Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nivestim (filgrastim) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L03AA02

Updated on site: 08-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουNivestim
Κωδικός ATCL03AA02
Ουσίαfilgrastim
ΚατασκευαστήςHospira UK Ltd  

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Nivestim 12 MU/ 0,2 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

Nivestim 30 MU/ 0,5 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

Nivestim 48 MU/ 0,5 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Nivestim 12 MU/ 0,2 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος ή διαλύματος για έγχυση περιέχει 60 εκατομμύρια μονάδες [MU] (600 μικρογραμμάρια) φιλγραστίμης*.

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 12 εκατομμύρια μονάδες (MU) (120 μικρογραμμάρια) φιλγραστίμης σε 0,2 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 30 MU/ 0,5 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος ή διαλύματος για έγχυση περιέχει 60 εκατομμύρια μονάδες [MU] (600 μικρογραμμάρια) φιλγραστίμης*.

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 30 εκατομμύρια μονάδες (MU) (300 μικρογραμμάρια) φιλγραστίμης σε 0,5 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 48 MU/ 0,5 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος ή διαλύματος για έγχυση περιέχει 96 εκατομμύρια μονάδες [MU] (960 μικρογραμμάρια) φιλγραστίμης*.

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 48 εκατομμύρια μονάδες (MU) (480 μικρογραμμάρια) φιλγραστίμης σε 0,5 ml (0,96 mg/ml).

*ανασυνδυασμένος μεθειονυλικός ανθρώπινος παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων [G-- CSF]) που παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA στην Escherichia coli (BL21).

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις

Κάθε ml διαλύματος περιέχει 50 mg σορβιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση (ένεση/έγχυση).

Διαυγές, άχρωμο διάλυμα.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Η φιλγραστίμη ενδείκνυται για τη μείωση της χρονικής διάρκειας της ουδετεροπενίας και της επίπτωσης της εμπύρετης ουδετεροπενίας σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με καθιερωμένη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση κακοήθειας (με εξαίρεση τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία και τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα) και για τη μείωση της χρονικής διάρκειας της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μυελοαφανιστική θεραπεία η οποία ακολουθείται

από μεταμόσχευση μυελού των οστών και για τους οποίους θεωρείται πως διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παρατεταμένης σοβαρής ουδετεροπενίας.

Ηασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φιλγραστίμης είναι παρόμοια στους ενήλικες και στα παιδιά που λαμβάνουν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία.

Ηφιλγραστίμη ενδείκνυται για την κινητοποίηση προγονικών κυττάρων του περιφερικού αίματος (PBPC).

Σε ασθενείς, παιδιά ή ενήλικες, με σοβαρή συγγενή, κυκλική, ή ιδιοπαθή ουδετεροπενία με απόλυτο

αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) ≤ 0,5 x 109/l και με ιστορικό σοβαρών ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων, ενδείκνυται η μακροχρόνια χορήγηση φιλγραστίμης για την αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων και για τη μείωση της επίπτωσης και της διάρκειας των συμβαμάτων που σχετίζονται με τις λοιμώξεις.

Η φιλγραστίμη ενδείκνυται για τη θεραπεία της επιμένουσας ουδετεροπενίας (ANC μικρότερο ή ίσο

με 1,0 x 109/l) σε ασθενείς με προχωρημένη HIV λοίμωξη, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος βακτηριακών λοιμώξεων στην περίπτωση που άλλες θεραπευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας είναι ακατάλληλες.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με τη φιλγραστίμη θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε συνεργασία με ένα ογκολογικό κέντρο, το οποίο έχει εμπειρία στη θεραπεία όσον αφορά στον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G--CSF) και στην αιματολογία και διαθέτει τις κατάλληλες διαγνωστικές εγκαταστάσεις. Οι διαδικασίες της κινητοποίησης και της αφαίρεσης πρέπει να διενεργούνται σε συνεργασία με ένα ογκολογικό-αιματολογικό κέντρο με αποδεκτή εμπειρία σε αυτόν τον τομέα και μέσα στο οποίο η παρακολούθηση των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων μπορεί να γίνει με ορθό τρόπο.

Καθιερωμένη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία

Δοσολογία

Ησυνιστώμενη δόση της φιλγραστίμης είναι 0,5 MU (5 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα. Η πρώτη δόση της φιλγραστίμης πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 24 ώρες μετά την κυτταροτοξική

χημειοθεραπεία. Σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, χρησιμοποιήθηκε μια υποδόρια δόση των 230 μικρογραμμαρίων/m2/ημέρα (4,0 έως 8,4 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα).

Ηημερήσια χορήγηση της φιλγραστίμης θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου ξεπεραστεί το αναμενόμενο ναδίρ των ουδετεροφίλων και ο αριθμός τους έχει επανέλθει εντός του φυσιολογικού εύρους. Μετά από καθιερωμένη χημειοθεραπεία για συμπαγείς όγκους, λεμφώματα και λεμφοειδή λευχαιμία, αναμένεται ότι η χρονική διάρκεια της θεραπείας που ικανοποιεί αυτά τα κριτήρια θα είναι μέχρι 14 ημέρες. Μετά από θεραπεία εφόδου και σταθεροποίησης της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας, η χρονική διάρκεια της θεραπείας μπορεί να είναι σημαντικά μεγαλύτερη (μέχρι 38 ημέρες), ανάλογα με τον τύπο, τη δόση και το σχήμα της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας που χρησιμοποιείται.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, συνήθως παρατηρείται μία παροδική αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων 1 έως 2 ημέρες μετά από την έναρξη της θεραπείας με φιλγραστίμη. Όμως για να είναι συνεχής η θεραπευτική ανταπόκριση, η θεραπεία με φιλγραστίμη δε θα πρέπει να διακόπτεται πριν να ξεπεραστεί το αναμενόμενο ναδίρ και ο αριθμός των ουδετεροφίλων να επανέλθει εντός του φυσιολογικού εύρους. Δε συνιστάται η πρόωρη διακοπή της θεραπείας με φιλγραστίμη πριν από το χρόνο του αναμενόμενου ναδίρ των ουδετεροφίλων.

Τρόπος χορήγησης

Η φιλγραστίμη μπορεί να χορηγηθεί ως ημερήσια υποδόρια ένεση ή ως ημερήσια ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών μετά από αραίωση σε διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση (βλ.

παράγραφο 6.6 για πληροφορίες ως προς την αραίωση). Η υποδόρια οδός προτιμάται στις περισσότερες περιπτώσεις. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις από μια μελέτη χορήγησης εφάπαξ δόσης ότι η ενδοφλέβια χορήγηση ενδέχεται να μειώνει τη χρονική διάρκεια της δράσης. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος στην χορήγηση πολλαπλών δόσεων δεν είναι ξεκάθαρη. Η επιλογή της οδού χορήγησης πρέπει να εξαρτάται από την κάθε ατομική κλινική περίπτωση.

Ασθενείς στους οποίους χορηγείται μυελοαφανιστική θεραπεία η οποία ακολουθείται από μεταμόσχευση μυελού των οστών

Δοσολογία

Ησυνιστώμενη αρχική δόση της φιλγραστίμης είναι 1,0 MU (10 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα.

Ηπρώτη δόση της φιλγραστίμης πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 24 ώρες μετά από την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και τουλάχιστον 24 ώρες μετά την έγχυση του μυελού των οστών.

Όταν το ναδίρ των ουδετεροφίλων έχει ξεπεραστεί, η ημερήσια δόση της φιλγραστίμης θα πρέπει να τιτλοποιείται ανάλογα με την ανταπόκριση των ουδετεροφίλων ως εξής:

Αριθμός ουδετεροφίλων

> 1,0 x 109 /l για 3 συνεχείς ημέρες

Μετά, εάν ο ANC παραμένει > 1,0 x 109/l για 3 επιπλέον συνεχείς ημέρες

Ρύθμιση της δόσης της φιλγραστίμης

Μείωση σε 0,5 MU (5 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα

Διακοπή της φιλγραστίμης

Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l κατά τη θεραπευτική περίοδο η δόση της φιλγραστίμης θα πρέπει να αυξηθεί ξανά σταδιακά σύμφωνα με τα παραπάνω βήματα

ANC = απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων

Τρόπος χορήγησης

Η φιλγραστίμη μπορεί να χορηγηθεί ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών ή 24 ωρών ή ως συνεχής 24ωρη υποδόρια έγχυση. Η φιλγραστίμη θα πρέπει να αραιώνεται σε 20 ml διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6).

Για την κινητοποίηση των PBPC σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μυελοκατασταλτική ή μυελοαφανιστική θεραπεία ακολουθούμενη από αυτόλογη μεταμόσχευση PBPC

Δοσολογία

Ησυνιστώμενη δόση της φιλγραστίμης για την κινητοποίηση των PBPC όταν χορηγείται μόνη της είναι 1,0 MU (10 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα για 5 έως 7 συνεχείς ημέρες. Επιλογή του κατάλληλου χρόνου λευκαφαίρεσης: 1 ή 2 λευκαφαιρέσεις τις ημέρες 5 και 6 είναι συνήθως επαρκείς. Σε άλλες περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητες επιπρόσθετες λευκαφαιρέσεις. Η δοσολογία της φιλγραστίμης πρέπει να διατηρείται μέχρι την τελευταία λευκαφαίρεση.

Ησυνιστώμενη δόση της φιλγραστίμης για την κινητοποίηση των PBPC ύστερα από μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία είναι 0,5 MU (5 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα από την πρώτη μέρα ολοκλήρωσης της χημειοθεραπείας μέχρι να ξεπεραστεί το αναμενόμενο ναδίρ των ουδετεροφίλων και ο αριθμός τους να έχει επανέλθει εντός του φυσιολογικού εύρους. Η λευκαφαίρεση θα πρέπει να

πραγματοποιείται στην περίοδο κατά την οποία ο ANC αυξάνεται από < 0,5 x 109/l σε > 5,0 x 109/l. Για τους ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν υποστεί εκτεταμένη χημειοθεραπεία, μία λευκαφαίρεση είναι συνήθως επαρκής. Υπό άλλες περιστάσεις συνιστώνται επιπλέον λευκαφαιρέσεις.

Τρόπος χορήγησης

Φιλγραστίμη για την κινητοποίηση των PBPC όταν χορηγείται μόνη της:

Η φιλγραστίμη μπορεί να χορηγηθεί ως υποδόρια συνεχής έγχυση διάρκειας 24 ωρών ή ως υποδόρια ένεση. Για εγχύσεις, η φιλγραστίμη θα πρέπει να αραιωθεί σε 20 ml διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6).

Φιλγραστίμη για την κινητοποίηση των PBPC μετά από μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία:

Η φιλγραστίμη θα πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση.

Κινητοποίηση των PBPC σε υγιείς δότες πριν από την αλλογενή μεταμόσχευση PBPC

Δοσολογία

Για την κινητοποίηση των PBPC σε υγιείς δότες, η φιλγραστίμη θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 1,0 MU (10 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα για 4 έως 5 συνεχείς ημέρες. Η λευκαφαίρεση θα πρέπει να ξεκινά την ημέρα 5 και να συνεχίζεται μέχρι την ημέρα 6 εάν χρειάζεται, έτσι ώστε να συλλέγονται 4

x 106 CD34+ κύτταρα/kg σωματικού βάρους λήπτη.

Τρόπος χορήγησης

Η φιλγραστίμη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση.

Ασθενείς με σοβαρή χρόνια ουδετεροπενία (SCN)

Δοσολογία

Συγγενής ουδετεροπενία: η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1,2 MU (12 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα ως εφάπαξ δόση ή σε διαιρεμένες δόσεις.

Ιδιοπαθής ή κυκλική ουδετεροπενία: η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 0,5 MU (5 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα ως εφάπαξ δόση ή σε διαιρεμένες δόσεις.

Ρυθμίσεις της δόσης: Η φιλγραστίμη θα πρέπει να χορηγείται ημερησίως με υποδόρια ένεση μέχρι ο

αριθμός των ουδετεροφίλων να φτάσει και να μπορεί να διατηρηθεί πάνω από 1,5 x 109/l. Όταν έχει επιτευχθεί η ανταπόκριση, θα πρέπει να καθοριστεί η ελάχιστη αποτελεσματική δόση ώστε να διατηρηθεί αυτό το επίπεδο. Απαιτείται μακρόχρονη ημερήσια χορήγηση για να διατηρηθεί ένας επαρκής αριθμός ουδετεροφίλων. Μετά από 1 με 2 εβδομάδες θεραπείας, η αρχική δόση μπορεί να διπλασιαστεί ή να υποδιπλασιαστεί ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς. Στη συνέχεια η δόση μπορεί να ρυθμίζεται ατομικά κάθε 1 έως 2 εβδομάδες για να διατηρείται ο μέσος αριθμός των

ουδετεροφίλων μεταξύ 1,5 x 109/l και 10 x 109/l. Μπορεί να εξετασθεί ένα ταχύτερο σχήμα αύξησης της δόσης σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές λοιμώξεις. Σε κλινικές μελέτες, ποσοστό 97% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση σε δόσεις ≤ 24 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα. Δεν έχει τεκμηριωθεί η μακροχρόνια ασφάλεια της χορήγησης της φιλγραστίμης σε δόσεις υψηλότερες των 24 μικρογραμμαρίων/kg/ημέρα σε ασθενείς στους οποίους δεν έχει τεκμηριωθεί SCN.

Τρόπος χορήγησης

Συγγενής, ιδιοπαθής ή κυκλική ουδετεροπενία: Η φιλγραστίμη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση.

Ασθενείς με HIV λοίμωξη

Δοσολογία

Για αναστροφή της ουδετεροπενίας:

Η συνιστώμενη αρχική δόση της φιλγραστίμης είναι 0,1 MU (1 μικρογραμμάριο)/kg/ημέρα με τιτλοποίηση έως 0,4 MU (4 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα το ανώτατο μέχρι την επίτευξη και τη

διατήρηση ενός φυσιολογικού αριθμού ουδετεροφίλων (ANC > 2,0 x 109/l). Σε κλινικές μελέτες,

ποσοστό > 90% των ασθενών ανταποκρίθηκε σε αυτές τις δόσεις, επιτυγχάνοντας αναστροφή της ουδετεροπενίας σε μία περίοδο 2 ημερών (διάμεσος).

Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών (< 10%), απαιτήθηκαν δόσεις μέχρι και 1,0 MU (10 μικρογραμμάρια)/kg/ημέρα για την επίτευξη αναστροφής της ουδετεροπενίας.

Διατήρηση φυσιολογικού αριθμού ουδετεροφίλων:

Αφού έχει επιτευχθεί αναστροφή της ουδετεροπενίας, πρέπει να προσδιορισθεί η ελάχιστη αποτελεσματική δόση για τη διατήρηση του φυσιολογικού αριθμού των ουδετεροφίλων. Συνιστάται ρύθμιση της αρχικής δοσολογίας σε 30 MU (300 μικρογραμμάρια)/ημέρα κάθε δεύτερη ημέρα. Μπορεί να απαιτηθεί περαιτέρω ρύθμιση της δοσολογίας, όπως προσδιορίζεται από τον ANC του

ασθενούς, για τη διατήρηση του αριθμού των ουδετεροφίλων σε > 2,0 x 109/l. Σε κλινικές μελέτες, απαιτήθηκε χορήγηση δόσης 30 MU (300 μικρογραμμάρια)/ημέρα τις ημέρες 1-7 καθ’ όλη τη

διάρκεια της εβδομάδας για τη διατήρηση του ANC > 2,0 x 109/l, με διάμεση τιμή συχνότητας δοσολογίας 3 ημέρες την εβδομάδα. Μπορεί να απαιτηθεί μακροχρόνια χορήγηση για τη διατήρηση

του ANC > 2,0 x 109/l.

Τρόπος χορήγησης

Αναστροφή της ουδετεροπενίας ή διατήρηση φυσιολογικού αριθμού ουδετεροφίλων: η φιλγραστίμη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση.

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν με φιλγραστίμη συμπεριελήφθηκε ένας μικρός αριθμός ηλικιωμένων ασθενών. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για αυτό τον πληθυσμό ασθενών. Για το λόγο αυτό, δεν μπορούν να γίνουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις για αυτούς τους ασθενείς.

Nεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Οι μελέτες με φιλγραστίμη που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δείχνουν ότι το φαρμακοκινητικό και το φαρμακοδυναμικό προφίλ είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε υγιή άτομα. Σε αυτές τις περιπτώσεις δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

Παιδιατρικοί ασθενείς με SCN και καρκίνο

Στο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών το εξήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για την αντιμετώπιση της σοβαρής χρόνιας ουδετεροπενίας είχαν ηλικία κάτω των 18 ετών. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας έχει αποδειχθεί για αυτή την ηλικιακή ομάδα, η οποία ως επί τω πλείστον περιελάμβανε ασθενείς με συγγενή ουδετεροπενία. Δεν υπήρξαν διαφορές στα προφίλ ασφάλειας για τους παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για την αντιμετώπιση της SCN.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς υποδηλώνουν ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φιλγραστίμης είναι παρόμοια στους ενήλικες και στα παιδιά που λαμβάνουν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία.

Οι δοσολογικές συστάσεις για τους παιδιατρικούς ασθενείς είναι οι ίδιες με εκείνες για τους ενήλικες που λαμβάνουν μυελοκατασταλτική κυτταροτοξική χημειοθεραπεία.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηφιλγραστίμη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αύξηση της δόσης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας πέραν των καθιερωμένων δοσολογικών σχημάτων.

Ηφιλγραστίμη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία που εκδηλώνουν λευχαιμία ή παρουσιάζουν ενδείξεις λευχαιμικής εξέλιξης.

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με φιλγραστίμη έχει αναφερθεί υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων, που παρουσιάζεται κατά την αρχική ή την επακόλουθη θεραπεία. Η φιλγραστίμη πρέπει να διακοπεί μόνιμα σε ασθενείς με κλινικά σημαντική υπερευαισθησία. Μη χορηγείτε φιλγραστίμη σε ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στην φιλγραστίμη ή πεγφιλγραστίμη.

Όπως συμβαίνει με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας. Οι ρυθμοί παραγωγής αντισωμάτων έναντι της φιλγραστίμης είναι γενικά χαμηλοί. Εμφανίζονται δεσμευτικά αντισώματα όπως αναμένεται με όλα τα βιολογικά. Ωστόσο δεν έχουν συσχετιστεί επί του παρόντος με εξουδετερωτική δραστηριότητα.

Κακοήθης νεοπλασία των κυττάρων

Ο παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων μπορεί να ενισχύσει την ανάπτυξη των μυελοειδών κυττάρων in vitro και παρόμοια αποτελέσματα μπορεί να παρατηρηθούν σε ορισμένα μη- μυελοειδή κύτταρα in vitro.

Ηασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χορήγησης της φιλγραστίμης σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ή με χρόνια μυελογενή λευχαιμία δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ηφιλγραστίμη δεν ενδείκνυται για χρήση σε τέτοιες καταστάσεις. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται προκειμένου να γίνει διάκριση της διάγνωσης του μετασχηματισμού των βλαστών της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας από την οξεία μυελογενή λευχαιμία.

Λόγω των περιορισμένων δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με δευτεροπαθή οξεία μυελογενή λευχαιμία, η φιλγραστίμη πρέπει να χορηγείται με προσοχή.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χορήγησης της φιλγραστίμης σε ασθενείς με de novo οξεία μυελογενή λευχαιμία ηλικίας < 55 ετών χωρίς κυτταρογενετικές ανωμαλίες [t(8;21), t(15;17), και inv(16)] δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Άλλες ειδικές προφυλάξεις

Σε ασθενείς με υποκείμενες οστεοπορωτικές νόσους των οστών, οι οποίοι υποβάλλονται σε συνεχή αγωγή με φιλγραστίμη για περισσότερους από 6 μήνες μπορεί να ενδείκνυται η παρακολούθηση της οστικής πυκνότητας.

Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στους πνεύμονες, ειδικά διάμεση πνευμονοπάθεια μετά από χορήγηση G--CSF. Οι ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό πνευμονικών διηθήσεων ή πνευμονίας μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο. Η εμφάνιση πνευμονικών σημείων, όπως βήχα, πυρετού και δύσπνοιας σε συνδυασμό με ακτινογραφικά ευρήματα πνευμονικών διηθήσεων και επιδείνωσης της πνευμονικής λειτουργίας ενδέχεται να είναι πρώιμα σημεία συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Σε αυτές τις περιπτώσεις η φιλγραστίμη πρέπει να διακόπτεται και να δίδεται κατάλληλη θεραπεία.

Έχει αναφερθεί σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών ύστερα από χορήγηση παραγόντων διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, το οποίο χαρακτηρίζεται από υπόταση, υπολευκωματιναιμία, οίδημα και αιμοσυμπύκνωση. Ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα συνδρόμου διαφυγής τριχοειδών θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν τη συνήθη συμπτωματική θεραπεία η οποία

μπορεί να περιλαμβάνει την ανάγκη για εντατική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φιλγραστίμη και πεγφιλγραστίμη έχει αναφερθεί σπειραματονεφρίτιδα. Γενικά, τα συμβάντα της σπειραματονεφρίτιδας υποχώρησαν μετά τη μείωση της δόσης ή τη διακοπή της φιλγραστίμης και της πεγφιλγραστίμης. Συνιστάται παρακολούθηση με ανάλυση ούρων.

Ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς με καρκίνο

Όχι συχνές περιπτώσεις σπληνομεγαλίας και ρήξης σπλήνα έχουν αναφερθεί μετά από χορήγηση φιλγραστίμης. Ορισμένες περιπτώσεις ρήξης σπλήνα ήταν θανατηφόρες. Σε άτομα που λαμβάνουν φιλγραστίμη και αναφέρουν πόνο στην άνω αριστερή κοιλιακή χώρα και/ή στην κορυφή του ώμου θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διόγκωσης σπλήνα ή ρήξης σπλήνα.

Λευκοκυττάρωση

Έχει παρατηρηθεί αριθμός λευκοκυττάρων 100 x 109/l ή και υψηλότερος σε ποσοστό μικρότερο του 5% των ασθενών που ελάμβαναν φιλγραστίμη σε δόσεις άνω των 0,3 MU/kg/ημέρα (3 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα). Δεν έχει αναφερθεί καμία ανεπιθύμητη ενέργεια άμεσα σχετιζόμενη με αυτό το βαθμό λευκοκυττάρωσης. Όμως, λαμβάνοντας υπόψη τους πιθανούς κινδύνους που σχετίζονται με τη σοβαρή λευκοκυττάρωση, θα πρέπει να γίνονται μετρήσεις των λευκοκυττάρων σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιλγραστίμη. Εάν ο αριθμός των

λευκοκυττάρων υπερβαίνει τα 50 x 109/l μετά από το αναμενόμενο ναδίρ, η φιλγραστίμη θα πρέπει αμέσως να διακόπτεται. Όμως, κατά τη διάρκεια της χορήγησης της φιλγραστίμης για την κινητοποίηση των PBPC, αυτή θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δοσολογία της, αν ο

αριθμός των λευκοκυττάρων αυξηθεί σε > 70 x 109/l.

Κίνδυνοι σχετιζόμενοι με αυξημένες δόσεις χημειοθεραπείας

Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγούνται στους ασθενείς υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας διότι δεν έχει αποδειχθεί η βελτίωση των παραμέτρων του όγκου, ενώ εντατικοποιημένες δόσεις χημειοθεραπευτικών παραγόντων μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη τοξικότητα συμπεριλαμβανομένων των καρδιολογικών, πνευμονικών, νευρολογικών και δερματολογικών επιδράσεων (παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις Περιλήψεις Χαρακτηριστικών Προϊόντος των χρησιμοποιούμενων ειδικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων).

Ηαγωγή με τη φιλγραστίμη ως μονοθεραπεία δεν αποκλείει την πρόκληση θρομβοπενίας και αναιμίας εξαιτίας της μυελοκατασταλτικής χημειοθεραπείας. Επειδή υπάρχει πιθανότητα να ληφθούν υψηλότερες δόσεις χημειοθεραπείας (π.χ. πλήρεις δόσεις του εφαρμοζόμενου δοσολογικού σχήματος) ο ασθενής μπορεί να διατρέχει υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης θρομβοπενίας και αναιμίας. Συνιστάται ο συστηματικός έλεγχος του αριθμού των αιμοπεταλίων και του αιματοκρίτη. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν χορηγούνται μόνοι τους ή σε συνδυασμό χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που είναι γνωστό ότι προκαλούν σοβαρή θρομβοπενία.

Ηχρήση των κινητοποιημένων από τη φιλγραστίμη προγονικών κυττάρων του περιφερικού αίματος (PBPC) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το βάθος και τη διάρκεια της θρομβοπενίας μετά από μυελοκατασταλτική ή μυελοαφανιστική χημειοθεραπεία.

Άλλες ειδικές προφυλάξεις

Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της φιλγραστίμης σε ασθενείς με σημαντικά μειωμένα μυελογενή προγονικά κύτταρα. Η φιλγραστίμη ενεργεί κυρίως επί των προδρόμων των ουδετεροφίλων ασκώντας την ενέργειά της με το να αυξάνει τον αριθμό των ουδετεροφίλων. Επομένως, σε ασθενείς που έχουν μειωμένο αριθμό πρόδρομων κυττάρων, η ανταπόκριση των ουδετεροφίλων μπορεί να είναι ελαττωμένη (όπως στην περίπτωση όσων υποβάλλονται σε παρατεταμένη ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, ή όσων ο όγκος έχει διηθήσει στον μυελό των οστών).

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων ακολουθούμενη από μεταμόσχευση έχουν αναφερθεί περιστασιακά αγγειακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων

φλεβοαποφρακτικής νόσου και διαταραχών του όγκου των υγρών.

Υπάρχουν αναφορές αντίδρασης μοσχεύματος κατά ξενιστή (GvHD) και θανάτων σε ασθενείς που έλαβαν G--CSF μετά από αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1)

Αυξημένη αιμοποιητική δραστηριότητα του μυελού των οστών ως ανταπόκριση στη θεραπεία με αυξητικούς παράγοντες έχει συσχετιστεί με παροδικά παθολογικά ευρήματα σε σαρώσεις των οστών. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ερμηνεύονται αποτελέσματα απεικόνισης οστών.

Ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κινητοποίηση των PBPC

Κινητοποίηση

Δεν υπάρχουν προοπτικές τυχαιοποιημένες συγκρίσεις των δύο συνιστώμενων μεθόδων κινητοποίησης (μονοθεραπεία με φιλγραστίμη ή σε συνδυασμό με μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία) στον ίδιο πληθυσμό ασθενών. Ο βαθμός απόκλισης μεταξύ των ασθενών και μεταξύ

των εργαστηριακών προσδιορισμών των κυττάρων CD34+ δείχνει ότι είναι δύσκολη η άμεση σύγκριση μεταξύ διαφορετικών μελετών. Κατά συνέπεια είναι δύσκολο να συστηθεί μια βέλτιστη μέθοδος. Η επιλογή της μεθόδου κινητοποίησης πρέπει να γίνεται με βάση τους συνολικούς στόχους της θεραπείας για τον κάθε ασθενή.

Προηγούμενη έκθεση σε κυτταροτοξικούς παράγοντες

Ασθενείς οι οποίοι έχουν υποστεί πολύ εκτεταμένη προηγούμενη μυελοκατασταλτική θεραπεία, είναι δυνατόν να μην εμφανίσουν επαρκή κινητοποίηση αυτών των PBPC, ώστε να επιτευχθεί η ελάχιστη

συνιστώμενη απόδοση (≥ 2,0 x 106 CD34+ κύτταρα/kg) ή επιτάχυνση του ρυθμού επαναφοράς των αιμοπεταλίων στον ίδιο βαθμό.

Μερικοί κυτταροτοξικοί παράγοντες προκαλούν ειδική τοξικότητα στη δεξαμενή αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων και μπορεί να επηρεάσουν δυσμενώς την προγονική κινητοποίηση. Παράγοντες όπως η μελφαλάνη, η καρμουστίνη (BCNU) και η καρβοπλατίνη, όταν χορηγούνται για μεγάλα διαστήματα πριν από τις προσπάθειες για προγονική κινητοποίηση μπορούν να μειώσουν την απόδοση των προγονικών κυττάρων. Όμως, η χορήγηση της μελφαλάνης, καρβοπλατίνης ή της BCNU μαζί με φιλγραστίμη έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική για την κινητοποίηση των προγονικών κυττάρων. Όταν εξετάζεται η μεταμόσχευση PBPC, συνιστάται να προγραμματίζεται η διαδικασία κινητοποίησης των βλαστοκυττάρων στα αρχικά στάδια του κύκλου αγωγής του ασθενούς. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται ως προς τον αριθμό των προγονικών κυττάρων που κινητοποιούνται σε τέτοιους ασθενείς πριν τη χορήγηση υψηλών δόσεων χημειοθεραπείας. Εάν οι αποδόσεις είναι ανεπαρκείς, όπως υπολογίζονται σύμφωνα με τα παραπάνω κριτήρια, θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές μέθοδοι θεραπείας, οι οποίες δεν απαιτούν υποστήριξη προγονικών κυττάρων.

Αξιολόγηση της απόδοσης των προγονικών κυττάρων

Κατά την αξιολόγηση του αριθμού των προγονικών κυττάρων που συλλέγονται σε ασθενείς υπό αγωγή με φιλγραστίμη θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στη μέθοδο ποσοτικού

προσδιορισμού. Τα αποτελέσματα ανάλυσης κυτταρομετρικής ροής των CD34+ κυττάρων ποικίλλουν ανάλογα με την ακριβή χρησιμοποιούμενη μεθοδολογία και συνεπώς οι αριθμοί που συνιστώνται σύμφωνα με μελέτες άλλων εργαστηρίων θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Ηστατιστική ανάλυση της σχέσης μεταξύ του αριθμού των CD34+ κυττάρων που έχουν επανεγχυθεί και του ρυθμού επαναφοράς των αιμοπεταλίων στα φυσιολογικά επίπεδα μετά από χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων δηλώνει μία περίπλοκη αλλά συνεχή σχέση.

Ησύσταση για ελάχιστη απόδοση ≥ 2,0 x 106 CD34+ κυττάρων/kg βασίζεται σε εμπειρία που αναφέρεται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και έχει ως αποτέλεσμα την επαρκή αιματολογική

αποκατάσταση. Αποδόσεις μεγαλύτερες από αυτή φαίνεται ότι σχετίζονται με ταχύτερη ανάνηψη, ενώ μικρότερες με βραδύτερη ανάνηψη.

Ειδικές προφυλάξεις σε υγιείς δότες που υποβάλλονται σε κινητοποίηση των PBPC

Ηκινητοποίηση των PBPC δεν παρέχει άμεσο κλινικό όφελος σε υγιείς δότες και πρέπει να εξετάζεται μόνο για τους σκοπούς της αλλογενούς μεταμόσχευσης βλαστοκυττάρων.

Ηκινητοποίηση των PBPC θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε δότες που πληρούν τα φυσιολογικά κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια επιλεξιμότητας για δωρεά βλαστοκυττάρων, με ιδιαίτερη προσοχή στις αιματολογικές παραμέτρους και σε λοιμώδεις νόσους.

Ηασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φιλγραστίμης δεν έχει αξιολογηθεί σε υγιείς δότες ηλικίας < 16 ετών ή > 60 ετών.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φιλγραστίμη, έχει αναφερθεί πολύ συχνά θρομβοπενία. Κατά συνέπεια, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Παρατηρήθηκε παροδική θρομβοπενία (αιμοπετάλια < 100 x 109/l) μετά από χορήγηση φιλγραστίμης και λευκαφαίρεσης στο 35% των ατόμων που μελετήθηκαν. Μεταξύ αυτών, αναφέρθηκαν δύο

περιστατικά με αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 109/l και αποδόθηκαν στη διαδικασία λευκαφαίρεσης.

Σε περίπτωση που απαιτείται παραπάνω από μία λευκαφαίρεση, πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή σε δότες με αριθμό αιμοπεταλίων < 100 x 109/l πριν τη λευκαφαίρεση· γενικά δεν πρέπει να διενεργείται λευκαφαίρεση εάν τα αιμοπετάλια είναι < 75 x 109/l.

Δεν πρέπει να πραγματοποιείται λευκαφαίρεση σε δότες με διαταραχές της πηκτικότητας ή με γνωστές διαταραχές της αιμόστασης.

Η χορήγηση φιλγραστίμης πρέπει να διακόπτεται ή η δοσολογία της να μειώνεται, εάν ο αριθμός λευκοκυττάρων αυξηθεί σε > 70 x 109/l.

Οι δότες που λαμβάνουν G--CSF για κινητοποίηση των PBPC πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου οι αιματολογικές παράμετροι επανέλθουν στις φυσιολογικές τιμές.

Έχουν παρατηρηθεί παροδικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες σε φυσιολογικούς δότες μετά από χρήση του G--CSF. Δεν είναι γνωστή η σημασία αυτών των αλλαγών..Ωστόσο, δεν είναι δυνατόν να αποκλειστεί ο κίνδυνος ενίσχυσης ενός κακοήθους μυελοειδούς κλώνου. Συνιστάται η συστηματική καταγραφή και o εντοπισμός των δοτών βλαστοκυττάρων από το κέντρο αφαίρεσης για τουλάχιστον 10 έτη, ώστε να διασφαλιστεί η παρακολούθηση της μακροχρόνιας ασφάλειας.

Έχουν αναφερθεί συχνά αλλά γενικά ασυμπτωματικά περιστατικά σπληνομεγαλίας και όχι συχνά περιστατικά ρήξης σπλήνα σε υγιείς δότες (και ασθενείς) μετά από χορήγηση παραγόντων διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G--CSF). Κάποιες περιπτώσεις ρήξης σπλήνα υπήρξαν θανατηφόρες. Για το λόγο αυτό, το μέγεθος του σπλήνα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (π.χ. κλινική εξέταση, υπέρηχος). Διάγνωση ρήξης σπλήνα θα πρέπει να εξετάζεται σε δότες και/ή ασθενείς που αναφέρουν πόνο στην άνω αριστερή κοιλιακή χώρα ή στην κορυφή του ώμου.

Σε υγιείς δότες, έχει αναφερθεί συχνά δύσπνοια και άλλες πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες (αιμόπτυση, πνευμονική αιμορραγία, πνευμονικές διηθήσεις και υποξία) αναφέρθηκαν όχι συχνά. Σε περίπτωση υποψίας ή επιβεβαιωμένων πνευμονικών ανεπιθύμητων ενεργειών, πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με φιλγραστίμη και να παρασχεθεί η κατάλληλη ιατρική φροντίδα.

Ειδικές προφυλάξεις σε δέκτες αλλογενών PBPC που κινητοποιούνται με φιλγραστίμη

Τα πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι ανοσολογικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του μοσχεύματος των αλλογενών PBPC και του λήπτη μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξείας και χρόνιας GvHD σε σύγκριση με τη μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς με SCN

Αριθμός κυττάρων αίματος

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φιλγραστίμη, έχει αναφερθεί συχνά θρομβοπενία. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να ελέγχεται στενά, ειδικά κατά τις πρώτες εβδομάδες της αγωγής με φιλγραστίμη. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή στην ενδιάμεση διακοπή ή στην ελάττωση της δόσης της φιλγραστίμης σε ασθενείς που εμφανίζουν θρομβοπενία, δηλαδή αιμοπετάλια που είναι συνεχώς < 100.000/mm3.

Συμβαίνουν και άλλες αλλαγές στα κύτταρα του αίματος, συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας και παροδικών αυξήσεων των μυελογενών προγονικών κυττάρων, οι οποίες απαιτούν στενή παρακολούθηση των αριθμών των κυττάρων.

Εξέλιξη σε λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο

Ειδική προσοχή θα πρέπει να δίδεται κατά τη διάγνωση SCN, ώστε να διαχωρίζονται από άλλες αιματολογικές διαταραχές, όπως είναι η απλαστική αναιμία, η δυσπλασία του μυελού των οστών και η μυελογενής λευχαιμία. Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται γενική εξέταση αίματος και προσδιορισμός του διαφορικού τύπου καθώς και μετρήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων και εκτίμηση της μορφολογίας του μυελού των οστών και του καρυότυπου.

Έχουν παρουσιαστεί σε χαμηλή συχνότητα (περίπου 3%) περιστατικά μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (MDS) ή λευχαιμίας σε ασθενείς με SCN που είχαν λάβει αγωγή με φιλγραστίμη κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών. Αυτή η παρατήρηση έγινε μόνο σε ασθενείς με συγγενή ουδετεροπενία. Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και οι λευχαιμίες είναι φυσικές επιπλοκές της ασθένειας και η συσχέτιση τους με τη θεραπεία με φιλγραστίμη είναι ασαφής. Μία υποομάδα περίπου 12% των ασθενών που είχαν φυσιολογικές κυτταρογενετικές αξιολογήσεις κατά την έναρξη της αγωγής, βρέθηκαν στη συνέχεια να έχουν ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένης της μονοσωμίας 7, σε επαναλαμβανόμενη αξιολόγηση ρουτίνας. Είναι προς το παρόν ασαφές εάν μακροχρόνια θεραπεία ασθενών με σοβαρή χρόνια ουδετεροπενία θα προδιέθετε τους ασθενείς σε κυτταρογενετικές ανωμαλίες, σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ή σε λευχαιμική εκτροπή. Συνιστάται να γίνονται στους ασθενείς σε τακτά χρονικά διαστήματα (περίπου κάθε 12 μήνες) μορφολογικές και κυτταρογενετικές εξετάσεις του μυελού των οστών.

Άλλες ειδικές προφυλάξεις

Θα πρέπει να αποκλείονται αιτίες παροδικής ουδετεροπενίας, όπως ιογενείς λοιμώξεις.

Πολύ συχνές περιπτώσεις σπληνομεγαλίας και συχνές περιπτώσεις ρήξης σπλήνα έχουν αναφερθεί μετά από χορήγηση φιλγραστίμης. Σε άτομα που λαμβάνουν φιλγραστίμη και αναφέρουν πόνο στην άνω αριστερή κοιλιακή χώρα και/ή στην κορυφή του ώμου θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διόγκωσης σπλήνα ή ρήξης σπλήνα.

Η σπληνομεγαλία αποτελεί μία άμεση επίδραση της αγωγής με φιλγραστίμη. Στο 31% των ασθενών που έλαβαν μέρος σε μελέτες αναφέρθηκε ότι παρουσίασαν ψηλαφίσιμη σπληνομεγαλία. Σε πρώιμα στάδια της θεραπείας με φιλγραστίμη εμφανίστηκαν αυξήσεις στον όγκο, μετρήσιμες ακτινογραφικά, οι οποίες έτειναν να σταθεροποιηθούν. Παρατηρήθηκε ότι οι μειώσεις των δόσεων έτειναν να επιβραδύνουν ή να σταματούν την εξέλιξη της διόγκωσης του σπλήνα και σε 3% των ασθενών χρειάστηκε σπληνεκτομή. Οι διαστάσεις του σπλήνα θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά. Οι κοιλιακές ψηλαφήσεις θα πρέπει να είναι επαρκείς ώστε να ανιχνεύονται οι μη φυσιολογικές αυξήσεις του όγκου του σπλήνα.

Η αιματουρία ήταν συχνή, ενώ σε ένα μικρό αριθμό ασθενών εμφανίστηκε πρωτεϊνουρία. Θα πρέπει να γίνονται συστηματικές αναλύσεις ούρων ώστε να ελεγχθούν αυτά τα ενδεχόμενα.

Δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα στα νεογνά και σε ασθενείς με αυτοάνοση ουδετεροπενία.

Ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς με HIV λοίμωξη

Συχνές περιπτώσεις σπληνομεγαλίας έχουν αναφερθεί μετά από χορήγηση φιλγραστίμης. Συνεπώς, σε άτομα που λαμβάνουν φιλγραστίμη και αναφέρουν πόνο στην άνω αριστερή κοιλιακή χώρα και/ή στην κορυφή του ώμου θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διόγκωσης σπλήνα ή ρήξης σπλήνα.

Αριθμός κυττάρων αίματος

Ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων πρέπει να παρακολουθείται στενά, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας με φιλγραστίμη. Κάποιοι ασθενείς μπορεί να ανταποκριθούν πολύ γρήγορα και με μία σημαντική αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων στην αρχική δόση της φιλγραστίμης. Συνιστάται να προσδιορίζεται ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων καθημερινά τις πρώτες 2-3 ημέρες της χορήγησης φιλγραστίμης. Κατόπιν συνιστάται ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων να προσδιορίζεται τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα για τις πρώτες 2 εβδομάδες και ακολούθως μία φορά την εβδομάδα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης. Κατά τη διάρκεια των ενδιάμεσων δόσεων με 30 MU (300 μικρογραμμάρια)/ημέρα φιλγραστίμης, μπορεί να υπάρξουν μεγάλες διακυμάνσεις του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων των ασθενών σε σχέση με το χρόνο. Για να υπολογιστεί ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ενός ασθενούς στο κατώτερο σημείο ή ναδίρ, συνιστάται να λαμβάνονται δείγματα αίματος για μέτρηση του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων ακριβώς πριν από κάθε προγραμματισμένη χορήγηση δόσης φιλγραστίμης.

Κίνδυνοι σχετιζόμενοι με αυξημένες δόσεις μυελοκατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων

Η μονοθεραπεία με φιλγραστίμη δεν αποκλείει τη θρομβοπενία και την αναιμία λόγω μυελοκατασταλτικών φαρμακευτικών αγωγών. Ως αποτέλεσμα της δυνατότητας λήψης υψηλότερων δόσεων ή μεγαλύτερου αριθμού αυτών των φαρμακευτικών αγωγών στη θεραπεία με φιλγραστίμη, ο ασθενής μπορεί να βρίσκεται σε μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης θρομβοπενίας και αναιμίας. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων (βλέπε παραπάνω).

Λοιμώξεις και κακοήθειες που προκαλούν μυελοκαταστολή

Η ουδετεροπενία μπορεί να οφείλεται σε ευκαιριακές διηθητικές λοιμώξεις του μυελού των οστών όπως το σύμπλεγμα από Mycobacterium avium ή σε κακοήθειες όπως το λέμφωμα. Σε ασθενείς με γνωστές διηθητικές λοιμώξεις του μυελού των οστών ή κακοήθεια, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η χορήγηση της κατάλληλης αγωγής για την αντιμετώπιση της υποκείμενης κατάστασης επιπρόσθετα της χορήγησης της φιλγραστίμης για τη θεραπεία της ουδετεροπενίας. Οι επιδράσεις της φιλγραστίμης στην ουδετεροπενία που οφείλεται σε διηθητική λοίμωξη του μυελού των οστών ή σε κακοήθεια δεν έχουν επαρκώς τεκμηριωθεί.

Ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς με στίγμα δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και δρεπανοκυτταρική νόσο

Σε ασθενείς με στίγμα δρεπανοκυτταρικής αναιμίας ή με δρεπανοκυτταρική νόσο έχουν αναφερθεί δρεπανοκυτταρικές κρίσεις, σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες, με τη χρήση φιλγραστίμης. Οι γιατροί πρέπει να δίνουν προσοχή όταν συνταγογραφούν φιλγραστίμη σε ασθενείς με στίγμα δρεπανοκυτταρικής αναιμίας ή με δρεπανοκυτταρική νόσο.

Όλοι οι ασθενείς

Το Nivestim περιέχει σορβιτόλη (E420). Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να χρησιμοποιούν αυτό το φάρμακο.

Το Nivestim περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Προκειμένου να βελτιώνεται η ιχνηλασιμότητα των παραγόντων διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), η εμπορική ονομασία του προϊόντος που χορηγείται θα πρέπει να καταγράφεται ευκρινώς στον φάκελο του ασθενούς.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φιλγραστίμης όταν χορηγείται την ίδια ημέρα με μυελοκατασταλτική κυτταροτοξική χημειοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά. Λαμβάνοντας υπόψη την ευαισθησία των ταχέως πολλαπλασιαζόμενων μυελοειδών κυττάρων στη μυελοκατασταλτική κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, η χρήση της φιλγραστίμης δε συνιστάται κατά το χρονικό διάστημα από 24 ώρες πριν μέχρι 24 ώρες μετά τη χημειοθεραπεία. Η προκαταρκτική εμπειρία από ένα μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν συγχρόνως θεραπεία με φιλγραστίμη και 5- φθοριοουρακίλη καταδεικνύει πως η σοβαρότητα της ουδετεροπενίας ενδέχεται να επιδεινωθεί.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλους αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες και κυτοκίνες δεν έχουν ακόμα διερευνηθεί σε κλινικές μελέτες.

Δεδομένου ότι το λίθιο προάγει την απελευθέρωση των ουδετεροφίλων, είναι πιθανό να ενισχύει τη δράση της φιλγραστίμης. Παρ’ όλο που αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει διερευνηθεί επίσημα, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι μία τέτοια αλληλεπίδραση είναι επιβλαβής.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της φιλγραστίμης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα απώλειας εμβρύων στα κουνέλια με μεγάλα πολλαπλάσια της κλινικής έκθεσης και με την παρουσία της μητρικής τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 5.3). Υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία στις οποίες τεκμηριώνεται δίοδος της φιλγραστίμης μέσω του πλακούντα σε έγκυες γυναίκες. Η φιλγραστίμη δεν συστήνεται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η φιλγραστίμη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να ληφθεί η απόφαση για το αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα υπάρξει αποχή από την θεραπεία με φιλγραστίμη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Η φιλγραστίμη δεν επηρεάζει την αναπαραγωγική απόδοση ή την γονιμότητα στους αρσενικούς ή τους θηλυκούς επίμυες (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, 183 ασθενείς με καρκίνο και 96 υγιείς εθελοντές έλαβαν Nivestim. Το προφίλ ασφάλειας της φιλγραστίμης που παρατηρήθηκε σε αυτές τις κλινικές μελέτες

ήταν σύμφωνο με αυτό που αναφέρθηκε για το προϊόν αναφοράς που χρησιμοποιήθηκε σε αυτές τις μελέτες.

Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με καρκίνο, η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν μυοσκελετικό άλγος, το οποίο ήταν ήπιο ή μέτριο σε ποσοστό 10% των ασθενών, και σοβαρό σε ποσοστό 3% των ασθενών.

Έχουν αναφερθεί Αντιδράσεις Μοσχεύματος κατά Ξενιστή (GvHD) (βλέπε παράγραφο γ παρακάτω).

Στην κινητοποίηση PBPC σε υγιείς δότες, η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν μυοσκελετικό άλγος. Έχει παρατηρηθεί σε δότες λευκοκυττάρωση και επίσης θρομβοπενία μετά από χορήγηση φιλγραστίμης και λευκαφαίρεση. Σπληνομεγαλία και ρήξη σπλήνα έχουν επίσης αναφερθεί. Ορισμένες περιπτώσεις ρήξης σπλήνα ήταν θανατηφόρες.

Σε SCN ασθενείς, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στην φιλγραστίμη ήταν ο πόνος στα οστά, γενικό μυοσκελετικό άγλος και σπληνομεγαλία. Σε ασθενείς με συγγενή ουδετεροπενία που έλαβαν θεραπεία με φιλγραστίμη εμφανίστηκαν μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) ή λευχαιμία (βλ. παράγραφο 4.4).

Το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, το οποίο ενδέχεται να είναι απειλητικό για τη ζωή εάν καθυστερήσει η θεραπεία του, έχει αναφερθεί όχι συχνά (≥ 1/1000 έως < 1/100) σε ασθενείς με καρκίνο που υποβάλονται σε χημειοθεραπεία και σε υγιείς δότες που υποβάλλονται σε κινητοποίηση προγονικών κυττάρων του περιφερικού αίματος μετά από χορήγηση παραγόντων διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. Βλέπε την παράγραφο 4.4 και την υποπαράγραφο γ της παραγράφου 4.8.

Σε κλινικές μελέτες, σε ασθενείς με HIV, οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν σταθερά ότι σχετίζονται με την χορήγηση φιλγραστίμης ήταν μυοσκελετικό άλγος, πόνος στα οστά και μυαλγία.

β. Πίνακας σύνοψης ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα στους παρακάτω πίνακες περιγράφουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί από κλινικές δοκιμές, καθώς και με αυθόρμητες αναφορές. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Τα δεδομένα που αφορούν ασθενείς με καρκίνο, κινητοποίηση των PBPC σε υγιείς δότες, ασθενείς με SCN και ασθενείς με HIV παρουσιάζονται ξεχωριστά, προκειμένου να αντιπροσωπεύονται τα διαφορετικά προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών στους πληθυσμούς αυτούς.

Ασθενείς με καρκίνο

Κατηγορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ

συστήματος

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 έως <

(≥ 1/1.000 έως <

(≥ 1/10.000 έως <

σπάνιες

κατά MedDRA

 

1/10)

1/100)

1/1.000)

(< 1/10.000)

 

 

Διαταραχές του

 

 

Ρήξη σπλήναα

 

 

αιμοποιητικού

 

 

Σπληνομεγαλίαα, ε

 

 

και του λεμφικού

 

 

Δρεπανοκυτταρική

 

 

συστήματος

 

 

κρίσηα

 

 

Διαταραχές του

 

Υπερευαισθησία

Αντίδραση

 

 

ανοσοποιητικού

 

σε φάρμακοα

μοσχεύματος κατά

 

 

συστήματος

 

 

ξενιστήβ

 

 

Διαταραχές του

Αυξημένο ουρικό

 

Ψευδοποδάγραα

 

 

μεταβολισμού

οξύ αίματος

 

 

 

 

και της θρέψης

Αυξημένη

 

 

 

 

Κατηγορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ

συστήματος

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 έως <

(≥ 1/1.000 έως <

(≥ 1/10.000 έως <

σπάνιες

κατά MedDRA

 

1/10)

1/100)

1/1.000)

(< 1/10.000)

 

 

 

γαλακτική

 

 

 

 

 

αφυδρογονάση

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

 

Μειωμένη όρεξηα

 

 

 

 

Διαταραχές του

Κεφαλαλγίαα

 

 

 

 

νευρικού

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Αγγειακές

 

Υπόταση

Φλεβοαποφρακτική

 

 

διαταραχές

 

 

νόσοςδ

 

 

 

 

 

Διαταραχές όγκου

 

 

 

 

 

υγρών

 

 

 

 

 

Σύνδρομο διαφυγής

 

 

 

 

 

τριχοειδώνα

 

 

Διαταραχές του

Στοματοφαρυγγικό

Αιμόπτυσηε

Σύνδρομο οξείας

 

 

αναπνευστικού

άλγοςα

 

αναπνευστικής

 

 

συστήματος, του

Βήχαςα

 

δυσχέρειαςα

 

 

θώρακα και του

Δύσπνοια

 

Αναπνευστική

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

ανεπάρκειαα

 

 

 

 

 

Πνευμονικό

 

 

 

 

 

οίδημαα

 

 

 

 

 

Διάμεση

 

 

 

 

 

πνευμονοπάθειαα

 

 

 

 

 

Πνευμονική

 

 

 

 

 

διήθησηα

 

 

 

 

 

Πνευμονική

 

 

 

 

 

αιμορραγία

 

 

Διαταραχές του

Διάρροιαα

 

 

 

 

γαστρεντερικού

Έμετοςα

 

 

 

 

συστήματος

Δυσκοιλιότηταα

 

 

 

 

 

Ναυτίαα

 

 

 

 

Διαταραχές του

Αυξημένη γ-

 

 

 

 

ήπατος και των

γλουταμυλτρανσφε

 

 

 

 

χοληφόρων

ράση

 

 

 

 

 

Αυξημένη αλκαλική

 

 

 

 

 

φωσφατάση

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

Εξάνθημαα

 

Σύνδρομο Sweet

 

 

δέρματος και του

Αλωπεκίαα

 

Δερματική

 

 

υποδόριου ιστού

 

 

αγγειίτιδαα

 

 

Διαταραχές του

Μυοσκελετικό

 

Έξαρση

 

 

μυοσκελετικού

άλγοςγ

 

ρευματοειδούς

 

 

συστήματος και

 

 

αρθρίτιδας

 

 

του συνδετικού

 

 

 

 

 

ιστού

 

 

 

 

 

Κατηγορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ

συστήματος

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 έως <

(≥ 1/1.000 έως <

(≥ 1/10.000 έως <

σπάνιες

κατά MedDRA

 

 

 

1/10)

1/100)

1/1.000)

(< 1/10.000)

 

 

 

Διαταραχές των

 

 

 

Δυσουρία

Ανωμαλίες ούρων

 

 

 

 

νεφρών και των

 

 

 

 

Σπειραματονεφρίτι

 

 

 

 

ουροφόρων οδών

 

 

 

 

δα

 

 

 

 

Γενικές

Εξασθένισηα

 

Θωρακικό άλγοςα

 

 

 

 

 

 

διαταραχές και

Κόπωσηα

 

 

 

 

 

 

 

 

καταστάσεις της

Φλεγμονή

 

 

 

 

 

 

 

 

οδού χορήγησης

βλεννογόνουα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Άλγοςα

 

 

 

 

 

 

 

 

α Βλ. παράγραφο γ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

β Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις GvHD και θάνατοι σε ασθενείς ύστερα από αλλογενή μεταμόσχευση

μυελού των οστών (βλ. παράγραφο γ)

 

 

 

 

 

 

 

 

γ Περιλαμβάνει πόνο στα οστά, οσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία, πόνο στα άκρα, μυοσκελετικό άλγος,

μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, αυχεναλγία

 

 

 

 

 

 

δ Περιστατικά που παρατηρήθηκαν κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που

 

 

υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών ή σε κινητοποίηση των PBPC

 

 

ε Περιστατικά που παρατηρήθηκαν στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών

 

 

 

 

Κινητοποίηση των PBPC σε υγιείς δότες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

 

Συχνές

 

Όχι συχνές

 

Σπάνιες

 

Πολύ

συστήματος κατά

 

 

 

 

 

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 έως <

 

(≥ 1/1.000 έως <

 

(≥ 1/10.000

 

σπάνιες

MedDRA

 

 

 

1/10)

 

1/100)

 

έως <

 

(< 1/10.000)

 

 

 

 

 

 

 

 

1/1.000)

 

 

Διαταραχές του

 

Θρομβοπενίαα

 

Σπληνομεγαλίαα

 

Ρήξη σπλήναα

 

 

 

 

αιμοποιητικού και

Λευκοκυττάρωσηα

 

 

 

Δρεπανοκυτταρική

 

 

 

 

του λεμφικού

 

 

 

 

 

κρίσηα

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

 

 

Αναφυλακτική

 

 

 

 

ανοσοποιητικού

 

 

 

 

 

αντίδραση

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Σοβαρή αλλεργική

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

αντίδραση

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αυξημένη

 

Υπερουριχαιμία

 

 

 

 

μεταβολισμού και

 

 

 

γαλακτική

 

(αυξημένο ουρικό οξύ

 

 

 

της θρέψης

 

 

 

αφυδρογονάση

 

αίματος)

 

 

 

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Κεφαλαλγία

 

 

 

 

 

 

 

 

νευρικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αγγειακές

 

 

 

 

 

Σύνδρομο διαφυγής

 

 

 

διαταραχές

 

 

 

 

 

τριχοειδώνα

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Δύσπνοια

 

Πνευμονική

 

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

αιμορραγία

 

 

 

 

συστήματος, του

 

 

 

 

 

Αιμόπτυση

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

Πνευμονική διήθηση

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Υποξία

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αυξημένη

 

Αυξημένη ασπαρτική

 

 

 

ήπατος και των

 

 

 

αλκαλική

 

αμινοτρανσφεράση

 

 

 

Κατηγορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ

συστήματος κατά

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 έως <

(≥ 1/1.000 έως <

(≥ 1/10.000

σπάνιες

MedDRA

 

1/10)

1/100)

έως <

(< 1/10.000)

 

 

 

 

 

1/1.000)

 

χοληφόρων

 

φωσφατάση

 

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

Μυοσκελετικό

 

Έξαρση

 

 

μυοσκελετικού

άλγοςβ

 

ρευματοειδούς

 

 

συστήματος και

 

 

αρθρίτιδας

 

 

του συνδετικού

 

 

 

 

 

 

ιστού

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

 

Σπειραματονεφρίτιδα

 

 

νεφρών και των

 

 

 

 

 

 

ουροφόρων οδών

 

 

 

 

 

 

α Βλ. παράγραφο γ

 

 

 

 

 

 

β Περιλαμβάνει πόνο στα οστά, οσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία, πόνο στα άκρα, μυοσκελετικό άλγος,

μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, αυχεναλγία

 

 

 

 

Ασθενείς με SCN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Κατηγορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Συχνές

 

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ

συστήματος κατά

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 έως < 1/10)

(≥ 1/1.000 έως <

(≥ 1/10.000

σπάνιες

MedDRA

 

 

 

1/100)

έως <

(< 1/10.000)

 

 

 

 

 

1/1.000)

 

Διαταραχές του

Σπληνομεγαλίαα

Ρήξη σπλήναα

 

Δρεπανοκυτταρική

 

 

αιμοποιητικού και

Αναιμία

Θρομβοπενίαα

 

κρίσηα

 

 

του λεμφικού

 

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Υπερουριχαιμία

 

 

 

 

 

μεταβολισμού και

Μειωμένη γλυκόζη

 

 

 

 

 

της θρέψης

αίματος

 

 

 

 

 

 

Αυξημένη

 

 

 

 

 

 

γαλακτική

 

 

 

 

 

 

αφυδρογονάση

 

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Κεφαλαλγία

 

 

 

 

 

νευρικού

 

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Επίσταξη

 

 

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

 

συστήματος, του

 

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Διάρροια

 

 

 

 

 

γαστρεντερικού

 

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ηπατομεγαλία

 

 

 

 

 

ήπατος και των

Αυξημένη

 

 

 

 

 

χοληφόρων

αλκαλική

 

 

 

 

 

 

φωσφατάση

 

 

 

 

 

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Συχνές

 

Όχι συχνές

 

Σπάνιες

 

Πολύ

συστήματος κατά

 

 

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 έως < 1/10)

 

(≥ 1/1.000 έως <

(≥ 1/10.000

σπάνιες

MedDRA

 

 

 

 

 

1/100)

 

έως <

 

(< 1/10.000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1/1.000)

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Εξάνθημα

 

Δερματική αγγειίτιδα

 

 

 

 

 

 

δέρματος και του

 

 

Αλωπεκία

 

 

 

 

 

 

υποδόριου ιστού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Μυοσκελετικό

Οστεοπόρωση

 

 

 

 

 

 

μυοσκελετικού

 

άλγοςβ

 

 

 

 

 

 

 

 

συστήματος και

 

Αρθραλγία

 

 

 

 

 

 

 

 

του συνδετικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ιστού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

 

 

Αιματουρία

 

Πρωτεϊνουρία

 

 

 

 

νεφρών και των

 

 

 

Σπειραματονεφρίτιδα

 

 

 

 

 

 

ουροφόρων οδών

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Γενικές

 

 

 

Αντίδραση της θέσης

 

 

 

 

 

 

διαταραχές και

 

 

 

ένεσης

 

 

 

 

 

 

καταστάσεις της

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

οδού χορήγησης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α Βλ. παράγραφο γ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

β Περιλαμβάνει πόνο στα οστά, οσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία, πόνο στα άκρα, μυοσκελετικό άλγος,

μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, αυχεναλγία

 

 

 

 

 

 

Ασθενείς με HIV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Κατηγορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

 

 

 

 

οργανικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Πολύ σπάνιες

Μη γνωστές

συστήματος

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 έως (≥ 1/1.000 έως (≥ 1/10.000

(< 1/10.000)

(δεν μπορούν

κατά MedDRA

 

 

< 1/10)

< 1/100)

έως < 1/1.000)

 

 

να εκτιμηθούν

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

με βάση τα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

διαθέσιμα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

δεδομένα)

Διαταραχές του

 

 

Σπληνομεγαλ Δρεπανοκυττα

 

 

 

 

 

 

αιμοποιητικού

 

 

ίαα

ρική κρίσηα

 

 

 

 

 

 

και του

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

λεμφικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του Μυοσκελετικ

 

 

 

 

 

 

 

 

μυοσκελετικού

ό άλγοςβ

 

 

 

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

και του

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

συνδετικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ιστού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

 

 

 

 

 

 

 

Σπειραματονεφρ

νεφρών και των

 

 

 

 

 

 

 

 

ίτιδα

ουροφόρων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

οδών

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α Βλ. παράγραφο γ β Περιλαμβάνει πόνο στα οστά, οσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία, πόνο στα άκρα, μυοσκελετικό άλγος,

μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, αυχεναλγία

γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις GvHD και θνησιμότητας σε ασθενείς που έλαβαν G-CSF ύστερα από αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Περιστατικά συνδρόμου διαφυγής τριχοειδών έχουν αναφερθεί κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία, με τη χρήση παραγόντων διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. Τα περιστατικά αυτά έχουν εμφανισθεί γενικότερα σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθεις νόσους, σηψαιμία, ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές χημειοθεραπείας ή που βρίσκονται υπό διαδικασία αφαίρεσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με καρκίνο

Σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, η φιλγραστίμη δεν αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Σε αυτές τις κλινικές δοκιμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την ίδια συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν φιλγραστίμη/χημειοθεραπεία και εικονικό φάρμακο/χημειοθεραπεία περιελάμβαναν ναυτία και έμετο, αλωπεκία, διάρροια, κόπωση, ανορεξία (μειωμένη όρεξη), φλεγμονή βλεννογόνου, κεφαλαλγία, βήχα, εξάνθημα, θωρακικό άλγος, εξασθένιση, φαρυγγολαρυγγικό άλγος (στοματοφαρυγγικό άλγος) και δυσκοιλιότητα.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί δερματική αγγειίτιδα σε ασθενείς που τους χορηγείται φιλγραστίμη. Ο μηχανισμός δημιουργίας αγγειίτιδας σε ασθενείς που λαμβάνουν φιλγραστίμη δεν είναι γνωστός. Η συχνότητα έχει εκτιμηθεί ως όχι συχνή από τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών.

Περιπτώσεις συνδρόμου Sweet (οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση) έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Η συχνότητα έχει εκτιμηθεί ως όχι συχνή από τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών.

Σε κλινικές μελέτες και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης διάμεσης πνευμονοπάθειας, πνευμονικού οιδήματος και πνευμονικής διήθησης έχουν αναφερθεί σε ορισμένες περιπτώσεις με έκβαση αναπνευστική ανεπάρκεια, ή σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), οι οποίες μπορεί να είναι θανατηφόρες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Όχι συχνές περιπτώσεις σπληνομεγαλίας και ρήξης σπλήνα έχουν αναφερθεί μετά από χορήγηση φιλγραστίμης. Ορισμένες περιπτώσεις ρήξης σπλήνα ήταν θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιδράσεις τύπου υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας, εξανθήματος, κνίδωσης, αγγειοοιδήματος, δύσπνοιας και υπότασης παρουσιάστηκαν κατά την αρχική ή τις επακόλουθες θεραπείες σε κλινικές μελέτες και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Γενικά, οι αναφορές ήταν συχνότερες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Σε μερικές περιπτώσεις, τα συμπτώματα επανεμφανίστηκαν με την επαναχορήγηση του φαρμάκου, υποδηλώνοντας αιτιώδη συσχέτιση. Η φιλγραστίμη θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή αλλεργική αντίδραση.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, μεμονωμένες περιπτώσεις δρεπανοκυτταρικής κρίσης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με στίγμα δρεπανοκυτταρικής αναιμίας ή δρεπανοκυτταρική αναιμία (βλέπε παράγραφο 4.4). Η συχνότητα έχει εκτιμηθεί ως όχι συχνή από τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών.

Έχει αναφερθεί ψευδοποδάγρα σε ασθενείς με καρκίνο που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φιλγραστίμη. Η συχνότητα έχει εκτιμηθεί ως όχι συχνή από τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών.

Κινητοποίηση των PBPC σε υγιείς δότες

Έχουν αναφερθεί συχνά αλλά γενικά ασυμπτωματικά περιστατικά σπληνομεγαλίας και όχι συχνά περιστατικά ρήξης σπλήνα σε υγιείς δότες και ασθενείς μετά από χορήγηση φιλγραστίμης. Ορισμένες περιπτώσεις ρήξης σπλήνα ήταν θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφέρθηκαν πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες (αιμόπτυση, πνευμονική αιμορραγία, πνευμονική διήθηση, δύσπνοια και υποξία) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Όχι συχνά έχει παρατηρηθεί έξαρση αρθριτικών συμπτωμάτων.

Παρατηρήθηκε λευκοκυττάρωση (λευκά κύτταρα (WBC) > 50 x 109/l) στο 41% των δοτών και παροδική θρομβοπενία (αιμοπετάλια < 100 x 109/l) μετά από χορήγηση φιλγραστίμης και λευκαφαίρεσης στο 35% των δοτών (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς με SCN

Ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν σπληνομεγαλία, που μπορεί να είναι προοδευτική στη μειονότητα των περιπτώσεων, ρήξη σπλήνα και θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανόν σχετίζονται με τη θεραπεία με φιλγραστίμη και τυπικά εμφανίζονται στο < 2% των ασθενών με SCN ήταν άλγος στο σημείο της ένεσης, κεφαλαλγία, ηπατομεγαλία, αρθραλγία, αλωπεκία, οστεοπόρωση και εξάνθημα.

Κατά τη μακροχρόνια χρήση, έχει αναφερθεί δερματική αγγειίτιδα στο 2% των ασθενών με SCN.

Σε ασθενείς με HIV

Σε λιγότερο του 3% των ασθενών αναφέρθηκε ότι η σπληνομεγαλία σχετιζόταν με τη θεραπεία με φιλγραστίμη. Σε όλες τις περιπτώσεις, αυτή ήταν ήπια ή μέτρια κατά την κλινική εξέταση και η κλινική πορεία ήταν καλοήθης· σε κανέναν ασθενή δεν έγινε διάγνωση υπερσπληνισμού και κανείς δεν υποβλήθηκε σε σπληνεκτομή. Καθώς η σπληνομεγαλία είναι κοινό εύρημα σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και είναι παρούσα σε ποικίλους βαθμούς στους περισσότερους ασθενείς με AIDS, η συσχέτιση με τη θεραπεία με φιλγραστίμη είναι ασαφής (βλ. παράγραφο 4.4).

δ. Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς δείχνουν ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φιλγραστίμης είναι παρόμοιες σε ενήλικες και σε παιδιά που λαμβάνουν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, υποδηλώνοντας ότι δεν υπάρχουν ηλικιακά εξαρτώμενες διαφορές στην φαρμακοκινητική της φιλγραστίμης. Η μόνη σταθερά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν μυοσκελετικό άλγος, το οποίο δεν είναι διαφορετικό από την εμπειρία στον ενήλικο πληθυσμό.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για περαιτέρω αξιολόγηση της χρήσης φιλγραστίμης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

ε. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Χρήση σε ηλικιωμένους

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών συγκρινόμενα με νεότερους ενήλικες (> 18 ετών), που λαμβάνουν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και η κλινική εμπειρία δεν έχει αναγνωρίσει διαφορές αναμέσα στις αποκρίσεις μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ενήλικων ασθενών. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για περαιτέρω αξιολόγηση της χρήσης φιλγραστίμης σε ηλικιωμένους ασθενείς για άλλες εγκεκριμένες ενδείξεις της φιλγραστίμης.

Παιδιατρικοί SCN ασθενείς

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένης οστικής πυκνότητας και οστεοπόρωσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή χρόνια ουδετεροπενία που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με φιλγραστίμη. Η συχνότητα εκτιμάται ως «συχνή» από τα δεδομένα των κλινικών μελετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Οι επιδράσεις της υπερδοσολογίας από φιλγραστίμη δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Η διακοπή της θεραπείας με φιλγραστίμη συνήθως οδηγεί σε μείωση των κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων κατά 50% μέσα σε 1 έως 2 ημέρες, με επαναφορά στα φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 1 έως 7 ημέρες.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεργετικά, παράγοντες διέγερσης αποικιών, κωδικός ATC: L03AA02

Το Nivestim είναι ένα βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Ο ανθρώπινος παράγοντας G--CSF είναι μία γλυκοπρωτεΐνη που ρυθμίζει την παραγωγή και την αποδέσμευση των λειτουργικά ώριμων ουδετεροφίλων από το μυελό των οστών. Το Nivestim που περιέχει r-metHuG--CSF (φιλγραστίμη) προκαλεί σημαντική αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων στο περιφερικό αίμα μέσα σε 24 ώρες, με μικρή αύξηση των μονοκυττάρων. Σε ορισμένους ασθενείς με SCN η φιλγραστίμη μπορεί επίσης να επάγει μία μικρή αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων ηωσινοφίλων και βασεοφίλων σε σχέση με την αρχική τιμή· σε κάποιους από αυτούς τους ασθενείς μπορεί να υπάρχει ηωσινοφιλία ή βασεοφιλία ήδη πριν από την έναρξη της αγωγής. Η αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων είναι δοσοεξαρτώμενη στις συνιστώμενες δόσεις. Τα ουδετερόφιλα που παράγονται σε ανταπόκριση προς τη φιλγραστίμη εμφανίζουν φυσιολογική ή αυξημένη λειτουργία όπως προκύπτει από δοκιμές χημειοτακτικής και φαγοκυτταρικής λειτουργίας. Μετά το πέρας της θεραπείας με φιλγραστίμη, ο αριθμός των κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων μειώνεται κατά 50% μέσα σε 1 έως 2 ημέρες, και επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 1 έως 7 ημέρες.

Ηχρήση της φιλγραστίμης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κυτταροτοξική χημιοθεραπεία οδηγεί σε σημαντική μείωση της επίπτωσης, της σοβαρότητας και της διάρκειας της ουδετεροπενίας και της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Η θεραπεία με φιλγραστίμη μειώνει σημαντικά τη διάρκεια της εμπύρετης ουδετεροπενίας, της χρήσης αντιβιοτικών και της νοσηλείας στο νοσοκομείο μετά από χημειοθεραπεία εφόδου για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή τη μυελοαφανιστική θεραπεία που ακολουθείται από μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η επίπτωση πυρετού και τεκμηριωμένων λοιμώξεων δε μειώθηκε σε καμία ομάδα. Η διάρκεια του πυρετού δε μειώθηκε σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μυελοαφανιστική θεραπεία ακολουθούμενη από μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Ηχρήση της φιλγραστίμης, ως μονοθεραπεία ή μετά από χημειοθεραπεία, κινητοποιεί τα αιμοποιητικά προγονικά κύτταρα στο περιφερικό αίμα. Αυτά τα αυτόλογα PBPC μπορούν να

συλλεχθούν και να εγχυθούν μετά από κυτταροτοξική θεραπεία υψηλής δόσης, αντικαθιστώντας είτε συμπληρώνοντας τη μεταμόσχευση του μυελού των οστών. Η έγχυση των PBPC επιταχύνει την αιμοποιητική ανάνηψη μειώνοντας τη διάρκεια του κινδύνου για αιμορραγικές επιπλοκές και την ανάγκη για μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.

Δέκτες αλλογενών PBPC που κινητοποιήθηκαν με φιλγραστίμη εμφάνισαν σημαντικά ταχύτερη αιματολογική ανάνηψη, που οδήγησε σε σημαντική μείωση του χρόνου για μη υποστηριζόμενη επαναφορά αιμοπεταλίων σε σύγκριση με την αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Μια αναδρομική Ευρωπαϊκή μελέτη αξιολόγησης της χρήσης του G--CSF μετά από αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών σε ασθενείς με οξείες λευχαιμίες, έδειξε αύξηση κινδύνου GvHD, θνησιμότητας σχετιζόμενης με τη θεραπεία (TRM) και θνησιμότητας όταν χορηγήθηκε G--CSF. Σε μια ξεχωριστή αναδρομική διεθνή μελέτη σε ασθενείς με οξείες και χρόνιες μυελογενείς λευχαιμίες, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στον κίνδυνο GvHD, TRM και θνησιμότητας. Μια μετα-ανάλυση μελετών αλλογενών μεταμοσχεύσεων, που περιελάμβανε τα αποτελέσματα εννέα προβλεπτικών τυχαιοποιημένων δοκιμών, 8 αναδρομικών μελετών και μίας μελέτης ασθενών-μαρτύρων, δεν ανίχνευσε επίδραση στον κίνδυνο οξείας GvHD, χρόνιας GvHD, ή θνησιμότητας σχετιζόμενης με πρώιμη θεραπεία.

Σχετικός κίνδυνος (95% CI) για GvHD και TRM

Μετά από θεραπεία με G--CSF ύστερα από μεταμόσχευση μυελού των οστών

Δημοσίευση

Περίοδος

 

N

Οξεία

Χρόνια

TRM

 

μελέτης

 

 

GvHD

GvHD

 

 

 

 

 

Βαθμού II -

 

 

 

 

 

 

IV

 

 

Μετα-ανάλυση

1986 - 2001

α

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

 

 

 

Ευρωπαϊκή Αναδρομική

1992 - 2002

β

1,33

1,29

1,73

 

Μελέτη (2004)

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διεθνής Αναδρομική

1995 - 2000

β

1,11

1,10

1,26

 

Μελέτη (2006)

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

 

 

 

αΗ ανάλυση περιλαμβάνει μελέτες που περιέχουν μεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Μερικές μελέτες χρησιμοποίησαν GM-CSF.

βΗ ανάλυση περιλαμβάνει ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Χρήση της φιλγραστίμης για την κινητοποίηση των PBPC σε υγιείς δότες πριν την αλλογενή μεταμόσχευση των PBPC

Σε υγιείς δότες, μία δόση 10 μικρογραμμαρίων/kg/ημέρα που χορηγείται υποδόρια για 4 έως 5

διαδοχικές ημέρες, επιτρέπει τη συλλογή ≥ 4 x 106 CD34+ κυττάρων/kg σωματικού βάρους λήπτη στην πλειοψηφία των δοτών μετά από δύο λευκαφαιρέσεις.

Ηχρήση της φιλγραστίμης σε ασθενείς, παιδιά ή ενήλικες, με SCN (σοβαρή συγγενής, κυκλική και ιδιοπαθής ουδετεροπενία) επάγει συνεχή αύξηση του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα και μείωση των λοιμώξεων και των σχετιζόμενων με αυτές συμβαμάτων.

Ηχρήση της φιλγραστίμης σε ασθενείς με HIV λοίμωξη διατηρεί τον αριθμό των ουδετεροφίλων σε φυσιολογικά επίπεδα για να επιτραπεί η προγραμματισμένη χορήγηση δόσεων αντιιικών και/ή άλλων μυελοκατασταλτικών φαρμακευτικών αγωγών. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι οι ασθενείς με HIV λοίμωξη που λαμβάνουν φιλγραστίμη εμφανίζουν αύξηση της αντιγραφής του HIV.

Όπως και άλλοι αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες, έχει αποδειχθεί in vitro ότι ο παράγοντας G--

CSF έχει διεγερτικές ιδιότητες επί των ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Nivestim έχει αξιολογηθεί σε τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στο Nivestim και το προϊόν αναφοράς σχετικά με τη διάρκεια της σοβαρής ουδετεροπενίας και του περιστατικού της εμπύρετης ουδετεροπενίας.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, εφάπαξ δόσης, ελεγχόμενη, διπλής κατεύθυνσης διασταυρούμενη μελέτη σε 46 υγιείς εθελοντές κατέδειξε ότι το φαρμακοκινητικό προφίλ του Nivestim ήταν συγκρίσιμο με εκείνο του προϊόντος αναφοράς μετά από υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση. Μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολλαπλών δόσεων, ελεγχόμενη, διπλής κατεύθυνσης διασταυρούμενη μελέτη σε 50 υγιείς εθελοντές κατέδειξε ότι το φαρμακοκινητικό προφίλ του Nivestim ήταν συγκρίσιμο με εκείνο του προϊόντος αναφοράς μετά από υποδόρια χορήγηση.

Έχει καταδειχθεί ότι η αποβολή της φιλγραστίμης ακολουθεί φαρμακοκινητική πρώτης τάξης ύστερα από υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ορού της φιλγραστίμης είναι περίπου 3,5 ώρες, με ρυθμό αποβολής περίπου 0.6 ml/min/kg. Συνεχής έγχυση με φιλγραστίμη για χρονική περίοδο μέχρι 28 ημερών, σε ασθενείς σε ανάκαμψη μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν κατέδειξε ενδείξεις συσσώρευσης του φαρμάκου και συγκρίσιμη ημίσεια ζωή απέκκρισης. Υπάρχει θετική γραμμική συσχέτιση μεταξύ της δόσης και της συγκέντρωσης ορού της φιλγραστίμης, είτε χορηγείται ενδοφλέβια είτε υποδόρια. Μετά από υποδόρια χορήγηση των συνιστώμενων δόσεων, οι συγκεντρώσεις στον ορό διατηρήθηκαν πάνω από 10 ng/ml για 8 έως 16 ώρες. Ο όγκος κατανομής στο αίμα είναι περίπου 150 ml/kg.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

H φιλγραστίμη μελετήθηκε σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας μέχρι 1 έτους, που αποκάλυψαν αλλαγές που οφείλονται στις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων στα λευκοκύτταρα, μυελοειδή υπερπλασία του μυελού των οστών, εξωμυελική κοκκιοποίηση και διόγκωση του σπλήνα. Αυτές οι αλλαγές αναστρέφονται όλες μετά την διακοπή της θεραπείας.

Οι επιδράσεις της φιλγραστίμης στην προγεννητική ανάπτυξη έχουν μελετηθεί σε επίμυες και κουνέλια. Ενδοφλέβια (80 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα) χορήγηση της φιλγραστίμης σε κουνέλια κατά την διάρκεια της περιόδου οργανογένεσης ήταν τοξική για την μητέρα και παρατηρήθηκαν αυξημένη αυτόματη αποβολή, απώλεια μετά την εμφύτευση, και μειωμένο μέσο μέγεθος και βάρος των ζωντανών νεογνών.

Με βάση τα στοιχεία που αναφέρθηκαν για ένα άλλο προϊόν φιλγραστίμης, παρατηρήθηκαν συγκρίσιμα ευρήματα συν αυξημένες εμβρυϊκές διαμαρτίες σε 100 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα, μία τοξική για την μητέρα δόση η οποία αντιστοιχεί σε συστηματική έκθεση των περίπου 50-90 φορών έκθεσης που παρατηρείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την κλινική δόση των 5 μικρογραμμαρίων/kg/ημέρα. Το όριο δόσης όπου δεν παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες για την εμβρυοτοξικότητα σε αυτήν την μελέτη ήταν 10 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα, η οποία αντιστοιχεί σε μία συστηματική έκθεση των περίπου 3-5 φορών έκθεσης που παρατηρείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την κλινική δόση.

Σε έγκυους επίμυες δεν παρατηρήθηκε μητρική ή εμβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις μέχρι και 575 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα. Απόγονοι των επίμυων στους οποίους χορηγήθηκε φιλγραστίμη κατά την διάρκεια της περιγεννητικής περιόδου και περιόδου γαλουχίας, παρουσίασαν καθυστέρηση στην εξωτερική διαφοροποίηση και καθυστέρηση ανάπτυξης (≥20 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα) και ελαφρώς μειωμένο ποσοστό επιβίωσης (100 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα).

Η φιλγραστίμη δεν είχε καμία παρατηρηθείσα επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών και θηλυκών επίμυων.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Οξικό οξύ, ψυχρό Υδροξείδιο του νατρίου Σορβιτόλη (E420) Πολυσορβικό 80 Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Ασυμβατότητες

Το Nivestim δεν πρέπει να αραιώνεται με διαλύματα χλωριούχου νατρίου.

Η αραιωμένη φιλγραστίμη μπορεί να απορροφηθεί από γυάλινα και πλαστικά υλικά, εκτός εάν είναι αραιωμένη σε διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση (βλέπε παράγραφο 6.6).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

Προγεμισμένη σύριγγα

30 μήνες.

Μετά την αραίωση

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση αραιωμένου διαλύματος για έγχυση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C έως 8°C. Από μικροβιολογικής άποψης το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, η διάρκεια και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει φυσιολογικά να ξεπερνούν τις 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε και μεταφέρετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί, για να προστατεύεται από το φως.

Τυχαία έκθεση σε θερμοκρασία κατάψυξης για διάστημα έως 24 ώρες δεν επηρεάζει τη σταθερότητα του Nivestim. Οι κατεψυγμένες προ-γεμισμένες σύριγγες μπορούν να ξεπαγώσουν και να τοποθετηθούν σε ψυγείο για μελλοντική χρήση. Εάν η έκθεση υπερβαίνει τις 24 ώρες, ή εάν έχει καταψυχθεί πάνω από μια φορά, τότε το Nivestim ΔΕΝ θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί.

Κατά τη διάρκεια ζωής του και με σκοπό την περιπατητική χρήση, ο ασθενής μπορεί να απομακρύνει το προϊόν από το ψυγείο και να το αποθηκεύσει στη θερμοκρασία δωματίου (όχι επάνω από 25°C) για μια ενιαία περίοδο έως 7 ημερών. Στο τέλος αυτής της περιόδου, το προϊόν δεν πρέπει να ξαναμπεί στο ψυγείο και πρέπει να απορριφθεί.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Nivestim 12 MU/ 0,2 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

Προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) με βελόνη σύριγγας (ανοξείδωτος χάλυβας), με προστατευτικό κάλυμμα βελόνης, που περιέχει 0,2 ml διαλύματος για ένεση ή έγχυση.

Nivestim 30 MU/ 0,5 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση, Nivestim 48 MU/ 0,5 ml ενέσιμο διάλυμα /διάλυμα για έγχυση

Προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) με βελόνη σύριγγας (ανοξείδωτος χάλυβας), με προστατευτικό κάλυμμα βελόνης, που περιέχει 0,5 ml διαλύματος για ένεση ή έγχυση

Μεγέθη συσκευασίας με 1, 5, 8 ή 10 προγεμισμένες σύριγγες. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Εάν χρειαστεί, το Nivestim μπορεί να αραιωθεί με διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση.

Η αραίωση μέχρι τελικής συγκέντρωσης λιγότερο των 0,2 MU (2 μικρογραμμάρια) ανά ml δε συνιστάται σε καμία περίπτωση.

Το διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χρήση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή διαλύματα χωρίς την παρουσία σωματιδίων.

Για ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με φιλγραστίμη αραιωμένη σε συγκεντρώσεις λιγότερο των 1,5 MU (15 μικρογραμμάρια) ανά ml, θα πρέπει να προστεθεί ανθρώπινη λευκωματίνη (HAS) μέχρι τελικής συγκέντρωσης 2 mg/ml.

Παράδειγμα: Σε τελικό όγκο 20 ml, συνολικές δόσεις φιλγραστίμης κάτω των 30 MU (300 μικρογραμμάρια) θα πρέπει να χορηγούνται με την προσθήκη 0,2 ml διαλύματος ανθρώπινης λευκωματίνης 20%.

Όταν αραιώνεται με διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση, η φιλγραστίμη είναι συμβατή με το γυαλί και με μία ποικιλία πλαστικών συμπεριλαμβανομένων του πολυβινυλοχλωριδίου (PVC), της πολυολεφίνης (συμπολυμερές πολυπροπυλενίου και πολυαιθυλενίου) και του πολυπροπυλενίου.

Το Nivestim δεν περιέχει συντηρητικό. Λαμβάνοντας υπόψη τον πιθανό κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης, οι σύριγγες του Nivestim είναι μόνο για μία χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Hospira UK Limited Horizon

Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ

Ηνωμένο Βασίλειο Τηλέφωνο: + 44 (0) 1628 515500 Fax: + 44 (0) 1628 829827

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

EU/1/10/631/004

EU/1/10/631/005

EU/1/10/631/006

EU/1/10/631/007

EU/1/10/631/008

EU/1/10/631/009

EU/1/10/631/010

EU/1/10/631/011

EU/1/10/631/012

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08 Ιουνίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Μαΐου 2015

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu/.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται