτίνης στην αναπαραγωγή διερευνήθηκαν στους αρουραίους, στα κουνέλια και στους ποντικούς. Η ροτιγοτίνη δεν είχε τερατογόνο δράση σε κανένα από τα τρία είδη, αλλά ήταν εµβρυοτοξική στους αρουραίους και στους ποντικούς σε δόσεις τοξικές για τη µητέρα. Η ροτιγοτίνη δεν επηρέασε τη γονιµότητα στους αρσενικούς αρουραίους, αλλά µείωσε σαφώς τη γονιµότητα στους θηλυκούς αρουραίους και ποντικούς, λόγω των επιδράσεων στα επίπεδα προλακτίνης τα οποία είναι ιδιαίτερα σηµαντικά στα τρωκτικά.

Η ροτιγοτίνη δεν προκάλεσε γονιδιακές µεταλλάξεις στη δοκιµασία Ames, αλλά έδειξε επιδράσεις στην in vitro ανάλυση λεµφώµατος ποντικών (Mouse Lymphoma Assay) µε µεταβολική ενεργοποίηση και ασθενέστερες επιδράσεις χωρίς µεταβολική ενεργοποίηση. Αυτή η µεταλλαξιογόνος δράση θα µπορούσε να αποδοθεί στη ρήξη των χρωµοσωµάτων από τη ροτιγοτίνη. Αυτή η δράση δεν επιβεβαιώθηκε in vivo στη δοκιµασία µικροπυρήνα ποντικών (Mouse Micronucleus Test) και στη δοκιµασία µη προγραµµατισµένης σύνθεσης DNA αρουραίου (Unscheduled DNA Synthesis). Εφόσον λειτούργησε σχεδόν παράλληλα µε µια µειωµένη σχετική ολική αύξηση των κυττάρων, µπορεί να σχετίζεται µε µια κυτταροτοξική δράση της ουσίας. Συνεπώς, η σηµασία της µίας θετικής in vitro δοκιµασίας µεταλλαξιογόνου δράσης δεν είναι γνωστή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υπόστρωµα

Πολυεστερική µεµβράνη, σιλικονοποιηµένη, αλουµινιοποιηµένη,

επικαλυµµένη µε στρώµα χρωστικής (διοξείδιο του τιτανίου (E171), κίτρινη χρωστική 95, κόκκινη χρωστική 166) και επισήµανση (κόκκινη χρωστική 144, κίτρινη χρωστική 95, µαύρη χρωστική 7).

Αυτοκόλλητο στρώµα τύπου µήτρας

Πολυ(διµεθυλοσιλοξάνη, τριµεθυλοσιλυλ πυριτικό)-συµπολυµερές, Povidone K90,

Μεταδιθειώδες νάτριο (E223), Ασκορβυλ παλµιτικό (E304) και DL-α-τοκοφερόλη (E307).

Μεµβράνη απελευθέρωσης

∆ιαφανής πολυεστερική µεµβράνη µε επικάλυψη φθοροπολυµερούς.

6.2 Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται.

6.3 ∆ιάρκεια ζωής

30 µήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30ο C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αποκολλώµενος φακελίσκος σε χάρτινο κουτί: Η µία πλευρά αποτελείται από συµπολυµερές αιθυλενίου (εσωτερικό στρώµα), φύλλο αλουµινίου, µεµβράνη πολυαιθυλενίου χαµηλής πυκνότητας και χαρτί, ενώ η άλλη πλευρά αποτελείται από πολυαιθυλένιο (εσωτερικό στρώµα), αλουµίνιο, συµπολυµερές αιθυλενίου και χαρτί.

Το κουτί στην έναρξη της θεραπείας περιέχει 28 διαδερµικά έµπλαστρα σε 4 επιµέρους συσκευασίες των 2 mg, 4 mg, 6 mg και 8 mg µε 7 έµπλαστρα η καθεµία , ατοµικά σφραγισµένα σε φακελίσκους.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Μετά τη χρήση, το έµπλαστρο εξακολουθεί να περιέχει δραστική ουσία. Μετά την αφαίρεση, το χρησιµοποιηµένο έµπλαστρο θα πρέπει να διπλώνεται στα δύο, µε την κολλητική πλευρά προς τα µέσα, έτσι ώστε το στρώµα µήτρας να µην είναι εκτεθειµένο, να τοποθετείται στον αρχικό φακελλίσκο και στη συνέχεια να απορρίπτεται. Κάθε έµπλαστρο που έχει ή δεν έχει χρησιµοποιηθεί πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστραφεί στο φαρµακείο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/05/331/013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης άδειας κυκλοφορίας: 15 Φεβρουαρίου 2006 Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Ιανουαρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

25 Φεβρουαρίου 2016

Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρµακευτικό προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται