Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουProcysbi
Κωδικός ATCA16AA04
Ουσίαmercaptamine bitartrate
ΚατασκευαστήςHorizon Pharma Europe BV

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PROCYSBI 25 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 25 mg κυστεαμίνης (ως διτρυγική μερκαπταμίνη).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια.

Γαλάζιο καψάκιο μεγέθους 3 το οποίο φέρει τυπωμένη με λευκή μελάνη την ένδειξη «25 mg» και γαλάζιο κάλυμμα που φέρει με λευκή μελάνη τυπωμένο το λογότυπο Raptor.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το PROCYSBI ενδείκνυται για τη θεραπεία της αποδεδειγμένης νεφροπαθούς κυστίνωσης. Η κυστεαμίνη μειώνει τη συσσώρευση κυστίνης σε ορισμένα κύτταρα (π.χ. λευκοκύτταρα, μυϊκά και ηπατικά κύτταρα) ασθενών με νεφροπαθή κυστίνωση και, όταν η αγωγή ξεκινήσει νωρίς, καθυστερεί την ανάπτυξη νεφρικής δυσλειτουργίας.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με PROCYSBI πρέπει να ξεκινάει υπό την επίβλεψη γιατρού πεπειραμένου στη θεραπεία της κυστίνωσης.

Δοσολογία

Ο στόχος της θεραπείας, όπως καθορίζεται βάσει της ανάλυσης, είναι να διατηρήσει, με προσαρμογή της δόσης, τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων κάτω από 1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης, 30 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Για τους ασθενείς που ακολουθούν σταθερή δοσολογία PROCYSBI και δεν έχουν εύκολη πρόσβαση σε κατάλληλες εγκαταστάσεις για τη μέτρηση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων, ο στόχος της θεραπείας θα πρέπει να είναι να διατηρήσει τη συγκέντρωση κυστεαμίνης στο πλάσμα άνω των 0,1 mg/L, 30 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Αλλαγή της θεραπείας ασθενών που λαμβάνουν σκληρά καψάκια διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης

Οι ασθενείς με κυστίνωση που λαμβάνουν διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης μπορούν να λάβουν εναλλακτικά συνολική ημερήσια δόση PROCYSBI ίση με τη συνολική ημερήσια δόση διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης που λάμβαναν προηγουμένως. Οι ασθενείς που αλλάζουν τη θεραπεία τους από διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης σε PROCYSBI πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων μετά από 2 εβδομάδες και, στη συνέχεια, κάθε 3 μήνες για την αξιολόγηση της βέλτιστης δόσης, όπως αναφέρεται και ανωτέρω.

Χρόνος μέτρησης: Ο προσδιορισμός των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων ή/και της κυστεαμίνης στο πλάσμα πρέπει να πραγματοποιείται 12,5 ώρες μετά από τη βραδινή δόση της προηγούμενης ημέρας και συνεπώς 30 λεπτά μετά την επόμενη πρωινή δόση.

Νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς

Για τους νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει με τη χορήγηση 1/6 έως 1/4 της επιδιωκόμενης δόσης συντήρησης του PROCYSBI. Η επιδιωκόμενη δόση συντήρησης είναι

1,3 g/m2/ημέρα, διαιρούμενη σε δύο δόσεις, μία κάθε 12 ώρες. Η δόση πρέπει να αυξάνεται εάν η αντοχή είναι ικανοποιητική και τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων παραμένουν πάνω από

1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση κυστεαμίνης είναι 1,95 g/m2/ημέρα. Η χρήση δόσεων άνω των 1,95 g/m2/ημέρα δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικοί ασθενείς

Η επιδιωκόμενη δόση συντήρησης των 1,3 g/m2/ημέρα μπορεί να υπολογιστεί προσεγγιστικά με βάση τον ακόλουθο πίνακα, ο οποίος λαμβάνει υπόψη τη σωματική επιφάνεια και το βάρος.

Βάρος σε κιλά

Συνιστώμενη δόση σε mg

Ανά 12 ώρες

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με μικρή ανεκτικότητα

Οι ασθενείς με μικρότερη ανεκτικότητα μπορούν να αποκομίσουν σημαντικό όφελος εάν τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων τους είναι κάτω από 2 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης. Για την επίτευξη του εν λόγω επιπέδου, η δόση κυστεαμίνης μπορεί να αυξηθεί σε 1,95 g/m2/ημέρα το μέγιστο. Η δόση του 1,95 g/m2/ημέρα διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης έχει συσχετιστεί με αυξημένο ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω δυσανεξίας, καθώς και με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων. Εάν αρχικά η κυστεαμίνη δεν είναι επαρκώς ανεκτή λόγω συμπτωμάτων στη γαστρεντερική οδό ή παροδικών δερματικών εξανθημάτων, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, στη συνέχεια να χορηγείται σε μικρότερη δόση και σταδιακά να αυξάνεται στην κατάλληλη δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς σε αιμοδιάλυση ή μετά από μεταμόσχευση

Η εμπειρία έχει δείξει περιπτώσεις όπου ορισμένες μορφές κυστεαμίνης είναι λιγότερο καλά ανεκτές (ήτοι προκαλούν περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάματα) όταν οι ασθενείς υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Για τους ασθενείς αυτούς, συνιστάται η διαρκής παρακολούθηση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Κατά κανόνα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Κατά κανόνα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από το στόμα. Η διτρυγική κυστεαμίνη δεν πρέπει να χορηγείται με τροφές πλούσιες σε λιπαρά ή πρωτεΐνες, ούτε με παγωμένα τρόφιμα όπως το παγωτό.

Παράλειψη δόσεων

Εάν η δόση παραλειφθεί, πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατόν. Εάν υπολείπονται τέσσερις ώρες για την επόμενη δόση, αγνοήστε τη δόση που παραλείψατε και συνεχίστε το κανονικό πρόγραμμα δόσεων. Μην διπλασιάζετε τη δόση.

Χορήγηση με τροφή

Οι ασθενείς πρέπει να προσπαθούν συστηματικά να αποφεύγουν τα γεύματα και τα γαλακτοκομικά προϊόντα για τουλάχιστον 1 ώρα πριν και 1 ώρα μετά τη δόση του PROCYSBI. Εάν δεν είναι εφικτή η

νηστεία σε αυτό το χρονικό διάστημα, ο ασθενής μπορεί να φάει μια μικρή μόνο ποσότητα ( 100 γραμμάρια) τροφής (κατά προτίμηση υδατάνθρακες) κατά τη μία ώρα πριν και μετά τη λήψη PROCYSBI. Είναι σημαντικό το PROCYSBI να λαμβάνεται καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με συνεπή και με τον ίδιο τρόπο σε ό,τι αφορά τον συνδυασμό του με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο αναρρόφησης, ηλικίας περίπου 6 ετών και κάτω, τα σκληρά καψάκια πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται με την τροφή ή τα υγρά που αναφέρονται στη συνέχεια.

Ανάμειξη με τροφή

Τα καψάκια της πρωινής ή της βραδινής δόσης πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται σε περίπου 100 γραμμάρια κομπόστας μήλου ή ζελέ μούρων. Ανακατέψτε απαλά το περιεχόμενο στη μαλακή τροφή, δημιουργώντας ένα μείγμα κόκκων κυστεαμίνης και τροφής. Πρέπει να καταναλωθεί όλη η ποσότητα του μείγματος. Στη συνέχεια μπορούν να χορηγηθούν 250 mL αποδεκτού όξινου υγρού, όπως χυμός φρούτων (π.χ. χυμός πορτοκάλι η οποιοσδήποτε όξινος χυμός φρούτων). Το μείγμα πρέπει να καταναλώνεται εντός 2 ωρών από την προετοιμασία και εφόσον προετοιμαστεί να φυλάσσεται στο ψυγείο μέχρι την κατανάλωσή του .

Χορήγηση μέσω καθετήρα σίτισης

Τα καψάκια της πρωινής ή της βραδινής δόσης πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται σε περίπου 100 γραμμάρια κομπόστας μήλου ή ζελέ μούρων. Ανακατέψτε απαλά το περιεχόμενο στη μαλακή τροφή, δημιουργώντας ένα μείγμα κόκκων κυστεαμίνης και μαλακής τροφής. Στη συνέχεια το μείγμα μπορεί να χορηγηθεί μέσω σωλήνα γαστρονομίας, ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας-νηστιδοστομίας. Το μείγμα πρέπει να χορηγείται εντός 2 ωρών από την προετοιμασία του ενώ εάν προετοιμαστεί και μέχρι την κατανάλωσή του μπορεί να διατηρείται στο ψυγείο.

Ανάμειξη με χυμό πορτοκάλι ή οποιονδήποτε όξινο χυμό φρούτων

Τα καψάκια της πρωινής ή της βραδινής δόσης πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται σε 100 έως 150 mL όξινου χυμού φρούτων. Οι επιλογές χορήγησης της δόσης είναι οι ακόλουθες:

Επιλογή 1 / Με σύριγγα: Αναμείξτε απαλά για 5 λεπτά, στη συνέχεια αντλήστε το μείγμα των κόκκων κυστεαμίνης και όξινου χυμού φρούτων σε δοσομετρική σύριγγα.

Επιλογή 2 / Με κύπελλο: Αναμείξτε απαλά για 5 λεπτά σε ένα κύπελλο ή ανακινήστε απαλά για

5 λεπτά σε κύπελλο με καπάκι (π.χ. εκπαιδευτικό ποτηράκι). Πιείτε το μείγμα κόκκων κυστεαμίνης και όξινου χυμού φρούτων.

Το μείγμα πρέπει να χορηγείται (πίνεται) εντός 30 λεπτών από την προετοιμασία του ενώ εάν προετοιμαστεί πρέπει να διατηρείται μέχρι την κατανάλωσή του στο ψυγείο.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε οποιαδήποτε μορφή κυστεαμίνης (μερκαπταμίνη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στην πενικιλλαμίνη.

Θηλασμός.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για επίτευξη μέγιστης αποτελεσματικότητας, η θεραπεία με κυστεαμίνη πρέπει να αρχίσει αμέσως μετά την επιβεβαίωση της διάγνωσης (ήτοι αυξημένα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων).

Ηχρήση δόσεων άνω των 1,9 g/m2/ημέρα δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλήψη κυστεαμίνης από το στόμα δεν έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει την εναπόθεση κρυστάλλων κυστίνης στα μάτια. Επομένως, εάν για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιείται οφθαλμικό διάλυμα

κυστεαμίνης, η χρήση του θα πρέπει να συνεχίζεται.

Εάν διαπιστωθεί ή προγραμματισθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία θα πρέπει να αποτελέσει αντικείμενο προσεκτικής επανεξέτασης και ο ασθενής να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο τερατογένεσης της κυστεαμίνης (βλ. παράγραφο 4.6).

Ακέραια καψάκια PROCYSBI δεν πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 περίπου ετών λόγω κινδύνου αναρρόφησης (βλ. παράγραφο 4.2).

Δερματολογικές επιδράσεις

Σοβαρές δερματικές βλάβες αναφέρθηκαν σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης ή άλλων αλάτων κυστεαμίνης και οι οποίοι αποκρίθηκαν στη μείωση της δόσης κυστεαμίνης. Οι γιατροί πρέπει να παρακολουθούν τακτικά το δέρμα και τα οστά των ασθενών που λαμβάνουν κυστεαμίνη.

Σε περίπτωση που παρατηρηθούν ανωμαλίες στο δέρμα ή στα οστά, η δόση κυστεαμίνης πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται. Η θεραπεία πρέπει να επαναχορηγείται υπό στενή παρακολούθηση με μειωμένη δόση και, στη συνέχεια, να τιτλοποιείται σταδιακά στην κατάλληλη θεραπευτική δόση (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν εμφανιστεί σοβαρό δερματικό εξάνθημα όπως πομφολυγώδες πολύμορφο ερύθημα ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση, η κυστεαμίνη δεν πρέπει να επαναχορηγείται (βλ. παράγραφο 4.8).

Γαστρεντερικές επιδράσεις

Σε ασθενείς που έλαβαν διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης έχουν αναφερθεί γαστρεντερική εξέλκωση και αιμορραγία. Οι γιατροί πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για ενδείξεις εξέλκωσης και αιμορραγίας και πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς ή/και τους κηδεμόνες σχετικά με τις ενδείξεις και τα συμπτώματα σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας, καθώς και σχετικά με τις ενέργειες στις οποίες πρέπει να προβούν σε περίπτωση που αυτά εμφανιστούν.

Συμπτώματα της γαστρεντερικής οδού που σχετίζονται με την κυστεαμίνη είναι η ναυτία, ο έμετος, η ανορεξία και το κοιλιακό άλγος.

Στένωση του ειλεού-τυφλού εντέρου και του παχέος εντέρου (ινωτική κολονοπάθεια) περιγράφηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς με κυστική ίνωση που έλαβαν υψηλές δόσεις παγκρεατικών ενζύμων σε μορφή δισκίων με εντεροδιαλυτή επικάλυψη μεθακρυλικού οξέος συμπολυμερούς – ακρυλικού αιθυλεστέρα,

ενός από τα έκδοχα του PROCYSBI. Στο πλαίσιο των προφυλακτικών μέτρων, τα ασυνήθιστα κοιλιακά συμπτώματα ή οι αλλαγές στα κοιλιακά συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται ιατρικά για να αποκλείεται το ενδεχόμενο ινωτικής κολονοπάθειας.

Επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ)

Συμπτώματα στο ΚΝΣ που σχετίζονται με τη λήψη κυστεαμίνης είναι οι επιληπτικές κρίσεις, ο λήθαργος, η υπνηλία, η κατάθλιψη και η εγκεφαλοπάθεια. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα στο ΚΝΣ, ο ασθενής πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά και, εάν χρειασθεί, η δόση να προσαρμόζεται. Οι ασθενείς δεν πρέπει να συμμετέχουν σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες έως ότου γίνουν γνωστές οι επιδράσεις της κυστεαμίνης στις πνευματικές επιδόσεις (βλ. παράγραφο 4.7).

Λευκοπενία και μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία

Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, η κυστεαμίνη σχετίζεται με αναστρέψιμη λευκοπενία και μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Συνεπώς, τα κύτταρα του αίματος και η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται.

Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση

Υπάρχουν αναφορές καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης (ή ψευδοόγκου εγκεφάλου) ή/και οιδήματος οπτικής θηλής που σχετίζονται με τη θεραπεία με διτρυγική κυστεαμίνη, επιδράσεις οι οποίες επιλύονται με την προσθήκη διουρητικής θεραπείας (βάσει της εμπειρίας από τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας της διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης). Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμπτώματα: κεφαλαλγία, εμβοές, ζάλη, ναυτία, διπλωπία, θαμπή όραση, απώλεια όρασης, άλγος πίσω από τους οφθαλμούς ή άλγος κατά την κίνηση των οφθαλμών. Για τον εντοπισμό της συγκεκριμένης πάθησης σε πρώιμο στάδιο απαιτείται τακτική εξέταση των οφθαλμών και για την αποφυγή απώλειας της όρασης απαιτείται έγκαιρη χορήγηση θεραπείας.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του PROCYSBI

Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, ήτοι θεωρείται ουσιαστικά ελεύθερο νατρίου.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η κυστεαμίνη να είναι κλινικά συναφής επαγωγέας των ενζύμων CYP, αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης και της πρωτεΐνης BCRP στο έντερο και αναστολέας των μεταφορέων ουσιών για την πρόσληψή τους από το ήπαρ (OATP1B1, OATP1B3 και OCT1).

Συγχορήγηση με ηλεκτρολύτες και μεταλλικά υποκατάστατα

Η κυστεαμίνη μπορεί να χορηγείται μαζί με ηλεκτρολύτες (εκτός από διττανθρακικά) και μεταλλικά υποκατάστατα απαραίτητα για την αντιμετώπιση του συνδρόμου Fanconi, καθώς και με βιταμίνη D και ορμόνες του θυρεοειδούς. Τα διττανθρακικά πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή μία ώρα μετά από τη λήψη PROCYSBI για την αποφυγή της δυνητικής πρόωρης αποδέσμευσης της κυστεαμίνης.

Ινδομεθακίνη και κυστεαμίνη έχουν χορηγηθεί ταυτόχρονα σε μερικούς ασθενείς. Σε περιπτώσεις ασθενών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νεφρού, η κυστεαμίνη συγχορηγήθηκε με αγωγές κατά της απόρριψης του μοσχεύματος.

Η συγχορήγηση ομεπραζόλης, ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων, και PROCYSBI in vivo δεν έδειξε καμία επίδραση στην έκθεση στη διτρυγική κυστεαμίνη.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία από τη χρήση της κυστεαμίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα, περιλαμβανομένης της τερατογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Επίσης, άγνωστη είναι και η επίδραση της μη θεραπείας της κυστίνωσης στην εγκυμοσύνη. Συνεπώς, η διτρυγική κυστεαμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και ιδίως κατά το πρώτο τρίμηνο, εκτός εάν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν διαπιστωθεί ή προγραμματισθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία θα πρέπει να αποτελεί αντικείμενο προσεκτικής επανεξέτασης και ο ασθενής να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο τερατογένεσης της κυστεαμίνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστή η έκκριση της κυστεαμίνης στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, δεδομένων των αποτελεσμάτων μελετών σε θηλάζοντα ζώα και νεογέννητα (βλ. παράγραφο 5.3), ο θηλασμός αντενδείκνυται στις γυναίκες που παίρνουν PROCYSBI (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Από μελέτες σε ζώα προκύπτουν επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σε άνδρες ασθενείς με κυστίνωση έχει αναφερθεί αζωοσπερμία.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ηκυστεαμίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Ηκυστεαμίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία. Με την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς δεν θα πρέπει να συμμετέχουν σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες έως οι επιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος

σε κάθε άτομο γίνουν γνωστές.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη της εικόνας ασφάλειας

Σε ό,τι αφορά το σκεύασμα της διτρυγικής κυστεαμίνης, το 35% περίπου των ασθενών αναμένεται να εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ενέργειες αυτές αφορούν το γαστρεντερικό και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Όταν αυτές παρατηρούνται κατά την έναρξη της θεραπείας με κυστεαμίνη, η προσωρινή διακοπή της θεραπευτικής αγωγής και η σταδιακή επανέναρξή της ενδέχεται να αποδειχθούν αποτελεσματικές ως προς τη βελτίωση της ανοχής.

Στις κλινικές μελέτες με υγιείς εθελοντές, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πολύ συχνά γαστρεντερικά συμπτώματα (16%) τα οποία παρατηρήθηκαν αρχικά ως μεμονωμένα επεισόδια ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Σε ό,τι αφορά τις γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροια και κοιλιακό άλγος), η εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε υγιή υποκείμενα ήταν παρόμοια με την εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς.

Αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί περιγράφονται παρακάτω, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10) και όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και

Όχι συχνές: Λευκοπενία

του λεμφικού συστήματος

 

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

 

συστήματος

Όχι συχνές: Αναφυλακτική αντίδραση

 

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και

 

της θρέψης

Πολύ συχνές: Ανορεξία

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές: Νευρικότητα, ψευδαίσθηση

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Συχνές: Κεφαλαλγία, εγκεφαλοπάθεια

συστήματος

 

Όχι συχνές: Υπνηλία, σπασμοί

 

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές: Έμετος, ναυτία, διάρροια

 

 

 

Συχνές: Κοιλιακό άλγος, απόπνοια, δυσπεψία,

 

γαστρεντερίτιδα

 

 

 

Όχι συχνές: Έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του

Συχνές: Οσμή δέρματος μη φυσιολογική, εξάνθημα

υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: Αλλαγή χρώματος τριχών, ραγάδες

 

δέρματος, ευθραυστότητα δέρματος (τερμινθοειδείς

 

ψευδοόγκοι στους αγκώνες)

Διαταραχές του μυοσκελετικού

Όχι συχνές: Υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων,

συστήματος και του συνδετικού

άλγος ποδός, βλαισό γόνατο, οστεοπενία,

ιστού

συμπιεστικό κάταγμα, σκολίωση.

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των

Όχι συχνές: Νεφρωσικό σύνδρομο

ουροφόρων οδών

 

Γενικές διαταραχές και

Πολύ συχνές: Λήθαργος, πυρεξία

καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Συχνές: Εξασθένηση

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές: Μη φυσιολογικές λειτουργικές δοκιµασίες

 

ήπατος

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εμπειρία από κλινικές μελέτες με PROCYSBI

Στις κλινικές μελέτες σύγκρισης του PROCYSBI με διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης, το ένα τρίτο των ασθενών παρουσίασε πολύ συχνές γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος). Επίσης παρατηρήθηκαν συχνές διαταραχές του νευρικού συστήματος (κεφαλαλγία, υπνηλία και λήθαργος) και συχνές γενικές διαταραχές (εξασθένηση).

Εμπειρία από τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας με τη χρήση διτρυγικής κυστεαμίνης

Με τη διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης έχουν αναφερθεί καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση (ή ψευδοόγκος εγκεφάλου) με οίδημα οπτικής θηλής, δερματικές βλάβες, τερμινθοειδείς ψευδοόγκοι,

ραγάδες δέρματος, ευθραυστότητα δέρματος, υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων, άλγος ποδός, βλαισό γόνατο, οστεοπενία, συμπιεστικό κάταγμα και σκολίωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί δύο περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου εντός 6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με σταδιακή ανάρρωση ύστερα από διακοπή της θεραπευτικής αγωγής. Η ιστολογία σε μία περίπτωση έδειξε μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα του νεφρικού αλλογενούς μοσχεύματος και διάμεση νεφρίτιδα υπερευαισθησίας στην άλλη.

Σε παιδιά στα οποία χορηγήθηκε χρόνια αγωγή με υψηλές δόσεις διαφόρων σκευασμάτων κυστεαμίνης (υδροχλωρική κυστεαμίνη ή κυσταμίνη ή διτρυγική κυστεαμίνη), κυρίως πέραν της μέγιστης δόσης 1,95 g/m2 /ημέρα, παρατηρήθηκαν λίγα περιστατικά συνδρόμου τύπου Ehlers-Danlos στους αγκώνες. Σε μερικές περιπτώσεις, αυτές οι δερματικές αλλοιώσεις συσχετίσθηκαν με ραγάδες δέρματος και οστικές αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια ακτινογραφικής εξέτασης. Οι οστικές διαταραχές που παρατηρήθηκαν ήταν βλαισό γόνατο, άλγος ποδός και υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων, οστεοπενία, συμπιεστικά κατάγματα και σκολίωση. Στις λίγες περιπτώσεις στις οποίες διενεργήθηκε ιστοπαθολογική εξέταση του δέρματος, τα αποτελέσματα υπέδειξαν αγγειοενδοθηλειομάτωση. Ένας ασθενής ακολούθως πέθανε από οξεία εγκεφαλική ισχαιμία με σεσημασμένη αγγειοπάθεια. Σε ορισμένους ασθενείς, οι δερματικές αλλοιώσεις στους αγκώνες υποχώρησαν μετά από μείωση της δόσης της κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες του τομέα της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία κυστεαμίνης ενδέχεται να προκαλέσει λήθαργο.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το αναπνευστικό και το καρδαγγειακό σύστημα θα πρέπει να υποστηριχθούν ανάλογα. Δεν υπάρχει γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο. Δεν είναι γνωστό εάν η κυστεαμίνη απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πεπτική οδός και προϊόν μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AA04.

Η κυστεαμίνη είναι η πιο απλή σταθερή μορφή θειούχου αμινοξέος και προϊόν αποδόμησης του αμινοξέος κυστεΐνη. Η κυστεαμίνη συμμετέχει σε μια αντίδραση ανταλλαγής θειολών-δισουλφιδίων που λαμβάνει χώρα στα λυσοσώματα των κυττάρων για τη μετατροπή της κυστίνης σε κυστεΐνη και τον σχηματισμό μεικτών δισουλφιδίων κυστεαμίνης και κυστεΐνης, τα οποία μπορούν αμφότερα να εξέλθουν από τα λυσοσώματα ασθενών με κυστίνωση.

Τα φυσιολογικά άτομα και τα άτομα ετερόζυγα για κυστίνωση έχουν επίπεδα κυστίνης στα λευκοκύτταρα χαμηλότερα από 0,2 και συνήθως κάτω από 1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης, αντίστοιχα. Τα άτομα με κυστίνωση έχουν αυξημένα επίπεδα κυστίνης στα λευκοκύτταρα, πάνω από 2 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης.

Για τον προσδιορισμό της κατάλληλης δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς, παρακολουθείται η κυστίνη των λευκοκυττάρων ενώ, κατά τη θεραπεία με PROCYSBI, τα επίπεδα της κυστίνης μετρώνται 30 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Μία βασική, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μελέτη φάσης 3 (η οποία ήταν και η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη με διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης) κατέδειξε ότι σε σταθερή κατάσταση οι ασθενείς που λάμβαναν PROCYSBI κάθε 12 ώρες (Q12H) διατήρησαν συγκρίσιμη μείωση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων με αυτήν της διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης χορηγούμενης κάθε 6 ώρες (Q6H). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν ήταν σαράντα τρεις (43), συγκεκριμένα είκοσι επτά (27) παιδιά (ηλικίας 6 έως 12 ετών), δεκαπέντε (15) έφηβοι (ηλικίας 12 έως 21 ετών) και ένας (1) ενήλικας με κυστίνωση και φυσική νεφρική λειτουργία της οποίας ο εκτιμηθείς ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) (διορθωμένος με βάση την επιφάνεια του σώματος) ήταν μεγαλύτερος από 30 mL/λεπτό/1,73 m2. Εξ αυτών των σαράντα τριών (43) ασθενών, δύο

(2) αμφιθαλή αδέλφια αποσύρθηκαν στο τέλος της πρώτης περιόδου της διασταυρούμενης μελέτης λόγω ήδη προγραμματισμένης χειρουργικής επέμβασης σε ένα (1) εξ αυτών. Σαράντα ένας (41) ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Δύο (2) ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση ανά πρωτόκολλο επειδή τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων τους αυξήθηκαν πάνω από 2 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης. Στην τελική αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας ανά πρωτόκολλο μετείχαν τριάντα εννέα (39) ασθενείς.

Πληθυσμός ανά πρωτόκολλο (N=39)

 

Διτρυγική κυστεαμίνη

 

PROCYSBI

 

άμεσης αποδέσμευσης

 

 

 

 

Επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

0,44 ± 0,05

 

0,51 ± 0,05

τυπικό σφάλμα (LS Mean ± SE) σε nmol

 

 

 

 

ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης

 

 

 

Επίδραση θεραπείας

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

0,08 ± 0,03 , 0,01 έως 0,15, <0,0001

τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95,8%, τιμή – p)

 

 

 

Πληθυσμός όλων των

αξιολογήσιμων ασθενών (N=41)

 

 

Διτρυγική κυστεαμίνη

 

PROCYSBI

 

άμεσης αποδέσμευσης

 

 

 

 

Επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

0,74 ± 0,14

 

0,53 ± 0,14

τυπικό σφάλμα (LS Mean ± SE) σε nmol

 

 

 

 

ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης

 

 

 

Επίδραση θεραπείας

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

-0,21 ± 0,14 , -0,48 έως 0,06, <0,001

τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95,8%, τιμή – p)

 

 

 

Σαράντα από τους σαράντα έναν (40/41) ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη βασική μελέτη φάσης 3 συμπεριλήφθηκαν σε μια προοπτική μελέτη με το PROCYSBI, η οποία παρέμεινε ανοιχτή καθόλη τη διάρκεια της μη συνταγογράφησης του PROCYSBI από τους θεράποντες γιατρούς. Στη συγκεκριμένη μελέτη, η κυστίνη των λευκοκυττάρων ήταν πάντα κατά μέσο όρο κάτω από την τιμή του βέλτιστου μάρτυρα, ήτοι κάτω από 1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης. Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης δεν μεταβλήθηκε για τον υπό μελέτη πληθυσμό με την πάροδο του χρόνου.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ησχετική βιοδιαθεσιμότητα ανέρχεται σε 125% περίπου, σε σύγκριση με την κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης.

Ηλήψη τροφής μειώνει την απορρόφηση του PROCYSBI στα 30 λεπτά πριν (μείωση κατά περίπου 35% στην έκθεση) και στα 30 λεπτά μετά τη δόση (μείωση κατά περίπου 16 ή 45% στην έκθεση με ακέραια και ανοιγμένα καψάκια αντίστοιχα). Η λήψη τροφής δύο ώρες μετά τη χορήγηση δεν επηρεάζει την

απορρόφηση του PROCYSBI.

Κατανομή

Η δέσμευση της κυστεαμίνης στην πρωτεΐνη του πλάσματος in vitro, η οποία γίνεται κυρίως στη λευκωματίνη, ανέρχεται περίπου στο 54% και είναι ανεξάρτητη από τη θεραπευτική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η αποβολή αναλλοίωτης κυστεαμίνης στα ούρα κυμαίνεται μεταξύ 0,3 % και 1,7% της συνολικής ημερήσιας δόσης σε τέσσερις ασθενείς. Το μεγαλύτερο μέρος της κυστεαμίνης απεκκρίνεται ως θειϊκό άλας.

Τα in vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η διτρυγική κυστεαμίνη είναι πιθανόν να μεταβολίζεται από πολλαπλά ένζυμα CYP, μεταξύ των οποίων τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP2E1. Στις συγκεκριμένες in vitro πειραματικές συνθήκες, τα ένζυμα CYP2A6 και CYP3A4 δεν μετείχαν στον μεταβολισμό της διτρυγικής κυστεαμίνης.

Αποβολή

Ητελική διάρκεια ημιζωής της διτρυγικής κυστεαμίνης είναι περίπου 4 ώρες.

Ηδιτρυγική κυστεαμίνη δεν είναι αναστολέας των ενζύμων CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4 in vitro.

In vitro, η διτρυγική κυστεαμίνη είναι υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης και του OCT2, όχι όμως υπόστρωμα των BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 και OCT1. Η διτρυγική κυστεαμίνη δεν είναι αναστολέας των OAT1, OAT3 και OCT2.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική της διτρυγικής κυστεαμίνης δεν έχει μελετηθεί σε ειδικούς πληθυσμούς.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μολονότι στις δημοσιευμένες μελέτες γονοτοξικότητας της κυστεαμίνης έχει αναφερθεί αρχή χρωμοσωματικών παρεκκλίσεων σε καλλιεργημένες ευκαριωτικές κυτταρικές γραμμές, ειδικές μελέτες με κυστεαμίνη δεν έδειξαν καμία μεταλλακτική επίδραση κατά τη δοκιμή Ames ούτε οιαδήποτε ρήξη ή θραύση κατά τη δοκιμή μικροπυρήνα ποντικών. Διενεργήθηκε μια μελέτη ανάλυσης ανάστροφης μετάλλαξης βακτηριδίων (δοκιμή Ames) με τη διτρυγική κυστεαμίνη του PROCYSBI, στο πλαίσιο της οποίας η διτρυγική κυστεαμίνη δεν κατέδειξε μεταλλακτική επίδραση.

Μελέτες αναπαραγωγής έδειξαν εμβρυοτοξική επίδραση (επαναρρόφηση και απώλειες μετά την εμφύτευση) σε αρουραίους σε δόσεις 100 mg/kg/ημέρα και σε κουνέλια στα οποία χορηγήθηκε κυστεαμίνη σε δόσεις 50 mg/kg/ημέρα. Έχουν περιγραφεί επιδράσεις τερατογένεσης σε αρουραίους όταν η κυστεαμίνη χορηγείται σε δόση 100 mg/kg/ημέρα κατά την περίοδο της οργανογένεσης.

Αυτό ισοδυναμεί με 0,6 g/m2/ημέρα στους αρουραίους, το οποίο αντιστοιχεί σε κατά τι μικρότερη από τη συνιστώμενη κλινική δόση συντήρησης της κυστεαμίνης που είναι 1,3 g/m2/ημέρα. Έχει παρατηρηθεί μείωση της γονιμότητας σε αρουραίους σε δόση 375 mg/kg/ημέρα, δόση με την οποία παρατηρήθηκε καθυστέρηση της αύξησης του σωματικού βάρους. Με αυτή τη δόση, παρατηρήθηκε επίσης μειωμένη αύξηση βάρους και μειωμένη επιβίωση των νεογνών κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Οι υψηλές δόσεις κυστεαμίνης εξασθενίζουν την ικανότητα θηλαζουσών μητέρων να θρέψουν τα μικρά τους. Οι μεμονωμένες δόσεις του φαρμάκου αναστέλλουν την έκκριση προλακτίνης στα ζώα.

Η χορήγηση κυστεαμίνης σε νεογέννητους αρουραίους προκάλεσε καταρράκτη.

Οι υψηλές δόσεις κυστεαμίνης, λαμβανόμενες από το στόμα ή παρεντερικά, προκαλούν δωδεκαδακτυλικά έλκη σε αρουραίους και ποντίκια αλλά όχι σε πιθήκους. Πειραματική χορήγηση του φαρμάκου προκαλεί εξάλειψη της σωματοστατίνης σε αρκετά ζωικά είδη. Η συνέπεια αυτής της επίδρασης στην κλινική χρήση του φαρμάκου είναι άγνωστη.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με τα γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια διτρυγικής κυστεαμίνης.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Μεθακρυλικού οξέος συμπολυμερές – ακρυλικού αιθυλεστέρα Υπρομελλόζη Τάλκης

Τριαιθυλεστέρας κιτρικός Νάτριο λαουρυλοθειικό

Κέλυφος καψακίου

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ινδικοκαρμίνιο (E132)

Μελάνη εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Ποβιδόνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

18 μήνες Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη: 30 ημέρες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Πριν το άνοιγμα, φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C 8°C). Μην καταψύχετε. Μετά το άνοιγμα, μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ºC.

Διατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκή φιάλη των 50 mL από HDPE (υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο) που περιέχει 60 καψάκια, με έναν κύλινδρο αποξήρανσης και έναν ενσωματωμένο κύλινδρο απορρόφησης οξυγόνου, με ανθεκτικό πώμα από πολυπροπυλένιο για λόγους προστασίας των παιδιών.

Κάθε φιάλη περιέχει δύο πλαστικούς κυλίνδρους για πρόσθετη προστασία από την υγρασία και τον αέρα. Κατά τη χρήση της φιάλης, φυλάσσετε τους δύο κυλίνδρους εντός της φιάλης. Μετά τη χρήση της φιάλης μπορείτε να απορρίψετε τους κυλίνδρους.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Horizon Pharma Europe B.V. Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Κάτω Χώρες

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/861/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 06 Σεπτέμβρη 2013

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PROCYSBI 75 mg γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 75 mg κυστεαμίνης (ως διτρυγική μερκαπταμίνη).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια.

Γαλάζιο καψάκιο μεγέθους 3 το οποίο φέρει τυπωμένη με λευκή μελάνη την ένδειξη «75 mg» και γαλάζιο κάλυμμα που φέρει με λευκή μελάνη τυπωμένο το λογότυπο Raptor.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το PROCYSBI ενδείκνυται για τη θεραπεία της αποδεδειγμένης νεφροπαθούς κυστίνωσης. Η κυστεαμίνη μειώνει τη συσσώρευση κυστίνης σε ορισμένα κύτταρα (π.χ. λευκοκύτταρα, μυϊκά και ηπατικά κύτταρα) ασθενών με νεφροπαθή κυστίνωση και, όταν η αγωγή ξεκινήσει νωρίς, καθυστερεί την ανάπτυξη νεφρικής δυσλειτουργίας.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με PROCYSBI πρέπει να ξεκινάει υπό την επίβλεψη γιατρού πεπειραμένου στη θεραπεία της κυστίνωσης.

Δοσολογία

Ο στόχος της θεραπείας, όπως καθορίζεται βάσει της ανάλυσης, είναι να διατηρήσει, με προσαρμογή της δόσης, τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων κάτω από 1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης, 30 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Για τους ασθενείς που ακολουθούν σταθερή δοσολογία PROCYSBI και δεν έχουν εύκολη πρόσβαση σε κατάλληλες εγκαταστάσεις για τη μέτρηση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων, ο στόχος της θεραπείας θα πρέπει να είναι να διατηρήσει τη συγκέντρωση κυστεαμίνης στο πλάσμα άνω των 0,1 mg/L, 30 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Αλλαγή της θεραπείας ασθενών που λαμβάνουν σκληρά καψάκια διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης

Οι ασθενείς με κυστίνωση που λαμβάνουν διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης μπορούν να λάβουν εναλλακτικά συνολική ημερήσια δόση PROCYSBI ίση με τη συνολική ημερήσια δόση διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης που λάμβαναν προηγουμένως. Οι ασθενείς που αλλάζουν τη θεραπεία τους από διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης σε PROCYSBI πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων μετά από 2 εβδομάδες και, στη συνέχεια, κάθε 3 μήνες για την αξιολόγηση της βέλτιστης δόσης, όπως αναφέρεται και ανωτέρω.

Χρόνος μέτρησης: Ο προσδιορισμός των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων ή/και της κυστεαμίνης στο πλάσμα πρέπει να πραγματοποιείται 12,5 ώρες μετά από τη βραδινή δόση της προηγούμενης ημέρας και συνεπώς 30 λεπτά μετά την επόμενη πρωινή δόση.

Νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς

Για τους νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει με τη χορήγηση 1/6 έως 1/4 της επιδιωκόμενης δόσης συντήρησης του PROCYSBI. Η επιδιωκόμενη δόση συντήρησης είναι

1,3 g/m2/ημέρα, διαιρούμενη σε δύο δόσεις, μία κάθε 12 ώρες. Η δόση πρέπει να αυξάνεται εάν η αντοχή είναι ικανοποιητική και τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων παραμένουν πάνω από

1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση κυστεαμίνης είναι 1,95 g/m2/ημέρα. Η χρήση δόσεων άνω των 1,95 g/m2/ημέρα δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικοί ασθενείς

Η επιδιωκόμενη δόση συντήρησης των 1,3 g/m2/ημέρα μπορεί να υπολογιστεί προσεγγιστικά με βάση τον ακόλουθο πίνακα, ο οποίος λαμβάνει υπόψη τη σωματική επιφάνεια και το βάρος.

Βάρος σε κιλά

Συνιστώμενη δόση σε mg

Ανά 12 ώρες

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με μικρή ανεκτικότητα

Οι ασθενείς με μικρότερη ανεκτικότητα μπορούν να αποκομίσουν σημαντικό όφελος εάν τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων τους είναι κάτω από 2 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης. Για την επίτευξη του εν λόγω επιπέδου, η δόση κυστεαμίνης μπορεί να αυξηθεί σε 1,95 g/m2/ημέρα το μέγιστο. Η δόση του 1,95 g/m2/ημέρα διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης έχει συσχετιστεί με αυξημένο ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω δυσανεξίας, καθώς και με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων. Εάν αρχικά η κυστεαμίνη δεν είναι επαρκώς ανεκτή λόγω συμπτωμάτων στη γαστρεντερική οδό ή παροδικών δερματικών εξανθημάτων, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, στη συνέχεια να χορηγείται σε μικρότερη δόση και σταδιακά να αυξάνεται στην κατάλληλη δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς σε αιμοδιάλυση ή μετά από μεταμόσχευση

Η εμπειρία έχει δείξει περιπτώσεις όπου ορισμένες μορφές κυστεαμίνης είναι λιγότερο καλά ανεκτές (ήτοι προκαλούν περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάματα) όταν οι ασθενείς υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Για τους ασθενείς αυτούς, συνιστάται η διαρκής παρακολούθηση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Κατά κανόνα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Κατά κανόνα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από το στόμα. Η διτρυγική κυστεαμίνη δεν πρέπει να χορηγείται με τροφές πλούσιες σε λιπαρά ή πρωτεΐνες, ούτε με παγωμένα τρόφιμα όπως το παγωτό.

Παράλειψη δόσεων

Εάν η δόση παραλειφθεί, πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατόν. Εάν υπολείπονται τέσσερις ώρες για την επόμενη δόση, αγνοήστε τη δόση που παραλείψατε και συνεχίστε το κανονικό πρόγραμμα δόσεων. Μην διπλασιάζετε τη δόση.

Χορήγηση με τροφή

Οι ασθενείς πρέπει να προσπαθούν συστηματικά να αποφεύγουν τα γεύματα και τα γαλακτοκομικά προϊόντα για τουλάχιστον 1 ώρα πριν και 1 ώρα μετά τη δόση του PROCYSBI. Εάν δεν είναι εφικτή η

νηστεία σε αυτό το χρονικό διάστημα, ο ασθενής μπορεί να φάει μια μικρή μόνο ποσότητα ( 100 γραμμάρια) τροφής (κατά προτίμηση υδατάνθρακες) κατά τη μία ώρα πριν και μετά τη λήψη PROCYSBI. Είναι σημαντικό το PROCYSBI να λαμβάνεται καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με συνεπή και με τον ίδιο τρόπο σε ό,τι αφορά τον συνδυασμό του με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο αναρρόφησης, ηλικίας περίπου 6 ετών και κάτω, τα σκληρά καψάκια πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται με την τροφή ή τα υγρά που αναφέρονται στη συνέχεια.

Ανάμειξη με τροφή

Τα καψάκια της πρωινής ή της βραδινής δόσης πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται σε περίπου 100 γραμμάρια κομπόστας μήλου ή ζελέ μούρων. Ανακατέψτε απαλά το περιεχόμενο στη μαλακή τροφή, δημιουργώντας ένα μείγμα κόκκων κυστεαμίνης και τροφής. Πρέπει να καταναλωθεί όλη η ποσότητα του μείγματος. Στη συνέχεια μπορούν να χορηγηθούν 250 mL αποδεκτού όξινου υγρού, όπως χυμός φρούτων (π.χ. χυμός πορτοκάλι η οποιοσδήποτε όξινος χυμός φρούτων). Το μείγμα πρέπει να καταναλώνεται εντός 2 ωρών από την προετοιμασία και εφόσον προετοιμαστεί να φυλάσσεται στο ψυγείο μέχρι την κατανάλωσή του .

Χορήγηση μέσω καθετήρα σίτισης

Τα καψάκια της πρωινής ή της βραδινής δόσης πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται σε περίπου 100 γραμμάρια κομπόστας μήλου ή ζελέ μούρων. Ανακατέψτε απαλά το περιεχόμενο στη μαλακή τροφή, δημιουργώντας ένα μείγμα κόκκων κυστεαμίνης και μαλακής τροφής. Στη συνέχεια το μείγμα μπορεί να χορηγηθεί μέσω σωλήνα γαστρονομίας, ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας-νηστιδοστομίας. Το μείγμα πρέπει να χορηγείται εντός 2 ωρών από την προετοιμασία του ενώ εάν προετοιμαστεί και μέχρι την κατανάλωσή του μπορεί να διατηρείται στο ψυγείο.

Ανάμειξη με χυμό πορτοκάλι ή οποιονδήποτε όξινο χυμό φρούτων

Τα καψάκια της πρωινής ή της βραδινής δόσης πρέπει να ανοίγονται και το περιεχόμενό τους να αναμειγνύεται σε 100 έως 150 mL όξινου χυμού φρούτων. Οι επιλογές χορήγησης της δόσης είναι οι ακόλουθες:

Επιλογή 1 / Με σύριγγα: Αναμείξτε απαλά για 5 λεπτά, στη συνέχεια αντλήστε το μείγμα των κόκκων κυστεαμίνης και όξινου χυμού φρούτων σε δοσομετρική σύριγγα.

Επιλογή 2 / Με κύπελλο: Αναμείξτε απαλά για 5 λεπτά σε ένα κύπελλο ή ανακινήστε απαλά για 5 λεπτά σε κύπελλο με καπάκι (π.χ. εκπαιδευτικό ποτηράκι). Πιείτε το μείγμα κόκκων κυστεαμίνης και όξινου χυμού φρούτων.

Το μείγμα πρέπει να χορηγείται (πίνεται) εντός 30 λεπτών από την προετοιμασία του ενώ εάν προετοιμαστεί πρέπει να διατηρείται μέχρι την κατανάλωσή του στο ψυγείο.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε οποιαδήποτε μορφή κυστεαμίνης (μερκαπταμίνη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στην πενικιλλαμίνη.

Θηλασμός.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για επίτευξη μέγιστης αποτελεσματικότητας, η θεραπεία με κυστεαμίνη πρέπει να αρχίσει αμέσως μετά την επιβεβαίωση της διάγνωσης (ήτοι αυξημένα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων).

Ηχρήση δόσεων άνω των 1,9 g/m2/ημέρα δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλήψη κυστεαμίνης από το στόμα δεν έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει την εναπόθεση κρυστάλλων κυστίνης στα μάτια. Επομένως, εάν για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιείται οφθαλμικό διάλυμα κυστεαμίνης, η χρήση του θα πρέπει να συνεχίζεται.

Εάν διαπιστωθεί ή προγραμματισθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία θα πρέπει να αποτελέσει αντικείμενο προσεκτικής επανεξέτασης και ο ασθενής να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο τερατογένεσης της κυστεαμίνης (βλ. παράγραφο 4.6).

Ακέραια καψάκια PROCYSBI δεν πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 περίπου ετών λόγω κινδύνου αναρρόφησης (βλ. παράγραφο 4.2).

Δερματολογικές επιδράσεις

Σοβαρές δερματικές βλάβες αναφέρθηκαν σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης ή άλλων αλάτων κυστεαμίνης και οι οποίοι αποκρίθηκαν στη μείωση της δόσης κυστεαμίνης. Οι γιατροί πρέπει να παρακολουθούν τακτικά το δέρμα και τα οστά των ασθενών που λαμβάνουν κυστεαμίνη.

Σε περίπτωση που παρατηρηθούν ανωμαλίες στο δέρμα ή στα οστά, η δόση κυστεαμίνης πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται. Η θεραπεία πρέπει να επαναχορηγείται υπό στενή παρακολούθηση με μειωμένη δόση και, στη συνέχεια, να τιτλοποιείται σταδιακά στην κατάλληλη θεραπευτική δόση (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν εμφανιστεί σοβαρό δερματικό εξάνθημα όπως πομφολυγώδες πολύμορφο ερύθημα ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση, η κυστεαμίνη δεν πρέπει να επαναχορηγείται (βλ. παράγραφο 4.8).

Γαστρεντερικές επιδράσεις

Σε ασθενείς που έλαβαν διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης έχουν αναφερθεί γαστρεντερική εξέλκωση και αιμορραγία. Οι γιατροί πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για ενδείξεις εξέλκωσης και αιμορραγίας και πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς ή/και τους κηδεμόνες σχετικά με τις ενδείξεις και τα συμπτώματα σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας, καθώς και σχετικά με τις ενέργειες στις οποίες πρέπει να προβούν σε περίπτωση που αυτά εμφανιστούν.

Συμπτώματα της γαστρεντερικής οδού που σχετίζονται με την κυστεαμίνη είναι η ναυτία, ο έμετος, η ανορεξία και το κοιλιακό άλγος.

Στένωση του ειλεού-τυφλού εντέρου και του παχέος εντέρου (ινωτική κολονοπάθεια) περιγράφηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς με κυστική ίνωση που έλαβαν υψηλές δόσεις παγκρεατικών ενζύμων σε μορφή δισκίων με εντεροδιαλυτή επικάλυψη μεθακρυλικού οξέος συμπολυμερούς – ακρυλικού αιθυλεστέρα, ενός από τα έκδοχα του PROCYSBI. Στο πλαίσιο των προφυλακτικών μέτρων, τα ασυνήθιστα κοιλιακά συμπτώματα ή οι αλλαγές στα κοιλιακά συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται ιατρικά για να αποκλείεται το ενδεχόμενο ινωτικής κολονοπάθειας.

Επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ)

Συμπτώματα στο ΚΝΣ που σχετίζονται με τη λήψη κυστεαμίνης είναι οι επιληπτικές κρίσεις, ο λήθαργος, η υπνηλία, η κατάθλιψη και η εγκεφαλοπάθεια. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα στο ΚΝΣ, ο ασθενής πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά και, εάν χρειασθεί, η δόση να προσαρμόζεται. Οι ασθενείς δεν πρέπει να συμμετέχουν σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες έως ότου γίνουν γνωστές οι επιδράσεις της κυστεαμίνης στις πνευματικές επιδόσεις (βλ. παράγραφο 4.7).

Λευκοπενία και μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία

Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, η κυστεαμίνη σχετίζεται με αναστρέψιμη λευκοπενία και μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Συνεπώς, τα κύτταρα του αίματος και η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται.

Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση

Υπάρχουν αναφορές καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης (ή ψευδοόγκου εγκεφάλου) ή/και οιδήματος οπτικής θηλής που σχετίζονται με τη θεραπεία με διτρυγική κυστεαμίνη, επιδράσεις οι οποίες επιλύονται με την προσθήκη διουρητικής θεραπείας (βάσει της εμπειρίας από τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας της διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης). Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμπτώματα: κεφαλαλγία, εμβοές, ζάλη, ναυτία, διπλωπία, θαμπή όραση, απώλεια όρασης, άλγος πίσω από τους οφθαλμούς ή άλγος κατά την κίνηση των οφθαλμών. Για τον εντοπισμό της συγκεκριμένης πάθησης σε πρώιμο στάδιο απαιτείται τακτική εξέταση των οφθαλμών και για την αποφυγή απώλειας της όρασης απαιτείται έγκαιρη χορήγηση θεραπείας.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του PROCYSBI

Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, ήτοι θεωρείται ουσιαστικά ελεύθερο νατρίου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η κυστεαμίνη να είναι κλινικά συναφής επαγωγέας των ενζύμων CYP, αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης και της πρωτεΐνης BCRP στο έντερο και αναστολέας των μεταφορέων ουσιών για την πρόσληψή τους από το ήπαρ (OATP1B1, OATP1B3 και OCT1).

Συγχορήγηση με ηλεκτρολύτες και μεταλλικά υποκατάστατα

Η κυστεαμίνη μπορεί να χορηγείται μαζί με ηλεκτρολύτες (εκτός από διττανθρακικά) και μεταλλικά υποκατάστατα απαραίτητα για την αντιμετώπιση του συνδρόμου Fanconi, καθώς και με βιταμίνη D και ορμόνες του θυρεοειδούς. Τα διττανθρακικά πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή μία ώρα μετά από τη λήψη PROCYSBI για την αποφυγή της δυνητικής πρόωρης αποδέσμευσης της κυστεαμίνης.

Ινδομεθακίνη και κυστεαμίνη έχουν χορηγηθεί ταυτόχρονα σε μερικούς ασθενείς. Σε περιπτώσεις ασθενών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νεφρού, η κυστεαμίνη συγχορηγήθηκε με αγωγές κατά της απόρριψης του μοσχεύματος.

Η συγχορήγηση ομεπραζόλης, ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων, και PROCYSBI in vivo δεν έδειξε καμία επίδραση στην έκθεση στη διτρυγική κυστεαμίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία από τη χρήση της κυστεαμίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα, περιλαμβανομένης της τερατογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Επίσης, άγνωστη είναι και η επίδραση της μη θεραπείας της κυστίνωσης στην εγκυμοσύνη. Συνεπώς, η διτρυγική κυστεαμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και ιδίως κατά το πρώτο τρίμηνο, εκτός εάν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν διαπιστωθεί ή προγραμματισθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία θα πρέπει να αποτελεί αντικείμενο προσεκτικής επανεξέτασης και ο ασθενής να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο τερατογένεσης της κυστεαμίνης.

Θηλασμός

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Κωδικός ATC: "A16AA04"

  • Cystagon - A16AA04

Δεν είναι γνωστή η έκκριση της κυστεαμίνης στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, δεδομένων των αποτελεσμάτων μελετών σε θηλάζοντα ζώα και νεογέννητα (βλ. παράγραφο 5.3), ο θηλασμός αντενδείκνυται στις γυναίκες που παίρνουν PROCYSBI (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Από μελέτες σε ζώα προκύπτουν επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σε άνδρες ασθενείς με κυστίνωση έχει αναφερθεί αζωοσπερμία.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ηκυστεαμίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Ηκυστεαμίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία. Με την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς δεν θα πρέπει να συμμετέχουν σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες έως οι επιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος σε κάθε άτομο γίνουν γνωστές.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη της εικόνας ασφάλειας

Σε ό,τι αφορά το σκεύασμα της διτρυγικής κυστεαμίνης, το 35% περίπου των ασθενών αναμένεται να εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ενέργειες αυτές αφορούν το γαστρεντερικό και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Όταν αυτές παρατηρούνται κατά την έναρξη της θεραπείας με κυστεαμίνη, η προσωρινή διακοπή της θεραπευτικής αγωγής και η σταδιακή επανέναρξή της ενδέχεται να αποδειχθούν αποτελεσματικές ως προς τη βελτίωση της ανοχής.

Στις κλινικές μελέτες με υγιείς εθελοντές, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πολύ συχνά γαστρεντερικά συμπτώματα (16%) τα οποία παρατηρήθηκαν αρχικά ως μεμονωμένα επεισόδια ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Σε ό,τι αφορά τις γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροια και κοιλιακό άλγος), η

εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε υγιή υποκείμενα ήταν παρόμοια με την εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς.

Αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί περιγράφονται παρακάτω, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10) και όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και

Όχι συχνές: Λευκοπενία

του λεμφικού συστήματος

 

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

 

συστήματος

Όχι συχνές: Αναφυλακτική αντίδραση

 

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και

 

της θρέψης

Πολύ συχνές: Ανορεξία

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές: Νευρικότητα, ψευδαίσθηση

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Συχνές: Κεφαλαλγία, εγκεφαλοπάθεια

συστήματος

 

Όχι συχνές: Υπνηλία, σπασμοί

 

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές: Έμετος, ναυτία, διάρροια

 

 

 

Συχνές: Κοιλιακό άλγος, απόπνοια, δυσπεψία,

 

γαστρεντερίτιδα

 

 

 

Όχι συχνές: Έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του

Συχνές: Οσμή δέρματος μη φυσιολογική, εξάνθημα

υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: Αλλαγή χρώματος τριχών, ραγάδες

 

δέρματος, ευθραυστότητα δέρματος (τερμινθοειδείς

 

ψευδοόγκοι στους αγκώνες)

Διαταραχές του μυοσκελετικού

Όχι συχνές: Υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων,

συστήματος και του συνδετικού

άλγος ποδός, βλαισό γόνατο, οστεοπενία,

ιστού

συμπιεστικό κάταγμα, σκολίωση.

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των

Όχι συχνές: Νεφρωσικό σύνδρομο

ουροφόρων οδών

 

Γενικές διαταραχές και

Πολύ συχνές: Λήθαργος, πυρεξία

καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

Συχνές: Εξασθένηση

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές: Μη φυσιολογικές λειτουργικές δοκιµασίες

 

ήπατος

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εμπειρία από κλινικές μελέτες με PROCYSBI

Στις κλινικές μελέτες σύγκρισης του PROCYSBI με διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης, το ένα τρίτο των ασθενών παρουσίασε πολύ συχνές γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος). Επίσης παρατηρήθηκαν συχνές διαταραχές του νευρικού συστήματος (κεφαλαλγία, υπνηλία και λήθαργος) και συχνές γενικές διαταραχές (εξασθένηση).

Εμπειρία από τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας με τη χρήση διτρυγικής κυστεαμίνης

Με τη διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης έχουν αναφερθεί καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση (ή ψευδοόγκος εγκεφάλου) με οίδημα οπτικής θηλής, δερματικές βλάβες, τερμινθοειδείς ψευδοόγκοι, ραγάδες δέρματος, ευθραυστότητα δέρματος, υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων, άλγος ποδός, βλαισό γόνατο, οστεοπενία, συμπιεστικό κάταγμα και σκολίωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί δύο περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου εντός 6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με σταδιακή ανάρρωση ύστερα από διακοπή της θεραπευτικής αγωγής. Η ιστολογία σε μία περίπτωση έδειξε μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα του νεφρικού αλλογενούς μοσχεύματος και διάμεση νεφρίτιδα υπερευαισθησίας στην άλλη.

Σε παιδιά στα οποία χορηγήθηκε χρόνια αγωγή με υψηλές δόσεις διαφόρων σκευασμάτων κυστεαμίνης (υδροχλωρική κυστεαμίνη ή κυσταμίνη ή διτρυγική κυστεαμίνη), κυρίως πέραν της μέγιστης δόσης 1,95 g/m2 /ημέρα, παρατηρήθηκαν λίγα περιστατικά συνδρόμου τύπου Ehlers-Danlos στους αγκώνες. Σε μερικές περιπτώσεις, αυτές οι δερματικές αλλοιώσεις συσχετίσθηκαν με ραγάδες δέρματος και οστικές αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια ακτινογραφικής εξέτασης. Οι οστικές διαταραχές που παρατηρήθηκαν ήταν βλαισό γόνατο, άλγος ποδός και υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων, οστεοπενία, συμπιεστικά κατάγματα και σκολίωση. Στις λίγες περιπτώσεις στις οποίες διενεργήθηκε ιστοπαθολογική εξέταση του δέρματος, τα αποτελέσματα υπέδειξαν αγγειοενδοθηλειομάτωση. Ένας ασθενής ακολούθως πέθανε από οξεία εγκεφαλική ισχαιμία με σεσημασμένη αγγειοπάθεια. Σε ορισμένους ασθενείς, οι δερματικές αλλοιώσεις στους αγκώνες υποχώρησαν μετά από μείωση της δόσης της κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες του τομέα της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία κυστεαμίνης ενδέχεται να προκαλέσει λήθαργο.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το αναπνευστικό και το καρδαγγειακό σύστημα θα πρέπει να υποστηριχθούν ανάλογα. Δεν υπάρχει γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο. Δεν είναι γνωστό εάν η κυστεαμίνη απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πεπτική οδός και προϊόν μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AA04.

Η κυστεαμίνη είναι η πιο απλή σταθερή μορφή θειούχου αμινοξέος και προϊόν αποδόμησης του αμινοξέος κυστεΐνη. Η κυστεαμίνη συμμετέχει σε μια αντίδραση ανταλλαγής θειολών-δισουλφιδίων που λαμβάνει χώρα στα λυσοσώματα των κυττάρων για τη μετατροπή της κυστίνης σε κυστεΐνη και τον σχηματισμό μεικτών δισουλφιδίων κυστεαμίνης και κυστεΐνης, τα οποία μπορούν αμφότερα να εξέλθουν από τα λυσοσώματα ασθενών με κυστίνωση.

Τα φυσιολογικά άτομα και τα άτομα ετερόζυγα για κυστίνωση έχουν επίπεδα κυστίνης στα λευκοκύτταρα χαμηλότερα από 0,2 και συνήθως κάτω από 1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης, αντίστοιχα. Τα άτομα με κυστίνωση έχουν αυξημένα επίπεδα κυστίνης στα λευκοκύτταρα, πάνω από 2 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης.

Για τον προσδιορισμό της κατάλληλης δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς, παρακολουθείται η κυστίνη των λευκοκυττάρων ενώ, κατά τη θεραπεία με PROCYSBI, τα επίπεδα της κυστίνης μετρώνται 30 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Μία βασική, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μελέτη φάσης 3 (η οποία ήταν και η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη με διτρυγική κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης) κατέδειξε ότι σε σταθερή κατάσταση οι ασθενείς που λάμβαναν PROCYSBI κάθε 12 ώρες (Q12H) διατήρησαν συγκρίσιμη μείωση των επιπέδων κυστίνης των λευκοκυττάρων με αυτήν της διτρυγικής κυστεαμίνης άμεσης αποδέσμευσης χορηγούμενης κάθε 6 ώρες (Q6H). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν ήταν σαράντα τρεις (43), συγκεκριμένα είκοσι επτά (27) παιδιά (ηλικίας 6 έως 12 ετών), δεκαπέντε (15) έφηβοι (ηλικίας 12 έως 21 ετών) και ένας (1) ενήλικας με κυστίνωση και φυσική νεφρική λειτουργία της οποίας ο εκτιμηθείς ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) (διορθωμένος με βάση την επιφάνεια του σώματος) ήταν μεγαλύτερος από 30 mL/λεπτό/1,73 m2. Εξ αυτών των σαράντα τριών (43) ασθενών, δύο

(2) αμφιθαλή αδέλφια αποσύρθηκαν στο τέλος της πρώτης περιόδου της διασταυρούμενης μελέτης λόγω ήδη προγραμματισμένης χειρουργικής επέμβασης σε ένα (1) εξ αυτών. Σαράντα ένας (41) ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Δύο (2) ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση ανά πρωτόκολλο επειδή τα επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων τους αυξήθηκαν πάνω από 2 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης. Στην τελική αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας ανά πρωτόκολλο μετείχαν τριάντα εννέα (39) ασθενείς.

Πληθυσμός ανά πρωτόκολλο (N=39)

 

Διτρυγική κυστεαμίνη

 

PROCYSBI

 

άμεσης αποδέσμευσης

 

 

 

 

Επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

0,44 ± 0,05

 

0,51 ± 0,05

τυπικό σφάλμα (LS Mean ± SE) σε nmol

 

 

 

 

ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης

 

 

 

Επίδραση θεραπείας

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

0,08 ± 0,03 , 0,01 έως 0,15, <0,0001

τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95,8%, τιμή – p)

 

 

 

Πληθυσμός όλων των

αξιολογήσιμων ασθενών (N=41)

 

 

Διτρυγική κυστεαμίνη

 

PROCYSBI

 

άμεσης αποδέσμευσης

 

 

 

 

Επίπεδα κυστίνης των λευκοκυττάρων

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

0,74 ± 0,14

 

0,53 ± 0,14

τυπικό σφάλμα (LS Mean ± SE) σε nmol

 

 

 

 

ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης

 

 

 

Επίδραση θεραπείας

 

 

 

(Μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων ±

-0,21 ± 0,14 , -0,48 έως 0,06, <0,001

τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95,8%, τιμή – p)

 

 

 

Σαράντα από τους σαράντα έναν (40/41) ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη βασική μελέτη φάσης 3 συμπεριλήφθηκαν σε μια προοπτική μελέτη με το PROCYSBI, η οποία παρέμεινε ανοιχτή καθόλη τη διάρκεια της μη συνταγογράφησης του PROCYSBI από τους θεράποντες γιατρούς. Στη συγκεκριμένη μελέτη, η κυστίνη των λευκοκυττάρων ήταν πάντα κατά μέσο όρο κάτω από την τιμή του βέλτιστου μάρτυρα, ήτοι κάτω από 1 nmol ημικυστίνης/mg πρωτεΐνης. Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης δεν μεταβλήθηκε για τον υπό μελέτη πληθυσμό με την πάροδο του χρόνου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ησχετική βιοδιαθεσιμότητα ανέρχεται σε 125% περίπου, σε σύγκριση με την κυστεαμίνη άμεσης αποδέσμευσης.

Ηλήψη τροφής μειώνει την απορρόφηση του PROCYSBI στα 30 λεπτά πριν (μείωση κατά περίπου 35% στην έκθεση) και στα 30 λεπτά μετά τη δόση (μείωση κατά περίπου 16 ή 45% στην έκθεση με ακέραια και ανοιγμένα καψάκια αντίστοιχα). Η λήψη τροφής δύο ώρες μετά τη χορήγηση δεν επηρεάζει την

απορρόφηση του PROCYSBI.

Κατανομή

Η δέσμευση της κυστεαμίνης στην πρωτεΐνη του πλάσματος in vitro, η οποία γίνεται κυρίως στη λευκωματίνη, ανέρχεται περίπου στο 54% και είναι ανεξάρτητη από τη θεραπευτική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η αποβολή αναλλοίωτης κυστεαμίνης στα ούρα κυμαίνεται μεταξύ 0,3 % και 1,7% της συνολικής ημερήσιας δόσης σε τέσσερις ασθενείς. Το μεγαλύτερο μέρος της κυστεαμίνης απεκκρίνεται ως θειϊκό άλας.

Τα in vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η διτρυγική κυστεαμίνη είναι πιθανόν να μεταβολίζεται από πολλαπλά ένζυμα CYP, μεταξύ των οποίων τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP2E1. Στις συγκεκριμένες in vitro πειραματικές συνθήκες, τα ένζυμα CYP2A6 και CYP3A4 δεν μετείχαν στον μεταβολισμό της διτρυγικής κυστεαμίνης.

Αποβολή

Ητελική διάρκεια ημιζωής της διτρυγικής κυστεαμίνης είναι περίπου 4 ώρες.

Ηδιτρυγική κυστεαμίνη δεν είναι αναστολέας των ενζύμων CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4 in vitro.

In vitro, η διτρυγική κυστεαμίνη είναι υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης και του OCT2, όχι όμως υπόστρωμα των BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 και OCT1. Η διτρυγική κυστεαμίνη δεν είναι αναστολέας των OAT1, OAT3 και OCT2.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική της διτρυγικής κυστεαμίνης δεν έχει μελετηθεί σε ειδικούς πληθυσμούς.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μολονότι στις δημοσιευμένες μελέτες γονοτοξικότητας της κυστεαμίνης έχει αναφερθεί αρχή χρωμοσωματικών παρεκκλίσεων σε καλλιεργημένες ευκαριωτικές κυτταρικές γραμμές, ειδικές μελέτες με κυστεαμίνη δεν έδειξαν καμία μεταλλακτική επίδραση κατά τη δοκιμή Ames ούτε οιαδήποτε ρήξη ή θραύση κατά τη δοκιμή μικροπυρήνα ποντικών. Διενεργήθηκε μια μελέτη ανάλυσης ανάστροφης μετάλλαξης βακτηριδίων (δοκιμή Ames) με τη διτρυγική κυστεαμίνη του PROCYSBI, στο πλαίσιο της οποίας η διτρυγική κυστεαμίνη δεν κατέδειξε μεταλλακτική επίδραση.

Μελέτες αναπαραγωγής έδειξαν εμβρυοτοξική επίδραση (επαναρρόφηση και απώλειες μετά την εμφύτευση) σε αρουραίους σε δόσεις 100 mg/kg/ημέρα και σε κουνέλια στα οποία χορηγήθηκε κυστεαμίνη σε δόσεις 50 mg/kg/ημέρα. Έχουν περιγραφεί επιδράσεις τερατογένεσης σε αρουραίους όταν η κυστεαμίνη χορηγείται σε δόση 100 mg/kg/ημέρα κατά την περίοδο της οργανογένεσης.

Αυτό ισοδυναμεί με 0,6 g/m2/ημέρα στους αρουραίους, το οποίο αντιστοιχεί σε κατά τι μικρότερη από τη συνιστώμενη κλινική δόση συντήρησης της κυστεαμίνης που είναι 1,3 g/m2/ημέρα. Έχει παρατηρηθεί μείωση της γονιμότητας σε αρουραίους σε δόση 375 mg/kg/ημέρα, δόση με την οποία παρατηρήθηκε καθυστέρηση της αύξησης του σωματικού βάρους. Με αυτή τη δόση, παρατηρήθηκε επίσης μειωμένη αύξηση βάρους και μειωμένη επιβίωση των νεογνών κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Οι υψηλές δόσεις κυστεαμίνης εξασθενίζουν την ικανότητα θηλαζουσών μητέρων να θρέψουν τα μικρά τους. Οι μεμονωμένες δόσεις του φαρμάκου αναστέλλουν την έκκριση προλακτίνης στα ζώα.

Η χορήγηση κυστεαμίνης σε νεογέννητους αρουραίους προκάλεσε καταρράκτη.

Οι υψηλές δόσεις κυστεαμίνης, λαμβανόμενες από το στόμα ή παρεντερικά, προκαλούν δωδεκαδακτυλικά έλκη σε αρουραίους και ποντίκια αλλά όχι σε πιθήκους. Πειραματική χορήγηση του φαρμάκου προκαλεί εξάλειψη της σωματοστατίνης σε αρκετά ζωικά είδη. Η συνέπεια αυτής της επίδρασης στην κλινική χρήση του φαρμάκου είναι άγνωστη.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με τα γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια διτρυγικής κυστεαμίνης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Μεθακρυλικού οξέος συμπολυμερές – ακρυλικού αιθυλεστέρα Υπρομελλόζη Τάλκης

Τριαιθυλεστέρας κιτρικός Νάτριο λαουρυλοθειικό

Κέλυφος καψακίου

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ινδικοκαρμίνιο (E132)

Μελάνη εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Ποβιδόνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

18 μήνες Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη: 30 ημέρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Πριν το άνοιγμα, φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C 8°C). Μην καταψύχετε. Μετά το άνοιγμα, μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ºC.

Διατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκή φιάλη των 400 mL από HDPE (υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο) που περιέχει 250 καψάκια, με έναν κύλινδρο αποξήρανσης και δύο ενσωματωμένους κυλίνδρους απορρόφησης οξυγόνου, με ανθεκτικό πώμα από πολυπροπυλένιο για λόγους προστασίας των παιδιών

Κάθε φιάλη περιέχει δύο πλαστικούς κυλίνδρους για πρόσθετη προστασία από την υγρασία και τον αέρα. Κατά τη χρήση της φιάλης, φυλάσσετε τους τρεις κυλίνδρους εντός της φιάλης. Μετά τη χρήση της φιάλης μπορείτε να απορρίψετε τους κυλίνδρους.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Horizon Pharma Europe B.V. Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Κάτω Χώρες

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/861/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 06 Σεπτέμβρη 2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται