Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουPerjeta
Κωδικός ATCL01XC13
Ουσίαpertuzumab
ΚατασκευαστήςRoche Registration Limited  

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Perjeta 420 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤ1ΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα φιαλίδιο 14 ml πυκνού διαλύματος περιέχει 420 mg περτουζουμάμπης σε συγκέντρωση 30 mg/ml. Μετά από την αραίωση, ένα ml διαλύματος περιέχει περίπου 3,02 mg περτουζουμάμπης για την αρχική δόση και περίπου 1,59 mg περτουζουμάμπης για τη δόση συντήρησης (βλ. παράγραφο 6.6).

Η περτουζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, το οποίο παράγεται σε κύτταρα θηλαστικών (από τις ωοθήκες κινεζικού κρικητού) με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Διαυγές προς ελαφρά ιριδίζον, άχρωμο προς ωχρό κίτρινο υγρό.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡ1ΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Το Perjeta ενδείκνυται για χρήση σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη σε ενήλικες ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό ή τοπικά υποτροπιάζοντα μη χειρουργήσιμο καρκίνο του μαστού, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη αντι-HER2 θεραπεία ή χημειοθεραπεία για τη μεταστατική τους νόσο.

Εισαγωγική θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Το Perjeta ενδείκνυται σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία για την εισαγωγική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με HER2-θετικό, τοπικά προχωρημένο, φλεγμονώδη ή πρώιμου σταδίου καρκίνο του μαστού με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Perjeta χορηγείται με περιορισμένη ιατρική συνταγή και η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο κάτω από την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη χορήγηση αντικαρκινικών παραγόντων. Το Perjeta θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας καταρτισμένο στην αντιμετώπιση της αναφυλαξίας και σε περιβάλλον όπου είναι διαθέσιμες εγκαταστάσεις πλήρους ανάνηψης άμεσα.

Οι ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με Perjeta πρέπει να έχουν HER2-θετικό όγκο, ο οποίος

ορίζεται ως βαθμολογία 3+ στην αξιολόγηση ανοσοϊστοχημείας (IHC) και/ή λόγο 2,0 στη δοκιμασία in situ υβριδισμού (ISH), τα οποία εκτιμώνται με πιστοποιημένη δοκιμασία.

Για να διασφαλιστούν ακριβή και αναπαραγώγιμα αποτελέσματα, η δοκιμασία πρέπει να πραγματοποιηθεί σε εξειδικευμένο εργαστήριο, το οποίο μπορεί να διασφαλίσει την πιστοποίηση των διαδικασιών της δοκιμασίας. Για πλήρεις οδηγίες αναφορικά με την εκτέλεση και την ερμηνεία της δοκιμασίας, παρακαλείστε να ανατρέξετε στα φυλλάδια που εσωκλείονται στις επικυρωμένες δοκιμασίες εξέτασης του HER2.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη αρχική δόση εφόδου του Perjeta είναι 840 mg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 60 λεπτών, ακολουθούμενα στη συνέχεια από δόση συντήρησης 420 mg κάθε 3 εβδομάδες σε χρονικό διάστημα έγχυσης 30 έως 60 λεπτών.

Όταν χορηγείται με Perjeta, η συνιστώμενη αρχική δόση εφόδου της τραστουζουμάμπης είναι

8 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενα στη συνέχεια από δόση συντήρησης 6 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 3 εβδομάδες.

Όταν χορηγείται με Perjeta, η συνιστώμενη αρχική δόση της δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2, χορηγούμενα στη συνέχεια σε πρόγραμμα ανά 3 εβδομάδες. Η δόση της δοσεταξέλης μπορεί να κλιμακωθεί στα 100 mg/m2 στους επόμενους κύκλους, αν η αρχική δόση είναι καλά ανεκτή (η δόση της δοσεταξέλης δεν θα πρέπει να κλιμακώνεται όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, τραστουζουμάμπη και Perjeta).

Τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χορηγούνται διαδοχικά και να μην αναμιγνύονται στον ίδιο σάκο έγχυσης. Το Perjeta και η τραστουζουμάμπη μπορούν να χορηγηθούν με οποιαδήποτε σειρά. Όταν ο ασθενής λαμβάνει δοσεταξέλη, αυτή θα πρέπει να χορηγηθεί μετά το Perjeta και την τραστουζουμάμπη. Συνιστάται περίοδος παρακολούθησης 30 έως 60 λεπτών μετά από κάθε έγχυση του Perjeta και πριν την έναρξη οποιασδήποτε επακόλουθης έγχυσης τραστουζουμάμπης ή δοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό θεραπεία με Perjeta και τραστουζουμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη διαχειρίσιμη τοξικότητα.

Εισαγωγική θεραπεία καρκίνου του μαστού

Το Perjeta θα πρέπει να χορηγείται για 3 έως 6 κύκλους σε συνδυασμό με εισαγωγική θεραπεία με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία, ως τμήμα του θεραπευτικού σχήματος για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν επικουρική θεραπεία με τραστουζουμάμπη προκειμένου να συμπληρωθεί 1 έτος θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.1).

Καθυστερημένες ή παραλειπόμενες δόσεις

Αν ο χρόνος ανάμεσα στις δύο διαδοχικές εγχύσεις είναι μικρότερος από 6 εβδομάδες, η δόση των 420 mg του Perjeta θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό χωρίς να ληφθεί υπόψη η επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Αν ο χρόνος ανάμεσα σε δύο διαδοχικές εγχύσεις είναι 6 ή περισσότερες εβδομάδες, η αρχική δόση εφόδου των 840 mg Perjeta θα πρέπει να επαναχορηγηθεί ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 60 λεπτών, ακολουθούμενη στη συνέχεια κάθε 3 εβδομάδες από δόση συντήρησης των 420 mg χορηγούμενη σε χρονικό διάστημα έγχυσης 30 έως 60 λεπτών.

Τροποποίηση της δόσης

Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης για το Perjeta.

Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία κατά τη διάρκεια περιόδων αναστρέψιμης, επαγόμενης από τη χημειοθεραπεία, μυελοκαταστολής αλλά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για επιπλοκές ουδετεροπενίας κατά τη διάρκεια αυτού του χρονικού διαστήματος. Για τις τροποποιήσεις στη δόση της δοσεταξέλης και της άλλης χημειοθεραπείας, βλέπε τη σχετική περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος (Π.Χ.Π.).

Για την τραστουζουμάμπη, δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, βλέπε περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος (Π.Χ.Π.) της τραστουζουμάμπης.

Αν η θεραπεία με τραστουζουμάμπη διακοπεί, η θεραπεία με Perjeta θα πρέπει να διακοπεί.

Αν η δοσεταξέλη διακοπεί, η θεραπεία με Perjeta και τραστουζουμάμπη μπορεί να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη διαχειρίσιμη τοξικότητα στο μεταστατικό στάδιο.

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Το Perjeta και η τραστουζουμάμπη θα πρέπει να διακοπούν προσωρινά για τουλάχιστον 3 εβδομάδες σε περίπτωση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα:

-σημεία και συμπτώματα που δηλώνουν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (τo Perjeta θα πρέπει να διακοπεί εάν επιβεβαιωθεί συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια)

-πτώση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) σε τιμή κάτω του 40%

-κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) μεταξύ 40%-45%, το οποίο σχετίζεται με πτώση σε μονάδες ≥ 10% των τιμών προ της θεραπείας.

Το Perjeta και η τραστουζουμάμπη μπορούν να συνεχιστούν αν το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) έχει επανέλθει σε > 45% ή 40-45%, το οποίο σχετίζεται με πτώση σε μονάδες< 10% των τιμών προ της θεραπείας.

Αν μετά από μία επαναληπτική εκτίμηση σε διάστημα περίπου 3 εβδομάδων, το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) δεν έχει βελτιωθεί ή έχει μειωθεί περισσότερο, θα πρέπει να εξετάζεται ιδιαιτέρως η διακοπή του Perjeta και της τραστουζουμάμπης, εκτός αν τα οφέλη για κάθε ασθενή ατομικά θεωρείται ότι υπερτερούν των κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιδράσεις στην έγχυση

Ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί, αν ο ασθενής εκδηλώσει αντίδραση στην έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8). Η έγχυση μπορεί να συνεχιστεί όταν τα συμπτώματα υποχωρήσουν. Η θεραπεία που περιλαμβάνει οξυγόνο, βήτα αγωνιστές, αντιϊσταμινικά, ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και αντιπυρετικά μπορεί να βοηθήσει επίσης στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας/αναφυλαξία

Η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και οριστικά, αν ο ασθενής εμφανίσει 4ου βαθμού κατά NCI- CTCAE αντίδραση (αναφυλαξία), βρογχόσπασμο ή σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Perjeta σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Perjeta μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών ηλικίας 65 έως 75 ετών και ενηλίκων ασθενών ηλικίας < 65 ετών. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε πληθυσμό ηλικιωμένων ηλικίας ≥ 65 ετών. Πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας > 75 ετών.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Perjeta σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων φαρμακοκινητικών δεδομένων (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Perjeta δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις για τη δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Perjeta σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει καθιερωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Perjeta στον παιδιατρικό πληθυσμό σε ένδειξη καρκίνου του μαστού.

Μέθοδος χορήγησης

Το Perjeta χορηγείται ενδοφλεβίως μέσω έγχυσης. Δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια push ή bolus. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του Perjeta πριν από τη χορήγηση, βλ. παραγράφους 6.2 και 6.6.

Για την αρχική δόση, το συνιστώμενο χρονικό διάστημα έγχυσης είναι 60 λεπτά. Αν η πρώτη έγχυση γίνεται καλά ανεκτή, οι επόμενες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών έως 60 λεπτών (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην περτουζουμάμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφονται (ή να δηλώνονται) εμφανώς στον φάκελο του ασθενούς.

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (συμπεριλαμβανομένης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας)

Έχουν αναφερθεί μειώσεις στο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) με φαρμακευτικά προϊόντα που μπλοκάρουν τη δραστηριότητα του HER2, συμπεριλαμβανομένου του Perjeta. Οι ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες ή έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοθεραπεία στην περιοχή του θώρακα μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο μείωσης του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF). Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, το Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη δεν σχετίστηκε με μεγαλύτερη επίπτωση συμπτωματικής συστολικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) ή μειώσεις στο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και την τραστουζουμάμπη και τη δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην περίοδο εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης NEOSPHERE, η συχνότητα εμφάνισης της δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) ήταν υψηλότερη στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με Perjeta σε σχέση με τις ομάδες που δεν έλαβαν Perjeta. Παρατηρήθηκε, επίσης, αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μειώσεων στο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Το κλάσμα εξώθησης

αριστερής κοιλίας (LVEF) ανέκαμψε σε ≥50% σε όλους τους ασθενείς. Τα ευρήματα ήταν παρόμοια σε άλλες εισαγωγικές μελέτες (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Perjeta δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με: τιμή κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)

≤ 50% πριν από τη θεραπεία, προηγούμενο ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), μειώσεις στο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) < 50% κατά τη διάρκεια της προηγούμενης επικουρικής θεραπείας με τραστουζουμάμπη, ή καταστάσεις, οι οποίες θα μπορούσαν να επιβαρύνουν τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας, όπως είναι η μη ελεγχόμενη υπέρταση, το πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η σοβαρή καρδιακή αρρυθμία, η οποία χρήζει θεραπείας ή η αθροιστική προηγούμενη έκθεση σε ανθρακυκλίνη έως > 360 mg/m2 δοξορουβικίνης ή άλλης αντίστοιχης.

Εκτιμήστε το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) πριν από την έναρξη του Perjeta και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Perjeta (κάθε 3 κύκλους στο μεταστατικό στάδιο και κάθε 2 κύκλους στην εισαγωγική θεραπεία) για να διασφαλίσετε ότι το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) βρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων των τιμών του νοσηλευτικού ιδρύματος. Αν το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) είναι < 40% ή 40%-45%, το οποίο σχετίζεται με πτώση σε

μονάδες ≥ 10% της τιμής πριν από τη θεραπεία, το Perjeta και η τραστουζουμάμπη θα πρέπει να διακοπούν και θα πρέπει να πραγματοποιηθεί επαναληπτική εκτίμηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) μέσα σε περίπου 3 εβδομάδες. Αν το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) δεν έχει βελτιωθεί ή έχει μειωθεί περισσότερο, θα πρέπει να εξετάζεται ιδιαιτέρως η διακοπή του Perjeta και της τραστουζουμάμπης, εκτός αν τα οφέλη για κάθε ασθενή ατομικά θεωρείται ότι υπερτερούν των κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.2).

Ο καρδιακός κίνδυνος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν προσεκτικά και να ισορροπείται έναντι της ιατρικής ανάγκης κάθε ασθενούς ατομικά πριν από τη χρήση του Perjeta με μία ανθρακυκλίνη. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφαλείας διαθέσιμα από τη μελέτη TRYPHAENA αναφορικά με τη διαδοχική ή ταυτόχρονη χορήγηση Perjeta με επιρουβικίνη, ως μέρος του σχήματος FEC (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Δεδομένα σχετικά με την καρδιακή ασφάλεια, που προέκυψαν από τη μελέτη BERENICE, στην οποία οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε διαδοχική αγωγή είτε με επιρουβικίνη είτε με δοξορουβικίνη, ακολουθούμενη από Perjeta και τραστουζουμάμπη, ήταν σε συμφωνία με προηγούμενα δεδομένα στην εισαγωγική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Βάσει των φαρμακολογικών δράσεων της περτουζουμάμπης και των ανθρακυκλινών μπορεί να αναμένεται αυξημένος κίνδυνος καρδιακής τοξικότητας από την ταυτόχρονη χρήση αυτών των παραγόντων συγκριτικά με τη διαδοχική χρήση, εάν και δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη TRYPHAENA. Σε αυτήν τη μελέτη, μόνο οι ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία, δηλαδή επιπρόσθετη χημειοθεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση, τέθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή αθροιστική δόση επιρουβικίνης, δηλαδή μέχρι 300 mg/m2.

Αντιδράσεις στην έγχυση

Το Perjeta έχει συσχετιστεί με αντιδράσεις στην έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η στενή παρακολούθηση του ασθενούς κατά τη διάρκεια και για 60 λεπτά μετά από την πρώτη έγχυση και κατά τη διάρκεια και για 30-60 λεπτά μετά από τις επόμενες εγχύσεις του Perjeta. Αν σημειωθεί σημαντική αντίδραση στην έγχυση, η έγχυση θα πρέπει να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί, και θα πρέπει να χορηγηθούν κατάλληλες ιατρικές θεραπείες. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρι την πλήρη αποδρομή των σημείων και των συμπτωμάτων. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής στους ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση. Η κλινική αυτή εκτίμηση θα πρέπει να βασίζεται στη σοβαρότητα της προηγούμενης αντίδρασης και στην ανταπόκριση στη χορηγούμενη θεραπεία για την ανεπιθύμητη αντίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας/αναφυλαξία

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρατηρούνται στενά για αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Στις κλινικές μελέτες με το Perjeta έχει παρατηρηθεί σοβαρή υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της

αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να διατίθενται για άμεση χρήση φαρμακευτικές αγωγές για την αντιμετώπιση αυτών των αντιδράσεων, καθώς και εξοπλισμός αντιμετώπισης επείγουσας κατάστασης. Το Perjeta πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας (αναφυλαξίας) 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE, βρογχόσπασμου ή συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (βλ. παράγραφο 4.2). Το Perjeta αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην περτουζουμάμπη ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 4.3).

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, ειδικά κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 κύκλων της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Στη μελέτη CLEOPATRA ,στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ο κατώτατος αριθμός των ουδετεροφίλων ήταν παρόμοιος στους ασθενείς υπό θεραπεία με Perjeta και τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η υψηλότερη επίπτωση της εμπύρετης ουδετεροπενίας στους ασθενείς υπό θεραπεία με Perjeta σχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση βλεννογονίτιδας και διάρροιας στους συγκεκριμένους ασθενείς. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης συμπτωματικής θεραπείας για τη βλεννογονίτιδα και τη διάρροια. Δεν αναφέρθηκε κανένα συμβάν εμπύρετης ουδετεροπενίας μετά από τη διακοπή της δοσεταξέλης.

Διάρροια

Η περτουζουμάμπη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή διάρροια. Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής διάρροιας πρέπει να γίνει έναρξη αντιδιαρροϊκής αγωγής και πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της αγωγής με περτουζουμάμπη εάν δεν επιτευχθεί βελτίωση της κατάστασης. Όταν η διάρροια είναι υπό έλεγχο, η αγωγή με περτουζουμάμπη μπορεί να αποκατασταθεί.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές (ΦΚ) αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και την τραστουζουμάμπη ή ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και τη δοσεταξέλη σε μια υπομελέτη 37 ασθενών της τυχαιοποιημένης, βασικής δοκιμής CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Επιπλέον, στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, δεν καταδείχθηκαν στοιχεία αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και την τραστουζουμάμπη ή ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και τη δοσεταξέλη. Αυτή η απουσία φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης επιβεβαιώθηκε από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα της μελέτης NEOSPHERE σε συνθήκες εισαγωγικής θεραπείας.

Τέσσερις μελέτες έχουν αξιολογήσει τις επιδράσεις της περτουζουμάμπης στη φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων κυτταροτοξικών παραγόντων, της δοσεταξέλης, της γεμσιταμπίνης, της ερλοτινίμπης και της καπεσιταμπίνης. Δεν υπήρξαν στοιχεία καμίας φαρμακοκινητικής (ΦΚ) αλληλεπίδρασης ανάμεσα στην περτουζουμάμπη και κάποιον από αυτούς τους παράγοντες. Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) της περτουζουμάμπης σε αυτές τις μελέτες ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε στις μελέτες ενός παράγοντα.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της λήψης Perjeta και για 6 μήνες μετά από την τελευταία δόση του Perjeta.

Εγκυμοσύνη

Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από την χρήση της περτουζουμάμπης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Perjeta δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Επειδή η ανθρώπινη IgG απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και η πιθανότητα να απορροφηθεί και να προκληθεί βλάβη στο βρέφος είναι άγνωστη, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με Perjeta για την γυναίκα (βλ. παράγραφο 5.2).

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση της περτουζουμάμπης. Είναι διαθέσιμα μόνο πολύ περιορισμένα δεδομένα από μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων επιδράσεων στο ανδρικό αναπαραγωγικό σύστημα. Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις σε σεξουαλικά ώριμες θήλεις πιθήκους cynomolgus που εκτέθηκαν στην περτουζουμάμπη.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Βάσει των αναφερθέντων ανεπιθύμητων αντιδράσεων, το Perjeta δεν αναμένεται να επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αντιδράσεις στην έγχυση θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του Perjeta έχει αξιολογηθεί σε περισσότερους από 2.000 ασθενείς στις τυχαιοποιημένες μελέτες CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) και TRYPHAENA (n=225) και στις μελέτες Φάσης Ι και φάσης ΙΙ, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με διάφορες κακοήθειες και οι οποίοι βρίσκονταν υπό θεραπεία κατά κύριο λόγο με Perjeta σε συνδυασμό με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες. Η ασφάλεια του Perjeta στις μελέτες Φάσης I και II (συμπεριλαμβανομένης της μελέτης BERENICE) ήταν γενικά συνεπής με αυτή που παρατηρήθηκε στις μελέτες CLEOPATRA, NEOSPHERE και TRYPHAENA (συγκεντρώνονται στον Πίνακα 1), παρόλο που η επίπτωση και οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) ποίκιλαν ανάλογα με το εάν το Perjeta χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή ταυτόχρονα με αντινεοπλασματικούς παράγοντες.

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA, 408 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) (≥ 50%) που παρατηρήθηκαν με το Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη ήταν η διάρροια, η αλωπεκία και η ουδετεροπενία. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs), 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE (έκδοση, 3), (> 10%) ήταν η ουδετεροπενία, η εμπύρετη ουδετεροπενία και η λευκοπενία, και τα πιο συχνά σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία, η ουδετεροπενία και η διάρροια. Σχετιζόμενοι με τη θεραπεία θάνατοι σημειώθηκαν στο 1,2% των ασθενών στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta και στο 1,5% των ασθενών στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και οφείλονταν κυρίως στην εμπύρετη ουδετεροπενία και/ή τη λοίμωξη.

Στη βασική μελέτη CLEOPATRA, ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά μετά από διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη. Μετά από τη διακοπή της δοσεταξέλης, ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta και τραστουζουμάμπη σημειώθηκαν σε < 10% των ασθενών, εξαιρουμένης της διάρροιας (28,1%), της λοίμωξης της ανώτερης αναπνευστικής οδού (18,3%), του εξανθήματος (18,3%), της κεφαλαλγίας (17,0%), της κόπωσης (13,4%), της ρινοφαρυγγίτιδας (17,0%), της εξασθένισης (13,4%),

του κνησμού (13,7%), της αρθραλγίας (11,4%), της ναυτίας (12,7%), του πόνου στα άκρα (13,4%), της οσφυαλγίας (12,1%) και του βήχα (12,1%).

Εισαγωγική θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Στη μελέτη εισαγωγικής θεραπείας NEOSPHERE, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) (≥50%) που παρατηρήθηκαν με το Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη ήταν η αλωπεκία και η ουδετεροπενία. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου (ADR), 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE (έκδοση 3), (≥10%) ήταν η ουδετεροπενία.

Στη μελέτη εισαγωγικής θεραπείας TRYPHAENA, όταν το Perjeta χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και FEC (5-φθοριοουρακίλη, επιρουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη) για 3 κύκλους ακολουθούμενους από 3 κύκλους Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (≥50%) ήταν η ουδετεροπενία, η διάρροια και η ναυτία. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου, 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE (έκδοση 3), (≥10%) ήταν ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και λευκοπενία. Όταν το Perjeta χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη για 3 κύκλους μετά από 3 κύκλους FEC (5- φθοριοουρακίλη, επιρουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (≥50%) ήταν η διάρροια, η ναυτία και η αλωπεκία. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου, 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE (έκδοση 3), (≥10%) ήταν η ουδετεροπενία και η λευκοπενία. Παρομοίως, όταν το Perjeta χορηγήθηκε σε συνδυασμό με TCH (δοσεταξέλη, καρβοπλατίνη και τραστουζουμάμπη) για 6 κύκλους, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (≥50%) ήταν η διάρροια και η αλωπεκία. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου, 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE (έκδοση 3), (≥10%) ήταν η ουδετεροπενία, η εμπύρετη ουδετεροπενία, η αναιμία, η λευκοπενία και η διάρροια. Δεν έχει καθιερωθεί η ασφάλεια του Perjeta όταν χορηγείται για περισσότερους από 6 κύκλους στο πλαίσιο εισαγωγικής θεραπείας.

Στη μελέτη BERENICE, όταν το Perjeta χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη για 4 κύκλους, μετά από 4 κύκλους δοξορουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης που χορηγήθηκαν κάθε δύο εβδομάδες (dose dense AC), οι πιο συχνές ADRs (≥50%) ήταν ναυτία, διάρροια, κόπωση και αλωπεκία. Η πιο συχνή, κατά NCI-CTCAE (έκδοση 4), ανεπιθύμητη αντίδραση 3ου - 4ου βαθμού (≥10%) ήταν η ουδετεροπενία. Όταν το Perjeta χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη για 4 κύκλους, μετά από 4 κύκλους FEC, οι συνηθέστερες ADRs (≥50%) ήταν ναυτία, διάρροια και αλωπεκία. Οι πιο συχνές ADRs 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE (έκδοση 4) (≥10%) ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία και η διάρροια. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στη BERENICE είναι συνεπές με αυτό που παρατηρήθηκε σε προηγούμενα δεδομένα από την εισαγωγική θεραπεία στις μελέτες NEOSPHERE και TRYPHAENA.

Καάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου από τη βασική δοκιμή CLEOPATRA, στην οποία το Perjeta χορηγήθηκε σε συνδυασμό με δοσεταξέλη και τραστουζουμάμπη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, και από τις μελέτες εισαγωγικής θεραπείας NEOSPHERE και TRYPHAENA, στις οποίες το Perjeta χορηγήθηκε σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού. Εφόσον το Perjeta χρησιμοποιείται μαζί με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία, είναι δύσκολο να επιβεβαιωθεί η αιτιολογική σχέση ενός ανεπιθύμητου συμβάντος με το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου παρατίθενται στη συνέχεια ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και τις κατηγορίες συχνοτήτων:

Πολύ συχνές (≥ 1/10) Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων και κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC), οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1 Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Perjeta σε συνθήκες μεταστατικής νόσου και στην εισαγωγική θεραπεία

Κατηγορία/οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

σύστημα

 

 

 

Λοιμώξεις και

Λοίμωξη του ανώτερου

Παρωνυχία

 

παρασιτώσεις

αναπνευστικού συστήματος

 

 

 

Ρινοφαρυγγίτιδα

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Εμπύρετη ουδετεροπενία*

 

 

αιμοποιητικού και του

Ουδετεροπενία

 

 

λεμφικού συστήματος

Λευκοπενία

 

 

 

Αναιμία

 

 

Διαταραχές του

Υπερευαισθησία/

 

 

ανοσοποιητικού

αναφυλακτική αντίδραση°

 

 

συστήματος

Αντίδραση στην

 

 

 

έγχυση/σύνδρομο

 

 

 

απελευθέρωσης

 

 

 

κυτοκινών°°

 

 

Διαταραχές του

Μειωμένη όρεξη †

 

 

μεταβολισμού και της

 

 

 

θρέψης

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Αϋπνία

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Περιφερική νευροπάθεια

Περιφερική αισθητική

 

συστήματος

Κεφαλαλγία †

νευροπάθεια

 

 

Δυσγευσία

Ζάλη

 

 

 

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

Αυξημένη δακρύρροια

 

Καρδιακές διαταραχές

 

Δυσλειτουργία αριστερής

 

 

 

κοιλίας †

 

 

 

(συμπεριλαμβανομένης της

 

 

 

συμφορητικής καρδιακής

 

 

 

ανεπάρκειας**)

 

Διαταραχές του

Βήχας†

Πλευριτική εξιδρωματική

Διάμεση πνευμονοπάθεια

αναπνευστικού

 

συλλογή

 

συστήματος, του θώρακα

 

Δύσπνοια†

 

και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Διαταραχές του

Διάρροια †

 

 

γαστρεντερικού

Έμετος †

 

 

 

Στοματίτιδα

 

 

 

Ναυτία †

 

 

 

Δυσκοιλιότητα †

 

 

 

Δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος

Αλωπεκία

Κνησμός

 

και του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα †

Ξηροδερμία

 

 

Διαταραχές των ονύχων

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Μυαλγία

 

 

μυοσκελετικού συστήματος

Αρθραλγία

 

 

και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Κατηγορία/οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

σύστημα

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

Βλεννογονίτιδα/φλεγμονή

Ρίγη

 

καταστάσεις της οδού

του βλεννογόνου

 

 

χορήγησης

Άλγος †

 

 

 

Οίδημα †

 

 

 

Πυρεξία

 

 

 

Κόπωση †

 

 

 

Εξασθένιση †

 

 

^ Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα συγκεντρωτικά δεδομένα από τη συνολική περίοδο θεραπείας στη μελέτη CLEOPATRA (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων 11 Φεβρουαρίου 2014, ο διάμεσος αριθμός κύκλων του Perjeta ήταν 24), και από την περίοδο θεραπείας της εισαγωγικής θεραπείας στη μελέτη NEOSPHERE (ο διάμεσος αριθμός κύκλων του Perjeta ήταν 4, σε όλα τα σκέλη θεραπείας) και στη μελέτη TRYPHAENA (ο διάμεσος αριθμός κύκλων του Perjeta ήταν 3 – 6 στα σκέλη θεραπείας)

*Περιλαμβάνει ανεπιθύμητες αντιδράσεις με θανατηφόρο έκβαση. ** Για τη συνολική περίοδο θεραπείας στις 3 μελέτες.

† Εξαιρουμένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας, της ουδετεροπενίας, της λευκοπενίας, της αυξημένης δακρύρροιας, της διάμεσης πνευμονοπάθειας, της παρωνυχίας και της αλωπεκίας, όλα τα συμβάντα σε αυτόν τον πίνακα αναφέρθηκαν επίσης σε τουλάχιστον 1% των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες μονοθεραπείας του Perjeta, παρόλο που δεν θεωρήθηκε απαραιτήτως ότι σχετίζονται αιτιατά με το Perjeta κατά τον ερευνητή. Τα πολύ συχνά συμβάντα (αναφέρθηκαν σε 10% των ασθενών υπό θεραπεία με Perjeta ως μονοθεραπεία) σημειώνονται στον Πίνακα με ένα †.

°Η υπερευαισθησία/αναφυλακτική αντίδραση βασίζεται σε μία ομάδα όρων.

°°Η αντίδραση στην έγχυση/σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών περιλαμβάνει ένα εύρος διαφορετικών όρων

σε ένα χρονικό πλαίσιο, βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων» στη συνέχεια.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η επίπτωση της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (LVD) κατά τη διάρκεια της υπό μελέτη θεραπείας ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε σχέση με την ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta (8,6% και 6,6%, αντίστοιχα). Η επίπτωση της συμπτωματικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας ήταν επίσης μικρότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta (1,8% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο έναντι 1,5% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta) (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη εισαγωγικής θεραπείας NEOSPHERE, στην οποία οι ασθενείς έλαβαν 4 κύκλους Perjeta ως εισαγωγική θεραπεία, η επίπτωση της δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) (κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου θεραπείας) ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη (7,5%) συγκριτικά με την ομάδα που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη (1,9%). Υπήρξε ένα περιστατικό συμπτωματικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta και τραστουζουμάμπη.

Στη μελέτη εισαγωγικής θεραπείας TRYPHAENA, η επίπτωση της δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) (κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου θεραπείας) ήταν 8,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta συν τραστουζουμάμπη και FEC (ακολουθούμενη από Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη), 9,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC, και 6,6% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta σε συνδυασμό με TCH. Η επίπτωση της συμπτωματικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) ήταν 1,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC (αυτό αποκλείει έναν ασθενή, ο οποίος εμφάνισε συμπτωματική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (LVD) κατά τη διάρκεια θεραπείας με FEC πριν από τη λήψη Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη) και επίσης 1,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta σε συνδυασμό με TCH. Κανένας ασθενής στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta συν τραστουζουμάμπη και FEC ακολουθούμενη από Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη δεν εμφάνισε συμπτωματική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (LVD).

Στην περίοδο εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης BERENICE, η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) της κατηγορίας III / IV κατά NYHA (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σύμφωνα με το NCI-CTCAE, έκδοση 4) ήταν 1,5% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με dose dense δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (AC) ακολουθούμενη από Perjeta συν τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη και κανένας από τους ασθενείς (0%) δεν εμφάνισε συμπτωματική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (LVD) στην ομάδα που έλαβε FEC, ακολουθούμενο από Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Η επίπτωσηασυμπτωματικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας LVD (μείωση του κλάσματος εξώθησης σύμφωνα με το NCI- CTCAE, έκδοση 4) ήταν 7% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με dose dense AC, ακολουθούμενη από Perjeta συν τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη και 3,5% στην ομάδα που έλαβε FEC, ακολουθούμενο από Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

Αντιδράσεις στην έγχυση

Η αντίδραση στην έγχυση ορίστηκε στη βασική δοκιμή CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ως οποιοδήποτε συμβάν αναφέρεται ως υπερευαισθησία, αναφυλακτική αντίδραση, οξεία αντίδραση στην έγχυση ή σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών, το οποίο εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή την ίδια μέρα με την έγχυση. Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA, η αρχική δόση του Perjeta χορηγήθηκε την ημέρα πριν από τη χορήγηση της τραστουζουμάμπης και της δοσεταξέλης για να επιτραπεί η εξέταση των σχετιζόμενων με το Perjeta αντιδράσεων. Κατά την πρώτη ημέρα που χορηγήθηκε μόνο το Perjeta, η συνολική συχνότητα των αντιδράσεων στην έγχυση ήταν 9,8% στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 13,2% στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta, με την πλειοψηφία των αντιδράσεων στην έγχυση να είναι ήπιες ή μέτριες. Οι συνηθέστερες αντιδράσεις στην έγχυση (≥ 1,0%) στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta ήταν πυρεξία, ρίγη, κόπωση, κεφαλαλγία, εξασθένιση, υπερευαισθησία και έμετος.

Κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου, όταν όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν την ίδια ημέρα, οι πιο συχνές αντιδράσεις στην έγχυση στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta (≥ 1,0%) ήταν κόπωση, δυσγευσία, υπερευαισθησία στο φάρμακο, μυαλγία και έμετος (βλ. παράγραφο 4.4).

Στις μελέτες NEOSPHERE και TRYPHAENA σε συνθήκες εισαγωγικής θεραπείας, το Perjeta χορηγήθηκε την ίδια μέρα με τα άλλα φάρμακα της υπό μελέτη θεραπείας σε όλους τους κύκλους. Οι αντιδράσεις στην έγχυση ήταν αντίστοιχες με αυτές που παρατηρήθηκαν στη μελέτη CLEOPATRA στους κύκλους όπου το Perjeta χορηγήθηκε την ίδια μέρα με την τραστουζουμάμπη και τη δοσεταξέλη, με την πλειοψηφία των αντιδράσεων να είναι ήπιες ή μέτριες.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας/αναφυλαξία

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η συνολική συχνότητα των αναφερθέντων από τον ερευνητή συμβάντων υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου θεραπείας ήταν 9,3% στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 11,3% στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta, εκ του οποίου το 2,5% και το 2,0% ήταν 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE, αντίστοιχα. Συνολικά, 2 ασθενείς στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 4 ασθενείς στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta εμφάνισαν συμβάντα, τα οποία περιγράφηκαν ως αναφυλαξία από τον ερευνητή (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνολικά, η πλειοψηφία των αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και υποχώρησαν κατά τη θεραπεία. Βάσει των τροποποιήσεων που έγιναν στη θεραπεία της μελέτης, οι περισσότερες αντιδράσεις εκτιμήθηκαν ως δευτερεύουσες στις εγχύσεις δοσεταξέλης.

Στις μελέτες NEOSPHERE και TRYPHAENA σε συνθήκες εισαγωγικής θεραπείας, τα συμβάντα υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας ήταν συνεπή με αυτά που παρατηρήθηκαν στη μελέτη CLEOPATRA. Στη μελέτη NEOSPHERE, δύο ασθενείς στην ομάδα του Perjeta και στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με δοσεταξέλη εμφάνισαν αναφυλαξία. Στη μελέτη TRYPHAENA, η συνολική συχνότητα υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας ήταν υψηλότερη στη ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta και TCH (13,2%) εκ του οποίου το 2,6% αφορούσε συμβάντα 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE έκδοση 3.0.

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA, η πλειοψηφία των ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείες εμφάνισε τουλάχιστον ένα συμβάν λευκοπενίας (63,0% των ασθενών στην ομάδα υπό θεραπεία με

Perjeta και 58,3% των ασθενών στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο), εκ των οποίων η πλειοψηφία ήταν συμβάντα ουδετεροπενίας. Παρατηρήθηκε εμπύρετη ουδετεροπενία στο 13,7% των ασθενών υπό θεραπεία με Perjeta και στο 7,6% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Και στις δύο ομάδες θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε εμπύρετη ουδετεροπενία ήταν το υψηλότερο στον πρώτο κύκλο της θεραπείας και μειώθηκε σταδιακά στη συνέχεια. Αυξημένη επίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας παρατηρήθηκε μεταξύ Ασιατών ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας συγκριτικά με τους ασθενείς από άλλες φυλές και άλλες γεωγραφικές περιοχές. Μεταξύ των Ασιατών ασθενών, η επίπτωση της εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta (25,8%) συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (11,3%).

Στη μελέτη NEOSPHERE, το 8,4% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη εμφάνισε εμπύρετη ουδετεροπενία συγκριτικά με το 7,5% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Στη μελέτη TRYPHAENA, εμπύρετη ουδετεροπενία σημειώθηκε στο 17,1% των ασθενών που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με Perjeta + TCH, και στο 9,3% των ασθενών που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC. Στη μελέτη TRYPHAENA, η επίπτωση της εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν έξι κύκλους Perjeta συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τρεις κύκλους Perjeta, ανεξάρτητα από τη χορηγηθείσα χημειοθεραπεία. Όπως και στη μελέτη CLEOPATRA, η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας και εμπύρετης ουδετεροπενίας παρατηρήθηκε μεταξύ Ασιατών ασθενών συγκριτικά με άλλους ασθενείς σε αμφότερες τις μελέτες εισαγωγικής θεραπείας. Στη μελέτη NEOSPHERE, το 8,3% των Ασιατών ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη εμφάνισε εμπύρετη ουδετεροπενία συγκριτικά με το 4,0% των Ασιατών ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

Διάρροια

Στη βασική δοκιμή CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, διάρροια σημειώθηκε στο 68,4% των ασθενών υπό θεραπεία με Perjeta και στο 48,7% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια έως μέτρια σε σοβαρότητα και σημειώθηκαν μόλις στους πρώτους κύκλους της θεραπείας. Η επίπτωση της διάρροιας 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE ήταν 9,3% στους ασθενείς υπό θεραπεία με Perjeta έναντι 5,1% στους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η διάμεση διάρκεια του μεγαλύτερου επεισοδίου ήταν 18 ημέρες στους ασθενείς υπό θεραπεία με Perjeta και 8 ημέρες στους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα διαρροϊκά συμβάντα ανταποκρίθηκαν καλά στην προκαταβολική διαχείριση με αντιδιαρροϊκούς παράγοντες.

Στη μελέτη NEOSPHERE, διάρροια σημειώθηκε στο 45,8% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με το 33,6% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Στη μελέτη TRYPHAENA, διάρροια σημειώθηκε στο 72,3% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta + TCH, και στο 61,4% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC. Σε αμφότερες τις μελέτες, τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια έως μέτρια σε ένταση.

Εξάνθημα

Στη βασική μελέτη CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, παρατηρήθηκε εξάνθημα στο 51,7% των ασθενών υπό θεραπεία με Perjeta συγκριτικά με το 38,9% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν 1ου ή 2ου βαθμού σε σοβαρότητα, σημειώθηκαν στους πρώτους δύο κύκλους, και ανταποκρίθηκαν στις καθιερωμένες θεραπείες, όπως είναι η τοπική ή η από του στόματος θεραπεία για την ακμή.

Στη μελέτη NEOSPHERE, εξάνθημα σημειώθηκε στο 40,2% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με το 29,0% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Στη μελέτη TRYPHAENA, εξάνθημα σημειώθηκε στο 36,8% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta + TCH, και στο 20,0% των ασθενών που έλαβε εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC. Η επίπτωση του εξανθήματος ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν έξι

κύκλους Perjeta συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τρεις κύκλους Perjeta, ανεξάρτητα από τη χορηγηθείσα χημειοθεραπεία.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις

Στη βασική μελέτη CLEOPATRA στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η επίπτωση της ουδετεροπενίας 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE έκδοση 3 ήταν ισορροπημένη στις δύο ομάδες θεραπείας (86,3% των ασθενών υπό θεραπεία με Perjeta και 86,6% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένου του 60,7% και 64,8% με ουδετεροπενία 4ου βαθμού, αντίστοιχα).

Στη μελέτη NEOSPHERE, η συχνότητα εμφάνισης της ουδετεροπενίας 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI- CTCAE έκδοση 3 ήταν 74,5% στους ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με το 84,5% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, συμπεριλαμβανομένου του 50,9% και 60,2% ουδετεροπενίας 4ου βαθμού, αντίστοιχα. Στη μελέτη TRYPHAENA, η συχνότητα εμφάνισης της ουδετεροπενίας 3ου - 4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE έκδοση 3 ήταν 85,3% στους ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με Perjeta + TCH συγκριτικά με το 77,0% στους ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με Perjeta, τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη μετά από FEC, συμπεριλαμβανομένου του 66,7% και 59,5% ουδετεροπενίας 4ου βαθμού, αντίστοιχα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.

4.9 Υπερδοσολογία

Ημέγιστη ανεκτή δόση του Perjeta δεν έχει προσδιοριστεί. Στις κλινικές μελέτες, εφάπαξ δόσεις άνω των 25 mg/kg (1727 mg) δεν έχουν ελεγχθεί.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων αντιδράσεων και θα πρέπει να συστήνεται κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC13

Μηχανισμός δράσης

Το Perjeta είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο στοχεύει ειδικά στο εξωκυττάριο τμήμα διμερισμού (υποπεριοχή ΙΙ) του πρωτεϊνικού υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER2), και, κατά συνέπεια, μπλοκάρει τον εξαρτώμενο από το συνδέτη ετεροδιμερισμό του HER2 με άλλα μέρη της οικογένειας HER, συμπεριλαμβανομένων των EGFR, HER3 και HER4. Κατά συνέπεια, το Perjeta αναστέλλει την αρχόμενη από το συνδέτη ενδοκυττάρια σηματοδότηση μέσω δύο μείζονων μονοπατιών σηματοδότησης, της ενεργοποιούμενης από τα μιτογόνα πρωτεϊνικής κινάσης (MAP) και της φωσφοϊνοσιτίδης 3-κινάσης (PI3K). Η αναστολή αυτών των μονοπατιών σηματοδότησης μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης και απόπτωση, αντίστοιχα. Επιπλέον, το Perjeta επάγει την αντισωματοεξαρτώμενη κυτταρικώς επαγόμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC).

Αν και το Perjeta μόνο του ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων, ο συνδυασμός Perjeta και τραστουζουμάμπης αύξησε σημαντικά την αντικαρκινική δράση σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων (xenograft) με υπερέκφραση του HER2.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Perjeta στον HER2 θετικό καρκίνο του μαστού υποστηρίζεται από μια τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού και δύο μελέτες φάσης ΙΙ (μία μελέτη ενός σκέλους στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού και μία τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη στο πλαίσιο της εισαγωγικής αγωγής).

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

To Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη

Η μελέτη CLEOPATRA (WO20698) είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 808 ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό ή τοπικά υποτροπιάζοντα μη χειρουργήσιμο καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς με κλινικά σημαντικούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου δεν συμπεριλήφθηκαν (βλ. παράγραφο 4.4). Λόγω του αποκλεισμού των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δράση του Perjeta στις εγκεφαλικές μεταστάσεις. Διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμη τοπικά υποτροπιάζουσα νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη ή Perjeta + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη.

To Perjeta και η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκαν στις καθιερωμένες δόσεις σε σχήμα ανά 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με Perjeta και τραστουζουμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την απόσυρση της συγκατάθεσης ή την εμφάνιση μη διαχειρίσιμης τοξικότητας. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ως αρχική δόση 75 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση κάθε τρεις εβδομάδες για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η δόση της δοσεταξέλης μπορούσε να κλιμακωθεί στα 100 mg/m2 κατά την κρίση του ερευνητή, αν η αρχική δόση ήταν καλά ανεκτή.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως εκτιμήθηκε από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF) και ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου (οποιασδήποτε αιτίας), αν ο θάνατος επήλθε σε διάστημα 18 εβδομάδων από την τελευταία εκτίμηση του όγκου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η PFS (όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), η διάρκεια της ανταπόκρισης και ο χρόνος έως την εξέλιξη των συμπτωμάτων σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής FACT-B.

Οι μισοί περίπου ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα είχαν νόσο θετική για ορμονικούς υποδοχείς (η οποία ορίζεται ως θετική για υποδοχέα οιστρογόνων (ER) και/ή θετική για υποδοχέα προγεστερόνης (PgR)) και οι μισοί περίπου ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική ή εισαγωγική θεραπεία. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες και το 11% όλων των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη. Σύνολο 43% των ασθενών και στις δύο θεραπευτικές ομάδες είχε λάβει προηγουμένως ακτινοθεραπεία. Το διάμεσο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 65,0% (εύρος 50% – 88%), και στις δύο ομάδες.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης CLEOPATRA συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF) δείχθηκε στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF).

Πίνακας 2: Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη CLEOPATRA

Παράμετρος

Εικονικό

Perjeta+

HR

τιμή p

 

φάρμακο +

τραστουζου

(95% ΔΕ)

 

 

τραστουζου

μάμπη

 

 

 

μάμπη

+

 

 

 

+

δοσεταξέλη

 

 

 

δοσεταξέλη

n=402

 

 

 

n=406

 

 

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της

 

 

 

 

νόσου

 

 

 

 

(ανεξάρτητη αξιολόγηση) –

 

 

 

 

κύριο καταληκτικό σημείο*

 

 

 

 

Αριθμός ασθενών με συμβάν

242 (59%)

191 (47.5%)

0,62

 

Διάμεσος αριθμός μηνών

12,4

18,5

[0,51, 0,75]

<0,0001

Συνολική επιβίωση –

 

 

 

 

δευτερεύον καταληκτικό

 

 

 

 

σημείο**

221 (54,4%)

168 (41,8%)

0,68

0,0002

Aριθμός ασθενών με συμβάν*

40,8

56,5

[0,56, 0,84]

 

Διάμεσος αριθμός μηνών

 

 

 

 

Ποσοστό αντικειμενικής

 

 

 

 

ανταπόκρισης (ORR)^ -

 

 

 

 

δευτερεύον καταληκτικό

 

 

 

 

σημείο

Διαφορά στο

 

Aριθμός ασθενών με μετρήσιμη

233 (69,3%)

275 (80,2%)

ORR:

0,0011

νόσο

[64,1, 74,2]

[75,6, 84,3]

10,8%

 

Ανταποκριθέντες***

14 (4,2%)

19 (5,5%)

[4,2, 17,5]

 

95% ΔΕ για ORR

219 (65,2%)

256 (74,6%)

 

 

Πλήρης ανταπόκριση (CR)

70 (20,8%)

50 (14,6%)

 

 

Μερική ανταπόκριση (PR)

28 (8,3%)

13 (3,8%)

 

 

Σταθερή νόσος (SD)

 

 

 

 

Εξελισσόμενη νόσος (PD)

 

 

 

 

Διάρκεια της ανταπόκρισης †^

 

 

 

 

n =

 

 

Διάμεσος αριθμός εβδομάδων

54,1

87,6

 

 

95% ΔΕ για τη διάμεση τιμή

[46, 64]

[71, 106]

 

 

*Κύρια ανάλυση επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου, καταληκτική ημερομηνία: 13 Μαΐου 2011.

**Τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, καταληκτική ημερομηνία: 11 Φεβρουαρίου 2014.

***Ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση επιβεβαιωμένης πλήρους (CR) ή μερικής (PR) ανταπόκρισης κατά RECIST.

† Αξιολογήθηκε σε ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση την πλήρη (CR) ή τη μερική (PR) ανταπόκριση. ^ Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης βασίζονται στις εκτιμήσεις του όγκου σύμφωνα με την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF).

Ανάλογα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων βάσει των παραγόντων στρωματοποίησης της γεωγραφικής περιοχής και της προηγούμενης επικουρικής/εισαγωγικής θεραπείας ή του de novo μεταστατικού καρκίνου του μαστού (βλ. Εικόνα 1). Μία post hoc διερευνητική ανάλυση έδειξε ότι για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη (n = 88), ο λόγος κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF) ήταν 0,62 (95% ΔΕ 0,35, 1,07), συγκριτικά με το 0,60 (95% ΔΕ 0,43, 0,83) για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, η οποία δεν περιελάμβανε την τραστουζουμάμπη (n = 288).

Εικόνα 1 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF) ανά υποομάδα ασθενών

Η τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) πραγματοποιήθηκε όταν οι 389 ασθενείς είχαν καταλήξει (221 στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 168 στην ομάδα υπό θεραπεία με Perjeta). Το στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση (OS) υπέρ της ομάδας υπό θεραπεία με Perjeta, το οποίο παρατηρήθηκε προηγουμένως σε μία διάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (η οποία πραγματοποιήθηκε ένα χρόνο μετά την πρωταρχική ανάλυση), διατηρήθηκε (HR 0,68, p = 0,0002 έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank test)). Ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο ήταν 40,8 μήνες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 56,5 μήνες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta (βλ. Πίνακα 2, Εικόνα 2).

Εικόνα 2 Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier

Ποσοστό χωρίς συμβάν

HR = 0,68

95% ΔΕ (0,56, 0,84) P = 0,0002

 

αριθμός (n) σε κίνδυνο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μήνας

 

Ptz + T + D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pla + T + D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τυχαιοποιημένη θεραπεία

 

Ptz + T + D

 

Pla + T + D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR= λόγος κινδύνου, CI= διάστημα εμπιστοσύνης, Pla= Εικονικό φάρμακο, Ptz= περτουζουμάμπη (Perjeta), T= τραστουζουμάμπη (Herceptin), D= δοσεταξέλη.

Δεν εντοπίστηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες θεραπείας στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής σύμφωνα με την εκτίμηση των βαθμολογιών FACT-B TOI- PFB.

Επιπλέον υποστηρικτικές πληροφορίες κλινικών μελετών

BO17929 - μελέτη ενός σκέλους στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού

Η μελέτη BO17929 ήταν μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, των οποίων οι όγκοι εμφάνισαν επιδείνωση κατά τη διάρκεια θεραπείας με τραστουζουμάμπη. Η θεραπεία με Perjeta και τραστουζουμάμπη οδήγησε σε ποσοστό ανταπόκρισης 24,2% με 25,8% επιπλέον των ασθενών να εμφανίζει σταθεροποίηση της νόσου διάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών, υποδεικνύοντας ότι το Perjeta είναι δραστικό μετά από εξέλιξη της νόσου με τραστουζουμάμπη.

Εισαγωγική θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Στο πλαίσιο εισαγωγικής θεραπείας, οι τοπικά προχωρημένοι και φλεγμονώδεις καρκίνοι μαστού θεωρούνται υψηλού κινδύνου, ανεξάρτητα από την κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα. Στο πρώιμο στάδιο καρκίνου μαστού, το μέγεθος του όγκου, ο βαθμός κακοήθειας, η κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα και οι μεταστάσεις στους λεμφαδένες πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν στην αξιολόγηση του κινδύνου.

Η ένδειξη στην εισαγωγική θεραπεία του καρκίνου μαστού βασίζεται στην επίδειξη βελτίωσης στο ποσοστό πλήρους παθολογικής ανταπόκρισης και τάσεων βελτίωσης στην επιβίωση ελεύθερης νόσου, τα οποία ωστόσο δεν καθιερώνουν ή μετρούν με ακρίβεια όφελος αναφορικά με μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, όπως η συνολική επιβίωση ή η επιβίωση ελεύθερης νόσου.

NEOSPHERE (WO20697)

Η μελέτη NEOSPHERE είναι μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙ με το Perjeta και πραγματοποιήθηκε σε 417 ενήλικες γυναίκες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο, πρώιμο, φλεγμονώδη ή τοπικά προχωρημένο HER2-θετικό καρκίνο του μαστού (Τ2-4d, πρωτοπαθής όγκος διαμέτρου >2 εκατοστών), οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς με μεταστάσεις, αμφοτερόπλευρο καρκίνο του μαστού, κλινικά σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4) ή LVEF <55% δεν συμπεριελήφθησαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα ακόλουθα σχήματα εισαγωγικής θεραπείας για 4 κύκλους πριν από τη χειρουργική επέμβαση:

Τραστουζουμάμπη συν δοσεταξέλη

Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη

Perjeta συν τραστουζουμάμπη

Perjeta συν δοσεταξέλη.

Ητυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά τύπο καρκίνο του μαστού (εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο

ήφλεγμονώδη) και θετικότητα σε ER ή PgR.

Το Perjeta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 840 mg, ακολουθούμενη από 420 mg κάθε τρεις εβδομάδες. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 8 mg/kg, ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 75 mg/ m2 ακολουθούμενη από 75 mg/ m2 ή 100 mg/ m2 (εάν ήταν ανεκτή) κάθε 3 εβδομάδες. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 3 κύκλους 5- φθοριοουρακίλης (600 mg/m2), επιρουβικίνης (90 mg/m2), κυκλοφωσφαμίδης (600 mg/m2) (FEC) χορηγούμενους ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες, και τραστουζουμάμπης χορηγούμενης ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες μέχρι τη συμπλήρωση ενός έτους θεραπείας. Οι ασθενείς που είχαν λάβει μόνο Perjeta συν τραστουζουμάμπη πριν από τη χειρουργική επέμβαση έλαβαν στη συνέχεια τόσο FEC όσο και δοσεταξέλη μετά από τη χειρουργική επέμβαση.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό της πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) στον μαστό ((ypT0/is). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης, το ποσοστό χειρουργικής επέμβασης συντήρησης του μαστού (μόνο για τους όγκους Τ2-3), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (DFS) και η PFS. Στα επιπλέον διερευνητικά ποσοστά pCR περιλαμβάνονταν η κατάσταση των λεμφαδένων ((ypT0/isN0 και ypT0N0).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα (η μέση ηλικία ήταν 49-50 ετών, η πλειοψηφία των ασθενών ήταν καυκάσιοι (71%)) και όλες οι ασθενείς ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 7% των ασθενών είχε φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού, το 32% είχε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού και το 61% είχε εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού. Περίπου οι μισές ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν θετική για ορμονικούς υποδοχείς νόσο (η οποία ορίζεται ως ER-θετική και/ή PgR-θετική).

Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ποσοστό pCR (ypT0/is) παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη (45,8% έναντι 29,0%, τιμή p = 0,0141). Ανάλογο μοτίβο αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τον ορισμό του pCR. Η διαφορά στο ποσοστό του pCR θεωρείται πιθανό να μεταφράζεται σε κλινικά ουσιαστική διαφορά στις μακροχρόνιες εκβάσεις και υποστηρίζεται από θετικές τάσεις στο PFS (HR 0.69, 95% CI 0.34, 1.40) και στο DFS (HR 0.60, 95% CI 0.28, 1.27).

Τα ποσοστά pCR καθώς και το μέγεθος του οφέλους με το Perjeta (Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη) ήταν χαμηλότερα στην υποομάδα των ασθενών με όγκους θετικούς για ορμονικούς υποδοχείς (διαφορά

6% στο pCR στο μαστό) σε σχέση με τους ασθενείς με αρνητικούς για ορμονικούς υποδοχείς όγκους (διαφορά 26,4% στο pCR στο μαστό). Τα ποσοστά του pCR ήταν παρόμοια στους ασθενείς με εγχειρήσιμη έναντι τοπικά προχωρημένη νόσο. Υπήρξαν πολύ λίγοι ασθενείς με φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού για να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα αλλά το ποσοστό pCR ήταν υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Perjeta συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

TRYPHAENA (BO22280)

Ημελέτη TRYPHAENA είναι μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 225 ενήλικες γυναίκες ασθενείς με HER2-θετικό τοπικά προχωρημένο, εγχειρήσιμο ή φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού (T2-4d, πρωτοπαθής όγκος διαμέτρου >2 εκατοστών), οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς με μεταστάσεις, αμφοτερόπλευρο καρκίνο του μαστού, κλινικά σημαντικούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4) και LVEF < 55% δεν συμπεριελήφθησαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν ένα από τα τρία σχήματα εισαγωγικής θεραπείας πριν από τη χειρουργική επέμβαση ως εξής:

3 κύκλοι FEC ακολουθούμενοι από 3 κύκλους δοσεταξέλης, χορηγούμενους στο σύνολό τους ταυτόχρονα με Perjeta και τραστουζουμάμπη

3 κύκλοι μονοθεραπείας με FEC ακολουθούμενοι από 3 κύκλους δοσεταξέλης, χορηγούμενους ταυτόχρονα με τραστουζουμάμπη και Perjeta

6 κύκλοι TCH σε συνδυασμό με Perjeta.

Ητυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά τύπο καρκίνου του μαστού (εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή φλεγμονώδη) και θετικότητα σε ER και/ή PgR.

Το Perjeta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 840 mg, ακολουθούμενη από 420 mg κάθε τρεις εβδομάδες. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των

8 mg/kg, ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες. Το FEC (5-φθοριοουρακίλη [500 mg/m2], η επιρουβικίνη [100 mg/m2], η κυκλοφωσφαμίδη [600 mg/m2]) χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες για 3 κύκλους. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ως αρχική δόση

ενδοφλέβιας έγχυσης 75 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες με επιλογή για κλιμάκωση έως τα 100 mg/m2 κατά την κρίση του ερευνητή εάν η αρχική δόση ήταν καλά ανεκτή. Ωστόσο, στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Perjeta σε συνδυασμό με TCH, η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στα 75 mg/m2 (δεν επιτρέπονταν κλιμάκωση) και η καρβοπλατίνη (AUC 6) χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν τραστουζουμάμπη προκειμένου να συμπληρωθεί ένα έτος θεραπείας.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η καρδιακή ασφάλεια κατά τη διάρκεια της περιόδου εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό pCR στον μαστό (ypT0/is), DFS, PFS και OS.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα (η μέση ηλικία ήταν 49-50 ετών, η πλειοψηφία των ασθενών ήταν καυκάσιοι [77%]) και όλες οι ασθενείς ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 6% των ασθενών είχε φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού, το 25% είχε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού και το 69% είχε εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού. Περίπου οι μισές ασθενείς σε έκαστη ομάδα θεραπείας είχαν ER-θετική και/ή PgR-θετική νόσο.

Συγκριτικά με τα δημοσιευμένα δεδομένα για παρόμοια σχήματα χωρίς περτουζουμάμπη, υψηλά ποσοστά pCR παρατηρήθηκαν και στα 3 σκέλη θεραπείας (βλέπε Πίνακα 3). Ανάλογο μοτίβο αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τον ορισμό του pCR που χρησιμοποιήθηκε. Τα ποσοστά pCR ήταν χαμηλότερα στην υποομάδα ασθενών με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς όγκους (εύρος 46,2% έως 50,0%) σε σχέση με τους ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς όγκους (εύρος 65,0% έως 83,8%).

Τα ποσοστά pCR ήταν παρόμοια στους ασθενείς με εγχειρήσιμη και τοπικά προχωρημένη νόσο. Υπήρξαν πολύ λίγοι ασθενείς με φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού για να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα.

Πίνακας 3 NEOSPHERE (Μελέτη WO20697) και TRYPHAENA (BO22280): Επισκόπηση αποτελεσματικότητας (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

Τραστουζ

Perjeta+

 

Perjeta

Τραστουζου

FEC

 

 

 

ουμάμπη

Τραστουζο

Perjeta+

μάμπη +

Perjeta+

 

 

 

+

FEC

Perjeta

Παράμετ

+

υμάμπη +

Τραστουζο

Τραστουζου

ρος

 

Δοσεταξέλ

Δοσεταξέλ

υμάμπη

Δοσεταξέλ

Perjeta+

μάμπη +

+TCH

 

η

Τραστουζου

N=77

 

 

η

η

N=107

Δοσεταξέλη

 

 

N=107

N=107

 

N=96

μάμπη +

N=75

 

 

 

 

 

Δοσεταξέλη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

Ποσοστό

 

 

 

 

 

 

 

pCR

στο

31 (29,0%)

49 (45,8%)

18 (16,8%)

23 (24,0%)

45 (61,6%)

43 (57,3%)

51 (66,2%)

μαστό

 

[20,6,

(ypT0/is)

[36,1, 55,7]

[10,3, 25,3]

[15,8, 33,7]

[49,5, 72,8]

[45,4, 68,7]

[54,6, 76,6]

38,5]

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]1

 

 

 

 

 

 

 

Διαφορά

 

 

 

 

 

 

 

στα

 

 

+16,8 %

-12,2%

-21,8%

 

 

 

ποσοστά

 

 

 

 

 

[-35,1, -

ΔΕ

ΔΕ

ΔΕ

 

 

[3,5, 30,1]

[-23,8, -0,5]

pCR

 

 

8,5]

 

 

 

[95%

 

 

 

 

 

 

 

 

ΔΕ]3

 

 

 

 

 

 

 

 

Τιμή p (με

 

0.0141

0.0198

0.0030

 

 

 

διόρθωση

 

(έναντι

 

 

 

 

(έναντι

(έναντι

 

 

 

Simes

για

 

Perjeta+

 

 

 

 

τραστουζου

τραστουζου

 

 

 

τον

 

 

τραστουζου

ΔΕ

ΔΕ

ΔΕ

έλεγχο

 

 

μάμπης +

μάμπης +

μάμπη +

 

 

 

CMH)4

 

δοσεταξέλη

δοσεταξέλη

δοσεταξέλη

 

 

 

 

 

 

ς)

ς)

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό

 

 

 

 

 

 

 

pCR στον

 

 

 

 

 

 

 

μαστό και

 

 

 

 

 

 

 

τους

 

23 (21,5%)

 

 

 

 

 

 

λεμφαδέν

42 (39,3%)

12 (11,2%)

17 (17,7%)

41 (56,2%)

41 (54,7%)

49 (63,6%)

ες

 

[14,1,

[30,3, 49,2]

[5,9, 18,8]

[10,7, 26,8]

[44,1, 67,8]

[42,7, 66,2]

[51,9, 74,3]

 

30,5]

(ypT0/is

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N0)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1%)

35 (32,7%)

6 (5,6%)

13 (13,2%)

37 (50,7%)

34 (45,3%)

40 (51,9%)

n (%)

 

 

[6,6, 19,9]

[24,0, 42,5]

[2,1, 11,8]

[7,4, 22,0]

[38,7, 62,6]

[33,8, 57,3]

[40,3, 63,5]

[95% CI]

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

Τραστουζ

Perjeta+

 

Perjeta

Τραστουζου

FEC

 

 

ουμάμπη

Τραστουζο

Perjeta+

μάμπη +

Perjeta+

 

 

+

FEC

Perjeta

Παράμετ

+

υμάμπη +

Τραστουζο

Τραστουζου

ρος

Δοσεταξέλ

Δοσεταξέλ

υμάμπη

Δοσεταξέλ

Perjeta+

μάμπη +

+TCH

η

Τραστουζου

N=77

 

η

η

N=107

Δοσεταξέλη

 

N=107

N=107

 

N=96

μάμπη +

N=75

 

 

 

 

Δοσεταξέλη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

Κλινική

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκρι

79 (79,8%)

89 (88,1%)

69 (67,6%)

65 (71,4%)

67 (91,8%)

71 (94,7%)

69 (89,6%)

ση5

 

 

 

 

 

 

 

FEC: 5-φθοριοουρακίλη, επιρουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη, TCH: δοσεταξέλη, καρβοπλατίνη και τραστουζουμάμπη, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1.95% ΔΕ για ένα διωνυμικό δείγμα χρησιμοποιώντας μέθοδο Pearson-Clopper.

2.Η θεραπεία με Perjeta + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη και Perjeta + τραστουζουμάμπη συγκρίθηκε με τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη ενώ η θεραπεία Perjeta + δοσεταξέλη συγκρίθηκε με Perjeta + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη.

3.Περίπου 95% ΔΕ για τη διαφορά των δύο ποσοστών ανταπόκρισης χρησιμοποιώντας μέθοδο Hauck- Anderson.

4.Τιμή p από τον έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel, με προσαρμογή πολλαπλότητας Simes.

5.Η κλινική ανταπόκριση αποτυπώνει ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση την πλήρη (CR) ή μερική (PR) ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου (στην πρωτοπαθή βλάβη του μαστού).φ

BERENICE (W029217)

Ημελέτη BERENICE είναι μια μη τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη Φάσης II που πραγματοποιήθηκε σε 401 ασθενείς με HER2-θετικό τοπικά προχωρημένο, φλεγμονώδη

ήπρώιμου σταδίου καρκίνο του μαστού (με πρωτοπαθείς όγκους > 2 cm σε διάμετρο ή νόσο θετική γιαλεμφαδένες).

Ημελέτη BERENICE περιελάμβανε δύο παράλληλες ομάδες ασθενών. Οι ασθενείς που θεωρήθηκαν κατάλληλοι για εισαγωγική θεραπεία με τραστουζουμάμπη συν χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη / ταξάνη έλαβαν ένα από τα δύο ακόλουθα σχήματα, πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ως εξής:

Κοορτή Α - 4 κύκλοι dose-dense δοξορουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης κάθε δύο εβδομάδες, ακολουθούμενοι από 4 κύκλους του Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη

Κοορτή Β - 4 κύκλοι FEC, ακολουθούμενοι από 4 κύκλους Perjeta σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

Μετά τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν Perjeta και τραστουζουμάμπη κάθε 3 εβδομάδες ενδοφλεβίως, για να ολοκληρώσουν ένα χρόνο θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης BERENICE ήταν η καρδιακή ασφάλεια κατά τη διάρκεια της περιόδου εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της καρδιακής ασφάλειας, δηλαδή η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) της κατηγορίας III / IV κατά NYHA και οι πτώσεις του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), ήταν σύμφωνο με τα προηγούμενα δεδομένα στο πλαίσιο της εισαγωγικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8).

Ανοσογονικότητα

Οι ασθενείς στη βασική μελέτη CLEOPATRA εξετάστηκαν σε πολλαπλά χρονικά σημεία για αντιθεραπευτικά αντισώματα (-ADA) στο Perjeta. Το 3,3% (13/ 389 ασθενείς) των ασθενών υπό θεραπεία με Perjeta και το 6,7% (25/372 ασθενείς) των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για αντιθεραπευτικά αντισώματα (ADA). Από αυτούς τους 38 ασθενείς, κανένας δεν εμφάνισε σοβαρή αντίδραση στην έγχυση (4ου βαθμού κατά NCI-CTCAE) ή

αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλαξία), οι οποίες ήταν εμφανώς σχετιζόμενες με αντιθεραπευτικά αντισώματα (ADA). Στην περίοδο της εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης BERENICE, το 0,3% (1/383) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Perjeta βρέθηκε θετικό στην εξέταση για ADA. Αυτός ο ασθενής δεν παρουσίασε αναφυλακτικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Ωστόσο, σχετιζόμενες με ανιχνεύσιμα αντιθεραπευτικά αντισώματα (ADA) αντιδράσεις υπερευαισθησίας 3ου βαθμού σημειώθηκαν σε 2 από τους 366 ασθενείς (0,5%) υπό θεραπεία με Perjeta στις μελέτες φάσης Ι και ΙΙ. Αυτή τη στιγμή διατίθενται ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση των επιδράσεων των αντιθεραπευτικών αντισωμάτων (ADA) στην αποτελεσματικότητα του Perjeta σε συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη και τη δοσεταξέλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Perjeta σε όλα τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Πραγματοποιήθηκε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού με δεδομένα από 481 ασθενείς σε διαφορετικές κλινικές μελέτες (φάσης Ι, ΙΙ και ΙΙΙ) με διάφορους τύπους προχωρημένων κακοηθειών, οι οποίοι είχαν λάβει Perjeta ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό σε δόσεις που ποικίλουν από 2 έως 25 mg/kg χορηγούμενα κάθε 3 εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30-60 λεπτών.

Απορρόφηση

Το Perjeta χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, ο όγκος κατανομής του κεντρικού (Vc) και του περιφερικού (Vp) διαμερίσματος σε έναν τυπικό ασθενή, ήταν 3,11 λίτρα και 2,46 λίτρα, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός του Perjeta δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως μέσω του καταβολισμού.

Αποβολή

Η διάμεση κάθαρση (CL) του Perjeta ήταν 0,235 λίτρα/ημέρα και η διάμεση ημίσεια ζωή ήταν 18 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το Perjeta εμφάνισε γραμμική φαρμακοκινητική στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του Perjeta ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (n=306) και ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n=175).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη για τη νεφρική δυσλειτουργία για το Perjeta. Βάσει των αποτελεσμάτων της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στο Perjeta στους ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60 έως 90 ml/min, N=200) και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 60 ml/min, N=71) ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr μεγαλύτερη από 90 ml/min, N=200). Δεν παρατηρήθηκε σχέση ανάμεσα στην κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) και την έκθεση στο Perjeta στο εύρος της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) (27 έως 244 ml/min).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική ανάλυση (ΦΚ) πληθυσμού δεν υπέδειξε φαρμακοκινητικές διαφορές βάσει της ηλικίας, του φύλου και της εθνικότητας (Ιάπωνες έναντι μη Ιαπώνων). Η αρχική λευκωματίνη και η ισχνή μάζα σώματος ήταν οι σημαντικότερες συμμεταβλητές με επίδραση στην κάθαρση (CL). Η κάθαρση (CL) μειώθηκε στους ασθενείς με υψηλότερες αρχικές συγκεντρώσεις λευκωματίνης και αυξήθηκε στους ασθενείς με μεγαλύτερη ισχνή μάζα σώματος. Ωστόσο, αναλύσεις ευαισθησίας που πραγματοποιήθηκαν στη συνιστώμενη δόση και σχήμα του Perjeta έδειξαν ότι στις ακραίες τιμές των δύο αυτών συμμεταβλητών, δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην ικανότητα επίτευξης στόχου συγκεντρώσεων σταθερής κατάστασης που εντοπίστηκαν σε προκλινικά μοντέλα ξενομοσχευμάτων όγκου. Επομένως, δεν υπάρχει ανάγκη για προσαρμογή της δόσης του Perjeta βάσει αυτών των συμμεταβλητών.

Τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της περτουζουμάμπης στη μελέτη NEOSPHERE ήταν ανάλογα με τις προβλέψεις του προηγούμενου μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

5.3Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση της περτουζουμάμπης. Δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα για τις ανεπιθύμητες επιδράσεις στα ανδρικά όργανα αναπαραγωγής στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους cynomolgus.

Έχουν πραγματοποιηθεί τοξικολογικές μελέτες αναπαραγωγής σε εγκύους πιθήκους cynomolgus (ημέρα κύησης (ΗΚ) 19 έως ημέρα κύησης 50) σε αρχικές δόσεις 30 έως 150 mg/kg, ακολουθούμενες από δόσεις των 10 έως 100 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες. Τα συγκεκριμένα δοσολογικά επίπεδα οδήγησαν σε κλινικά σχετικές εκθέσεις 2,5 έως 20 φορές μεγαλύτερες από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση βάσει της Cmax. Η ενδοφλέβια χορήγηση περτουζουμάμπης από την ημέρα κύησης 19 (ΗΚ19) έως την ημέρα κύησης 50 (ΗΚ50) (περίοδος οργανογένεσης) ήταν εμβρυοτοξική με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στον θάνατο του εμβρύου ανάμεσα στην ημέρα κύησης 25 (ΗΚ25) και την ημέρα κύησης 70 (ΗΚ70). Οι επιπτώσεις της απώλειας εμβρύου ήταν 33, 50, και 85% για τις θήλεις εγκύους πιθήκους υπό θεραπεία με δόσεις περτουζουμάμπης των 10, 30, και 100 mg/kg ανά δύο εβδομάδες, αντίστοιχα (2,5 έως 20 φορές πάνω από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση, βάσει της Cmax). Κατά την καισαρική τομή στην ημέρα κύησης 100 (ΗΚ100), εντοπίστηκαν σε όλες τις δοσολογικές ομάδες της περτουζουμάμπης ολιγοϋδράμνιο, μειωμένο σχετικό βάρος πνευμόνων και νεφρών, και στοιχεία νεφρικής υποπλασίας στη μικροσκοπική εξέταση που σχετίζονται με καθυστερημένη νεφρική ανάπτυξη. Επιπλέον, σε συμφωνία με τους περιορισμούς κατά την ανάπτυξη του εμβρύου, παρατηρήθηκαν επίσης δευτεροπαθώς στο ολιγοϋδράμνιο, πνευμονική υποπλασία (1 από 6 στην ομάδα των 30 mg/kg και 1 από 2 στην ομάδα των 100 mg/kg), ελλείμματα μεσοκοιλιακού διαφράγματος (1 από 6 στην ομάδα των 30 mg/kg), λεπτό κοιλιακό τοίχωμα (1 από 2 στην ομάδα των 100 mg/kg) και ελάσσονα σκελετικά ελλείμματα (εξωτερικά - 3 από 6 στην ομάδα των 30 mg/kg). Έκθεση περτουζουμάμπης αναφέρθηκε σε απογόνους από όλες τις θεραπευμένες ομάδες, σε επίπεδα 29% έως 40% των μητρικών επιπέδων ορού στην ημέρα κύησης 100 (ΗΚ100).

Στους πιθήκους cynomolgus, η εβδομαδιαία ενδοφλέβια χορήγηση περτουζουμάμπης σε δόσεις έως 150 mg/kg/δόση ήταν γενικά καλά ανεκτή. Με δόσεις 15 mg/kg και άνω, σημειώθηκε διαλείπουσα ήπια σχετιζόμενη με τη θεραπεία διάρροια. Σε μία υποκατηγορία πιθήκων, η χρόνια χορήγηση δόσεων (7 έως 26 εβδομαδιαίες δόσεις) οδήγησε σε επεισόδια σοβαρής εκκριτικής διάρροιας. Η διάρροια αντιμετωπίστηκε (εξαιρουμένης της ευθανασίας ενός ζώου, 50 mg/kg/δόση) με υποστηρικτική περίθαλψη, συμπεριλαμβανομένης της ενδοφλέβιας θεραπείας υποκατάστασης υγρών.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Οξικό οξύ, κρυσταλλικό L-ιστιδίνη

Σακχαρόζη Πολυσορβικό 20 Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Ασυμβατότητες

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες ανάμεσα στο Perjeta και τους σάκους πολυβινυλοχλωριδίου (PVC) ή μη-πολυβινυλοχλωριδίου (PVC) πολυολεφινών, συμπεριλαμβανομένου του πολυαιθυλενίου. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα γλυκόζης (5%) για την αραίωση του Perjeta καθώς είναι χημικά και φυσικά ασταθές σε αυτού του είδους τα διαλύματα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο 2 χρόνια.

Αραιωμένο διάλυμα

Έχει δειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 24 ώρες στους 30°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν

χρησιμοποιηθεί αμέσως, η ευθύνη για το χρόνο και τις συνθήκες αποθήκευσης πριν από τη χρήση ανήκουν στο χρήστη και, κανονικά, ο χρόνος δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, εκτός αν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και πιστοποιημένα άσηπτες συνθήκες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C).

Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα (ελαστικό βουτυλίου), το οποίο περιέχει 14 ml διαλύματος.

Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Perjeta δεν περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά. Επομένως, πρέπει να φροντίζεται ώστε να διασφαλίζεται η στειρότητα του παρασκευασμένου διαλύματος για έγχυση και θα πρέπει να παρασκευάζεται από επαγγελματία της υγείας.

Το Perjeta είναι για εφάπαξ χρήση μόνο και χορηγείται ενδοφλεβίως με έγχυση.

Το φιαλίδιο δεν πρέπει να ανακινείται. 14 ml του πυκνού διαλύματος Perjeta πρέπει να αφαιρεθούν από το φιαλίδιο και να αραιωθούν σε σάκο έγχυσης 250 ml από PVC ή μη-PVC πολυολεφινών, ο οποίος θα περιέχει διάλυμα 9 mg/ml (0,9%) χλωριούχου νατρίου για έγχυση. Μετά από την αραίωση, ένα ml διαλύματος θα πρέπει να περιέχει περίπου 3,02 mg περτουζουμάμπης (840 mg/278 ml) για την αρχική δόση όπου απαιτούνται δύο φιαλίδια και περίπου 1,59 mg περτουζουμάμπης (420 mg/264 ml) για τη δόση συντήρησης όπου απαιτείται ένα φιαλίδιο.

Ο σάκος θα πρέπει να αναστραφεί απαλά για να αναμειχθεί το διάλυμα προκειμένου να αποφευχθεί ο αφρισμός.

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για ξένες ουσίες και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Αν παρατηρηθούν σωματίδια ή αποχρωματισμός, το διάλυμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Μόλις παρασκευαστεί το διάλυμα, η έγχυση θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως (βλ. παράγραφο 6.3).

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/813/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 4 Μαρτίου 2013

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται