Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Reyataz (atazanavir sulphate) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AE08

Updated on site: 09-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουReyataz
Κωδικός ATCJ05AE08
Ουσίαatazanavir sulphate
ΚατασκευαστήςBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

REYATAZ 100 mg σκληρά καψάκια

REYATAZ 150 mg σκληρά καψάκια

REYATAZ 200 mg σκληρά καψάκια

REYATAZ 300 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

REYATAZ 100 mg σκληρά καψάκια

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg αταζαναβίρη (ως θειικό άλας).

Έκδοχο με γνωστή δράση: 54,79 mg λακτόζης ανά καψάκιο.

REYATAZ 150 mg σκληρά καψάκια

Κάθε καψάκιο περιέχει 150 mg αταζαναβίρη (ως θειικό άλας).

Έκδοχο με γνωστή δράση: 82,18 mg λακτόζης ανά καψάκιο.

REYATAZ 200 mg σκληρά καψάκια

Κάθε καψάκιο περιέχει 200 mg αταζαναβίρη (ως θειικό άλας).

Έκδοχο με γνωστή δράση: 109,57 mg λακτόζης ανά καψάκιο.

REYATAZ 300 mg σκληρά καψάκια

Κάθε καψάκιο περιέχει 300 mg αταζαναβίρη (ως θειικό άλας).

Έκδοχο με γνωστή δράση: 164,36 mg λακτόζης ανά καψάκιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο

REYATAZ 100 mg σκληρά καψάκια

Αδιαφανές μπλε και λευκό καψάκιο τυπωμένο με λευκά και μπλε μελάνια, με "BMS 100 mg" στο ένα μισό και με "3623" στο άλλο μισό.

REYATAZ 150 mg σκληρά καψάκια

Αδιαφανές μπλε και γαλάζιο καψάκιο τυπωμένο με λευκά και μπλε μελάνια, με "BMS 150 mg" στο ένα μισό και με "3624" στο άλλο μισό.

REYATAZ 200 mg σκληρά καψάκια

Αδιαφανές μπλε καψάκιο τυπωμένο με λευκό μελάνι, με "BMS 200 mg" στο ένα μισό και με "3631" στο άλλο μισό.

REYATAZ 300 mg σκληρά καψάκια

Αδιαφανές κόκκινο και μπλε καψάκιο τυπωμένο με λευκό μελάνι, με "BMS 300 mg" στο ένα μισό και με "3622" στο άλλο μισό.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα καψάκια REYATAZ που συγχορηγούνται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, ενδείκνυνται για τη θεραπεία ενηλίκων με λοίμωξη HIV-1 και για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και μεγαλύτερης σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.2).

Με βάση τα διαθέσιμα ιολογικά και κλινικά δεδομένα από τους ενήλικες ασθενείς, δεν αναμένεται κανένα όφελος σε ασθενείς με στελέχη ανθεκτικά σε πολλαπλούς αναστολείς της πρωτεάσης (≥ 4 PI μεταλλάξεις).

Ηεπιλογή του REYATAZ σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας θα πρέπει να βασισθεί σε ατομικό έλεγχο ιικής αντοχής και στο ιστορικό θεραπείας του ασθενούς (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να αρχίζει από ένα γιατρό έμπειρο στη διαχείριση της λοίμωξης HIV.

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση των καψακίων REYATAZ είναι 300 mg λαμβανομένων μαζί με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και μαζί με τροφή. Η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγων της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις)

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας όχι λιγότερο από 6 ετών έως 18 ετών και βάρος τουλάχιστον 15 kg)

Η δόση των καψακίων αταζαναβίρης για παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο σωματικό βάρος όπως ενδείκνυται στον Πίνακα 1 και δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση ενηλίκων. Τα καψάκια REYATAZ πρέπει να λαμβάνονται με τροφή.

Πίνακας 1: Δόση για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 ετών έως μικρότερης των 18 ετών και βάρος τουλάχιστον 15 kg) για καψάκια REYATAZ με ριτοναβίρη

Βάρος Σώματος (kg)

REYATAZ δόση εφάπαξ

ριτοναβίρη δόσηα εφάπαξ

ημερησίως

ημερησίως

 

15 έως κάτω από 35

200 mg

100 mg

τουλάχιστον 35

300 mg

100 mg

αΤα καψάκια ριτοναβίρης, δισκία ή πόσιμο διάλυμα.

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg): Το REYATAZ

διατίθεται σε μορφή πόσιμης κόνεως για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πόσιμη κόνις REYATAZ). Eνθαρρύνεται η μεταπήδηση σε καψάκια REYATAZ από REYATAZ πόσιμη κόνις αμέσως μόλις οι ασθενείς έχουν τη δυνατότητα με συνέπεια να καταπίνουν τα καψάκια.

Κατά τη μεταπήδηση από τη μία σύνθεση στην άλλη, ενδέχεται να χρειαστεί αλλαγή της δόσης. Συμβουλευτείτε το δοσολογικό πίνακα για τη συγκεκριμένη σύνθεση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πόσιμη κόνι REYATAZ).

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Το REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ελαφρά έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το αρχικό συνιστώμενο, ενισχυμένο με ριτοναβίρη σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.4), το μη ενισχυμένο REYATAZ μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία στη δόση των 400 mg, και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία με μείωση της δόσης στα 300 mg άπαξ ημερησίως με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Το μη ενισχυμένο REYATAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Κύηση και Λοχεία

Κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης:

Το REYATAZ 300 mg μαζί με ριτοναβίρη 100 mg μπορεί να μην παρέχει επαρκή έκθεση στην αταζαναβίρη, ιδιαίτερα αν η δραστικότητα της αταζαναβίρης ή ολόκληρου του σχήματος μπορεί να κατασταλεί λόγω ανοχής στο φάρμακο. Καθώς υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα και λόγω της διακύμανσης μεταξύ των ασθενών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο Παρακολούθησης της Θεραπευτικής Αγωγής (ΠΘΑ) για να διασφαλιστεί η επαρκής έκθεση.

Ο κίνδυνος μιας επιπλέον μείωσης της έκθεσης στην αταζαναβίρη αναμένεται όταν η αταζαναβίρη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την έκθεση της (π.χ., τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική ή ανταγωνιστές υποδοχέων Η2).

Εάν απαιτείται τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική ή ένας ανταγωνιστής υποδοχέων Η2, μπορεί να εξετασθεί με ΠΘΑ μια αύξηση της δόσης σε REYATAZ 400 mg με ριτοναβίρη 100 mg (βλέπε παραγράφους 4.6 και 5.2).

Δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται το REYATAZ με ριτοναβίρη σε εγκύους ασθενείς οι οποίες λαμβάνουν ταυτόχρονα τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική και ένα ανταγωνιστή υποδοχέων Η2.

(Βλέπε παράγραφο 4.4 Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις).

Κατά τη διάρκεια της λοχείας:

Μετά την πιθανή μείωση της έκθεσης στην αταζαναβίρη κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου, οι εκθέσεις σε αταζαναβίρη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων μηνών μετά τον τοκετό (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνεπώς, ασθενείς στην περίοδο λοχείας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος, οι ασθενείς σε λοχεία θα πρέπει να ακολουθούν την ίδια σύσταση δοσολογίας όπως και οι μη εγκυμονούσες ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για συγχορήγηση που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την έκθεση στην αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών)

Το REYATAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών για λόγους ασφαλείας, ιδιαίτερα λαμβάνοντας υπόψη τον πιθανό κίνδυνο για πυρηνικό ίκτερο.

Τρόπος χορήγησης:

Για χρήση από στόματος. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Το REYATAZ αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

(βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Συγχορήγηση με σιμβαστατίνη ή λοβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνδυασμός με ριφαμπικίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνδυασμός με τον αναστολέα PDE5 σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH) (βλέπε παράγραφο 4.5). Για συγχορήγηση της σιλδεναφίλης για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του ισόμορφου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 και έχουν στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ., κουετιαπίνη, αλφουζοσίνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη από στόματος (για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλέπε παράγραφο 4.5) και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, μεθυλεργονοβίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν βότανο St. John´s (Hypericum perforatum) (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊκή θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις για την αποφυγή της μετάδοσης σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Η συγχορήγηση του REYATAZ με ριτοναβίρη σε δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg εφάπαξ ημερησίως δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ριτοναβίρης μπορεί να αλλοιώσει το προφίλ ασφαλείας της αταζαναβίρης (επιδράσεις στην καρδιά, υπερχολερυθριναιμία) και επομένως δεν συνιστάται. Μόνο όταν η αταζαναβίρη με τη ριτοναβίρη συγχορηγούνται με την εφαβιρένζη, μια αύξηση δόσης της ριτοναβίρης στα 200 mg ημερησίως θα μπορούσε να εξετασθεί. Σε αυτή την περίπτωση, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση (βλέπε Αλληλεπιδράσεις με άλλα Φαρμακευτικά Προϊόντα παρακάτω).

Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις

Ηπατική δυσλειτουργία: Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.2

και 4.3). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του REYATAZ δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C στους οποίους χορηγείται αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντι-ιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε να προσφύγετε επίσης και στη σχετική Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στους ασθενείς αυτούς, θα πρέπει να εξετάζεται η αναστολή ή διακοπή της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το REYATAZ δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παράταση του διαστήματος QT: Έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες ασυμπτωματικές παρατάσεις του διαστήματος PR με το REYATAZ σχετιζόμενες με τη δόση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση

του διαστήματος PR. Στους ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακός ή σύνθετος σκελικός αποκλεισμός), το REYATAZ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο όταν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 5.1). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί όταν συνταγογραφείται το REYATAZ σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επιμηκύνουν το διάστημα QT και/ή σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (βραδυκαρδία, συγγενές παρατεταμένο QT, ηλεκτρολυτικές διαταραχές (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Αιμορροφιλικοί ασθενείς: Σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β υποβαλλόμενους σε θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης, έχουν γίνει αναφορές για αυξημένη αιμορραγική διάθεση, περιλαμβανομένων αυτόματων δερματικών αιματωμάτων και αιμάρθρων. Σε ορισμένους ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, η θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή άρχισε εκ νέου, αν είχε διακοπεί. Έχει υποστηριχθεί ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση, αν και ο μηχανισμός της δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να προκύψει μια αύξηση βάρους και στα

επίπεδα λιπιδίων του αίματος και της γλυκόζης. Τέτοιες μεταβολές μπορεί εν μέρει να σχετίζονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Για τα λιπίδια, υπάρχουν μερικές φορές στοιχεία για επίδραση της θεραπείας, ενώ για την αύξηση βάρους δεν υπάρχει ισχυρή ένδειξη που να την συσχετίζει με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων αίματος και της γλυκόζης γίνεται αναφορά στις καθορισμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την θεραπεία HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται με τον κατάλληλο κλινικό τρόπο.

Στις κλινικές μελέτες, το REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) έχει αποδειχθεί ότι επάγει την δυσλιπιδαιμία σε μικρότερη έκταση από τις ουσίες με τις οποίες συγκρίθηκε.

Υπερχολερυθριναιμία Αναστρέψιμες αυξήσεις της έμμεσης (μη συζευγμένης) χολερυθρίνης σχετιζόμενης με την

παρεμπόδιση της UDP-glucurinosyl transferase (UGT) συνέβησαν σε ασθενείς που ελάμβαναν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών που συμβαίνουν με αυξημένη χολερυθρίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ θα πρέπει να αξιολογούνται για εναλλακτικές αιτιολογίες. Εναλλακτική αντιρετροϊκή θεραπεία για το REYATAZ μπορεί να εξετασθεί εάν ο ίκτερος ή ο ίκτερος του σκληρού χιτώνα του ματιού είναι μη αποδεκτός από έναν ασθενή. Η μείωση της δόσης της αταζαναβίρης δεν συνιστάται διότι μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη ανθεκτικότητας.

Η ινδιναβίρη σχετίζεται επίσης με έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία λόγω της παρεμπόδισης της UGT. Οι συνδυασμοί του REYATAZ και της ινδιναβίρης δεν έχουν μελετηθεί και η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Απόσυρση της ριτοναβίρης μόνο κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις

Ησυνιστώμενη καθιερωμένη θεραπεία είναι σχήμα REYATAZ ενισχυμένο με ριτοναβίρη, το οποίο διασφαλίζει βέλτιστες φαρμακοκινητικές παραμέτρους και επίπεδα ιολογικής καταστολής.

Ηαπόσυρση της ριτοναβίρης από το ενισχυμένο σχήμα του REYATAZ δεν συνιστάται, αλλά μπορεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο σε ενήλικες ασθενείς στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως με τροφή μόνο κάτω από τις ακόλουθες συνδυασμένες αυστηρές προϋποθέσεις:

απουσία προηγούμενης ιολογικής αποτυχίας μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο κατά τη διάρκεια των τελευταίων 6 μηνών λήψης του τρέχοντος

σχήματος

ιικά στελέχη τα οποία δεν υποκρύπτουν μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή (RAM) του HIV στο τρέχον σχήμα.

Δεν πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης του REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη σε ασθενείς που λαμβάνουν βασικό σχήμα που περιέχει τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική, καθώς και με άλλες

συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές οι οποίες μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5 Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης) ή σε περίπτωση που γίνει αντιληπτή προβληματική συμμόρφωση.

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σχήμα REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη σε έγκυες ασθενείς δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει σε ιδιαίτερα ανησυχητική υποβέλτιστη έκθεση για τη λοίμωξη της μητέρας και σε κάθετη μετάδοση.

Χολολιθίαση

Έχει αναφερθεί χολολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα χολολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Νεφρολιθίαση

Έχει αναφερθεί νεφρολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Σε μερικές περιπτώσεις, η νεφρολιθίαση έχει συσχετισθεί με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα νεφρολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχει επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν στο πλαίσιο της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια -έως-μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που

εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη θεραπείας με REYATAZ.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία REYATAZ. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημάδια και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Το REYATAZ θα πρέπει να διακόπτεται εάν αναπτυχθεί σοβαρό εξάνθημα.

Τα καλύτερα αποτελέσματα στον έλεγχο αυτών των ενεργειών προέρχονται από την έγκαιρη διάγνωση και την άμεση διακοπή οποιωνδήποτε υπόπτων φαρμάκων. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή DRESS σχετιζόμενα με τη χρήση του REYATAZ, δεν θα πρέπει να ξαναρχίσει το REYATAZ.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ο συνδυασμός του REYATAZ με ατορβαστατίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του REYATAZ με νεβιραπίνη ή εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον απαιτείται η συγχορήγηση του REYATAZ με έναν ΝΝRΤΙ, θα μπορούσε να εξετασθεί η περίπτωση αύξησης της δόσης τόσο του REYATAZ όσο και της ριτοναβίρης σε 400 mg και 200 mg, αντιστοίχως, σε συνδυασμό με εφαβιρένζη, υπό στενή κλινική παρακολούθηση.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η συγχορήγηση του REYATAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι αναστολείς PDE5 χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας: ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν συνταγογραφούνται PDE5 αναστολείς (σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, ή βαρδεναφίλη) για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ.

Ησυγχορήγηση του REYATAZ με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με PDE5 όπως υπόταση, οπτικές μεταβολές και πριαπισμός (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ησυγχορήγηση βορικοναζόλης και REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται, εκτός εάν η αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης.

Στη πλειοψηφία των ασθενών, αναμένεται μια μείωση στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη όσο και σε αταζαναβίρη. Αναμένεται σημαντική αύξηση στις εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό αριθμό ασθενών που δεν έχουν λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση REYATAZ/ριτοναβίρης και φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηταυτόχρονη χρήση της σαλμετερόλης και REYATAZ μπορεί να προκαλέσει αυξημένες καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη σαλμετερόλη. Η συγχορήγηση σαλμετερόλης και REYATAZ δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηαπορρόφηση της αταζαναβίρης μπορεί να μειωθεί σε καταστάσεις όπου το γαστρικό pH αυξάνεται ανεξαρτήτως αιτίας.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του REYATAZ με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον κριθεί ότι ο συνδυασμός του REYATAZ με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων είναι αναπόφευκτος, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση σε συνδυασμό με αύξηση της δόσης του REYATAZ σε 400 mg με 100 mg ριτοναβίρης˙ δεν πρέπει να υπερβαίνονται δόσεις αναστολέων της αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμες με 20 mg ομεπραζόλης.

Η συγχορήγηση REYATAZ και άλλων ορμονικών αντισυλληπτικών ή από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα άλλα από τη νοργεστιμάτη ή τη νορεθινδρόνη δεν έχει μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ασφάλεια

Ασυμπτωματική παράταση του διαστήματος PR ήταν συχνότερη σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενηλίκους. Ο ασυμπτωματικός πρώτου και δευτέρου βαθμού αποκλεισμός AV αναφέρθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος PR. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακός αποκλεισμός ή σύνθετος σκελικός αποκλεισμός), το REYATAZ πρέπει

να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν του κινδύνου. Προτείνεται καρδιακός έλεγχος που βασίζεται στην παρουσία κλινικών ευρημάτων (π.χ., βραδυκαρδία).

Αποτελεσματικότητα

Η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη δεν είναι αποτελεσματική σε ιικά στελέχη που περιλαμβάνουν πολλαπλές μεταλλάξεις αντίστασης.

Έκδοχα

Λακτόζη

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν το REYATAZ και η ριτοναβίρη συγχορηγούνται, το μεταβολικό προφίλ αλληλεπίδρασης με φάρμακα για τη ριτοναβίρη μπορεί να επικρατήσει διότι η ριτοναβίρη είναι πιο δραστικός αποκλειστής του CYP3A4 από την αταζαναβίρη. Θα πρέπει να συμβουλευθείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριτοναβίρη πριν από την έναρξη της θεραπείας με REYATAZ και ριτοναβίρη.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP3A4. Αναστέλλει τη λειτουργία του CYP3A4. Γι' αυτό τo REYATAZ αντενδείκνυται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη: αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, από στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αταζαναβίρης και άλλων φαρμάκων περιλαμβάνονται στον παρακάτω πίνακα (η αύξηση σημειώνεται ως “↑”, η μείωση ως “↓” και η απουσία μεταβολής ως “↔”). Εάν υπάρχουν, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% (CI) εμφανίζονται σε παρενθέσεις. Οι μελέτες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 διενεργήθηκαν σε υγιή άτομα εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά. Είναι σημαντικό ότι πολλές από τις μελέτες διεξήχθησαν χωρίς ενίσχυση της αταζαναβίρης, που δεν είναι το συνιστώμενο θεραπευτικό της σχήμα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εάν η απόσυρση της ριτοναβίρης είναι δικαιολογημένη για ιατρικούς λόγους υπό αυστηρές προϋποθέσεις (βλέπε παράγραφο 4.4), θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στις αλληλεπιδράσεις της αταζαναβίρης, οι οποίες ενδέχεται να διαφέρουν επί απουσίας της ριτοναβίρης (βλ. πληροφορίες κάτω από τον Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του REYATAZ και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις για τη

θεραπευτική κατηγορία

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ

 

 

Αναστολείς πρωτεάσης: Η συγχορήγηση του REYATAZ με ριτοναβίρη και άλλους αναστολείς της πρωτεάσης δεν έχει μελετηθεί αλλά αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στους άλλους αναστολείς της πρωτεάσης. Συνεπώς, τέτοια συγχορήγηση δεν συνιστάται.

Ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC: ↑250% (↑144%

Χρησιμοποιείται ριτοναβίρη

ημερησίως

↑403%)*

100 mg εφάπαξ ημερησίως για

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη Cmax: ↑120% (↑56%

την ενίσχυση της

ημερησίως)

↑211%)*

φαρμακοκινητικής της

Μελέτες που διεξήχθησαν σε

Αταζαναβίρη Cmin: ↑713% (↑359%

αταζαναβίρης.

↑1339%)*

 

ασθενείς με λοίμωξη HIV

* Σε μία συνδυασμένη ανάλυση, ο

 

 

 

 

συνδυασμός αταζαναβίρης 300 mg και

 

 

ριτοναβίρης 100 mg (n=33)

 

 

συγκρίθηκε με αταζαναβίρη 400 mg

 

 

χωρίς ριτοναβίρη (n=28).

 

 

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης μεταξύ

 

 

της αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης

 

 

είναι η αναστολή του CYP3A4.

 

Ινδιναβίρη

Η ινδιναβίρη σχετίζεται με έμμεση μη

Η συγχορήγηση REYATAZ και

 

συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία

ινδιναβίρης δεν συνιστάται

 

λόγω αναστολής της UGT.

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί

αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης

(NRTI)

 

 

 

Λαμιβουδίνη 150 mg δύο

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

Με βάση αυτά τα δεδομένα και

φορές ημερησίως +

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

επειδή η ριτοναβίρη δεν

ζιδοβουδίνη 300 mg δύο φορές

λαμιβουδίνης και της ζιδοβουδίνης.

αναμένεται να έχει σημαντική

ημερησίως

 

επίδραση στην

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

 

φαρμακοκινητική των NRTI, η

ημερησίως)

 

συγχορήγηση αυτών των

 

 

φαρμακευτικών προϊόντων και

 

 

του REYATAZ δεν αναμένεται

 

 

να μεταβάλλει σημαντικά την

 

 

έκθεση των συγχορηγούμενων

 

 

φαρμακευτικών προϊόντων.

Αβακαβίρη

Η συγχορήγηση αβακαβίρης και

 

 

REYATAZ δεν αναμένεται να

 

 

μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση της

 

 

αβακαβίρης.

 

Διδανοσίνη (δισκία με

Αταζαναβίρη, ταυτόχρονη χορήγηση

ρύθμιση pH)

με ddI+d4T (σε νηστεία)

200 mg/σταβουδίνη 40 mg, και

Αταζαναβίρη AUC ↓87% (↓92%

τα δύο εφάπαξ δόση

↓79%)

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη Cmax ↓89% (↓94%

δόση)

↓82%)

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

 

Αταζαναβίρη, χορηγηθείσα 1 ώρα

 

μετά από ddI+d4T (σε νηστεία)

 

Αταζαναβίρη AUC ↔3% (↓36%

 

↑67%)

 

Αταζαναβίρη Cmax ↑12% (↓33%

 

↑18%)

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

 

μειώθηκαν σημαντικά όταν

 

συγχορηγήθηκε με διδανοσίνη (δισκία

 

με ρύθμιση pH) και σταβουδίνη. Ο

 

μηχανισμός δράσης συνίσταται σε

 

μειωμένη διαλυτότητα της

 

αταζαναβίρης αυξανομένου του pH,

 

που σχετίζεται με την παρουσία

 

αντιόξινου παράγοντα στα ρυθμισμένα

 

δισκία διδανοσίνης.

 

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

 

επίδραση στις συγκεντρώσεις

 

διδανοσίνης και σταβουδίνης.

Διδανοσίνη (καψάκια

Διδανοσίνη (με τροφή)

γαστροανθεκτικά) 400 mg

Διδανοσίνη AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

εφάπαξ δόση

Διδανοσίνη Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Διδανοσίνη Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

ημερησίως με ριτοναβίρη

 

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

 

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

 

αταζαναβίρης όταν χορηγήθηκε με

 

γαστροανθεκτική διδανοσίνη, όμως η

 

χορήγηση με την τροφή μείωσε τις

 

συγκεντρώσεις της διδανοσίνης.

Η διδανοσίνη πρέπει να λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας 2 ώρες μετά τη λήψη του REYATAZ με τροφή. Η συγχορήγηση σταβουδίνης και REYATAZ δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση της σταβουδίνης.

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη

Αταζαναβίρη AUC ↓22% (↓35% ↓6%)

Όταν συγχορηγείται με

φουμαρική 300 mg εφάπαξ

*

τενοφοβίρη δισοπροξίλη

ημερησίως

Αταζαναβίρη Cmax ↓16% (↓30%

φουμαρική, το REYATAZ

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

↔0%) *

300 mg συνιστάται να δίδεται

ημερησίως με ριτοναβίρη

Αταζαναβίρη Cmin ↓23% (↓43% ↑2%)

με ριτοναβίρη 100 mg και

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

*

τενοφοβίρη δισοπροξίλη

 

 

φουμαρική 300 mg (όλα μαζί ως

Μελέτες που διεξήχθησαν σε

* Σε μία συνδυασμένη ανάλυση

μία εφάπαξ δόση με τροφή).

ασθενείς με λοίμωξη HIV

διαφόρων κλινικών μελετών, οι

 

 

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300/100 mg

 

 

συγχορηγούμενα με τενοφοβίρη

 

 

δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg

 

 

(n=39) συγκρίθηκε αταζαναβίρη

 

 

/ριτοναβίρη 300/100 mg (n=33).

 

 

Η αποτελεσματικότητα

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης σε

 

 

συνδυασμό με τενοφοβίρη

 

 

δισοπροξίλη φουμαρική σε ασθενείς

 

 

με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας

 

 

καταδείχθηκε στην κλινική μελέτη 045

 

 

και σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη

 

 

θεραπεία στην κλινική μελέτη 138

 

 

(βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Ο

 

 

μηχανισμός της αλληλεπίδρασης

 

 

μεταξύ της αταζαναβίρης και της

 

 

τενοφοβίρης δισοπροξίλης

 

 

φουμαρικής είναι άγνωστος.

 

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική

Οι ασθενείς πρέπει να

φουμαρική 300 mg εφάπαξ

AUC ↑37% (↑30% ↑45%)

παρακολουθούνται στενά για

ημερησίως

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική

ανεπιθύμητες ενέργειες

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)

σχετιζόμενες με την τενοφοβίρη

ημερησίως με ριτοναβίρη

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική

δισοπροξίλη φουμαρική,

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)

συμπεριλαμβανομένων και

 

 

νεφρικών διαταραχών.

Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της

ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI)

 

 

 

 

Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο

Η συγχορήγηση της

ημερησίως

με τροφή

εφαβιρένζης με REYATAZ δεν

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↔0%(↓9%

συνιστάται (βλέπε παράγραφο

ημερησίως με ριτοναβίρη

↑10%)*

4.4)

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↑17% (↑8% ↑27%)

 

 

*

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓42% (↓51% ↓31%)

 

 

*

 

 

 

 

Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο

 

ημερησίως

με τροφή

 

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↔6% (↓10%

 

ημερησίως με ριτοναβίρη

↑26%) */**

 

200 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔12% (↓16%

 

 

↑49%) */**

 

 

* Όταν συγκρίνεται με REYATAZ

 

 

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

 

 

ημερησίως το βράδυ χωρίς

 

 

εφαβιρένζη. Η μείωση αυτή στην Cmin

 

 

της αταζαναβίρης, μπορεί να έχει

 

 

αρνητική επίδραση στην

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

 

αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης εφαβιρένζης/

 

 

αταζαναβίρης είναι η επαγωγή του

 

 

CYP3A4.

 

 

** Με βάση ιστορική σύγκριση.

 

Νεβιραπίνη 200 mg δύο φορές

Νεβιραπίνη AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Η συγχορήγηση νεβιραπίνης και

ημερησίως

Νεβιραπίνη Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

REYATAZ δεν συνιστάται

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Νεβιραπίνη Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

(βλέπε παράγραφο 4.4)

ημερησίως με ριτοναβίρη

 

 

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη AUC ↓19% (↓35% ↑2%)

 

Μελέτη που διεξήχθη σε

*

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔2% (↓15%

 

ασθενείς με λοίμωξη HIV

↑24%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)

 

 

*

 

 

*Όταν συγκριθεί με REYATAZ

 

 

300 mg και ριτοναβίρη 100 mg χωρίς

 

 

νεβιραπίνη. Η μείωση αυτή στην Cmin

 

 

της αταζαναβίρης, μπορεί να έχει

 

 

αρνητική επίδραση στην

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

 

αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης της νεβιραπίνης/

 

 

αταζαναβίρης είναι η επαγωγή του

 

 

CYP3A4.

 

Αναστολείς της Ενσωματάσης

 

 

 

 

 

Ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο

Ραλτεγκραβίρη AUC ↑41%

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

φορές ημερησίως

Ραλτεγκραβίρη Cmax ↑24%

δοσολογίας για τη

(αταζαναβίρη/ριτοναβίρη)

Ραλτεγκραβίρη C12hr ↑77%

ραλτεγκραβίρη.

 

Ο μηχανισμός είναι η αναστολή του

 

 

ενζύμου UGT1A1.

 

Αναστολείς της Πρωτεάσης HCV

 

 

 

 

 

Μποσεπρεβίρη 800 mg τρεις

μποσεπρεβίρη AUC ↔5%

Η συγχορήγηση της

φορές ημερησίως

μποσεπρεβίρη Cmax ↔7%

αταζαναβίρης/ριτοναβίρης με

(αταζαναβίρη

μποσεπρεβίρη Cmin ↔18%

μποσεπρεβίρη είχε σαν

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg

 

αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση

εφάπαξ ημερησίως)

αταζαναβίρη AUC ↓ 35%

της αταζαναβίρης, η οποία

 

αταζαναβίρη Cmax ↓ 25%

μπορεί να συσχετισθεί με

 

αταζαναβίρη Cmin ↓ 49%

χαμηλότερη

 

 

αποτελεσματικότητα και

 

ριτοναβίρη AUC ↓ 36%

απώλεια του ελέγχου του HIV.

 

ριτοναβίρη Cmax ↓ 27%

Αυτή η συγχορήγηση θα

 

ριτοναβίρη Cmin ↓ 45%

μπορούσε να εκτιμηθεί κατά

 

 

περίπτωση εάν θεωρηθεί

 

 

απαραίτητο, σε ασθενείς με

 

 

κατεσταλμένα ιικά φορτία HIV

 

 

και με ιικά στελέχη HIV χωρίς

 

 

κάποια πιθανολογούμενη

 

 

αντοχή στο θεραπευτικό σχήμα

 

 

HIV. Δικαιολογείται αυξημένη

 

 

κλινική και εργαστηριακή

 

 

παρακολούθηση αναφορικά με

 

 

την καταστολή του HIV.

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο

Κλαριθρομυκίνη AUC ↑94% (↑75%

Δεν μπορεί να γίνει σύσταση

φορές ημερησίως

↑116%)

μείωσης της δόσης. Συνεπώς

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Κλαριθρομυκίνη Cmax ↑50% (↑32%

εάν το REYATAZ

ημερησίως)

↑71%)

συγχορηγείται με

 

Κλαριθρομυκίνη Cmin ↑160% (↑135%

κλαριθρομυκίνη, πρέπει να

 

↑188%)

επιδεικνύεται προσοχή.

 

14-OH κλαριθρομυκίνη

 

 

14-OH κλαριθρομυκίνη AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH κλαριθρομυκίνη Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH κλαριθρομυκίνη Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Αταζαναβίρη AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Μείωση της δόσης της

 

 

κλαριθρομυκίνης μπορεί να έχει ως

 

 

αποτέλεσμα συγκεντρώσεις της 14-

 

 

ΟΗ κλαριθρομυκίνης χαμηλότερες

 

 

των θεραπευτικών. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης

 

 

κλαριθρομυκίνης/αταζαναβίρης είναι

 

 

η αναστολή του CYP3A4.

 

 

 

 

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κετοκοναζόλη 200 mg εφάπαξ

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

Η κετοκοναζόλη και η

ημερησίως

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

ιτρακοναζόλη πρέπει να

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

αταζαναβίρης.

χρησιμοποιούνται προσεκτικά

ημερησίως)

 

με REYATAZ/ριτοναβίρη, οι

Ιτρακοναζόλη

Η ιτρακοναζόλη, όπως η

υψηλές δόσεις κετοκοναζόλης

 

κετοκοναζόλη, είναι ισχυρός

και ιτρακοναζόλης

 

αναστολέας καθώς και υπόστρωμα του

(> 200 mg/ημέρα) δε

 

CYP3A4.

συνιστώνται.

 

Με βάση δεδομένα που ελήφθησαν

 

 

από άλλους ενισχυμένους αναστολείς

 

 

πρωτεάσης και κετοκοναζόλη, όπου η

 

 

AUC της κετοκοναζόλης έδειξε

 

 

αύξηση κατά το 3πλάσιο, το

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρη αναμένεται να

 

 

αυξήσει τις συγκεντρώσεις της

 

 

κετοκοναζόλης ή της ιτρακοναζόλης.

 

Βορικοναζόλη 200 mg δύο

Βορικοναζόλη AUC ↓33% (↓42%

Η συγχορήγηση βορικοναζόλης

φορές ημερησίως

↓22%)

και REYATAZ με ριτοναβίρη

(αταζαναβίρη

Βορικοναζόλη Cmax ↓10% (↓22%

δε συνιστάται, εκτός εάν η

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg

↓4%)

αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου

εφάπαξ ημερησίως)

Βορικοναζόλη Cmin ↓39% (↓49%

για τον ασθενή δικαιολογεί τη

 

↓28%)

χρήση βορικοναζόλης (βλέπε

Ασθενείς με τουλάχιστον ένα

 

παράγραφο 4.4).

λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.

Αταζαναβίρη AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Τη στιγμή που απαιτείται

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

θεραπεία με βορικοναζόλη,

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓20 % (↓28 %

πρέπει να πραγματοποιηθεί

 

↓10%)

προσδιορισμός του γονότυπου

 

 

CYP2C19 του ασθενή, αν είναι

 

Ριτοναβίρη AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

εφικτό.

 

Συνεπώς, αν ο συνδυασμός είναι

 

Ριτοναβίρη Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

 

Ριτοναβίρη Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

αναπόφευκτος, γίνονται οι

 

 

ακόλουθες συστάσεις σύμφωνα

 

Στη πλειοψηφία των ασθενών με

με την κατάσταση CYP2C19:

 

τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο

- σε ασθενείς με τουλάχιστον

 

CYP2C19, αναμένεται μια μείωση

 

στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη

ένα λειτουργικό αλλήλιο

 

όσο και σε αταζαναβίρη.

CYP2C19, συνιστάται στενή

 

 

κλινική παρακολούθηση για την

Βορικοναζόλη 50 mg δύο

Βορικοναζόλη AUC ↑561% (↑451%

μείωση αποτελεσματικότητας

φορές ημερησίως

↑699%)

τόσο της βορικοναζόλης

(αταζαναβίρη

Βορικοναζόλη Cmax ↑438% (↑355%

(κλινικά σημάδια) όσο και της

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg

↑539%)

αταζαναβίρης (ιολογική

εφάπαξ ημερησίως)

Βορικοναζόλη Cmin ↑765% (↑571%

ανταπόκριση).

Ασθενείς χωρίς ένα λειτουργικό

↑1.020%)

-σε ασθενείς χωρίς ένα

 

αλλήλιο CYP2C19

 

λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19,

 

Αταζαναβίρη AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

συνιστάται στενή κλινική και

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓19% (↓34%

εργαστηριακή παρακολούθηση

 

↔0,2%)

για ανεπιθύμητες ενέργειες που

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓31 % (↓46 %

σχετίζονται με τη βορικοναζόλη.

 

↓13%)

Αν ο προσδιορισμός του

 

 

 

 

γονότυπου δεν είναι εφικτός, θα

 

Ριτοναβίρη AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

πρέπει να υπάρχει πλήρης

 

Ριτοναβίρη Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

παρακολούθηση της ασφάλειας

 

Ριτοναβίρη Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

και της αποτελεσματικότητας.

 

Αναμένεται σημαντική αύξηση στις

 

 

εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό

 

 

αριθμό ασθενών που δεν έχουν

 

 

λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.

 

 

 

 

Φλουκοναζόλη 200 mg

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της

εφάπαξ ημερησίως

και της φλουκοναζόλης δεν

δοσολογίας για τη

(αταζαναβίρη 300 mg και

μεταβλήθηκαν σημαντικά όταν

φλουκοναζόλη και το

ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

συγχορηγήθηκε

REYATAZ.

ημερησίως)

REYATAZ/ριτοναβίρη με

 

 

φλουκοναζόλη.

 

ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ

 

 

 

 

 

Ριφαμπουτίνη 150 mg δύο

Ριφαμπουτίνη AUC ↑48% (↑19%

Όταν συγχορηγείται

φορές την εβδομάδα

↑84%) **

REYATAZ, η συνιστώμενη

(αταζαναβίρη 300 mg και

Ριφαμπουτίνη Cmax ↑149% (↑103%

δόση της ριφαμπουτίνης είναι

ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

↑206%) **

150 mg 3 φορές την εβδομάδα

ημερησίως)

Ριφαμπουτίνη Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)

σε καθορισμένες μέρες (για

 

**

παράδειγμα Δευτέρα-Τετάρτη-

 

25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC

Παρασκευή). Αυξημένη

 

παρακολούθηση των

 

↑990% (↑714% ↑1361%) **

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmax

σχετίζονται με τη ριφαμπουτίνη

 

↑677% (↑513% ↑883%) **

συμπεριλαμβανομένης της

 

25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmin

ουδετεροπενίας και της

 

↑1045% (↑715% ↑1510%) **

ραγοειδίτιδας επιβάλλεται λόγω

 

 

της αναμενόμενης αύξησης στην

 

** Όταν συγκρίνεται με τη

έκθεση σε ριφαμπουτίνη.

 

ριφαμπουτίνη 150 mg εφάπαξ

Περαιτέρω μείωση της δόσης

 

ημερησίως μόνο. Σύνολο

της ριφαμπουτίνης στα 150 mg

 

ριφαμπουτίνης και 25-O-δεσακετυλο-

δύο φορές την εβδομάδα σε

 

ριφαμπουτίνης AUC:

καθορισμένες μέρες συνιστάται

 

 

σε ασθενείς στους οποίους η

 

Σε προηγούμενες μελέτες, η

δόση των 150 mg 3 φορές την

 

φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης

εβδομάδα δεν είναι ανεκτή. Θα

 

δεν μεταβλήθηκε με τη ριφαμπουτίνη.

πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η

 

 

δόση των 150 mg δύο φορές την

 

 

εβδομάδα μπορεί να μην

 

 

παρέχει τη βέλτιστη έκθεση σε

 

 

ριφαμπουτίνη ώστε να οδηγήσει

 

 

σε κίνδυνο ανοχής στη

 

 

ριφαμυκίνη και θεραπευτική

 

 

αποτυχία. Δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης για το

 

 

REYATAZ.

Ριφαμπικίνη

Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός

Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και

 

επαγωγέας του CYP3A4 και έχει

REYATAZ αντενδείκνυται

 

φανεί ότι προκαλεί μείωση της AUC

(βλέπε παράγραφο 4.3).

 

της αταζαναβίρης κατά 72%, που

 

 

μπορεί να επιφέρει ιολογική αποτυχία

 

 

και ανάπτυξη αντίστασης. Κατά τη

 

 

διάρκεια προσπαθειών αντιμετώπισης

 

 

της μειωμένης έκθεσης μέσω αύξησης

 

 

της δόσης του REYATAZ ή άλλων

 

 

αναστολέων πρωτεάσης με

 

 

ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε υψηλή

 

 

συχνότητα αντιδράσεων από το ήπαρ.

 

ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κουετιαπίνη

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

Η συγχορήγηση της

 

από το REYATAZ, οι συγκεντρώσεις

κουετιαπίνης με REYATAZ

 

της κουετιαπίνης αναμένεται να

αντενδείκνυται καθώς το

 

αυξηθούν.

REYATAZ μπορεί να αυξήσει

 

 

την τοξικότητα που σχετίζεται

 

 

με την κουετιαπίνη. Αυξημένες

 

 

συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης

 

 

στο πλάσμα μπορεί να

 

 

οδηγήσουν σε κώμα (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ

Ανταγωνιστές υποδοχέων H2

Χωρίς Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική

 

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη

Για ασθενείς που δε

συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως

λαμβάνουν τενοφοβίρη

Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

δισοπροξίλη φουμαρική, εάν

ημερησίως

Αταζαναβίρη Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

συγχορηγούνται 300 mg

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

REYATAZ μαζί με 100 mg

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓23% (↓32%

ριτοναβίρης και ανταγωνιστές

ημερησίως

↓14%)

των υποδοχέων Η2, τότε δεν

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓23% (↓33%

πρέπει να γίνεται υπέρβαση

 

↓12%)

δόσης ισοδύναμης προς 20 mg

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

φαμοτιδίνης δύο φορές

Σε υγιείς εθελοντές με αταζαναβίρη

/ριτοναβίρη σε αυξημένη δόση

ημερησίως. Εφόσον απαιτείται

400/100 mg εφάπαξ ημερησίως

 

υψηλότερη δόση ενός

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↔3% (↓14%

ανταγωνιστή των υποδοχέων Η2

ημερησίως

↑22%)

(π.χ. φαμοτιδίνη 40 mg δύο

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

φορές ημερησίως ή ισοδύναμο),

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

μπορεί να εξετασθεί η

 

 

περίπτωση αύξησης της δόσης

 

 

του συνδυασμού

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης από

 

 

300/100 mg σε 400/100 mg.

Με Τενοφοβίρη δισοπροξίλη

φουμαρική 300 mg εφάπαξ ημερησίως

 

 

 

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη

Για ασθενείς που λαμβάνουν

συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως

τενοφοβίρη δισοπροξίλη

Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓21% (↓34% ↓4%)

φουμαρική, εάν η

ημερησίως

*

REYATAZ/ριτοναβίρη με

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓21% (↓36% ↓4%)

τενοφοβίρη δισοπροξίλη

 

*

φουμαρική και έναν

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓19% (↓37% ↑5%)

ανταγωνιστή των υποδοχέων Η2

 

*

συγχορηγηθούν, συνιστάται μια

 

 

αύξηση της δόσης του

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓24% (↓36%

REYATAZ σε 400 mg με 100

ημερησίως

↓11%) *

mg ριτοναβίρη. Δεν πρέπει να

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓23% (↓36% ↓8%)

γίνεται υπέρβαση δόσης

 

*

ισοδύναμης προς 40 mg

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓25% (↓47% ↑7%)

φαμοτιδίνης δύο φορές

 

*

ημερησίως.

 

 

 

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε μια

 

αυξημένη δόση 400/100 mg εφάπαξ ημερησίως

 

Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↑18% (↑6,5%

 

ημερησίως

↑30%)*

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↑18% (↑6,7%

 

 

↑31%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↑24% (↑10% ↑39%)

 

 

*

 

 

 

 

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↔2,3% (↓13%

 

ημερησίως

↑10%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔5% (↓17%

 

 

↑8,4%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔1,3% (↓10%

 

 

↑15%) *

 

 

 

 

 

* Όταν συγκρίνεται με αταζαναβίρη

 

 

300 mg εφάπαξ ημερησίως με

 

 

ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως

 

 

και φουμαρική τενοφοβίρη

 

 

δισοπροξίλη 300 mg όλα ως εφάπαξ

 

 

δόση με τροφή. Όταν συγκρίνεται με

 

 

αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη

 

 

100 mg χωρίς τενοφοβίρη δισοπροξίλη

 

 

φουμαρική, οι συγκεντρώσεις της

 

 

αταζαναβίρης αναμένεται να μειωθούν

 

 

επιπλέον κατά περίπου 20%.

 

 

Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης

 

 

είναι η μειωμένη διαλυτότητα της

 

 

αταζαναβίρης, λόγω της αύξησης του

 

 

ενδογαστρικού pH από τους

 

 

αναστολείς Η2.

 

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων

 

 

 

 

 

Ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (πμ): 2 ώρα μετά την

Η συγχορήγηση REYATAZ με

ημερησίως

ομεπραζόλη

ριτοναβίρη και αναστολείς

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↓61% (↓65%

αντλίας πρωτονίων δε

ημερησίως με ριτοναβίρη

↓55%)

συνιστάται. Εφόσον ο

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↓66% (↓62%

συνδυασμός κριθεί

 

↓49%)

αναπόφευκτος, συστήνεται

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

στενή κλινική παρακολούθηση

 

 

σε συνδυασμό με αύξηση της

Ομεπραζόλη 20 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (πμ): 1 ώρα μετά την

δόσης του REYATAZ έως 400

ημερησίως

ομεπραζόλη

mg με 100 mg ριτοναβίρης. Δεν

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↓30% (↓43% ↓14%)

πρέπει να γίνεται υπέρβαση

ημερησίως με ριτοναβίρη

*

δόσεων αναστολέων της αντλίας

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↓31% (↓42% ↓17%)

πρωτονίων συγκρίσιμων με

 

*

ομεπραζόλη 20 mg (βλέπε

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)

παράγραφο 4.4).

 

*

 

 

* Όταν συγκρίνεται προς την

 

 

αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

 

 

ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg

 

 

εφάπαξ ημερησίως.

 

 

Η μείωση των AUC, Cmax και Cmin δεν

 

 

αντισταθμίστηκε όταν αυξημένη δόση

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης (400/100 mg

 

 

εφάπαξ ημερησίως) διαχωρίστηκε

 

 

χρονικά από την ομεπραζόλη κατά 12

 

 

ώρες. Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί,

 

 

παρόμοια αποτελέσματα αναμένονται

 

 

με άλλους αναστολείς της αντλίας

 

 

πρωτονίων. Αυτή η μείωση στην

 

 

έκθεση της αταζαναβίρης μπορεί να

 

 

επιδράσει αρνητικά στην

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

 

αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός της

 

 

αλληλεπίδρασης είναι μειωμένη

 

 

διαλυτότητα της αταζαναβίρης καθώς

 

 

το ενδογαστρικό pH αυξάνεται με τους

 

 

αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.

 

 

 

 

Αντιόξινα

 

 

 

 

 

Αντιόξινα και φαρμακευτικά

Οι μειωμένες συγκεντρώσεις της

Το REYATAZ πρέπει να

προϊόντα που περιέχουν

αταζαναβίρης στο πλάσμα μπορεί να

χορηγείται 2 ώρες πριν ή 1 ώρα

ρυθμιστές pH

είναι η συνέπεια του αυξημένου

μετά τα αντιόξινα ή τα

 

γαστρικού pH εφόσον αντιόξινα,

φαρμακευτικά προϊόντα με

 

συμπεριλαμβανομένων και

ρυθμιστή pH.

 

φαρμακευτικών προϊόντων με

 

 

ρυθμιστές pH, χορηγηθούν μαζί με

 

 

REYATAZ.

 

ΑΛΦΑ 1-ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

 

 

 

 

Αλφουζοσίνη

Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες

Η συγχορήγηση αλφουζοσίνης

 

συγκεντρώσεις αλφουζοσίνης που

με REYATAZ αντενδείκνυται

 

μπορούν να προκαλέσουν υπόταση. Ο

(βλέπε παράγραφο 4.3)

 

μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

 

 

αναστολή του CYP3A4 από το

 

 

REYATAZ και/ή τη ριτοναβίρη.

 

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βαρφαρίνη

Η συγχορήγηση με REYATAZ είναι

Συνιστάται η προσεκτική

 

δυνατόν να αυξήσει ή να μειώσει τις

παρακολούθηση του

 

συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης.

International Normalised Ratio

 

 

(INR) κατά τη διάρκεια της

 

 

θεραπείας με REYATAZ,

 

 

ιδιαίτερα κατά την έναρξη της

 

 

θεραπείας.

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Καρβαμαζεπίνη

Το REYATAZ μπορεί να αυξήσει τα

Η καρβαμαζεπίνη θα πρέπει να

 

επίπεδα της καρβαμαζεπίνης στο

χρησιμοποιείται με προσοχή σε

 

πλάσμα λόγω της αναστολής του

συνδυασμό με REYATAZ. Εάν

 

CYP3A4.

απαιτηθεί, παρακολουθήστε τις

 

Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής

συγκεντρώσεις της

 

της καρβαμαζεπίνης, δεν μπορεί να

καρβαμαζεπίνης στον ορό και

 

αποκλεισθεί μια μείωση στην έκθεση

προσαρμόστε τη δόση ανάλογα.

 

REYATAZ.

Θα πρέπει να ασκείται στενή

 

 

παρακολούθηση της ιολογικής

 

 

απόκρισης των ασθενών.

Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη

Η ριτοναβίρη μπορεί να μειώσει τα

Η φαινοβαρβιτάλη και η

 

επίπεδα της φαινυτοΐνης και/ή της

φαινυτοΐνη θα πρέπει να

 

φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα λόγω

χρησιμοποιούνται με προσοχή

 

της επαγωγής των CYP3A4 και

σε συνδυασμό με

 

CYP2C19.

REYATAZ/ριτοναβίρη.

 

Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής

 

 

της φαινυτοΐνης/φαινοβαρβιτάλης, δεν

Όταν ο συνδυασμός

 

μπορεί να αποκλεισθεί μια μείωση

REYATAZ/ριτοναβίρης

 

στην έκθεση στο REYATAZ.

συγχορηγείται είτε με

 

 

φαινυτοΐνη ή με

 

 

φαινοβαρβιτάλη, μπορεί να

 

 

απαιτηθεί μια προσαρμογή στη

 

 

δόση της φαινυτοΐνης ή της

 

 

φαινοβαρβιτάλης.

 

 

Θα πρέπει να ασκείται στενή

 

 

παρακολούθηση της ιολογικής

 

 

απόκρισης των ασθενών.

Λαμοτριγίνη

Η συγχορήγηση της λαμοτριγίνης και

Η λαμοτριγίνη θα πρέπει να

 

του συνδυασμού

χρησιμοποιείται με προσοχή με

 

REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να

το συνδυασμό

 

μειώσει τις συγκεντρώσεις της

REYATAZ/ριτοναβίρης.

 

λαμοτριγίνης στο πλάσμα λόγω της

Εάν απαιτηθεί, παρακολουθήστε

 

επαγωγής του UGT1A4.

 

 

τις συγκεντρώσεις της

 

 

λαμοτριγίνης και προσαρμόστε

 

 

τη δόση ανάλογα.

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚΑΙ

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

Αντινεοπλασματικά

 

 

 

 

 

Ιρινοτεκάνη

Η αταζαναβίρη αναστέλλει την UGT

Εφόσον συγχορηγηθεί

 

και μπορεί να παρεμβαίνει στο

REYATAZ με ιρινοτεκάνη, οι

 

μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης, με

ασθενείς πρέπει να

 

αποτέλεσμα αυξημένες τοξικότητες

παρακολουθούνται στενά για

 

της ιρινοτεκάνης.

ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές

 

 

με την ιρινοτεκάνη.

Ανοσοκατασταλτικά

 

 

 

 

 

Κυκλοσπορίνη

Οι συγκεντρώσεις αυτών των

Συνιστάται πιο συχνή

Τακρόλιμους

ανοσοκατασταλτικών μπορεί να

παρακολούθηση των

Σιρόλιμους

αυξηθούν όταν συγχορηγηθούν με

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

REYATAZ λόγω αναστολής του

αυτών των φαρμακευτικών

 

CYP3A4.

προϊόντων μέχρις ότου τα

 

 

επίπεδα στο πλάσμα έχουν

 

 

σταθεροποιηθεί.

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Αντιαρρυθμικά

Αμιωδαρόνη,

Οι συγκεντρώσεις αυτών των

Επιβάλλεται προσοχή και

Συστηματική λιδοκαΐνη,

αντιαρρυθμικών μπορεί να αυξηθούν

παρακολούθηση των

Κινιδίνη

όταν συγχορηγούνται με REYATAZ.

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης της

όταν είναι διαθέσιμη. Η

 

αμιωδαρόνης ή της συστηματικής

ταυτόχρονη χρήση κινιδίνης

 

λιδοκαΐνης/αταζαναβίρης είναι η

αντενδείκνυται (βλέπε

 

αναστολή του CYP3A. Η κινιδίνη έχει

παράγραφο 4.3).

 

στενό θεραπευτικό παράθυρο και

 

 

αντενδείκνυται λόγω δυνητικής

 

 

αναστολής του CYP3A από το

 

 

REYATAZ.

 

Αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου

 

 

 

 

 

Μπεπριδίλη

Το REYATAZ δεν πρέπει να

Η συγχορήγηση με μπεπριδίλη

 

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με

αντενδείκνυται (βλέπε

 

φαρμακευτικά προϊόντα που είναι

παράγραφο 4.3)

 

υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν

 

 

στενό θεραπευτικό δείκτη.

 

Διλτιαζέμη 180 mg εφάπαξ

Διλτιαζέμη AUC ↑125% (↑109%

Συνιστάται μια αρχική μείωση

ημερησίως

↑141%)

της δόσης κατά 50%, με

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Διλτιαζέμη Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

επακόλουθη τιτλοδότηση όπως

ημερησίως)

Διλτιαζέμη Cmin ↑142% (↑114%

απαιτείται και ΗΚΓ

 

↑173%)

παρακολούθηση.

 

Δεσακετυλο-διλτιαζέμη AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Δεσακετυλο-διλτιαζέμη Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Δεσακετυλο-διλτιαζέμη Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

 

 

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

 

 

αταζαναβίρης. Υπήρξε μια αύξηση

 

 

στο μέγιστο διάστημα PR σε σύγκριση

 

 

με μονοθεραπεία αταζαναβίρης. Η

 

 

συγχορήγηση διλτιαζέμης και

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν έχει

 

 

μελετηθεί. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης

 

 

διλτιαζέμης/αταζαναβίρης είναι η

 

 

αναστολή του CYP3A4.

 

Βεραπαμίλη

Οι συγκεντρώσεις ορού της

Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν

 

βεραπαμίλης μπορεί να αυξηθούν από

συγχορηγείται βεραπαμίλη με

 

το REYATAZ λόγω αναστολής του

REYATAZ.

 

CYP3A4.

 

ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Φλουτικαζόνη προπιονική

Τα επίπεδα πλάσματος της

Η ταυτόχρονη χορήγηση

ενδορρινική 50 µg 4 φορές

προπιονικής φλουτικαζόνης

REYATAZ/ριτοναβίρης και

ημερησίως για 7 ημέρες

αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ τα εγγενή

αυτών των γλυκοκορτικοειδών

(ριτοναβίρη 100 mg καψάκια

επίπεδα κορτιζόλης μειώθηκαν κατά

δεν συνιστάται εκτός εάν το

δύο φορές ημερησίως)

περίπου 86% (90% διάστημα

πιθανό όφελος της θεραπείας

 

εμπιστοσύνης 82-89%). Μεγαλύτερες

ξεπερνά τον κίνδυνο των

 

επιδράσεις μπορούν να αναμένονται

συστηματικών επιδράσεων των

 

όταν η προπιονική φλουτικαζόνη

κορτικοστεροειδών (βλέπε

 

εισπνέεται. Επιδράσεις συστηματικών

παράγραφο 4.4). Πρέπει να

 

κορτικοστεροειδών

εξετάζεται η περίπτωση μείωσης

 

συμπεριλαμβανομένου και του

της δόσης του

 

συνδρόμου Cushing και καταστολή

γλυκοκορτικοειδούς με στενή

 

των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί σε

παρακολούθηση τοπικών και

 

ασθενείς που ελάμβαναν ριτοναβίρη

συστηματικών επιδράσεων ή η

 

και εισέπνευσαν ή έλαβαν ενδορρινικά

αλλαγή σε ένα

 

προπιονική φλουτικαζόνη. Αυτό θα

γλυκοκορτικοειδές που δεν είναι

 

μπορούσε να συμβεί με άλλα

υπόστρωμα για το CYP3A4 (πχ,

 

κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται

beclomethasone). Επιπλέον, σε

 

μέσω της οδού του P450 3A, πχ,

περίπτωση διακοπής των

 

βουδεσονίδη. Τα αποτελέσματα της

γλυκοκορτικοειδών, μπορεί να

 

υψηλής συστηματικής έκθεσης της

πρέπει να γίνει σταδιακή μείωση

 

φλουτικαζόνης στα επίπεδα

της δόσης για μεγαλύτερο

 

πλάσματος της ριτοναβίρης είναι

χρονικό διάστημα.

 

ακόμη άγνωστα. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης είναι αναστολή του

 

 

CYP3A4.

 

ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

 

 

 

 

 

Αναστολείς PDE5

 

 

 

 

 

Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη,

Οι σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη και

Πρέπει να προειδοποιούνται οι

βαρδεναφίλη

βαρδεναφίλη μεταβολίζονται από το

ασθενείς για αυτές τις πιθανές

 

CYP3A4. Η συγχορήγηση με

παρενέργειες όταν

 

REYATAZ μπορεί να έχει

χρησιμοποιούν αναστολείς

 

αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις

PDE5 για στυτική

 

αναστολέων PDE5 και μια αύξηση

δυσλειτουργία με REYATAZ

 

των οφειλόμενων σε PDE5

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

ανεπιθύμητων ενεργειών,

Επίσης βλέπε ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ

 

περιλαμβανομένων υπότασης, οπτικών

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ σε

 

μεταβολών και πριαπισμού. Ο

αυτόν τον πίνακα για

 

μηχανισμός αυτής της

περισσότερες πληροφορίες

 

αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του

σχετικά με τη συγχορήγηση

 

CYP3A4.

REYATAZ με σιλδεναφίλη.

ΒΟΤΑΝΑ

 

 

 

 

 

Βότανο St. John’s (Hypericum

Η ταυτόχρονη χρήση του βοτάνου St.

Η συγχορήγηση REYATAZ με

perforatum)

John's με REYATAZ μπορεί να

προϊόντα που περιέχουν βότανο

 

αναμένεται ότι θα έχει ως αποτέλεσμα

St. John's αντενδείκνυται.

 

τη σημαντική μείωση των επιπέδων

 

 

πλάσματος της αταζαναβίρης. Το

 

 

αποτέλεσμα αυτό μπορεί να οφείλεται

 

 

σε επαγωγή του CYP3A4. Η υπάρχει

 

 

κίνδυνος απώλειας της θεραπευτικής

 

 

δράσης και η ανάπτυξη αντίστασης

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.3).

 

ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

Αιθινυλοιστραδιόλη 25 μg +

Αιθινυλοιστραδιόλη AUC ↓19%

Νοργεστιμάτη

(↓25% ↓13%)

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↓16% (↓26%

ημερησίως με ριτοναβίρη

↓5%)

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmin ↓37% (↓45%

 

↓29%)

 

Νοργεστιμάτη AUC ↑85% (↑67%

 

↑105%)

 

Νοργεστιμάτη Cmax ↑68% (↑51%

 

↑88%)

 

Νοργεστιμάτη Cmin ↑102% (↑77%

 

↑131%)

 

Ενώ η συγκέντρωση της

 

αιθινυλοιστραδιόλης αυξήθηκε με

 

μονοθεραπεία αταζαναβίρης, λόγω της

 

αναστολής και του UGT και του

 

CYP3A4 από την αταζαναβίρη, το

 

τελικό αποτέλεσμα της χορήγησης

 

αταζαναβίρης/ριτοναβίρης είναι η

 

μείωση των επιπέδων της

 

αιθινυλοιστραδιόλης, λόγω της

 

επαγωγικής επίδρασης της

 

ριτοναβίρης.

 

Η αύξηση στην έκθεση σε προγεστίνη

 

μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες

 

ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ.

 

αντίσταση στην ινσουλίνη,

 

δυσλιπιδαιμία, ακμή και κηλίδες),

 

επηρεάζοντας πιθανώς τη

 

συμμόρφωση.

Αιθινυλοιστραδιόλη 35 μg +

Αιθινυλοιστραδιόλη AUC ↑48%

νορεθινδρόνη

(↑31% ↑68%)

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↑15% (↓1%

ημερησίως)

↑32%)

 

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmin ↑91% (↑57%

 

↑133%)

 

Νορεθινδρόνη AUC ↑110% (↑68%

 

↑162%)

 

Νορεθινδρόνη Cmax ↑67% (↑42%

 

↑196%)

 

Νορεθινδρόνη Cmin ↑262% (↑157%

 

↑409%)

 

Η αύξηση στην έκθεση σε προγεστίνη

 

μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες

 

ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ.

 

αντίσταση στην ινσουλίνη,

 

δυσλιπιδαιμία, ακμή και κηλίδες),

 

επηρεάζοντας πιθανώς τη

 

συμμόρφωση.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ

Εφόσον χορηγείται από στόματος αντισύλληψη μαζί με REYATAZ/ριτοναβίρη, συνιστάται το από στόματος αντισυλληπτικό να περιέχει τουλάχιστον 30 μg αιθινυλοιστραδιόλης και να υπενθυμίζεται στην ασθενή η αυστηρή συμμόρφωση με αυτό το αντισυλληπτικό δοσολογικό σχήμα. Η συγχορήγηση REYATAZ/ριτοναβίρης και άλλων ορμονικών αντισυλληπτικών ή από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα άλλα από τη νοργεστιμάτη δεν έχει μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται. Συνιστάται εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης.

Αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA

 

 

 

 

Σιμβαστατίνη

Η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη

Η συγχορήγηση σιμβαστατίνης

Λοβαστατίνη

είναι ισχυρά εξαρτώμενες από το

ή λοβαστατίνης με REYATAZ

 

CYP3A4 για το μεταβολισμό τους και

αντενδείκνυται λόγω αυξημένου

 

η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί

κινδύνου μυοπάθειας

 

να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες

περιλαμβανομένης της

 

συγκεντρώσεις.

ραβδομυόλυσης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

Ατορβαστατίνη

Ο κίνδυνος μυοπάθειας

Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης

 

περιλαμβανομένης της

με REYATAZ δεν συνιστάται.

 

ραβδομυόλυσης μπορεί επίσης να

Εάν η χρήση της

 

αυξηθεί με ατορβαστατίνη, η οποία

ατορβαστατίνης κρίνεται

 

επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4.

αυστηρά απαραίτητη, η

 

 

χαμηλότερη δυνατή δόση

 

 

ατορβαστατίνης θα πρέπει να

 

 

χορηγείται με προσεκτική

 

 

παρακολούθηση της ασφάλειας

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Πραβαστατίνη

Αν και δεν έχει μελετηθεί, υπάρχει η

Πρέπει να επιδεικνύεται

Φλουβαστατίνη

πιθανότητα για αύξηση στην έκθεση

προσοχή.

 

πραβαστατίνης ή φλουβαστατίνης

 

 

όταν συγχορηγούνται με αναστολείς

 

 

πρωτεάσης. Η πραβαστατίνη δεν

 

 

μεταβολίζεται από το CYP3A4. Η

 

 

φλουβαστατίνη μεταβολίζεται μερικώς

 

 

από το CYP2C9.

 

ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΙ ΒΗΤΑ-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

 

 

 

 

Σαλμετερόλη

Η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί

Η συγχορήγηση σαλμετερόλης

 

να προκαλέσει αυξημένες

με REYATAZ δεν συνιστάται

 

συγκεντρώσεις σαλμετερόλης και

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

αύξηση των οφειλομένων στην

 

 

σαλμετερόλη ανεπιθύμητων

 

 

ενεργειών.

 

 

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

 

 

αναστολή του CYP3A4 από την

 

 

αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.

 

ΟΠΙΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Βουπρενορφίνη, εφάπαξ

Βουπρενορφίνη AUC ↑67%

Η συγχορήγηση με REYATAZ

ημερησίως, σταθερή δόση

Βουπρενορφίνη Cmax ↑37%

με ριτοναβίρη επιβάλλει κλινική

συντήρησης

Βουπρενορφίνη Cmin ↑69%

παρακολούθηση για καταστολή

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

 

και γνωσιακές επιδράσεις.

ημερησίως με ριτοναβίρη

Νορβουπρενορφίνη AUC ↑105%

Μπορεί να εξετασθεί η

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Νορβουπρενορφίνη Cmax ↑61%

περίπτωση μείωσης της δόσης

 

Νορβουπρενορφίνη Cmin ↑101%

της βουπρενορφίνης.

 

Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης

 

 

είναι η αναστολή CYP3A4 και

 

 

UGT1A1.

 

 

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

 

 

(όταν χορηγείται με ριτοναβίρη) δεν

 

 

επηρεάστηκαν σημαντικά.

 

Μεθαδόνη, σταθερή δόση

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

Δεν απαιτείται ρύθμιση

συντήρησης

επίδραση στις συγκεντρώσεις

δοσολογίας όταν η μεθαδόνη

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

μεθαδόνης. Δεδομένου ότι η χαμηλή

συγχορηγείται με REYATAZ.

ημερησίως)

δόση ριτοναβίρης (100 mg δύο φορές

 

 

ημερησίως) έχει αποδειχθεί ότι δεν

 

 

έχει σημαντική επίδραση στις

 

 

συγκεντρώσεις της μεθαδόνης, δεν

 

 

αναμένεται αλληλεπίδραση εάν η

 

 

μεθαδόνη συγχορηγείται με

 

 

REYATAZ, με βάση τα στοιχεία αυτά

 

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ

ΥΠΕΡΤΑΣΗ

 

 

 

 

Αναστολείς PDE5

 

 

 

 

 

Σιλδεναφίλη

Η συγχορήγηση με REYATAZ μπορεί

Μια ασφαλής και

 

να προκαλέσει αυξημένες

αποτελεσματική δόση σε

 

συγκεντρώσεις του αναστολέα PDE5

συνδυασμό με REYATAZ δεν

 

και αύξηση των οφειλομένων στον

έχει αποδειχθεί για σιλδεναφίλη

 

αναστολέα PDE5 ανεπιθύμητων

όταν χρησιμοποιείται για τη

 

ενεργειών.

θεραπεία της πνευμονικής

 

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

αρτηριακής υπέρτασης. Η

 

σιλδεναφίλη αντενδείκνυται

 

αναστολή του CYP3A4 από την

όταν χρησιμοποιείται για τη

 

αταζαναβίρη και/ή τη ριτοναβίρη.

θεραπεία της πνευμονικής

 

 

αρτηριακής υπέρτασης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βενζοδιαζεπίνες

 

 

 

 

 

Μιδαζολάμη

Η μιδαζολάμη και η τριαζολάμη

Η συγχορήγηση του REYATAZ

Τριαζολάμη

μεταβολίζονται εκτενώς από το

με τριαζολάμη ή από στόματος

 

CYP3A4. Η συγχορήγηση με

χορηγούμενη μιδαζολάμη

 

REYATAZ μπορεί να προκαλέσει

αντενδείκνυται (βλέπε

 

μεγάλη αύξηση στη συγκέντρωση

παράγραφο 4.3), ενώ πρέπει να

 

αυτών των βενζοδιαζεπινών. Δεν έχει

δίδεται προσοχή στη

 

διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης για

συγχορήγηση REYATAZ και

 

τη συγχορήγηση του REYATAZ με

παρεντερικής μιδαζολάμης. Σε

 

βενζοδιαζεπίνες. Με βάση τα στοιχεία

περίπτωση που το REYATAZ

 

άλλων αναστολέων CYP3A4, οι

συγχορηγείται με παρεντερική

 

συγκεντρώσεις πλάσματος της

μιδαζολάμη, πρέπει να γίνεται

 

μιδαζολάμης αναμένονται σημαντικά

σε μονάδα εντατικής θεραπείας

 

υψηλότερες όταν η μιδαζολάμη

(ΜΕΘ) ή παρόμοιο περιβάλλον,

 

χορηγείται από στόματος. Δεδομένα

που διασφαλίζει στενή κλινική

 

από την ταυτόχρονη χρήση

παρακολούθηση και κατάλληλη

 

παρεντερικής μιδαζολάμης με άλλους

ιατρική διαχείριση σε

 

αναστολείς πρωτεάσης υποδεικνύουν

περίπτωση αναπνευστικής

 

μια πιθανή αύξηση των επιπέδων της

καταστολής ή/και

 

παρατεταμένης καταστολής.

 

φορές.

Πρέπει να εξετάζεται η

 

 

περίπτωση ρύθμισης της δόσης

 

 

της μιδαζολάμης, ιδιαίτερα όταν

 

 

χορηγούνται περισσότερες της

 

 

μιας δόσεις.

Σε περίπτωση απόσυρσης της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.4)

Ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με εξαίρεση τα εξής:

δεν συνιστάται η συγχορήγηση με τενοφοβίρη, μποσεπρεβίρη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και βουπρενορφίνη.

δεν συνιστάται η συγχορήγηση με φαμοτιδίνη αλλά εάν είναι απαραίτητη, η αταζαναβίρη χωρίς ριτοναβίρη θα πρέπει να χορηγείται είτε 2 ώρες μετά τη φαμοτιδίνη, ή 12 ώρες πριν. Οι επιμέρους δόσεις της φαμοτιδίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τα 20 mg και η συνολική ημερήσια δόση της φαμοτιδίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg.

θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι

η συγχορήγηση βορικοναζόλης και REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

η συγχορήγηση φλουτικαζόνης και REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φλουτικαζόνης σε σχέση με τη χορήγηση φλουτικαζόνης μόνο

εάν χορηγηθεί ένα από στόματος αντισυλληπτικό μαζί με REYATAZ χωρίς ριτοναβίρη, το από στόματος αντισυλληπτικό συνιστάται να μην περιέχει περισσότερα από 30 µg αιθινυλοιστραδιόλης

δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λαμοτριγίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τα δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης

μεταξύ 300-1000) καταδεικνύουν την απουσία εμβρυοτοξικών συγγενών ανωμαλιών από τη χρήση της αταζαναβίρης. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η χρήση του REYATAZ με ριτοναβίρη θα μπορούσε να αποφασισθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν τα πιθανά οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.

Στην κλινική δοκιμή AI424-182, χορηγήθηκε REYATAZ/ριτοναβίρη (300/100 mg ή 400/100 mg) σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη σε 41 έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου. Οι έξι στις 20 (30%) γυναίκες σε REYATAZ/ριτοναβίρη 300/100 mg και οι 13 στις 21 (62%) γυναίκες σε REYATAZ/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού υπερχολερυθριναιμία. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης στην κλινική δοκιμή

AI424-182.

Η μελέτη αξιολόγησε 40 βρέφη που έλαβαν αντιρετροϊκή προφυλακτική θεραπεία (που δεν περιελάμβανε REYATAZ) και ήταν αρνητικά για HIV-1 DNA την ώρα της γέννησης ή/και τους πρώτους 6 μήνες μετά τον τοκετό. Τρία από τα 20 βρέφη (15%) γεννήθηκαν από γυναίκες που ελάμβαναν θεραπεία με REYATAZ/ριτοναβίρη 300/100 mg και τέσσερα από τα 20 βρέφη (20%) γεννήθηκαν από γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία με REYATAZ/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού χολερυθρίνη. Δεν υπήρξαν ενδείξεις παθολογικού ίκτερου και έξι από τα 40 βρέφη αυτής της μελέτης έλαβαν φωτοθεραπεία για 4 ημέρες το μέγιστο. Δεν υπήρξε αναφορά περιπτώσεων πυρηνικού ίκτερου στα νεογνά.

Για προτεινόμενες δόσεις βλέπε παράγραφο 4.2 και για φαρμακοκινητικά δεδομένα βλέπε παράγραφο

5.2.

Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η χορήγηση REYATAZ με ριτοναβίρη στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης θα επιδεινώσει τη φυσιολογική υπερχολερυθριναιμία και θα οδηγήσει σε πυρηνικό ίκτερο των νεογνών και των βρεφών. Κατά την προ του τοκετού περίοδο, θα πρέπει να εξετάζεται επιπλέον παρακολούθηση.

Θηλασμός

H αταζαναβίρη έχει ανιχνευθεί στο ανθρώπινο γάλα. Ως γενικός κανόνας, συνιστάται στις γυναίκες που έχουν λοίμωξη HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφύγουν τη μετάδοση του

HIV.

Γονιμότητα Σε μία μη κλινική μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, η

αταζαναβίρη τροποποίησε τον οιστρικό κύκλο χωρίς επίδραση στο ζευγάρωμα και στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήματα που περιλαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Το REYATAZ έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια σε θεραπεία συνδυασμού με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες 1.806 ενήλικων ασθενών, που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως (1.151 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 52 εβδομάδες και μέγιστη διάρκεια 152 εβδομάδες) ή REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως

(655 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων και μέγιστη διάρκεια 108 εβδομάδων).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως και των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως εκτός του ίκτερου και των αυξημένων επιπέδων ολικής χολερυθρίνης, που αναφέρθηκαν πιο συχνά με το REYATAZ μαζί με τη ριτοναβίρη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως ή REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιασδήποτε σοβαρότητας που αναφέρθηκαν πολύ συχνά με τουλάχιστον πιθανή σχέση με σχήματα που περιελάμβαναν REYATAZ και επιπλέον ένα ή περισσότερους NRTI ήταν ναυτία (20%), διάρροια (10%) και ίκτερος (13%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg, η συχνότητα του ίκτερου ήταν 19%. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, ο ίκτερος αναφέρθηκε εντός μερικών ημερών έως μερικών μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών για το REYATAZ βασίζεται σε δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία εμπειρία. Η συχνότητα ορίζεται με την ακόλουθη αλληλουχία: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού

όχι συχνές: υπερευαισθησία

συστήματος:

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και

όχι συχνές: σωματικό βάρος μειωμένο, αύξηση βάρους,

της θρέψης :

ανορεξία, όρεξη αυξημένη

Ψυχιατρικές διαταραχές:

όχι συχνές: κατάθλιψη, αποπροσανατολισμός, άγχος,

 

αϋπνία, διαταραχή ύπνου, ανώμαλα όνειρα

Διαταραχές του νευρικού

συχνές: κεφαλαλγία

συστήματος:

όχι συχνές: περιφερική νευροπάθεια, συγκοπή, αμνησία,

 

ζάλη, υπνηλία, δυσγευσία

Οφθαλμικές διαταραχές:

συχνές: ίκτερος των οφθαλμών

Καρδιακές διαταραχές:

όχι συχνές: πολύμορφη ταχυκαρδία δίκην ριπιδίουα

 

σπάνιες: παράταση OTcα, οίδημα, αίσθημα παλμών

Αγγειακές διαταραχές:

όχι συχνές: υπέρταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:

Διαταραχές του γαστρεντερικού:

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

όχι συχνές: δύσπνοια

συχνές: έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, δυσπεψία όχι συχνές: παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, διάταση κοιλίας,

αφθώδης στοματίτιδα, μετεωρισμός, ξηροστομία

συχνές: ίκτερος όχι συχνές: ηπατίτιδα, χολολιθίασηα, χολόστασηα

σπάνιες: ηπατοσπληνομεγαλία, χολοκυστίτιδαα

συχνές: εξάνθημα όχι συχνές: πολύμορφο ερύθημαα,β, τοξικό εξάνθημα

δέρματοςα,β, εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS)α,β, αγγειοοίδημαα, κνίδωση, αλωπεκία, κνησμός σπάνιες: σύνδρομο Stevens-

Johnsonα,βφλυκταινοπομφολυγώδες εξάνθημα, έκζεμα, αγγειοδιαστολή

όχι συχνές: μυϊκή ατροφία, αρθραλγία, μυαλγία σπάνιες: μυοπάθεια

όχι συχνές: νεφρολιθίασηα, αιματουρία, πρωτεϊνουρία, συχνουρία, διάμεση νεφρίτιδα σπάνιες: άλγος νεφρού

όχι συχνές: γυναικομαστία

συχνές: κόπωση όχι συχνές: θωρακικό άλγος, αίσθημα κακουχίας,

πυρεξία, εξασθένιση σπάνιες: διαταραχή βάδισης

α Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια της μετά την κυκλοφορία παρακολούθησης, όμως, οι συχνότητες εκτιμήθηκαν από έναν στατιστικό υπολογισμό βασισμένο στον συνολικό αριθμό ασθενών που εκτέθηκαν σε REYATAZ σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες και άλλες διαθέσιμες κλινικές δοκιμές (n=2.321).

β Βλέπε περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περισσότερες λεπτομέρειες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι Σωματικό βάρος και επίπεδα λιπιδίων στο αίμα και γλυκόζη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της

αντιρετροϊκής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια -έως-μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που

εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη θεραπείας με REYATAZ.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS) έχουν αναφερθεί με τη χρήση REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Η πιο συχνά αναφερθείσα εργαστηριακή ανωμαλία σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσολογικά σχήματα που περιλαμβάνουν REYATAZ και έναν ή περισσότερους NRTI ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη αναφερθείσα κατά κύριο λόγο ως αυξημένη έμμεση [μη συζευγμένη] χολερυθρίνη (87% Βαθμού 1, 2, 3 ή 4). Αύξηση Βαθμού 3 ή 4 της ολικής χολερυθρίνης σημειώθηκε στο 37% (6% Βαθμού 4). Μεταξύ των ασθενών με προηγούμενη θεραπεία, στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως, για διάμεση διάρκεια 95 εβδομάδων, το 53% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4. Μεταξύ των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως για διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων, το 48% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4 (βλέπε παράγραφο 4.4).

Άλλες χαρακτηριστικές κλινικές εργαστηριακές ανωμαλίες (Βαθμού 3 ή 4) που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών που ελάμβαναν δοσολογικά σχήματα που περιελάμβαναν REYATAZ και έναν ή περισσότερους NRTI περιλαμβάνουν: αυξημένη κινάση της κρεατίνης (7%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/γλουταμική-πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (ALT/SGPT) (5%), χαμηλά ουδετερόφιλα (5%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση/γλουταμική-οξαλοξική αμινοτρανσφεράση ορού (AST/SGOT) (3%), και αυξημένη λιπάση (3%).

Στο δύο τοις εκατό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ παρουσιάσθηκαν ταυτόχρονα αυξήσεις Βαθμού 3-4 ALT/AST και Βαθμού 3-4 ολικής χολερυθρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία κλινική μελέτη, τη μελέτη AI424-020, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως κάτω των 18 ετών, οι οποίοι έλαβαν ή τη σύνθεση της πόσιμης κόνεως ή τη σύνθεση των καψακίων, είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με REYATAZ 115 εβδομάδων. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτή τη μελέτη μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό των ενηλίκων. Και οι δύο ασυμπτωματικοί πρώτου βαθμού (23%) και δευτέρου βαθμού (1%) κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί αναφέρονταν σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η συχνότερα αναφερόμενη εργαστηριακή ανωμαλία σε παιδιατρικούς ασθενείς που τους χορηγείτο REYATAZ ήταν η αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (≥ 2,6 φορές ULN, Βαθμός 3-4) που εμφανίστηκε στο 45% των ασθενών.

Στις κλινικές μελέτες AI424-397 και AI424-451, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως κάτω των 11 ετών είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με πόσιμη κόνις REYATAZ 80 εβδομάδων. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτές τις μελέτες μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε προηγούμενες μελέτες με παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς. Οι συχνότερα αναφερόμενες εργαστηριακές ανωμαλίες σε παιδιατρικούς ασθενείς που τους χορηγούνταν πόσιμη κόνις REYATAZ ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη (≥ 2,6 φορές υψηλότερη από το ULN, Βαθμού 3-4, 16 %) και αυξημένη αμυλάση (Βαθμού 3-4, 33 %), η οποία γενικά ήταν μη παγκρεατικής προέλευσης. Αύξηση των επιπέδων ALT αναφέρθηκε πιο συχνά σε αυτές τις μελετες σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενήλικες.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C

Μεταξύ 1.151 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 177 ασθενείς είχαν συνοδό χρόνια ηπατίτιδα B ή C, και μεταξύ των 655 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 97 ασθενείς είχαν συνοδό χρόνια ηπατίτιδα Β ή C. Οι ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν αυξημένες

ηπατικές τρανσαμινάσες κατά την έναρξη της θεραπείας από αυτούς χωρίς χρόνια ιογενή ηπατίτιδα. Καμιά διαφορά δεν παρατηρήθηκε στη συχνότητα των αυξήσεων της χολερυθρίνης μεταξύ αυτών των ασθενών και εκείνων χωρίς ιογενή ηπατίτιδα. Η συχνότητα της εμφανιζόμενης κατά τη θεραπεία ηπατίτιδας ή αυξήσεων των τρανσαμινασών στους ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν συγκρίσιμες μεταξύ του REYATAZ και των συγκρινόμενων με αυτό θεραπευτικών σχημάτων (βλέπε παράγραφο

4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Ηεμπειρία σε ανθρώπους με οξεία λήψη υπερβολικής δοσολογίας του REYATAZ είναι περιορισμένη. Μεμονωμένες δόσεις έως 1.200 mg έχουν χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές χωρίς να εμφανισθούν συμπτωματικές δυσμενείς επιδράσεις. Σε υψηλές δόσεις που οδηγούν σε υψηλές εκθέσεις στο φάρμακο, μπορεί να εμφανισθούν ίκτερος, κυρίως οφειλόμενος στην έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία (χωρίς συνοδές αλλαγές στις εργαστηριακές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας) ή επιμηκύνσεις του διαστήματος PR (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ηαντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με REYATAZ πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ), καθώς και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Εάν ενδείκνυται, απομάκρυνση της μη απορροφηθείσας αταζαναβίρης μπορεί να επιτευχθεί με έμετο ή πλύση στομάχου. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί η χορήγηση ενεργού άνθρακα για να απομακρύνει το μη απορροφηθέν φάρμακο. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με REYATAZ. Αφού η αταζαναβίρη μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό από το ήπαρ και είναι εκτεταμένα συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι ωφέλιμη στην απομάκρυνση κατά σημαντικό βαθμό αυτού του φαρμάκου.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς της πρωτεάσης,

κωδικός ATC: J05A E08

Mηχανισμός δράσης:

Η αταζαναβίρη είναι ένας αναστολέας της πρωτεάσης (ΡΙ) του αζαπεπτιδίου του HIV-1. Η χημική ένωση εκλεκτικά αποκλείει την επεξεργασία των ιικών Gag-Pol πρωτεϊνών στα προσβεβλημένα από τον HIV-1 κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι το σχηματισμό ώριμων σωματίων του ιού και την προσβολή άλλων κυττάρων.

Αντι-ιική δραστηριότητα in vitro: η αταζαναβίρη εμφανίζει αντι-HIV-1 (συμπεριλαμβανομένων όλων των κλάδων που εξετάστηκαν) και αντι-HIV-2 δραστικότητα σε κυτταρική καλλιέργεια.

Αντοχή

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν αταζαναβίρη χωρίς ενίσχυση, η υποκατάσταση Ι50L, μερικές φορές σε συνδυασμό με μια αλλαγή Α71V, είναι η χαρακτηριστική υποκατάσταση αντοχής για την αταζαναβίρη. Τα επίπεδα αντοχής στην αταζαναβίρη κυμάνθηκαν από 3,5-πλάσια έως 29-πλάσια χωρίς ένδειξη φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής σε άλλους PI. Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν ενισχυμένη αταζαναβίρη, η υποκατάσταση Ι50L δεν εμφανίστηκε σε κανένα ασθενή χωρίς αρχικές

υποκαταστάσεις PI. Η υποκατάσταση N88S έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία στην αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη). Ενώ θα μπορούσε να συμβάλλει στη μειωμένη ευαισθησία στην αταζαναβίρη όταν συμβαίνει με άλλες υποκαταστάσεις πρωτεασών, σε κλινικές μελέτες η N88S από μόνη της, δεν οδηγεί πάντοτε σε φαινοτυπική αντίσταση στην αταζαναβίρη ή δεν έχει μια συνεπή επίδραση στην κλινική αποτελεσματικότητα.

Πίνακας 3. De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη αγωγή στους οποίους απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 138, 96 εβδομάδες)

Συχνότητα

de novo υποκατάσταση PI (n=26)α

>20%

καμιά

10-20%

καμιά

α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml).

Η υποκατάσταση M184I/V εμφανίστηκε σε 5/26 ασθενείς REYATAZ/ριτοναβίρης και 7/26 ασθενείς λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, με ιολογική αποτυχία.

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία

Στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας από τις Μελέτες 009, 043 και 045, 100 στελέχη ασθενών χαρακτηριζόμενων ως ιολογικές αποτυχίες σε θεραπεία που περιελάμβανε είτε αταζαναβίρη, αταζαναβίρη + ριτοναβίρη ή αταζαναβίρη + σακουιναβίρη προσδιορίσθηκαν να έχουν αναπτύξει αντοχή στην αταζαναβίρη. Από τα 60 στελέχη ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε είτε αταζαναβίρη ή αταζαναβίρη + ριτοναβίρη, 18 (30%) έδειξαν τον φαινότυπο I50L που περιγράφηκε προηγουμένως σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία.

Πίνακας 4. De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία στους οποίους απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 045, 48 εβδομάδες)

Συχνότητα

de novo υποκατάσταση PI (n=35)α,β

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml). β Δέκα ασθενείς είχαν αρχική φαινοτυπική αντοχή στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη (μεταβολή κατά φορές [FC]>5,2). Η ευαισθησία FC στην κυτταροκαλλιέργεια σε σχέση με την αναφορά του φυσικού τύπου προσδιορίστηκε με χρήση

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, Η.Π.Α.)

Καμιά από τις de novo υποκαταστάσεις (βλέπε Πίνακα 4) δεν είναι ειδικές για την αταζαναβίρη και πιθανόν να αντανακλούν επανεμφάνιση συσσωρευμένης αντοχής στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη του πληθυσμού με προηγούμενη θεραπεία της Μελέτης 045.

Η αντοχή στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας εμφανίζεται κυρίως δια της συσσώρευσης των κύριων και δευτερευόντων υποκαταστάσεων αντοχής που περιγράφηκαν προηγουμένως ότι ενέχονται στην αντοχή των αναστολέων της πρωτεάσης.

Κλινικά αποτελέσματα

Σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας

Ημελέτη 138 είναι μια διεθνής τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη ασθενών χωρίς προηγούμενη εμπειρία θεραπείας, που συνέκρινε REYATAZ/ριτοναβίρη (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως) με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως), το καθένα σε συνδυασμό με σταθερή δόση τενοφοβίρης δισοπροξίλης φουμαρικής /εμτρισιταβίνης (300 mg/200 mg δισκία εφάπαξ ημερησίως). Το σκέλος REYATAZ/ριτοναβίρης έδειξε παρόμοια (όχι κατώτερη) αντι- ιική αποτελεσματικότητα, συγκρινόμενος με τον βραχίονα λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, όπως αξιολογήθηκε από την αναλογία των ασθενών με HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα (Πίνακας 5).

Ηανάλυση των δεδομένων από 96 εβδομάδες θεραπείας κατέδειξε τη διάρκεια της αντι-ιικής δραστικότητας (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στη Μελέτη 138 α

 

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρηβ

 

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρηγ

 

(300 mg/100 mg εφάπαξ

 

(400 mg/100 mg δύο φορές

Παράμετρος

ημερησίως)

 

ημερησίως)

n=440

 

n=443

 

Εβδομάδα 48

Εβδομάδα 96

 

Εβδομάδα 48

Εβδομάδα 96

HIV RNA <50 αντίγραφα

/ml, %

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείςδ

 

Εκτίμηση διαφοράς

 

Εβδομάδα 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

 

[95% CI]δ

 

Εβδομάδα 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Ανάλυση κατά το

 

πρωτόκολλοε

(n=392στ)

(n=352)

 

(n=372)

(n=331)

Εκτίμηση διαφοράςε

 

Εβδομάδα 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

 

[95% CI]

 

Εβδομάδα 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

HIV RNA <50 αντίγραφα

/ml, % ανά Χαρακτηριστικό Αναφοράςδ

 

 

HIV RNA

 

 

 

 

 

<100.000

 

 

 

 

 

αντίγραφα/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

 

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100.000

74 (n=223)

74 (n=223)

 

72 (n=225)

66 (n=225)

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

Μέτρηση CD4

78 (n=58)

78 (n=58)

 

63 (n=48)

58 (n=48)

<50 κύτταρα/mm3

 

 

 

 

 

50 έως <100

76 (n=45)

71 (n=45)

 

69 (n=29)

69 (n=29)

κύτταρα/mm3

 

 

 

 

 

100 έως <200

75 (n=106)

71 (n=106)

 

78 (n=134)

70 (n=134)

κύτταρα/mm3

 

 

 

 

 

≥ 200 κύτταρα/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

 

80 (n=228)

69 (n=228)

Μέση Μεταβολή HIV RNA από την Αρχική Τιμή, log10 αντίγραφα/ml

 

Όλοι οι ασθενείς

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

 

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3

 

 

Όλοι οι ασθενείς

203 (n=370)

268 (n=336)

 

219 (n=363)

290 (n=317)

Μέση Μεταβολή CD4 από

την Αρχική Τιμή,

κύτταρα/mm3 ανά

Χαρακτηριστικό Αναφοράς

HIV RNA

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100.000

 

 

 

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

≥100.000

227 (n=187)

 

 

 

 

αντίγραφα/ml

 

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

α Η μέση τιμή αναφοράς των κυττάρων CD4 ήταν 214 κύτταρα/mm3 (εύρος 2 έως 810 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,94 log10 αντίγραφα/ml (εύρος 2,6 έως 5,88 log10 αντίγραφα/ml)

β REYATAZ/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως).

γ Λοπιναβίρη/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως).

δ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες.

ε Ανάλυση κατά το πρωτόκολλο: Αποκλειομένων των ασθενών που δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη και εκείνων με μείζονες αποκλίσεις από το πρωτόκολλο.

στ Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

Δεδομένα από την απόσυρση της ριτοναβίρης από το συνιστώμενο ενισχυμένο σχήμα της αταζαναβίρης (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4)

Μελέτη 136 (INDUMA)

Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη μετά από μία φάση επαγωγής διάρκειας 26 έως 30 εβδομάδων με REYATAZ 300 mg + ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως και δύο NRTI, το μη ενισχυμένο REYATAZ 400 mg άπαξ ημερησίως και δύο NRTI χορηγούμενα κατά τη διάρκεια μίας φάσης συντήρησης 48 εβδομάδων (n=87) επέδειξε παρόμοια αντι-ιική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το REYATAZ + ριτοναβίρη και δύο NRTI (n=85) σε άτομα με λοίμωξη από HIV με πλήρη καταστολή της αντιγραφής του HIV, όπως αξιολογήθηκε από το ποσοστό των ατόμων με HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml: 78% των ατόμων που έλαβαν μη ενισχυμένο

REYATAZ και δύο NRTI συγκριτικά με 75% των ατόμων που έλαβαν REYATAZ + ριτοναβίρη και δύο NRTI.

Σε έντεκα άτομα (13%) από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ και 6 άτομα (7%) από την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη παρατηρήθηκε ιολογική υποτροπή. Τέσσερα άτομα από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ και 2 άτομα από την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη είχαν HIV RNA > 500 αντίγραφα/ml κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης. Σε κανένα άτομο από καμία ομάδα δεν εμφανίστηκε αντοχή στους αναστολείς της πρωτεάσης. Σε 2 άτομα από την ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ και 1 άτομο από την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη ανιχνεύθηκε η υποκατάσταση M184V στην ανάστροφη μεταγραφάση, η οποία σχετίζεται με αντοχή στη λαμιβουδίνη και την εμτρισιταβίνη.

Τα περιστατικά διακοπής της θεραπείας στην ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ ήταν λιγότερα (1 έναντι 4 ατόμων στην ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη). Υπήρχαν λιγότερα περιστατικά υπερχολερυθριναιμίας και ίκτερου στην ομάδα που έλαβε μη ενισχυμένο REYATAZ σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε REYATAZ + ριτοναβίρη (18 και 28 άτομα, αντίστοιχα).

Σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία

Η μελέτη 045 είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη που συγκρίνει το συνδυασμό REYATAZ /ριτοναβίρης (300/100 mg εφάπαξ ημερησίως) και REYATAZ / σακουιναβίρης (400/1.200 mg εφάπαξ ημερησίως), προς το συνδυασμό λοπιναβίρη + ριτοναβίρη (400/100 mg συνδυασμού σταθερής δόσης δύο φορές ημερησίως), κάθε ένα σε συνδυασμό με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8) και έναν NRTI, σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία σε δύο ή περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα που περιελάμβαναν τουλάχιστον έναν PI, NRTI και NNRTI. Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο μέσος χρόνος προηγούμενης έκθεσης σε αντιρετροϊκή θεραπεία ήταν 138 εβδομάδες για τους PI, 281 εβδομάδες για τους NRTI και 85 εβδομάδες για τους NNRTI. Κατά την έναρξη, το 34% των ασθενών ελάμβαναν έναν PI και το 60% έναν NNRTI. Δέκα πέντε από τους 120 (13%) ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με REYATAZ + ριτοναβίρη και 17 από τους 123 (14%) των ασθενών στο σκέλος θεραπείας με λοπιναβίρη + ριτοναβίρη είχαν τέσσερις ή περισσότερες από τις PI υποκαταστάσεις L10, M46, I54, V82, I84 και L90. Τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών στη μελέτη αυτή είχαν ένα ιικό στέλεχος με λιγότερες από δύο υποκαταστάσεις NRTI.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρονικά μεσοσταθμισμένος μέσος όρος της διαφοράς της μεταβολής από την έναρξη του HIV RNA σε διάστημα 48 εβδομάδων (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Εβδομάδα 48α και την Εβδομάδα 96 (Μελέτη

045)

 

ATV/RTVβ (300 mg/

LPV/RTVγ (400 mg/

Χρονικά

 

μεσοσταθμισμένη

 

100 mg εφάπαξ

100 mg δύο φορές

Παράμετρος

διαφορά ATV/RTV-

ημερησίως)

ημερησίως)

 

LPV/RTV

 

n=120

n=123

 

[97,5% CIδ]

 

 

 

 

 

 

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

 

Μέση Μεταβολή

HIV RNA

από την Αρχική

Τιμή, log10

αντίγραφα/ml

 

 

Όλοι οι

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

ασθενείς

(n=90 ε)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNA <50

αντίγραφα/ml,

%ζ (ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)

 

 

Όλοι οι

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

ασθενείς

 

 

 

 

 

 

HIV RNA <50

αντίγραφα/ml

ανά επιλεγμένες

αρχικές

υποκαταστάσεις

PI,ζ, η %

 

(ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)

 

 

 

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3

Όλοι οι 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA

ασθενείς

α Η μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων κατά την έναρξη, ήταν 344 κύτταρα/mm3 (εύρος: 14 έως 1.543 κύτταρα/mm3) και το μέσο επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 4,4 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 2,6 έως 5,88 log10 αντίγραφα/ml).

β ATV/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως).

γ LPV/RTV με τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως).

δ Διάστημα εμπιστοσύνης.

ε Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

στ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες. Οι ανταποκρινόμενοι υπό LPV/RTV που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία πριν την Εβδομάδα 96 αποκλείονται από την ανάλυση της Εβδομάδας 96. Το ποσοστό των ασθενών με HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml ήταν 53% και 43% για ATV/RTV και 54% και 46% για LPV/RTV στις εβδομάδες 48 και 96 αντίστοιχα.

η Επιλεγμένες υποκαταστάσεις περιλαμβάνουν κάθε μεταβολή στις θέσεις L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, και L90 (0-2, 3, 4 ή περισσότερο) στην αρχική κατάσταση.

NA = μη εφαρμόσιμο.

Κατά τις 48 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές των επιπέδων HIV RNA από την αρχική κατάσταση για τους συνδυασμούς REYATAZ + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν παρόμοιες (μη κατωτερότητα). Ελήφθησαν συγκλίνοντα αποτελέσματα με την μέθοδο ανάλυσης της μεταφοράς της τελευταίας παρατήρησης (χρονικά μεσοσταθμισμένη διαφορά της μεταβολής 0,11, 97,5% διάστημα εμπιστοσύνης [-0,15, 0,36]). Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία, αποκλείοντας τις τιμές που έλειπαν, οι αναλογίες των ασθενών με HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml (< 50 αντίγραφα/ml) στο βραχίονα του σχήματος REYATAZ + ριτοναβίρη και στο σκέλος του σχήματος λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν 55% (40%) και 56% (46%), αντιστοίχως.

Κατά τις 96 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές του HIV RNA από την έναρξη για τους συνδυασμούς REYATAZ + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη πληρούσαν τα κριτήρια για μη- κατωτερότητα με βάση τις παρατηρηθείσες περιπτώσεις. Ελήφθησαν συνεπή αποτελέσματα με τη μέθοδο ανάλυσης της προώθησης της τελευταίας παρατήρησης. Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία, εξαιρώντας τις τιμές που λείπουν, τα ποσοστά των ασθενών με HIV RNA <400 αντίγραφα/ml (<50 αντίγραφα/ml) για το συνδυασμό REYATAZ + ριτοναβίρη ήταν 84% (72%) και για το συνδυασμό λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν 82% (72%). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι κατά τη στιγμή της ανάλυσης των 96 εβδομάδων, το 48% συνολικά των ασθενών παρέμεναν στη μελέτη.

Το σχήμα REYATAZ + σακουιναβίρη απεδείχθη υποδεέστερο του σχήματος λοπιναβίρη + ριτοναβίρη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, ασφάλειας, ανοχής και αποτελεσματικότητας του REYATAZ βασίζεται σε δεδομένα από την ανοικτού τύπου πολυκεντρική κλινική δοκιμή AI424-020 που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 21 ετών. Συνολικά σε αυτή τη μελέτη, 182 παιδιατρικοί ασθενείς (81 που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή και 101 που έχουν λάβει

αντιρετροϊκή αγωγή) έλαβαν εφάπαξ ημερησίως REYATAZ (σε μορφή καψακίου ή κόνεως), με ή χωρίς ριτοναβίρη, σε συνδυασμό με δύο NRTI.

Τα κλινικά δεδομένα που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη χρήση της αταζαναβίρης (με ή χωρίς ριτοναβίρη) σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 6 ετών.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρατηρήθηκαν στους 41 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών που έλαβαν καψάκια REYATAZ με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Για παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αγωγή, η μέτρηση της μέσης τιμής αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 344 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 800 κύτταρα/ mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4.67 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 3.70 έως 5.00 log10 αντίγραφα/ml). Για παιδιατρικούς ασθενείς που ήδη έχουν λάβει αγωγή, η μέτρηση της μέσης τιμής αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 522 κύτταρα/m3 (εύρος: 100 έως 1.157 κύτταρα/ mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του πλάσματος HIV-1 RNA ήταν 4.09 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 3.28 έως 5.00 log10 αντίγραφα/ml).

Πίνακας 7: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας (παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών) στην Εβδομάδα 48 (Μελέτη AI424-020)

 

Ασθενείς που δεν

Ασθενείς που έχουν

 

έχουν λάβει ξανά

 

αγωγή Καψάκια

ήδη λάβει αγωγή

Παράμετρος

REYATAZ

Καψάκια REYATAZ

/ριτοναβίρη

/ριτοναβίρη

 

 

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg

 

εφάπαξ ημερησίως)

εφάπαξ ημερησίως)

 

n=16

n=25

HIV RNA <50 αντίγραφα/ml, % α

 

 

Όλοι οι ασθενείς

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA <400 αντίγραφα/ml, % α

 

 

Όλοι οι ασθενείς

88 (14/16)

32 (8/25)

Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική

Τιμή, κύτταρα/mm3

 

Όλοι οι ασθενείς

293 (n=14β)

229 (n=14β)

HIV RNA <50 αντίγραφα/ml ανά επιλεγμένες αρχικές υποκαταστάσεις ΡΙ,γ %

(ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοιδ)

 

 

ΝΑ

27 (4/15)

NA

-

≥ 4

NA

0 (0/3)

α ΙΤΤ ανάλυση, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες β Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών.

γ PI μείζων L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI ελάσσων: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς με στοιχεία για την αντίσταση στην έναρξη της μελέτης NA = μη εφαρμόσιμο.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης αξιολογήθηκε σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων. Η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης δείχνει μια μη γραμμική κατανομή.

Απορρόφηση: σε ασθενείς με λοίμωξη HIV (n= 33, συνδυασμένες μελέτες), πολλαπλές δόσεις REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και με φαγητό έδωσαν μια γεωμετρική μέση (CV%) τιμή Cmax της αταζαναβίρης 4466 (42%) ng/ml, με χρόνο για το Cmax περίπου 2,5 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) Cmin και AUC της αταζαναβίρης ήταν

654 (76%) ng/ml και 44.185 (51%) ng•h/ml, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV (n=13), πολλαπλές δόσεις REYATAZ 400 mg (χωρίς ριτοναβίρη) άπαξ ημερησίως με τροφή έδωσαν μια γεωμετρική μέση τιμή (CV%) Cmax για την αταζαναβίρη 2.298 (71) ng/ml, με χρόνο έως τη Cmax περίπου 2,0 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) των Cmin και AUC για την αταζαναβίρη ήταν 120 (109) ng/ml και 14.874 (91) ng•h/ml, αντίστοιχα.

Επίδραση τροφής: η συγχορήγηση REYATAZ και ριτοναβίρης με φαγητό βελτιστοποιεί τη βιοδιαθεσιμότητα της αταζαναβίρης. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg REYATAZ και δόσης 100 mg ριτοναβίρης με ένα ελαφρύ γεύμα είχε ως αποτέλεσμα 33% αύξηση της AUC και 40% αύξηση της Cmax και της συγκέντρωσης 24 ώρου της αταζαναβίρης σε σύγκριση με τη κατάσταση νηστείας. Η συγχορήγηση με γεύμα υψηλό σε λιπαρά, δεν επηρέασε την AUC της αταζαναβίρης σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας και η Cmax ήταν εντός του 11% των τιμών νηστείας. Η συγκέντρωση 24-ώρου μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά αυξήθηκε κατά περίπου 33% λόγω καθυστερημένης απορρόφησης. Η μέση Tmax αυξήθηκε από 2,0 σε 5,0 ώρες. Η χορήγηση REYATAZ με ριτοναβίρη είτε με ελαφρύ γεύμα ή με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε το συντελεστή διακύμανσης για την AUC και την Cmax κατά περίπου 25% σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Για να ενισχυθεί η βιοδιαθεσιμότητα και να ελαχιστοποιηθεί η διακύμανση, το REYATAZ πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.

Κατανομή: η αταζαναβίρη δεσμευόταν περίπου κατά 86% από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού, για εύρος συγκεντρώσεων από 100 έως 10.000 ng/ml. Η αταζαναβίρη δεσμεύεται και από το άλφα-1- γλυκοπρωτεϊνικό οξύ (alpha-1-acid glycoprotein -AAG) και την λευκωματίνη σε παρόμοιο βαθμό (89% και 86%, αντίστοιχα, στα 1.000 ng/ml). Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα για 12 εβδομάδες, η αταζαναβίρη ανιχνεύθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και το σπέρμα.

Μεταβολισμός: μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro που χρησιμοποίησαν μικροσώμια ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4 σε οξυγονωμένους μεταβολίτες. Οι μεταβολίτες στη συνέχεια απεκκρίνονται στη χολή είτε ελεύθεροι είτε σαν γλυκουρονιδιωμένοι μεταβολίτες. Συμπληρωματικές, μικρότερης σημασίας μεταβολικές οδοί ήταν η Ν-απαλκυλίωση και η υδρόλυση. Δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες της αταζαναβίρης στο πλάσμα έχουν χαρακτηρισθεί. Κανένας μεταβολίτης δεν έδειξε αντι-ιική δράση in vitro.

Αποβολή: μετά από μία μόνη δόση 400-mg 14C-αταζαναβίρης, το 79% και το 13% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Το αναλλοίωτο φάρμακο αντιστοιχεί περίπου στο 20% και το 7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Η μέση απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμάκου στα ούρα ήταν 7% μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης 800 mg εφάπαξ ημερησίως. Στους ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV (n= 33, συνδυασμένες μελέτες) η μέση τιμή ημιζωής εντός του δοσολογικού διαστήματος για την αταζαναβίρη ήταν 12 ώρες στη σταθερή κατάσταση μετά από δόση 300 mg καθημερινά με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία: σε υγιή άτομα, η νεφρική απέκκριση της αμετάβλητης αταζαναβίρης ήταν περίπου το 7% της χορηγηθείσης δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για REYATAZ με ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Το REYATAZ (χωρίς ριτοναβίρη) έχει μελετηθεί σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=20), περιλαμβανομένων εκείνων σε αιμοδιύλιση, σε πολλαπλές δόσεις των 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Παρόλο που αυτή η μελέτη είχε κάποιους περιορισμούς (π.χ. δεν μελετήθηκαν οι συγκεντρώσεις του αδέσμευτου φαρμάκου), τα αποτελέσματα υπέδειξαν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της αταζαναβίρης

μειώθηκαν κατά 30% έως 50% σε ασθενείς που υπόκειντο σε αιμοδιύλιση, έναντι ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο μηχανισμός αυτής της μείωσης δεν είναι γνωστός. (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία: η αταζαναβίρη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Το REYATAZ (χωρίς ριτοναβίρη) έχει μελετηθεί σε ενήλικα άτομα με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (14 άτομα Κατηγορίας B κατά Child-Pugh και 2 άτομα Κατηγορίας C κατά Child- Pugh) μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 400 mg. Η μέση AUC(0-∞) ήταν κατά 42% μεγαλύτερη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία από ότι σε υγιή άτομα. Η μέση ημιζωή της αταζαναβίρης σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία ήταν 12,1 ώρες έναντι 6,4 ωρών σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης μετά από δόση 300 mg με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί. Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης με ή χωρίς ριτοναβίρη αναμένεται να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3

και 4.4).

Ηλικία/Φύλο: μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης διεξήχθη σε 59 υγιείς άνδρες και γυναίκες (29 νεαρής ηλικίας, 30 ηλικιωμένους). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική βασιζόμενες στην ηλικία ή το φύλο.

Φυλή: μια φαρμακοκινητική ανάλυση των δειγμάτων του πληθυσμού των κλινικών μελετών της Φάσης ΙΙ έδειξε ότι δεν υπάρχει επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης.

Κύηση:

Τα στοιχεία φαρμακοκινητικής από έγκυες γυναίκες με λοίμωξη ΗΙV που λαμβάνουν REYATAZ καψάκια με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Σταθερή κατάσταση της Φαρμακοκινητικής της Αταζαναβίρης με ριτοναβίρη σε Έγκυες Γυναίκες με λοίμωξη HIV σε μεταγευματική κατάσταση

 

αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg

 

 

 

 

Φαρμακοκινητική

2ο Tρίμηνο

3ο Tρίμηνο

Μετά τον τοκετόα

Παράμετρος

(n=9)

(n=20)

(n=36)

Cmax ng/mL

3729,09

3291,46

5649,10

Γεωμετρικός μέσος όρος

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/mL

34399,1

34251,5

60532,7

Γεωμετρικός μέσος όρος

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mLβ

663,78

668,48

1420,64

Γεωμετρικός μέσος όρος

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

α Οι μέγιστες συγκεντρώσεις και AUC της αταζαναβίρης βρέθηκαν να είναι περίπου 26-40% ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό (4-12 εβδομάδες) από εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης στο πλάσμα ήταν περίπου δύο φορές ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό συγκρινόμενες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV.

β Cmin είναι η συγκέντρωση 24 ώρες μετά τη δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχει μια τάση προς μια υψηλότερη κάθαρση στα μικρότερα παιδιά ύστερα από κανονικοποίηση ως προς το βάρος του σώματος. Ως αποτέλεσμα παρατηρείται μεγαλύτερη αναλογία μέγιστης προς κατώτατη τιμή, ωστόσο στις συνιστώμενες δόσεις, οι τιμές γεωμετρικού μέσου έκθεσης στην αταζαναβίρη (Cmin, Cmax και AUC) στους παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, που έγιναν σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους, τα σχετιζόμενα με την αταζαναβίρη ευρήματα γενικά περιορίζονταν στο ήπαρ και περιελάμβαναν γενικά ελάχιστες έως μέτριες αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού και των ηπατικών ενζύμων, σχηματισμό ηπατοκυτταρικών κενοτοπίων και υπερτροφία καθώς επίσης και μονοκυτταρική ηπατική νέκρωση στους θήλεις ποντικούς μόνο. Οι συστηματικές εκθέσεις της αταζαναβίρης σε ποντικούς (άρρενες), αρουραίους και σκύλους σε δόσεις που σχετίζονταν με ηπατικές μεταβολές ήταν τουλάχιστον ισοδύναμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ανθρώπους που τους χορηγήθηκε ημερήσια δόση 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Σε θηλυκούς ποντικούς, η έκθεση στην αταζαναβίρη σε δόση που προκάλεσε μονοκυτταρική νέκρωση, ήταν 12 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση που παρατηρείται σε ανθρώπους που τους χορηγήθηκαν 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Η χοληστερόλη ορού και η γλυκόζη ήταν ελάχιστα έως μέτρια αυξημένες στους αρουραίους αλλά όχι στους ποντικούς ή στους σκύλους.

Κατά τη διάρκεια μελετών in vitro, κλωνοποιημένος ανθρώπινος καρδιακός δίαυλος καλίου (hERG), ανεστάλη κατά 15% σε συγκέντρωση (30 μΜ) αταζαναβίρης, που αντιστοιχεί σε 30-πλάσια συγκέντρωση της ελεύθερης ουσίας στο Cmax των ανθρώπων. Παρόμοιες συγκεντρώσεις αταζαναβίρης αύξησαν κατά 13% τη διάρκεια του δυναμικού ενεργείας (APD90) σε μελέτη ινών Purkinje από κουνέλια. Ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις (φλεβοκομβική βραδυκαρδία, επιμήκυνση του διαστήματος PR, επιμήκυνση του διαστήματος QT και επιμήκυνση του συμπλέγματος QRS) παρατηρήθηκαν μόνο σε μια αρχική 2-εβδομάδων μελέτη από στόματος τοξικότητας που έγινε σε σκύλους. Μεταγενέστερες μελέτες από στόματος τοξικότητας 9- μηνών σε σκύλους δεν έδειξαν καμία ηλεκτροκαρδιογραφική αλλοίωση σχετιζόμενη με το φάρμακο. Η κλινική σημασία αυτών των μη κλινικών δεδομένων δεν είναι γνωστή. Πιθανές καρδιακές επιδράσεις του προϊόντος αυτού στους ανθρώπους δεν μπορεί να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Η πιθανότητα επιμήκυνσης του PR θα πρέπει να εξετάζεται σε περιπτώσεις λήψης υπερβολικής δόσης (βλέπε παράγραφο 4.9).

Σε μία μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης στους αρουραίους, η αταζαναβίρη άλλαξε τον οιστρικό κύκλο χωρίς επιδράσεις στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις σε αρουραίους ή κουνέλια σε δόσεις τοξικές για τις μητέρες. Σε κουνέλια που κυοφορούσαν, παρατηρήθηκαν μακροσκοπικές βλάβες του στομάχου και των εντέρων σε νεκρά ή ετοιμοθάνατα θηλυκά κουνέλια σε δόσεις για τη μητέρα 2-πλάσιες και 4-πλάσιες από την υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε στην τελική μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης. Στην εκτίμηση της προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, η αταζαναβίρη προκάλεσε παροδική μείωση του σωματικού βάρους στους απογόνους με δόση τοξική για τη μητέρα. Η συστηματική έκθεση στην αταζαναβίρη σε δόσεις που είχαν ως αποτέλεσμα τοξικότητα στη μητέρα ήταν τουλάχιστον ίση έως ελαφρώς μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους στους οποίους χορηγήθηκαν

400 mg εφάπαξ ημερησίως.

Η αταζαναβίρη ήταν αρνητική σε ένα προσδιορισμό ανάστροφης μετάλλαξης κατά Ames, αλλά προκάλεσε χρωμοσωμικές εκτροπές in vitro τόσο παρουσία όσο και απουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Σε μελέτες in vivo σε αρουραίους η αταζαναβίρη δεν προκάλεσε μικροπυρήνες στο μυελό τον οστών, βλάβη του DNA στο δωδεκαδάκτυλο (προσδιορισμός comet), ή μη προγραμματισμένη αποκατάσταση του DNA στο ήπαρ σε συγκεντρώσεις πλάσματος και ιστών μεγαλύτερες από αυτές που προκαλούσαν διαιρέσεις in vitro.

Σε μακροπρόθεσμες μελέτες καρκινογένεσης με την αταζαναβίρη σε ποντικούς και αρουραίους, παρατηρήθηκαν αυξημένα περιστατικά καλοηθών ηπατικών αδενωμάτων μόνο σε θηλυκούς ποντικούς. Τα αυξημένα περιστατικά των καλοηθών ηπατικών αδενωμάτων στους θηλυκούς ποντικούς ήταν πιθανώς απόρροια κυτταροτοξικών ηπατικών βλαβών που εκδηλώνονται με μονοκυτταρική νέκρωση και θεωρείται ότι δεν έχουν καμία σημασία για τους ανθρώπους στις προβλεπόμενες θεραπευτικές εκθέσεις. Δεν υπήρξαν ευρήματα ογκογένεσης σε αρσενικούς ποντικούς ή σε αρουραίους.

Η αταζαναβίρη αύξησε τη θολερότητα των κερατοειδών των βοοειδών σε μια in vitro μελέτη ερεθισμού του οφθαλμού, που δείχνει ότι μπορεί να είναι ερεθιστικό του οφθαλμού όταν έρχεται σε απ' ευθείας επαφή με τον οφθαλμό.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

REYATAZ 100 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου: κροσποβιδόνη, μονοϋδρική λακτόζη και στεατικό μαγνήσιο

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, ινδικοκαρμίνιο (E132) και διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Μπλε μελάνι που περιέχει: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, υδροξείδιο του αμμωνίου και ινδικοκαρμίνιο (Ε132)

Λευκό μελάνι που περιέχει: κόμμεα λάκκας, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), υδροξείδιο του αμμωνίου, προπυλενογλυκόλη και σιμεθικόνη

REYATAZ 150 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου: κροσποβιδόνη, μονοϋδρική λακτόζη και στεατικό μαγνήσιο

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, ινδικοκαρμίνιο (E132) και διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Μπλε μελάνι που περιέχει: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, υδροξείδιο του αμμωνίου και ινδικοκαρμίνιο (Ε132)

Λευκό μελάνι που περιέχει: κόμμεα λάκκας, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), υδροξείδιο του αμμωνίου, προπυλενογλυκόλη και σιμεθικόνη

REYATAZ 200 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου: κροσποβιδόνη, μονοϋδρική λακτόζη και στεατικό μαγνήσιο

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, ινδικοκαρμίνιο (E132) και διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Λευκό μελάνι που περιέχει: κόμμεα λάκκας, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), υδροξείδιο του αμμωνίου, προπυλενογλυκόλη και σιμεθικόνη

REYATAZ 300 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου: κροσποβιδόνη, μονοϋδρική λακτόζη και στεατικό μαγνήσιο

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, ερυθρό οξείδιο του σιδήρου, μέλαν οξείδιο του σιδήρου, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου, ινδικοκαρμίνιο (E132) και διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Λευκό μελάνι που περιέχει: κόμμεα λάκκας, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), υδροξείδιο του αμμωνίου, προπυλενογλυκόλη και σιμεθικόνη

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

REYATAZ 100 mg σκληρά καψάκια

Κάθε κουτί περιέχει μια φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), που κλείνει με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 60 σκληρά καψάκια.

Κάθε κουτί περιέχει 60 x 1 καψάκια: 10 κάρτες κυψελών των 6 x 1 καψακίων η κάθε μια σε διάτρητη κυψέλη Alu/Alu μιας μονάδας δόσης.

REYATAZ 150 mg σκληρά καψάκια

Κάθε κουτί περιέχει μια φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), που κλείνει με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 60 σκληρά καψάκια.

Κάθε κουτί περιέχει 60 x 1 καψάκια: 10 κάρτες κυψελών των 6 x 1 καψακίων η κάθε μια σε διάτρητη κυψέλη Alu/Alu μιας μονάδας δόσης.

REYATAZ 200 mg σκληρά καψάκια

Κάθε κουτί περιέχει μια φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), ή τρεις φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) που κλείνει με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 60 σκληρά καψάκια.

Κάθε κουτί περιέχει 60 x 1 καψάκια: 10 κάρτες κυψελών των 6 x 1 καψακίων η κάθε μια σε διάτρητη κυψέλη Alu/Alu μιας μονάδας δόσης.

REYATAZ 300 mg σκληρά καψάκια

Κάθε κουτί περιέχει μια φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), ή τρεις φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) που κλείνει με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 30 σκληρά καψάκια.

Κάθε κουτί περιέχει 30 x 1 καψάκια: 5 κάρτες κυψελών των 6 x 1 καψακίων η κάθε μια σε διάτρητη κυψέλη Alu/Alu μιας μονάδας δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/267/001-006, 008-011

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2009

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{ΜΜ/ΕΕΕΕ}

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

REYATAZ 50 mg πόσιμη κόνις

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φακελίσκος 1,5 g πόσιμης κόνεως περιέχει 50 mg αταζαναβίρη (ως θειικό άλας)

Έκδοχο με γνωστή δράση: 63 mg ασπαρτάμης, 1305,15 mg σακχαρόζης ανά φακελίσκο (1,5 g πόσιμης κόνεως).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμη κόνις Υπόλευκη έως ανοικτού κίτρινου χρώματος κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ο πόσιμη κόνις REYATAZ, συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με λοίμωξη HIV-1 ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg (βλέπε παράγραφο 4.2).

Με βάση τα διαθέσιμα ιολογικά και κλινικά δεδομένα από τους ενήλικες ασθενείς, δεν αναμένεται κανένα όφελος σε ασθενείς με στελέχη ανθεκτικά σε πολλαπλούς αναστολείς της πρωτεάσης (≥ 4 PI μεταλλάξεις). Η επιλογή του REYATAZ σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας θα πρέπει να βασισθεί σε ατομικό έλεγχο ιικής αντοχής και στο ιστορικό θεραπείας του ασθενούς (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ηθεραπεία θα πρέπει να αρχίζει από ένα γιατρό έμπειρο στη διαχείριση της λοίμωξης HIV.

Δοσολογία

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg)

Οι δόσεις της πόσιμης κόνεως αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης για παιδιατρικούς ασθενείς βασίζονται στο σωματικό βάρος όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η πόσιμη κόνις REYATAZ πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ριτοναβίρη και πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή.

Πίνακας 1: Δόση πόσιμης κόνεως REYATAZ με ριτοναβίρη για παιδιατρικούς ασθενείςα (ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg)

Βάρος σώματος (kg)

REYATAZ δόση εφάπαξ

ριτοναβίρη δόση εφάπαξ

ημερησίως

ημερησίως

 

5 έως κάτω από 15

200 mg (4 φακελίσκοιβ)

80 mgγ

15 έως κάτω από 35

250 mg (5 φακελίσκοιβ)

80 mgγ

τουλάχιστον 35

300 mg (6 φακελίσκοιβ)

100 mgδ

α Οι συστάσεις όσον αφορά το χρόνο χορήγησης και τις μέγιστες δόσεις των συγχορηγούμενων αναστολέων της αντλίας πρωτονίων και ανταγωνιστών των υποδοχέων H2 στους ενήλικες, ισχύουν και για τους παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.5).

β Κάθε φακελίσκος περιέχει 50 mg atazanavir. γ Πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης.

δ Πόσιμο διάλυμα ή καψάκιο/δισκίο ριτοναβίρης.

Διατίθενται καψάκια REYATAZ για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 6 ετών που ζυγίζουν τουλάχιστον 15 kg και οι οποίοι μπορούν να καταπίνουν καψάκια (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα καψάκια REYATAZ). Ενθαρρύνεται η μεταπήδηση από REYATAZ πόσιμη κόνι σε καψάκια REYATAZ αμέσως μόλις οι ασθενείς έχουν τη δυνατότητα με συνέπεια να καταπίνουν τα καψάκια.

Κατά τη μεταπήδηση από τη μία σύνθεση στην άλλη, ενδέχεται να χρειαστεί αλλαγή της δόσης. Συμβουλευτείτε το δοσολογικό πίνακα για τη συγκεκριμένη σύνθεση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα καψάκια REYATAZ).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Το REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ελαφρά έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το REYATAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4,4 και 5.2).

Κύηση και Λοχεία

Κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης:

Το REYATAZ 300 mg μαζί με ριτοναβίρη 100 mg μπορεί να μην παρέχει επαρκή έκθεση στην αταζαναβίρη, ιδιαίτερα αν η δραστικότητα της αταζαναβίρης ή ολόκληρου του σχήματος μπορεί να κατασταλεί λόγω ανοχής στο φάρμακο. Καθώς υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα και λόγω της διακύμανσης μεταξύ των ασθενών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο Παρακολούθησης της Θεραπευτικής Αγωγής (ΠΘΑ) για να διασφαλιστεί η επαρκής έκθεση.

Ο κίνδυνος μιας επιπλέον μείωσης της έκθεσης στην αταζαναβίρη αναμένεται όταν η αταζαναβίρη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν την έκθεση της (π.χ., τενοφοβίρη ή ανταγωνιστές υποδοχέων Η2).

Εάν απαιτείται τενοφοβίρη ή ένας ανταγωνιστής υποδοχέων Η2, μπορεί να εξετασθεί με ΠΘΑ μια αύξηση της δόσης σε REYATAZ 400 mg με ριτοναβίρη 100 mg (βλέπε παραγράφους 4.6

και 5.2).

Δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται το REYATAZ με ριτοναβίρη σε εγκύους ασθενείς οι οποίες λαμβάνουν ταυτόχρονα τενοφοβίρη και ένα ανταγωνιστή υποδοχέων Η2.

Κατά τη διάρκεια της λοχείας:

Μετά την πιθανή μείωση της έκθεσης στην αταζαναβίρη κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου, οι εκθέσεις σε αταζαναβίρη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων μηνών μετά τον τοκετό (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνεπώς, ασθενείς στην περίοδο λοχείας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος, οι ασθενείς σε λοχεία θα πρέπει να ακολουθούν την ίδια σύσταση δοσολογίας όπως και οι μη εγκυμονούσες ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για συγχορήγηση που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την έκθεση στην αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών)

Το REYATAZ δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών και δεν συνιστάται λόγω του πιθανού κινδύνου για πυρηνικό ίκτερο.

Τρόπος χορήγησης Για χρήση από στόματος.

Η πόσιμη κόνις REYATAZ θα πρέπει να λαμβάνεται/χορηγείται μαζί με τροφή (π.χ. σάλτσα μήλου ή γιαούρτι) ή ροφήματα (π.χ. γάλα, βρεφικό γάλα ή νερό) για βρέφη που μπορούν να πιουν υγρά από κύπελλο. Για βρέφη μικρής ηλικίας (κάτω των 6 μηνών) που δεν μπορούν να φάνε στερεά τροφή ή να πιουν υγρά από κύπελλο, η πόσιμη κόνις REYATAZ θα πρέπει να αναμειγνύεται με βρεφικό γάλα και να δίδεται με μία σύριγγα ταΐσματος, η οποία διατίθεται στα φαρμακεία. Η χορήγηση του REYATAZ μαζί με βρεφικό γάλα χρησιμοποιώντας μπιμπερό δεν συνιστάται καθώς ενδέχεται να μη χορηγηθεί ολόκληρη η δόση.

Για λεπτομέρειες σχετικά με την παρασκευή και τη χορήγηση της πόσιμης κόνεως REYATAZ και για Οδηγίες Χρήσης, ανατρέξτε στην παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Συγχορήγηση με σιμβαστατίνη ή λοβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.5)

Συνδυασμός με ριφαμπικίνη με συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με τον αναστολέα PDE5 σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH) (βλέπε παράγραφο 4.5). Για συγχορήγηση της σιλδεναφίλης για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του ισόμορφου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 και έχουν στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ., κουετιαπίνη, αλφουζοσίνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη από στόματος (για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλέπε παράγραφο 4.5) και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, μεθυλεργονοβίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν βότανο St. John´s (Hypericum perforatum) (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊκή θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις για την αποφυγή της μετάδοσης σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Η συγχορήγηση του REYATAZ με ριτοναβίρη σε δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg εφάπαξ ημερησίως δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ριτοναβίρης μπορεί να αλλοιώσει το προφίλ ασφαλείας της αταζαναβίρης (επιδράσεις στην καρδιά, υπερχολερυθριναιμία) και επομένως δεν συνιστάται. Μόνο όταν η αταζαναβίρη με τη ριτοναβίρη συγχορηγούνται με την εφαβιρένζη, μια αύξηση δόσης της ριτοναβίρης στα 200 mg ημερησίως θα μπορούσε να εξετασθεί. Σε αυτή την περίπτωση, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση (βλέπε Αλληλεπιδράσεις με άλλα Φαρμακευτικά Προϊόντα παρακάτω).

Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του REYATAZ δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με σημαντικές

υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C στους οποίους χορηγείται αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντι-ιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε να προσφύγετε επίσης και στη σχετική Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στους ασθενείς αυτούς, θα πρέπει να εξετάζεται η αναστολή ή διακοπή της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.2

και 5.2).

Παράταση του διαστήματος QT

Έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες ασυμπτωματικές παρατάσεις του διαστήματος PR με το REYATAZ σχετιζόμενες με τη δόση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος PR. Στους ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακός ή σύνθετος σκελικός αποκλεισμός), το REYATAZ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο όταν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 5.1). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί όταν συνταγογραφείται το REYATAZ σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επιμηκύνουν το διάστημα QT και/ή σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (βραδυκαρδία, συγγενές παρατεταμένο QT, ηλεκτρολυτικές διαταραχές

(βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Αιμορροφιλικοί ασθενείς

Σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β υποβαλλόμενους σε θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης, έχουν γίνει αναφορές για αυξημένη αιμορραγική διάθεση, περιλαμβανομένων αυτόματων δερματικών αιματωμάτων και αιμάρθρων. Σε ορισμένους ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, η θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή άρχισε εκ νέου, αν είχε διακοπεί. Έχει υποστηριχθεί ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση, αν και ο μηχανισμός της δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να προκύψει μια αύξηση βάρους και στα

επίπεδα λιπιδίων του αίματος και της γλυκόζης. Τέτοιες μεταβολές μπορεί εν μέρει να σχετίζονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Για τα λιπίδια, υπάρχουν μερικές φορές στοιχεία για επίδραση της θεραπείας, ενώ για την αύξηση βάρους δεν υπάρχει ισχυρή ένδειξη που να την συσχετίζει με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων αίματος και της γλυκόζης γίνεται αναφορά στις καθορισμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την θεραπεία HIV. Οι διαταχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται με τον κατάλληλο κλινικό τρόπο.

Στις κλινικές μελέτες, το REYATAZ (με ή χωρίς ριτοναβίρη) έχει αποδειχθεί ότι επάγει την δυσλιπιδαιμία σε μικρότερη έκταση από τις ουσίες με τις οποίες συγκρίθηκε.

Υπερχολερυθριναιμία Αναστρέψιμες αυξήσεις της έμμεσης (μη συζευγμένης) χολερυθρίνης σχετιζόμενης με την

παρεμπόδιση της UDP-glucurinosyl transferase (UGT) συνέβησαν σε ασθενείς που ελάμβαναν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών που συμβαίνουν με αυξημένη χολερυθρίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ θα πρέπει να αξιολογούνται για εναλλακτικές αιτιολογίες. Εναλλακτική αντιρετροϊκή θεραπεία για το REYATAZ μπορεί να εξετασθεί

εάν ο ίκτερος ή ο ίκτερος του σκληρού χιτώνα του ματιού είναι μη αποδεκτός από έναν ασθενή. Η μείωση της δόσης της αταζαναβίρης δεν συνιστάται διότι μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη ανθεκτικότητας.

Η ινδιναβίρη σχετίζεται επίσης με έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία λόγω της παρεμπόδισης της UGT. Οι συνδυασμοί του REYATAZ και της ινδιναβίρης δεν έχουν μελετηθεί και η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Χολολιθίαση

Έχει αναφερθεί χολολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα χολολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Νεφρολιθίαση

Έχει αναφερθεί νεφρολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Σε μερικές περιπτώσεις, η νεφρολιθίαση έχει συσχετισθεί με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα νεφρολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχει επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν στο πλαίσιο της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια -έως-μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που

εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη θεραπείας με REYATAZ.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία REYATAZ. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημάδια και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Το REYATAZ θα πρέπει να διακόπτεται εάν αναπτυχθεί σοβαρό εξάνθημα.

Τα καλύτερα αποτελέσματα στον έλεγχο αυτών των ενεργειών προέρχονται από την έγκαιρη διάγνωση και την άμεση διακοπή οποιωνδήποτε υπόπτων φαρμάκων. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή DRESS σχετιζόμενα με τη χρήση του REYATAZ, δεν θα πρέπει να ξαναρχίσει το REYATAZ.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ο συνδυασμός του REYATAZ με ατορβαστατίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του REYATAZ με νεβιραπίνη ή εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον απαιτείται η συγχορήγηση του REYATAZ με έναν ΝΝRΤΙ, θα μπορούσε να εξετασθεί η περίπτωση αύξησης της δόσης τόσο του REYATAZ όσο και της ριτοναβίρης σε 400 mg και 200 mg, αντιστοίχως, σε συνδυασμό με εφαβιρένζη, υπό στενή κλινική παρακολούθηση.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η συγχορήγηση του REYATAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι αναστολείς PDE5 που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας: ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν συνταγογραφούνται PDE5 αναστολείς (σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, ή βαρδεναφίλη) για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν REYATAZ σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Η συγχορήγηση του REYATAZ με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με PDE5 όπως υπόταση, οπτικές μεταβολές και πριαπισμό (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και REYATAZ με ριτοναβίρη δε συνιστάται, εκτός εάν η αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης.

Στη πλειοψηφία των ασθενών, αναμένεται μια μείωση στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη όσο και σε αταζαναβίρη. Αναμένεται σημαντική αύξηση στις εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό αριθμό ασθενών που δεν έχουν λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση REYATAZ/ριτοναβίρης και φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηταυτόχρονη χρήση της σαλμετερόλης και του συνδυασμού REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να προκαλέσει αυξημένες καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη σαλμετερόλη. Η συγχορήγηση σαλμετερόλης και REYATAZ δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηαπορρόφηση της αταζαναβίρης μπορεί να μειωθεί σε καταστάσεις όπου το γαστρικό pH αυξάνεται ανεξαρτήτως αιτίας.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του REYATAZ με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφόσον κριθεί ότι ο συνδυασμός του REYATAZ με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων είναι αναπόφευκτος, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση σε συνδυασμό με αύξηση της δόσης του REYATAZ σε 400 mg με 100 mg ριτοναβίρης˙ δεν πρέπει να υπερβαίνονται δόσεις αναστολέων της αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμες με 20 mg ομεπραζόλης.

Η συγχορήγηση REYATAZ/ριτοναβίρης και άλλων ορμονικών αντισυλληπτικών ή από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεσταγόνα άλλα από τη νοργεστιμάτη δεν έχει μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ασφάλεια

Ασυμπτωματική παράταση του διαστήματος PR ήταν συχνότερη σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενηλίκους. Ο ασυμπτωματικός πρώτου και δευτέρου βαθμού αποκλεισμός AV αναφέρθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος PR. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακός αποκλεισμός ή σύνθετος σκελικός αποκλεισμός), το REYATAZ πρέπει

να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν του κινδύνου. Προτείνεται καρδιακός έλεγχος που βασίζεται στην παρουσία κλινικών ευρημάτων (π.χ., βραδυκαρδία).

Αποτελεσματικότητα

Η αταζαναβίρη/ριτοναβίρη δεν είναι αποτελεσματική σε ιικά στελέχη που περιλαμβάνουν πολλαπλές μεταλλάξεις αντίστασης.

Έκδοχα

Φαινυλκετονουρία

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Κωδικός ATC: "J05AE08"

  • Atazanavir mylan - J05AE08

Η πόσιμη κόνις REYATAZ περιέχει ασπαρτάμη ως γλυκαντικό παράγοντα. Η ασπαρτάμη αποτελεί πηγή φαινυλαλανίνης και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να μην είναι κατάλληλη για άτομα με φαινυλκετονουρία.

Διαβητικός πληθυσμός

Η πόσιμη κόνις REYATAZ περιέχει 1305,15 mg σακχαρόζης ανά φακελίσκο. Για τη συνιστώμενη παιδιατρική δοσολογία, η πόσιμη κόνις REYATAZ περιέχει 3915,45 mg σακχαρόζης ανά 150 mg αταζαναβίρης, 5220,60 mg σακχαρόζης ανά 200 mg αταζαναβίρης, 6525,75 mg σακχαρόζης ανά 250 mg αταζαναβίρης και 7830,90 mg σακχαρόζης ανά 300 mg αταζαναβίρης. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν το REYATAZ και η ριτοναβίρη συγχορηγούνται, το μεταβολικό προφίλ αλληλεπίδρασης με φάρμακα για τη ριτοναβίρη μπορεί να επικρατήσει διότι η ριτοναβίρη είναι πιο δραστικός αποκλειστής του CYP3A4 από την αταζαναβίρη. Θα πρέπει να συμβουλευθείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριτοναβίρη πριν από την έναρξη της θεραπείας με REYATAZ και ριτοναβίρη.

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP3A4. Αναστέλλει τη λειτουργία του CYP3A4. Γι' αυτό τo REYATAZ μαζί με ριτοναβίρη αντενδείκνυται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη: αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη, τριαζολάμη, από στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη και αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, συγκεκριμένα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αταζαναβίρης/ριτοναβίρης και αναστολέων πρωτεάσης, αντιρετροϊκών παραγόντων εκτός από αναστολείς πρωτεάσης και άλλων μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνονται στους παρακάτω πίνακες (η αύξηση σημειώνεται ως “↑”, η μείωση ως “↓” και η απουσία μεταβολής ως “↔”). Εάν υπάρχουν, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% (CI) εμφανίζονται σε παρενθέσεις. Οι μελέτες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 διενεργήθηκαν σε υγιή άτομα εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά. Είναι σημαντικό ότι πολλές από τις μελέτες διεξήχθησαν χωρίς ενίσχυση της αταζαναβίρης, που δεν είναι το εγκεκριμένο θεραπευτικό της σχήμα.

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του REYATAZ και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικά προϊόντα ανά

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις για τη

θεραπευτική κατηγορία

 

συγχορήγηση

 

 

 

ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ

 

 

Αναστολείς πρωτεάσης: Η συγχορήγηση του REYATAZ με ριτοναβίρη και άλλους αναστολείς της πρωτεάσης δεν έχει μελετηθεί αλλά αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στους άλλους αναστολείς της πρωτεάσης. Συνεπώς, τέτοια συγχορήγηση δεν συνιστάται.

Ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC: ↑250% (↑144%

Χρησιμοποιείται ριτοναβίρη

ημερησίως

↑403%)*

100 mg εφάπαξ ημερησίως για

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη Cmax: ↑120% (↑56%

την ενίσχυση της

ημερησίως)

↑211%)*

φαρμακοκινητικής της

Μελέτες που διεξήχθησαν σε

Αταζαναβίρη Cmin: ↑713% (↑359%

αταζαναβίρης.

↑1339%)*

 

ασθενείς με λοίμωξη HIV

* Σε μία συνδυασμένη ανάλυση, ο

 

 

 

 

συνδυασμός αταζαναβίρης 300 mg και

 

 

ριτοναβίρης 100 mg (n=33)

 

 

συγκρίθηκε με αταζαναβίρη 400 mg

 

 

χωρίς ριτοναβίρη (n=28).

 

 

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης μεταξύ

 

 

της αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης

 

 

είναι η αναστολή του CYP3A4.

 

Ινδιναβίρη

Η ινδιναβίρη σχετίζεται με έμμεση μη

Η συγχορήγηση

 

συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία

REYATAZ/ριτονβίρης και

 

λόγω αναστολής της UGT.

ινδιναβίρης δεν συνιστάται

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί

αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης

(NRTI)

 

 

 

Λαμιβουδίνη 150 mg δύο

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

Με βάση αυτά τα δεδομένα και

φορές ημερησίως +

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

επειδή η ριτοναβίρη δεν

ζιδοβουδίνη 300 mg δύο φορές

λαμιβουδίνης και της ζιδοβουδίνης.

αναμένεται να έχει σημαντική

ημερησίως

 

επίδραση στην

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

 

φαρμακοκινητική των NRTI, η

ημερησίως)

 

συγχορήγηση του συνδυασμού

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης με αυτά

 

 

τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν

 

 

αναμένεται να μεταβάλλει

 

 

σημαντικά την έκθεση των

 

 

συγχορηγούμενων

 

 

φαρμακευτικών προϊόντων.

Αβακαβίρη

Η συγχορήγηση του συνδυασμού

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης με αβακαβίρη

 

 

δεν αναμένεται να μεταβάλλει

 

 

σημαντικά την έκθεση της

 

 

αβακαβίρης.

 

Διδανοσίνη (δισκία με

Αταζαναβίρη, ταυτόχρονη χορήγηση

Η διδανοσίνη πρέπει να

ρύθμιση pH)

με ddI+d4T (σε νηστεία)

λαμβάνεται σε κατάσταση

200 mg/σταβουδίνη 40 mg, και

Αταζαναβίρη AUC ↓87% (↓92%

νηστείας 2 ώρες μετά τη λήψη

τα δύο εφάπαξ δόση

↓79%)

του συνδυασμού

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη Cmax ↓89% (↓94%

REYATAZ/ριτοναβίρης με

δόση)

↓82%)

τροφή. Η συγχορήγηση του

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

συνδυασμού

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

Αταζαναβίρη, χορηγηθείσα 1 ώρα

σταβουδίνη δεν αναμένεται να

 

μετά από ddI+d4T (σε νηστεία)

μεταβάλλει σημαντικά την

 

Αταζαναβίρη AUC ↔3% (↓36%

έκθεση της σταβουδίνης.

 

↑67%)

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

 

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

 

 

μειώθηκαν σημαντικά όταν

 

 

συγχορηγήθηκε με διδανοσίνη (δισκία

 

 

με ρύθμιση pH) και σταβουδίνη. Ο

 

 

μηχανισμός δράσης συνίσταται σε

 

 

μειωμένη διαλυτότητα της

 

 

αταζαναβίρης αυξανομένου του pH,

 

 

που σχετίζεται με την παρουσία

 

 

αντιόξινου παράγοντα στα δισκία

 

 

διδανοσίνης.

 

 

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

 

 

επίδραση στις συγκεντρώσεις

 

 

διδανοσίνης και σταβουδίνης.

 

Διδανοσίνη (καψάκια

Διδανοσίνη (με τροφή)

 

γαστροανθεκτικά) 400 mg

Διδανοσίνη AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

 

εφάπαξ δόση

Διδανοσίνη Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

 

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Διδανοσίνη Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

 

ημερησίως με ριτοναβίρη

 

 

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

 

 

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

 

 

αταζαναβίρης όταν χορηγήθηκε με

 

 

γαστροανθεκτική διδανοσίνη, όμως η

 

 

χορήγηση με την τροφή μείωσε τις

 

 

συγκεντρώσεις της διδανοσίνης.

 

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη

Αταζαναβίρη AUC ↓22% (↓35% ↓6%)

 

φουμαρική 300 mg εφάπαξ

*

 

ημερησίως

Αταζαναβίρη Cmax ↓16% (↓30%

 

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

↔0%) *

 

ημερησίως με ριτοναβίρη

Αταζαναβίρη Cmin ↓23% (↓43% ↑2%)

 

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

*

 

Μελέτες που διεξήχθησαν σε

* Σε μία συνδυασμένη ανάλυση

 

ασθενείς με λοίμωξη HIV

διαφόρων κλινικών μελετών, οι

 

 

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη 300/100 mg

 

 

συγχορηγούμενα με τενοφοβίρη

 

 

δισοπροξίλη φουμαρική 300 mg

 

 

(n=39) συγκρίθηκε αταζαναβίρη

 

 

/ριτοναβίρη 300/100 mg (n=33).

 

 

Η αποτελεσματικότητα

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης σε

 

 

συνδυασμό με τενοφοβίρη

 

 

δισοπροξίλη φουμαρική σε ασθενείς

 

 

με προηγούμενη εμπειρία θεραπείας

 

 

καταδείχθηκε στην κλινική μελέτη 045

 

 

και σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη

 

 

θεραπεία στην κλινική μελέτη 138

 

 

(βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Ο

 

 

μηχανισμός της αλληλεπίδρασης

 

 

μεταξύ της αταζαναβίρης και της

 

 

τενοφοβίρης δισοπροξίλης

 

 

φουμαρικής είναι άγνωστος.

 

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική

Οι ασθενείς πρέπει να

φουμαρική 300 mg εφάπαξ

AUC ↑37% (↑30% ↑45%)

παρακολουθούνται στενά για

ημερησίως

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική

ανεπιθύμητες ενέργειες

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)

σχετιζόμενες με την

ημερησίως με ριτοναβίρη

Τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική

τενοφοβίρη,

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)

συμπεριλαμβανομένων και

 

 

νεφρικών διαταραχών.

Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της

ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI)

 

 

 

 

Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο

Η συγχορήγηση της

ημερησίως

με τροφή

εφαβιρένζης με το συνδυασμό

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↔0%(↓9%

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν

ημερησίως με ριτοναβίρη

↑10%)*

συνιστάται (βλέπε

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↑17% (↑8% ↑27%)

παράγραφο 4.4)

 

*

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓42% (↓51% ↓31%)

 

 

*

 

 

 

 

Εφαβιρένζη 600 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (μμ): όλο χορηγούμενο

 

ημερησίως

με τροφή

 

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↔6% (↓10%

 

ημερησίως με ριτοναβίρη

↑26%) */**

 

200 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔12% (↓16%

 

 

↑49%) */**

 

 

* Όταν συγκρίνεται με REYATAZ

 

 

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

 

 

ημερησίως το βράδυ χωρίς

 

 

εφαβιρένζη. Η μείωση αυτή στην Cmin

 

 

της αταζαναβίρης, μπορεί να έχει

 

 

αρνητική επίδραση στην

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

 

αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης εφαβιρένζης/

 

 

αταζαναβίρης είναι η επαγωγή του

 

 

CYP3A4.

 

 

** Με βάση ιστορική σύγκριση.

 

Νεβιραπίνη 200 mg δύο φορές

Νεβιραπίνη AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Η συγχορήγηση της νεβιραπίνης

ημερησίως

Νεβιραπίνη Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

με το συνδυασμό

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Νεβιραπίνη Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν

ημερησίως με ριτοναβίρη

 

συνιστάται (βλέπε

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη AUC ↓19% (↓35% ↑2%)

παράγραφο 4.4)

Μελέτη που διεξήχθη σε

*

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔2% (↓15%

 

ασθενείς με λοίμωξη HIV

↑24%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)

 

 

*

 

 

*Όταν συγκριθεί με REYATAZ

 

 

300 mg και ριτοναβίρη 100 mg χωρίς

 

 

νεβιραπίνη. Η μείωση αυτή στην Cmin

 

 

της αταζαναβίρης, μπορεί να έχει

 

 

αρνητική επίδραση στην

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

 

αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης της νεβιραπίνης/

 

 

αταζαναβίρης είναι η επαγωγή του

 

 

CYP3A4.

 

Αναστολείς της Ενσωματάσης

 

 

 

 

 

Ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο

Ραλτεγκραβίρη AUC ↑41%

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

φορές ημερησίως

Ραλτεγκραβίρη Cmax ↑24%

δοσολογίας για τη

(αταζαναβίρη/ριτοναβίρη)

Ραλτεγκραβίρη C12hr ↑77%

ραλτεγκραβίρη.

 

Ο μηχανισμός είναι η αναστολή του

 

 

ενζύμου UGT1A1.

 

Αναστολείς της Πρωτεάσης HCV

 

 

 

 

 

Μποσεπρεβίρη 800 mg τρεις

μποσεπρεβίρη AUC ↔5%

φορές ημερησίως

μποσεπρεβίρη Cmax ↔7%

(αταζαναβίρη

μποσεπρεβίρη Cmin ↔18%

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg

 

εφάπαξ ημερησίως)

αταζαναβίρη AUC ↓ 35%

 

αταζαναβίρη Cmax ↓ 25%

 

αταζαναβίρη Cmin ↓ 49%

 

ριτοναβίρη AUC ↓ 36%

 

ριτοναβίρη Cmax ↓ 27%

 

ριτοναβίρη Cmin ↓ 45%

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

Η συγχορήγηση της αταζαναβίρης/ριτοναβίρης με μποσεπρεβίρη είχε σαν αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση της αταζαναβίρης, η οποία μπορεί να συσχετισθεί με χαμηλότερη αποτελεσματικότητα και απώλεια του ελέγχου του HIV. Αυτή η συγχορήγηση θα μπορούσε να εκτιμηθεί κατά περίπτωση εάν θεωρηθεί απαραίτητο, σε ασθενείς με κατεσταλμένα ιικά φορτία HIV και με ιικά στελέχη HIV χωρίς κάποια πιθανολογούμενη αντοχή στο θεραπευτικό σχήμα HIV. Δικαιολογείται αυξημένη κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση αναφορικά με την καταστολή του HIV.

Κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο

Κλαριθρομυκίνη AUC ↑94% (↑75%

Δεν μπορεί να γίνει σύσταση

φορές ημερησίως

↑116%)

μείωσης της δόσης. Συνεπώς

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Κλαριθρομυκίνη Cmax ↑50% (↑32%

εάν ο συνδυασμός

ημερησίως)

↑71%)

REYATAZ/ριτοναβίρης

 

Κλαριθρομυκίνη Cmin ↑160% (↑135%

συγχορηγείται με

 

↑188%)

κλαριθρομυκίνη, πρέπει να

 

14-OH κλαριθρομυκίνη

επιδεικνύεται προσοχή.

 

 

 

14-OH κλαριθρομυκίνη AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH κλαριθρομυκίνη Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH κλαριθρομυκίνη Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Αταζαναβίρη AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Μείωση της δόσης της

 

 

κλαριθρομυκίνης μπορεί να έχει ως

 

 

αποτέλεσμα συγκεντρώσεις της 14-

 

 

ΟΗ κλαριθρομυκίνης χαμηλότερες

 

 

των θεραπευτικών. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης

 

 

κλαριθρομυκίνης/αταζαναβίρης είναι

 

 

η αναστολή του CYP3A4.

 

 

 

 

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ

 

 

Κετοκοναζόλη 200 mg εφάπαξ

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

Η κετοκοναζόλη και η

ημερησίως

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

ιτρακοναζόλη πρέπει να

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

αταζαναβίρης.

χρησιμοποιούνται προσεκτικά

ημερησίως)

 

με REYATAZ/ριτοναβίρη. Οι

Ιτρακοναζόλη

Η ιτρακοναζόλη, όπως η

υψηλές δόσεις κετοκοναζόλης

 

κετοκοναζόλη, είναι ισχυρός

και ιτρακοναζόλης

 

αναστολέας καθώς και υπόστρωμα του

(> 200 mg/ημέρα) δε

 

CYP3A4.

συνιστώνται.

 

Με βάση δεδομένα που ελήφθησαν

 

 

από άλλους ενισχυμένους αναστολείς

 

 

πρωτεάσης και κετοκοναζόλη, όπου η

 

 

AUC της κετοκοναζόλης έδειξε

 

 

αύξηση κατά το 3πλάσιο, το

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρη αναμένεται να

 

 

αυξήσει τις συγκεντρώσεις της

 

 

κετοκοναζόλης ή της ιτρακοναζόλης.

 

 

 

 

Βορικοναζόλη 200 mg δύο

Βορικοναζόλη AUC ↓33% (↓42%

Η συγχορήγηση της

φορές ημερησίως

↓22%)

βορικοναζόλης με το

(αταζαναβίρη

Βορικοναζόλη Cmax ↓10% (↓22%

συνδυασμό

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg

↓4%)

REYATAZ/ριτοναβίρης δε

εφάπαξ ημερησίως)

Βορικοναζόλη Cmin ↓39% (↓49%

συνιστάται, εκτός εάν η

 

↓28%)

αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου

Ασθενείς με τουλάχιστον ένα

 

για τον ασθενή δικαιολογεί τη

λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.

 

χρήση βορικοναζόλης (βλέπε

 

Αταζαναβίρη AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

παράγραφο 4.4).

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

Τη στιγμή που απαιτείται

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓20 % (↓28 %

 

↓10%)

θεραπεία με βορικοναζόλη,

 

 

πρέπει να πραγματοποιηθεί

 

 

προσδιορισμός του γονότυπου

 

Ριτοναβίρη AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

του CYP2C19, αν είναι εφικτό.

 

Ριτοναβίρη Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

Συνεπώς, αν ο συνδυασμός είναι

 

Ριτοναβίρη Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

 

 

αναπόφευκτος, γίνονται οι

 

Στη πλειοψηφία των ασθενών με

ακόλουθες συστάσεις σύμφωνα

 

τουλάχιστον ένα λειτουργικό αλλήλιο

με την κατάσταση CYP2C19:

 

CYP2C19, αναμένεται μια μείωση

- σε ασθενείς με τουλάχιστον

 

στις εκθέσεις τόσο σε βορικοναζόλη

 

όσο και σε αταζαναβίρη.

ένα λειτουργικό αλλήλιο

 

 

CYP2C19, συνιστάται στενή

Βορικοναζόλη 50 mg δύο

Βορικοναζόλη AUC ↑561% (↑451%

κλινική παρακολούθηση για την

φορές ημερησίως

↑699%)

μείωση αποτελεσματικότητας

(αταζαναβίρη

Βορικοναζόλη Cmax ↑438% (↑355%

τόσο της βορικοναζόλης

300 mg/ριτοναβίρη 100 mg

↑539%)

(κλινικά σημάδια) όσο και της

εφάπαξ ημερησίως)

Βορικοναζόλη Cmin ↑765% (↑571%

αταζαναβίρης (ιολογική

Ασθενείς χωρίς ένα λειτουργικό

↑1.020%)

ανταπόκριση).

 

-σε ασθενείς χωρίς ένα

αλλήλιο CYP2C19

 

 

Αταζαναβίρη AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19,

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓19% (↓34%

συνιστάται στενή κλινική και

 

↔0,2%)

εργαστηριακή παρακολούθηση

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓31 % (↓46 %

για ανεπιθύμητες ενέργειες που

 

↓13%)

σχετίζονται με τη βορικοναζόλη

 

 

Αν ο προσδιορισμός του

 

Ριτοναβίρη AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

γονότυπου δεν είναι εφικτός, θα

 

Ριτοναβίρη Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

πρέπει να υπάρχει πλήρης

 

Ριτοναβίρη Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

παρακολούθηση της ασφάλειας

 

Αναμένεται σημαντική αύξηση στις

και της αποτελεσματικότητας.

 

 

 

εκθέσεις σε βορικοναζόλη σε μικρό

 

 

αριθμό ασθενών που δεν έχουν

 

 

λειτουργικό αλλήλιο CYP2C19.

 

 

 

 

Φλουκοναζόλη 200 mg

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της

εφάπαξ ημερησίως

και της φλουκοναζόλης δεν

δοσολογίας για το συνδυασμό

(αταζαναβίρη 300 mg και

μεταβλήθηκαν σημαντικά όταν

REYATAZ/ριτοναβίρης και τη

ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

συγχορηγήθηκε

φλουκοναζόλη.

ημερησίως)

REYATAZ/ριτοναβίρη με

 

 

φλουκοναζόλη.

 

ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ

 

 

 

 

 

Ριφαμπουτίνη 150 mg δύο

Ριφαμπουτίνη AUC ↑48% (↑19%

Όταν συγχορηγείται ο

φορές την εβδομάδα

↑84%) **

συνδυασμός

(αταζαναβίρη 300 mg και

Ριφαμπουτίνη Cmax ↑149% (↑103%

REYATAZ/ριτοναβίρης, η

ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ

↑206%) **

συνιστώμενη δόση της

ημερησίως)

Ριφαμπουτίνη Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)

ριφαμπουτίνης είναι 150 mg

 

**

3 φορές την εβδομάδα σε

 

 

καθορισμένες μέρες (για

 

25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC

παράδειγμα Δευτέρα-Τετάρτη-

 

↑990% (↑714% ↑1361%) **

Παρασκευή). Αυξημένη

 

25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmax

παρακολούθηση των

 

↑677% (↑513% ↑883%) **

ανεπιθύμητων ενεργειών που

 

25-O- δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmin

σχετίζονται με τη ριφαμπουτίνη

 

↑1045% (↑715% ↑1510%) **

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

ουδετεροπενίας και της

 

** Όταν συγκρίνεται με τη

ραγοειδίτιδας επιβάλλεται λόγω

 

ριφαμπουτίνη 150 mg εφάπαξ

της αναμενόμενης αύξησης στην

 

ημερησίως μόνο. Σύνολο

έκθεση σε ριφαμπουτίνη.

 

ριφαμπουτίνης και 25-O-δεσακετυλο-

Περαιτέρω μείωση της δόσης

 

ριφαμπουτίνης AUC:

της ριφαμπουτίνης στα 150 mg

 

 

δύο φορές την εβδομάδα σε

 

Σε προηγούμενες μελέτες, η

καθορισμένες μέρες συνιστάται

 

φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης

σε ασθενείς στους οποίους η

 

δεν μεταβλήθηκε με τη ριφαμπουτίνη.

δόση των 150 mg 3 φορές την

 

 

εβδομάδα δεν είναι ανεκτή. Θα

 

 

πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η

 

 

δόση των 150 mg δύο φορές την

 

 

εβδομάδα μπορεί να μην

 

 

παρέχει τη μέγιστη έκθεση σε

 

 

ριφαμπουτίνη ώστε να οδηγήσει

 

 

σε κίνδυνο ανοχής στη

 

 

ριφαμυκίνη και θεραπευτική

 

 

αποτυχία. Δεν απαιτείται

 

 

ρύθμιση της δόσης για το

 

 

συνδυασμό

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης.

Ριφαμπικίνη

Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός

Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και

 

επαγωγέας του CYP3A4 και έχει

REYATAZ με συγχορηγούμενη

 

φανεί ότι προκαλεί μείωση της AUC

χαμηλή δόση ριτοναβίρης

 

της αταζαναβίρης κατά 72%, που

αντενδείκνυται (βλέπε

 

μπορεί να επιφέρει ιολογική αποτυχία

παράγραφο 4.3).

 

και ανάπτυξη αντίστασης. Κατά τη

 

 

διάρκεια προσπαθειών αντιμετώπισης

 

 

της μειωμένης έκθεσης μέσω αύξησης

 

 

της δόσης του REYATAZ ή άλλων

 

 

αναστολέων πρωτεάσης με

 

 

ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε υψηλή

 

 

συχνότητα αντιδράσεων από το ήπαρ.

 

ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κουετιαπίνη

Λόγω της αναστολής του CYP3A4

Η συγχορήγηση του

 

από το REYATAZ, οι συγκεντρώσεις

συνδυασμού

 

της κουετιαπίνης αναμένεται να

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

αυξηθούν.

κουετιαπίνη αντενδείκνυται

 

 

καθώς μπορεί να αυξήσει την

 

 

τοξικότητα που σχετίζεται με

 

 

την κουετιαπίνη. Αυξημένες

 

 

συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης

 

 

στο πλάσμα μπορεί να

 

 

οδηγήσουν σε κώμα (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ

 

 

 

 

Ανταγωνιστές υποδοχέων H2

 

 

 

 

 

Χωρίς Τενοφοβίρη

 

 

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη

Για ασθενείς που δε

συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως

λαμβάνουν τενοφοβίρη, εάν

Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

συγχορηγούνται 300 mg

ημερησίως

Αταζαναβίρη Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

REYATAZ μαζί με 100 mg

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

ριτοναβίρης και ανταγωνιστές

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓23% (↓32%

των υποδοχέων Η2, τότε δεν

ημερησίως

↓14%)

πρέπει να γίνεται υπέρβαση

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓23% (↓33%

δόσης ισοδύναμης προς 20 mg

 

↓12%)

φαμοτιδίνης δύο φορές

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

ημερησίως. Εφόσον απαιτείται

Σε υγιείς εθελοντές με αταζαναβίρη

/ριτοναβίρη σε αυξημένη δόση

υψηλότερη δόση ενός

400/100 mg εφάπαξ ημερησίως

 

ανταγωνιστή των υποδοχέων Η2

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↔3% (↓14%

(π.χ. φαμοτιδίνη 40 mg δύο

ημερησίως

↑22%)

φορές ημερησίως ή ισοδύναμο),

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

μπορεί να εξετασθεί η

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

περίπτωση αύξησης της δόσης

 

 

του συνδυασμού

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης από

 

 

300/100 mg σε 400/100 mg.

Με Τενοφοβίρη 300 mg εφάπαξ

ημερησίως

 

 

 

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη στη

Για ασθενείς που λαμβάνουν

συνιστώμενη δόση 300/100 mg εφάπαξ ημερησίως

τενοφοβίρη, Εάν συγχορηγηθεί

Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓21% (↓34% ↓4%)

ο συνδυασμός

ημερησίως

*

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓21% (↓36% ↓4%)

τενοφοβίρη και έναν

 

*

ανταγωνιστή των υποδοχέων Η2,

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓19% (↓37% ↑5%)

συνιστάται αύξηση της δόσης

 

*

του REYATAZ σε 400 mg με

 

 

100 mg ριτοναβίρης. Δεν πρέπει

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↓24% (↓36%

να γίνεται υπέρβαση δόσης

ημερησίως

↓11%) *

ισοδύναμης προς 40 mg

 

Αταζαναβίρη Cmax ↓23% (↓36% ↓8%)

φαμοτιδίνης δύο φορές

 

*

ημερησίως.

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓25% (↓47% ↑7%)

 

 

*

 

 

 

 

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με

αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε μια

 

αυξημένη δόση 400/100 mg εφάπαξ ημερησίως

 

Φαμοτιδίνη 20 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↑18% (↑6,5%

 

ημερησίως

↑30%)*

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↑18% (↑6,7%

 

 

↑31%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↑24% (↑10% ↑39%)

 

 

*

 

 

 

 

Φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές

Αταζαναβίρη AUC ↔2,3% (↓13%

 

ημερησίως

↑10%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmax ↔5% (↓17%

 

 

↑8,4%) *

 

 

Αταζαναβίρη Cmin ↔1,3% (↓10%

 

 

↑15%) *

 

 

 

 

 

* Όταν συγκρίνεται με αταζαναβίρη

 

 

300 mg εφάπαξ ημερησίως με

 

 

ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως

 

 

και φουμαρική τενοφοβίρη

 

 

δισοπροξίλη 300 mg όλα ως εφάπαξ

 

 

δόση με τροφή. Όταν συγκρίνεται με

 

 

αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη

 

 

100 mg χωρίς τενοφοβίρη, οι

 

 

συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

 

 

αναμένεται να μειωθούν επιπλέον

 

 

κατά περίπου 20%.

 

 

Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης

 

 

είναι η μειωμένη διαλυτότητα της

 

 

αταζαναβίρης, λόγω της αύξησης του

 

 

ενδογαστρικού pH από τους

 

 

αναστολείς Η2.

 

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων

 

 

 

 

 

Ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (πμ): 2 ώρα μετά την

Η συγχορήγηση του

ημερησίως

ομεπραζόλη

συνδυασμού

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↓61% (↓65%

REYATAZ/ριτοναβίρης με

ημερησίως με ριτοναβίρη

↓55%)

αναστολείς της αντλίας

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↓66% (↓62%

πρωτονίων δε συνιστάται. Εάν η

 

↓49%)

συγχορήγηση του συνδυασμού

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

REYATAZ/ριτοναβίρης με έναν

 

 

αναστολέα της αντλίας

Ομεπραζόλη 20 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη (πμ): 1 ώρα μετά την

πρωτονίων κριθεί αναπόφευκτη,

ημερησίως

ομεπραζόλη

συνιστάται στενή κλινική

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Αταζαναβίρη AUC ↓30% (↓43% ↓14%)

παρακολούθηση σε συνδυασμό

ημερησίως με ριτοναβίρη

*

με αύξηση της δόσης του

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αταζαναβίρη Cmax ↓31% (↓42% ↓17%)

REYATAZ σε 400 mg με

 

*

100 mg ριτοναβίρης. Δεν πρέπει

 

Αταζαναβίρη Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)

να υπερβαίνονται δόσεις

 

*

αναστολέων της αντλίας

 

 

πρωτονίων συγκρίσιμες με

 

* Όταν συγκρίνεται προς την

20 mg ομεπραζόλης (βλέπε

 

αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

παράγραφο 4.4).

 

ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg

 

 

εφάπαξ ημερησίως.

 

 

Η μείωση των AUC, Cmax και Cmin δεν

 

 

αντισταθμίστηκε όταν αυξημένη δόση

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης (400/100 mg

 

 

εφάπαξ ημερησίως) διαχωρίστηκε

 

 

χρονικά από την ομεπραζόλη κατά 12

 

 

ώρες. Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί,

 

 

παρόμοια αποτελέσματα αναμένονται

 

 

με άλλους αναστολείς της αντλίας

 

 

πρωτονίων. Αυτή η μείωση στην

 

 

έκθεση της αταζαναβίρης μπορεί να

 

 

επιδράσει αρνητικά στην

 

 

αποτελεσματικότητα της

 

 

αταζαναβίρης. Ο μηχανισμός της

 

 

αλληλεπίδρασης είναι μειωμένη

 

 

διαλυτότητα της αταζαναβίρης καθώς

 

 

το ενδογαστρικό pH αυξάνεται με τους

 

 

αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.

 

 

 

 

Αντιόξινα

 

 

 

 

 

Αντιόξινα και φαρμακευτικά

Οι μειωμένες συγκεντρώσεις της

Ο συνδυασμός

προϊόντα που περιέχουν

αταζαναβίρης στο πλάσμα μπορεί να

REYATAZ/ριτοναβίρης πρέπει

ρυθμιστές pH

είναι η συνέπεια του αυξημένου

να χορηγείται 2 ώρες πριν ή

 

γαστρικού pH εφόσον αντιόξινα,

1 ώρα μετά τα αντιόξινα ή τα

 

συμπεριλαμβανομένων και

φαρμακευτικά προϊόντα με

 

φαρμακευτικών προϊόντων με

ρυθμιστή pH.

 

ρυθμιστές pH, χορηγηθούν μαζί με το

 

 

συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης.

 

ΑΛΦΑ 1-ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

 

 

 

 

Αλφουζοσίνη

Υπάρχει η πιθανότητα για αυξημένες

Η συγχορήγηση του

 

συγκεντρώσεις αλφουζοσίνης που

συνδυασμού

 

μπορούν να προκαλέσουν υπόταση. Ο

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

αλφουζοσίνη αντενδείκνυται

 

αναστολή του CYP3A4 από το

(βλέπε παράγραφο 4.3)

 

συνδυασμό αταζαναβίρης

 

 

/ριτοναβίρης.

 

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βαρφαρίνη

Η συγχορήγηση με το συνδυασμό

Συνιστάται η προσεκτική

 

REYATAZ/ριτοναβίρης είναι δυνατόν

παρακολούθηση του INR κατά

 

να επιφέρει μείωση ή, λιγότερο συχνά,

τη διάρκεια της θεραπείας με το

 

αύξηση του INR (Διεθνές

συνδυασμό

 

Κανονικοποιημένο Πηλίκο).

REYATAZ/ριτοναβίρης,

 

 

ιδιαίτερα κατά την έναρξη της

 

 

θεραπείας.

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Καρβαμαζεπίνη

Ο συνδυασμός

Η καρβαμαζεπίνη θα πρέπει να

 

REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε

 

αυξήσει τα επίπεδα της

συνδυασμό με

 

καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα λόγω της

REYATAZ/ριτοναβίρη. Εάν

 

αναστολής του CYP3A4.

απαιτηθεί, παρακολουθήστε τις

 

Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής

συγκεντρώσεις της

 

της καρβαμαζεπίνης, δεν μπορεί να

καρβαμαζεπίνης στον ορό και

 

αποκλεισθεί μια μείωση της έκθεσης

προσαρμόστε τη δόση ανάλογα.

 

στο συνδυασμό

Θα πρέπει να ασκείται στενή

 

REYATAZ/ριτοναβίρης.

παρακολούθηση της ιολογικής

 

 

απόκρισης των ασθενών.

Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη

Η ριτοναβίρη μπορεί να μειώσει τα

Η φαινοβαρβιτάλη και η

 

επίπεδα της φαινυτοΐνης και/ή της

φαινυτοΐνη θα πρέπει να

 

φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα λόγω

χρησιμοποιούνται με προσοχή

 

της επαγωγής των CYP3A4 και

σε συνδυασμό με

 

CYP2C19.

REYATAZ/ριτοναβίρη.

 

Λόγω του αποτελέσματος επαγωγής

 

 

της φαινυτοΐνης/φαινοβαρβιτάλης, δεν

Όταν ο συνδυασμός

 

μπορεί να αποκλεισθεί η μείωση της

REYATAZ/ριτοναβίρης

 

έκθεσης στο συνδυασμό

συγχορηγείται είτε με

 

REYATAZ/ριτοναβίρης.

φαινυτοΐνη ή με

 

 

φαινοβαρβιτάλη, μπορεί να

 

 

απαιτηθεί μια προσαρμογή στη

 

 

δόση της φαινυτοΐνης ή της

 

 

φαινοβαρβιτάλης.

 

 

Θα πρέπει να ασκείται στενή

 

 

παρακολούθηση της ιολογικής

 

 

απόκρισης των ασθενών.

Λαμοτριγίνη

Η συγχορήγηση της λαμοτριγίνης και

Η λαμοτριγίνη θα πρέπει να

 

του συνδυασμού

χρησιμοποιείται με προσοχή σε

 

REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να

συνδυασμό με το συνδυασμό

 

μειώσει τις συγκεντρώσεις της

REYATAZ/ριτοναβίρης.

 

λαμοτριγίνης στο πλάσμα λόγω της

Εάν απαιτηθεί, παρακολουθήστε

 

επαγωγής του UGT1A4.

 

 

τις συγκεντρώσεις της

 

 

λαμοτριγίνης και προσαρμόστε

 

 

τη δόση ανάλογα.

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚΑΙ

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

Αντινεοπλασματικά

 

 

 

 

 

Ιρινοτεκάνη

Η αταζαναβίρη αναστέλλει την UGT

Εφόσον συγχορηγηθεί ο

 

και μπορεί να παρεμβαίνει στο

συνδυασμός

 

μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης, με

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

αποτέλεσμα αυξημένες τοξικότητες

ιρινοτεκάνη, οι ασθενείς πρέπει

 

της ιρινοτεκάνης.

να παρακολουθούνται στενά για

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές

 

 

με την ιρινοτεκάνη.

Ανοσοκατασταλτικά

 

 

 

 

 

Κυκλοσπορίνη

Οι συγκεντρώσεις αυτών των

Συνιστάται πιο συχνή

Τακρόλιμους

ανοσοκατασταλτικών μπορεί να

παρακολούθηση των

Σιρόλιμους

αυξηθούν όταν συγχορηγηθούν με το

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης

αυτών των φαρμακευτικών

 

λόγω αναστολής του CYP3A4.

προϊόντων μέχρις ότου τα

 

 

επίπεδα στο πλάσμα έχουν

 

 

σταθεροποιηθεί.

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

 

 

 

 

Αντιαρρυθμικά

 

 

 

 

 

Αμιωδαρόνη,

Οι συγκεντρώσεις αυτών των

Επιβάλλεται προσοχή και

Συστηματική λιδοκαΐνη,

αντιαρρυθμικών μπορεί να αυξηθούν

παρακολούθηση των

Κινιδίνη

όταν συγχορηγούνται με

θεραπευτικών συγκεντρώσεων

 

REYATAZ/ριτοναβίρη. Ο μηχανισμός

όταν είναι διαθέσιμη. Η

 

αλληλεπίδρασης της αμιωδαρόνης ή

ταυτόχρονη χρήση κινιδίνης

 

της συστηματικής

αντενδείκνυται (βλέπε

 

λιδοκαΐνης/αταζαναβίρης είναι η

παράγραφο 4.3).

 

αναστολή του CYP3A. Η κινιδίνη έχει

 

 

στενό θεραπευτικό παράθυρο και

 

 

αντενδείκνυται λόγω δυνητικής

 

 

αναστολής του CYP3A από το

 

 

συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης.

 

Αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου

 

 

 

 

 

Μπεπριδίλη

Ο συνδυασμός

Η συγχορήγηση με μπεπριδίλη

 

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν πρέπει να

αντενδείκνυται (βλέπε

 

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με

παράγραφο 4.3)

 

φαρμακευτικά προϊόντα που είναι

 

 

υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν

 

 

στενό θεραπευτικό δείκτη.

 

Διλτιαζέμη 180 mg εφάπαξ

Διλτιαζέμη AUC ↑125% (↑109%

Συνιστάται μια αρχική μείωση

ημερησίως

↑141%)

της δόσης κατά 50%, με

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

Διλτιαζέμη Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

επακόλουθη τιτλοδότηση όπως

ημερησίως)

Διλτιαζέμη Cmin ↑142% (↑114%

απαιτείται και ΗΚΓ

 

↑173%)

παρακολούθηση.

 

Δεσακετυλο-διλτιαζέμη AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Δεσακετυλο-διλτιαζέμη Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Δεσακετυλο-διλτιαζέμη Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

 

 

επίδραση στις συγκεντρώσεις της

 

 

αταζαναβίρης. Υπήρξε μια αύξηση

 

 

στο μέγιστο διάστημα PR σε σύγκριση

 

 

με μονοθεραπεία αταζαναβίρης. Η

 

 

συγχορήγηση διλτιαζέμης και

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν έχει

 

 

μελετηθεί. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης

 

 

διλτιαζέμης/αταζαναβίρης είναι η

 

 

αναστολή του CYP3A4.

 

Βεραπαμίλη

Οι συγκεντρώσεις ορού της

Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν

 

βεραπαμίλης μπορεί να αυξηθούν από

συγχορηγείται βεραπαμίλη με το

 

το συνδυασμό

συνδυασμό

 

REYATAZ/ριτοναβίρης λόγω

REYATAZ/ριτοναβίρης.

 

αναστολής του CYP3A4.

 

ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Φλουτικαζόνη προπιονική

Τα επίπεδα πλάσματος της

Η ταυτόχρονη χορήγηση

ενδορρινική 50 µg 4 φορές

προπιονικής φλουτικαζόνης

REYATAZ/ριτοναβίρης και

ημερησίως για 7 ημέρες

αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ τα εγγενή

αυτών των γλυκοκορτικοειδών

(ριτοναβίρη 100 mg καψάκια

επίπεδα κορτιζόλης μειώθηκαν κατά

δεν συνιστάται εκτός εάν το

δύο φορές ημερησίως)

περίπου 86% (90% διάστημα

πιθανό όφελος της θεραπείας

 

εμπιστοσύνης 82-89%). Μεγαλύτερες

ξεπερνά τον κίνδυνο των

 

επιδράσεις μπορούν να αναμένονται

συστηματικών επιδράσεων των

 

όταν η προπιονική φλουτικαζόνη

κορτικοστεροειδών (βλέπε

 

εισπνέεται. Επιδράσεις συστηματικών

παράγραφο 4.4). Πρέπει να

 

κορτικοστεροειδών

εξετάζεται η περίπτωση μείωσης

 

συμπεριλαμβανομένου και του

της δόσης του

 

συνδρόμου Cushing και καταστολή

γλυκοκορτικοειδούς με στενή

 

των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί σε

παρακολούθηση τοπικών και

 

ασθενείς που ελάμβαναν ριτοναβίρη

συστηματικών επιδράσεων ή η

 

και εισέπνευσαν ή έλαβαν ενδορρινικά

αλλαγή σε ένα

 

προπιονική φλουτικαζόνη. Αυτό θα

γλυκοκορτικοειδές που δεν είναι

 

μπορούσε να συμβεί με άλλα

υπόστρωμα για το CYP3A4 (πχ,

 

κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται

beclomethasone). Επιπλέον, σε

 

μέσω της οδού του P450 3A, πχ,

περίπτωση διακοπής των

 

βουδεσονίδη. Τα αποτελέσματα της

γλυκοκορτικοειδών, μπορεί να

 

υψηλής συστηματικής έκθεσης της

πρέπει να γίνει σταδιακή μείωση

 

φλουτικαζόνης στα επίπεδα

της δόσης για μεγαλύτερο

 

πλάσματος της ριτοναβίρης είναι

χρονικό διάστημα.

 

ακόμη άγνωστα. Ο μηχανισμός

 

 

αλληλεπίδρασης είναι αναστολή του

 

 

CYP3A4.

 

ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

 

 

 

 

 

Αναστολείς PDE5

 

 

 

 

 

Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη,

Οι σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη και

Πρέπει να προειδοποιούνται οι

βαρδεναφίλη

βαρδεναφίλη μεταβολίζονται από το

ασθενείς για αυτές τις πιθανές

 

CYP3A4. Η συγχορήγηση με το

παρενέργειες όταν

 

συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης

χρησιμοποιούν αναστολείς

 

μπορεί να έχει αποτέλεσμα αυξημένες

PDE5 για στυτική

 

συγκεντρώσεις αναστολέων PDE5 και

δυσλειτουργία με το συνδυασμό

 

μια αύξηση των οφειλόμενων σε

REYATAZ/ριτοναβίρης (βλέπε

 

PDE5 ανεπιθύμητων ενεργειών,

παράγραφο 4.4).

 

περιλαμβανομένων υπότασης, οπτικών

Επίσης βλέπε ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ

 

μεταβολών και πριαπισμού. Ο

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ σε

 

μηχανισμός αυτής της

αυτόν τον πίνακα για

 

αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή του

περισσότερες πληροφορίες

 

CYP3A4.

σχετικά με τη συγχορήγηση του

 

 

συνδυασμού

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

 

σιλδεναφίλη.

ΒΟΤΑΝΑ

 

 

 

 

 

Βότανο St. John’s (Hypericum

Η ταυτόχρονη χρήση του βοτάνου St.

Η συγχορήγηση του

perforatum)

John's με το συνδυασμό

συνδυασμού

 

REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

αναμένεται ότι θα έχει ως αποτέλεσμα

προϊόντα που περιέχουν βότανο

 

τη σημαντική μείωση των επιπέδων

St. John's αντενδείκνυται.

 

πλάσματος της αταζαναβίρης. Το

 

 

αποτέλεσμα αυτό μπορεί να οφείλεται

 

 

σε επαγωγή του CYP3A4. Η υπάρχει

 

 

κίνδυνος απώλειας της θεραπευτικής

 

 

δράσης και η ανάπτυξη αντίστασης

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.3).

 

ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Αιθινυλοιστραδιόλη 25 μg +

Αιθινυλοιστραδιόλη AUC ↓19%

Εφόσον χορηγείται από

Νοργεστιμάτη

(↓25% ↓13%)

στόματος αντισύλληψη μαζί με

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↓16% (↓26%

REYATAZ/ριτοναβίρη,

ημερησίως με ριτοναβίρη

↓5%)

συνιστάται το από στόματος

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmin ↓37% (↓45%

αντισυλληπτικό να περιέχει

 

↓29%)

τουλάχιστον 30 μg

 

 

αιθινυλοιστραδιόλης και να

 

Νοργεστιμάτη AUC ↑85% (↑67%

υπενθυμίζεται στην ασθενή η

 

↑105%)

αυστηρή συμμόρφωση με αυτό

 

Νοργεστιμάτη Cmax ↑68% (↑51%

το αντισυλληπτικό δοσολογικό

 

↑88%)

σχήμα. Η συγχορήγηση

 

Νοργεστιμάτη Cmin ↑102% (↑77%

REYATAZ/ριτοναβίρης και

 

↑131%)

άλλων ορμονικών

 

 

αντισυλληπτικών ή από

 

Ενώ η συγκέντρωση της

στόματος αντισυλληπτικών που

 

αιθινυλοιστραδιόλης αυξήθηκε με

περιέχουν προγεσταγόνα άλλα

 

μονοθεραπεία αταζαναβίρης, λόγω της

από τη νοργεστιμάτη δεν έχει

 

αναστολής και του UGT και του

μελετηθεί, και συνεπώς πρέπει

 

CYP3A4 από την αταζαναβίρη, το

να αποφεύγεται. Συνιστάται

 

τελικό αποτέλεσμα της χορήγησης

εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδος

 

αταζαναβίρης/ριτοναβίρης είναι η

αντισύλληψης.

 

μείωση των επιπέδων της

 

 

αιθινυλοιστραδιόλης, λόγω της

 

 

επαγωγικής επίδρασης της

 

 

ριτοναβίρης.

 

Η αύξηση στην έκθεση σε προγεστίνη μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, ακμή και κηλίδες), επηρεάζοντας πιθανώς τη συμμόρφωση.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ

Αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA

Σιμβαστατίνη

Η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη

Η συγχορήγηση σιμβαστατίνης

Λοβαστατίνη

είναι ισχυρά εξαρτώμενες από το

ή λοβαστατίνης με REYATAZ

 

CYP3A4 για το μεταβολισμό τους και

αντενδείκνυται λόγω αυξημένου

 

η συγχορήγηση με το συνδυασμό

κινδύνου μυοπάθειας

 

REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να

περιλαμβανομένης της

 

έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες

ραβδομυόλυσης. (βλέπε

 

συγκεντρώσεις.

παράγραφο 4.3).

Ατορβαστατίνη

Ο κίνδυνος μυοπάθειας

Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης

 

περιλαμβανομένης της

με REYATAZ δεν συνιστάται.

 

ραβδομυόλυσης μπορεί επίσης να

Εάν η χρήση της

 

αυξηθεί με ατορβαστατίνη, η οποία

ατορβαστατίνης κρίνεται

 

επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4.

αυστηρά απαραίτητη, η

 

 

χαμηλότερη δυνατή δόση

 

 

ατορβαστατίνης θα πρέπει να

 

 

χορηγείται με προσεκτική

 

 

παρακολούθηση της ασφάλειας

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

Πραβαστατίνη

Αν και δεν έχει μελετηθεί, υπάρχει η

Πρέπει να επιδεικνύεται

Φλουβαστατίνη

πιθανότητα για αύξηση στην έκθεση

προσοχή.

 

πραβαστατίνης ή φλουβαστατίνης

 

 

όταν συγχορηγούνται με αναστολείς

 

 

πρωτεάσης. Η πραβαστατίνη δεν

 

 

μεταβολίζεται από το CYP3A4. Η

 

 

φλουβαστατίνη μεταβολίζεται μερικώς

 

 

από το CYP2C9.

 

ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΙ ΒΗΤΑ-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

 

 

 

 

Σαλμετερόλη

Η συγχορήγηση με το συνδυασμό

Η συγχορήγηση σαλμετερόλης

 

REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να

με το συνδυασμό

 

προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν

 

σαλμετερόλης και αύξηση των

συνιστάται (βλέπε

 

οφειλομένων στην σαλμετερόλη

παράγραφο 4.4).

 

ανεπιθύμητων ενεργειών.

 

 

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

 

 

αναστολή του CYP3A4 από το

 

 

συνδυασμό αταζαναβίρης

 

 

/ριτοναβίρης.

 

ΟΠΙΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Βουπρενορφίνη, εφάπαξ

Βουπρενορφίνη AUC ↑67%

Η συγχορήγηση επιβάλλει

ημερησίως, σταθερή δόση

Βουπρενορφίνη Cmax ↑37%

κλινική παρακολούθηση για

συντήρησης

Βουπρενορφίνη Cmin ↑69%

καταστολή και επιδράσεις στη

(αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ

 

γνωστική λειτουργία. Μπορεί να

ημερησίως με ριτοναβίρη

Νορβουπρενορφίνη AUC ↑105%

εξετασθεί η περίπτωση μείωσης

100 mg εφάπαξ ημερησίως)

Νορβουπρενορφίνη Cmax ↑61%

της δόσης της βουπρενορφίνης.

 

Νορβουπρενορφίνη Cmin ↑101%

 

 

Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης

 

 

είναι η αναστολή CYP3A4 και

 

 

UGT1A1.

 

 

Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης

 

 

δεν επηρεάστηκαν σημαντικά.

 

Μεθαδόνη, σταθερή δόση

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική

Δεν απαιτείται ρύθμιση

συντήρησης

επίδραση στις συγκεντρώσεις

δοσολογίας όταν η μεθαδόνη

(αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ

μεθαδόνης. Δεδομένου ότι η χαμηλή

συγχορηγείται με REYATAZ

ημερησίως)

δόση ριτοναβίρης (100 mg δύο φορές

και ριτοναβίρη.

 

ημερησίως) έχει αποδειχθεί ότι δεν

 

 

έχει σημαντική επίδραση στις

 

 

συγκεντρώσεις της μεθαδόνης, δεν

 

 

αναμένεται αλληλεπίδραση εάν η

 

 

μεθαδόνη συγχορηγείται με

 

 

REYATAZ και ριτοναβίρη, με βάση

 

 

τα στοιχεία αυτά

 

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αναστολείς PDE5

 

 

 

 

 

Σιλδεναφίλη

Η συγχορήγηση με το συνδυασμό

Μια ασφαλής και

 

REYATAZ/ριτοναβίρης μπορεί να

αποτελεσματική δόση κατά τη

 

προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις

συγχορήγηση με το συνδυασμό

 

του αναστολέα PDE5 και αύξηση των

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν έχει

 

οφειλομένων στον αναστολέα PDE5

αποδειχθεί για σιλδεναφίλη όταν

 

ανεπιθύμητων ενεργειών.

χρησιμοποιείται για τη θεραπεία

 

Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

της πνευμονικής αρτηριακής

 

υπέρτασης. Η σιλδεναφίλη

 

αναστολή του CYP3A4 από το

αντενδείκνυται όταν

 

συνδυασμό αταζαναβίρης

χρησιμοποιείται για τη θεραπεία

 

/ριτοναβίρης.

της πνευμονικής αρτηριακής

 

 

υπέρτασης (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βενζοδιαζεπίνες

 

 

 

 

 

Μιδαζολάμη

Η μιδαζολάμη και η τριαζολάμη

Ο συνδυασμός

Τριαζολάμη

μεταβολίζονται εκτενώς από το

REYATAZ/ριτοναβίρης δεν θα

 

CYP3A4. Η συγχορήγηση με το

πρέπει να συγχορηγείται με

 

συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης

τριαζολάμη ή από στόματος

 

μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση

χορηγούμενη μιδαζολάμη

 

στη συγκέντρωση αυτών των

(βλέπε παράγραφο 4.3), ενώ

 

βενζοδιαζεπινών. Δεν έχει διεξαχθεί

πρέπει να επιδεικνύεται

 

μελέτη αλληλεπίδρασης για τη

προσοχή κατά τη συγχορήγηση

 

συγχορήγηση του συνδυασμού

του συνδυασμού

 

REYATAZ/ριτοναβίρης με

REYATAZ/ριτοναβίρης με

 

βενζοδιαζεπίνες. Με βάση τα στοιχεία

παρεντερική μιδαζολάμη. Σε

 

άλλων αναστολέων CYP3A4, οι

περίπτωση που ο συνδυασμός

 

συγκεντρώσεις πλάσματος της

REYATAZ/ριτοναβίρης

 

μιδαζολάμης αναμένονται σημαντικά

συγχορηγείται με παρεντερική

 

υψηλότερες όταν η μιδαζολάμη

μιδαζολάμη, πρέπει να γίνεται

 

χορηγείται από στόματος. Δεδομένα

σε μονάδα εντατικής θεραπείας

 

από την ταυτόχρονη χρήση

(ΜΕΘ) ή παρόμοιο περιβάλλον,

 

παρεντερικής μιδαζολάμης με άλλους

που διασφαλίζει στενή κλινική

 

αναστολείς πρωτεάσης υποδεικνύουν

παρακολούθηση και ιατρική

 

μια πιθανή αύξηση των επιπέδων της

διαχείριση σε περίπτωση

 

αναπνευστικής καταστολής

 

φορές.

ή/και παρατεταμένης

 

 

καταστολής. Πρέπει να

 

 

εξετάζεται η περίπτωση

 

 

ρύθμισης της δόσης της

 

 

μιδαζολάμης, ιδιαίτερα όταν

 

 

χορηγούνται περισσότερες της

 

 

μιας δόσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

 

 

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

 

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τα δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης

μεταξύ 300-1000) καταδεικνύουν την απουσία εμβρυοτοξικών συγγενών ανωμαλιών από τη χρήση της αταζαναβίρης. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η χρήση του REYATAZ θα μπορούσε να αποφασισθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν τα πιθανά οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.

Στην κλινική δοκιμή AI424-182, χορηγήθηκε REYATAZ/ριτοναβίρη (300/100 mg ή 400/100 mg) σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη σε 41 έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου. Οι έξι στις 20 (30%) γυναίκες σε REYATAZ/ριτοναβίρη 300/100 mg και οι 13 στις 21 (62%) γυναίκες σε REYATAZ/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού υπερχολερυθριναιμία. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης στην κλινική δοκιμή

AI424-182.

Η μελέτη αξιολόγησε 40 βρέφη που έλαβαν αντιρετροϊκή προφυλακτική θεραπεία (που δεν περιελάμβανε REYATAZ) και ήταν αρνητικά για HIV-1 DNA την ώρα της γέννησης ή/και τους πρώτους 6 μήνες μετά τον τοκετό. Τρία από τα 20 βρέφη (15%) γεννήθηκαν από γυναίκες που ελάμβαναν θεραπεία με REYATAZ/ριτοναβίρη 300/100 mg και τέσσερα από τα 20 βρέφη (20%) γεννήθηκαν από γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία με REYATAZ/ριτοναβίρη 400/100 mg εμφάνισαν 3-4 βαθμού χολερυθρίνη. Δεν υπήρξαν ενδείξεις παθολογικού ίκτερου και έξι από τα 40 βρέφη αυτής της μελέτης έλαβαν φωτοθεραπεία για 4 ημέρες το μέγιστο. Δεν υπήρξε αναφορά περιπτώσεων πυρηνικού ίκτερου στα νεογνά.

Για προτεινόμενες δόσεις βλέπε παράγραφο 4.2 και για φαρμακοκινητικά δεδομένα βλέπε παράγραφο

5.2.

Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η χορήγηση REYATAZ στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης θα επιδεινώσει τη φυσιολογική υπερχολερυθριναιμία και θα οδηγήσει σε πυρηνικό ίκτερο των νεογνών και των βρεφών. Κατά την προ του τοκετού περίοδο, θα πρέπει να εξετάζεται επιπλέον παρακολούθηση.

Θηλασμός

H αταζαναβίρη έχει ανιχνευθεί στο ανθρώπινο γάλα.Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η αταζαναβίρη εκκρίνεται στο γάλα. Ως γενικός κανόνας, συνιστάται στις γυναίκες που έχουν λοίμωξη HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφύγουν τη μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα Σε μία μη κλινική μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, η

αταζαναβίρη τροποποίησε τον οιστρικό κύκλο χωρίς επίδραση στο ζευγάρωμα και στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήματα που περιλαμβάνουν REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Το REYATAZ έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια και την ανοχή του σε θεραπεία συνδυασμού με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες 1.806 ενήλικων ασθενών, που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως (1.151 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 52 εβδομάδες και μέγιστη διάρκεια 152 εβδομάδες) ή REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως (655 ασθενείς, διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων και μέγιστη διάρκεια 108 εβδομάδων).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως και των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως εκτός του ίκτερου και των αυξημένων επιπέδων ολικής χολερυθρίνης, που αναφέρθηκαν πιο συχνά με το REYATAZ μαζί με τη ριτοναβίρη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 400 mg εφάπαξ ημερησίως ή REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιασδήποτε σοβαρότητας

που αναφέρθηκαν πολύ συχνά με τουλάχιστον πιθανή σχέση με σχήματα που περιελάμβαναν REYATAZ και επιπλέον ένα ή περισσότερους NRTI ήταν ναυτία (20%), διάρροια (10%) και ίκτερος (13%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν REYATAZ 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg, η συχνότητα του ίκτερου ήταν 19%. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, ο ίκτερος αναφέρθηκε εντός μερικών ημερών έως μερικών μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών για το REYATAZ βασίζεται σε δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία εμπειρία. Η συχνότητα ορίζεται με την ακόλουθη αλληλουχία: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης :

Ψυχιατρικές διαταραχές:

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Οφθαλμικές διαταραχές:

Καρδιακές διαταραχές:

Αγγειακές διαταραχές:

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:

Διαταραχές του γαστρεντερικού:

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

όχι συχνές: υπερευαισθησία

όχι συχνές: σωματικό βάρος μειωμένο, αύξηση βάρους, ανορεξία, όρεξη αυξημένη

όχι συχνές: κατάθλιψη, αποπροσανατολισμός, άγχος, αϋπνία, διαταραχή ύπνου, ανώμαλα όνειρα

συχνές: κεφαλαλγία όχι συχνές: περιφερική νευροπάθεια, συγκοπή, αμνησία,

ζάλη, υπνηλία, δυσγευσία

συχνές: ίκτερος των οφθαλμών

όχι συχνές: πολύμορφη ταχυκαρδία δίκην ριπιδίουα σπάνιες: παράταση OTcα, οίδημα, αίσθημα παλμών

όχι συχνές: υπέρταση

όχι συχνές: δύσπνοια

συχνές: έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, δυσπεψία όχι συχνές: παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, διάταση κοιλίας,

αφθώδης στοματίτιδα, μετεωρισμός, ξηροστομία

συχνές: ίκτερος όχι συχνές: ηπατίτιδα, χολολιθίασηα, χολόστασηα

σπάνιες: ηπατοσπληνομεγαλία, χολοκυστίτιδαα

συχνές: εξάνθημα όχι συχνές: πολύμορφο ερύθημαα,β, τοξικό εξάνθημα

δέρματοςα,β, εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS)α,β, αγγειοοίδημαα, κνίδωση, αλωπεκία, κνησμός σπάνιες: σύνδρομο Stevens-

Johnsonα,βφλυκταινοπομφολυγώδες εξάνθημα, έκζεμα, αγγειοδιαστολή

όχι συχνές: μυϊκή ατροφία, αρθραλγία, μυαλγία σπάνιες: μυοπάθεια

Διαταραχές των νεφρών και των

όχι συχνές: νεφρολιθίασηα, αιματουρία, πρωτεϊνουρία,

ουροφόρων οδών:

συχνουρία, διάμεση νεφρίτιδα

 

σπάνιες: άλγος νεφρού

Διαταραχές του αναπαραγωγικού

όχι συχνές: γυναικομαστία

συστήματος και του μαστού:

 

Γενικές διαταραχές και

συχνές: κόπωση όχι συχνές:

καταστάσεις της οδού χορήγησης:

θωρακικό άλγος, αίσθημα κακουχίας, πυρεξία,

 

εξασθένιση

 

σπάνιες: διαταραχή βάδισης

α Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια της μετά την κυκλοφορία παρακολούθησης, όμως, οι συχνότητες εκτιμήθηκαν από έναν στατιστικό υπολογισμό βασισμένο στον συνολικό αριθμό ασθενών που εκτέθηκαν σε REYATAZ σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες και άλλες διαθέσιμες κλινικές δοκιμές (n=2.321).

β Βλέπε περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περισσότερες λεπτομέρειες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι Σωματικό βάρος και επίπεδα λιπιδίων στο αίμα και γλυκόζη μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της

αντιρετροϊκής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια -έως-μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που

εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη θεραπείας με REYATAZ.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και εξάνθημα φαρμάκου με ηωσινοφιλία και σύνδρομο συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS) έχουν αναφερθεί με τη χρήση REYATAZ (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Η πιο συχνά αναφερθείσα εργαστηριακή ανωμαλία σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσολογικά σχήματα που περιλαμβάνουν REYATAZ και έναν ή περισσότερους NRTI ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη αναφερθείσα κατά κύριο λόγο ως αυξημένη έμμεση [μη συζευγμένη] χολερυθρίνη (87% Βαθμού 1, 2, 3 ή 4). Αύξηση Βαθμού 3 ή 4 της ολικής χολερυθρίνης σημειώθηκε στο 37% (6% Βαθμού 4). Μεταξύ των ασθενών με προηγούμενη θεραπεία, στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως, για διάμεση διάρκεια 95 εβδομάδων, το 53% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4. Μεταξύ των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρη εφάπαξ ημερησίως για διάμεση διάρκεια 96 εβδομάδων, το 48% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4 (βλέπε παράγραφο 4.4).

Άλλες χαρακτηριστικές κλινικές εργαστηριακές ανωμαλίες (Βαθμού 3 ή 4) που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών που ελάμβαναν δοσολογικά σχήματα που περιελάμβαναν REYATAZ και έναν ή περισσότερους NRTI περιλαμβάνουν: αυξημένη κινάση της κρεατίνης (7%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/γλουταμική-πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (ALT/SGPT) (5%),

χαμηλά ουδετερόφιλα (5%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση/γλουταμική-οξαλοξική αμινοτρανσφεράση ορού (AST/SGOT) (3%), και αυξημένη λιπάση (3%).

Στο δύο τοις εκατό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε REYATAZ παρουσιάσθηκαν ταυτόχρονα αυξήσεις Βαθμού 3-4 ALT/AST και Βαθμού 3-4 ολικής χολερυθρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία κλινική μελέτη, τη μελέτη AI424-020, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως κάτω των 18 ετών, οι οποίοι έλαβαν είτε τη σύνθεση της πόσιμης κόνεως είτε τη σύνθεση των καψακίων, είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με REYATAZ 115 εβδομάδων. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτή τη μελέτη μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό των ενηλίκων. Και οι δύο ασυμπτωματικοί πρώτου βαθμού (23%) και δευτέρου βαθμού (1%) κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί αναφέρονταν σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η συχνότερη αναφερόμενη εργαστηριακή ανωμαλία σε παιδιατρικούς ασθενείς που τους χορηγείτο REYATAZ ήταν η αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (≥ 2,6 φορές ULN, Βαθμού 3-4) που εμφανίστηκε στο 45% των ασθενών.

Στις κλινικές μελέτες AI424-397 και AI424-451, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 11 ετών είχαν μια μέση διάρκεια θεραπείας με πόσιμη κόνι REYATAZ 80 εβδομάδων. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτές τις μελέτες μπορεί συνολικά να συγκριθεί με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε προηγούμενες μελέτες με παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς. Οι συχνότερα αναφερόμενες εργαστηριακές ανωμαλίες σε παιδιατρικούς ασθενείς που τους χορηγούνταν πόσιμη κόνις REYATAZ ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη (≥ 2,6 φορές υψηλότερη από το ULN, Βαθμού 3-4, 16 %) και αυξημένη αμυλάση (Βαθμού 3-4, 33 %), η οποία γενικά ήταν μη παγκρεατικής προέλευσης. Αύξηση των επιπέδων ALT αναφέρθηκε πιο συχνά σε αυτές τις μελετες σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενήλικες.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C

Μεταξύ 1.151 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 177 ασθενείς είχαν συνοδό χρόνια ηπατίτιδα B ή C, και μεταξύ των 655 ασθενών που ελάμβαναν αταζαναβίρη 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως, οι 97 ασθενείς είχαν συνοδό χρόνια ηπατίτιδα Β ή C. Οι ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες κατά την έναρξη της θεραπείας από αυτούς χωρίς χρόνια ιογενή ηπατίτιδα.

Καμιά διαφορά δεν παρατηρήθηκε στη συχνότητα των αυξήσεων της χολερυθρίνης μεταξύ αυτών των ασθενών και εκείνων χωρίς ιογενή ηπατίτιδα. Η συχνότητα της εμφανιζόμενης κατά τη θεραπεία ηπατίτιδας ή αυξήσεων των τρανσαμινασών στους ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν συγκρίσιμες μεταξύ του REYATAZ και των συγκρινόμενων με αυτό θεραπευτικών σχημάτων (βλέπε παράγραφο

4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Ηεμπειρία σε ανθρώπους με οξεία λήψη υπερβολικής δοσολογίας του REYATAZ είναι περιορισμένη. Μεμονωμένες δόσεις έως 1.200 mg έχουν χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές χωρίς να εμφανισθούν συμπτωματικές δυσμενείς επιδράσεις. Σε υψηλές δόσεις που οδηγούν σε υψηλές εκθέσεις στο φάρμακο, μπορεί να εμφανισθούν ίκτερος, κυρίως οφειλόμενος στην έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία (χωρίς συνοδές αλλαγές στις εργαστηριακές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας) ή επιμηκύνσεις του διαστήματος PR (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ηαντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με REYATAZ πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και ηλεκτροκαρδιογραφήματος

(ΗΚΓ), καθώς και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Εάν ενδείκνυται, απομάκρυνση της μη απορροφηθείσας αταζαναβίρης μπορεί να επιτευχθεί με έμετο ή πλύση στομάχου. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί η χορήγηση ενεργού άνθρακα για να απομακρύνει το μη απορροφηθέν φάρμακο. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με REYATAZ. Αφού η αταζαναβίρη μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό από το ήπαρ και είναι εκτεταμένα συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι ωφέλιμη στην απομάκρυνση κατά σημαντικό βαθμό αυτού του φαρμάκου.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς της πρωτεάσης,

κωδικός ATC: J05A E08

Mηχανισμός δράσης:

Η αταζαναβίρη είναι ένας αναστολέας της πρωτεάσης (ΡΙ) του αζαπεπτιδίου του HIV-1. Η χημική ένωση εκλεκτικά αποκλείει την επεξεργασία των ιικών Gag-Pol πρωτεϊνών στα προσβεβλημένα από τον HIV-1 κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι το σχηματισμό ώριμων σωματίων του ιού και την προσβολή άλλων κυττάρων.

Αντι-ιική δραστηριότητα in vitro: η αταζαναβίρη εμφανίζει αντι-HIV-1 (συμπεριλαμβανομένων όλων των κλάδων που εξετάστηκαν) και αντι-HIV-2 δραστικότητα σε κυτταρική καλλιέργεια.

Αντοχή

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν αταζαναβίρη χωρίς ενίσχυση, η υποκατάσταση Ι50L, μερικές φορές σε συνδυασμό με μια αλλαγή Α71V, είναι η χαρακτηριστική υποκατάσταση αντοχής για την αταζαναβίρη. Τα επίπεδα αντοχής στην αταζαναβίρη κυμάνθηκαν από 3,5-πλάσια έως 29-πλάσια χωρίς ένδειξη φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής σε άλλους PI. Σε κλινικές μελέτες ασθενών χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που έλαβαν ενισχυμένη αταζαναβίρη, η υποκατάσταση Ι50L δεν εμφανίστηκε σε κανένα ασθενή χωρίς αρχικές υποκαταστάσεις PI. Η υποκατάσταση N88S έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία στην αταζαναβίρη (με ή χωρίς ριτοναβίρη). Ενώ θα μπορούσε να συμβάλλει στη μειωμένη ευαισθησία στην αταζαναβίρη όταν συμβαίνει με άλλες υποκαταστάσεις πρωτεασών, σε κλινικές μελέτες η N88S από μόνη της, δεν οδηγεί πάντοτε σε φαινοτυπική αντίσταση στην αταζαναβίρη ή δεν έχει μια συνεπή επίδραση στην κλινική αποτελεσματικότητα.

Πίνακας 3. De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη αγωγή στους οποίους απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 138, 96 εβδομάδες)

Συχνότητα

de novo υποκατάσταση PI (n=26)α

>20%

καμιά

10-20%

καμιά

α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml).

Η υποκατάσταση M184I/V εμφανίστηκε σε 5/26 ασθενείς REYATAZ/ριτοναβίρης και 7/26 ασθενείς λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, με ιολογική αποτυχία.

Αντιρετροϊκή θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία

Στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας από τις Μελέτες 009, 043 και 045, 100 στελέχη ασθενών χαρακτηριζόμενων ως ιολογικές αποτυχίες σε θεραπεία που περιελάμβανε είτε αταζαναβίρη, αταζαναβίρη + ριτοναβίρη ή αταζαναβίρη + σακουιναβίρη προσδιορίσθηκαν να έχουν αναπτύξει αντοχή στην αταζαναβίρη. Από τα 60 στελέχη ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε είτε αταζαναβίρη ή αταζαναβίρη + ριτοναβίρη, 18 (30%) έδειξαν τον φαινότυπο I50L που περιγράφηκε προηγουμένως σε ασθενείς δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία.

Πίνακας 4. De novo υποκαταστάσεις σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία στους οποίους

απέτυχε η θεραπεία αταζαναβίρης + ριτοναβίρης (Μελέτη 045, 48 εβδομάδες)

Συχνότητα

de novo υποκατάσταση PI (n=35)α,β

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

α Αριθμός ασθενών με όμοιους γονότυπους που κατατάχθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml). β Δέκα ασθενείς είχαν αρχική φαινοτυπική αντοχή στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη (μεταβολή κατά φορές [FC]>5,2). Η ευαισθησία FC στην κυτταροκαλλιέργεια σε σχέση με την αναφορά του φυσικού τύπου προσδιορίστηκε με χρήση

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, Η.Π.Α.)

Καμιά από τις de novo υποκαταστάσεις (βλέπε Πίνακα 4) δεν είναι ειδικές για την αταζαναβίρη και είναι πιθανόν να αντανακλούν επανεμφάνιση συσσωρευμένης αντοχής στην αταζαναβίρη + ριτοναβίρη του πληθυσμού με προηγούμενη θεραπεία της Μελέτης 045.

Η αντοχή στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας εμφανίζεται κυρίως δια της συσσώρευσης των κύριων και δευτερευόντων υποκαταστάσεων αντοχής που περιγράφηκαν προηγουμένως ότι ενέχονται στην αντοχή των αναστολέων της πρωτεάσης.

Κλινικά αποτελέσματα

Σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας

Ημελέτη 138 είναι μια διεθνής τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική, προοπτική μελέτη 883 ασθενών χωρίς προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκής θεραπείας, που συνέκρινε το συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης (300 mg/100 mg εφάπαξ ημερησίως) με το συνδυασμό λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (400 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως), καθένα σε συνδυασμό με σταθερή δόση τενοφοβίρης /εμτρισιταβίνης (300 mg/200 mg δισκία εφάπαξ ημερησίως). Το σκέλος του συνδυασμού REYATAZ/ριτοναβίρης έδειξε παρόμοια (όχι κατώτερη) αντι-ιική αποτελεσματικότητα, συγκρινόμενο με το σκέλος του συνδυασμού λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, όπως αξιολογήθηκε από την αναλογία των ασθενών με HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα (Πίνακας 5).

Ηανάλυση των δεδομένων από 96 εβδομάδες θεραπείας κατέδειξε τη διάρκεια της αντι-ιικής δραστικότητας (Πίνακας 5).

αΗ μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 344 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 810 κύτταρα/mm3)

και η μέση τιμή αναφοράς του HIV - 1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,94 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 2,6 έως 5,88 log10 αντίγραφα/ml). Το σκέλος του συνδυασμού REYATAZ/ριτοναβίρης έχει παρόμοια (όχι κατώτερη) αντι-ιική αποτελεσματικότητα, συγκρινόμενο με το σκέλος του συνδυασμού λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, όπως αξιολογήθηκε από την αναλογία των ασθενών με HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα: 78% των ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό REYATAZ/ριτοναβίρης έναντι 76% των ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (εκτιμώμενη διαφορά ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%]

με βάση τον ορισμό της Επιβεβαιωμένης Ιολογικής Ανταπόκρισης (CVR) σύμφωνα με τον οποίον τα περιστατικά που δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη = περιστατικά αποτυχίας (NC = F).

Σε μία ανάλυση κατά το πρωτόκολλο από την οποία εξαιρέθηκαν οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη (δηλαδή οι ασθενείς που διέκοψαν πριν από την αξιολόγηση του HIV RNA την εβδομάδα 48) και οι ασθενείς με μείζονες αποκλίσεις από το πρωτόκολλο, το ποσοστό των ασθενών με HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 ήταν 86% (338/392) για το συνδυασμό

REYATAZ/ριτοναβίρης και 89% (332/372) για το συνδυασμό λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (εκτιμώμενη διαφορά ATV/RTV-LPV/RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].

Πίνακας 5: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στη Μελέτη 138 α

 

 

 

REYATAZ/ριτοναβίρηβ

 

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρηγ

 

(300 mg/100 mg εφάπαξ

 

(400 mg/100 mg δύο φορές

Παράμετρος

ημερησίως)

 

ημερησίως)

n=440

 

n=443

 

Εβδομάδα 48

Εβδομάδα 96

 

Εβδομάδα 48

Εβδομάδα 96

HIV RNA <50 αντίγραφα

/ml, %

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείςδ

 

Εκτίμηση διαφοράς

 

Εβδομάδα 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

 

[95% CI]δ

 

Εβδομάδα 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Ανάλυση κατά το

 

πρωτόκολλοε

(n=392στ)

(n=352)

 

(n=372)

(n=331)

Εκτίμηση διαφοράςε

 

Εβδομάδα 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

 

[95% CI]

 

Εβδομάδα 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

HIV RNA <50 αντίγραφα

/ml, % ανά χαρακτηριστικό αναφοράςδ

 

 

HIV RNA

 

 

 

 

 

<100.000

 

 

 

 

 

αντίγραφα/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

 

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100.000 αντίγραφα/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

 

72 (n=225)

66 (n=225)

 

 

 

 

 

Αριθμός CD4

78 (n=58)

78 (n=58)

 

63 (n=48)

58 (n=48)

<50 κύτταρα/mm3

 

 

 

 

 

50 έως

76 (n=45)

71 (n=45)

 

69 (n=29)

69 (n=29)

<100 κύτταρα/mm3

 

 

 

 

 

100 έως

75 (n=106)

71 (n=106)

 

78 (n=134)

70 (n=134)

<200 κύτταρα/mm3

 

 

 

 

 

≥ 200 κύτταρα/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

 

80 (n=228)

69 (n=228)

Μέση Μεταβολή HIV RNA από την Αρχική Τιμή, log10 αντίγραφα/ml

 

Όλοι οι ασθενείς

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

 

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3

 

 

Όλοι οι ασθενείς

203 (n=370)

268 (n=336)

 

219 (n=363)

290 (n=317)

Μέση Μεταβολή CD4 από

την Αρχική Τιμή,

κύτταρα/mm3 ανά

Χαρακτηριστικό Αναφοράς

HIV RNA

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100.000

 

 

 

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

≥100.000 αντίγραφα/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

 

α Η μέση τιμή αναφοράς των κυττάρων CD4 ήταν 214 κύτταρα/mm3 (εύρος 2 έως 810 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,94 log10 αντίγραφα/ml (εύρος 2,6 έως 5,88 log10 αντίγραφα/ml)

β REYATAZ/RTV με τενοφοβίρη /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως). γ Λοπιναβίρη/RTV με τενοφοβίρη /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως). δ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες.

ε Ανάλυση κατά το πρωτόκολλο: Αποκλειομένων των ασθενών που δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη και εκείνων με μείζονες αποκλίσεις από το πρωτόκολλο.

στ Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

Σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία

Η μελέτη 045 είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη που συγκρίνει το συνδυασμό REYATAZ /ριτοναβίρης (300/100 mg εφάπαξ ημερησίως) και REYATAZ / σακουιναβίρης (400/1.200 mg εφάπαξ ημερησίως), προς το συνδυασμό λοπιναβίρης + ριτοναβίρης (400/100 mg συνδυασμού σταθερής δόσης δύο φορές ημερησίως), κάθε ένα σε συνδυασμό με τενοφοβίρη (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8) και έναν NRTI, σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία σε δύο ή

περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα που περιελάμβαναν τουλάχιστον έναν PI, NRTI και NNRTI. Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο μέσος χρόνος προηγούμενης έκθεσης σε αντιρετροϊκή θεραπεία ήταν 138 εβδομάδες για τους PI, 281 εβδομάδες για τους NRTI και 85 εβδομάδες για τους NNRTI. Κατά την έναρξη, το 34% των ασθενών ελάμβαναν έναν PI και το 60% έναν NNRTI. Δέκα πέντε από τους 120 (13%) ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με REYATAZ + ριτοναβίρη και 17 από τους 123 (14%) των ασθενών στο σκέλος θεραπείας με λοπιναβίρη + ριτοναβίρη είχαν τέσσερις ή

περισσότερες από τις PI υποκαταστάσεις L10, M46, I54, V82, I84 και L90. Τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών στη μελέτη αυτή είχαν ένα ιικό στέλεχος με λιγότερες από δύο υποκαταστάσεις NRTI.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρονικά μεσοσταθμισμένος μέσος όρος της διαφοράς της μεταβολής από την έναρξη του HIV RNA σε διάστημα 48 εβδομάδων (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Εβδομάδα 48α και την Εβδομάδα 96 (Μελέτη

045)

 

ATV/RTVβ (300 mg/

LPV/RTVγ (400 mg/

Χρονικά

 

μεσοσταθμισμένη

 

100 mg εφάπαξ

100 mg δύο φορές

Παράμετρος

διαφορά ATV/RTV-

ημερησίως)

ημερησίως)

 

LPV/RTV

 

n=120

n=123

 

[97,5% CIδ]

 

 

 

 

 

 

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

Εβδομάδα

 

Μέση Μεταβολή

HIV RNA

από την Αρχική

Τιμή, log10

αντίγραφα/ml

 

 

Όλοι οι

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

ασθενείς

(n=90 ε)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNA <50

αντίγραφα/ml,

%στ (ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)

 

 

Όλοι οι

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

ασθενείς

 

 

 

 

 

 

HIV RNA <50

αντίγραφα/ml

ανά επιλεγμένες

αρχικές

υποκαταστάσεις

PI, στ, ζ %

 

(ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοι)

 

 

 

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική Τιμή, κύτταρα/mm3

Όλοι οι 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA

ασθενείς

α Η μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων κατά την έναρξη, ήταν 344 κύτταρα/mm3 (εύρος: 14 έως 1.543 κύτταρα/mm3) και το μέσο επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 4,4 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 2,6 έως 5,88 log10 αντίγραφα/ml).

β ATV/RTV με τενοφοβίρη /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως). γ LPV/RTV με τενοφοβίρη /εμτρισιταβίνη (σταθερή δόση 300 mg/200 mg δισκίων εφάπαξ ημερησίως). δ Διάστημα εμπιστοσύνης.

ε Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών.

στ Ανάλυση πρόθεσης θεραπείας, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες. Οι ανταποκρινόμενοι υπό LPV/RTV που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία πριν την Εβδομάδα 96 αποκλείονται από την ανάλυση της Εβδομάδας 96. Το ποσοστό των ασθενών με HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml ήταν 53% και 43% για ATV/RTV και 54% και 46% για LPV/RTV στις εβδομάδες 48 και 96 αντίστοιχα.

η Επιλεγμένες υποκαταστάσεις περιλαμβάνουν κάθε μεταβολή στις θέσεις L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, και L90 (0-2, 3, 4 ή περισσότερο) στην αρχική κατάσταση.

NA = μη εφαρμόσιμο.

Κατά τις 48 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές των επιπέδων HIV RNA από την αρχική κατάσταση για τους συνδυασμούς REYATAZ + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν παρόμοιες (μη κατωτερότητα). Ελήφθησαν συγκλίνοντα αποτελέσματα με την μέθοδο ανάλυσης της μεταφοράς της τελευταίας παρατήρησης (χρονικά μεσοσταθμισμένη διαφορά της μεταβολής 0,11, 97,5% διάστημα εμπιστοσύνης [-0,15, 0,36]). Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία, αποκλείοντας τις τιμές που έλειπαν, οι αναλογίες των ασθενών με HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml (< 50 αντίγραφα/ml) στο βραχίονα του σχήματος REYATAZ + ριτοναβίρη και στο σκέλος του σχήματος λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν 55% (40%) και 56% (46%), αντιστοίχως.

Κατά τις 96 εβδομάδες θεραπείας, οι μέσες μεταβολές του HIV RNA από την έναρξη για τους συνδυασμούς REYATAZ + ριτοναβίρη και λοπιναβίρη + ριτοναβίρη πληρούσαν τα κριτήρια για μη- κατωτερότητα με βάση τις παρατηρηθείσες περιπτώσεις. Ελήφθησαν συνεπή αποτελέσματα με τη μέθοδο ανάλυσης της προώθησης της τελευταίας παρατήρησης. Με ανάλυση με βάση τη χορηγηθείσα θεραπεία, εξαιρώντας τις τιμές που λείπουν, τα ποσοστά των ασθενών με HIV RNA <400 αντίγραφα/ml (<50 αντίγραφα/ml) για το συνδυασμό REYATAZ + ριτοναβίρη ήταν 84% (72%) και

για το συνδυασμό λοπιναβίρη + ριτοναβίρη ήταν 82% (72%). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι κατά τη στιγμή της ανάλυσης των 96 εβδομάδων, το 48% συνολικά των ασθενών παρέμεναν στη μελέτη.

Το σχήμα REYATAZ + σακουιναβίρη απεδείχθη υποδεέστερο του σχήματος λοπιναβίρη + ριτοναβίρη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικές μελέτες με καψάκια REYATAZ

Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, ασφάλειας, ανοχής και αποτελεσματικότητας του REYATAZ βασίζεται σε δεδομένα από την ανοικτού τύπου πολυκεντρική κλινική δοκιμή AI424-020 που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 21 ετών. Συνολικά σε αυτή τη μελέτη, 182 παιδιατρικοί ασθενείς (81 που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή και 101 που έχουν λάβει

αντιρετροϊκή αγωγή) έλαβαν εφάπαξ ημερησίως REYATAZ (σε μορφή καψακίου ή κόνεως), με ή χωρίς ριτοναβίρη, σε συνδυασμό με δύο NRTI.

Τα κλινικά δεδομένα που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη χρήση των καψακίων αταζαναβίρης (με ή χωρίς ριτοναβίρη) σε παιδιά κάτω των 6 ετών.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρατηρήθηκαν στους 41 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών έως κάτω των 18 ετών που έλαβαν καψάκια REYATAZ με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στον

Πίνακα 7. Για παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αγωγή, η μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 344 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 800 κύτταρα/ mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του HIV - 1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,67 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 3,70 έως 5,00 log10 αντίγραφα/ml). Για παιδιατρικούς ασθενείς που ήδη έχουν λάβει αγωγή, η μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 522 κύτταρα/m3 (εύρος: 100 έως 1.157 κύτταρα/ mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του πλάσματος HIV - 1 RNA ήταν 4,09 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 3,28 έως 5,00 log10 αντίγραφα/ml).

Πίνακας 7: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας (παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών) στην Εβδομάδα 48 (Μελέτη AI424-020)

 

Ασθενείς που δεν

Ασθενείς που έχουν

 

έχουν λάβει ξανά

 

αγωγή Καψάκια

ήδη λάβει αγωγή

Παράμετρος

REYATAZ

Καψάκια REYATAZ

/ριτοναβίρη

/ριτοναβίρη

 

 

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg

 

εφάπαξ ημερησίως)

εφάπαξ ημερησίως)

 

n=16

n=25

HIV RNA <50 αντίγραφα/ml, % α

 

 

Όλοι οι ασθενείς

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA <400 αντίγραφα/ml, % α

 

 

Όλοι οι ασθενείς

88 (14/16)

32 (8/25)

Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική

Τιμή, κύτταρα/mm3

 

Όλοι οι ασθενείς

293 (n=14β)

229 (n=14β)

HIV RNA <50 αντίγραφα/ml ανά επιλεγμένες αρχικές υποκαταστάσεις ΡΙ,γ %

(ανταποκρινόμενοι/αξιολογήσιμοιδ)

 

 

ΝΑ

27 (4/15)

NA

-

≥ 4

NA

0 (0/3)

α ΙΤΤ ανάλυση, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες β Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών.

γ PI μείζων L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI ελάσσων: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς με στοιχεία για την αντίσταση στην έναρξη της μελέτης NA = μη εφαρμόσιμο.

Παιδιατρικές μελέτες με πόσιμη κόνι REYATAZ

Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας, της ανοχής και της ιολογικής ανταπόκρισης της πόσιμης κόνεως REYATAZ βασίστηκε σε δεδομένα από δύο ανοικτές, πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές.

AI424-397 (PRINCE I): Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως κάτω των 6 ετών

AI424-451 (PRINCE II): Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως κάτω των 11 ετών Σε αυτές τις μελέτες, 155 ασθενείς (59 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία και 96 που είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία) έλαβαν μία φορά την ημέρα πόσιμη κόνι REYATAZ και ριτοναβίρη, σε συνδυασμό με δύο NRTI.

Για την ένταξη και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία έπρεπε να έχουν γονοτυπική ευαισθησία στο REYATAZ και σε δύο NRTI, και οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία έπρεπε να έχουν τεκμηριωμένη γονοτυπική και φαινοτυπική ευαισθησία κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση στο REYATAZ και σε τουλάχιστον 2 NRTI. Οι ασθενείς που είχαν εκτεθεί μόνο σε αντιρετροϊκά ενδομητρίως ή κατά τον τοκετό θεωρήθηκαν ως ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία. Οι ασθενείς που είχαν λάβει REYATAZ ή REYATAZ/ριτοναβίρη κάποια στιγμή πριν από την ένταξη στη μελέτη ή είχαν ιστορικό αποτυχίας σε θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς της πρωτεάσης, αντίσταση στον αναστολέα πρωτεάσης ή αποδεικτικά στοιχεία προϋπάρχουσων καρδιακών ανωμαλιών αποκλείστηκαν από τις μελέτες. Η αντίσταση στον αναστολέα πρωτεάσης ορίστηκε ως γονοτυπική αντίσταση στην αταζαναβίρη ή σε οποιοδήποτε στοιχείο της τοπικής ραχοκοκκαλιάς NRTI με βάση τα κριτήρια 1) οποιεσδήποτε σημαντικές μεταλλάξεις: I50L, I84V, N88S και 2) ≥ 2 από τις ακόλουθες μικρές ή διασταυρούμενης αντοχής μεταλλάξεις: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.

Την Εβδομάδα 48 υπήρχαν 134 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως κάτω των 11 ετών που ελάμβαναν πόσιμη κόνι REYATAZ με ριτοναβίρη και αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα. Τα δεδομένα αυτά παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή, η μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 930 κύτταρα/mm3 (εύρος: 46 έως 2.291 κύτταρα/ mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του HIV - 1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,81 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 3,4 έως 5,9 log10 αντίγραφα/ml). Για τους παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν ήδη λάβει αγωγή, η μέση τιμή αναφοράς των CD4 κυττάρων ήταν 1.441 κύτταρα/m3 (εύρος: 84 έως

5703 κύτταρα/ mm3) και η μέση τιμή αναφοράς του πλάσματος HIV - 1 RNA στο πλάσμα ήταν

4,67 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 2,0 έως 5,9 log10 αντίγραφα/ml).

Πίνακας 8: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για την πόσιμη κόνι (παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 3 μηνών που ζυγίζουν τουλάχιστον 5 kg) την Εβδομάδα 48 (Μελέτες AI424-397 και

AI424-451)

 

Ασθενείς που δεν έχουν

Ασθενείς που έχουν λάβει

 

λάβει ξανά αγωγή

 

ξανά αγωγή

Παράμετρος

Κόνις

Κόνις

 

REYATAZ/ριτοναβίρη

 

REYATAZ/ριτοναβίρη n=82

 

n=52

 

 

HIV RNA <50 αντίγραφα/ml, % α

 

 

τουλάχιστον 5 έως < 10 kg

33 (4/12)

52 (17/33)

(REYATAZ 150 και 200 mg)

 

35 (6/17)

τουλάχιστον 10 έως < 15 kg

59 (13/22)

τουλάχιστον 15 έως < 25 kg

61 (11/18)

57 (17/30)

τουλάχιστον 25 έως < 35 kg

-

50,0 (1/2)

HIV RNA <400 αντίγραφα/ml, % α

 

 

τουλάχιστον 5 έως < 10 kg

75 (9/12)

61 (20/33)

(REYATAZ 150 και 200 mg)

82 (18/22)

59 (10/17)

τουλάχιστον 10 έως < 15 kg

τουλάχιστον 15 έως < 25 kg

78 (14/18)

67 (20/30)

τουλάχιστον 25 έως < 35 kg

-

50,0 (1/2)

Μέση Μεταβολή CD4 από την Αρχική

Τιμή, κύτταρα/mm3

 

τουλάχιστον 5 έως < 10 kg

293 (n=7)

63 (n=16)

(REYATAZ 150 και 200 mg)

 

 

τουλάχιστον 10 έως < 15 kg

293 (n=11)

307 (n=8)

τουλάχιστον 15 έως < 25 kg

305 (n=9)

374 (n=12)

τουλάχιστον 25 έως < 35 kg

-

213 (n=1)

α ΙΤΤ ανάλυση, όπου οι ελλείπουσες τιμές θεωρήθηκαν ως αποτυχίες

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση: σε ασθενείς με λοίμωξη HIV (n= 33, συνδυασμένες μελέτες), πολλαπλές δόσεις REYATAZ 300 mg εφάπαξ ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως και με φαγητό έδωσαν μια γεωμετρική μέση (CV%) τιμή Cmax της αταζαναβίρης 4466 (42%) ng/ml, με χρόνο για το Cmax περίπου 2,5 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) Cmin και AUC της αταζαναβίρης ήταν

654 (76%) ng/ml και 44.185 (51%) ng•h/ml, αντίστοιχα.

Επίδραση τροφής: η συγχορήγηση REYATAZ και ριτοναβίρης με φαγητό βελτιστοποιεί τη βιοδιαθεσιμότητα της αταζαναβίρης. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg REYATAZ και δόσης 100 mg ριτοναβίρης με ένα ελαφρύ γεύμα είχε ως αποτέλεσμα 33% αύξηση της AUC και 40% αύξηση της Cmax και της συγκέντρωσης 24 ώρου της αταζαναβίρης σε σύγκριση με τη κατάσταση νηστείας. Η συγχορήγηση με γεύμα υψηλό σε λιπαρά, δεν επηρέασε την AUC της αταζαναβίρης σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας και η Cmax ήταν εντός του 11% των τιμών νηστείας. Η συγκέντρωση 24-ώρου μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά αυξήθηκε κατά περίπου 33% λόγω καθυστερημένης απορρόφησης. Η μέση Tmax αυξήθηκε από 2,0 σε 5,0 ώρες. Η χορήγηση REYATAZ με ριτοναβίρη είτε με ελαφρύ γεύμα ή με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε το συντελεστή διακύμανσης για την AUC και την Cmax κατά περίπου 25% σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Για να ενισχυθεί η βιοδιαθεσιμότητα και να ελαχιστοποιηθεί η διακύμανση, το REYATAZ πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.

Κατανομή: η αταζαναβίρη δεσμευόταν περίπου κατά 86% από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού, για εύρος συγκεντρώσεων από 100 έως 10.000 ng/ml. Η αταζαναβίρη δεσμεύεται και από το άλφα-1- γλυκοπρωτεϊνικό οξύ (alpha-1-acid glycoprotein -AAG) και την λευκωματίνη σε παρόμοιο βαθμό (89% και 86%, αντίστοιχα, στα 1.000 ng/ml). Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 400 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα για 12 εβδομάδες, η αταζαναβίρη ανιχνεύθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και το σπέρμα.

Μεταβολισμός: μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro που χρησιμοποίησαν μικροσώμια ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4 σε οξυγονωμένους μεταβολίτες. Οι μεταβολίτες στη συνέχεια απεκκρίνονται στη χολή είτε ελεύθεροι είτε σαν γλυκουρονιδιωμένοι μεταβολίτες. Συμπληρωματικές, μικρότερης σημασίας μεταβολικές οδοί ήταν η Ν-απαλκυλίωση και η υδρόλυση. Δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες της αταζαναβίρης στο πλάσμα έχουν χαρακτηρισθεί. Κανένας μεταβολίτης δεν έδειξε αντι-ιική δράση in vitro.

Αποβολή: μετά από μία μόνη δόση 400-mg 14C-αταζαναβίρης, το 79% και το 13% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Το αναλλοίωτο φάρμακο αντιστοιχεί περίπου στο 20% και το 7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα. Η μέση απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμάκου στα ούρα ήταν 7% μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης 800 mg εφάπαξ ημερησίως. Στους ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV (n= 33, συνδυασμένες μελέτες) η μέση τιμή ημιζωής εντός του δοσολογικού διαστήματος για την αταζαναβίρη ήταν 12 ώρες στη σταθερή κατάσταση μετά από δόση 300 mg καθημερινά με ριτοναβίρη 100 mg εφάπαξ ημερησίως μαζί με ένα ελαφρύ γεύμα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα: η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης αξιολογήθηκε σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων. Η φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης δείχνει μια μη γραμμική κατανομή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία: σε υγιή άτομα, η νεφρική απέκκριση της αμετάβλητης αταζαναβίρης ήταν περίπου το 7% της χορηγηθείσης δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για REYATAZ με ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Το REYATAZ (χωρίς ριτοναβίρη) έχει μελετηθεί σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=20), περιλαμβανομένων εκείνων σε αιμοδιύλιση, σε πολλαπλές δόσεις των 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Παρόλο που αυτή η μελέτη είχε κάποιους περιορισμούς (π.χ. δεν μελετήθηκαν οι συγκεντρώσεις του αδέσμευτου φαρμάκου), τα αποτελέσματα υπέδειξαν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της αταζαναβίρης μειώθηκαν κατά 30% έως 50% σε ασθενείς που υπόκειντο σε αιμοδιύλιση, έναντι ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο μηχανισμός αυτής της μείωσης δεν είναι γνωστός. (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία: η αταζαναβίρη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης μετά από δόση

300 mg με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί. Οι συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης με ή χωρίς ριτοναβίρη αναμένεται να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Ηλικία/Φύλο: μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της αταζαναβίρης διεξήχθη σε 59 υγιείς άνδρες και γυναίκες (29 νεαρής ηλικίας, 30 ηλικιωμένους). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική βασιζόμενες στην ηλικία ή το φύλο.

Φυλή: μια φαρμακοκινητική ανάλυση των δειγμάτων του πληθυσμού των κλινικών μελετών της Φάσης ΙΙ έδειξε ότι δεν υπάρχει επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της αταζαναβίρης.

Κύηση:

Τα στοιχεία φαρμακοκινητικής από έγκυες γυναίκες με λοίμωξη ΗΙV που λαμβάνουν REYATAZ καψάκια με ριτοναβίρη παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Σταθερή κατάσταση της Φαρμακοκινητικής της Αταζαναβίρης με ριτοναβίρη σε Έγκυες Γυναίκες με λοίμωξη HIV σε μεταγευματική κατάσταση

 

αταζαναβίρη 300 mg με ριτοναβίρη 100 mg

 

 

 

 

Φαρμακοκινητική

2ο Tρίμηνο

3ο Tρίμηνο

Μετά τον τοκετόα

Παράμετρος

(n=9)

(n=20)

(n=36)

Cmax ng/mL

3729,09

3291,46

5649,10

Γεωμετρικός μέσος όρος

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/mL

34399,1

34251,5

60532,7

Γεωμετρικός μέσος όρος

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mLβ

663,78

668,48

1420,64

Γεωμετρικός μέσος όρος

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

α Οι μέγιστες συγκεντρώσεις και AUC της αταζαναβίρης βρέθηκαν να είναι περίπου 26-40% ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό (4-12 εβδομάδες) από εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις της αταζαναβίρης στο πλάσμα ήταν περίπου δύο φορές ψηλότερες κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό συγκρινόμενες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε μη εγκυμονούσες ασθενείς με λοίμωξη HIV.

β Cmin είναι η συγκέντρωση 24 ώρες μετά τη δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχει μια τάση προς μια υψηλότερη κάθαρση στα μικρότερα παιδιά ύστερα από κανονικοποίηση ως προς το βάρος του σώματος. Ως αποτέλεσμα παρατηρείται μεγαλύτερη αναλογία μέγιστης προς κατώτατη τιμή. Ωστόσο, στις συνιστώμενες δόσεις οι τιμές του γεωμετρικού μέσου όρου έκθεσης στην αταζαναβίρη (Cmin, Cmax και AUC) σε παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται στους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, που έγιναν σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους, τα σχετιζόμενα με την αταζαναβίρη ευρήματα γενικά περιορίζονταν στο ήπαρ και περιελάμβαναν γενικά ελάχιστες έως μέτριες αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού και των ηπατικών ενζύμων, σχηματισμό ηπατοκυτταρικών κενοτοπίων και υπερτροφία καθώς επίσης και μονοκυτταρική ηπατική νέκρωση στους θήλεις ποντικούς μόνο. Οι συστηματικές εκθέσεις της αταζαναβίρης σε ποντικούς (άρρενες), αρουραίους και σκύλους σε δόσεις που σχετίζονταν με ηπατικές μεταβολές ήταν τουλάχιστον ισοδύναμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ανθρώπους που τους χορηγήθηκε ημερήσια δόση 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Σε θηλυκούς ποντικούς, η έκθεση στην αταζαναβίρη σε δόση που προκάλεσε μονοκυτταρική νέκρωση, ήταν 12 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση που παρατηρείται σε ανθρώπους που τους χορηγήθηκαν 400 mg εφάπαξ ημερησίως. Η χοληστερόλη ορού και η γλυκόζη ήταν ελάχιστα έως μέτρια αυξημένες στους αρουραίους αλλά όχι στους ποντικούς ή στους σκύλους.

Κατά τη διάρκεια μελετών in vitro, κλωνοποιημένος ανθρώπινος καρδιακός δίαυλος καλίου (hERG), ανεστάλη κατά 15% σε συγκέντρωση (30 μΜ) αταζαναβίρης, που αντιστοιχεί σε 30-πλάσια συγκέντρωση της ελεύθερης ουσίας στο Cmax των ανθρώπων. Παρόμοιες συγκεντρώσεις αταζαναβίρης αύξησαν κατά 13% τη διάρκεια του δυναμικού ενεργείας (APD90) σε μελέτη ινών Purkinje από κουνέλια. Ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις (φλεβοκομβική βραδυκαρδία, επιμήκυνση του διαστήματος PR, επιμήκυνση του διαστήματος QT και επιμήκυνση του συμπλέγματος QRS) παρατηρήθηκαν μόνο σε μια αρχική 2-εβδομάδων μελέτη από στόματος τοξικότητας που έγινε σε σκύλους. Μεταγενέστερες μελέτες από στόματος τοξικότητας 9- μηνών σε σκύλους δεν έδειξαν καμία ηλεκτροκαρδιογραφική αλλοίωση σχετιζόμενη με το φάρμακο. Η κλινική σημασία αυτών των μη κλινικών δεδομένων δεν είναι γνωστή. Πιθανές καρδιακές επιδράσεις του προϊόντος αυτού στους ανθρώπους δεν μπορεί να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Η πιθανότητα επιμήκυνσης του PR θα πρέπει να εξετάζεται σε περιπτώσεις λήψης υπερβολικής δόσης (βλέπε παράγραφο 4.9).

Σε μία μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης στους αρουραίους, η αταζαναβίρη άλλαξε τον οιστρικό κύκλο χωρίς επιδράσεις στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις σε αρουραίους ή κουνέλια σε δόσεις τοξικές για τις μητέρες. Σε κουνέλια που κυοφορούσαν, παρατηρήθηκαν μακροσκοπικές βλάβες του στομάχου και των εντέρων σε νεκρά ή ετοιμοθάνατα θηλυκά κουνέλια σε δόσεις για τη μητέρα 2-πλάσιες και 4-πλάσιες από την υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε στην τελική μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης. Στην εκτίμηση της προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, η αταζαναβίρη προκάλεσε παροδική μείωση του σωματικού βάρους στους απογόνους με δόση τοξική για τη μητέρα. Η συστηματική έκθεση στην αταζαναβίρη σε δόσεις που είχαν ως αποτέλεσμα τοξικότητα στη μητέρα ήταν τουλάχιστον ίση έως ελαφρώς μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους στους οποίους χορηγήθηκαν

400 mg εφάπαξ ημερησίως.

Η αταζαναβίρη ήταν αρνητική σε ένα προσδιορισμό ανάστροφης μετάλλαξης κατά Ames, αλλά προκάλεσε χρωμοσωμικές εκτροπές in vitro τόσο παρουσία όσο και απουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Σε μελέτες in vivo σε αρουραίους η αταζαναβίρη δεν προκάλεσε μικροπυρήνες στο μυελό τον οστών, βλάβη του DNA στο δωδεκαδάκτυλο (προσδιορισμός comet), ή μη προγραμματισμένη αποκατάσταση του DNA στο ήπαρ σε συγκεντρώσεις πλάσματος και ιστών μεγαλύτερες από αυτές που προκαλούσαν διαιρέσεις in vitro.

Σε μακροπρόθεσμες μελέτες καρκινογένεσης με την αταζαναβίρη σε ποντικούς και αρουραίους, παρατηρήθηκαν αυξημένα περιστατικά καλοηθών ηπατικών αδενωμάτων μόνο σε θηλυκούς ποντικούς. Τα αυξημένα περιστατικά των καλοηθών ηπατικών αδενωμάτων στους θηλυκούς ποντικούς ήταν πιθανώς απόρροια κυτταροτοξικών ηπατικών βλαβών που εκδηλώνονται με μονοκυτταρική νέκρωση και θεωρείται ότι δεν έχουν καμία σημασία για τους ανθρώπους στις προβλεπόμενες θεραπευτικές εκθέσεις. Δεν υπήρξαν ευρήματα ογκογένεσης σε αρσενικούς ποντικούς ή σε αρουραίους.

Η αταζαναβίρη αύξησε τη θολερότητα των κερατοειδών των βοοειδών σε μια in vitro μελέτη ερεθισμού του οφθαλμού, που δείχνει ότι μπορεί να είναι ερεθιστικό του οφθαλμού όταν έρχεται σε απ' ευθείας επαφή με τον οφθαλμό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ασπαρτάμη (E951) Σακχαρόζη

Βελτιωτικό γεύσης βανίλια πορτοκάλι

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Μετά την ανάμειξη με την τροφή ή με το ρόφημα, το μείγμα μπορεί να αποθηκευτεί για διάστημα έως 1 ώρας σε θερμοκρασίες που δεν ξεπερνούν τους 30°C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.

Η πόσιμη κόνις REYATAZ θα πρέπει να φυλάσσεται στον αρχικό φακελίσκο και δεν θα πρέπει να ανοίγεται παρά μόνο όταν είστε έτοιμοι να τη χρησιμοποιήσετε.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανάμειξη του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φακελίσκος από μεμβράνη από πολυεστέρα/αλουμίνιο/μεμβράνη σφράγισης από πολυαιθυλένιο.

Κάθε κουτί περιέχει 30 φακελίσκους.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες χρήσεως:

Η δόση και ο αριθμός των φακελίσκων πόσιμης κόνεως REYATAZ που απαιτούνται υπολογίζονται με βάση το σωματικό βάρος (βλέπε παράγραφο 4.2).

1.Πριν από την ανάμειξη, κτυπήστε ελαφρά το φακελίσκο με το δάκτυλο προκειμένου να κατακαθίσει η κόνις. Χρησιμοποιήστε ένα καθαρό ψαλίδι για να κόψετε κάθε φακελίσκο κατά μήκος της διακεκομμένης γραμμής.

2.Επιλέξτε την κατάλληλη από τις ακόλουθες διαθέσιμες επιλογές για την ανάμειξη και τη χορήγηση μαζί με βρεφικό γάλα σε υγρή μορφή, ρόφημα ή τροφή. Για τη χορήγηση της δόσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτεροι όγκοι ή ποσότητες βρεφικού γάλακτος σε υγρή μορφή, ροφήματος ή τροφής. Θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι ο ασθενής τρώει ή πίνει ολόκληρη την ποσότητα του βρεφικού γάλακτος, του ροφήματος ή της τροφής που περιέχει την κόνι.

A:Ανάμειξη του συνιστώμενου αριθμού φακελίσκων πόσιμης κόνεως REYATAZ με βρεφικό γάλα σε υγρή μορφή σε ένα μικρό δοσομετρικό κύπελλο χορήγησης φαρμάκων ή περιέκτη και χορήγηση με τη βοήθεια μίας σύριγγας ταΐσματος, η οποία διατίθεται στα φαρμακεία:

Χρησιμοποιήστε ένα κουτάλι για να αναμείξετε το περιεχόμενο του κατάλληλου αριθμού φακελίσκων (4 ή 5 φακελίσκοι ανάλογα με το σωματικό βάρος του βρέφους) με 10 ml παρασκευασμένου βρεφικού γάλακτος σε υγρή μορφή στο δοσομετρικό κύπελλο χορήγησης φαρμάκων ή το μικρό περιέκτη. Αναρροφήστε ολόκληρη την ποσότητα του μείγματος με τη σύριγγα ταΐσματος και χορηγήστε την μέσα από το δεξί ή το αριστερό μάγουλο του βρέφους. Μεταφέρετε ακόμη 10 ml βρεφικού γάλακτος στο δοσομετρικό κύπελλο χορήγησης φαρμάκων ή το μικρό περιέκτη για να ξεπλύνετε την ποσότητα της πόσιμης κόνεως REYATAZ που έχει απομείνει. Αναρροφήστε την απομένουσα ποσότητα του μείγματος με τη σύριγγα και χορηγήστε την μέσα από το δεξί ή το αριστερό μάγουλο του βρέφους.

B:Ανάμειξη του συνιστώμενου αριθμού φακελίσκων πόσιμης κόνεως REYATAZ με ένα ρόφημα όπως γάλα ή νερό σε ένα μικρό κύπελλο:

Χρησιμοποιήστε ένα κουτάλι για να αναμείξετε το περιεχόμενο των φακελίσκων με 30 ml ροφήματος. Το παιδί θα πρέπει να πιεί το ρόφημα. Προσθέστε ακόμη 15 ml ροφήματος στο κύπελλο για να αναμειχθεί με το περιεχόμενο και να ξεπλυθεί καλά το κύπελλο. Το παιδί θα πρέπει να πιεί ολόκληρη την απομένουσα ποσότητα του μείγματος.

Εάν χρησιμοποιήθηκε νερό, θα πρέπει ταυτόχρονα να ληφθεί και τροφή.

Γ: Ανάμειξη του συνιστώμενου αριθμού φακελίσκων πόσιμης κόνεως REYATAZ με τροφή όπως σάλτσα μήλου ή γιαούρτι σε ένα μικρό περιέκτη:

Χρησιμοποιήστε ένα μεγάλο κουτάλι για να αναμείξετε το περιεχόμενο των φακελίσκων. Το μείγμα θα πρέπει να χορηγηθεί στο βρέφος ή το παιδί νεαρής ηλικίας. Στο μικρό περιέκτη θα πρέπει να προστεθεί ένα επιπλέον κουτάλι τροφής για να αναμειχθεί με το περιεχόμενο και να χορηγηθεί ολόκληρη η κόνις από τον περιέκτη.

3.Ολόκληρη η δόση της πόσιμης κόνεως REYATAZ (αναμεμειγμένη με υγρής μορφής βρεφικό γάλα, ρόφημα ή τροφή) θα πρέπει να χορηγείται μέσα σε μία ώρα από την προετοιμασία της (κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος, το μείγμα μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασίες που δεν υπερβαίνουν τους 30°C).

4.Μετά την κατανάλωση ολόκληρης της ποσότητας του μείγματος, μπορεί να χορηγηθεί πρόσθετη ποσότητα βρεφικού γάλακτος, ροφήματος ή τροφής.

5.Η ριτοναβίρη πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά τη χορήγηση της κόνεως REYATAZ.

Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την παρασκευή και τη χορήγηση της πόσιμης κόνεως REYATAZ, ανατρέξετε στην παράγραφο Οδηγίες Χρήσης του Φύλλου Οδηγιών Χρήσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH

Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/03/267/012

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 02 Μαρτίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{ΜΜ/ΕΕΕΕ}

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται