Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opdivo (nivolumab) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XC

Updated on site: 09-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουOpdivo
Κωδικός ATCL01XC
Ουσίαnivolumab
ΚατασκευαστήςBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς των ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

OPDIVO 10 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 10 mg nivolumab. Ένα φιαλίδιο των 4 ml περιέχει 40 mg nivolumab.

Ένα φιαλίδιο των 10 ml περιέχει 100 mg nivolumab.

Το nivolumab παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού κρικητού με τεχνολογία ανασυνδυασμένου

DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε ml αυτού του πυκνού διαλύματος περιέχει 0,1 mmol (ή 2,5 mg) νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα).

Διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως υποκίτρινο υγρό που μπορεί να περιέχει ελάχιστα ελαφρά σωματίδια. Το διάλυμα έχει pH περίπου 6,0 και ωσμομοριακότητα περίπου 340 mOsm/kg.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Μελάνωμα

Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ipilimumab ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενηλίκους.

Σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab, αύξηση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab τεκμηριώνεται μόνο σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση του PD-L1 στον όγκο (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα κατόπιν προηγούμενης χημειοθεραπείας σε ενήλικες.

Καρκίνωμα νεφρών (RCC)

Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του προχωρημένου καρκινώματος νεφρών κατόπιν προηγούμενης θεραπείας σε ενήλικες.

Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin (cHL)

Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό κλασικό λέμφωμα Hodgkin μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT) και θεραπεία με brentuximab vedotin.

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (SCCHN)

Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων σε ενήλικες που εμφανίζουν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα ή μετά από αυτή (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ουροθηλιακό καρκίνωμα

Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου, μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκινώματος σε ενήλικες, μετά από αποτυχία προηγούμενης θεραπείας που περιείχε πλατίνα.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να εποπτεύεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Δοσολογία

Το OPDIVO ως μονοθεραπεία

Η συνιστώμενη δόση του OPDIVO είναι 3 mg/kg nivolumab που χορηγούνται ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες.

Το OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab

Η συνιστώμενη δόση είναι 1 mg/kg nivolumab που χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις σε συνδυασμό με 3 mg/kg ipilimumab που χορηγούνται ενδοφλεβίως σε διάστημα 90 λεπτών.

Στη συνέχεια ακολουθεί μία δεύτερη φάση στην οποία χορηγούνται 3 mg/kg nivolumab ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες.

Η θεραπεία με OPDIVO, είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με ipilimumab, θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου δεν είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή. Έχει παρατηρηθεί άτυπη ανταπόκριση (δηλ., αρχική παροδική αύξηση του μεγέθους του όγκου ή μικρές νέες εστίες εντός των πρώτων λίγων μηνών και εν συνεχεία συρρίκνωση του όγκου). Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας με nivolumab για κλινικά σταθερούς ασθενείς με αρχική ένδειξη εξέλιξης της νόσου έως ότου επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου.

Δεν συνιστάται κλιμάκωση ή μείωση της δόσης. Ενδέχεται να απαιτείται καθυστέρηση ή οριστική διακοπή των δόσεων με βάση την ασφάλεια και την ανοχή κάθε ασθενούς. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για οριστική διακοπή ή αναστολή των δόσεων περιγράφονται στον Πίνακα 1. Οι λεπτομερείς κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.

Πίνακας 1:

Συνιστώμενες τροποποιήσεις της θεραπείας με OPDIVO ή με το

 

συνδυασμό του OPDIVO με ipilimumab

 

 

 

Σχετιζόμενη με το

Βαρύτητα

Τροποποίηση θεραπείας

ανοσοποιητικό

 

 

ανεπιθύμητη ενέργεια

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα

Βαθμού 2 πνευμονίτιδα

Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων

 

έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα,

 

βελτιωθούν οι μη φυσιολογικές

 

απεικονίσεις από τον ακτινολογικό

 

έλεγχο και ολοκληρωθεί η θεραπεία με

 

κορτικοστεροειδή

 

Βαθμού 3

ή 4 πνευμονίτιδα

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

 

 

 

 

 

Βαθμού 2

διάρροια ή κολίτιδα

Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων

 

 

 

έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα

 

 

 

και ολοκληρωθεί η θεραπεία με

 

 

 

κορτικοστεροειδή, εφόσον χρειαστεί

 

Βαθμού 3

διάρροια ή κολίτιδα

Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων

Σχετιζόμενη με το

- Μονοθεραπεία με OPDIVO

έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα

και ολοκληρωθεί η θεραπεία με

ανοσοποιητικό κολίτιδα

 

 

κορτικοστεροειδή

 

- OPDIVO+ipilimumab

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

 

Βαθμού 4 διάρροια ή κολίτιδα

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

 

 

 

 

Βαθμού 2 αύξηση της ασπαρτικής

Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων

 

αμινοτρανσφεράσης (AST), της

έως ότου οι εργαστηριακές τιμές

 

αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης

επιστρέψουν στα αρχικά επίπεδα και

Σχετιζόμενη με το

(ALT), ή της ολικής χολερυθρίνης

ολοκληρωθεί η θεραπεία με

ανοσοποιητικό

 

κορτικοστεροειδή, εφόσον χρειαστεί

ηπατίτιδα

 

 

 

Βαθμού 3 ή 4 αύξηση της AST, της

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

 

ALT, ή της ολικής χολερυθρίνης

 

 

 

 

 

Βαθμού 2 ή 3 αύξηση της κρεατινίνης

Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων

Σχετιζόμενη με το

 

έως ότου η τιμή της κρεατινίνης

ανοσοποιητικό

 

επιστρέψει στα αρχικά επίπεδα και

νεφρίτιδα και νεφρική

 

ολοκληρωθεί η θεραπεία με

δυσλειτουργία

 

κορτικοστεροειδή

 

Βαθμού 4 αύξηση της κρεατινίνης

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

 

 

 

 

Συμπτωματικός Βαθμού 2 ή 3

Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων

 

υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός,

έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα

 

υποφυσίτιδα

και ολοκληρωθεί η θεραπεία με

Σχετιζόμενες με το

Βαθμού 2 ανεπάρκεια των επινεφριδίων

κορτικοστεροειδή (εφόσον χρειαστεί για

ανοσοποιητικό

Βαθμού 3 διαβήτης

συμπτώματα οξείας φλεγμονής). Η

ενδοκρινοπάθειες

 

θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί υπό

 

 

την παρουσία θεραπείας ορμονικής

 

 

υποκατάστασηςα εφόσον δεν υπάρχουν

 

 

συμπτώματα

 

Βαθμού 4 υποθυρεοειδισμός

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

 

Βαθμού 4 υπερθυρεοειδισμός

 

 

 

 

Πίνακας 1:

Συνιστώμενες τροποποιήσεις της θεραπείας με OPDIVO ή με το

 

συνδυασμό του OPDIVO με ipilimumab

 

 

 

 

Βαθμού 4 υποφυσίτιδα

 

 

Βαθμού 3 ή 4 ανεπάρκεια των

 

 

επινεφριδίων

 

 

Βαθμού 4 διαβήτης

 

 

 

 

 

Βαθμού 3 εξάνθημα

Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης

 

 

(των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα

Σχετιζόμενες με το

 

συμπτώματα και ολοκληρωθεί η

 

θεραπεία με κορτικοστεροειδή

ανοσοποιητικό

Βαθμού 4 εξάνθημα

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

ανεπιθύμητες ενέργειες

του δέρματος

 

 

 

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) ή

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία (βλ.

 

τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN)

παράγραφο 4.4)

 

 

 

 

Βαθμού 3 (πρώτη εμφάνιση)

Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης

 

 

(των δόσεων)

Άλλες σχετιζόμενες με

Βαθμού 3 μυοκαρδίτιδα

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες Βαθμού 3,

 

το ανοσοποιητικό

εμμένουσες Βαθμού 2 ή 3 παρά την

 

ανεπιθύμητες ενέργειες

τροποποίηση της θεραπείας, αδυναμία

 

 

μείωσης της δόσης των

 

 

κορτικοστεροειδών στα 10 mg

 

 

πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία

Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας βασίζονται στα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4).

α.

Συστάσεις για τη χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης παρέχονται στην παράγραφο 4.4.

 

Το OPDIVO ή το OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά για:

Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες Βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 ή 3 που επιμένουν παρά την αντιμετώπιση

Στους ασθενείς στους οποίους χορηγείται το OPDIVO πρέπει να δίδεται η κάρτα προειδοποίησης ασθενούς και να παρέχεται ενημέρωση σχετικά με τους κινδύνους του OPDIVO (ανατρέξτε επίσης στο φύλλο οδηγιών χρήσης).

Κατά τη χορήγηση του OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab, εάν ανασταλεί η χορήγηση ενός από τους δύο παράγοντες, τότε θα πρέπει να ανασταλεί η χορήγηση και του άλλου παράγοντα. Αν ξαναρχίσει η χορήγηση των δόσεων μετά από καθυστέρηση, είτε η επανέναρξη της θεραπείας με το συνδυασμό ή η μονοθεραπεία με OPDIVO μπορεί να γίνει με βάση την ατομική αξιολόγηση κάθε ασθενούς.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του OPDIVO σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2).

Τα δεδομένα από ασθενείς με NSCLC και SCCHN ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής (PK) στον πληθυσμό, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα από ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τους πληθυσμούς αυτούς. Το OPDIVO πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια (ολική χολερυθρίνη > 1,5 × έως 3 × το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN] και οποιαδήποτε τιμή AST) ή σοβαρή (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ηπατική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης

Το OPDIVO προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση. Προορίζεται για χορήγηση μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα 60 λεπτών. Η έγχυση πρέπει να πραγματοποιείται μέσω ενός εν σειρά, στείρου,

μη πυρετογόνου φίλτρου χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης με μέγεθος πόρων 0,2-1,2 μm.

Το OPDIVO δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση ή ταχεία (bolus) ένεση.

Η συνολική δόση του OPDIVO που απαιτείται μπορεί να εγχυθεί απευθείας με τη μορφή διαλύματος συγκέντρωσης 10 mg/ml ή μπορεί να αραιωθεί σε συγκέντρωση έως και 1 mg/ml με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%).

Όταν το OPDIVO χορηγείται σε συνδυασμό με ipilimumab, θα πρέπει να χορηγείται πρώτο και να ακολουθεί το ipilimumab την ίδια ημέρα. Για κάθε έγχυση πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστοί ασκοί έγχυσης και φίλτρα.

Για οδηγίες σχετικά με το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το nivolumab χορηγείται σε συνδυασμό με ipilimumab, ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το ipilimumab πριν από την έναρξη της θεραπείας. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε μεγαλύτερη συχνότητα όταν το nivolumab χορηγείται σε συνδυασμό με ipilimumab σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με nivolumab. Οι περισσότερες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες βελτιώθηκαν ή απέδραμαν με την κατάλληλη αντιμετώπιση, συμπεριλαμβανομένων της έναρξης κορτικοστεροειδών και των τροποποιήσεων της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Με τη θεραπεία συνδυασμού έχουν επίσης αναφερθεί καρδιακά ανεπιθύμητα συμβάντα και πνευμονική εμβολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς για καρδιακές και πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς και για κλινικά σημεία, συμπτώματα και μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές που υποδεικνύουν διαταραχή των ηλεκτρολυτών και αφυδάτωση πριν τη θεραπεία και σε περιοδική βάση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή ή υποτροπιαζουσών σοβαρών καρδιακών και πνευμονικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς (τουλάχιστον για διάστημα 5 μηνών μετά την τελευταία δόση) δεδομένου ότι ανεπιθύμητες ενέργειες με το nivolumab ή το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab ενδέχεται να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Εάν για την αντιμετώπιση μίας ανεπιθύμητης ενέργειας χρησιμοποιηθεί ανοσοκαταστολή με κορτικοστεροειδή, με την εμφάνιση βελτίωσης θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σταδιακή μείωση της δόσης μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μηνός. Η σταδιακή μείωση με ταχείς ρυθμούς μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση ή επανεμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας. Εάν, παρά τη χρήση κορτικοστεροειδών, υπάρχει επιδείνωση ή απουσία βελτίωσης, μπορεί να προστεθεί μη κορτικοστεροειδική ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου ενόσω ο ασθενής λαμβάνει ανοσοκατασταλτικές δόσεις κορτικοστεροειδών ή άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Στους ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να γίνεται προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών για την πρόληψη ευκαιριακών λοιμώξεων.

Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα

Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονοπάθεια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας όπως ακτινογραφικές μεταβολές (π.χ., εστιακές περιοχές θολερότητας δίκην θαμβής υάλου, πυκνωτικά διηθήματα), δύσπνοια και υποξία. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση πνευμονίτιδας Βαθμού 3 ή 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση (συμπτωματικής) πνευμονίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα

Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχει παρατηρηθεί σοβαρή διάρροια ή κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση διάρροιας και πρόσθετων συμπτωμάτων κολίτιδας, όπως κοιλιακό άλγος και παρουσία βλέννης ή αίματος στα κόπρανα. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Η μονοθεραπεία με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 3, και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση της μονοθεραπείας με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η μονοθεραπεία με

nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Για διάρροια ή κολίτιδα Βαθμού 3 που παρατηρείται με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab απαιτείται οριστική διακοπή της θεραπείας και έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται. Σε περίπτωση εμμένουσας διάρροιας ή κολίτιδας, πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα

Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχει παρατηρηθεί σοβαρή ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατίτιδας όπως αυξήσεις των τρανσαμινασών και της ολικής χολερυθρίνης. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση αύξησης των τρανσαμινασών ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3 ή 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση αύξησης των τρανσαμινασών ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται. Οι εμμένουσες αυξήσεις αυτών των εργαστηριακών τιμών θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία

Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινίνης ορού. Οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση αυξήσεων της κρεατινίνης ορού Βαθμού 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης ορού Βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών

πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες

Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ενδοκρινοπάθειες, περιλαμβανομένων του υποθυρεοειδισμού, του υπερθυρεοειδισμού, της επινεφριδικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας), της υποφυσίτιδας (συμπεριλαμβανομένου του υποϋποφυσισμού), του σακχαρώδους διαβήτη και της διαβητικής κετοξέωσης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ενδοκρινοπαθειών και για υπεργλυκαιμία και αλλαγές στη θυρεοειδική λειτουργία (στην έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση). Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν κόπωση, κεφαλαλγία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, κοιλιακό άλγος, ασυνήθεις εντερικές συνήθειες και υπόταση ή μη ειδικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να παραπέμπουν σε άλλα αίτια, όπως εγκεφαλικές μεταστάσεις ή υποκείμενη νόσο. Εκτός αν έχει προσδιοριστεί άλλη αιτιολογία, τα σημεία ή συμπτώματα ενδοκρινοπάθειας θα πρέπει να θεωρούνται ως σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό.

Σε περίπτωση συμπτωματικού υποθυρεοειδισμού, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία υποκατάστασης των θυρεοειδικών ορμονών, όπως απαιτείται. Σε περίπτωση συμπτωματικού υπερθυρεοειδισμού, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει, επίσης, να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή του θυρεοειδούς. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Η παρακολούθηση της θυρεοειδικής λειτουργίας θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή υπερθυρεοειδισμού ή υποθυρεοειδισμού.

Σε περίπτωση συμπτωματικής ανεπάρκειας των επινεφριδίων Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά φυσιολογική υποκατάσταση των κορτικοστεροειδών, όπως απαιτείται. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση σοβαρής (Βαθμού 3) ή απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) ανεπάρκειας των επινεφριδίων. Η παρακολούθηση της λειτουργίας των επινεφριδίων και των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση κορτικοστεροειδών.

Σε περίπτωση συμπτωματικής υποφυσίτιδας Βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά ορμονική υποκατάσταση, όπως απαιτείται. Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή της υπόφυσης. Μόλις σημειωθεί βελτίωση, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) υποφυσίτιδας. Η παρακολούθηση της λειτουργίας της υπόφυσης και των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση.

Σε περίπτωση συμπτωματικού διαβήτη, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά υποκατάσταση ινσουλίνης, όπως απαιτείται. Η παρακολούθηση των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση ινσουλίνης. Το

nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή διαβήτη.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος

Κατά τη θεραπεία με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και, λιγότερο συχνά με το nivolumab ως μονοθεραπεία έχει παρατηρηθεί σοβαρό εξάνθημα (βλέπε παράγραφο 4.8). Η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 3 και να διακόπτεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 4. Το σοβαρό εξάνθημα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά SJS και TEN, ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα ή σημεία SJS ή TEN, η θεραπεία με το nivolumab ή με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να παραπέμπεται σε εξειδικευμένη μονάδα για αξιολόγηση και θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, συνιστάται η οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του nivolumab σε έναν ασθενή ο οποίος έχει εμφανίσει στο παρελθόν μία σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη λήψη προηγούμενης θεραπείας με άλλους ανοσοδιεγερτικούς αντικαρκινικούς παράγοντες.

Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ακόλουθες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε λιγότερο

από το 1% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με nivolumab σε κλινικές μελέτες με όλες τις δόσεις και τύπους όγκων: παγκρεατίτιδα, ραγοειδίτιδα, απομυελίνωση, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάρεσης του προσωπικού και απαγωγού νεύρου), σύνδρομο Guillain-Barré, μυασθενικό σύνδρομο και εγκεφαλίτιδα.

Οι ακόλουθες πρόσθετες, κλινικά σημαντικές σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές μελέτες σε λιγότερο από 1% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab: γαστρίτιδα, σαρκοείδωση και δωδεκαδακτυλίτιδα.

Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Μόλις σημειωθεί βελτίωση, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.

Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά μυοτοξικότητας (μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα και ραβδομυόλυση) με το nivolumab ή με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα μυοτοξικότητας, θα πρέπει να υποβάλλεται σε στενή παρακολούθηση και να παραπέμπεται σε εδικό για αξιολόγηση και θεραπεία χωρίς καθυστέρηση. Με βάση τη βαρύτητα της μυοτοξικότητας, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2) και να ξεκινάει κατάλληλη θεραπεία.

Στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας αναφέρθηκε απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς PD-1. Η θεραπεία με nivolumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης του συμπαγούς οργάνου στους αποδέκτες μοσχευμάτων.

Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να εξετάζεται η σχέση οφέλους της θεραπείας με nivolumab έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης του οργάνου.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή αντίδρασης στην έγχυση, η έγχυση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οι ασθενείς με ήπια ή μέτρια αντίδραση στην έγχυση μπορούν να λάβουν nivolumab ή nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab υπό στενή παρακολούθηση και υπό προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την προφύλαξη έναντι αντιδράσεων στην έγχυση.

Προφυλάξεις ειδικές ως προς τη νόσο

Μελάνωμα

Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή αυτοάνοση νόσο και οι ασθενείς που είχαν λάβει συστηματικά ανοσοκατασταλτικά πριν από την ένταξη στη μελέτη αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab. Οι ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα /μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του μελανώματος. Επιπλέον, από την μελέτη CA209037 αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν εμφανίσει ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4 που σχετιζόταν με anti-CTLA-4 θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab, αύξηση της PFS για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab τεκμηριώνεται μόνο σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση PD-L1 στον όγκο. Πριν από την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού, συνιστάται οι γιατροί να αξιολογούν προσεκτικά τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενή και του όγκου, λαμβάνοντας υπόψη τα οφέλη και την τοξικότητα που έχουν παρατηρηθεί για το συνδυασμό σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Χρήση του nivolumab σε ασθενείς με μελάνωμα και ταχέως εξελισσόμενη νόσο

Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του nivolumab προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νόσο (βλέπε παράγραφο 5.1).

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας (Performance Status, PS) ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ή αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια καθώς και ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει συστηματική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά πριν από την ένταξη στη μελέτη αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του NSCLC (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του nivolumab προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία σε ασθενείς με χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο. Στον NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός θανάτων εντός διαστήματος 3 μηνών με το nivolumab σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη. Οι παράγοντες που σχετίζονται με τους πρώιμους θανάτους ήταν οι χειρότεροι προγνωστικοί παράγοντες και/ή η πιο επιθετική νόσος σε συνδυασμό με χαμηλή ή καθόλου έκφραση του PD-L1 στον όγκο (βλέπε παράγραφο 1).

Καρκίνωμα νεφρών

Οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο ή συνυπάρχουσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κύρια μελέτη στο RCC (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin

Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα και συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του cHL. Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Επιπλοκές της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) στο κλασσικό λέμφωμα Hodgkin

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα από την παρακολούθηση ασθενών που υποβάλλονται σε αλλογενή HSCT μετά από προηγούμενη έκθεση στο nivolumab έδειξαν έναν υψηλότερο από το αναμενόμενο αριθμό περιστατικών οξείας νόσου αντίδρασης του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (aGVHD) και σχετιζόμενης με τη μεταμόσχευση θνητότητας (TRM). Έως ότου καταστούν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα, θα πρέπει να διενεργείται προσεκτική εξέταση των ενδεχόμενων οφελών από την HSCT και του πιθανώς αυξημένου κινδύνου εμφάνισης σχετιζόμενων με τη μεταμόσχευση επιπλοκών για κάθε επιμέρους περίπτωση (βλέπε παράγραφο 4.8).

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου

Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή ή καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα ή των σιελογόνων αδένων ως εστία του πρωτοπαθούς όγκου αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη του SCCHN (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους- κινδύνου σε ατομική βάση.

Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του nivolumab προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία σε ασθενείς με χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο. Στον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός θανάτων εντός διαστήματος 3 μηνών με το nivolumab σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη. Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με πρώιμους θανάτους ήταν η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, η ταχέως εξελισσόμενη νόσος κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα και η υψηλή νεοπλασματική επιβάρυνση.

Ουροθηλιακό καρκίνωμα

Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του ουροθηλιακού καρκινώματος (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο

Κάθε ml αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος περιέχει 0,1 mmol (ή 2,5 mg) νατρίου. Η προειδοποίηση αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη θεραπεία ασθενών που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο.

Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς

Όλοι οι ιατροί που συνταγογραφούν το OPDIVO πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τις Πληροφορίες για τον Ιατρό και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Αντιμετώπισης. Ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να συζητά με τον ασθενή σχετικά με τους κινδύνους της θεραπείας με το OPDIVO. Στον ασθενή θα παρέχεται η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς με κάθε συνταγή.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το nivolumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα για το οποίο δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης. Καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν μεταβολίζονται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή άλλα ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα, η αναστολή ή η επαγωγή αυτών των ενζύμων από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του nivolumab.

Άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Συστηματική ανοσοκαταστολή

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Ουσία: "Nivolumab"

  • Nivolumab bms - nivolumab

Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών στην αρχή, πριν από την έναρξη του nivolumab, πρέπει να αποφεύγεται καθώς υπάρχει το ενδεχόμενο να επηρεάσουν τη φαρμακοδυναμική δράση. Ωστόσο, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστηματικά κορτικοστεροειδή και άλλα ανοσοκατασταλτικά μετά από την έναρξη του nivolumab για την αντιμετώπιση σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι η συστηματική ανοσοκαταστολή μετά από την έναρξη θεραπείας με nivolumab δεν φαίνεται να αποκλείει την ανταπόκριση στο nivolumab.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του nivolumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG4 διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα και το nivolumab είναι μια IgG4. Επομένως, το nivolumab έχει τη δυνατότητα να περάσει από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Δεν συνιστάται η χρήση του nivolumab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου. Αποτελεσματική αντισύλληψη θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τουλάχιστον 5 μήνες μετά από την τελευταία δόση του nivolumab.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το nivolumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με nivolumab λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του nivolumab στη γονιμότητα. Επομένως, είναι άγνωστη η επίδραση του nivolumab στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.

4.7Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Με βάση τις φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες, το nivolumab δεν είναι πιθανό να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Λόγω ενδεχόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η κόπωση (βλέπε παράγραφο 4.8), θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων έως ότου βεβαιωθούν ότι το nivolumab δεν τους επηρεάζει δυσμενώς.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοθεραπεία σε όλους τους τύπους όγκων (n = 2.227), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν

κόπωση (30%), εξάνθημα (17%), κνησμός (12%), διάρροια (12%) και ναυτία (12%). Η πλειοψηφία

των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης (Βαθμού 1 ή 2). Με μία κατ’ ελάχιστον παρακολούθηση για 24 μήνες στον NSCLC δεν επισημάνθηκαν νέα στοιχεία ως προς την ασφάλεια.

Στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab στο μελάνωμα (n = 448), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν εξάνθημα (51%), κόπωση (43%), διάρροια (42%), κνησμός (35%), ναυτία (25%), πυρεξία (19%), μειωμένη όρεξη (15%),

υποθυρεοειδισμός (15%), έμετος (14%), κολίτιδα (14%), κοιλιακό άλγος (13%), αρθραλγία (11%) και κεφαλαλγία (11%). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (Βαθμού 1 ή 2).

Μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg στην CA209067, 151/313 (48%) παρουσίασαν για πρώτη φορά ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης συνδυασμού. Μεταξύ των 147 ασθενών σε αυτή

την ομάδα που συνέχισαν τη θεραπεία στη φάση μονοθεραπείας, το 37 (25%) εμφάνισαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Περιληπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων για τους ασθενείς

που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab (n = 2.227) και για τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 448) παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με βάση την κατηγορία συστήματος οργάνων και τη συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα μετεγκριτικά δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες

 

 

 

 

 

Μονοθεραπεία με nivolumab

Nivolumab σε συνδυασμό με

 

 

ipilimumab

Λοιμώξεις και

παρασιτώσεις

 

Συχνές

λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού

πνευμονίαα, λοίμωξη του ανώτερου

 

συστήματος

αναπνευστικού συστήματος

Όχι συχνές

πνευμονίαα, βρογχίτιδα

βρογχίτιδα

Νεοπλάσματα

καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (

περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Σπάνιες

ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα

 

 

(λεμφαδενίτιδα Kikuchi)

 

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές

ουδετεροπενία α,β

 

Συχνές

 

ηωσινοφιλία

Όχι συχνές

ηωσινοφιλία

 

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

 

Συχνές

σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδρασηγ,

σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδρασηγ,

 

υπερευαισθησίαγ

υπερευαισθησία

Όχι συχνές

 

σαρκοείδωση

Μη γνωστή

Απόρριψη του μοσχεύματος συμπαγούς

Απόρριψη του μοσχεύματος συμπαγούς

 

οργάνου

οργάνου

Σπάνιες

αναφυλακτική αντίδρασηγ

 

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

Πολύ συχνές

 

υποθυρεοειδισμός

Συχνές

υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός,

ανεπάρκεια των επινεφριδίων,

 

υπεργλυκαιμίαγ

υποϋποφυσισμός, υποφυσίτιδα,

 

 

υπερθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα,

 

 

υπεργλυκαιμίαγ

Όχι συχνές

ανεπάρκεια των επινεφριδίων,

διαβητική κετοξέωση, σακχαρώδης

 

υποϋποφυσισμός, υποφυσίτιδα,

διαβήτης

 

θυρεοειδίτιδα

 

Σπάνιες

σακχαρώδης διαβήτης, διαβητική

 

 

κετοξέωση

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

Πολύ συχνές

 

μειωμένη όρεξη

Συχνές

μειωμένη όρεξη

αφυδάτωση

Όχι συχνές

αφυδάτωση, μεταβολική οξέωση

 

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

 

Συχνές

 

ηπατίτιδαγ

Όχι συχνές

ηπατίτιδαγ

 

Σπάνιες

χολόσταση

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

Πολύ συχνές

 

κεφαλαλγία

Συχνές

περιφερική νευροπάθεια, κεφαλαλγία,

περιφερική νευροπάθεια, ζάλη

 

ζάλη

 

Όχι συχνές

Πολυνευροπάθεια

σύνδρομο Guillain-Barré,

 

 

πολυνευροπάθεια, νευρίτιδα, παράλυση

 

 

περονιαίου νεύρου, αυτοάνοση

 

 

νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης

 

 

της πάρεσης του προσωπικού νεύρου

 

 

και του απαγωγού νεύρου),

 

 

εγκεφαλίτιδαγ

Σπάνιες

σύνδρομο Guillain-Barré, απομυελίνωση,

 

 

 

μυασθενικό σύνδρομο, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάρεσης του προσωπικού νεύρου και του απαγωγού νεύρου), εγκεφαλίτιδαα,γ

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές

 

ραγοειδίτιδα, θαμπή όραση

Όχι συχνές

Ραγοειδίτιδα, θαμπή όραση, ξηροφθαλμία

 

Καρδιακές

διαταραχές

 

Συχνές

 

ταχυκαρδία

Όχι συχνές

ταχυκαρδία

αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης της

 

 

κοιλιακής αρρυθμίας)δ, κολπική

 

 

μαρμαρυγή, μυοκαρδίτιδα α, στ

Σπάνιες

αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης της

 

 

κοιλιακής αρρυθμίας)δ, κολπική

 

 

μαρμαρυγή, μυοκαρδίτιδα α, στ

 

Αγγειακές διαταραχές

 

Συχνές

υπέρταση

υπέρταση

Σπάνιες

αγγειίτιδα

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Συχνές

πνευμονίτιδαα,γ, δύσπνοιαα, βήχας

πνευμονίτιδαα,γ, πνευμονική εμβολήα,

 

 

δύσπνοια, βήχας

Όχι συχνές

υπεζωκοτική συλλογή

υπεζωκοτική συλλογή

Σπάνιες

διήθηση πνεύμονα

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

 

Πολύ συχνές

διάρροια, ναυτία

κολίτιδα, διάρροια, έμετος, ναυτία,

 

 

κοιλιακό άλγος

Συχνές

στοματίτιδα, έμετος, κοιλιακό άλγος,

στοματίτιδα, γαστρίτιδα,

 

δυσκοιλιότητα, ξηροστομία

δυσκοιλιότητα, ξηροστομία

Όχι συχνές

κολίτιδα, παγκρεατίτιδα

παγκρεατίτιδα, διάτρηση του εντέρου,

 

 

δωδεκαδακτυλίτιδα

Σπάνιες

γαστρίτιδα, δωδεκαδακτυλικό έλκος

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

Πολύ συχνές

εξάνθημαε, κνησμός

εξάνθημαε, κνησμός

Συχνές

λεύκη, ξηροδερμία, ερύθημα, αλωπεκία

λεύκη, ξηροδερμία, ερύθημα,

 

 

αλωπεκία, κνίδωση

Όχι συχνές

πολύμορφο ερύθημα, ψωρίαση,

ψωρίαση

 

ροδόχρους ακμή, κνίδωση

 

Σπάνιες

τοξική επιδερμική νεκρόλυσηα,στ,

τοξική επιδερμική νεκρόλυσηα,στ,

 

σύνδρομο Stevens-Johnsonα,στ

σύνδρομο Stevens-Johnsonστ

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές

 

αρθραλγία

Συχνές

μυοσκελετικός πόνοςζ, αρθραλγία

μυοσκελετικός πόνοςζ

Όχι συχνές

ρευματική πολυμυαλγία, αρθρίτιδα

σπονδυλαρθροπάθεια, σύνδρομο

 

 

Sjogren, αρθρίτιδα, μυοπάθεια,

 

 

μυοσίτιδα α,στ, ραβδομυόλυση α,στ

Σπάνιες

Μυοπάθεια, μυοσίτιδα α,στ, ραβδομυόλυση

 

 

α,στ

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

Συχνές

 

νεφρική ανεπάρκειαα,γ

Όχι συχνές

διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων

διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων

 

σωληναρίων, νεφρική ανεπάρκειαα,γ

σωληναρίων

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Πολύ συχνές

κόπωση

κόπωση, πυρεξία

Συχνές

πυρεξία, οίδημα (συμπεριλαμβανομένου

οίδημα (συμπεριλαμβανομένου του

 

 

 

του περιφερικού οιδήματος)

περιφερικού οιδήματος), άλγος

Όχι συχνές

άλγος, θωρακικό άλγος

θωρακικό άλγος

Παρακλινικές

εξετάσειςβ

 

Πολύ συχνές

αυξημένη AST, αυξημένη ALT, αυξημένη

αυξημένη AST, αυξημένη ALT,

 

αλκαλική φωσφατάση, αυξημένη λιπάση,

αυξημένη ολική χολερυθρίνη, αυξημένη

 

αυξημένη αμυλάση, υπασβεστιαιμία,

αλκαλική φωσφατάση, αυξημένη

 

αυξημένη κρεατινίνη, λεμφοπενία,

λιπάση, αυξημένη αμυλάση, αυξημένη

 

λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία,

κρεατινίνη, λεμφοπενία, λευκοπενία,

 

υπερασβεστιαιμία, υπερκαλιαιμία,

ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία,

 

υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία,

υπασβεστιαιμία, υπερκαλιαιμία,

 

υπονατριαιμία

υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία,

 

 

υπονατριαιμία

Συχνές

αυξημένη ολική χολερυθρίνη,

υπερασβεστιαιμία, υπερμαγνησιαιμία,

 

υπερμαγνησιαιμία, υπερνατριαιμία,

υπερνατριαιμία, μειωμένο σωματικό

 

μειωμένο σωματικό βάρος

βάρος

αΈχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά σε κλινικές μελέτες που έχουν ολοκληρωθεί ή βρίσκονται σε εξέλιξη.

βΟι συχνότητες των εργαστηριακών όρων αντιπροσωπεύουν την αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση των εργαστηριακών μετρήσεων από την έναρξη της μελέτης. Ανατρέξτε παρακάτω στην παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές».

γΈχουν αναφερθεί απειλητικά για τη ζωή περιστατικά σε κλινικές μελέτες που έχουν ολοκληρωθεί ή βρίσκονται σε εξέλιξη.

δΗ συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στην κατηγορία οργανικού συστήματος των καρδιακών διαταραχών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, ήταν υψηλότερη στην ομάδα του nivolumab σε σύγκριση με την ομάδα της χημειοθεραπείας στον πληθυσμό με μεταστατικό μελάνωμα μετά τη χορήγηση αναστολέα CTLA4/BRAF. Τα ποσοστά επίπτωσης ανά 100 άτομα-έτη έκθεσης ήταν 9,3 έναντι 0. Σοβαρά καρδιακά συμβάντα αναφέρθηκαν από το 4,9% των ασθενών στην ομάδα που λάμβανε nivolumab έναντι 0 στην ομάδα που λάμβανε θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Η

συχνότητα των καρδιακών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλότερη στην ομάδα του nivolumab από ό,τι στην ομάδα της δακαρβαζίνης στον πληθυσμό με μεταστατικό μελάνωμα που δεν είχε λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Οι ερευνητές θεώρησαν όλα τα ανεπιθύμητα συμβάντα ως μη σχετιζόμενα με το

nivolumab εκτός από την αρρυθμία (κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία και κοιλιακή αρρυθμία).

εΤο εξάνθημα αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα, το θυλακιώδες εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το ιλαροειδές εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το φλυκταινώδες εξάνθημα, το βλατιδολεπιδώδες εξάνθημα, το γενικευμένο εξάνθημα, το αποφολιδωτικό εξάνθημα, τη δερματίτιδα, την ομοιάζουσα με ακμή δερματίτιδα, την αλλεργική δερματίτιδα, την ατοπική δερματίτιδα, την πομφολυγώδη δερματίτιδα, την αποφολιδωτική δερματίτιδα, την δερματίτιδα που μοιάζει με ψωρίαση, το φαρμακευτικό εξάνθημα και το πεμφιγοειδές.

στ

Αναφέρθηκε σε μελέτες εκτός του συγκεντρωτικού συνόλου δεδομένων. Η συχνότητα βασίζεται στην

 

έκθεση σε ολόκληρο το πρόγραμμα.

ζΟ μυοσκελετικός πόνος αποτελεί ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει οσφυαλγία, οστικό πόνο, μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, μυοσκελετική δυσανεξία, μυαλγία, αυχεναλγία, άλγος στα άκρα και άλγος σπονδυλικής στήλης.

Το συνολικό προφίλ ασφαλείας του nivolumab 3 mg/kg σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα

(n = 348) συμφωνούσε με αυτό που έχει τεκμηριωθεί σε διάφορους τύπους όγκων για τη θεραπεία με nivolumab.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab συνδέονται με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες απέδραμαν με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οριστική διακοπή της θεραπείας απαιτήθηκε σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab για σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα (16% και 0,7%, αντίστοιχα), σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα (9% και 1,1%) και σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες (2,5% και 0,1%). Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν κάποιο συμβάν, χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης) απαιτήθηκε για ένα μεγαλύτερο

ποσοστό ασθενών που έλαβαν το σχήμα συνδυασμού σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab για την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό κολίτιδας (47% και 13%, αντίστοιχα) και της σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδας (46% και 19%). Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας και της πνευμονικής διήθησης, ήταν 3,0% (67/2.227). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και

αναφέρθηκαν στο 0,7% (16/2.227) και στο 1,5% (34/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 0,7% (16/2.227) και σε ποσοστό <0,1% (1/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 3,3 μήνες (εύρος: 0,0-19,6). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 52 ασθενείς (78%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5,6 εβδομάδες (εύρος: 0,1+-53,1+). Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.

Σε μελέτες του ουροθηλιακού καρκινώματος, αναφέρθηκαν δύο περιστατικά πνευμονίτιδας Βαθμού 5 σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab.

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η επίπτωση πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 7,4% (33/448). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 4,5% (20/448), 1,1% (5/448) και 0,2% (1/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Ένα περιστατικό πνευμονίτιδας Βαθμού 3 παρουσίασε επιδείνωση σε διάστημα 11 ημερών με θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 2,3 μήνες (εύρος: 0,7-6,7). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 29 ασθενείς (87,9%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 6,1 εβδομάδες (εύρος: 0,3-46,9+).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση διάρροιας, κολίτιδας ή συχνών κενώσεων ήταν 12,6% (280/2.227). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 8,6% (191/2.227) και στο 2,7% (61/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 1,3% (28/2.227) των ασθενών. Σε αυτές τις μελέτες δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 4 ή 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 0,0-20,9). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 247 ασθενείς (89%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 1,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-88,3+).

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η επίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας ήταν 45,5% (204/448). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 13,2% (59/448), 15,4% (69/448) και 0,4% (2/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,1 μήνες (εύρος: 0,0-10,4). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 184 ασθενείς (90,6%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 3,0 εβδομάδες (εύρος: 0,1-78,7+).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 6,4% (142/2.227). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 3,5% (77/2.227) και στο 1,2% (26/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 1,4% (31/2.227) και στο 0,4% (8/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,9 μήνες (εύρος: 0,0-18,7).Υποχώρηση σημειώθηκε σε 106 ασθενείς (75%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-82,6+).

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 27,9% (125/448). Περιστατικά Βαθμού 2,

Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) και 1,8% (8/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση

ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 0,0-11,0). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 116 ασθενείς (92,8%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5,0 εβδομάδες (εύρος: 0,1-53,1).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν 2,7% (60/2.227). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 1,5% (34/2.227) και στο 0,7% (16/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 0,4% (9/2.227) και σε ποσοστό <0,1% (1/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες δεν αναφέρθηκε νεφρίτιδα ή νεφρική δυσλειτουργία Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 2,3 μήνες (εύρος: 0,0-18,2). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 35 ασθενείς (60%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 12,1 εβδομάδες

(εύρος: 0,1+-77,1+).

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η επίπτωση νεφρίτιδας και νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν 4,2% (19/448). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 1,1% (5/448), 0,9% (4/448) και 0,7% (3/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 2,6 μήνες (εύρος: 0,5-14.7). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 17 ασθενείς (89,5%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 1,9 εβδομάδες (εύρος: 0,4-42,6+).

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση θυρεοειδικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένου του υποθυρεοειδισμού ή του υπερθυρεοειδισμού, ήταν 8,5% (190/2.227). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 3,8% (84/2.227) και στο 4,7% (104/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Θυρεοειδικές διαταραχές Βαθμού 3 αναφέρθηκαν σε <0,1% (2/2.227) των ασθενών. Αναφέρθηκαν περιστατικά υποφυσίτιδας (1 Βαθμού 1, 1 Βαθμού 2, 3 Βαθμού 3 και 1 Βαθμού 4), υποϋποφυσισμού (4 Βαθμού 2 και

1 Βαθμού 3), επινεφριδικής ανεπάρκειας (1 Βαθμού 1, 5 Βαθμού 2 και 5 Βαθμού 3), σακχαρώδους διαβήτη (1 Βαθμού 2) και διαβητικής κετοξέωσης (2 Βαθμού 3). Σε αυτές τις μελέτες δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 0,0-14,0). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 96 ασθενείς (46%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 42,1 εβδομάδες (0,4-96,1+).

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η επίπτωση διαταραχών του θυρεοειδούς ήταν 23,7% (106/448). Οι διαταραχές του θυρεοειδούς Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 13,4% (60/448) και 1,6% (7/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Υποφυσίτιδα Βαθμού 2 και Βαθμού 3 εμφανίστηκε στο 6,0% (27/448) και 1,8% (8/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Βαθμού 2 και Βαθμού 3 εμφανίστηκαν η κάθε μία στο 1,1% (5/448), ενώ επινεφριδιακή ανεπάρκεια Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 0,2% (1/448) των ασθενών. Σακχαρώδης διαβήτης Βαθμού 1 και Βαθμού 2 και διαβητική κετοξέωση Βαθμού 4 αναφέρθηκαν το κάθε ένα στο 0,2% (1/448) των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε ενδοκρινοπάθεια Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν 1,5 μήνες (εύρος: 0,0-10,1). Υποχώρηση παρουσιάστηκε σε 59 ασθενείς (45,0%). Ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμάνθηκε από 0,4 έως 74,4+ εβδομάδες.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση εξανθήματος ήταν 25,6% (569/2.227). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 19,9% (444/2.227) των ασθενών. Περιστατικά Βαθμού 2 και Βαθμού 3

αναφέρθηκαν στο 4,7% (105/2.227) και στο 0,9% (20/2.227) των ασθενών, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 4 ή 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 0,0-17,2). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 349 ασθενείς (62%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 16,1 εβδομάδες (0,1-113,7+).

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η επίπτωση εξανθήματος ήταν 63,4% (284/448). Περιστατικά Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 19,2% (86/448) και 7,4% (33/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 4 ή 5. Ο

διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 0,5 μήνες (εύρος: 0,0-9,7). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 192 ασθενείς (67,6%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 10,4 εβδομάδες (εύρος: 0,1-74,0+).

Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά SJS και TEN, ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων ήταν 5,0% (111/2.227), συμπεριλαμβανομένων 5 περιστατικών Βαθμού 3 και 2 περιστατικών Βαθμού 4.

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων ήταν 3,8% (17/448), όλες εκ των οποίων ήταν βαρύτητας Βαθμού 1 ή 2. Περιστατικά Βαθμού 2 αναφέρθηκαν στο 2,2% (10/448) των ασθενών. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά Βαθμού 3-5.

Επιπλοκές της αλλογενούς HSCT στο κλασσικό λέμφωμα Hodgkin

Σε 40 αξιολογηθέντες ασθενείς από δύο μελέτες του cHL, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αλλογενή HSCT μετά από διακοπή της μονοθεραπείας με nivolumab, αναφέρθηκε Βαθμού 3 ή 4 οξεία GVHD σε 7/40 ασθενείς (17,5%). Σε δύο ασθενείς (5%) αναφέρθηκε υπεροξεία GVHD, που ορίζεται ως εμφάνιση οξείας GVHD εντός 14 ημερών από την έγχυση αρχέγονων κυττάρων. Εμπύρετο σύνδρομο που χρειάζεται στεροειδή, χωρίς προσδιορισμένη λοιμώδη αιτιολογία, αναφέρθηκε σε έξι ασθενείς (15%) εντός των πρώτων 6 εβδομάδων μετά τη μεταμόσχευση, με πέντε ασθενείς να ανταποκρίνονται στα στεροειδή. Ηπατική φλεβοαποφρακτική νόσος εμφανίστηκε σε έναν ασθενή ο οποίος κατέληξε

από GVHD και πολυοργανική ανεπάρκεια. Έξι από τους 40 ασθενείς (15%) κατέληξαν από επιπλοκές της αλλογενούς HSCT μετά το nivolumab. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης των 40 ασθενών από την επακόλουθη αλλογενή HSCT ήταν 2,9 μήνες (εύρος: 0-22 μήνες).

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν μεταβολή σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 4,7% για την αναιμία (όλα τα συμβάματα ήταν Βαθμού 3), 0,6% για τη θρομβοπενία, 9,5% για τη λεμφοπενία, 0,9% για την ουδετεροπενία, 1,7% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 2,6% για την αυξημένη AST, 2,2% για την αυξημένη ALT, 0,9% για την αυξημένη ολική χολερυθρίνη, 0,6% για την αυξημένη κρεατινίνη, 2,3% για την αυξημένη αμυλάση, 6,5% για την αυξημένη λιπάση, 5,8% για την υπονατριαιμία, 1,8% για την υπερκαλιαιμία, 1,4% για την υποκαλιαιμία, 1,3% για την υπερασβεστιαιμία, 0,7% για την υπερμαγνησιαιμία, 0,5% για την υπομαγνησιαιμία, 0,6% για την υπασβεστιαιμία, 1,0% για τη λευκοπενία και 0,1% για την υπερνατριαιμία.

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 2,8% για την αναιμία (όλα τα συμβάματα ήταν Βαθμού 3), 1,2% για τη θρομβοπενία, 0,5% για τη λευκοπενία, 6,4% για τη λεμφοπενία, 0,7% για την ουδετεροπενία, 4,1% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 11,9% για την αυξημένη AST,

14,6% για την αυξημένη ALT, 0,9% για την αυξημένη ολική χολερυθρίνη, 2,4% για την αυξημένη κρεατινίνη, 8,5% για την αυξημένη αμυλάση, 18,2% για την αυξημένη λιπάση, 1,3% για την υπασβεστιαιμία, 0,3% για κάθε μία από την υπερασβεστιαιμία, την υπερκαλιαιμία, την υπερμαγνησιαιμία και την υπερνατριαιμία, 4,5% για την υποκαλιαιμία και 9,2% για την υπονατριαιμία.

Ανοσογονικότητα

Από τους 2.022 ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων έναντι του προϊόντος, 231 ασθενείς (11,4%) βρέθηκαν θετικοί σε αντισώματα κατά του προϊόντος που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία και δεκαπέντε ασθενείς (0,7%) βρέθηκαν θετικοί σε εξουδετερωτικά αντισώματα.

Από τους 394 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του nivolumab, 149 (37,8%) ασθενείς βρέθηκαν θετικοί σε αντισώματα έναντι του nivolumab που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία και 18 ασθενείς (4,6%) βρέθηκαν θετικοί σε εξουδετερωτικά αντισώματα.

Παρά το ότι η κάθαρση του nivolumab αυξήθηκε κατά 25% παρουσία αντισωμάτων έναντι του nivolumab, δεν υπήρχαν ενδείξεις για απώλεια της αποτελεσματικότητας ή μεταβολή του προφίλ τοξικότητας παρουσία αντισωμάτων έναντι του nivolumab με βάση τις αναλύσεις φαρμακοκινητικής και έκθεσης-ανταπόκρισης τόσο για τη μονοθεραπεία όσο και για το συνδυασμό.

Ηλικιωμένοι Δεν αναφέρθηκαν συνολικές διαφορές ως προς την ασφάλεια μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) και

νεότερων ασθενών (< 65 ετών). Τα δεδομένα από ασθενείς με NSCLC και SCCHN ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 5.1). Τα δεδομένα από ασθενείς με cHL ηλικίας 65 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Στη μελέτη του NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων (CA209057), το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία στην έναρξη της μελέτης ήταν συγκρίσιμο με αυτό στο συνολικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος εντός των υπο-ομάδων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας στις κλινικές δοκιμές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να ξεκινά αμέσως κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα.

κωδικός ATC: L01XC17.

Μηχανισμός δράσης

Το nivolumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (HuMAb) ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα της πρωτεΐνης προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1) και αναστέλλει την αλληλεπίδραση με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Ο υποδοχέας PD-1 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της δραστηριότητας των T-κυττάρων, ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι συμμετέχει στον έλεγχο της ανοσολογικής απάντησης των T-κυττάρων. Η σύνδεση του PD-1 με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2, οι οποίοι εκφράζονται σε αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και μπορεί να εκφράζονται από όγκους ή άλλα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου, οδηγεί σε αναστολή του πολλαπλασιασμού των T-κυττάρων, καθώς και της απελευθέρωσης κυτταροκινών. Το nivolumab ενισχύει την απάντηση των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αντινεοπλασματικής απάντησης, μέσω αναστολής της πρόσδεσης της PD-1 στους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Σε συγγενή μοντέλα ποντικών, η αναστολή της δραστηριότητας της PD-1 οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη του όγκου.

Η αναστολή που προκαλείται από το συνδυασμό του nivolumab (αντι-PD-1) με ipilimumab (αντι-CTLA-4) οδηγεί σε βελτιωμένη αντινεοπλασματική ανταπόκριση στο μεταστατικό μελάνωμα. Σε συγγενή καρκινικά μοντέλα ποντικών, ο διπλός αποκλεισμός του PD-1 και του CTLA-4 οδήγησε σε συνεργιστική αντινεοπλασματική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελάνωμα

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη έναντι δακαρβαζίνης (CA209066)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209066). Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) με επιβεβαιωμένο, πρωτοθεραπευόμενο, Σταδίου III ή IV μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου και βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, οφθαλμικό μελάνωμα ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή την αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 418 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab (n = 210) 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε δακαρβαζίνη (n = 208) 1000 mg/m2 χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο και το στάδιο M (M0/M1a/M1b έναντι M1c). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Θεραπεία μετά την εξέλιξη της νόσου επετράπη σε ασθενείς οι οποίοι είχαν κλινικό όφελος και δεν εμφάνισαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες με το φάρμακο της μελέτης, με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 6 εβδομάδες για το πρώτο έτος και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο όσον αφορά την αποτελεσματικότητα ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία όσον αφορά την

αποτελεσματικότητα ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR).

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 18-87), το 59% ήταν άνδρες και το 99,5% ήταν λευκοί. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν βαθμολογία λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (64%) ή 1 (34%). Το εξήντα ένα τοις εκατό των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη είχαν νόσο σταδίου M1c. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν δερματικό μελάνωμα και το 11% μελάνωμα του βλεννογόνου. Το 35% των ασθενών είχαν μελάνωμα θετικό ως προς το PD-L1 (5% έκφραση στην μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων). Το δεκαέξι τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν επικουρική θεραπεία. Η πιο συχνή επικουρική θεραπεία ήταν ιντερφερόνη (9%). Το τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το 37% των ασθενών είχαν αρχικό επίπεδο LDH μεγαλύτερο από το ULN κατά την ένταξη στη μελέτη.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209066)

Πιθανότητα Επιβίωσης

 

 

Συνολική Επιβίωση (Μήνες)

 

 

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

Δακαρβαζίνη

 

 

 

 

 

 

──∆─── Nivolumab (συμβάντα: 50/210), διάμεση τιμή και 95% CI: Μ/

- - -- - - Δακαρβαζίνη (συμβάντα: 96/208), διάμεση τιμή και 95% CI: 10,84 (9,33, 12,09)

Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την OS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών συμπεριλαμβανομένων των ομάδων με βάση την αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, το στάδιο M, το ιστορικό των μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το αρχικό επίπεδο της LDH. Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου).

Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η έναρξη της δράσης του nivolumab είναι καθυστερημένη, με αποτέλεσμα να χρειάζονται 2-3 μήνες έως ότου εμφανιστεί η υπεροχή του οφέλους του nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209066)

 

 

 

nivolumab

 

δακαρβαζίνη

 

(n = 210)

 

(n = 208)

Συνολική επιβίωση

 

 

 

 

 

Συμβάντα

50 (23,8%)

 

96 (46,2%)

Αναλογία κινδύνου

 

 

0,42

 

 

99,79% CI

 

 

(0,25, 0,73)

 

 

95% CI

 

 

(0,30, 0,60)

 

 

τιμή p

 

 

< 0,0001

 

 

Διάμεση τιμή (95% CI)

Δεν επετεύχθη

 

10,8 (9,33, 12,09)

Ποσοστό (95% CI)

 

 

 

 

 

Στους 6 μήνες

84,1 (78,3, 88,5)

 

71,8 (64,9, 77,6)

Στους 12 μήνες

72,9 (65,5, 78,9)

 

42,1 (33,0, 50,9)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη

 

 

 

 

 

Συμβάντα

108 (51,4%)

 

163 (78,4%)

Αναλογία κινδύνου

 

 

0,43

 

 

95% CI

 

 

(0,34, 0,56)

 

 

τιμή p

 

 

< 0,0001

 

 

Διάμεση τιμή (95% CI)

5,1 (3,48, 10,81)

 

2,2 (2,10, 2,40)

Ποσοστό (95% CI)

48,0 (40,8, 54,9)

 

18,5 (13,1, 24,6)

Στους 6 μήνες

 

Στους 12 μήνες

41,8 (34,0, 49,3)

 

 

ΜΔ

Αντικειμενική ανταπόκριση

(40,0%)

 

(13,9%)

(95% CI)

(33,3, 47,0)

 

(9,5, 19,4)

Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)

 

 

4,06 (2,52, 6,54)

 

 

Τιμή p

 

 

< 0,0001

 

 

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

(7,6%)

 

(1,0%)

Μερική ανταπόκριση (PR)

(32,4%)

 

(13,0%)

Σταθερή νόσος (SD)

(16,7%)

 

(22,1%)

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

 

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

Δεν επετεύχθη

(0+-12,5+)

6,0

(1,1-10,0+)

Διάμεσος χρόνος έως την

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

2,1

(1,2-7,6)

 

2,1

(1,8-3,6)

Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη έναντι χημειοθεραπείας (CA209037)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209037). Η μελέτη συμπεριέλαβε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με ipilimumab ή μετά από αυτή και, εάν ήταν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600, είχαν επίσης παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα της κινάσης BRAF ή μετά από αυτή. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, οφθαλμικό μελάνωμα, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα ή γνωστό ιστορικό ανεπιθύμητων ενεργειών υψηλού βαθμού (Βαθμού 4 σύμφωνα με τα CTCAE v4.0) που σχετίζονταν με προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab, εκτός εάν επρόκειτο για ναυτία, κόπωση, αντιδράσεις στην έγχυση ή ενδοκρινοπάθειες που υποχώρησαν.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 405 ασθενείς σε λήψη είτε nivolumab (n = 272), χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών στη δόση των 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, είτε χημειοθεραπείας (n = 133), η οποία αποτελείτο είτε από δακαρβαζίνη (1.000 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες), είτε από καρβοπλατίνη (AUC 6 κάθε 3 εβδομάδες) και πακλιταξέλη (175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες) σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση ως προς το

BRAF και το PD-L1 στον όγκο καθώς και τη βέλτιστη ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab.

Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία όσον αφορά την αποτελεσματικότητα ήταν το επιβεβαιωμένο ORR στους πρώτους 120 ασθενείς που έλαβαν nivolumab, μετρούμενο από μία ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογικής αξιολόγησης (IRRC) με βάση τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1, καθώς και η σύγκριση της OS με nivolumab έναντι εκείνης με χημειοθεραπεία. Στα υπόλοιπα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνονταν η διάρκεια και ο χρόνος εκδήλωσης της ανταπόκρισης.

Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 23-88). Το 64% των ασθενών ήταν άνδρες και το 98% ήταν λευκοί. Οι βαθμολογίες λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 για το 61% των ασθενών και 1 για το 39% των ασθενών. Η πλειοψηφία των ασθενών (75%) είχαν νόσο σταδίου M1c κατά την είσοδο στη μελέτη. Το 73% των ασθενών είχαν δερματικό μελάνωμα και το 10% είχαν μελάνωμα του βλεννογόνου. Ο αριθμός των συστηματικών σχημάτων που είχαν ληφθεί προηγουμένως ήταν 1 για το 27% των ασθενών, 2 για το 51% των ασθενών και > 2 για το 21% των ασθενών. Το 22% των ασθενών είχαν όγκους που βρέθηκαν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF και το 50% των ασθενών είχαν όγκους που θεωρήθηκαν θετικοί ως προς το PD-L1. Στο 64% των ασθενών δεν υπήρξε προηγούμενο κλινικό όφελος (CR/PR ή SD) υπό θεραπεία με ipilimumab. Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των ομάδων, με εξαίρεση το ποσοστό των ασθενών με ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων (19% και 13% στη ομάδα του nivolumab και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα) και το ποσοστό των ασθενών με LDH μεγαλύτερη από το ULN στην έναρξη της μελέτης (51% και 35%, αντίστοιχα).

Κατά το χρόνο αυτής της τελικής ανάλυσης του ORR, αναλύθηκαν αποτελέσματα από 120 ασθενείς που έλαβαν nivolumab και 47 ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε παρακολούθηση για ένα ελάχιστο χρονικό διάστημα 6 μηνών. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση, χρόνος και διάρκεια ανταπόκρισης (CA209037)

 

 

nivolumab

χημειοθεραπεία

 

 

(n = 120)

 

(n = 47)

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική

(31,7%)

(10,6%)

ανταπόκριση (IRRC)

 

 

 

 

(95% CI)

 

(23,5, 40,8)

(3,5, 23,1)

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

(3,3%)

 

Μερική ανταπόκριση (PR)

(28,3%)

(10,6%)

Σταθερή νόσος (SD)

(23,3%)

(34,0%)

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

Δεν επετεύχθη

3,6

(Μη διαθέσιμο)

Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

2,1

(1,6-7,4)

3,5

(2,1-6,1)

Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η έναρξη της δράσης του nivolumab είναι καθυστερημένη, με αποτέλεσμα να χρειάζονται 2-3 μήνες έως ότου εμφανιστεί η υπεροχή του οφέλους του nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας.

Ενημερωμένη ανάλυση (παρακολούθηση 24 μηνών)

Στο σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών, το ORR ήταν 27,2% (95% CI: 22,0, 32,9) στην ομάδα του nivolumab και 9,8% (95% CI: 5,3, 16,1) στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 31,9 μήνες (εύρος: 1,4+-31,9) και 12,8 μήνες (εύρος: 1,3+-13,6+), αντιστοίχως. Ο HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 1,03 (95% CI: 0,78, 1,36). Το ORR και η PFS αξιολογήθηκαν από την IRRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του nivolumab και της χημειοθεραπείας στην τελική ανάλυση της OS. Η κύρια ανάλυση της OS δεν είχε προσαρμοστεί ώστε να λάβει υπόψη τις επακόλουθες θεραπείες, όπου 54 (40,6%) ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν επακόλουθη θεραπεία κατά του PD1. Στην OS ενδέχεται να υπάρχουν συγχυτικές επιδράσεις από την απόσυρση, την έλλειψη ισορροπίας στις επακόλουθες θεραπείες και τις διαφορές στους αρχικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που είχαν αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες (αυξημένη LDH και μεταστάσεις στον εγκέφαλο) ήταν περισσότεροι στην ομάδα του nivolumab από ό,τι στην ομάδα της χημειοθεραπείας.

Αποτελεσματικότητα βάσει της κατάστασης BRAF: Αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab (σύμφωνα με τον ορισμό του συμπρωτεύοντος καταληκτικού σημείου) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ή χωρίς θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Τα ORR στην υποομάδα των ασθενών που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF ήταν 17% (95% CI: 8,4, 29,0) για το nivolumab και

11% (95% CI: 2,4, 29,2) για τη χημειοθεραπεία, ενώ στην υποομάδα των ασθενών με BRAF φυσικού τύπου ήταν 30% (95% CI: 24,0, 36,7) και 9% (95% CI: 4,6, 16,7), αντιστοίχως.

Οι HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 1,58 (95% CI: 0,87, 2,87) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF και 0,82 (95% CI: 0,60, 1,12) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου. Οι HR της OS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν

1,32 (95% CI: 0,75, 2,32) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF και 0,83 (95% CI: 0,62, 1,11) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου.

Αποτελεσματικότητα βάσει της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο: Αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του βιολογικού δείκτη (έκφραση του PD-L1 στον όγκο) δεν έχει διασαφηνιστεί πλήρως.

Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1%, το ORR ήταν 33,5% για το nivolumab (n=179, 95% CI: 26,7, 40,9) και 13,5% για τη χημειοθεραπεία (n=74, 95% CI: 6,7, 23,5). Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο <1%, το ORR κατά IRRC ήταν

13,0% (n=69, 95% CI: 6,1, 23,3) και 12,0% (n=25, 95% CI: 2,5, 31,2), αντιστοίχως.

Οι HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 0,76 (95% CI: 0,54, 1,07) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1% και 1,92 (95% CI: 1,05, 3,5) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο <1%.

Οι HR της OS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 0,69 (95% CI: 0,49, 0,96) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1% και 1,52 (95% CI: 0,89, 2,57) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο <1%.

Αυτές οι αναλύσεις υποομάδων θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, δεδομένου του μικρού μεγέθους των υποομάδων και της έλλειψης στατιστικά σημαντικής διαφοράς στην OS στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού.

Ανοικτή, φάσης 1 μελέτη κλιμάκωσης της δόσης (MDX1106-03)

Ηασφάλεια και η ανοχή του nivolumab διερευνήθηκαν σε μία φάσης 1, ανοικτή μελέτη κλιμάκωσης της δόσης σε διάφορους τύπους όγκων, περιλαμβανομένου του κακοήθους μελανώματος. Από τους 306 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και εντάχθηκαν στη μελέτη, οι 107 είχαν

μελάνωμα και έλαβαν nivolumab σε δόσεις των 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ή 10 mg/kg

για μία μέγιστη περίοδο 2 ετών. Σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, αντικειμενική ανταπόκριση αναφέρθηκε σε 33 ασθενείς (31%) με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 22,9 μήνες (95% CI: 17,0, NR).

Ηδιάμεση PFS ήταν 3,7 μήνες (95% CI: 1,9, 9,3). Η διάμεση OS ήταν 17,3 μήνες

(95% CI: 12,5, 37,8) και τα εκτιμώμενα ποσοστά της OS ήταν 42% (95% CI: 32, 51) στα 3 έτη, 35% (95% CI: 26, 44) στα 4 έτη και 34% (95% CI: 25, 43) στα 5 έτη (ελάχιστη παρακολούθηση

45 μηνών).

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ή του nivolumab ως μονοθεραπεία έναντι του ipilimumab ως μονοθεραπεία (CA209067)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ή του nivolumab έναντι της μονοθεραπείας με ipilimumab για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209067). Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων που περιελάμβαναν το nivolumab αξιολογήθηκαν περιγραφικά. Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες ασθενείς με επιβεβαιωμένο, μη χειρουργήσιμο μελάνωμα Σταδίου III ή Σταδίου IV. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική αντινεοπλασματική θεραπεία για μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Επιτρεπόταν προηγούμενη επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία εάν είχε ολοκληρωθεί τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, μελάνωμα του οφθαλμού/του ραγοειδούς χιτώνα ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή την αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 945 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 314), μονοθεραπεία με nivolumab (n = 316) ή μονοθεραπεία με ipilimumab

(n = 315). Οι ασθενείς στο σκέλος συνδυασμού λάμβαναν nivolumab 1 mg/kg σε διάστημα 60 λεπτών και ipilimumab 3 mg/kg σε διάστημα 90 λεπτών χορηγούμενο ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις, και ακολούθως nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία κάθε 2 εβδομάδες. Στο σκέλος μονοθεραπείας με nivolumab, οι ασθενείς έλαβαν nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την έκφραση του PD-L1 (≥ 5% έναντι < 5% έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων), την κατάσταση ως προς το BRAF και το στάδιο M σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου διεξήχθησαν 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και εν συνεχεία κάθε 6 εβδομάδες για το πρώτο έτος και κάθε 12 εβδομάδες, μετέπειτα. Τα συμπρωτεύοντα μέτρα έκβασης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και η OS. Αξιολογήθηκαν επίσης το ORR και διάρκεια της ανταπόκρισης.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας.

Ηδιάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 18 έως 90 έτη), το 65% των ασθενών ήταν άνδρες και το 97% ήταν λευκοί. Η βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (73%) ή 1 (27%).

Ηπλειοψηφία των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου IV κατά AJCC (93%). Το 58% είχαν νόσο M1c κατά την ένταξη στη μελέτη. Το 22% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία. Το 32% των ασθενών είχαν θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Το 26,5% των ασθενών είχαν ≥ 5% έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων. Το 4% των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το 36% των ασθενών είχαν αρχικό επίπεδο LDH μεγαλύτερο από το ULN κατά την ένταξη στη μελέτη. Μεταξύ των ασθενών με ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο, η κατανομή των ασθενών ήταν ομοιόμορφη και στις τρεις ομάδες θεραπείας. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Ηελάχιστη περίοδος παρακολούθησης ήταν 18 μήνες. Τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση δεν ήταν ώριμα κατά τη χρονική στιγμή αυτής της ανάλυσης. Τα αποτελέσματα για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 2 (όλος ο τυχαιοποιημένος πληθυσμός), στην Εικόνα 3 (οριακή τιμή 5%

για το PD-L1 στον όγκο) και στην Εικόνα 4 (οριακή τιμή 1% για το PD-L1 στον όγκο). Οι ανταποκρίσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Εικόνα 2: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (CA209067)

Πιθανότητα Επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη σύμφωνα με τον Ερευνητή (Μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Nivolumab + Ipilimumab

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 161/314), διάμεση τιμή και 95% CI: 11,50 (8,90, 22,18). Ποσοστό PFS στους 12 μήνες και 95% CI: 49% (44, 55)

──∆─── Nivolumab (συμβάντα: 183/316), διάμεση τιμή και 95% CI: 6,87 (4,34, 9,46). Ποσοστό PFS στους 12 μήνες και 95% CI: 42% (36, 47)

- - -- - - Ipilimumab (συμβάντα: 245/315), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,89 (2,79, 3,42) Ποσοστό PFS στους 12 μήνες και 95% CI: 18% (14, 23)

Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab (κύρια ανάλυση) - HR (99,5% CI): 0,42 (0,32, 0,56), τιμή p: < 0,0001

Nivolumab έναντι ipilimumab (κύρια ανάλυση) - HR (99,5% CI): 0,55 (0,42, 0,73), τιμή p: < 0,0001 Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab (περιγραφική ανάλυση) - HR (95% CI): 0,76 (0,62, 0,95)

Εικόνα 3: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 5% (CA209067)

Έκφραση PD-L1 < 5%

ΠιθανότηταΕπιβίωσηςχωρίςεξέλιξη

 

 

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (Μήνες)

 

 

 

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (συμβάντα: 111/210), διάμεση τιμή και 95% CI: 11,10 (7,98, 22,18) ──∆─── Nivolumab (συμβάντα: 125/208), διάμεση τιμή και 95% CI: 5,32 (2,83, 7,06)

-- -- - - Ipilimumab (συμβάντα: 159/202), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,83 (2,76, 3,09)

Nivolumab+Ipilimumab έναντι Ipilimumab – αναλογία κινδύνου: 0,42 (0,33, 0,54)

Nivolumab έναντι Ipilimumab - αναλογία κινδύνου: 0,57 (0,45, 0,72)

Nivolumab+Ipilimumab έναντι Nivolumab - αναλογία κινδύνου: 0,74 (0,58, 0,96)

Έκφραση PD-L1 ≥ 5%

Πιθανότητα Επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

 

 

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (Μήνες)

 

 

 

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (συμβάντα: 29/68), διάμεση τιμή και 95% CI: Μ. . (9,72, Μ. .) ──∆─── Nivolumab (συμβάντα: 38/80), διάμεση τιμή και 95% CI: 21,95 (8,90, Μ. .)

-- -- - - Ipilimumab (συμβάντα: 57/75), διάμεση τιμή και 95% CI: 3,94 (2,79, 4,21)

Nivolumab+Ipilimumab έναντι Ipilimumab - αναλογία κινδύνου: 0,35 (0,22, 0,55)

Nivolumab έναντι Ipilimumab - αναλογία κινδύνου: 0,41 (0,27, 0,62)

Nivolumab+Ipilimumab έναντι Nivolumab - αναλογία κινδύνου: 0,87 (0,54, 1,41)

Εικόνα 4: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 1% (CA209067)

Έκφραση PD-L1 < 1%

Πιθανότητα Επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

 

 

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (Μήνες)

 

 

 

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (συμβάντα: 63/123), διάμεση τιμή και 95% CI: 11,24 (6,93, 23,03) ──∆─── Nivolumab (συμβάντα: 77/117), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,83 (2,76, 5,13)

-- -- - - Ipilimumab (συμβάντα: 87/113), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,79 (2,66, 2,96)

Nivolumab+Ipilimumab έναντι Ipilimumab - αναλογία κινδύνου: 0,39 (0,28, 0,54) Nivolumab έναντι Ipilimumab - αναλογία κινδύνου: 0,65 (0,48, 0,88) Nivolumab+Ipilimumab έναντι Nivolumab - αναλογία κινδύνου: 0,60 (0,43, 0,84)

Έκφραση PD-L1 ≥ 1%

Πιθανότητα Επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

 

 

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (Μήνες)

 

 

 

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

Nivolumab + Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (συμβάντα: 77/155), διάμεση τιμή και 95% CI: 12,35 (8,74, Μ. .) ──∆─── Nivolumab (συμβάντα: 86/171), διάμεση τιμή και 95% CI: 14,00 (7,03, Μ. .)

-- -- - - Ipilimumab (συμβάντα: 129/164), διάμεση τιμή και 95% CI: 3,91 (2,83, 4,17)

Nivolumab+Ipilimumab έναντι Ipilimumab - αναλογία κινδύνου: 0,42 (0,31, 0,55)

Nivolumab έναντι Ipilimumab - αναλογία κινδύνου: 0,44 (0,34, 0,58)

Nivolumab+Ipilimumab έναντι Nivolumab - αναλογία κινδύνου: 0,94 (0,69, 1,28)

Πίνακας 5: Αντικειμενική ανταπόκριση (CA209067)

 

nivolumab +

 

 

 

ipilimumab

nivolumab

ipilimumab

 

(n = 314)

(n = 316)

(n = 315)

Αντικειμενική ανταπόκριση

181 (58%)

138 (44%)

60 (19%)

(95% CI)

(52,0, 63,2)

(38,1, 49,3)

(14,9, 23,8)

Λόγος πιθανοτήτων (έναντι

6,09

3,40

 

ipilimumab)

 

 

 

 

(99,5% CI)

(3,59, 10,33)

(2,02, 5,72)

 

Τιμή p

< 0,0001

< 0,0001

 

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

38 (12%)

31 (10%)

7 (2%)

Μερική ανταπόκριση (PR)

143 (46%)

107 (34%)

53 (17%)

Σταθερή νόσος (SD)

41 (13%)

33 (10%)

69 (22%)

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

 

 

 

Μήνες (εύρος)

Δεν επετεύχθη (0+-24+)

22,3 (0+-23+)

14,4 (1,4-22,3+)

ORR (95% CI) σύμφωνα με το επίπεδο έκφρασης του PD-L1

 

 

στον όγκο

 

 

 

< 5%

55% (47,8, 61,6)

41% (34,6, 48,4)

18% (12,8, 23,8)

n = 210

n = 208

n = 202

 

≥ 5%

72% (59,9, 82,3)

58% (45,9, 68,5)

21% (12,7, 32,3)

n = 68

n = 80

n = 75

 

< 1%

52% (42,8, 61,1)

33% (24,9, 42,6)

19% (11,9, 27,0)

n = 123

n = 117

n = 113

 

≥ 1%

65% (56,4, 72,0)

54% (46,6, 62,0)

19% (13,2, 25,7)

n = 155

n = 171

n = 164

 

Και τα δύο σκέλη που περιείχαν το nivolumab επέδειξαν σημαντικό πλεονέκτημα ως προς την PFS και μεγαλύτερο ORR σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ipilimumab και τα παρατηρούμενα αποτελέσματα για την PFS και το ORR στους 12 μήνες παρακολούθησης καταδείχθηκαν σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με βάση την αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, την κατάσταση ως προς το BRAF, το στάδιο M, την ηλικία, το ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το αρχικό επίπεδο της LDH.

Μεταξύ των 128 ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού με nivolumab και ipilimumab λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, η διάμεση PFS ήταν 16,7 μήνες (95% CI: 10,2, Μ/ ) και το ORR ήταν 69% (88/128), ενώ το 15% (19/128) πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση.

Και τα δύο σκέλη με nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης σε σύγκριση με το ipilimumab ανεξαρτήτως των επιπέδων έκφρασης του PD-L1. Τα ORR ήταν υψηλότερα για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab σε όλα τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο (Πίνακας 5). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης για τους ασθενείς με επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ≥ 5% δεν επετεύχθη (εύρος: 0+-22,3+) στο σκέλος του συνδυασμού, ήταν 20,8 μήνες (εύρος: 2,8-20,8) στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab και δεν επετεύχθη (εύρος: 1,4-19,9+) στο σκέλος του ipilimumab. Σε επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο < 5%, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη (εύρος: 0+-24+) στο σκέλος του συνδυασμού, ήταν 22,3 μήνες (εύρος: 0+-23+) στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab και 18,2 μήνες (εύρος: 1,4-19,8+) στο σκέλος της μονοθεραπείας με ipilimumab.

Δεν μπορεί να καθιερωθεί σαφές όριο έκφρασης του PD-L1 κατά την εξέταση των σχετικών καταληκτικών σημείων ανταπόκρισης του όγκου και της PFS. Τα αποτελέσματα αναλύσεων post-hoc και διερευνητικών πολυπαραμετρικών αναλύσεων υποδεικνύουν ότι στην κλινική έκβαση μπορεί να

συμβάλουν άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου (π.χ., κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, στάδιο M, στάδιο AJCC, φύλο, περιοχή και αρχική LDH).

Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την κατάσταση ως προς το BRAF: Οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab είχαν διάμεση PFS 15,5 μήνες (95% CI: 8,0, Μ. .) και 11,3 μήνες (95% CI: 8,3, 22,2) και ORR 66,7% (95% CI: 56,6, 75,7, n = 102) και 53,3%

(95% CI: 46,3, 60,2, n = 212), αντίστοιχα, ενώ εκείνοι που τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με nivolumab είχαν διάμεση PFS 5,6 μήνες (95% CI: 2,8, 9,3) και 7,1 μήνες (95% CI: 4,9, 14,3) και ORR 36,7% (95% CI: 27,2, 47,1, n = 98) και 46,8% (95% CI: 40,0, 53,6, n = 218), αντίστοιχα.

Τυχαιοποιημένη, φάσης 2 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και του ipilimumab (CA209069)

Η CA209069 ήταν μία τυχαιοποιημένη, Φάσης 2, διπλά τυφλή μελέτη που συνέκρινε το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab με τη μονοθεραπεία με ipilimumab σε 142 ασθενείς με προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα και είχε παρόμοια κριτήρια ένταξης με τη μελέτη CA209067 και η κύρια ανάλυση διεξήχθη σε ασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου (77% των ασθενών). Το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR ήταν 61% (95% CI: 48,9, 72,4) στο σκέλος του συνδυασμού (n = 72) έναντι 11% (95% CI: 3,0, 25,4) για το σκέλος του ipilimumab

(n = 37). Τα εκτιμώμενα ποσοστά της OS στους 12 και τους 18 μήνες ήταν 79% (95% CI: 67, 87) και

73% (95% CI: 61, 82), αντίστοιχα για το συνδυασμό και 62% (95% CI: 44, 75) και 56% (95% CI: 39, 70) αντίστοιχα για το ipilimumab.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη έναντι δοσεταξέλης (CA209017)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209017). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) που εμφάνισαν επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη ενός διπλού σχήματος χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα στο παρελθόν και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειωμένη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.

Συνολικά 272 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 135) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες ή δοσεταξέλη 75 mg/m2

(n = 137) χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρούταν κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα RECIST, έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν μετέπειτα κάθε 6 εβδομάδες. Η κύρια παράμετρος έκβασης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Οι κύριες δευτερεύουσες παράμετροι έκβασης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR και η PFS. Επιπλέον, οι βελτιώσεις των συμπτωμάτων και η συνολική κατάσταση της υγείας αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το μέσο δείκτη επιβάρυνσης από τα συμπτώματα με βάση τη Βαθμολογία των Συμπτωμάτων του Καρκίνου του Πνεύμονα (LCSS) και την Οπτική Αναλογική Κλίμακα EQ-5D (EQ-VAS), αντίστοιχα.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος: 39-85) με το 44% να είναι 65 ετών και το 11% να είναι

75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (93%) και άνδρες (76%). Το τριάντα ένα τις εκατό είχαν επιδείνωση νόσου που αναφέρθηκε ως η βέλτιστη ανταπόκριση στο πιο πρόσφατο προηγούμενο

θεραπευτικό σχήμα που έλαβαν και το 45% έλαβαν nivolumab εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση του πιο πρόσφατου προηγούμενου θεραπευτικού σχήματος. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (24%) ή 1 (76%).

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 5.

Εικόνα 5: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209017)

Πιθανότητα επιβίωσης

Αριθμός Ασθενών σε Κίνδυνο

Συνολική Επιβίωση (Μήνες)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

Δοσεταξέλη

 

 

 

 

 

 

 

 

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 86/135), διάμεση τιμή και 95% CI : 9,23 (7,33, 13,27)

- - -- - - Δοσεταξέλη (συμβάντα: 113/137), διάμεση τιμή και 95% CI : 6,01 (5,13, 7,33)

Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την OS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 1%, 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου). Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του βιολογικού δείκτη (έκφραση PD-L1 στον όγκο) δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Με μία κατ’ ελάχιστον παρακολούθηση για 24,2 μήνες, το όφελος συνολικής επιβίωσης OS αποδεικνύεται ότι παραμένει σταθερό σε όλες τις υποομάδες.

Η μελέτη CA209017 περιελάμβανε περιορισμένο αριθμό ασθενών ηλικίας ≥75 ετών (11 στην ομάδα του nivolumab και 18 στην ομάδα της δοσεταξέλης). Το nivolumab επέδειξε αριθμητικά μικρότερη επίδραση στην OS (HR 1,85, 95% CI: 0,76, 4,51), την PFS (HR=1,76, 95% CI: 0,77, 4,05) και το

ORR (9,1% έναντι 16,7%). Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα στοιχεία.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

 

Πίνακας 6: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209017)

 

 

 

 

 

nivolumab

δοσεταξέλη

 

 

 

(n = 135)

(n = 137)

 

 

 

Κύρια ανάλυση

 

 

 

 

 

 

Ελάχιστη παρακολούθηση: 10,6 μήνες

 

 

 

Συνολική επιβίωση (OS)

 

 

 

 

 

 

 

Συμβάντα

86 (63,7%)

113 (82,5%)

 

 

 

Αναλογία κινδύνου

 

 

0,59

 

 

 

 

96,85% CI

 

 

(0,43, 0,81)

 

 

 

 

τιμή p

 

 

0,0002

 

 

 

 

Διάμεση τιμή (95%CI) (μήνες)

9,23 (7,33, 13,27)

6,01 (5,13, 7,33)

 

 

 

Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες

42,1 (33,7, 50,3)

23,7 (16,9, 31,1)

 

 

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική

(20,0%)

(8,8%)

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(13,6, 27,7)

(4,6, 14,8)

 

 

 

Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)

 

2,64 (1,27, 5,49)

 

 

 

 

Τιμή p

 

 

0,0083

 

 

 

 

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

(0,7%)

 

 

 

 

Μερική ανταπόκριση (PR)

(19,3%)

(8,8%)

 

 

 

Σταθερή νόσος (SD)

(28,9%)

(34,3%)

 

 

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

Δεν επετεύχθη

(2,9-20,5+)

8,4

(1,4+-15,2+)

 

 

Διάμεσος χρόνος έως την

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

2.2

(1,6-11,8)

2,1

(1,8-9,5)

 

 

Επιβίωση χωρίς επιδείνωση (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

Συμβάντα

105 (77,8%)

122 (89,1%)

 

 

 

Αναλογία κινδύνου

 

 

0,62

 

 

 

 

95% CI

 

 

(0,47, 0,81)

 

 

 

 

τιμή p

 

 

< 0,0004

 

 

 

 

Διάμεση τιμή (95%CI) (μήνες)

3,48 (2,14, 4,86)

2,83 (2,10, 3,52)

 

 

 

Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες

20,8 (14,0, 28,4)

6,4 (2,9, 11,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Επικαιροποιημένη ανάλυση

 

 

 

 

 

Ελάχιστη παρακολούθηση: 24,2 μήνες

 

 

 

 

Συνολική επιβίωσηα

 

 

 

 

 

 

 

Συμβάντα

110 (81,4%)

128 (93,4%)

 

 

 

Αναλογία κινδύνου

 

 

0,62

 

 

 

 

95% CI

 

(0,47, 0,80)

 

 

 

 

Ποσοστό (95% CI) στους

22,9 (16,2, 30,3)

8 (4,3, 13,3)

 

 

 

24 μήνες

 

 

 

 

 

 

 

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική

20,0%

8,8%

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

(13,6, 27,7)

(4,6, 14,8)

 

 

 

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

25,2 (2,9-30,4)

8,4 (1,4+-18,0+)

 

 

 

Επιβίωση χωρίς επιδείνωση

 

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό (95% CI) στους

15,6 (9,7, 22,7)

Όλοι οι ασθενείς είτε είχαν πρόοδο

 

 

24 μήνες

 

 

νόσου, είχαν λογοκριθεί, ή χαθεί

 

 

 

 

 

στην παρακολούθηση

 

α

Έξι ασθενείς (4%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω

 

 

 

διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+” Υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.

Το ποσοστό βελτίωσης των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων, με βάση την LCSS, ήταν παρόμοιο μεταξύ της ομάδας του nivolumab (18,5%) και της ομάδας της δοσεταξέλης (21,2%). Η μέση EQ-VAS αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου και για τις δύο ομάδες θεραπείας, υποδεικνύοντας καλύτερη συνολική κατάσταση της υγείας για τους ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία.

Μονού σκέλους, φάσης 2 μελέτη (CA209063)

Η μελέτη CA209063 ήταν μία μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη που διεξήχθη σε 117 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων ύστερα από δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας. Κατά τα άλλα, τα κριτήρια ένταξης που εφαρμόστηκαν ήταν παρόμοια με της μελέτης CA209017. Το nivolumab 3 mg/kg επέδειξε συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), διάμεση επιβίωση (OS) 8,21 μήνες (95% CI: 6,05-10,9 μήνες) και διάμεσο χρόνο μέχρι την υποτροπή (PFS) 1,87 μήνες (95% CI 1,77-3,15 μήνες). Η PFS μετρήθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος ήταν 41%.

NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων

Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη έναντι δοσεταξέλης (CA209057)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209057). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη ενός διπλού σχήματος χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα στο παρελθόν, στο οποίο μπορούσε να περιλαμβάνεται και θεραπεία συντήρησης, και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Επιτρεπόταν μία επιπλέον γραμμή θεραπείας με TKI για ασθενείς με γνωστή μετάλλαξη του EGFR ή μετατόπιση της ALK. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειωμένη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.

Συνολικά 582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες (n = 292) ή δοσεταξέλη 75 mg/m2 χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες (n = 290). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα

παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Διεξήχθησαν αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα RECIST, έκδοση 1.1. Το κύριο καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR και η PFS. Πραγματοποιήθηκαν επιπλέον προκαθορισμένες αναλύσεις σε υπο-ομάδες για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα για έκφραση του PD-L1 στον όγκο που κυμαινόταν στα προκαθορισμένα επίπεδα 1%, 5% και 10%. Οι αξιολογήσεις σύμφωνα με τα επιμέρους διαστήματα ποσοστών έκφρασης του PD-L1 δεν συμπεριελήφθησαν στις προκαθορισμένες αναλύσεις λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος εντός κάθε διαστήματος.

Πριν από την τυχαιοποίηση συλλέχθηκαν συστηματικά δείγματα καρκινικού ιστού από την περίοδο προ της μελέτης προκειμένου να πραγματοποιηθούν προγραμματισμένες αναλύσεις της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 21 έως 85) με το 34% να είναι 65 ετών και το 7% να είναι 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (92%) και άνδρες (55%). Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (31%) ή 1 (69%). Το 79% των ασθενών ήταν πρώην/νυν καπνιστές.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 6.

Εικόνα 6: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209057)

Πιθανότητα Επιβίωσης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συνολική επιβίωση (Μήνες)

 

 

 

Αριθμός Ασθενών σε Κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

Δοσεταξέλη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 190/292), διάμεση τιμή και 95% CI: 12,19 (9,66, 14,98)

- - -- - - Δοσεταξέλη (συμβάντα: 223/290), διάμεση τιμή και 95% CI: 9,36 (8,05, 10,68)

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με τη δοσεταξέλη στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 413 συμβάντα (93% του προβλεπόμενου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση). Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209057)

nivolumab

δοσεταξέλη

(n = 292)

(n = 290)

Προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση

Ελάχιστη παρακολούθηση: 13,2 μήνες

Συνολική επιβίωση

 

 

Συμβάντα

190 (65,1%)

223 (76,9%)

Αναλογία κινδύνουα

 

0,73

(95,92% CI)

 

(0,59, 0,89)

τιμή pβ

 

0,0015

Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)

12,19 (9,66, 14,98)

9,36 (8,05, 10,68)

50,5 (44,6, 56,1)

39,0 (33,3, 44,6)

Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες

 

 

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική

56 (19,2%)

36 (12,4%)

ανταπόκριση

 

 

(95% CI)

(14,8, 24,2)

(8,8, 16,8)

Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)

1,68 (1,07, 2,64)

Τιμή-p

 

0,0246

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

4 (1,4%)

1 (0,3%)

 

 

Μερική ανταπόκριση (PR)

52 (17,8%)

35 (12,1%)

Σταθερή νόσος (SD)

74 (25,3%)

122 (42,1%)

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

17,15 (1,8-22,6+)

5,55 (1,2+-15,2+)

Μήνες (εύρος)

Διάμεσος χρόνος έως την

 

 

ανταπόκριση

 

 

Μήνες (εύρος)

2,10 (1,2-8,6)

2,61 (1,4-6,3)

Επιβίωση χωρίς επιδείνωση

 

 

Συμβάντα

234 (80,1%)

245 (84,5%)

Αναλογία κινδύνου

 

0,92

95% CI

 

(0,77, 1,11)

τιμή-p

 

0,3932

Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)

2,33 (2,17, 3,32)

4,21 (3,45, 4,86)

18,5 (14,1, 23,4)

8,1 (5,1, 12,0)

Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες

 

 

Επικαιροποιημένη ανάλυση

Ελάχιστη παρακολούθηση: 24,2 μήνες

Συνολική επιβίωσηγ

 

 

Συμβάντα

228 (78,1%)

247 (85,1%)

Αναλογία κινδύνουα

 

0,75

(95% CI)

 

(0,63, 0,91)

Ποσοστό (95% CI) στους 24 μήνες

28,7 (23,6, 34,0)

15,8 (11,9, 20,3)

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική

19,2%

12,4%

ανταπόκριση

 

 

(95% CI)

(14,8, 24,2)

(8,8, 16,8)

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

 

 

Μήνες (εύρος)

17,2 (1,8-33,7+)

5,6 (1,2+-16,8)

Επιβίωση χωρίς επιδείνωση

 

 

Ποσοστό (95% CI) στους 24 μήνες

11,9 (8,3, 16,2)

1,0 (0,2, 3,3)

αΥπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.

βΗ τιμή P υπολογίστηκε μέσω ενός ελέγχου log-rank με διαστρωμάτωση βάσει της χρήσης προηγούμενης θεραπείας συντήρησης και της γραμμής θεραπείας. Το αντίστοιχο οριακό επίπεδο σημαντικότητας

O’Brien-Fleming για την αποτελεσματικότητα είναι 0,0408.

γΔεκαέξι ασθενείς (6%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.

+” Υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.

Ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο μετρήθηκε στο 79% των ασθενών στην ομάδα του nivolumab και στο 77% των ασθενών στην ομάδα της δοσεταξέλης. Τα επίπεδα της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (nivolumab έναντι δοσεταξέλης) για κάθε ένα από τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο που ήταν ≥ 1% (53% έναντι 55%), ≥ 5% (41% έναντι 38%) ή ≥ 10% (37% έναντι 35%).

Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο μεγαλύτερη από όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη, ενώ η επιβίωση ήταν παρόμοια σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με χαμηλή ή μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Αναφορικά με το ORR, η αύξηση της έκφρασης του PD-L1 σχετιζόταν με μεγαλύτερο ORR. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν αυξημένη με το nivolumab έναντι της δοσεταξέλης για τους ασθενείς χωρίς έκφραση του PD-L1 (18,3 μήνες έναντι 5,6 μηνών) και για τους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 (16,0 μήνες έναντι 5,6 μηνών).

Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τα αποτελέσματα για το ORR και την OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο.

Πίνακας 8: ORR και OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA209057)

Έκφραση PD-L1

nivolumab

δοσεταξέλη

 

 

 

 

 

ORR σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο

 

 

Ελάχιστη παρακολούθηση: 13,2 μήνες

 

 

 

 

Λόγος Πιθανοτήτων

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

< 1%

10/108 (9,3%)

15/101 (14,9%)

0,59 (0,22, 1,48)

 

95% CI: 4,5, 16,4

95% CI: 8,6, 23,3

 

≥ 1%

38/123 (30,9%)

15/123 (12,2%)

3,22 (1,60, 6,71)

 

95% CI: 22,9, 39,9

95% CI: 7,0, 19,3

 

≥ 1% έως < 10%α

6/37 (16,2%)

5/ 44 (11,4%)

1,51 (0,35, 6,85)

 

95% CI: 6,2, 32,0

95% CI: 3,8, 24,6

 

≥ 10% έως < 50%α

5/20 (25,0%)

7/33 (21,2%)

1,24 (0,26, 5,48)

 

 

 

Έκφραση PD-L1

nivolumab

δοσεταξέλη

 

 

 

 

 

ORR σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο

 

 

Ελάχιστη παρακολούθηση: 13,2 μήνες

 

 

 

 

Λόγος Πιθανοτήτων

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

95% CI: 8,7, 49,1

95% CI: 9,0, 38,9

 

≥ 50%α

27/66 (40,9%)

3/46 (6,5%)

9,92 (2,68, 54,09)

 

95% CI: 29,0, 53,7

95% CI: 1,4, 17,9

 

 

 

 

 

OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο

 

 

Ελάχιστη παρακολούθηση: 13,2 μήνες

 

 

Αριθμός συμβάντων (αριθμός ασθενών)

Μη Διαστρωματωμένη

 

 

 

Αναλογία Κινδύνου

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

< 1%

77 (108)

75 (101)

0,90 (0,66, 1,24)

≥ 1%

68 (123)

93 (123)

0,59 (0,43, 0,82)

≥ 1% έως < 10%α

27 (37)

30 (44)

1,33 (0,79, 2,24)

≥ 10% έως < 50%α

11 (20)

26 (33)

0,61 (0,30, 1,23)

≥ 50%a

30 (66)

37 (46)

0,32 (0,20, 0,53)

 

Επικαιροποιημένη ανάλυση

 

 

Ελάχιστη παρακολούθηση: 24,2 μήνες

 

 

 

 

 

< 1%

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67, 1,22)

≥ 1%

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47, 0,83)

αPost-hoc ανάλυση. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή καθώς τα μεγέθη του δείγματος των υπο-ομάδων είναι μικρά και τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, η δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx δεν είχε επικυρωθεί για τα επίπεδα έκφρασης 10% ή 50%

Θάνατος επήλθε σε υψηλότερη αναλογία ασθενών εντός των πρώτων 3 μηνών στο σκέλος του nivolumab (59/292, 20,2%) σε σύγκριση με το σκέλος της δοσεταξέλης (44/290, 15,2%). Τα αποτελέσματα από μία post-hoc, διερευνητική, πολυπαραμετρική ανάλυση έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν nivolumab και είχαν χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο σε συνδυασμό με χαμηλότερη (π.χ., < 50%) ή μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο, ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου εντός των πρώτων 3 μηνών.

Σε αναλύσεις υπο-ομάδων δεν καταδείχθηκε όφελος ως προς την επιβίωση σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη για τους ασθενείς που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές ή τους ασθενείς των οποίων ο όγκος υπέκρυπτε μεταλλάξεις ενεργοποίησης του EGFR. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα.

Καρκίνωμα των νεφρών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση προχωρημένου RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο αξιολογήθηκαν σε μία Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, μελέτη ανοικτής επισήμανσης (CA209025). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερης) που είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες και όχι πάνω από 3 συνολικά προηγούμενα συστηματικά θεραπευτικά σχήματα. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν

Βαθμολογία Κατάστασης Λειτουργικότητας κατά Karnofsky (KPS) 70%. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάστασή τους ως προς το PD-L1. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο ή συνυπάρχουσες

μεταστάσεις στον εγκέφαλο, προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα του στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 821 ασθενείς σε λήψη είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 410) χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες ή everolimus (n = 411) 10 mg την ημέρα, χορηγούμενου από στόματος. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 8 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνέχισαν να διεξάγονται κάθε 8 εβδομάδες μετέπειτα για το πρώτο έτος και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες έως την επιδείνωση της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε μεταγενέστερα. Οι αξιολογήσεις του όγκου συνεχίστηκαν και μετά τη διακοπή της θεραπείας στους ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία για λόγους εκτός της επιδείνωσης. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση επιδείνωσης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Το κύριο μέτρο έκβασης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Οι δευτερεύουσες αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR και την PFS.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 18-88), ενώ το 40% ήταν ηλικίας 65 ετών και το 9% ήταν

ηλικίας 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (75%) και λευκοί (88%),

αντιπροσωπεύονταν όλες οι ομάδες κινδύνου του Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC),

ενώ το 34% και το 66% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η πλειοψηφία των ασθενών (72%) είχαν λάβει προηγουμένως μία αντιαγγειογενετική θεραπεία. Το διάμεσο χρονικό διάστημα από την αρχική διάγνωση έως την τυχαιοποίηση ήταν 2,6 έτη σε αμφότερες τις ομάδες του nivolumab και του everolimus. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 0-29,6+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab και 3,7 μήνες (εύρος:

6 ημέρες-25,7+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν everolimus.

Η χορήγηση του nivolumab συνεχίστηκε πέραν της εμφάνισης επιδείνωσης στο 44% των ασθενών.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 7.

Εικόνα 7: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209025)

Πιθανότητα Επιβίωσης

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Συνολική Επιβίωση (Μήνες)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 183/410), διάμεση τιμή και 95% CI: 25,00 (21,75, Μ/ ) Everolimus 10 mg (συμβάντα: 215/411), διάμεση τιμή και 95% CI: 19,55 (17,64, 23,06)

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με το everolimus στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 398 συμβάντα (70% του προβλεπόμενου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση) (Πίνακας 9 και Εικόνα 7). Το όφελος ως προς την OS παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο.

Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209025)

 

nivolumab

 

everolimus

 

 

(n = 410)

 

(n = 411)

 

Συνολική επιβίωση

 

 

 

 

Συμβάντα

183 (45%)

215 (52%)

Αναλογία κινδύνου

 

 

0,73

 

98,52% CI

 

 

(0,57, 0,93)

 

Τιμή p

 

 

0,0018

 

Διάμεση τιμή (95% CI)

25,0 (21,7, Μ/Α)

19,6 (17,6, 23,1)

Ποσοστό (95% CI)

 

 

 

 

Στους 6 μήνες

89,2 (85,7, 91,8)

81,2 (77,0, 84,7)

Στους 12 μήνες

76,0 (71,5, 79,9)

66,7 (61,8, 71,0)

Αντικειμενική ανταπόκριση

(25,1%)

(5,4%)

(95% CI)

(21,0, 29,6)

(3,4, 8,0)

Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)

 

5,98 (3,68, 9,72)

 

Τιμή p

 

 

< 0,0001

 

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

(1,0%)

(0,5%)

Μερική ανταπόκριση (PR)

(24,1%)

(4,9%)

Σταθερή νόσος (SD)

(34,4%)

(55,2%)

Διάμεση διάρκεια

 

 

 

 

ανταπόκρισης

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

11,99

(0,0-27,6+)

11,99

(0.0+-22.2+)

Διάμεσος χρόνος έως την

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

Μήνες (εύρος)

3,5

(1,4-24,8)

3,7

(1,5-11,2)

Επιβίωση χωρίς επιδείνωση

 

 

 

 

Συμβάντα

318 (77,6%)

322 (78,3%)

Αναλογία κινδύνου

 

 

0,88

 

95% CI

 

 

(0,75, 1,03)

 

Τιμή p

 

 

0,1135

 

Διάμεση τιμή (95% CI)

4,6 (3,71, 5,39)

4,4 (3,71, 5,52)

Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης. Μ/Α = μη αξιολογήσιμο

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 3,5 μήνες (εύρος: 1,4-24,8 μήνες) μετά την έναρξη του nivolumab. Σαράντα εννέα (47,6%) ασθενείς με ανταπόκριση είχαν συνεχιζόμενη ανταπόκριση με διάρκεια που κυμαινόταν από 0,0 έως 27,6+ μήνες.

Η συνολική επιβίωση μπορούσε να συνοδεύεται από βελτίωση, με την πάροδο του χρόνου, των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων και της μη ειδικής ως προς τη νόσο ποιότητας ζωής (QoL) όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση των έγκυρων και αξιόπιστων κλιμάκων της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αντικαρκινικής Θεραπείας-Δείκτης Συμπτωμάτων Νεφρού-Συμπτώματα που Σχετίζονται με τη Νόσο (FKSI-DRS) και του EQ-5D του EuroQoL. Η φαινομενικά ουσιαστική βελτίωση των συμπτωμάτων (MID = μεταβολή δύο βαθμών 2 στη βαθμολογία FKSI-DRS, p < 0,001) και ο χρόνος έως τη βελτίωση (HR = 1,66 (1,33, 2,08), p < 0,001) ήταν σημαντικά καλύτερα για τους ασθενείς στο σκέλος του nivolumab. Παρόλο που και τα δύο σκέλη της μελέτης έλαβαν δραστική θεραπεία, τα δεδομένα για την QoL θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή και στο πλαίσιο του ανοικτής επισήμανσης σχεδιασμού της μελέτης.

Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού cHL μετά από ASCT και θεραπεία με brentuximab

vedotin αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, ανοικτές, μονού σκέλους μελέτες (CA209205 και

CA209039).

ΗCA209205 είναι μία συνεχιζόμενη, Φάσης 2, ανοικτή, πολλαπλών κοορτών, μονού σκέλους μελέτη του nivolumab στο cHL. Στην Κοορτή B συμπεριλαμβάνονταν 80 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε

2 εβδομάδες, μετά από ASCT και θεραπεία με brentuximab vedotin. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 9 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν μετέπειτα έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας. Το κύριο μέτρο έκβασης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR όπως ορίζεται από την IRRC. Στα επιπρόσθετα μέτρα της αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβανόταν η διάρκεια της ανταπόκρισης.

ΗCA209039 ήταν μια Φάσης 1b, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη κλιμάκωσης της δόσης και πολλαπλών δόσεων του nivolumab σε υποτροπιάζουσες/ανθεκτικές αιματολογικές κακοήθειες, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 23 ασθενείς με cHL που αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg. Μεταξύ αυτών των ασθενών, 15 είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin ως θεραπεία διάσωσης μετά από ASCT, ομοίως με την Κοορτή B στη μελέτη CA209205. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν μετέπειτα έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας. Στις αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR, αναδρομικά αξιολογούμενο από μια IRRC, καθώς και η διάρκεια της ανταπόκρισης.

Συγκεντρώθηκαν τα δεδομένα από τους 80 ασθενείς της Κοορτής Β της μελέτης CA209205 και τους 15 ασθενείς της μελέτης CA209039 που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin μετά από ASCT. Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες (βλ. Πίνακα 10 παρακάτω).

Πίνακας 10:

Χαρακτηριστικά αναφοράς των ασθενών στην Κοορτή Β της μελέτης

CA209205 και στη μελέτη CA209039

 

 

 

 

 

 

CA209205 Κοορτή B

CA209205 Κοορτή B α

CA209039

 

 

και CA209039

(n = 80)

(n = 15)

 

 

(n = 95)

 

 

 

Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος)

37,0 (18–72)

37,0 (18–72)

40,0 (24–54)

Φύλο

 

61 (64%)Α / 34 (36%)Γ

51 (64%)Α / 29 (36%)Γ

10 (67%)Α / 5 (33%)Γ

Κατάσταση ECOG

 

 

 

 

 

 

 

(52%)

(52,5%)

7 (47%)

 

(48%)

(47,5%)

8 (53%)

≥5 προηγούμενες γραμμές

(52%)

39 (49%)

10 (67%)

συστηματικής θεραπείας

 

 

 

 

 

Προηγούμενη ASCT

 

 

 

 

 

 

 

(92%)

(92,5%)

13 (87%)

≥2

 

(8%)

(7,5%)

2 (13%)

Έτη από την πιο πρόσφατη

3,5 (0,2–19,0)

3,4 (0,2–19,0)

5,6 (0,5–15,0)

μεταμόσχευση έως την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης, διάμεση τιμή (ελάχιστη-μέγιστη τιμή)

α 18/80 (25%) ασθενείς στην Κοορτή Β της μελέτης CA209205 είχαν B-Συμπτώματα κατά την έναρξη της μελέτης.

Η αποτελεσματικότητα και από τις δύο μελέτες αξιολογήθηκε από την ίδια IRRC. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό κλασσικό λέμφωμα Hodgkin

 

CA209205 Κοορτή Βα

CA209205 Κοορτή Bα

CA209039

 

και CA209039

(n = 80)

(n = 15)

 

(n = 95)

 

 

Ποσοστό αντικειμενικής

63 (66%), (56, 76)

54 (68%), (56, 78)

9 (60%), (32, 84)

ανταπόκρισης, (95% CI)

 

 

 

Ποσοστό πλήρους ύφεσης, (95% CI)

6 (6%), (2, 13)

6 (8%), (3, 16)

0 (0%), (0, 22)

Ποσοστό μερικής ύφεσης, (95% CI)

57 (60%), (49, 70)

48 (60%), (48, 71)

9 (60%), (32, 84)

Σταθερή νόσος, n (%)

22 (23)

17 (21)

5 (33)

Μέση διάρκεια ανταπόκρισης (μήνες)β

13,1

13,1

12,0

(95% CI)

(9,5, Μ/Α)

(8,7, Μ/Α)

(1,8, Μ/Α)

Ελάχιστη, μέγιστη τιμή

0,0+, 23,1+

0,0+, 14,2+

1,8, 23,1+

Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση

2,0

2,1

0,8

(μήνες)

0,7, 11,1

1,6, 11,1

0,7, 4,1

Ελάχιστη, μέγιστη τιμή

 

 

 

Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης

15,8

15,4

21,9

(μήνες)

1,9 έως 27,6

1,9 έως 18,5

11,2 έως 27,6

Εύρος (μήνες)

 

 

 

Ποσοστό PFS στους 12 μήνες

(95% CI)

(45, 68)

(41, 66)

(37, 88)

α Η παρακολούθηση ήταν σε εξέλιξη τη στιγμή της υποβολής των δεδομένων β Ασταθή δεδομένα λόγω της περιορισμένης διάρκειας της ανταπόκρισης για την Κοορτή Β εξαιτίας της περικοπής.

Εννέα ασθενείς υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση (6 στην CA209205 και 3 στην CA209039) ως επακόλουθη θεραπεία.

Σε μία post-hoc ανάλυση των 80 ασθενών της Κοορτής B της μελέτης CA209205, βρέθηκε ότι οι 37 δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση στην προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin. Σε αυτούς τους 37 ασθενείς, η θεραπεία με nivolumab οδήγησε σε ORR 59,5% (22/37). Η διάμεση διάρκειας της ανταπόκρισης είναι 13,14 μήνες (13,14, Μ/ ) για τους 22 ασθενείς με ανταπόκριση στο nivolumab οι οποίοι δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση στην προηγούμενη θεραπεία με brentuximab vedotin.

B-συμπτώματα υπήρχαν στο 25% (18/80) των ασθενών της Κοορτής B της μελέτης CA209205 κατά την έναρξη. Η θεραπεία με nivolumab οδήγησε σε ταχεία αποδρομή των B-συμπτωμάτων στο 88,9% (16/18) των ασθενών, με διάμεσο χρόνο έως την αποδρομή 1,9 μήνες.

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του μεταστατικού ή του υποτροπιάζοντος SCCHN αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209141). Στη μελέτη συμπεριληφθήκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω), οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με βάση πλατινούχο σχήμα ή εντός 6 μηνών μετά από αυτή και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Η προηγούμενη θεραπεία με βάση πλατινούχο σκεύασμα είχε χορηγηθεί στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας, νεοεπικουρικής θεραπείας ή πρωτοπαθούς,

υποτροπιάζουσας ή μεταστατικής νόσου. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασής τους ως προς το PD-L1 στον όγκο ή τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται ανοσοκαταστολή, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα, καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων μη γνωστής αρχικής εικόνας, καρκίνωμα των σιελογόνων αδένων ή ιστολογικής εικόνας εκ μη πλακωδών κυττάρων (π.χ., μελάνωμα του βλεννογόνου) ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη στη

μελέτη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειούμενη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 361 ασθενείς για να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 240) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε την επιλεγμένη από τον

ερευνητή θεραπεία με cetuximab (n = 15), σε δόση εφόδου των 400 mg/m2 ακολουθούμενη από 250 mg/m2 εβδομαδιαίως ή μεθοτρεξάτη (n = 52) στη δόση των 40 έως 60 mg/m2 εβδομαδιαίως ή

δοσεταξέλη (n = 54) 30 έως 40 mg/m2 εβδομαδιαίως. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την προηγούμενη θεραπεία με cetuximab. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 6 εβδομάδες, μετέπειτα. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση εξέλιξης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των κριτηρίων RECIST,

έκδοση 1.1, επιτρεπόταν σε ασθενείς που λάμβαναν nivolumab, εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Το κύριο μέτρο έκβασης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Οι κύριες δευτερεύουσες παράμετροι έκβασης ως προς την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν την αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS και το ORR. Διεξήχθησαν πρόσθετες προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο στα προκαθορισμένα επίπεδα 1%, 5% και 10%.

Πριν από την τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε συστηματική συλλογή δειγμάτων καρκινικού ιστού προ της μελέτης με σκοπό τη διεξαγωγή εκ των προτέρων προγραμματισμένων αναλύσεων της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 28-83) με το 31% να είναι 65 ετών και το 5% να είναι 75 ετών. Το 83% ήταν άνδρες και το 83% ήταν λευκοί. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης

λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (20%) ή 1 (78%), το 77% ήταν πρώην/νυν καπνιστές, το 90% είχαν νόσο Σταδίου IV, το 66% είχαν δύο ή περισσότερες εστίες, το 45%, 34% και 20% είχαν λάβει 1, 2, 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας, αντίστοιχα, και το 25% ήταν θετικοί ως προς τον HPV-16.

Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 11,4 μηνών, στη μελέτη καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 8. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 12.

Εικόνα 8: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209141)

Πιθανότητα επιβίωσης

 

 

 

Συνολική Επιβίωση (Μήνες)

 

 

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

Nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

Επιλογή του ερευνητή

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 184/240), διάμεση τιμή και 95% CI: 7,72 (5,68, 8,77)

Επιλογή του ερευνητή (συμβάντα: 105/121), διάμεση τιμή και 95% CI: 5,06 (4,04, 6,24)

Πίνακας 12:

Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209141)

 

 

nivolumab

επιλογή του ερευνητή

 

 

(n = 240)

(n = 121)

Συνολική επιβίωση

 

 

 

Συμβάντα

 

184 (76,7%)

105 (86,8%)

Αναλογία κινδύνουα

 

0,71

(95% CI)

 

 

(0,55, 0,90)

τιμή pβ

 

 

0,0048

Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)

7,72 (5,68, 8,77)

5,06 (4,04, 6,24)

Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες

56,5 (49,9, 62,5)

43,0 (34,0, 51,7)

Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες

34,0 (28,0, 40,1)

19,7 (13,0, 27,3)

Ποσοστό (95% CI) στους 18 μήνες

21,5 (16,2, 27,4)

8,3 (3,6, 15,7)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη

 

 

Συμβάντα

 

204 (85,0%)

104 (86,0%)

Αναλογία κινδύνου

 

0,87

95% CI

 

 

(0,69, 1,11)

τιμή p

 

 

0,2597

Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)

2.04 (1.91, 2.14)

2.33 (1.97, 3.12)

Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες

21,0 (15,9, 26,6)

11,1 (5,9, 18,3)

Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες

9,5 (6,0, 13,9)

2,5 (0,5, 7,8)

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική

32 (13,3%)

7 (5,8%)

ανταπόκριση γ

 

 

 

(95% CI)

 

(9,3, 18,3)

(2,4, 11,6)

Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)

 

2,49 (1,07, 5,82)

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

6 (2,5%)

1 (0,8%)

Μερική ανταπόκριση (PR)

26 (10,8%)

6 (5,0%)

Σταθερή νόσος (SD)

55 (22,9%)

43 (35,5%)

Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση

 

 

Μήνες (εύρος)

 

2,1 (1,8-7,4)

2,0 (1,9-4,6)

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

9,7 (2,8-20,3+)

4,0 (1,5+-8,5+)

Μήνες (εύρος)

 

αΥπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.

βΗ τιμή p υπολογίστηκε μέσω ενός ελέγχου log-rank με διαστρωμάτωση βάσει της προηγούμενης θεραπείας με cetuximab. Το αντίστοιχο οριακό επίπεδο σημαντικότητας O’Brien-Fleming για την

αποτελεσματικότητα είναι 0,0227.

γΣτην ομάδα του nivolumab υπήρχαν δύο ασθενείς με CR και επτά ασθενείς με PR με έκφραση PD-L1 στον όγκο < 1%.

Ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο μετρήθηκε στο 67% των ασθενών στην ομάδα του nivolumab και στο 82% των ασθενών στην ομάδα της θεραπείας της επιλογής του ερευνητή. Τα επίπεδα της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (nivolumab έναντι της θεραπείας της επιλογής του ερευνητή) για κάθε ένα από τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο που ήταν ≥ 1% (55% έναντι 62%), ≥ 5% (34% έναντι 43%) ή ≥ 10% (27% έναντι 34%).

Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο σύμφωνα με όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Το μέγεθος του οφέλους όσον αφορά την OS ήταν σταθερό για τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ≥ 1%, ≥ 5% ή ≥ 10% (βλέπε

Πίνακα 13).

Πίνακας 13: OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA209141)

Έκφραση PD-L1

nivolumab

επιλογή του ερευνητή

 

 

 

 

 

OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο

 

 

Αριθμός συμβάντων (αριθμός ασθενών)

Μη διαστρωματωμένη

 

 

 

Αναλογία Κινδύνου

 

 

 

(95% CI)

< 1%

56 (73)

32 (38)

0,83 (0,54, 1,29)

≥ 1%

66 (88)

55 (61)

0,53 (0,37, 0,77)

≥ 5%

39 (54)

40 (43)

0,51 (0,32, 0,80)

≥ 10%

30 (43)

31 (34)

0,57 (0,34, 0,95)

 

 

 

 

Σε μία διερευνητική ανάλυση post-hoc με χρήση μη επικυρωμένης δοκιμασίας, αναλύθηκαν η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και η έκφραση του PD-L1 στα σχετιζόμενα με τον όγκο κύτταρα του ανοσοποιητικού (TAIC) σε σχέση με το μέγεθος της επίδρασης της θεραπείας με nivolumab σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι όχι μόνο η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα, αλλά και η έκφραση του PD-L1 στα TAIC φάνηκε να συσχετίζονται με όφελος από το nivolumab σε σχέση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή (βλ. Πίνακα 14). Λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών στις υποομάδες, καθώς και της διερευνητικής φύσης της ανάλυσης, δεν μπορεί να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα από τα δεδομένα αυτά.

Πίνακας 14: Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και στα TAIC (CA209141)

 

Διάμεση OSα (μήνες)

Διάμεση PFS α (μήνες)

ORR (%)

 

HRβ (95% CI)

HRβ (95% CI)

(95% CI)γ

 

nivolumab

επιλογή του

nivolumab

επιλογή του

nivolumab

επιλογή του

 

 

ερευνητή

 

ερευνητή

 

ερευνητή

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 1%,

9,10

4,60

3,19

1,97

19,7

PD-L1+ TAIC άφθονηδ

 

0,48 (0,31, 0,75)

(10,6, 31,8)

(0, 7,5)

(61 nivolumab,

0,43 (0,28, 0,67)

47 επιλογή του ερευνητή)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 1%,

6,67

4,93

1,99

2,04

11,1

7,1

PD-L1+ TAIC σπάνιαδ

0,89 (0,44, 1,80)

0,93 (0,46, 1,88)

(2,4, 29,2)

(0,2, 33,9)

(27 nivolumab,

14 επιλογή του ερευνητή)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 < 1%,

11,73

6,51

2,10

2,73

18,6

12,0

PD-L1+ TAIC άφθονη

δ

 

0,96 (0,55, 1,67)

(8,4, 33,4)

(2,5, 31,2)

(43 nivolumab,

0,67 (0,38, 1,18)

25 επιλογή του ερευνητή)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 < 1%,

3,71

4,85

1,84

2,12

3,7

10,0

PD-L1+ TAIC σπάνια δ

 

1,91 (0,84, 4,36)

(< 0,1, 19,0)

(0,3, 44,5)

(27 nivolumab,

1,09 (0,50, 2,36)

10 επιλογή του ερευνητή)

αΗ OS και η PFS εκτιμήθηκαν με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.

βΗ αναλογία κινδύνου σε κάθε υποομάδα υπολογίστηκε με μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox χρησιμοποιώντας ως μόνη συμμεταβλητή τη θεραπεία.

γΤο διάστημα εμπιστοσύνης για το ORR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.

δΗ θετικότητα PD-L1+ TAIC στο μικροπεριβάλλον του όγκου αξιολογήθηκε ποιοτικά και χαρακτηρίστηκε ως «πολυάριθμη», «ενδιάμεση» και «σπάνια» με βάση τις αξιολογήσεις του παθολογοανατόμου. Οι ομάδες με «πολυάριθμη» και «ενδιάμεση» θετικότητα συνδυάστηκαν για τον καθορισμό της ομάδας με «άφθονη» θετικότητα.

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή εστία στοματοφαρυγγικού καρκίνου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, υποβλήθηκαν σε έλεγχο για HPV (βάσει ανοσοϊστοχημικού προσδιορισμού [IHC] p16).

Όφελος στην OS παρατηρήθηκε ανεξαρτήτως της κατάστασης ως προς τον HPV (HPV-θετικοί: HR = 0,63, 95% CI: 0,38, 1,04, HPV-αρνητικοί: HR = 0,64, 95% CI: 0,40, 1,03, και αγνώστου κατάστασης ως προς τον HPV: HR = 0,78, 95% CI: 0,55, 1,10).

Οι αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις (PRO) αξιολογήθηκαν με χρήση των EORTC QLQ- C30, EORTC QLQ-H&N35 και EQ-5D 3 επιπέδων. Σε διάστημα παρακολούθησης 15 εβδομάδων, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab εμφάνισαν σταθερές PRO, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή εμφάνισαν σημαντική μείωση της λειτουργικότητας (π.χ., σωματική λειτουργικότητα, λειτουργικότητα ρόλου, κοινωνική λειτουργικότητα) και της κατάστασης υγείας καθώς και αυξημένη συμπτωματολογία (π.χ., κόπωση, δύσπνοια, απώλεια της όρεξης, αισθητηριακά προβλήματα, προβλήματα κοινωνικών επαφών). Τα δεδομένα για τις PRO θα πρέπει να ερμηνεύονται στο πλαίσιο του ανοικτού σχεδιασμού της μελέτης και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με επιφύλαξη.

Ουροθηλιακό καρκίνωμα

Ανοικτή μελέτη φάσης 2 (CA209275)

Ηασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab 3 mg/kg για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα αξιολογήθηκαν σε μια φάσης 2, πολυκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (CA209275).

Ημελέτη περιλάμβανε ασθενείς (18 ετών και άνω) οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας με πλατίνα, ή μετά από αυτήν, για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο ή οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από τη λήψη νεοεπικουρικής ή επικουρικής χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 και εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς που είχαν λάβει περισσότερες από 2 προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας και είχαν μεταστάσεις στο ήπαρ αποκλείστηκαν.

Συνολικά 270 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως για 60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες, με ελάχιστη παρακολούθηση 8,3 μηνών, ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν κάθε 8 εβδομάδες μετέπειτα, έως τις 48 εβδομάδες, κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες, έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας,

ανάλογα με το ποιο συνέβη αργότερα. Οι αξιολογήσεις του όγκου συνεχίστηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για λόγους άλλους από την εξέλιξη της νόσου. Η θεραπεία μετά την αρχική εξέλιξη της νόσου, η οποία αξιολογήθηκε από τον ερευνητή βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής είχε κλινικό όφελος, δεν είχε ταχεία εξέλιξη της νόσου και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης κατά την κρίση του ερευνητή. Η πρωτεύουσα παράμετρος έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, όπως ορίστηκε από την BICR (Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Κεντρική Αξιολόγηση). Πρόσθετες παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης, η PFS και η OS.

Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 38 έως 90), όπου 55% των ασθενών ήταν 65 ετών και 14% ήταν 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκής φυλής (86%) και άνδρες (78%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (54%) ή 1 (46%).

Πίνακας 15: Δεδομένα αποτελεσματικότητας (CA209275)α

 

 

nivolumab

 

 

(n = 270)

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση

 

54 (20,0%)

(95% CI)

 

(15,4, 25,3)

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

 

8 (3,0%)

Μερική ανταπόκριση (PR)

 

46 (17,0%)

Σταθερή νόσος (SD)

 

60 (22,2%)

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισηςβ

 

 

Μήνες (εύρος)

 

10,4 (1,9+-12,0+)

Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση

 

 

Μήνες (εύρος)

 

1,9 (1,6, 7,2)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου

 

 

Συμβάντα (%)

 

216 (80%)

Διάμεση (95% CI), μήνες

 

2,0 (1,9, 2,6)

Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες

 

26,1 (20,9, 31,5)

Συνολική επιβίωσηγ

 

 

Συμβάντα (%)

 

154 (57%)

Διάμεση (95% CI), μήνες

 

8,6 (6,05, 11,27)

Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες

 

41,0 (34,8, 47,1)

 

Επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο

 

< 1%

≥ 1%

 

 

 

Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση

 

 

(95% CI)

16% (10,3, 22,7)

25% (17,7, 33,6)

 

 

n=146

n=124

Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης

 

 

Μήνες (εύρος)

10,4 (3,7, 12,0+)

Δεν επιτεύχθηκε (1,9+, 12,0+)

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου

 

 

Διάμεση (95% CI), μήνες

1,9 (1,8, 2,0)

3,6 (1,9, 3,7)

Ποσοστό (95% CI) στους 6

22,0 (15,6, 29,2)

30,8 (22,7, 39,3)

μήνες

 

 

Συνολική επιβίωση

 

 

Διάμεση (95% CI), μήνες

5,9 (4,37, 8,08)

11,6 (9,10, Μ/Α)

Ποσοστό (95% CI) στους 12

34,0 (26,1, 42,1)

49,2 (39,6, 58,1)

μήνες

 

 

Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης. α διάμεση παρακολούθηση 11,5 μηνών.

β μη σταθερά δεδομένα, λόγω της περιορισμένης διάρκειας της ανταπόκρισης.

γ περιλαμβάνονταν 4 σχετιζόμενοι με το φάρμακο θάνατοι: 1 από πνευμονίτιδα, 1 από οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, 1 από αναπνευστική ανεπάρκεια και 1 από καρδιαγγειακή ανεπάρκεια.

Μ/Α: μη αξιολογήσιμο

Τα αποτελέσματα από post-hoc, διερευνητικές αναλύσεις δείχνουν ότι σε ασθενείς με χαμηλή (π.χ. <1%) έως μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο, άλλα χαρακτηριστικά του ασθενούς (π.χ. μεταστάσεις στο ήπαρ, μεταστάσεις στα σπλάχνα, αρχική αιμοσφαιρίνη <10g/dL και κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG = 1) μπορεί να συμβάλουν στην κλινική έκβαση.

Ανοικτή μελέτη φάσης 1/2 (CA209032)

Η CA209032 ήταν μια Φάσης 1/2 ανοικτή, πολλαπλών κοορτών μελέτη, η οποία περιλάμβανε μια κοόρτη 78 ασθενών (συμπεριλαμβανομένων 18 συμμετεχόντων που έλαβαν προγραμματισμένη διασταυρούμενη θεραπεία συνδυασμού με nivolumab 3 mg/kg συν ipilimumab 1 mg/kg) με παρόμοια κριτήρια συμμετοχής με αυτά της μελέτης CA209275, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg για ουροθηλιακό καρκίνωμα. Στη διάρκεια ελάχιστης παρακολούθησης 9 μηνών, το αξιολογημένο από τον ερευνητή, επιβεβαιωμένο ORR ήταν 24,4% (95% CI: 15,3, 35,4). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επιτεύχθηκε (εύρος: 4,4-16,6+ μήνες). Η διάμεση OS ήταν 9,7 μήνες

(95% CI: 7,26, 16,16) και τα εκτιμώμενα ποσοστά OS ήταν 69,2% (CI: 57,7, 78,2) στους 6 μήνες και 45,6% (CI: 34,2, 56,3) στους 12 μήνες.

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς Συνολικά δεν αναφέρθηκαν διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε

ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) και νεότερους ασθενείς (< 65 ετών). Τα δεδομένα από ασθενείς με NSCLC και SCCHN ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για αυτόν τον πληθυσμό. Τα δεδομένα από ασθενείς με cHL ηλικίας 65 ετών ή άνω είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με nivolumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία κακοηθών συμπαγών όγκων, κακοηθών νεοπλασμάτων του λεμφοειδούς ιστού και κακοηθών νεοπλασμάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (PK) του nivolumab είναι γραμμική στο εύρος δόσεων από 0,1 έως 10 mg/kg. Η γεωμετρική μέση κάθαρση (CL), ο τελικός χρόνος ημιζωής και η μέση έκθεση σε σταθερή κατάσταση στο nivolumab χορηγούμενο κάθε 2 εβδομάδες στη δόση των 3 mg/kg ήταν 7,9 ml/h, 25,0 ημέρες και 86,6 μg/ml αντίστοιχα, με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Ηκάθαρση του nivolumab αυξανόταν με το σωματικό βάρος. Η χορήγηση κανονικοποιημένων, ως προς το σωματικό βάρος, δόσεων οδήγησε σε κατά προσέγγιση ομοιόμορφες κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ένα μεγάλο εύρος τιμών σωματικού βάρους

(34-162 kg).

Ημεταβολική οδός του nivolumab δεν έχει προσδιοριστεί. Αναμένεται ότι το nivolumab διασπάται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών κατά τρόπο παρόμοιο με αυτόν της ενδογενούς

IgG.

Nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab: Η γεωμετρική μέση CL, ο Vss και ο τελικός χρόνος ημιζωής του nivolumab ήταν 9,83 mL/h, 7,62 L και 24,1 ημέρες, αντίστοιχα. Κατά τη συγχορήγηση με ipilimumab, η CL του nivolumab αυξήθηκε κατά 35%, ενώ δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην CL του ipilimumab.

Κατά τη συγχορήγηση με ipilimumab, η CL του nivolumab αυξήθηκε κατά 25% παρουσία αντισωμάτων έναντι του nivolumab. Δεν σημειώθηκε επίδραση των αντισωμάτων έναντι του ipilimumab στην CL του ipilimumab.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν κατέδειξε διαφορές στην κάθαρση του nivolumab με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τον τύπο του συμπαγούς όγκου, το μέγεθος του όγκου και την ηπατική δυσλειτουργία. Παρόλο που η κατάσταση κατά ECOG, ο αρχικός ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR), η λευκωματίνη, το σωματικό βάρος και η ήπια ηπατική δυσλειτουργία επηρέασαν την κάθαρση του nivolumab, η επίδραση δεν ήταν κλινικά σημαντική. Η κάθαρση του nivolumab σε

ασθενείς με cHL ήταν περίπου 32% χαμηλότερη σε σχέση με τον NSCLC. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα για την ασφάλεια, αυτή η μείωση της κάθαρσης δεν ήταν κλινικά σημαντική.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του nivolumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια (GFR < 90 και ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 379), μέτρια (GFR < 60 και ≥ 30 ml/min/1,73 m2,

n = 179) ή σοβαρή (GFR < 30 και ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n = 2) νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 342) στις αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του nivolumab μεταξύ των ασθενών με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του nivolumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη 1,0 × έως 1,5 × ULN ή AST > ULN με βάση τα κριτήρια του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου για την ηπατική δυσλειτουργία, n = 92) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST ≤ ULN,

n = 804) στις αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του nivolumab μεταξύ των ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το nivolumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (ολική χολερυθρίνη > 1,5 × έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN οποιαδήποτε τιμή AST) (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μοντέλα ποντικών για την κύηση έχει αποδειχθεί ότι ο αποκλεισμός της σηματοδοτικής οδού του PD-L1 διαταράσσει την ανοχή στο έμβρυο και αυξάνει την εμβρυϊκή απώλεια. Οι επιδράσεις του nivolumab στην προγεννητική και τη μεταγεννητική ανάπτυξη αξιολογήθηκαν σε πιθήκους που έλαβαν nivolumab δύο φορές την εβδομάδα από την έναρξη της οργανογένεσης στο πρώτο τρίμηνο έως τον τοκετό, σε επίπεδα έκθεσης 8 ή 35 φορές υψηλότερα από εκείνα που παρατηρούνται με την κλινική δόση των 3 mg/kg του nivolumab (με βάση την AUC). Δοσοεξαρτώμενη αύξηση των αποβολών και αυξημένη νεογνική θνησιμότητα σημειώθηκε από την αρχή του τρίτου τριμήνου.

Οι υπόλοιποι απόγονοι των θηλυκών που έλαβαν nivolumab επιβίωσαν έως την προγραμματισμένη ολοκλήρωση της κύησης, χωρίς σχετιζόμενα με τη θεραπεία κλινικά σημεία, αλλοιώσεις στη φυσιολογική ανάπτυξη, επιδράσεις στο βάρος των οργάνων, ή μακροσκοπικές και μικροσκοπικές παθολογικές μεταβολές. Τα αποτελέσματα για τους δείκτες ανάπτυξης, όπως και οι παράμετροι τερατογένεσης, οι νευροσυμπεριφορικές παράμετροι, οι ανοσολογικές παράμετροι και οι κλινικοπαθολογικές παράμετροι για όλη τη μεταγεννητική περίοδο των 6 μηνών ήταν συγκρίσιμα με αυτά της ομάδας ελέγχου. Ωστόσο, με βάση το μηχανισμό δράσης του, η έκθεση του εμβρύου στο nivolumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό διαταραχών ή να μεταβάλλει τη φυσιολογική ανοσολογική ανταπόκριση, ενώ σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό διαταραχές έχουν αναφερθεί σε ποντικούς με εξουδετερωμένο (knockout) γονίδιο PD-1.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το nivolumab.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Διυδρικό κιτρικό νάτριο Χλωριούχο νάτριο Μαννιτόλη (E421)

Πεντετικό οξύ (διαιθυλενοτριαμινοπενταοξικό οξύ)

Πολυσορβικό 80

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Aσυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το OPDIVO δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 2 χρόνια.

Μετά από το άνοιγμα Από μικροβιολογικής άποψης, όταν ανοίγεται, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να εγχέεται ή να

διαλύεται και να εγχέεται αμέσως.

Μετά από την προετοιμασία του διαλύματος προς έγχυση Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αµέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του OPDIVO έχει αποδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2ºC έως 8ºC προστατευμένο από το φως και για ένα μέγιστο διάστημα 8 ωρών σε θερμοκρασία 20°C-25°C και φωτισμό δωματίου (αυτό το διάστημα των 8 ωρών από το σύνολο των 24 ωρών πρέπει να συμπεριλαμβάνει τη διάρκεια χορήγησης του προϊόντος).

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την προετοιμασία του διαλύματος προς έγχυση, βλ. παράγραφο

6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

4 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο των 10 ml (γυαλί Τύπου Ι) με πώμα (επικάλυψη από βουτυλικό καουτσούκ) και σκούρα μπλε αποσπώμενη σφραγίδα (αλουμίνιο). Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

10 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο των 10 ml (γυαλί Τύπου Ι) με πώμα (επικάλυψη από βουτυλικό καουτσούκ) και γκρι αποσπώμενη σφραγίδα (αλουμίνιο). Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η προετοιμασία θα πρέπει να γίνεται από εκπαιδευμένο προσωπικό σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ιδιαίτερα αναφορικά με την ασηψία.

Προετοιμασία και χορήγηση

Υπολογισμός της δόσης

Η συνταγογραφημένη δόση για τον ασθενή δίνεται σε mg/kg. Με βάση αυτή τη συνταγογραφημένη δόση, υπολογίστε τη συνολική δόση που πρέπει να χορηγηθεί. Ενδέχεται να χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια πυκνού διαλύματος OPDIVO ώστε να παρασκευαστεί η συνολική δόση για τον ασθενή.

Συνολική δόση nivolumab σε mg = σωματικό βάρος του ασθενούς σε kg × συνταγογραφημένη δόση σε mg/kg.

Όγκος πυκνού διαλύματος OPDIVO που απαιτείται για την παρασκευή της δόσης

(ml) = συνολική δόση σε mg, διαιρεμένη διά 10 (η περιεκτικότητα του πυκνού διαλύματος

OPDIVO είναι 10 mg/ml).

Προετοιμασία της έγχυσης

Φροντίστε να διασφαλίσετε άσηπτους χειρισμούς όταν ετοιμάζετε την έγχυση.

Το OPDIVO μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ενδοφλέβια χορήγηση είτε:

χωρίς αραίωση, αφού μεταφερθεί σε έναν περιέκτη έγχυσης χρησιμοποιώντας μια κατάλληλα αποστειρωμένη σύριγγα, είτε

μετά από αραίωση σε συγκεντρώσεις έως και 1 mg/ml. Η τελική συγκέντρωση του διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 1 και 10 mg/ml. Το πυκνό διάλυμα OPDIVO μπορεί να αραιωθεί με:

ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ή

ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%).

ΒΗΜΑ 1

Ελέγξτε το πυκνό διάλυμα OPDIVO για την παρουσία σωματιδίων ή αποχρωματισμού. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Το πυκνό διάλυμα OPDIVO είναι ένα διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως υποκίτρινο υγρό. Απορρίψτε το φιαλίδιο εάν το διάλυμα είναι θολό, είναι αποχρωματισμένο ή περιέχει σωματιδιακή ύλη εκτός από λίγα ημιδιαφανή έως λευκά σωματίδια.

Αφαιρέστε τον απαιτούμενο όγκο πυκνού διαλύματος OPDIVO χρησιμοποιώντας μία κατάλληλα αποστειρωμένη σύριγγα.

ΒΗΜΑ 2

Μεταφέρετε το πυκνό διάλυμα σε μία αποστειρωμένη, κενή γυάλινη φιάλη ή σε περιέκτη ενδοφλέβιας έγχυσης (από PVC ή πολυολεφίνη).

Εάν χρειάζεται, αραιώστε με τον απαιτούμενο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%). Για ευκολία παρασκευής, το πυκνό διάλυμα μπορεί επίσης να μεταφερθεί απευθείας σε ένα προγεμισμένο

σάκο που περιέχει τον κατάλληλο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%).

Αναμείξτε προσεκτικά το διάλυμα έγχυσης με κυκλικές κινήσεις με το χέρι. Μην ανακινείτε.

Χορήγηση

Η έγχυση του OPDIVO δεν πρέπει να πραγματοποιείται με τη μορφή ενδοφλέβιας ένεσης ή ταχείας

(bolus) ένεσης.

Χορηγήστε το διάλυμα OPDIVO με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 60 λεπτών.

Το διάλυμα OPDIVO δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες. Χρησιμοποιείστε μία ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.

Χρησιμοποιείστε ένα σετ έγχυσης και ένα εν σειρά, στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης φίλτρο (μέγεθος πόρων 0,2 μm έως 1,2 μm).

Η έγχυση του OPDIVO είναι συμβατή με περιέκτες από PVC και πολυολεφίνη, γυάλινες φιάλες, σετ έγχυσης από PVC και εν σειρά φίλτρα με μεμβράνες από σουλφονικό πολυαιθέρα με μέγεθος πόρων από 0,2 µm έως 1,2 µm.

Μετά τη χορήγηση της δόσης του nivolumab, εκπλύνετε τη γραμμή με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή με ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%).

Απόρριψη

Μη φυλάσσετε οποιοδήποτε αχρησιμοποίητο μέρος του διαλύματος έγχυσης για εκ νέου χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/15/1014/001-002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Ιουνίου 2015

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται