Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουSiklos
Κωδικός ATCL01XX05
Ουσίαhydroxycarbamide
ΚατασκευαστήςAddmedica

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Siklos 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Siklos 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg υδροξυκαρβαμίδης.

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 1000 mg υδροξυκαρβαμίδης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Eπικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Siklos 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Υπόλευκο, σε σχήμα καψακίου, επικαλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μεχαραγμένο το «100 » στη μία πλευρά.

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Υπόλευκο, σε σχήμα καψακίου δισκίο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, με τριπλή διαχωριστική γραμμή και στις δύο όψεις.Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε τέσσερα ίσα μέρη.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Siklos ενδείκνυται για την πρόληψη υποτροπιαζουσών οδυνηρών αγγειοαποφρακτικών κρίσεων που περιλαμβάνουν οξύ θωρακικό σύνδρομο σε ενήλικες ασθενείς, σε εφήβους και σε παιδιά άνω των 2 ετών, που πάσχουν από συμπτωματικό δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της αγωγής με το Siklos θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη γιατρού πεπειραμένου στην αντιμετώπιση του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου.

Δοσολογία

Σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά άνω των 2 ετών

Ηδοσολογία πρέπει να βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς (σ.β.).

Ηεναρκτήρια δόση της υδροξυκαρβαμίδης είναι 15 mg/kg σωμ. βάρους και η συνήθης δόση είναι μεταξύ 15 και 30 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα.

Εφόσον ο ασθενής ανταποκρίνεται στη θεραπεία είτε κλινικά είτε αιματολογικά (π.χ. αύξηση της αιμοσφαιρίνης F (HbF), μέσου όγκου ερυθρών (MCV), τιμής ουδετεροφίλων), η δόση του Siklos θα πρέπει να διατηρείται.

Σε περίπτωση έλλειψης απόκρισης (επανεμφάνιση κρίσεων ή καμία μείωση στο ρυθμό των κρίσεων), η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σε βήματα των 2,5 έως

5 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα με χρήση της μέγιστης κατάλληλης ισχύος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις θα μπορούσε να δικαιολογείται μέγιστη δόση 35 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα κάτω από στενή αιματολογική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Στην περίπτωση που ένας ασθενής δεν ανταποκρίνεται όταν του χορηγείται θεραπεία με τη μέγιστη δόση υδροξυκαρβαμίδης (35 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα) για διάστημα τριών έως έξι μηνών, θα πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση μόνιμης διακοπής του Siklos.

Αν η εξέταση αίματος είναι εντός του τοξικού εύρους τιμών, το Siklos θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι οι τιμές της εξέτασης αίματος να επανέλθουν σε φυσιολογικά επίπεδα. Η αιματολογική αποκατάσταση συνήθως συμβαίνει εντός δύο εβδομάδων. Κατόπιν μπορεί να επανεισαχθεί η θεραπεία σε μειωμένη δόση. Η δόση του Siklos μπορεί κατόπιν να αυξηθεί και πάλι υπό στενή αιματολογική παρακολούθηση. Μια δόση που προκαλεί αιματολογική τοξικότητα δεν πρέπει να δοκιμαστεί περισσότερο από δύο φορές.

Το τοξικό εύρος τιμών ενδέχεται να χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα αποτελέσματα

αιματολογικών εξετάσεων:

 

Ουδετερόφιλα

< 2.000/mm3

Αιμοπετάλια

< 80.000/mm3

Αιμοσφαιρίνη

< 4,5 g/dl

Δικτυοερυθροκύτταρα

< 80.000/mm3, αν η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης είναι

< 9 g/dl

 

Μακροχρόνια δεδομένα σχετικά με τη συνεχιζόμενη χρήση της υδροξυκαρβαμίδης σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο υπάρχουν διαθέσιμα για παιδιά και εφήβους, με χρόνο παρακολούθησης έως 12 έτη σε παιδιά και εφήβους και πάνω από 13 έτη στους ενήλικες. Αυτή τη στιγμή δεν είναι γνωστό για πόσο καιρό θα πρέπει να υποβάλλονται οι ασθενείς σε θεραπεία με Siklos. Η διάρκεια της θεραπείας αποτελεί ευθύνη του θεράποντα γιατρού και θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική και αιματολογική κατάσταση του συγκεκριμένου ασθενούς.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιά μικρότερα των 2 ετών

Λόγω της σπανιότητας των μακροπρόθεσμων δεδομένων για τη θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών, δεν έχουν καθιερωθεί δοσολογικά σχήματα και, κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς η απέκκριση από τους νεφρούς είναι η κύρια οδός αποβολής, θα πρέπει να μελετάται η μείωση της δοσολογίας του Siklos σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 60 ml/λεπτό, η αρχική δόση του Siklos θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων. Το Siklos δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν δεδομένα τα οποία να υποστηρίζουν συγκεκριμένες δοσολογικές ρυθμίσεις σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων. Λόγω θεμάτων σχετικών με την ασφάλεια, το Siklos αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Siklos 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σύμφωνα με την εξατομικευμένη δόση, το δισκίο θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση το πρωί πριν από το πρωινό και με ένα ποτήρι νερό ή πολύ μικρή ποσότητα τροφής.

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σύμφωνα με την εξατομικευμένη δόση, το δισκίο ή το μισό ή το τέταρτο του δισκίου θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση το πρωί πριν από το πρωινό και με ένα ποτήρι νερό ή πολύ μικρή ποσότητα τροφής.

Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα δισκία, αυτά μπορούν να διαλυθούν αμέσως πρίν τη χρήση μέσα σε λίγο νερό σε ένα κουταλάκι τσαγιού. Η προσθήκη μίας σταγόνας σιρόπι ή η ανάμειξη με τροφή μπορεί να επικαλύψει την πιθανή πικρή γεύση.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Σοβαρή ηπατική (ταξινόμηση C κατά Child-Pugh).

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό).

Τοξικά πεδία τιμών μυελοκαταστολής όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηθεραπεία με Siklos απαιτεί στενή κλινική παρακολούθηση. Η αιματολογική κατάσταση του ασθενούς, καθώς και η νεφρική και η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να καθορίζονται πριν από τη θεραπεία και κατ' επανάληψη κατά τη διάρκειά της. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Siklos θα πρέπει να παρακολουθούνται οι τιμές της αιματολογικής εξέτασης κάθε δύο εβδομάδες στην έναρξη της θεραπείας (δηλ. για τους πρώτους δύο μήνες) και αν η ημερήσια δόση της υδροξυκαρβαμίδης είναι έως 35 mg/kg σωμ. βάρους. Οι ασθενείς που είναι σταθεροί σε χαμηλότερες δόσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2 μήνες.

Ηθεραπεία με το Siklos θα πρέπει να διακόπτεται αν η λειτουργία του μυελού των οστών είναι ιδιαίτερα κατεσταλμένη. Η ουδετεροπενία είναι γενικά η πρώτη και η πιο συχνή εκδήλωση αιματολογικής καταστολής. Θρομβοπενία και αναιμία εμφανίζονται λιγότερο συχνά και σπάνια παρατηρούνται χωρίς προηγούμενη ουδετεροπενία. Η ανάρρωση από μυελοκαταστολή είναι συνήθως ταχεία, όταν διακόπτεται η θεραπεία. Η θεραπεία με Siklos μπορεί να ξαναρχίσει με ελαφρά χαμηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Το Siklos θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, το Siklos θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με έλκη στα κάτω άκρα, το Siklos θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Τα έλκη στα κάτω άκρα είναι συχνή επιπλοκή του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου, έχουν όμως αναφερθεί και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη. Τοξικότητες υπό μορφή δερματικής αγγειίτιδας, συμπεριλαμβανομένων εξελκώσεων λόγω αγγειίτιδας και γάγγραινας, έχουν συμβεί σε ασθενείς με μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές κατά τη διάρκεια θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη. Αυτές οι τοξικότητες υπό μορφή αγγειίτιδας αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ιστορικό θεραπείας ιντερφερόνης ή οι οποίοι υποβάλλονται τη συγκεκριμένη εποχή σε θεραπεία με ιντερφερόνη. Λόγω ενδεχομένως σοβαρών κλινικών εκβάσεων για τα έλκη δερματικής αγγειίτιδας που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με μυελοϋπερπλαστική νόσο, η υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να διακόπτεται ή/και να μειώνεται η δόση της, αν αναπτυχθούν εξελκώσεις από δερματική αγγειίτιδα. Σπανίως, τα έλκη προκαλούνται από λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα.

Συνιστάται συνεχής παρακολούθηση της ανάπτυξης των παιδιών και εφήβων που υποβάλλονται σε θεραπεία.

Ηυδροξυκαρβαμίδη προκαλεί μακροκυττάρωση, η οποία ενδέχεται να συγκαλύψει την

τυχαία ανάπτυξη ανεπάρκειας φολικού οξέος και βιταμίνης B12. Συνιστάται προφυλακτική χορήγηση φολικού οξέος.

Ηυδροξυκαρβαμίδη είναι αναμφισβήτητα γονοτοξική σε μια ευρεία κλίμακα συστημάτων ελέγχου. Η υδροξυκαρβαμίδη θεωρείται ότι είναι καρκινογόνα ουσία μεταξύ διαφορετικών ειδών. Σε ασθενείς που λαμβάνουν σε μακροχρόνια βάση υδροξυκαρβαμίδη για μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, έχει αναφερθεί δευτεροπαθής λευχαιμία. Δεν είναι γνωστό αν αυτή η επίδραση πρόκλησης λευχαιμίας είναι δευτεροπαθής στην υδροξυκαρβαμίδη ή συνδέεται με την υποκείμενη πάθηση του ασθενούς. Έχει επίσης αναφερθεί καρκίνος του δέρματος σε ασθενείς που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη σε μακροχρόνια βάση.

Οι ασθενείς ή/και οι γονείς ή το νομικά υπεύθυνο άτομο πρέπει να είναι σε θέση να ακολουθούν οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, την παρακολούθηση και τη φροντίδα των ασθενών.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με την υδροξυκαρβαμίδη.

Ενδεχομένως θανατηφόρα παγκρεατίτιδα και ηπατοτοξικότητα και σοβαρή περιφερική νευροπάθεια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί από τον ιό HIV, οι οποίοι λάμβαναν υδροξυκαρβαμίδη σε συνδυασμό με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, ιδιαίτερα διδανοσίνη και σταβουδίνη. Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σε συνδυασμό με διδανοσίνη, σταβουδίνη και ινδιναβίρη έδειξαν μέση πτώση των κυττάρων CD4 της τάξης περίπου των 100/mm3.

Ταυτόχρονη χρήση υδροξυκαρβαμίδης και άλλων μυελοκατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων ή ακτινοθεραπείας ενδέχεται να αυξήσει την καταστολή του μυελού των οστών, τις γαστρεντερικές διαταραχές ή τη βλεννογονίτιδα. Ερύθημα που προκαλείται από ακτινοθεραπεία ενδέχεται να επιδεινωθεί από την υδροξυκαρβαμίδη.

Ταυτόχρονη χρήση υδροξυκαρβαμίδης με εμβόλιο ζωντανού ιού ενδέχεται να ενισχύσει τον αναδιπλασιασμό του ιού του εμβολίου ή/και να αυξήσει την ανεπιθύμητη ενέργεια του ιού του εμβολίου, επειδή οι φυσιολογικοί μηχανισμοί άμυνας ενδέχεται να κατασταλούν από τη θεραπεία με υδροκαρβαμίδη. Ο εμβολιασμός με ζωντανό εμβόλιο σε ασθενή που λαμβάνει υδροξυκαρβαμίδη ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα σοβαρές λοιμώξεις.

Γενικά, η απόκριση των αντισωμάτων του ασθενούς σε άλλα εμβόλια μπορεί να μειωθεί. Θεραπεία με Siklos και ταυτόχρονη ανοσοποίηση με εμβόλια ζωντανού ιού θα πρέπει να γίνεται μόνον αν τα οφέλη είναι σαφώς μεγαλύτερα από ενδεχόμενους κινδύνους.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να

ενημερώνονται ώστε να αποφεύγουν το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης και να ενημερώνουν τον θεράποντα ιατρό άμεσα εάν συμβεί κάτι τέτοιο.

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστάται ιδιαίτερα η χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης.

Όσοι άνδρες και γυναίκες ασθενείς λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη και επιθυμούν να συλλάβουν πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία 3 έως 6 μήνες πριν την κύηση, εφόσον αυτό είναι δυνατό. Η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου/οφέλους θα πρέπει να γίνεται σε εξατομικευμένη βάση ζυγίζοντας τον αντίστοιχο κίνδυνο της θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη έναντι της μετάβασης σε ένα πρόγραμμα μετάγγισης αίματος.

Κύηση Στους ανθρώπους, σύμφωνα με μια ανάλυση ανασκόπησης στα πλαίσια μιας κοόρτης 123

ενήλικων ασθενών, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη, αναφέρθηκαν είκοσι τρεις κυήσεις από 15 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη και συντρόφους 3 ανδρών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη. Οι περισσότερες (61%) είχαν φυσιολογική έκβαση σε σχέση με τη διάρκεια της κύησης και φυσιολογικό τοκετό. Στις άλλες περιπτώσεις με γνωστή εξέλιξη, η κύηση διακόπηκε είτε εκουσίως είτε μετά από ιατρική συμβουλή. Επομένως, τα στοιχεία από ένα περιορισμένο αριθμό κυήσεων στις οποίες υπήρξε έκθεση στο φάρμακο δεν υποδηλώνουν ανεπιθύμητες ενέργειες στην κύηση ή στην υγεία του εμβρύου/νεογέννητου παιδιού.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Όσοι ασθενείς λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τους θεωρητικούς κινδύνους για το έμβρυο.

Με βάση την περιορισμένη ποσότητα διαθέσιμων πληροφοριών, σε περίπτωση έκθεσηςεγκύων γυναικών ή των συντρόφων τους σε υδροξυκαρβαμίδη, θα πρέπει να εξετάζεται η αναγκαιότητα προσεκτικής παρακολούθησης με επαρκείς κλινικές, βιολογικές και υπερηχογραφικές εξετάσεις.

Γαλουχία Η υδροξυκαρβαμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών

ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη, η γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται όταν λαμβάνεται το Siklos.

Γονιμότητα

Ηγονιμότηταστουςάντρεςμπορείναεπηρεαστείαπότηθεραπεία. Παρατηρήθηκανπολύσυχνάπεριπτώσειςαναστρέψιμηςολιγοσπερμίαςήαζωοσπερμίαςστονάνθρ ωπο, παρόλοπουοιδιαταραχέςαυτέςσυνδέονταιεπίσηςμετηνυποκείμενηπάθηση. Μειωμένη γονιμότητα έχει παρατηρηθεί σε αρσενικούς αρουραίους. (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Skilos έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να μη χειρίζονται μηχανές στην περίπτωση που θα αισθανθούν ζάλη ενώ παίρνουν το Siklos.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Ειδικά η ασφάλεια της υδροξυκαρβαμίδης είχε εξεταστεί αναδρομικά από κοόρτες 123

ενηλίκων για διάστημα μεγαλύτερο των 13 ετών και 352 παιδιών άνω των 2 ετών και εφήβων για διάστημα έως 12 ετών.

Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι μυελοκαταστολή με πιο συνήθη εκδήλωση την ουδετεροπενία. Η καταστολή του μυελού των οστών είναι η τοξική επίδραση περιορισμού της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης. Όταν δεν επιτευχθεί η μέγιστη ανεκτή δόση, προκύπτει συνήθως παροδική μυελοτοξικότητα σε ποσοστό μικρότερο από 10% των ασθενών, ενώ με τη λήψη της μέγιστης ανεκτής δόσης ποσοστό ασθενών πάνω από 50% μπορεί να εμφανίσουν αναστρέψιμη καταστολή του μυελού των οστών. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναμένονται με βάση τις φαρμακολογικές ιδιότητες της υδροξυκαρβαμίδης. Βαθμιαία τιτλοδότηση της δόσης μπορεί να βοηθήσει στη μείωση αυτών των ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.2).

Τα κλινικά δεδομένα που λαμβάνονται σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο δεν έχουν δείξει στοιχεία ανεπιθύμητων ενεργειών της υδροξυκαρβαμίδης στην ηπατική και στη νεφρική λειτουργία.

Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό τη μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον ότι ενδέχεται να συνδέονται με τη

θεραπεία αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100, <1/10), όχι συχνές (> 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (> 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας :

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:

 

Μη γνωστές:

Λοίμωξη από παρβοϊό B19

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα

Μη γνωστές:

Λευχαιμία και, σε ηλικιωμένους ασθενείς, καρκίνοι του δέρματος

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Πολύ συχνές:

Καταστολή1 του μυελού των οστών που περιλαμβάνει

 

ουδετεροπενία

(< 2,0 x 109/L), δικτυοερυθροκυτταροπενία

 

(< 80 x 109/L), μακροκυττάρωση2

Συχνές:

Θρομβοπενία (< 80 x 109/L), αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 4,5 g/dl)3

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

 

Συχνές:

Κεφαλαλγία

 

Όχι συχνές:

Ζάλη

 

Αγγειακές διαταραχές:

 

 

Μη γνωστές:

Αιμορραγία

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:

 

Όχι συχνές:

Ναυτία

 

Μη γνωστές:

Γαστρεντερικές διαταραχές, έμετος, γαστρεντερικό έλκος, σοβαρή

 

υπομαγνησιαιμία

 

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

 

Σπάνιες:

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Συχνές:

Δερματικές αντιδράσεις (για παράδειγμα στοματική, ονυχική και

 

δερματική μελάγχρωση) και στοματική βλεννογονίτιδα.

Όχι συχνές:

Εξάνθημα, μελανωνυχία, αλωπεκία

Σπάνιες:

Έλκη στα κάτω άκρα

Μη γνωστές:

Δερματική ξηρότητα

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Πολύ συχνές :

Oλιγοσπερμία, αζωοσπερμία4

Μη γνωστές:

Αμηνόρροια

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Μη γνωστές:

Πυρετός

 

Έρευνες:

 

 

Μη γνωστές:

Αύξηση σωματικού βάρους5

1 Η αιματολογική αποκατάσταση συνήθως συμβαίνει εντός δύο εβδομάδων από τη διακοπή της υδροξυκαρβαμίδης.

2 Η μακροκυττάρωση που προκαλείται από την υδροξυκαρβαμίδη δεν εξαρτάται από τη βιταμίνη B12 ή το φολικό οξύ.

3 Οφείλεται κυρίως σε λοίμωξη από παρβοϊό ή σε σπληνική απολυματοποίηση.

4Η ολιγοσπερμία και η αζωοσπερμία είναι γενικώς αναστρέψιμες, θα πρέπει όμως να λαμβάνονται υπόψη όταν είναι επιθυμητή η τεκνοποίηση (βλ. παράγραφο 5.3). Αυτές οι διαταραχές συνδέονται επίσης και με την υποκείμενη νόσο.

5 Που μπορεί να είναι αποτέλεσμα των βελτιωμένων γενικών καταστάσεων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας

κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Οξεία βλεννογονοδερματική τοξικότητα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη σε δόσεις αρκετές φορές μεγαλύτερες από τη θεραπευτική δόση. Έχουν παρατηρηθεί πόνος, ιόχρουν ερύθημα, οίδημα στις παλάμες και στις πατούσες που ακολουθείται από απολέπιση του χεριού και του ποδιού, σοβαρή γενικευμένη υπέρχρωση του δέρματος και στοματίτιδα.

Σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο αναφέρθηκε ουδετεροπενία σε μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας υδροξυκαρβαμίδης (1,43 φορές και 8,57 φορές της μέγιστης συνιστώμενης δόσης των 35 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα). Συνιστάται να παρακολουθούνται οι εξετάσεις αίματος επί αρκετές εβδομάδες μετά από υπερδοσολογία γιατί ενδέχεται να καθυστερήσει η ανάρρωση.

Η θεραπεία της υπερδοσολογίας περιλαμβάνει πλύση στομάχου, η οποία ακολουθείται από συμπτωματική θεραπεία και έλεγχο της λειτουργίας του μυελού των οστών.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05.

Μηχανισμός δράσης Ο συγκεκριμένος μηχανισμός δράσης της υδροξυκαρβαμίδης δεν έχει κατανοηθεί απολύτως.

Ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους δρα η υδροξυκαρβαμίδη είναι η αύξηση των συγκεντρώσεων εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο. Η HbF παρεμβαίνει στον πολυμερισμό της HbS και έτσι αναστέλλει τη δρεπάνωση του ερυθρού αιμοσφαιρίου. Σε όλες τις κλινικές μελέτες, υπήρξε σημαντική αύξηση της HbF σε σχέση με την τιμή αναφοράς μετά τη χρήση υδροξυκαρβαμίδης.

Πρόσφατα, αποδείχθηκε ότι η υδροξυκαρβαμίδη συνδέεται με τη δημιουργία νιτρικού οξειδίου, γεγονός που υποδηλώνει ότι το νιτρικό οξείδιο διεγείρει την παραγωγή της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί μια πρωτεϊνοκινάση και αυξάνει την παραγωγή της HbF. Άλλες γνωστές φαρμακολογικές επιδράσεις της υδροξυκαρβαμίδης, οι οποίες ενδέχεται να συμβάλλουν στις ωφέλιμες επιδράσεις της στο δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, περιλαμβάνουν μείωση των ουδετεροφίλων, αύξηση του υδατικού περιεχομένου των ερυθροκυττάρων, αύξηση της παραμόρφωσης των δρεπανοκυττάρων και αλλοιωμένη συγκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο ενδοθήλιο.

Επιπλέον, η υδροξυκαρβαμίδη προκαλεί άμεση αναστολή στη σύνθεση του DNA δρώντας ως αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση του ριβονουκλεϊκού οξέος ή των πρωτεϊνών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Εκτός από τη μη συνεπή συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του ποσοστού κρίσεων και στην

αύξηση της HbF, η κυτταρομειωτική επίδραση της υδροξυκαρβαμίδης, ιδιαίτερα η πτώση των ουδετεροφίλων, ήταν ο παράγοντας με την ισχυρότερη συσχέτιση με ένα μειωμένο ποσοστό κρίσεων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε όλες σχεδόν τις κλινικές μελέτες που διεξάγονται για το δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η

υδροξυκαρβαμίδη μείωσε τη συχνότητα αγγειοαποφρακτικών επεισοδίων κατά 66% έως 80% σε παιδιά και ενήλικες. Η ίδια μείωση παρατηρήθηκε και στον αριθμό των εισαγωγών σε νοσοκομείο και στον αριθμό των ημερών νοσηλείας στις ομάδες ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Σε αρκετές μελέτες ήταν επίσης μειωμένη και η ετήσια συχνότητα του οξέος θωρακικού συνδρόμου κατά 25 έως 33% με υδροξυκαρβαμίδη. Το οξύ θωρακικό σύνδρομο είναι μια συχνή, απειλητική για τη ζωή επιπλοκή του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου και χαρακτηρίζεται από πόνο στο θώρακα ή πυρετό ή δύσπνοια με πρόσφατη διήθηση στην ακτινογραφία θώρακα.

Παρατηρήθηκε παρατεταμένη κλινική ωφέλεια σε όσους ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη για έως 8 έτη.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυκαρβαμίδης, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με τα ανώτατα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης περίπου των 30 mg/l να συμβαίνουν μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, αντίστοιχα. Η συνολική έκθεση έως 24 ώρες μετά τη δόση είναι 124 mg*h/L σε παιδιά και εφήβους και 135 mg*h/L σε ενήλικες ασθενείς. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυκαρβαμίδης είναι σχεδόν πλήρης όπως μετράται σε ενδείξεις άλλες πλην του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου.

Κατανομή Η υδροξυκαρβαμίδη κατανέμεται ταχέως σε όλο το ανθρώπινο σώμα, εισέρχεται στο

εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εμφανίζεται στο περιτοναϊκό υγρό και τον ασκίτη και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και στα ερυθροκύτταρα. Ο υπολογιζόμενος όγκος κατανομής της υδροξυκαρβαμίδης προσεγγίζει περίπου το σύνολο του νερού του σώματος.Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης που ρυθμίζεται για τη βιοδιαθεσιμότητα είναι 0,57 L/kg σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (που αντιστοιχεί περίπου σε 72 και 90 l σε παιδιά και ενήλικες, αντίστοιχα). Ο βαθμός σύνδεσης της υδροξυκαρβαμίδης σε πρωτεΐνες δεν είναι γνωστός.

Βιομετασχηματισμός Οι οδοί βιομετασχηματισμού καθώς και οι μεταβολίτες δεν έχουν χαρακτηριστεί απολύτως.

Η ουρία είναι ένας μεταβολίτης της υδροξυκαρβαμίδης.

Η υδροξυκαρβαμίδη στα 30 , 100 και 300 µM δεν μεταβολίζεται in vitro από τα κυτοχρώματα P450 των μικροσωμάτων του ανθρώπινου ήπατος. Σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10 έως 300 µM, η υδροξυκαρβαμίδη δεν διεγείρει την in vitro δράση της ATPάσης της ανθρώπινης ανασυνδυασμένης γλυκοπρωτεΐνης P (PGP), υποδηλώνοντας ότι η υδροξυκαρβαμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα της PGP. Επομένως, δεν θα πρέπει να αναμένεται αλληλεπίδραση στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με ουσίες που είναι υποστρώματα των κυτοχρωμάτων P450 ή της γλυκοπρωτεΐνης P.

Αποβολή Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό

σύνδρομο, περίπου 60% της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης ανιχνεύτηκε στα ούρα σε σταθερή κατάσταση. Σε ενήλικες η συνολική κάθαρση που ρυθμίστηκε για βιοδιαθεσιμότητα ήταν 9,89 L/ώρα (0,16 L/ώρα/kg) εκ των οποίων 5,64 και 4,25 L/ώρα με νεφρική και μη νεφρική κάθαρση, αντίστοιχα. Η αντίστοιχη αξία για τη συνολική κάθαρση σε παιδιά ήταν 7,25 L/ώρα (0,20 L/ώρα/kg) με 2,91 και 4,34 L/ώρα μέσω των νεφρικών και μη νεφρικών οδών.

Σε ενήλικες με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η μέση αθροιστική απέκκριση της υδροξυκαρβαμίδης από τα ούρα ήταν 62% της χορηγούμενης δόσης στις 8 ώρες και επομένως υψηλότερη από ότι σε καρκινοπαθείς (35–40%).

Σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο η αποβολή της υδροξυκαρβαμίδης έγινε με ημίσεια ζωή περίπου έξι έως επτά ωρών, δηλαδή μεγαλύτερη από ότι αναφέρεται σε άλλες ενδείξεις.

Γηριατρικοί ασθενείς, φύλο, φυλή Δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω της ηλικίας

(εκτός των παιδιατρικών ασθενών), του φύλου ή της φυλής.

Παιδιατρικοί ασθενείς Σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η συστηματική

έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια όπως με την περιοχή κάτω από την καμπύλη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα και ο φανερός όγκος κατανομής που σχετιζόταν με το σωματικό βάρος ήταν καλά ανεκτά ανάμεσα στις ηλικιακές ομάδες. Ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα και η ποσοστιαία αναλογία της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα ήταν αυξημένα στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η ημίσεια ζωή ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη και η συνολική κάθαρση που σχετιζόταν με το βάρος του σώματος ελαφρώς υψηλότερη από ότι στους ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

 

Καθώς η απέκκριση από τους νεφρούς

είναι οδός αποβολής, θα πρέπει να μελετάται η

μείωση της δοσολογίας του Siklos σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανοιχτή μελέτη μίας μόνο δόσης σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (YanJHatal, 2005), αποτιμήθηκε η επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες

της

υδροξυκαρβαμίδης.

Ασθενείς

με

φυσιολογική

(κάθαρση

κρεατινίνης

CrCl > 80 ml/λεπτό), ήπια

(CrCl 60 –

80 ml/λεπτό), μέτρια

(CrCl 30 - 60 ml/λεπτό), ή

σοβαρή (<30 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν υδροξυκαρβαμίδη ως μία μονή δόση

των 15 mg/kg σωμ. βάρους χρησιμοποιώντας καψάκια των

200 mg, των 300 mg ή

των

400 mg. Σε ασθενείς των οποίων η CrCl ήταν κάτω από 60

ml/λεπτό ή ασθενείς

με

νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η μέση έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη ήταν περίπου κατά 64% υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όπως αξιολογήθηκε σε μια περαιτέρω μελέτη, σε ασθενείς με CrCl <60 ml/λεπτό η περιοχή κάτω από την καμπύλη ήταν περίπου κατά 51% υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με CrCl ≥60 ml/λεπτό, κάτι που υποδηλώνει ότι μείωση της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης κατά 50% ενδέχεται να είναι κατάλληλη σε ασθενείς με CrCl < 60 ml/λεπτό. Η αιμοδιύλιση μείωσε την έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη κατά 33% (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν ειδική καθοδήγηση για ρύθμιση της

δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αλλά, λόγω θεμάτων σχετικών με την ασφάλεια, το Siklos αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε προκλινικές μελέτες τοξικότητας, οι πιο συχνές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν περιλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, λεμφοειδή ατροφία και εκφυλιστικές αλλοιώσεις στο επιθήλιο του λεπτού και παχέος εντέρου. Καρδιαγγειακές επιδράσεις και αιματολογικές αλλοιώσεις παρατηρήθηκαν σε μερικά είδη. Επίσης, σε αρουραίους εμφανίστηκε ατροφία των όρχεων με μειωμένη σπερματογένεση, ενώ σε σκύλους παρατηρήθηκε αναστρέψιμη σπερματογόνος διακοπή.

Ηυδροξυκαρβαμίδη είναι αναμφισβήτητα γονοτοξική σε μια ευρεία κλίμακα συστημάτων ελέγχου.

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για την αξιολόγηση ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης της υδροξυκαρβαμίδης. Ωστόσο, η υδροξυκαρβαμίδη θεωρείται ότι είναι καρκινογόνα ουσία μεταξύ διαφορετικών ειδών.

Ηυδροξυκαρβαμίδη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα και έχει α ποδειχθεί ότι έχει έντονη τερατογόνο και εμβρυοτοξική δράση σε μια ευρεία ποικιλία μοντέλων ζώων στη θεραπευτική για τον άνθρωπο δόση ή κάτω από αυτήν. Η τερατογόνος δράση χαρακτηριζόταν από εν μέρει οστεοποιημένα κρανιακά οστά, απουσία των οφθαλμικών κογχών, υδροκέφαλο, δισχιδή στερνίδια, ελλίποντες οσφυϊκούς σπονδύλους. Η εμβρυοτοξικότητα χαρακτηριζόταν από μειωμένη εμβρυϊκή βιωσιμότητα, μειωμένα μεγέθη ζώντων νεογνών και καθυστερήσεις στην ανάπτυξη.

Ηυδροξυκαρβαμίδη χορηγούμενη σε άρρενες αρουραίους στα 60 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα (περίπου διπλή από τη συνιστώμενη μέγιστη δόση σε ανθρώπους) προκάλεσε ατροφία των όρχεων, μειωμένη σπερματογένεση και μείωσε κατά πολύ την ικανότητά τους να γονιμοποιούν τους θήλεις αρουραίους.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Φουμαρικό στεατικό νάτριο Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Βασικό βουτυλιωμένο μεθακρυλικό συμπολυμερές

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 έτη.

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σε χρήση

Μη χρησιμοποιούμενα σπασμένα δισκία πρέπει να επανατοποθετούνται στο κουτί και πρέπει να χρησιμοποιηθούν εντός τριών μηνών.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο για τα παιδιά και ξηραντικό μέσο.

Siklos 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Συσκευασίες των 60,90 ή 120 δισκίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Συσκευασία των 30 δισκίων.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Siklos είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν το οποίο θα πρέπει να χειρίζεται κανείς με προσοχή. Άτομα που δεν λαμβάνουν το Siklos και ιδιαίτερα έγκυες γυναίκες θα πρέπει να αποφεύγουν να έρχονται σε επαφή με την υδροξυκαρβαμίδη.

Όποιος χειρίζεται το Siklos θα πρέπει να πλένει τα χέρια του πριν και μετά την επαφή με τα δισκία.

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σε περίπτωση που η συνταγογραφημένη δοσολογία απαιτεί θραύση του δισκίου στα δύο ή στα τέσσερα, αυτό θα πρέπει να γίνεται μακριά από τροφές. Σκόνη που έχει ίσως χυθεί από το σπασμένο δισκίο θα πρέπει να σκουπίζεται με ένα ελαφρώς υγρό μαντιλάκι μίας χρήσης, το οποίο στη συνέχεια πρέπει να απορρίπτεται.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Paris Γαλλία

Τηλέφωνο: +33 1 72 69 01 86 Φαξ: +33 1 73 72 94 13 E-mail:contact@addmedica.com

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(OΙ) AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ

Siklos 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/07/397/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29/06/2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28/06/2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το φαρμακευτικό προϊόν αυτό είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων:http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται