Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orfadin (nitisinone) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - A16AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουOrfadin
Κωδικός ATCA16AX04
Ουσίαnitisinone
ΚατασκευαστήςSwedish Orphan Biovitrum International AB

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Orfadin 2 mg σκληρά καψάκια

Orfadin 5 mg σκληρά καψάκια

Orfadin 10 mg σκληρά καψάκια

Orfadin 20 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 2 mg nitisinone. Κάθε καψάκιο περιέχει 5 mg nitisinone. Κάθε καψάκιο περιέχει 10 mg nitisinone. Κάθε καψάκιο περιέχει 20 mg nitisinone.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο.

Λευκά, αδιαφανή καψάκια (6x16 mm) με το αποτύπωμα «NTBC 2mg» σε μαύρο χρώμα πάνω στο σώμα του καψακίου.

Λευκά, αδιαφανή καψάκια (6x16 mm) με το αποτύπωμα «NTBC 5mg» σε μαύρο χρώμα πάνω στο σώμα του καψακίου.

Λευκά, αδιαφανή καψάκια (6x16 mm) με το αποτύπωμα «NTBC 10mg» σε μαύρο χρώμα πάνω στο σώμα του καψακίου.

Λευκά, αδιαφανή καψάκια (6x16 mm) με το αποτύπωμα «NTBC 20mg» σε μαύρο χρώμα πάνω στο σώμα του καψακίου.

Το καψάκιο περιέχει μια λευκή έως υπόλευκη σκόνη.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών (σε οποιοδήποτε ηλικιακό εύρος) ασθενών με επιβεβαιωμένη διάγνωση κληρονομικής τυροσιναιμίας τύπου 1 (HT-1), σε συνδυασμό με περιορισμό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με nitisinone θα πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με HT-1.

Δοσολογία

Ηθεραπεία όλων των γονότυπων της ασθένειας θα πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό ώστε να αυξηθεί η συνολική επιβίωση και να αποφευχθούν επιπλοκές, όπως η ηπατική ανεπάρκεια, ο καρκίνος του ήπατος και η νεφροπάθεια. Ως συμπλήρωμα στη θεραπεία με nitisinone, απαιτείται δίαιτα πτωχή σε φαινυλαλανίνη και τυροσίνη, η οποία θα πρέπει να παρακολουθείται με τον έλεγχο των αμινοξέων στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ησυνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση στον παιδιατρικό και ενήλικο πληθυσμό είναι 1 mg/kg σωματικού βάρους που χορηγείται από το στόμα. Η δόση nitisinone θα πρέπει να προσαρμόζεται στις ανάγκες κάθε ασθενή. Συνιστάται η χορήγηση τη δόσης μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, λόγω των

περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg, συνιστάται η συνολική ημερήσια δόση να διαιρείται σε δύο ημερήσιες χορηγήσεις σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Αναπροσαρμογή δόσης

Κατά την τακτική παρακολούθηση, θα πρέπει να παρακολουθείται η ηλεκτρυλακετόνη ούρων, οι τιμές των αναλύσεων ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα α-φετοπρωτεΐνης (βλ. παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση που ακόμη ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη ούρων ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με nitisinone, θα πρέπει να αυξηθεί η δόση nitisinone σε 1,5 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα. Κατόπιν της εξέτασης όλων των βιοχημικών παραμέτρων, ενδεχομένως να απαιτηθεί δόση 2 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα. Η δόση αυτή θα πρέπει να θεωρείται ως η μέγιστη δόση για όλους τους ασθενείς.

Σε περίπτωση που είναι ικανοποιητική η βιοχημική ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται μόνο ανάλογα με την αύξηση του σωματικού βάρους.

Ωστόσο, εκτός από τις παραπάνω εξετάσεις, κατά την έναρξη της θεραπείας, την αλλαγή από τη χορήγηση της δόσης δύο φορές την ημέρα σε μία φορά την ημέρα ή όταν υπάρχει επιδείνωση, ενδεχομένως να είναι απαραίτητο να γίνει πιο στενή παρακολούθηση όλων των διαθέσιμων βιοχημικών παραμέτρων (δηλ. η ηλεκτρυλακετόνη πλάσματος, το 5-αμινολεβουλινικό οξύ (ALA) ούρων και η δράση της συνθάσης πορφοχολινογόνου (PBG) των ερυθροκυττάρων).

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες συνιστώμενες δοσολογίες για ηλικιωμένους ή ασθενείς που έχουν νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η συνιστώμενη δοσολογία σε mg/kg σωματικού βάρους είναι ίδια σε παιδιά και ενήλικες.

Ωστόσο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg, συνιστάται η συνολική ημερήσια δόση να διαιρείται σε δύο ημερήσιες χορηγήσεις σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Τρόπος χορήγησης Το καψάκιο μπορεί να ανοιχθεί και το περιεχόμενό του να δημιουργήσει εναιώρημα με μια μικρή

ποσότητα νερού ή ροφήματος προκαθορισμένης δίαιτας ακριβώς πριν τη λήψη.

Το Orfadin είναι επίσης διαθέσιμο ως πόσιμο εναιώρημα 4 mg/ml για παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι έχουν δυσκολίες να καταπιούν τα καψάκια.

Σε περίπτωση που η θεραπεία με nitisinone αρχίσει με συγχορήγηση τροφίμων, συνιστάται αυτό να συνεχιστεί ως συνήθης ρουτίνα, βλ. παράγραφο 4.5.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Οι μητέρες που λαμβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Παρακολούθηση των επιπέδων τυροσίνης στο πλάσμα

Πριν την έναρξη της θεραπείας με nitisinone, συνιστάται να διεξαχθεί οφθαλμολογική εξέταση με σχισμοειδή λυχνία. Ο ασθενής που παρουσιάζει οπτικές διαταραχές κατά τη θεραπεία με nitisinone θα πρέπει, χωρίς καθυστέρηση, να εξεταστεί από οφθαλμίατρο. Θα πρέπει να διαπιστωθεί αν ο ασθενής τηρεί τη δίαιτά του και θα πρέπει να μετρηθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσμα. Σε περίπτωση που τα επίπεδα της τυροσίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερα από 500 micromol/l, θα πρέπει

να εφαρμοστεί δίαιτα πιο περιορισμένη σε τυροσίνη και φαινυλαλανίνη. Δε συνιστάται να μειωθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσμα με μείωση ή διακοπή της nitisinone, επειδή η μεταβολική διαταραχή ενδεχομένως να έχει ως αποτέλεσμα την επιδείνωση της κλινικής κατάστασης του ασθενή.

Παρακολούθηση ήπατος Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά με εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας

και απεικόνιση ήπατος. Συνιστάται επίσης η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων α-φετοπρωτεΐνης στον ορό. Η αύξηση της συγκέντρωσης της α-φετοπρωτεΐνης στον ορό ενδεχομένως να αποτελεί ένδειξη ανεπαρκούς θεραπείας. Οι ασθενείς με αυξανόμενη συγκέντρωση α-φετοπρωτεΐνης ή ενδείξεις οζιδίων στο ήπαρ θα πρέπει πάντα να εξετάζονται για ηπατική κακοήθεια.

Παρακολούθηση αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά ο αριθμός των αιμοπεταλίων και των λευκοκυττάρων, επειδή

έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις αναστρέψιμης θρομβοπενίας και λευκοπενίας κατά την κλινική αξιολόγηση.

Επισκέψεις ελέγχου πρέπει να πραγματοποιούνται κάθε 6 μήνες. Βραχύτερα διαστήματα μεταξύ των επισκέψεων συνιστώνται σε περίπτωση εκτάκτων περιστατικών.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η nitisinone μεταβολίζεται in vitro από το CYP 3A4 και συνεπώς ενδέχεται να είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης όταν η nitisinone χορηγείται ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς ή επαγωγείς του ενζύμου αυτού.

Βάσει μελετών in vitro, δεν αναμένεται ότι η nitisinone αναστέλλει κάποιο μεταβολισμό που επιτυγχάνεται μέσω CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A4.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με τρόφιμα με τα σκληρά καψάκια Orfadin. Ωστόσο, η nitisinone έχει συγχορηγηθεί με τρόφιμα κατά την παραγωγή των δεδομένων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Συνεπώς, σε περίπτωση που η θεραπεία με nitisinone με τα σκληρά καψάκια Orfadin αρχίσει με συγχορήγηση τροφίμων, συνιστάται αυτό να συνεχιστεί ως συνήθης ρουτίνα, βλ. παράγραφο 4.2.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της nitisinone σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Orfadin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με nitisinone.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η nitisinone απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ανεπιθύμητες μεταγεννητικές επιδράσεις μέσω της έκθεσης nitisinone στο γάλα. Συνεπώς, οι μητέρες που λαμβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν, επειδή δε μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επιρροή της nitisinone στη γονιμότητα.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Orfadin έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τους οφθαλμούς (βλ. ενότητα 4.8) μπορεί να επηρεάσουν την όραση. Εάν επηρεαστεί η όραση, ο ασθενής δεν θα πρέπει να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήμα τα μέχρι να υποχωρήσει το επεισόδιο.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Μέσω του τρόπου δράσης της, η nitisinone αυξάνει τα επίπεδα τυροσίνης σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με nitisinone. Οι οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως επιπεφυκίτιδα, θολερότητα του κερατοειδούς, κερατίτιδα, φωτοφοβία, πόνος του οφθαλμού, οι οποίες σχετίζονται με τα αυξημένα επίπεδα τυροσίνης είναι, επομένως, συχνές. Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τη θρομβοπενία, τη λευκοπενία και την κοκκιοκυτταροπενία. Σε σπάνιες περιπτώσεις ενδέχεται να παρουσιαστεί αποφολιδωτική δερματίτιδα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται παρακάτω κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα

σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και κατά απόλυτη συχνότητα, βασίζονται σε δεδομένα από κλινική δοκιμή και χρήση μετά την κυκλοφορία. .

Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας

Κατηγορία/οργανικό σύστημα

Συχνότητα

Ανεπιθύμητη ενέργεια

MedDRA

 

 

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Συχνές

Θρομβοπενία, λευκοπενία,

και του λεμφικού συστήματος

 

κοκκιοκυτταροπενία

 

Όχι συχνές

Λευκοκυττάρωση

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές

Επιπεφυκίτιδα, θολερότητα

 

 

του κερατοειδούς,

 

 

κερατίτιδα, φωτοφοβία,

 

 

πόνος του οφθαλμού

 

Όχι συχνές

Βλεφαρίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και

Όχι συχνές

Αποφολιδωτική

του υποδόριου ιστού

 

δερματίτιδα, ερυθηματώδες

 

 

εξάνθημα, κνησμός

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές

Αυξημένα επίπεδα

 

 

τυροσίνης

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η θεραπεία με nitisinone οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα τυροσίνης. Τα αυξημένα επίπεδα τυροσίνης έχουν συσχετιστεί με οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως π.χ. θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα και βλάβες υπερκεράτωσης. Η ελάττωση της τυροσίνης και φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται με αυτόν τον τύπο τυροσιναιμίας μειώνοντας τα επίπεδα τυροσίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες, η κοκκιοκυτταροπενία ήταν σοβαρή μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις (<0,5x109/l) και δεν σχετιζόταν με λοιμώξεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που επηρεάζουν την κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA «διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος» ελαττώθηκαν κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας με nitisinone.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται κυρίως στον παιδιατρικό πληθυσμό καθώς η θεραπεία με nitisinone πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατόν από τη διάγνωση της κληρονομικής τυροσιναιμίας τύπου 1 (HT-1). Από τα δεδομένα της κλινικής μελέτης και της χρήσης μετά την κυκλοφορία δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το προφίλ ασφαλείας είναι διαφορετικό στα διάφορα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού ή ότι είναι διαφορετικό από το προφίλ ασφαλείας στους ενήλικες ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Η τυχαία κατάποση της nitisinone από άτομα που τρέφονται κανονικά χωρίς περιορισμό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης θα έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα τυροσίνης. Οι αυξημένες τιμές τυροσίνης έχουν σχετιστεί με τοξικότητα των οφθαλμών, του δέρματος και του νευρικού συστήματος. Ο περιορισμός της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται με αυτόν τον τύπο τυροσιναιμίας. Δεν διατίθενται συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της υπερδοσολογίας.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά προϊόντα διατροφής και μεταβολισμού. Διάφορα προϊόντα διατροφής και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16A X04.

Μηχανισμός δράσης

Η βιοχημική διαταραχή στην κληρονομική τυροσιναιμία τύπου 1 (HT-1) είναι η έλλειψη υδρολάσης του ακετοξικού φουμαρυλίου, η οποία είναι το τελικό ένζυμο της καταβολικής οδού της τυροσίνης. Η nitisinone είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της 4-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικής διοξυγονάσης, ένα ένζυμο που προηγείται της υδρολάσης του ακετοξικού φουμαρυλίου στην καταβολική οδό της τυροσίνης. Η nitisinone αναστέλλει το φυσιολογικό καταβολισμό της τυροσίνης σε ασθενείς με HT-1 και συνεπώς εμποδίζει τη συσσώρευση των τοξικών ενδιάμεσων ουσιών του ακετοξικού μηλεϊνυλίου και του ακετοξικού φουμαρυλίου. Σε ασθενείς με HT-1, οι ενδιάμεσες αυτές ουσίες μετατρέπονται στους τοξικούς μεταβολίτες ηλεκτρυλακετόνη και ακετοξικό ηλεκτρύλιο. Η ηλεκτρυλακετόνη αναστέλλει την οδό σύνθεσης πορφυρίνης που οδηγεί στη συσσώρευση 5-αμινολεβουλινικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία με nitisinone οδηγεί σε ομαλοποιημένο μεταβολισμό πορφυρίνης με φυσιολογική δράση της συνθάσης πορφοχολινογόνου των ερυθροκυττάρων και φυσιολογικό 5-αμινολεβουλινικό οξύ ούρων, μειωμένη αποβολή της ηλεκτρυλακετόνης από τα ούρα, αυξημένη συγκέντρωση τυροσίνης στο πλάσμα και αυξημένη αποβολή των φαινολικών οξέων από τα ούρα. Δεδομένα που διατίθενται από μια κλινική μελέτη υποδεικνύουν ότι, κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, ομαλοποιήθηκε η ηλεκτρυλακετόνη ούρων σε περισσότερο από 90% των ασθενών. Όταν η δόση nitisinone είναι σωστά προσαρμοσμένη, δε θα πρέπει να ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη στα ούρα ούτε στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η κλινική μελέτη ήταν ανοικτής επισήμανσης και μη ελεγχόμενη. Η συχνότητα της χορήγησης της

δόσης στη μελέτη ήταν δύο φορές την ημέρα. Οι πιθανότητες επιβίωσης μετά από 2, 4 και 6 έτη θεραπείας με nitisinone συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω.

Μελέτη NTBC (N=250)

Ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας

2 έτη

4 έτη

6 έτη

≤ 2 μήνες

93%

93%

93%

≤ 6 μήνες

93%

93%

93%

> 6 μήνες

96%

95%

95%

Συνολικά

94%

94%

94%

Τα δεδομένα από μια μελέτη που χρησιμοποιήθηκε ως μάρτυρας ιστορικού (van Spronsen et al., 1994) κατέδειξαν την ακόλουθη πιθανότητα επιβίωσης.

Ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων

1 έτος

2 έτη

< 2 μήνες

38%

29%

> 2-6 μήνες

74%

74%

> 6 μήνες

96%

96%

Βρέθηκε επίσης ότι η θεραπεία με nitisinone έχει ως αποτέλεσμα μειωμένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε σύγκριση με προϋπάρχοντα δεδομένα που αφορούν τη θεραπεία μόνο με διατροφικούς περιορισμούς. Βρέθηκε επίσης ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα περαιτέρω μείωση του κινδύνου για ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Η πιθανότητα στα 2, 4 και 6 έτη για μη εμφάνιση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nitisinone για ασθενείς ηλικίας 24 μηνών ή μικρότερης κατά την έναρξη της θεραπείας και για εκείνους ηλικίας άνω των 24 μηνών κατά την έναρξη της θεραπείας παρουσιάζεται στον ακόλουθο πίνακα:

Μελέτη NTBC (N=250)

 

 

Αριθμός ασθενών στα

 

Πιθανότητα μη εμφάνισης HCC

 

 

 

 

 

(95% διάστημα εμπιστοσύνης) στα

 

έναρξη

2 έτη

4 έτη

6 έτη

2 έτη

4 έτη

6 έτη

 

 

 

 

 

 

 

 

Όλοι οι

98%

94%

91%

ασθενείς

 

 

 

 

(95, 100)

(90, 98)

(81, 100)

Ηλικία

99%

99%

99%

έναρξης

 

 

 

 

(98, 100)

(97, 100)

(94, 100)

≤24

 

 

 

 

 

 

 

μηνών

 

 

 

 

 

 

 

Ηλικία

92%

82%

75%

έναρξης

 

 

 

 

(84, 100)

(70, 95)

(56, 95)

>24

 

 

 

 

 

 

 

μηνών

 

 

 

 

 

 

 

Σε μια διεθνή έρευνα ασθενών με HT-1 υπό αγωγή με περιορισμό στη διατροφή μόνο, διαπιστώθηκε ότι HCC είχε διαγνωσθεί στο 18% όλων των ασθενών ηλικίας 2 ετών και άνω.

Μια μελέτη για την αξιολόγηση της ΦΚ, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χορήγησης της δόσης μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με τη χορήγηση της δόσης δύο φορές την ημέρα πραγματοποιήθηκε σε 19 ασθενείς με HT-1. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες ή άλλες αξιολογήσεις της ασφάλειας μεταξύ της χορήγησης της δόσης μία φορά και δύο φορές την ημέρα. Κανένας ασθενής δεν είχε ανιχνεύσιμα επίπεδα ηλεκτρυλακετόνης (SA) στο τέλος της περιόδου θεραπείας μία φορά την ημέρα. Η μελέτη υποδεικνύει ότι η χορήγηση μία φορά την ημέρα είναι ασφαλής και αποτελεσματική σε όλες τις ηλικίες ασθενών. Τα δεδομένα είναι, ωστόσο, περιορισμένα σε ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες απορρόφησης, διανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης με τη nitisinone. Σε 10 υγιείς αρσενικούς εθελοντές, ο τελικός χρόνος ημιζωής (διάμεσος) της nitisinone στο πλάσμα είναι 54 ώρες (κυμαίνεται από 39 έως 86 ώρες) μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης καψακίων nitisinone (1 mg/kg σωματικού βάρους). Διεξήχθη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε μια ομάδα 207 ασθενών με HT-1. Υπολογίστηκε ότι η κάθαρση και ο χρόνος ημιζωής είναι 0,0956 l/kg σωματικού βάρους/ημέρα και 52,1 ώρες, αντίστοιχα.

Σε μελέτες in vitro με χρήση μικροσωμάτων ανθρώπινου ήπατος και ενζύμων P450 που εκφράζουν cDNA έχει αποδειχτεί περιορισμένος μεταβολισμός που επιτυγχάνεται μέσω CYP 3A4.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η nitisinone έχει δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα σε ποντίκια και κουνέλια σε κλινικά σχετικά επίπεδα δόσης. Στα κουνέλια η nitisinone επέφερε δοσοεξαρτώμενη αύξηση δυσπλασιών (ομφαλοκήλης και γαστροσχιστίας) ξεκινώντας από δόση 2,5 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (2 mg/kg/ημέρα).

Μια μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε ποντίκια έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση στην επιβίωση και την ανάπτυξη νεογνών κατά την περίοδο απογαλακτισμού σε επίπεδα έκθεσης που ήταν 125 και 25 φορές υψηλότερα, αντίστοιχα, από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση, με μια αρνητική εξελικτική τάση της ανάπτυξης νεογνών που άρχισε από δόση

5 mg/κιλά/ημέρα. Σε αρουραίους, η έκθεση μέσω του γάλακτος είχε ως αποτέλεσμα μειωμένο μέσο βάρος νεογνών και βλάβες του κερατοειδούς χιτώνα.

Σε μελέτες in vitro δεν παρατηρήθηκε μεταλλαξιογόνος δραστηριότητα, αλλά παρατηρήθηκε ασθενής δραστηριότητα κλασματοποίησης. Δεν υπήρχαν ενδείξεις γονοτοξικότητας in vivo (δοκιμή μικροπυρήνων σε ποντίκι και δοκιμή απρογραμμάτιστης σύνθεσης DNA σε ήπαρ ποντικιού). Η nitisinone δεν κατέδειξε καρκινογόνο δυναμικό σε μια μελέτη καρκινογένεσης 26 εβδομάδων σε διαγονιδιακούς ποντικούς (TgrasH2).

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Συστατικό καψακίου Άμυλο, προζελατινοποιημένο (αραβοσίτου)

Κέλυφος καψακίου ζελατίνη

διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Αποτύπωμα

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E 172), κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη υδροξείδιο του αμμωνίου

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

18 μήνες.

Κατά τη διάρκεια ζωής του προϊόντος, ο ασθενής μπορεί να φυλάσσει τις κάψουλες για μία περίοδο 2 μηνών σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25°C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί μετά το πέρας της περιόδου αυτής.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας με απαραβίαστο πώμα από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας, που περιέχει 60 καψάκια.

Κάθε συσκευασία περιέχει 1 φιάλη.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Σουηδία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Φεβρουαρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Ιανουαρίου 2010

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Orfadin 4 mg/ml πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 ml περιέχει 4 mg nitisinone.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε ml περιέχει:

νάτριο 0,7 mg (0,03 mmol)

γλυκερίνη 500 mg βενζοϊκό νάτριο 1 mg

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα.

Λευκό, ελαφρώς ιξώδες, αδιαφανές εναιώρημα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών (σε οποιοδήποτε ηλικιακό εύρος) ασθενών με επιβεβαιωμένη διάγνωση κληρονομικής τυροσιναιμίας τύπου 1 (HT-1), σε συνδυασμό με περιορισμό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με nitisinone θα πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με HT-1.

Δοσολογία

Ηθεραπεία όλων των γονότυπων της ασθένειας θα πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό ώστε να αυξηθεί η συνολική επιβίωση και να αποφευχθούν επιπλοκές, όπως η ηπατική ανεπάρκεια, ο καρκίνος του ήπατος και η νεφροπάθεια. Ως συμπλήρωμα στη θεραπεία με nitisinone, απαιτείται δίαιτα πτωχή σε φαινυλαλανίνη και τυροσίνη, η οποία θα πρέπει να παρακολουθείται με τον έλεγχο των αμινοξέων στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ησυνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση στον παιδιατρικό και ενήλικο πληθυσμό είναι 1 mg/kg σωματικού βάρους που χορηγείται από το στόμα. Η δόση nitisinone θαπρέπει να προσαρμόζεται στις ανάγκες κάθε ασθενή. Συνιστάται η χορήγηση τη δόσης μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg, συνιστάται η συνολική ημερήσια δόση να διαιρείται σε δύο ημερήσιες χορηγήσεις σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Αναπροσαρμογή δόσης

Κατά την τακτική παρακολούθηση, θα πρέπει να παρακολουθείται η ηλεκτρυλακετόνη ούρων, οι τιμές των αναλύσεων ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα α-φετοπρωτεΐνης (βλ. παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση που ακόμη ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη ούρων ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με nitisinone, θα πρέπει να αυξηθεί η δόση nitisinone σε 1,5 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα. Κατόπιν

της εξέτασης όλων των βιοχημικών παραμέτρων, ενδεχομένως να απαιτηθεί δόση 2 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα. Η δόση αυτή θα πρέπει να θεωρείται ως η μέγιστη δόση για όλους τους ασθενείς.

Σε περίπτωση που είναι ικανοποιητική η βιοχημική ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται μόνο ανάλογα με την αύξηση του σωματικού βάρους.

Ωστόσο, εκτός από τις παραπάνω εξετάσεις, κατά την έναρξη της θεραπείας, την αλλαγή από τη χορήγηση της δόσης δύο φορές την ημέρα σε μία φορά την ημέρα ή όταν υπάρχει επιδείνωση, ενδεχομένως να είναι απαραίτητο να γίνει πιο στενή παρακολούθηση όλων των διαθέσιμων βιοχημικών παραμέτρων (δηλ. η ηλεκτρυλακετόνη πλάσματος, το 5-αμινολεβουλινικό οξύ (ALA) ούρων και η δράση της συνθάσης πορφοχολινογόνου (PBG) των ερυθροκυττάρων).

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες συνιστώμενες δοσολογίες για ηλικιωμένους ή ασθενείς που έχουν νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η συνιστώμενη δοσολογία σε mg/kg σωματικού βάρους είναι ίδια σε παιδιά και ενήλικες.

Ωστόσο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg, συνιστάται η συνολική ημερήσια δόση να διαιρείται σε δύο ημερήσιες χορηγήσεις σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Τρόπος χορήγησης Το εναιώρημα χορηγείται από του στόματος στον ασθενή με μια σύριγγα για χορήγηση από στόματος

χωρίς αραίωση. Σύριγγες για χορήγηση από στόματος 1 ml, 3 ml και 5 ml περιλαμβάνονται στη συσκευασία για τη μέτρηση της δόσης σε ml σύμφωνα με τη συνταγογραφούμενη δοσολογία. Οι σύριγγες για χορήγηση από στόματος είναι διαβαθμισμένες σε βήματα των 0,01 ml, 0,1 ml και 0,2 ml αντίστοιχα. Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τη μετατροπή δόσης (mg/ml) για τα τρία μεγέθη συρίγγων για χορήγηση από στόματος.

Πίνακες μετατροπής δόσης αντίστοιχα για τα τρία μεγέθη συρίγγων για χορήγηση από στόματος:

Σύριγγα για

Δόση Orfadin

 

Σύριγγα για

Δόση Orfadin

χορήγηση

 

 

 

χορήγηση

 

 

mg

ml

mg

ml

από

 

 

 

από

 

 

1,00

0,25

4,5

1,1

στόματος

 

 

 

στόματος

 

 

1,25

0,31

5,0

1,3

1 ml

 

3 ml

1,50

0,38

 

5,5

1,4

(διαβάθμιση

 

(διαβάθμιση

1,75

0,44

 

6,0

1,5

0,01 ml)

 

0,1 ml)

2,00

0,50

 

6,5

1,6

 

 

 

 

2,25

0,56

 

 

7,0

1,8

 

2,50

0,63

 

 

7,5

1,9

 

2,75

0,69

 

 

8,0

2,0

 

3,00

0,75

 

 

8,5

2,1

 

3,25

0,81

 

 

9,0

2,3

 

3,50

0,88

 

 

9,5

2,4

 

3,75

0,94

 

 

10,0

2,5

 

4,00

1,00

 

 

10,5

2,6

 

 

 

 

 

11,0

2,8

 

 

 

 

 

11,5

2,9

 

 

 

 

 

12,0

3,0

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τις οδηγίες χρήσης:

Σύριγγα για

Δόση Orfadin

χορήγηση

 

 

mg

ml

από

 

 

13,0

3,2

στόματος

 

 

14,0

3,6

5 ml

15,0

3,8

(διαβάθμιση

16,0

4,0

0,2 ml)

17,0

4,2

 

 

18,0

4,6

 

19,0

4,8

 

20,0

5,0

Απαιτείται επαναδιασπορά πριν από κάθε χρήση με έντονη ανακίνηση. Πριν από την επαναδιασπορά, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να σχηματίζει στερεό σώμα με ελαφρά οπαλίζον υπερκείμενο υγρό. Η δόση πρέπει να αναρροφάται και να χορηγείται αμέσως μετά την επαναδιασπορά.

Είναι σημαντικό να ακολουθούνται προσεκτικά οι οδηγίες που δίνονται στην παράγραφο 6.6 για την προετοιμασία και τη χορήγηση της δόσης, προκειμένου να διασφαλίζεται η ακρίβεια της δοσολογίας. Συνιστάται στον επαγγελματία υγείας να συμβουλεύσει τον ασθενή ή τον φροντιστή σχετικά με τον τρόπο χρήσης των συριγγών για χορήγηση από στόματος, ώστε να εξασφαλιστεί ότι η χορηγείτα ι η σωστή ποσότητα και ότι η συνταγή χορηγείται σε ml.

Το Orfadin είναι επίσης διαθέσιμο σε καψάκια 2 mg, 5 mg, 10 mg και 20 mg, εάν θεωρείται καταλληλότερο για τον ασθενή.

Συνιστάται η συγχορήγηση τροφίμων μαζί με το πόσιμο εναιώρημα, βλ. παράγραφο 4.5.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Δεν πρέπει να προσαρτάται καμία βελόνη, ενδοφλέβια σωλήνωση ή οποιαδήποτε άλλη συσκευή για

παρεντερική χορήγηση στη σύριγγα για χορήγηση από στόματος. Το Orfadin προορίζεται μόνο για από στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Οι μητέρες που λαμβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Παρακολούθηση των επιπέδων τυροσίνης στο πλάσμα

Πριν την έναρξη της θεραπείας με nitisinone, συνιστάται να διεξαχθεί οφθαλμολογική εξέταση με σχισμοειδή λυχνία. Ο ασθενής που παρουσιάζει οπτικές διαταραχές κατά τη θεραπεία με nitisinone θα πρέπει, χωρίς καθυστέρηση, να εξεταστεί από οφθαλμίατρο. Θα πρέπει να διαπιστωθεί αν ο ασθενής τηρεί τη δίαιτά του και θα πρέπει να μετρηθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσμα. Σε περίπτωση που τα επίπεδα της τυροσίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερα από 500 micromol/l, θα πρέπει να εφαρμοστεί δίαιτα πιο περιορισμένη σε τυροσίνη και φαινυλαλανίνη. Δε συνιστάται να μειωθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσμα με μείωση ή διακοπή της nitisinone, επειδή η μεταβολικ ή διαταραχή ενδεχομένως να έχει ως αποτέλεσμα την επιδείνωση της κλινικής κατάστασης του ασθενή.

Παρακολούθηση ήπατος Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά με εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας

και απεικόνιση ήπατος. Συνιστάται επίσης η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων α-φετοπρωτεΐνης στον ορό. Η αύξηση της συγκέντρωσης της α-φετοπρωτεΐνης στον ορό ενδεχομένως να αποτελεί ένδειξη ανεπαρκούς θεραπείας. Οι ασθενείς με αυξανόμενη συγκέντρωση α-φετοπρωτεΐνης ή ενδείξεις οζιδίων στο ήπαρ θα πρέπει πάντα να εξετάζονται για ηπατική κακοήθεια.

Παρακολούθηση αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά ο αριθμός των αιμοπεταλίων και των λευκοκυττάρων, επειδή

έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις αναστρέψιμης θρομβοπενίας και λευκοπενίας κατά την κλινική αξιολόγηση.

Επισκέψεις ελέγχου πρέπει να πραγματοποιούνται κάθε 6 μήνες. Βραχύτερα διαστήματα μεταξύ των επισκέψεων συνιστώνται σε περίπτωση εκτάκτων περιστατικών.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Γλυκερίνη

Κάθε ml περιέχει 500 mg. Μια δόση 20 ml πόσιμου εναιωρήματος (10 g γλυκερίνης) ή μεγαλύτερη ενδέχεται να προκαλέσει κεφαλαλγία, στομαχικές διαταραχές και διάρροια.

Νάτριο

Κάθε ml περιέχει 0,7 mg (0,03 mmol).

Βενζοϊκό νάτριο

Κάθε ml περιέχει 1 mg. Αύξηση της χολερυθρίνης μετά από την εκτόπισή της από λευκωματίνη, προκαλούμενη από το βενζοϊκό οξύ και τα άλατά του, μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο σε πρόωρα και τελειόμηνα ικτερικά νεογνά και να εξελιχθεί σε πυρηνικό ίκτερο (εναποθέσεις μη συζευγμένης χολερυθρίνης στον εγκεφαλικό ιστό). Η στενή παρακολούθηση των επιπέδων της χολερυθρίνης πλάσματος στο νεογνικό ασθενή είναι επομένως πολύ σημαντική. Τα επίπεδα χολερυθρίνης πρέπει να μετρούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας: σε περίπτωση έντονα αυξημένων επιπέδων χολερυθρίνης πλάσματος, ιδίως σε πρόωρους ασθενείς με παράγοντες κινδύνου όπως οξέωση και χαμηλό επίπεδο λευκωματίνης, θα πρέπει να εξετάζεται η θεραπεία με ένα κατάλληλα ζυγισμένο τμήμα καψακίου Orfadin αντί για το πόσιμο εναιώρημα μέχρι να κανονικοποιηθούν τα επίπεδα μη συζευγμένης χολερυθρίνης πλάσματος.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η nitisinone μεταβολίζεται in vitro από το CYP 3A4 και συνεπώς ενδέχεται να είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης όταν η nitisinone χορηγείται ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς ή επαγωγείς του ενζύμου αυτού.

Βάσει μελετών in vitro, δεν αναμένεται ότι η nitisinone αναστέλλει κάποιο μεταβολισμό που επιτυγχάνεται μέσω CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A4.

Τα τρόφιμα δεν επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα του πόσιμου εναιωρήματος nitisinone, αλλά η συγχορήγηση τροφίμων μειώνει το ρυθμό απορρόφησης και, συνεπώς, οδηγεί σε χαμηλότερες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις ορού κατά το διάστημα μεταξύ των δόσεων. Συνεπώς, συνιστάται η συγχορήγηση τροφίμων μαζί με το πόσιμο εναιώρημα, βλ. παράγραφο 4.2.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της nitisinone σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Orfadin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με nitisinone.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η nitisinone απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ανεπιθύμητες μεταγεννητικές επιδράσεις μέσω της έκθεσης nitisinone στο γάλα. Συνεπώς, οι μητέρες που λαμβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν, επειδή δε μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επιρροή της nitisinone στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Orfadin έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τους οφθαλμούς (βλ. ενότητα 4.8) μπορεί να επηρεάσουν την όραση. Εάν επηρεαστεί η όραση, ο ασθενής δεν θα πρέπει να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα μέχρι να υποχωρήσει το επεισόδιο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Μέσω του τρόπου δράσης της, η nitisinone αυξάνει τα επίπεδα τυροσίνης σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με nitisinone. Οι οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως επιπεφυκίτιδα, θολερότητα του κερατοειδούς, κερατίτιδα, φωτοφοβία, πόνος του οφθαλμού, οι οποίες σχετίζονται με τα αυξημένα επίπεδα τυροσίνης είναι, επομένως, συχνές. Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τη θρομβοπενία, τη λευκοπενία και την κοκκιοκυτταροπενία. Σε σπάνιες περιπτώσεις ενδέχεται να παρουσιαστεί αποφολιδωτική δερματίτιδα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται παρακάτω κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα

σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και κατά απόλυτη συχνότητα, βασίζονται σε δεδομένα από κλινική δοκιμή και χρήση μετά την κυκλοφορία. .

Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.00 0 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας

Κατηγορία/οργανικό σύστημα

Συχνότητα

Ανεπιθύμητη ενέργεια

MedDRA

 

 

Διαταραχές του αιμοποιητικού

Συχνές

Θρομβοπενία, λευκοπενία,

και του λεμφικού συστήματος

 

κοκκιοκυτταροπενία

 

Όχι συχνές

Λευκοκυττάρωση

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές

Επιπεφυκίτιδα, θολερότητα

 

 

του κερατοειδούς,

 

 

κερατίτιδα, φωτοφοβία,

 

 

πόνος του οφθαλμού

 

Όχι συχνές

Βλεφαρίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και

Όχι συχνές

Αποφολιδωτική

του υποδόριου ιστού

 

δερματίτιδα, ερυθηματώδες

 

 

εξάνθημα, κνησμός

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές

Αυξημένα επίπεδα

 

 

τυροσίνης

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η θεραπεία με nitisinone οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα τυροσίνης. Τα αυξημένα επίπεδα τυροσίνης έχουν συσχετιστεί με οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως π.χ. θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα και βλάβες υπερκεράτωσης. Η ελάττωση της τυροσίνης και φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται με αυτόν τον τύπο τυροσιναιμίας μειώνοντας τα επίπεδα τυροσίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες, η κοκκιοκυτταροπενία ήταν σοβαρή μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις (<0,5x109/l) και δεν σχετιζόταν με λοιμώξεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που επηρεάζουν την κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA «διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος» ελαττώθηκαν κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας με nitisinone.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται κυρίως στον παιδιατρικό πληθυσμό καθώς η θεραπεία με nitisinone πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατόν από τη διάγνωση της κληρονομικής τυροσιναιμίας τύπου 1 (HT-1). Από τα δεδομένα της κλινικής μελέτης και της χρήσης μετά την κυκλοφορία δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το προφίλ ασφαλείας είναι διαφορετικό στα διάφορα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού ή ότι είναι διαφορετικό από το προφίλ ασφαλείας στους ενήλικες ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Η τυχαία κατάποση της nitisinone από άτομα που τρέφονται κανονικά χωρίς περιορισμό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης θα έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα τυροσίνης. Οι αυξημένες τιμές τυροσίνης έχουν σχετιστεί με τοξικότητα των οφθαλμών, του δέρματος και του νευρικού συστήματος. Ο περιορισμός της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται με αυτόν τον τύπο τυροσιναιμίας. Δεν διατίθενται συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά προϊόντα διατροφής και μεταβολισμού. Διάφορα προϊόντα διατροφής και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16A X04.

Μηχανισμός δράσης

Η βιοχημική διαταραχή στην κληρονομική τυροσιναιμία τύπου 1 (HT-1) είναι η έλλειψη υδρολάσης του ακετοξικού φουμαρυλίου, η οποία είναι το τελικό ένζυμο της καταβολικής οδού της τυροσίνης. Η nitisinone είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της 4-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικής διοξυγονάσης, ένα ένζυμο που προηγείται της υδρολάσης του ακετοξικού φουμαρυλίου στην καταβολική οδό της τυροσίνης. Η nitisinone αναστέλλει το φυσιολογικό καταβολισμό της τυροσίνης σε ασθενείς με HT-1 και συνεπώς εμποδίζει τη συσσώρευση των τοξικών ενδιάμεσων ουσιών του ακετοξικού μηλεϊνυλίου και του ακετοξικού φουμαρυλίου. Σε ασθενείς με HT-1, οι ενδιάμεσες αυτές ουσίες μετατρέπονται στους τοξικούς μεταβολίτες ηλεκτρυλακετόνη και ακετοξικό ηλεκτρύλιο. Η ηλεκτρυλακετόνη αναστέλλει την οδό σύνθεσης πορφυρίνης που οδηγεί στη συσσώρευση 5-αμινολεβουλινικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία με nitisinone οδηγεί σε ομαλοποιημένο μεταβολισμό πορφυρίνης με φυσιολογική δράση της συνθάσης πορφοχολινογόνου των ερυθροκυττάρων και φυσιολογικό 5-αμινολεβουλινικό οξύ ούρων, μειωμένη αποβολή της ηλεκτρυλακετόνης από τα ούρα, αυξημένη συγκέντρωση τυροσίνης στο πλάσμα και αυξημένη αποβολή των φαινολικών οξέων από τα ούρα. Δεδομένα που διατίθενται από μια κλινική μελέτη υποδεικνύουν ότι, κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, ομαλοποιήθηκε η ηλεκτρυλακετόνη ούρων σε περισσότερο από 90% των ασθενών. Όταν η δόση nitisinone είναι σωστά προσαρμοσμένη, δε θα πρέπει να ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη στα ούρα ούτε στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η κλινική μελέτη ήταν ανοικτής επισήμανσης και μη ελεγχόμενη. Η συχνότητα της χορήγησης της

δόσης στη μελέτη ήταν δύο φορές την ημέρα. Οι πιθανότητες επιβίωσης μετά από 2, 4 και 6 έτη θεραπείας με nitisinone συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω.

Μελέτη NTBC (N=250)

Ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας

2 έτη

4 έτη

6 έτη

≤ 2 μήνες

93%

93%

93%

≤ 6 μήνες

93%

93%

93%

> 6 μήνες

96%

95%

95%

Συνολικά

94%

94%

94%

Τα δεδομένα από μια μελέτη που χρησιμοποιήθηκε ως μάρτυρας ιστορικού (van Spronsen et al., 1994) κατέδειξαν την ακόλουθη πιθανότητα επιβίωσης.

Ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων

1 έτος

2 έτη

< 2 μήνες

38%

29%

> 2-6 μήνες

74%

74%

> 6 μήνες

96%

96%

Βρέθηκε επίσης ότι η θεραπεία με nitisinone έχει ως αποτέλεσμα μειωμένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε σύγκριση με προϋπάρχοντα δεδομένα που αφορούν τη θεραπεία μόνο με διατροφικούς περιορισμούς. Βρέθηκε επίσης ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα περαιτέρω μείωση του κινδύνου για ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Η πιθανότητα στα 2, 4 και 6 έτη για μη εμφάνιση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nitisinone για ασθενείς ηλικίας 24 μηνών ή μικρότερης κατά την έναρξη της θεραπείας και για εκείνους ηλικίας άνω των 24 μηνών κατά την έναρξη της θεραπείας παρουσιάζεται στον ακόλουθο πίνακα:

Μελέτη NTBC (N=250)

 

 

Αριθμός ασθενών στα

 

Πιθανότητα μη εμφάνισης HCC

 

 

 

 

 

(95% διάστημα εμπιστοσύνης) στα

 

έναρξη

2 έτη

4 έτη

6 έτη

2 έτη

4 έτη

6 έτη

 

 

 

 

 

 

 

 

Όλοι οι

98%

94%

91%

ασθενείς

 

 

 

 

(95, 100)

(90, 98)

(81, 100)

Ηλικία

99%

99%

99%

έναρξης

 

 

 

 

(98, 100)

(97, 100)

(94, 100)

≤24

 

 

 

 

 

 

 

μηνών

 

 

 

 

 

 

 

Ηλικία

92%

82%

75%

έναρξης

 

 

 

 

(84, 100)

(70, 95)

(56, 95)

>24

 

 

 

 

 

 

 

μηνών

 

 

 

 

 

 

 

Σε μια διεθνή έρευνα ασθενών με HT-1 υπό αγωγή με περιορισμό στη διατροφή μόνο, διαπιστώθηκε ότι HCC είχε διαγνωσθεί στο 18% όλων των ασθενών ηλικίας 2 ετών και άνω.

Μια μελέτη για την αξιολόγηση της ΦΚ, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χορήγησης της δόσης μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με τη χορήγηση της δόσης δύο φορές την ημέρα πραγματοποιήθηκε σε 19 ασθενείς με HT-1. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες ή άλλες αξιολογήσεις της ασφάλειας μεταξύ της χορήγησης της δόσης μία φορά και δύο φορές την ημέρα. Κανένας ασθενής δεν είχε ανιχνεύσιμα επίπεδα ηλεκτρυλακετόνης (SA) στο τέλος της περιόδου θεραπείας μία φορά την ημέρα. Η μελέτη υποδεικνύει ότι η χορήγηση μία φορά την ημέρα είναι ασφαλής και αποτελεσματική σε όλες τις ηλικίες ασθενών. Τα δεδομένα είναι, ωστόσο, περιορισμένα σε ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες απορρόφησης, διανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης με τη nitisinone. Σε 10 υγιείς αρσενικούς εθελοντές, ο τελικός χρόνος ημιζωής (διάμεσος) της nitisinone στο πλάσμα είναι 54 ώρες (κυμαίνεται από 39 έως 86 ώρες) μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης καψακίων nitisinone (1 mg/kg σωματικού βάρους). Διεξήχθη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε μια ομάδα 207 ασθενών με HT-1. Υπολογίστηκε ότι η κάθαρση και ο χρόνος ημιζωής είναι 0,0956 l/kg σωματικού βάρους/ημέρα και 52,1 ώρες, αντίστοιχα.

Σε μελέτες in vitro με χρήση μικροσωμάτων ανθρώπινου ήπατος και ενζύμων P450 που εκφράζουν cDNA έχει αποδειχτεί περιορισμένος μεταβολισμός που επιτυγχάνεται μέσω CYP 3A4.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η nitisinone έχει δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα σε ποντίκια και κουνέλια σε κλινικά σχετικά επίπεδα δόσης. Στα κουνέλια η nitisinone επέφερε δοσοεξαρτώμενη αύξηση δυσπλασιών (ομφαλοκήλης και γαστροσχιστίας) ξεκινώντας από δόση 2,5 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (2 mg/kg/ημέρα).

Μια μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε ποντίκια έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση στην επιβίωση και την ανάπτυξη νεογνών κατά την περίοδο απογαλακτισμού σε επίπεδα έκθεσης που ήταν 125 και 25 φορές υψηλότερα, αντίστοιχα, από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση, με μια αρνητική εξελικτική τάση της ανάπτυξης νεογνών που άρχισε από δόση

5 mg/κιλά/ημέρα. Σε αρουραίους, η έκθεση μέσω του γάλακτος είχε ως αποτέλεσμα μειωμένο μέσο βάρος νεογνών και βλάβες του κερατοειδούς χιτώνα.

Σε μελέτες in vitro δεν παρατηρήθηκε μεταλλαξιογόνος δραστηριότητα, αλλά παρατηρήθηκε ασθενής δραστηριότητα κλασματοποίησης. Δεν υπήρχαν ενδείξεις γονοτοξικότητας in vivo (δοκιμή μικροπυρήνων σε ποντίκι και δοκιμή απρογραμμάτιστης σύνθεσης DNA σε ήπαρ ποντικιού). Η nitisinone δεν κατέδειξε καρκινογόνο δυναμικό σε μια μελέτη καρκινογένεσης 26 εβδομάδων σε διαγονιδιακούς ποντικούς (TgrasH2).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υδροξυπροπυλική μεθυλοκυτταρίνη Γλυκερίνη Πολυσορβάτη 80

Βενζοϊκό νάτριο (E211) Ένυδρο κιτρικό οξύ Kιτρικό νάτριο

Άρωμα φράουλας (τεχνητό) Υπερκαθαρό νερό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά το πρώτο άνοιγμα, η σταθερότητα εντός χρήσης είναι για μία περίοδο 2 μηνών σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25°C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί μετά το πέρας της περιόδου αυτής.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε σε όρθια θέση.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Καφέ γυάλινη φιάλη 100 ml (τύπου III) με λευκό βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά από HDPE με ένδειξη στεγανοποίησης και παραβίασης. Κάθε φιάλη περιέχει 90 ml πόσιμου εναιωρήματος. Κάθε συσκευασία περιέχει μία φιάλη, έναν προσαρμογέα φιάλης από LDPE και 3 σύριγγες για χορήγηση από στόματος από πολυπροπυλένιο (PP) (1 ml, 3 ml και 5 ml).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Απαιτείται επαναδιασπορά πριν από κάθε χρήση με έντονη ανακίνηση. Πριν από την επαναδιασπορά, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να σχηματίζει στερεό σώμα με ελαφρά οπαλίζον υπερκείμενο υγρό. Η δόση πρέπει να αναρροφάται και να χορηγείται αμέσως μετά την επαναδιασπορά. Είναι σημαντικό να ακολουθούνται προσεκτικά οι οδηγίες που δίνονται παρακάτω για την προετοιμασία και τη χορήγηση της δόσης, προκειμένου να διασφαλίζεται η ακρίβεια της δοσολογίας.

Παρέχονται τρεις σύριγγες για χορήγηση από στόματος (1 ml, 3 ml και 5 ml) για την ακριβή μέτρηση της συνταγογραφούμενης δόσης. Συνιστάται στον επαγγελματία υγείας να συμβουλεύσει τον ασθενή ή τον φροντιστή σχετικά με τον τρόπο χρήσης των συριγγών για χορήγηση από στόματος, ώστε να εξασφαλιστεί ότι χορηγείται η σωστή ποσότητα.

Πώς να προετοιμαστεί μια νέα φιάλη φαρμάκου για την πρώτη χρήση:

Προτού ληφθεί η πρώτη δόση, η φιάλη πρέπει να ανακινηθεί έντονα, επειδή λόγω της μακροχρόνιας φύλαξης τα σωματίδια σχηματίζουν ένα στερεό σώμα στον πυθμένα της φιάλης.

Εικόνα Α.

Εικόνα Β.

Εικόνα Γ.

1.Η φιάλη πρέπει να βγει από το ψυγείο και να σημειωθεί στην ετικέτα της φιάλης η ημερομηνία που βγήκε από το ψυγείο.

2.Η φιάλη πρέπει να ανακινηθεί έντονα για τουλάχιστον 20 δευτερόλεπτα μέχρι την πλήρη διασπορά του στερεού σώματος στον πυθμένα της φιάλης (Εικόνα Α).

3.Το βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά πρέπει να αφαιρεθεί πιέζοντάς το σταθερά προς τα κάτω και στρέφοντάς το αριστερόστροφα (Εικόνα Β).

4. Η ανοιχτή φιάλη πρέπει να τοποθετηθεί σε όρθια θέση πάνω σε ένα τραπέζι και ο πλα στικός προσαρμογέας να πιεστεί σταθερά ώστε να εισαχθεί όσο το δυνατόν περισσότερο στο λαιμό της φιάλης (Εικόνα Γ). Η φιάλη πρέπει να κλειστεί με το βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά.

Για τη χορήγηση της δόσης, ανατρέξτε στις ακόλουθες οδηγίες: «Πώς να προετοιμαστεί μια δόση φαρμάκου»

Πώς να προετοιμαστεί μια δόση φαρμάκου

Εικόνα .

Εικόνα Ε.

Εικόνα ΣΤ.

1.Η φιάλη πρέπει να ανακινηθεί έντονα για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα (Εικόνα Δ).

2.Αμέσως μετά, η φιάλη πρέπει να ανοιχτεί αφαιρώντας το βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά.

3.Το έμβολο της σύριγγας για χορήγηση από στόματος πρέπει να πιεστεί μέχρι τέρμα.

4.Η φιάλη πρέπει να διατηρηθεί σε όρθια θέση και η σύριγγα για χορήγηση από στόματος να εισαχθεί σταθερά στην οπή του προσαρμογέα, στο επάνω μέρος της φιάλης (Εικόνα Ε).

5.Η φιάλη πρέπει να αναποδογυριστεί προσεκτικά με τοποθετημένη τη σύριγγα για χορήγηση από στόματος (Εικόνα ΣΤ).

6.Για να εξαχθεί η συνταγογραφούμενη δόση (ml), το έμβολο πρέπει να τραβηχτεί προς τα κάτω

αργά μέχρι η επάνω πλευρά του μαύρου δακτυλίου να είναι πλήρως ευθυγραμμισμένη με τη γραμμή που υποδεικνύει τη δόση (Εικόνα ΣΤ). Αν παρατηρηθούν φυσαλίδες αέρα εντός της γεμισμένης σύριγγας για χορήγηση από στόματος, το έμβολο πρέπει να ωθηθεί ξανά προς τα επάνω μέχρι να απομακρυνθούν οι φυσαλίδες αέρα. Κατόπιν, το έμβολο πρέπει να τραβηχτεί προς τα κάτω ξανά μέχρι η επάνω πλευρά του μαύρου δακτυλίου να είναι πλήρως ευθυγραμμισμένη με τη γραμμή που υποδεικνύει τη δόση.

7.Η φιάλη πρέπει να γυρίσει ξανά σε όρθια θέση και η σύριγγα για χορήγηση από στόματος να αποσυνδεθεί στρέφοντάς την με απαλές κινήσεις για να βγει από τη φιάλη.

8.Η δόση πρέπει να χορηγηθεί από του στόματος αμέσως (χωρίς αραίωση), προκειμένου να αποφευχθεί ο σχηματισμός στερεής μάζας στο εσωτερικό της σύριγγας για χορήγηση από

στόματος. Η σύριγγα για χορήγηση από στόματος πρέπει να εκκενωθεί αργά προκειμένου να είναι δυνατή η κατάποση. Η ταχεία έγχυση του φαρμάκου ενδέχεται να προκαλέσει πνιγμό.

9.Το βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά πρέπει να επανατοποθετείται αμέσως μετά τη χρήση. Δεν θα πρέπει να αφαιρείται ο προσαρμογέας της φιάλης.

10.Η φιάλη πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου όχι μεγαλύτερη των 25°C ή στο ψυγείο.

Καθαρισμός Η σύριγγα για χορήγηση από στόματος πρέπει να καθαριστεί αμέσως με νερό. Ο κύλινδρος

πρέπει να αποσυνδεθεί από το έμβολο και ξεπλυθούν και τα δύο με νερό. Το νερό που απομένει πρέπει να απομακρυνθεί με τίναγμα και η αποσυναρμολογημένη σύριγγα για χορήγηση από στόματος να αφεθεί να στεγνώσει μέχρι να επανασυναρμολογηθεί για τη χορήγηση της επόμενης δόσης.

Απόρριψη Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις

κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/04/303/005

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Φεβρουαρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Ιανουαρίου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται