Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουSoliris
Κωδικός ATCL04AA25
Ουσίαeculizumab
ΚατασκευαστήςAlexion Europe SAS

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Soliris 300 mg, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Η εκουλιζουμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2/4κ) το οποίο παράγεται στην κυτταρική γραμμή NS0 μέσω της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA.

Ένα φιαλίδιο των 30 ml περιέχει 300 mg εκουλιζουμάμπης (10 mg/ml).

Κατόπιν αραίωσης, η τελική συγκέντρωση του διαλύματος προς έγχυση είναι 5 mg/ml.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Νάτριο (5 mmol ανά φιαλίδιο) Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Διαυγές, άχρωμο διάλυμα με pH 7,0.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Soliris ενδείκνυται για ενήλικες και παιδιά για τη θεραπεία:

-της παροξυσμικής νυχτερινής αιμοσφαιρινουρίας (ΠΝΑ).

Η απόδειξη του κλινικού οφέλους καταδεικνύεται σε ασθενείς με αιμόλυση με κλινικό(ά) σύμπτωμα(συμπτώματα) ενδεικτικό(ά) της υψηλής ενεργότητας της νόσου, ανεξάρτητα από το ιστορικό μετάγγισης (βλ. παράγραφο 5.1).

-του άτυπου αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (aHUS) (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Soliris ενδείκνυται για ενήλικες για τη θεραπεία:

-της ανθεκτικής γενικευμένης μυασθένειας gravis (gMG) σε ασθενείς που ήταν θετικοί για αντισώματα κατά των υποδοχέων ακετυλοχολίνης (AChR) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Soliris πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας και υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με αιματολογικές, νεφρικές ή νευρομυϊκές διαταραχές.

Δοσολογία

Ενήλικες Ασθενείς:

Στην Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ):

Το δοσολογικό σχήμα για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥18 ετών) στην ΠΝΑ συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:

Αρχική φάση: 600 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25 – 45 λεπτών κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες.

Φάση συντήρησης: 900 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25 – 45 λεπτών για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενη από χορήγηση 900 mg Soliris μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25 – 45 λεπτών κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).

Στο άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (aHUS) και την ανθεκτική γενικευμένη Μυασθένεια

Gravis (gMG):

Το δοσολογικό σχήμα στο aHUS και την ανθεκτική gMG για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥18 ετών) συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:

Αρχική φάση: 900 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25 - 45 λεπτών κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες

Φάση συντήρησης: 1.200 mg Soliris χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25 - 45 λεπτών για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενα από χορήγηση 1.200 mg Soliris

μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25 – 45 λεπτών κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικοί Ασθενείς στην ΠΝΑ και το aHUS:

Παιδιατρικοί Ασθενείς με ΠΝΑ και με aHUS με σωματικό βάρος ≥ 40 kg υποβάλλονται σε θεραπεία με τις δοσολογικές συστάσεις των ενηλίκων, αντίστοιχα.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ και με aHUS και με σωματικό βάρος κάτω των 40 kg, το δοσολογικό σχήμα του Soliris αποτελείται από:

Σωματικό

Αρχική Φάση

Φάση Συντήρησης

Βάρος του

 

 

Ασθενούς

 

 

 

 

 

30 έως <40 kg

600 mg εβδομαδιαίως x 2

900 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 900 mg κάθε 2 εβδομάδες

 

 

 

20 έως <30 kg

600 mg εβδομαδιαίως x 2

600 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 600 mg κάθε 2 εβδομάδες

 

 

 

10 έως <20 kg

600 mg εβδομαδιαίως x 1

300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mg κάθε 2 εβδομάδες

 

 

 

5 έως <10 kg

300 mg εβδομαδιαίως x 1

300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mg κάθε 3 εβδομάδες

 

 

 

Το Soliris δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΝΑ που το σωματικό τους βάρος είναι μικρότερο των 40 kg. Η δοσολογία του Soliris σε ασθενείς με ΠΝΑ με σωματικό βάρος μικρότερο των 40 kg βασίζεται στη δοσολογία που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με aHUS και των οποίων το βάρος τους είναι μικρότερο από 40 kg.

Το Soliris δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG.

Για ενήλικες ασθενείς με aHUS και ανθεκτική gMG και παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS η συμπληρωματική χορήγηση του Soliris απαιτείται στην προσαρμογή ταυτόχρονης PE/PI (πλασμαφαίρεση ή απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων ή έγχυση με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα):

Τύπος Παρέμβασης

Πιο Πρόσφατη

Συμπληρωματική Δόση

Χρονοδιάγραμμα της

στο Πλάσμα

Δόση του Soliris

του Soliris Με Κάθε

Συμπληρωματικής

 

 

Παρέμβαση PE/PI

Δόσης του Soliris

Πλασμαφαίρεση ή

300 mg

300 mg για κάθε συνεδρία

 

απομάκρυνση του

 

πλασμαφαίρεσης ή

 

πλάσματος και

 

απομάκρυνσης του

Εντός 60 λεπτών μετά

επαναμετάγγιση των

 

πλάσματος και

 

από κάθε

έμμορφων στοιχείων

 

επαναμετάγγισης των

 

πλασμαφαίρεση ή

 

 

έμμορφων στοιχείων

 

 

απομάκρυνση του

 

≥600 mg

600 mg για κάθε συνεδρία

 

πλάσματος και

 

 

πλασμαφαίρεσης ή

 

 

επαναμετάγγιση των

 

 

απομάκρυνσης του

 

 

έμμορφων στοιχείων

 

 

πλάσματος και

 

 

 

 

 

επαναμετάγγισης των

 

 

 

έμμορφων στοιχείων

 

Έγχυση με

≥300 mg

300 mg ανά έγχυση

60 λεπτά πριν από κάθε

φρεσκοκατεψυγμένο

 

φρεσκοκατεψυγμένου

έγχυση

πλάσμα

 

πλάσματος

φρεσκοκατεψυγμένου

 

 

 

πλάσματος

Παρακολούθηση της θεραπείας

Οι ασθενείς με aHUS πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) (βλ. παράγραφο 4.4 εργαστηριακή παρακολούθηση του aHUS).

Η θεραπεία με Soliris συνιστάται να συνεχιστεί για όλη τη ζωή του ασθενούς, εκτός εάν η διακοπή του Soliris ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένα άτομα

Το Soliris μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να συνηγορούν υπέρ της λήψης ειδικών προφυλάξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ηλικιωμένων ασθενών, ωστόσο η εμπειρία με το Soliris στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένη.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Soliris σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης

Δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push ή bolus). Το Soliris πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδοφλέβια έγχυση, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Το αραιωμένο διάλυμα Soliris πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση επί 25 – 45 λεπτά στους ενήλικες ασθενείς και επί 1-4 ώρες στους παιδιατρικούς ασθενείς μέσω της δράσεως της βαρύτητας, αντλίας τύπου σύριγγας ή μέσω αντλίας έγχυσης. Κατά τη χορήγησή του στον ασθενή, το αραιωμένο διάλυμα του Soliris δεν είναι αναγκαίο να προστατεύεται από το φως.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται επί μία ώρα μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης. Σε περίπτωση εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη χορήγηση του Soliris, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού. Σε περίπτωση επιβράδυνσης της έγχυσης, η συνολική διάρκειά της δεν μπορεί να υπερβεί τις δύο ώρες σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 12 ετών έως κάτω των 18 ετών) και τις τέσσερις ώρες σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Ανθεκτική gMG

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική απόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε

12 εβδομάδες θεραπείας με Soliris. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενή που δεν εμφανίζει ένδειξη θεραπευτικού οφέλους μέσα σε 12 εβδομάδες.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην εκουλιζουμάμπη, στις πρωτεΐνες ποντικού ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ηθεραπεία με Soliris δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4):

-με ενεργή λοίμωξη από Neisseria meningitidis

-οι οποίοι δεν έχουν εμβολιαστεί πρόσφατα κατά της Neisseria meningitidis, εκτός εάν λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεν αναμένεται επίδραση του Soliris στην απλαστική αναιμία ασθενών με ΠΝΑ.

Μηνιγγιτιδοκοκκική Λοίμωξη

Λόγω του μηχανισμού δράσης του Soliris, η χρήση του αυξάνει την ευαισθησία των ασθενών στη μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη (Neisseria meningitidis). Η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη μπορεί να οφείλεται σε οποιονδήποτε ορότυπο. Για τη μείωση του κινδύνου της λοίμωξης, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη του Soliris, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με Soliris υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Soliris για λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τη λήψη εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά των οροομάδων Α, C, Y, W 135 και B, όπου διατίθενται, για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδοκόκκου. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εμβολιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες ιατρικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων.

Οεμβολιασμός ενδέχεται να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους, συμπεριλαμβανομένων των ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτικής gMG, ενδέχεται να εκδηλώσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση (ΠΝΑ), επιπλοκές ΤΜΑ (aHUS) ή παρόξυνση MG (ανθεκτική gMG). Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.

Οεμβολιασμός ενδέχεται να μην επαρκεί για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρών ή θανατηφόρων μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με Soliris. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό τυχόν πρώιμων σημείων μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης, να εξετάζονται άμεσα σε περίπτωση υποψίας λοίμωξης και, εφόσον χρειάζεται, να λαμβάνουν αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα της λοίμωξης, καθώς και με τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται για την αναζήτηση άμεσης ιατρικής φροντίδας. Οι γιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με Soliris και να τους παρέχουν το ενημερωτικό φυλλάδιο ασθενούς και την κάρτα ασφάλειας ασθενούς (σχετική περιγραφή περιλαμβάνεται στο Φύλλο Οδηγιών Χρήσης).

Άλλες Συστηματικές Λοιμώξεις

Λόγω του μηχανισμού δράσης του Soliris, η αγωγή με Soliris πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, ειδικά σε ενθυλακωμένα βακτήρια. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται

το φύλλο οδηγιών χρήσης ούτως ώστε να είναι περισσότερο ενημερωμένοι σχετικά με τις πιθανές σοβαρές λοιμώξεις και τις σχετικές ενδείξεις και συμπτώματα.

Αντιδράσεις στην Έγχυση

Με τη χορήγηση Soliris είναι πιθανή η εκδήλωση αντιδράσεων στην έγχυση ή ανοσογονικότητας που μπορούν να προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας (περιλαμβανομένης της αναφυλαξίας), παρά το γεγονός ότι οι διαταραχές στο ανοσοποιητικό σύστημα που παρουσιάστηκαν εντός 48 ωρών από τη χορήγηση Soliris δεν διέφεραν από εκείνες που εκδηλώθηκαν κατά τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε μελέτες ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτικής gMG, και σε άλλες μελέτες που διενεργήθηκαν με το Soliris. Από τους ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS ή ανθεκτική gMG που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές κανένας δεν εμφάνισε αντιδράσεις στην έγχυση οι οποίες απαιτούσαν διακοπή της χορήγησης Soliris. Στους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση, πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του Soliris και να χορηγείται η κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.

Ανοσογονικότητα

Σε όλες τις κλινικές μελέτες σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Soliris, ανιχνεύθηκαν σπάνιες αποκρίσεις αντισωμάτων. Σε μελέτες ΠΝΑ ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο καταγράφηκαν χαμηλές αποκρίσεις αντισωμάτων με συχνότητα (3,4%) παρόμοια με τη συχνότητα στους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (4,8%).

Σε ασθενείς με aHUS που έλαβαν θεραπεία με Soliris, ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι του Soliris στο 3/100 (3%) μέσω της μεθόδου ECL bridging format assay. 1/100 (1%) των ασθενών με aHUS είχε χαμηλές θετικές τιμές για τα εξουδετερωτικά αντισώματα.

Σε μελέτες ανθεκτικής gMG ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κανένας (0/62) από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris δεν έδειξε απόκριση αντισωμάτων κατά του φαρμάκου κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων ενεργού θεραπείας.

Δε διαπιστώθηκε συσχετισμός της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική απόκριση ή με ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ανοσοποίηση

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Soliris, συνιστάται οι ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτική gMG να ξεκινούν ανοσοποιήσεις σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές για την ανοσοποίηση. Επιπροσθέτως, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται κατά των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη του Soliris, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με Soliris υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Soliris λιγότερο από

2 εβδομάδες μετά τη λήψη εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά των οροομάδων Α, C, Y, W 135 και B, όπου διατίθενται, για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδοκόκκου. (βλ. Μηνιγγιτιδοκοκκική Λοίμωξη).

Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών πρέπει να εμβολιάζονται για λοιμώξεις που προκαλούνται από Haemophilus influenzae και πνευμονιόκοκκο, και αυστηρά πρέπει να συμμορφώνονται με τις εθνικές συστάσεις εμβολιασμού για κάθε ηλικιακή ομάδα.

Ο εμβολιασμός ενδέχεται να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους, συμπεριλαμβανομένων των ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτική gMG, ενδέχεται να εκδηλώσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση (ΠΝΑ), επιπλοκές ΤΜΑ (aHUS) ή παρόξυνση MG (ανθεκτική gMG). Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.

Αντιπηκτική Θεραπεία

Η αγωγή με Soliris δεν πρέπει να επηρεάσει την αντιπηκτική θεραπεία.

Ανοσοκατασταλτικές και αντιχολινεστερασικές θεραπείες

Ασθενείς σε κλινικές μελέτες ανθεκτικής gMG συνέχισαν τη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς και αντιχολινεστερασικούς παράγοντες, ενώ λάμβαναν θεραπεία με Soliris. Η απόσυρση των ανοσοκατασταλτικών και αντιχολινεστερασικών θεραπειών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris για ανθεκτική gMG δεν αξιολογήθηκε στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Στην ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη παράτασης (Μελέτη ECU-MG-302), οι γιατροί είχαν την επιλογή προσαρμογής των βασικών ανοσοκατασταλτικών θεραπειών. Σε αυτές τις συνθήκες, παρατηρήθηκε μείωση της ημερήσιας δόσης ενός τουλάχιστον ανοσοκατασταλτικού στο 47% των ασθενών. Ο πιο συχνός λόγος για αλλαγή στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία ήταν η βελτίωση στα συμπτώματα της MG υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Όταν μειώνονται ή διακόπτονται ανοσοκατασταλτικές και αντιχολινεστερασικές θεραπείες, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία παρόξυνσης της νόσου.

Εργαστηριακή Παρακολούθηση της ΠΝΑ Οι ασθενείς με ΠΝΑ πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό τυχόν σημείων και

συμπτωμάτων ενδαγγειακής αιμόλυσης, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) ορού. Ομοίως, για τους ασθενείς με ΠΝΑ υπό θεραπεία με Soliris απαιτείται παρακολούθηση για ενδαγγειακή αιμόλυση μέσω μέτρησης των επιπέδων LDH, και ενδεχομένως προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14±2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).

Εργαστηριακή Παρακολούθηση του aHUS

Οι ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν θεραπεία με Soliris πρέπει να παρακολουθούνται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια μέσω μέτρησης του αριθμού των αιμοπεταλίων, της LDH ορού και της κρεατινίνης του ορού, και ενδεχομένως προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14±2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).

Διακοπή της Θεραπείας της ΠΝΑ

Εάν οι ασθενείς με ΠΝΑ διακόψουν τη θεραπεία με Soliris πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρής ενδαγγειακής αιμόλυσης. Ένδειξη σοβαρής αιμόλυσης αποτελεί η αύξηση της συγκέντρωσης της LDH ορού σε επίπεδα υψηλότερα από αυτά στα οποία βρισκόταν πριν από την έναρξη της θεραπείας, σε συνδυασμό με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: μείωση κατ' απόλυτη τιμή της τάξης του 25% και άνω στο μέγεθος του κλώνου ΠΝΑ (σε περίπτωση μη αραίωσης λόγω μετάγγισης) εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, επίπεδα αιμοσφαιρίνης μικρότερα των 5 g/dL ή μείωσή τους κατά περισσότερο από 4 g/dL εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, στηθάγχη, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού κατά 50% ή θρόμβωση. Οι ασθενείς που διακόπτουν την αγωγή με Soliris για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πρέπει να παρακολουθούνται για την ανίχνευση σοβαρής αιμόλυσης και άλλων αντιδράσεων.

Στην περίπτωση σοβαρής αιμόλυσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με Soliris πρέπει να εξετάζονται οι ακόλουθες διαδικασίες/θεραπείες: μετάγγιση αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια) ή αφαιμαξομετάγγιση, εάν από την κυτταρομετρία ροής διαπιστωθεί ότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια τύπου ΠΝΑ υπερβαίνουν το 50% των συνολικών ερυθρών αιμοσφαιρίων, χορήγηση αντιπηκτικής θεραπείας, χορήγηση κορτικοστεροειδών, ή επανέναρξη της θεραπείας με Soliris. Σε κλινικές μελέτες της ΠΝΑ, 16 ασθενείς διέκοψαν τη χορήγηση του θεραπευτικού σχήματος με Soliris. Δεν παρουσιάστηκε σοβαρή αιμόλυση.

Διακοπή της Θεραπείας του aHUS

Eπιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) έχουν παρατηρηθεί στις 4 εβδομάδες και έως τις 127 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με Soliris σε ορισμένους ασθενείς. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι ιατρικώς αιτιολογημένη.

Σε κλινικές μελέτες του aHUS, 61 ασθενείς (21 παιδιατρικοί ασθενείς) διέκοψαν τη θεραπεία με Soliris με διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 24 εβδομάδων. Δεκαπέντε σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) σε 12 ασθενείς παρατηρήθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας, και 2 σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ παρουσιάστηκαν σε 2 επιπλέον ασθενείς που έλαβαν μειωμένο δοσολογικό σχήμα του Soliris εκτός του εγκεκριμένου δοσολογικού σχήματος (βλ.

παράγραφο 4.2). Σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ εμφανίστηκαν σε ασθενείς, ανεξάρτητα από το εάν είχαν ταυτοποιημένη γενετική μετάλλαξη, πολυμορφισμό υψηλού κινδύνου ή αυτο-αντίσωμα. Πρόσθετες σοβαρές ιατρικές επιπλοκές εμφανίστηκαν σε αυτούς τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων σοβαρής επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, νοσηλείας σχετιζόμενης με τη νόσο και εξέλιξης σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση. Παρά την επανέναρξη του Soliris μετά τη διακοπή, η εξέλιξη σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή.

Εάν οι ασθενείς με aHUS διακόψουν τη θεραπεία με Soliris, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Η παρακολούθηση μπορεί να είναι ανεπαρκής για την πρόβλεψη ή την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε ασθενείς με aHUS μετά τη διακοπή του Soliris.

Οι σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή μπορούν να προσδιοριστούν από (i) μέτρηση οποιουδήποτε από τα δύο, ή κατ’ επανάληψη μέτρηση του ενός από τα ακόλουθα: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση είτε με την αρχική τιμή, είτε με το μέγιστο αριθμό των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Soliris, αύξηση στην κρεατινίνη του ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Soliris, ή αύξηση στην LDH ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Soliris, ή (ii) οποιαδήποτε από τα παρακάτω: μια μεταβολή στη νοητική κατάσταση ή κρίσεις, στηθάγχη ή δύσπνοια, ή θρόμβωση.

Στην περίπτωση σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή της θεραπείας με Soliris πρέπει να εξετάζεται η επανέναρξη της θεραπείας με Soliris, η υποστηρικτική φροντίδα με PE/PI, ή κατάλληλα οργανοειδικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανόμενης της νεφρικής υποστήριξης με διύλιση, της αναπνευστικής υποστήριξης με μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ή αντιπηκτική αγωγή.

Διακοπή της θεραπείας για ανθεκτική gMG:

Η χρήση του Soliris στη θεραπεία της ανθεκτικής gMG έχει μελετηθεί μόνο σε συνθήκες χρόνιας χορήγησης.

Οι ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με Soliris θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα επιδείνωσης της νόσου.

Εκπαιδευτικό Υλικό

Όλοι οι γιατροί που σκοπεύουν να συνταγογραφήσουν το Soliris πρέπει να βεβαιωθούν ότι είναι εξοικειωμένοι με τον Ιατρικό Οδηγό Συνταγογράφησης. Οι γιατροί πρέπει να συζητούν τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με Soliris με τους ασθενείς και να τους παρέχουν το Φυλλάδιο με τις Πληροφορίες για τον Ασθενή και την Κάρτα Ασφάλειας του Ασθενούς.

Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ότι σε περίπτωση που εμφανίσουν πυρετό, πονοκέφαλο που συνοδεύεται από πυρετό και/ή δυσκαμψία του αυχένα ή ευαισθησία στο φως, πρέπει να αναζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα, καθώς αυτά τα σημεία μπορεί να είναι ενδεικτικά της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης

Έκδοχα

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 5 mmol νατρίου ανά φιαλίδιο. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη

διάρκεια της θεραπείας και έως 5 μήνες μετά τη θεραπεία.

Κύηση

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη στο Soliris. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αναπαραγωγική ικανότητα σε ζώα για την εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).

Το ανθρώπινο αντίσωμα IgG διαπερνά, ως γνωστόν, τον πλακούντιο φραγμό και, ως εκ τούτου, η εκουλιζουμάμπη μπορεί να προκαλέσει αναστολή του τερματικού συμπληρώματος στην εμβρυική κυκλοφορία. Κατά συνέπεια, το Soliris δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η εκουλιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένου ότι πολλά

φαρμακευτικά προϊόντα και ανοσοσφαιρίνες εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 5 μήνες μετά τη θεραπεία.

Γονιμότητα Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη σχετικά με τη γονιμότητα.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Soliris δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Υποστηρικτικά δεδομένα για την ασφάλεια ελήφθησαν από 29 ολοκληρωμένες και μία υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες στο πλαίσιο των οποίων εκτέθηκαν στην εκουλιζουμάμπη 1407 ασθενείς προερχόμενοι από δέκα πληθυσμούς ασθενών, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτική gMG. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κεφαλαλγία (παρουσιάστηκε κυρίως κατά την αρχική φάση) και, για όλες τις μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξειςα, η πιο συχνά αναφερθείσα σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο.

Αναλυτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών

Στον πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων μελετών για ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτική gMG. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με συχνότητα πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) ή σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) με την εκουλιζουμάμπη, κατηγοριοποιούνται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά προτιμώμενο όρο. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε 1407 ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στο σύνολο των κλινικών δοκιμών εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτική gMG, καθώς επίσης και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Kατηγορία/οργανικό

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

σύστημα σύμφωνα με το

(≥1/10)

(≥1/100 έως <1/10)

(≥1/1.000 έως <1/100)

(≥1/10.000 έως

MedDRA

 

 

 

<1/1.000)

Λοιμώξεις και

 

Πνευμονία,

Μηνιγγιτιδοκοκκική

Λοίμωξη από

παρασιτώσεις

 

Λοίμωξη του

λοίμωξηα, Σηψαιμία,

Aspergillusβ,

 

 

ανώτερου

Σηπτική καταπληξία,

Αρθρίτιδα

 

 

αναπνευστικού

Περιτονίτιδα, Λοίμωξη

βακτηριακήβ,

 

 

συστήματος,

του κατώτερου

Γονοκοκκική

 

 

Ρινοφαρυγγίτιδα,

αναπνευστικού

λοίμωξη του

 

 

Ουρολοίμωξη,

συστήματος, Μυκητίαση,

ουροποιογεννητικού

 

 

Έρπης στοματικός

Ιογενής λοίμωξη,

συστήματος,

 

 

 

Βρογχίτιδα, Απόστημα,

Λοίμωξη από

 

 

 

Κυτταρίτιδα, Γρίπη,

Haemophilus

 

 

 

Γαστρεντερική λοίμωξη,

influenzae, Λεύκη,

 

 

 

Κυστίτιδα, Λοίμωξη,

Λοίμωξη των

 

 

 

Παραρρινοκολπίτιδα,

ούλων

 

 

 

Οδοντική λοίμωξη

 

Νεοπλάσματα καλοήθη,

 

 

 

Κακόηθες

κακοήθη και μη

 

 

 

μελάνωμα,

καθορισμένα

 

 

 

Μυελοδυσπλαστικό

(περιλαμβάνονται

 

 

 

σύνδρομο

κύστεις και πολύποδες)

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Λευκοπενία, Αναιμία

Θρομβοπενία,

Αιμόλυση*, Μη

αιμοποιητικού και του

 

 

Λεμφοπενία

φυσιολογικός

λεμφικού συστήματος

 

 

 

παράγοντας πήξης,

 

 

 

 

Συγκόλληση των

 

 

 

 

ερυθροκυττάρων,

 

 

 

 

Νόσος

 

 

 

 

πηκτικότητας

Διαταραχές του

 

 

Αναφυλακτική αντίδραση,

 

ανοσοποιητικού

 

 

Υπερευαισθησία

 

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Νόσος του Basedow

ενδοκρινικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Όρεξη μειωμένη

 

μεταβολισμού και της

 

 

 

 

θρέψης

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

Αϋπνία

Κατάθλιψη, Άγχος,

Ανώμαλα όνειρα,

 

 

 

Διακυμάνσεις της

Διαταραχή ύπνου

 

 

 

συναισθηματικής

 

 

 

 

διάθεσης

 

Διαταραχές του

Κεφαλαλγία

Ζάλη, Δυσγευσία,

Παραισθησία

Συγκοπή

νευρικού συστήματος

 

Τρόμος

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

Όραση θαμπή

Ερεθισμός του

 

 

 

 

επιπεφυκότα

Διαταραχές του ωτός

 

 

Εμβοές, Ίλιγγος

 

και του λαβυρίνθου

 

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

 

Αίσθημα παλμών

 

Αγγειακές διαταραχές

 

Υπέρταση

Ταχέως εξελισσόμενη

Αιμάτωμα

 

 

 

υπέρταση, Υπόταση,

 

 

 

 

Έξαψη, Φλεβική

 

 

 

 

διαταραχή

 

Διαταραχές του

 

Βήχας,

Δύσπνοια, Επίσταξη,

 

αναπνευστικού

 

Στοματοφαρυγγικό

Ερεθισμός του λαιμού,

 

συστήματος, του

 

άλγος

Ρινική συμφόρηση,

 

θώρακα και του

 

 

Ρινόρροια

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Διάρροια, Έμετος,

Δυσκοιλιότητα,

Γαστροοισοφαγική

γαστρεντερικού

 

Ναυτία, Κοιλιακό

Δυσπεψία, Διάταση της

παλινδρόμηση,

 

 

άλγος

κοιλίας

Άλγος των ούλων

Διαταραχές του ήπατος

 

 

 

Ίκτερος

και των χοληφόρων

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Εξάνθημα, Κνησμός,

Κνίδωση, Ερύθημα,

Δερματίτιδα,

δέρματος και του

 

Αλωπεκία

Πετέχειες, Υπεριδρωσία,

Αποχρωματισμός

υποδόριου ιστού

 

 

Ξηροδερμία

δέρματος

Διαταραχές του

 

Αρθραλγία,

Μυϊκοί σπασμοί, Οστικός

Τρισμός

μυοσκελετικού

 

Μυαλγία, Άλγος

πόνος, Οσφυαλγία,

 

συστήματος και του

 

άκρου

Αυχεναλγία, Διόγκωση

 

συνδετικού ιστού

 

 

άρθρωσης

 

Διαταραχές των νεφρών

 

 

Νεφρική δυσλειτουργία,

Αιματουρία

και των ουροφόρων

 

 

Δυσουρία

 

οδών

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Αυτόματη στύση πέους,

 

αναπαραγωγικού

 

 

Διαταραχές εμμήνου

 

συστήματος και του

 

 

ρύσης

 

μαστού

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

 

Πυρεξία, Ρίγη,

Οίδημα, Θωρακική

Εξαγγείωση,

καταστάσεις της οδού

 

Κόπωση, Γριππώδης

δυσφορία, Εξασθένιση,

Παραισθησία της

χορήγησης

 

συνδρομή

Θωρακικό άλγος, Άλγος

θέσης έγχυσης,

 

 

 

της θέσης έγχυσης

Αίσθημα καύσου

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

Αμινοτρανσφεράση της

Δοκιμασία Coombs

 

 

 

αλανίνης αυξημένη,

θετικήβ

 

 

 

Ασπαρτική

 

 

 

 

αμινοτρανσφεράση

 

 

 

 

αυξημένη, γ-

 

 

 

 

γλουταμυλτρανσφεράση

 

 

 

 

αυξημένη, Αιματοκρίτης

 

 

 

 

μειωμένος, Αιμοσφαιρίνη

 

 

 

 

μειωμένη

 

Κακώσεις,

 

 

Αντίδραση σχετιζόμενη με

 

δηλητηριάσεις και

 

 

την έγχυση

 

επιπλοκές θεραπευτικών

 

 

 

 

χειρισμών

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Βλ. Παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών α Η Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη περιλαμβάνει την ακόλουθη ομάδα Ασθενών: Σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο,

Μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα, Λοίμωξη από ναϊσσέρια, β = Aνεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος,

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων και των κλινικών δοκιμών για ΠΝΑ και aHUS, η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η εμφάνιση μηνιγγιτιδοκοκκικής σηψαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν αναφέρθηκαν μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις σε ολοκληρωμένες μελέτες για ανθεκτική gMG.

Στο 2% των ασθενών με ΠΝΑ ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι του Soliris με χρήση της μεθόδου προσδιορισμού ELISA και στο 3% των ασθενών με aHUS με χρήση της μεθόδου ECL bridging format assay. Σε ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο μελέτες για ανθεκτική gMG, δεν παρατηρήθηκαν αντισώματα κατά του φαρμάκου. Όπως συμβαίνει με όλες τις πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιμόλυσης στην περίπτωση παράληψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης Soliris σε κλινικές δοκιμές ΠΝΑ (βλ. επίσης Παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας στην περίπτωση παράληψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης Soliris σε κλινικές δοκιμές aHUS (βλ. επίσης Παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε παιδιά και εφήβους ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας 11 ετών έως κάτω των 18 ετών) που

συμπεριελήφθησαν στην παιδιατρική ΠΝΑ μελέτη M07-005, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με ΠΝΑ ασθενείς. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η κεφαλαλγία.

Σε ασθενείς με aHUS, το προφίλ ασφάλειας σε εφήβους (ασθενείς ηλικίας 12 ετών έως κάτω των

18 ετών) είναι σε συμφωνία με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ηλικίας 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών) που συμμετείχαν στις μελέτες aHUS C08-002, C08- 003, C09-001r και C10-003, το προφίλ ασφάλειας φάνηκε να είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Τα προφίλ ασφάλειας στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές υποομάδες φάνηκαν να είναι παρόμοια.

Το Soliris δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG.

Πληθυσμός ηλικιωμένων Δεν αναφέρθηκε καμία συνολική διαφορά στην ασφάλεια μεταξύ των ηλικιωμένων (ηλικίας ≥ 65

ετών) και των νεότερων ασθενών με ανθεκτική gMG (ηλικίας < 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.1).

Ασθενείς με άλλες νόσους

Δεδομένα Σχετικά με την Ασφάλεια προερχόμενα από Άλλες Κλινικές Μελέτες

Δεδομένα τεκμηρίωσης της ασφάλειας ελήφθησαν από 13 ολοκληρωμένες κλινικές μελέτες στο πλαίσιο των οποίων εκτέθηκαν στην εκουλιζουμάμπη 856 ασθενείς προερχόμενοι από άλλους πληθυσμούς ασθενών που δεν έπασχαν από ΠΝΑ, aHUS και ανθεκτική gMG. Υπήρξε ένας μη εμβολιασμένος ασθενής στον οποίο διαγνώστηκε ιδιοπαθής μεμβρανώδης σπειραματονεφροπάθεια και ο οποίος υπέστη μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που δεν έπασχαν από ΠΝΑ, aHUS ή ανθεκτική gMG, ήταν παρόμοιες με εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS ή ανθεκτική gMG (βλ. Πίνακα 1 παραπάνω). Δεν προέκυψαν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες από τις εν λόγω κλινικές δοκιμές.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC:

L04AA25

Το Soliris είναι ένα ανασυνδυσμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG2/4k, το οποίο δεσμεύεται στην ανθρώπινη πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος και αναστέλλει την ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος. Το αντίσωμα του Soliris περιλαμβάνει ανθρώπινης προέλευσης σταθερές περιοχές και περιοχές καθορισμού της συμπληρωματικότητας προερχόμενες από ποντικό και προσδεμένες μέσω εμβολιασμού στις ανθρώπινες μεταβλητές περιοχές πλαισίου της ελαφριάς και της βαριάς αλυσίδας. Το Soliris αποτελείται από δύο βαριές αλυσίδες των 448 αμινοξέων και από δύο ελαφριές αλυσίδες των 214 αμινοξέων και έχει μοριακό βάρος περίπου 148 kDa.

Το Soliris παράγεται σε ένα σύστημα έκφρασης του μυελώματος του ποντικού (κυτταρική γραμμή NS0) και καθαρίζεται μέσω χρωματογραφίας συγγένειας και χρωματογραφίας ιοντοανταλλαγής. Η διαδικασία παρασκευής της χύδην φαρμακευτικής ουσίας περιλαμβάνει επίσης ειδικές διαδικασίες αδρανοποίησης ιών και καθαρισμού.

Μηχανισμός δράσης

Η εκουλιζουμάμπη, η δραστική ουσία του Soliris, είναι ένας αναστολέας του τερματικού συμπληρώματος ο οποίος δεσμεύεται ειδικά, με υψηλή συγγένεια, στην πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος, αναστέλλοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη διάσπαση σε C5a και C5b και αποτρέποντας τη δημιουργία του συμπλέγματος C5b-9 του τερματικού συμπληρώματος. Η εκουλιζουμάμπη διατηρεί τα πρώιμα συστατικά της ενεργοποίησης του συμπληρώματος τα οποία είναι απαραίτητα για την οψωνινοποίηση των μικροοργανισμών και την απομάκρυνση των ανοσοσυμπλεγμάτων.

Σε ασθενείς με ΠΝΑ, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα ενδαγγειακή αιμόλυση παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με το Soliris.

Στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ, για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της μεσολαβούμενης από το τερματικό συμπλήρωμα ενδαγγειακής αιμόλυσης επαρκούν συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των 35 μικρογραμμαρίων/mL περίπου.

Η χρόνια χορήγηση του Soliris σε ασθενείς με ΠΝΑ είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα αιμολυτικής δράσης.

Σε ασθενείς με aHUS, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με Soliris.

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris, σύμφωνα με τις συστάσεις, έδειξαν ταχεία και διατηρούμενη μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς με aHUS επαρκούν συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των 50 - 100 μικρογραμμαρίων/mL περίπου. Η χρόνια χορήγηση του Soliris σε ασθενείς με aHUS είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.

Σε ασθενείς με ανθεκτική gMG, η ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος προκαλεί εξαρτώμενη από το σύμπλεγμα μεμβρανικής επίθεσης (MAC) λύση και εξαρτώμενη από το C5a φλεγμονή στη νευρομυϊκή σύναψη (NMJ) που οδηγεί σε ανεπάρκεια της νευρομυϊκής μετάδοσης. Η χρόνια χορήγηση του Soliris έχει ως αποτέλεσμα την άμεση, πλήρη και διατηρούμενη αναστολή της δράσης του τερματικού συμπληρώματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Soliris στη θεραπεία ασθενών με ΠΝΑ με αιμόλυση αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή, τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων (C04-001). Ασθενείς με ΠΝΑ υποβλήθηκαν επίσης σε θεραπεία με Soliris στο πλαίσιο μιας μελέτης ενός μόνου σκέλους διάρκειας 52 εβδομάδων (C04-002), και μιας μακροχρόνιας μελέτης επέκτασης (E05-001). Πριν από τη λήψη του Soliris, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου. Σε όλες τις μελέτες, η δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 600 mg χορηγούμενη κάθε 7 ± 2 ημέρες επί 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη, μετά την παρέλευση των 4 εβδομάδων, από τη χορήγηση 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες και, εν συνεχεία, από δόση 900 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης. Το Soliris χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 25 - 45 λεπτών. Για το χαρακτηρισμό της φυσικής πορείας της ΠΝΑ σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία και των κλινικών αποτελεσμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris,

δημιουργήθηκε επίσης ένα μη-παρεμβατικό Μητρώο παρακολούθησης σε ασθενείς με ΠΝΑ (Μ07-001).

Στη μελέτη C04-001 (TRIUMPH), ασθενείς με ΠΝΑ με τουλάχιστον 4 μεταγγίσεις κατά τους 12 προηγούμενους μήνες, αναλογία ερυθρών αιμοσφαιρίων τύπου ΠΝΑ σε ποσοστό 10%,

διαπιστωμένη κατόπιν ανίχνευσης με κυτταρομετρία ροής, και με επίπεδα αιμοπεταλίων τουλάχιστον 100.000/μικρολίτρο τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε Soliris (n = 43) είτε εικονικό φάρμακο (n = 44). Πριν από την τυχαιοποίηση, όλοι οι ασθενείς συμμετείχαν σε ένα στάδιο αρχικής παρακολούθησης ούτως ώστε να εκτιμηθεί η ανάγκη μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων και να οριστεί μια τιμή αναφοράς της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης ως δείκτης της σταθεροποίησης της αιμοσφαιρίνης και του αποτελέσματος της μετάγγισης στον κάθε ασθενή. Η τιμή αναφοράς της αιμοσφαιρίνης σε συμπτωματικούς ασθενείς ήταν μικρότερη ή ίση με 9 g/dL, ενώ σε ασυμπτωματικούς ασθενείς μικρότερη ή ίση με 7 g/dL. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης (ασθενείς οι οποίοι διατήρησαν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης άνω της τιμής αναφοράς και απέφυγαν τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων καθόλη τη διάρκεια των 26 εβδομάδων της μελέτης) και η ανάγκη μετάγγισης. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η κόπωση και η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής. Η αιμόλυση παρακολουθήθηκε κυρίως μέσω του υπολογισμού των επιπέδων της LDH ορού, ενώ η αναλογία των ερυθρών αιμοσφαιρίων τύπου ΠΝΑ προσδιορίστηκε μέσω κυτταρομετρίας ροής. Οι ασθενείς υπό αντιπηκτική θεραπεία και συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη της θεραπείας συνέχισαν την αγωγή τους. Καταγράφηκαν τα βασικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη (βλ. Πίνακα 2).

Στο πλαίσιο της μη ελεγχόμενης μελέτης C04-002 (SHEPHERD), σε ασθενείς ΠΝΑ με μία τουλάχιστον μετάγγιση στους 24 προηγούμενους μήνες και με τουλάχιστον

30.000 αιμοπετάλια/μικρολίτρο χορηγήθηκε Soliris επί διάστημα 52 εβδομάδων. Οι ταυτόχρονα χορηγούμενες θεραπείες περιελάμβαναν αντιθρομβωτικούς παράγοντες στο 63% των ασθενών και συστηματικά κορτικοστεροειδή στο 40% των ασθενών. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρατίθενται στον πίνακα 2.

Πίνακας 2: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες C04-001 και C04-002

 

C04-001

C04-002

 

 

 

 

Παράμετρος

Εικονικό

Soliris

Soliris

φάρμακο

N = 43

N = 97

 

N = 44

 

 

 

 

 

 

Μέση ηλικία (τυπική απόκλιση)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

 

 

 

 

Φύλο – Θήλυ (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

 

 

 

 

Ιστορικό απλαστικής αναιμίας ή

 

 

 

μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS)

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Συγχορηγούμενα αντιπηκτικά (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

 

 

 

 

Συγχορηγούμενα

 

 

 

στεροειδή/Ανοσοκατασταλτικές

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

θεραπείες (%)

 

 

 

 

 

 

 

Διακοπή θεραπείας

 

 

 

 

Συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια

 

 

8,0 (4,0, 24,0)4

(PRBC) τους προηγούμενους 12 μήνες

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0, 24,0)

(διάμεση τιμή (Q1,Q3))

 

 

 

 

 

 

 

Μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (Hgb)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

Δεν

(g/dL) ως προς την τιμή αναφοράς

 

 

εφαρμόζεται

 

 

C04-001

C04-002

 

 

 

 

Παράμετρος

Εικονικό

Soliris

Soliris

φάρμακο

N = 43

N = 97

 

N = 44

 

 

 

 

 

 

(τυπική απόκλιση)

 

 

 

 

 

 

 

Επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης

 

 

 

(LDH) πριν από τη θεραπεία (διάμεση

2.234,5

2.032,0

2.051,0

τιμή, U/L)

 

 

 

 

 

 

 

Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στην έναρξη της

46,2

40,5

34,9

θεραπείας (διάμεση τιμή, mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

Στη μελέτη TRIUMPH, οι υπό μελέτη ασθενείς που έλαβαν Soliris εμφάνισαν, σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, σημαντικά μειωμένα επίπεδα (p < 0,001) αιμόλυσης και κατ’ επέκταση βελτίωση της αναιμίας, όπως υποδεικνύεται από την αυξημένη σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης και την υποχώρηση της ανάγκης μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλ. Πίνακα 3). Οι επιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν σε ασθενείς και των τριών υπο- ομάδων στους οποίους μεταγγίστηκαν ερυθρά αιμοσφαίρια πριν από την έναρξη της μελέτης (4 –

14 μονάδες, 15 – 25 μονάδες, > 25 μονάδες). Μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας με Soliris, οι ασθενείς ανέφεραν μείωση της κόπωσης και βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητα ζωής. Λόγω του μεγέθους του δείγματος και της διάρκειας της μελέτης, δεν κατέστη εφικτός ο προσδιορισμός των επιδράσεων του Soliris στα θρομβωτικά επεισόδια. Στο πλαίσιο της μελέτης SHEPHERD, 96 εκ των 97 συμμετεχόντων ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη (ένας ασθενής απεβίωσε λόγω θρομβωτικού επεισοδίου). Όπως προέκυψε από τη μέτρηση των επιπέδων της LDH ορού, καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας διατηρήθηκε μια μείωση της ενδαγγειακής αιμόλυσης, η οποία συνοδεύτηκε από αυξημένη αποφυγή της μετάγγισης, υποχώρηση της ανάγκης για μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και μειωμένη κόπωση. Βλέπε Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Αποτελεσματικότητα στις μελέτες C04-001 και C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

 

 

 

 

 

 

Εικονικό

Soliris

 

Soliris

 

 

φάρμακο

Τιμή P

Τιμή P

 

N = 43

N = 97

 

N = 44

 

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό ασθενών με

 

 

 

 

 

σταθεροποιημένα επίπεδα

< 0,001

Δεν εφαρμόζεται

αιμοσφαιρίνης στο τέλος της

 

 

 

 

 

μελέτης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συμπυκνωμένα ερυθρά

 

 

 

 

 

αιμοσφαίρια που

< 0,001

 

< 0,001

μεταγγίστηκαν κατά τη

διάρκεια της θεραπείας

 

 

 

 

 

(διάμεση τιμή)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αποφυγή της μετάγγισης

 

 

 

 

 

κατά τη διάρκεια της

< 0,001

< 0,001

θεραπείας (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Επίπεδα γαλακτικής

 

 

 

 

 

αφυδρογονάσης (LDH) στο

2.167

< 0,001

< 0,001

τέλος της μελέτης (διάμεση

 

 

 

 

 

τιμή, U/L)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Περιοχή της LDH κάτω από

 

 

 

 

 

την καμπύλη συγκέντρωσης

411.822

58.587

< 0,001

-632.264

< 0,001

(AUC) στο τέλος της μελέτης

 

 

 

 

 

(διάμεση τιμή, U/L x Ημέρα)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στο

 

 

 

 

 

τέλος της μελέτης (διάμεση

< 0,001

< 0,001

τιμή, mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FACIT-Κόπωση (μέγεθος

 

1,12

< 0,001

1,14

< 0,001

επίδρασης)

 

 

 

 

 

*Τα αποτελέσματα της μελέτης C04-002 αναφέρονται σε συγκρίσεις πριν και μετά τη θεραπεία.

Από τους 195 ασθενείς που συμμετείχαν τις μελέτες C04-001, C04-002 και σε άλλες αρχικές μελέτες, οι ασθενείς ΠΝΑ υπό θεραπεία με Soliris συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (E05-001). Σε όλους τους ασθενείς διατηρήθηκε η μείωση της ενδαγγειακής αιμόλυσης καθόλη την περίοδο έκθεσης στο Soliris, η διάρκεια της οποίας κυμάνθηκε από 10 έως 54 μήνες. Κατά την περίοδο αυτή, τα θρομβωτικά επεισόδια που εκδηλώθηκαν με το Soliris ήταν λιγότερα από ό,τι πριν από την έναρξη της θεραπείας για το ίδιο χρονικό διάστημα. Εντούτοις, η διαπίστωση αυτή έγινε στο πλαίσιο των μη ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών.

Το Μητρώο της ΠΝΑ (M07-001) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Soliris σε ασθενείς με ΠΝΑ χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC. Αυτοί οι ασθενείς είχαν υψηλή ενεργότητα της νόσου οριζόμενη από υψηλή αιμόλυση (LDH ≥1,5 x ULN) και την παρουσία σχετιζόμενων κλινικών συμπτωμάτων: κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, λαχάνιασμα (δύσπνοια), αναιμία (αιμοσφαιρίνη <100 g/L), μείζονος σημασίας αγγειακή ανεπιθύμητη ενέργεια (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία, ή στυτική δυσλειτουργία.

Στο Μητρώο της ΠΝΑ, στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Soliris παρατηρήθηκε ότι μειώθηκε η αιμόλυση και τα σχετιζόμενα συμπτώματα. Στους 6 μήνες, οι ασθενείς χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC που έλαβαν θεραπεία με Soliris είχαν σημαντικά (p<0,001) μειωμένα επίπεδα LDH (διάμεση τιμή LDH 305 U/L, Πίνακας 4). Επιπροσθέτως, το 74% των ασθενών χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων και

οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Soliris εμφάνισαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στη βαθμολογία FACIT-Κόπωση (δηλαδή, αύξηση κατά 4 βαθμούς ή περισσότερους) και το 84% στη βαθμολογία κόπωσης EORTC (δηλαδή, μείωση κατά 10 βαθμούς ή περισσότερους).

Πίνακας 4: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας (επίπεδα LDH και FACIT-Κόπωση) σε Ασθενείς με ΠΝΑ Χωρίς Ιστορικό Μεταγγίσεων στο μητρώο M07-001

 

M07-001

 

 

Παράμετρος

Soliris

Χωρίς μετάγγιση

 

 

 

Επίπεδο LDH κατά την έναρξη

N=43

(διάμεση τιμή, U/L)

Επίπεδο LDH στους 6 μήνες

N=36

(διάμεση τιμή, U/L)

Βαθμολογία FACIT-Κόπωση κατά την

N=25

έναρξη (διάμεση τιμή)

Βαθμολογία FACIT-Κόπωση κατά την

N=31

τελευταία διαθέσιμη αξιολόγηση (διάμεση

τιμή)

 

Η βαθμολογία FACIT-Κόπωση μετράται σε μια κλίμακα από 0-52, με τις υψηλότερες τιμές να υποδεικνύουν

λιγότερη κόπωση

 

Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο

Τα δεδομένα από 100 ασθενείς σε τέσσερις προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες, τρεις σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), μια σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (C10-003) και 30 ασθενείς σε μια αναδρομική μελέτη (C09-001r) χρησιμοποιήθηκαν προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Soliris στη θεραπεία του aHUS.

Η μελέτη C08-002A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς στην πρώιμη φάση του aHUS με ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 150 x 109/L παρά τη PE/PI, και τιμές της LDH και κρεατινίνης του ορού πάνω από τα φυσιολογικά όρια. Η μελέτη C08-003A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με μακροχρόνιο aHUS χωρίς εμφανή ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας και υποβάλλονταν σε χρόνια PE/PI (≥1 αγωγή PE/PI κάθε δύο εβδομάδες και όχι για περισσότερες από 3 αγωγές PE/PI/εβδομάδα για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν την πρώτη δόση). Οι ασθενείς σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Soliris για 26 εβδομάδες και οι περισσότεροι ασθενείς συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη παράτασης. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του

5%.

Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πριν από τη λήψη Soliris ή έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Σε όλες τις μελέτες, η δόση του Soliris σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με aHUS ήταν 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1.200 mg μετά από 7 ± 2 ημέρες και έπειτα 1.200 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για τη διάρκεια της μελέτης. Το Soliris χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση επί 35 λεπτά. Το δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικούς ασθενείς και σε εφήβους που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg καθορίστηκε βάσει της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) προσομοίωσης η οποία προσδιόρισε τη συνιστώμενη δόση και το σχήμα βάσει του σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2).

Τα πρωταρχικά τελικά σημεία περιλάμβαναν τη μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με την έναρξη της μελέτης C08-002A/B και την κατάσταση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) ελεύθερης συμβαμάτων στη μελέτη C08-003A/B. Επιπρόσθετα τελικά σημεία περιλάμβαναν το ρυθμό παρέμβασης ΤΜΑ, την αιματολογική ομαλοποίηση, την πλήρη απόκριση ΤΜΑ, τις μεταβολές

στην LDH, τη νεφρική λειτουργία και την ποιότητα ζωής. Η ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ κατάσταση ορίστηκε ως η απουσία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες των ακόλουθων: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά > 25% από την αρχική τιμή, PE/PI, και νέα διύλιση. Οι παρεμβάσεις ΤΜΑ ορίστηκαν ως PE/PI ή η νέα διύλιση. Η αιματολογική ομαλοποίηση ορίστηκε ως η ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και η διατήρηση των επιπέδων LDH για ≥2 διαδοχικές μετρήσεις για

≥4 εβδομάδες. Η πλήρης ανταπόκριση της ΤΜΑ ορίστηκε ως η αιματολογική ομαλοποίηση και ως μια μείωση της κρεατινίνης ορού ≥25% που διατηρήθηκε σε ≥ 2 συνεχόμενες μετρήσεις για ≥ 4 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά των ασθενών στις μελέτες C08-002A/B

και C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

Παράμετρος

 

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

 

 

 

Χρόνος από την πρώτη διάγνωση έως τον έλεγχο σε

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

μήνες, διάμεση τιμή (min, max)

 

 

 

 

 

Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

μέχρι τον έλεγχο σε μήνες, διάμεση τιμή (min, max)

 

 

 

 

 

Αριθμός συνεδριών PE/PI για την τρέχουσα κλινική

17 (2, 37)

62 (20, 230)

εκδήλωση ΤΜΑ, διάμεση τιμή (min, max)

 

 

Αριθμός συνεδριών PE/PI εντός 7 ημερών πριν από

6 (0, 7)

2 (1, 3)

την πρώτη δόση εκουλιζουμάμπης, διάμεση τιμή

 

 

(min, max)

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων

109 (32)

228 (78)

(×109/L), μέση τιμή (SD)

 

 

Αρχική τιμή της LDH (U/L), μέση τιμή (SD)

323 (138)

223 (70)

 

 

 

Ασθενείς χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη, n (%)

4 (24)

6 (30)

 

 

 

Οι ασθενείς στη μελέτη για το aHUS C08-002A/B έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Soliris με την εγγραφή τους σε μια μελέτη παράτασης. Στη μελέτη για το aHUS C08-002A/B, η μέση διάρκεια της θεραπείας με Soliris ήταν περίπου 100 εβδομάδες (εύρος: 2 εβδομάδες έως 145 εβδομάδες).

Μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα, παρατηρήθηκαν μετά την έναρξη του Soliris. Μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη του Soliris. Στον πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη μελέτη C08-002A/B για το aHUS. Όλες οι τιμές των τελικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 2 ετούς θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, δύο επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω ομαλοποίησης της LDH

(1 ασθενής) και μείωσης της κρεατινίνης του ορού (2 ασθενείς). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετράται από τον eGFR, βελτιώθηκε και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Τέσσερις από τους πέντε ασθενείς στους οποίους απαιτήθηκε διύλιση, κατά την έναρξη της μελέτης ήταν σε θέση να διακόψουν τη διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris, και ένας ασθενής ανέπτυξε μια νέα απαίτηση διύλισης. Οι ασθενείς ανέφεραν βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία

(QοL).

Στη μελέτη για το aHUS C08-002A/B, οι αποκρίσεις στο Soliris ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος.

Οι ασθενείς στη μελέτη για το aHUS C08-003A/B έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Soliris με την εγγραφή τους σε μια μελέτη παράτασης. Στη μελέτη για το aHUS C08-003A/B, η μέση διάρκεια της θεραπείας με Soliris ήταν περίπου 114 εβδομάδες (εύρος: 26 έως 129 εβδομάδες). Στον πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη μελέτη C08-003A/B για το aHUS.

Στη μελέτη για το aHUS C08-003A/B, οι αποκρίσεις στο Soliris ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη του Soliris. Όλες οι τιμές των τελικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 2 ετούς θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, έξι επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω μείωσης της κρεατινίνης του ορού. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε νέα διύλιση με το Soliris. Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη μέση eGFR, αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris.

Πίνακας 6: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στις Προοπτικές Μελέτες aHUS C08-002A/B και

C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N=17

N=20

 

 

 

 

 

 

Στις

Στα 2 χρόνια1

Στις

Στα 2 χρόνια1

 

26 εβδομάδες

 

26 εβδομάδες

 

 

 

 

 

 

Ομαλοποίηση του αριθμού

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

των αιμοπεταλίων

Όλοι οι ασθενείς, n (%) (95%

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

CI)

 

 

 

 

Ασθενείς με μη φυσιολογική

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

αρχική τιμή, n/n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ,

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

n (%) (95% CI)

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

 

 

 

 

 

Ρυθμός παρέμβασης ΤΜΑ

 

 

 

 

Καθημερινός ρυθμός πριν τη

0,88

0,88

0,23

0,23

χορήγηση εκουλιζουμάμπης,

(0,04, 1,59)

(0,04, 1,59)

(0,05, 1,09)

(0,05, 1,09)

μέση τιμή (min, max)

 

 

 

 

Καθημερινός ρυθμός κατά τη

 

 

 

 

χορήγηση εκουλιζουμάμπης,

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

μέση τιμή (min, max)

P<0,0001

P<0,0001

P <0,0001

P<0,0001

Τιμή P

 

 

 

 

 

Βελτίωση της ΧΝΝ από το

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

στάδιο ≥1, n (%) (95% CI)

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

 

 

 

 

 

Μεταβολή του eGFR

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

mL/min/1,73 m2: μέση τιμή

 

 

 

 

(εύρος)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Βελτίωση του eGFR

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥15 mL/min/1,73 m2, n (%)

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

 

N=17

 

N=20

 

 

 

 

 

 

Στις

Στα 2 χρόνια1

Στις

Στα 2 χρόνια1

 

26 εβδομάδες

26 εβδομάδες

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μεταβολή στη Hgb > 20g/L,

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

n (%) (95% CI)

(38-86) 2

(50-93)

(23-68) 3

(41-85)

Αιματολογική ομαλοποίηση,

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

n (%) (95% CI)

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

 

 

 

 

 

Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n

11 (65)

13 (76)

5 (25)

11 (55)

(%) (95% CI)

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

1Κατά τη διακοπή συλλογής δεδομένων (20 Απριλίου 2012)

2Μελέτη C08-002: 3 ασθενείς έλαβαν παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESA) οι οποίοι διεκόπηκαν μετά την έναρξη χορήγησης της εκουλιζουμάμπης

3Μελέτη C08-003: 8 ασθενείς έλαβαν ESA, οι οποίοι διεκόπηκαν στους 3 από αυτούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη

Στη Μελέτη C10-004 για το aHUS εντάχθηκαν 41 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν σημεία θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA). Προκειμένου οι ασθενείς που πληρούν τις προϋποθέσεις ένταξης, έπρεπε να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού και κρεατινίνη ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, χωρίς την ανάγκη για χρόνια διύλιση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 35 (εύρος: 18 έως 80 έτη). Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-004 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα-ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Συνολικά 35 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στην C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.

Πίνακας 7: Χαρακτηριστικά των Ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας

Παράμετρος

Μελέτη C10-004 για το aHUS

 

N = 41

 

 

Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την πρώτη δόση

0,79 (0,03, 311)

της μελέτης (μήνες),

 

διάμεση τιμή (min, max)

 

 

 

Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι

0,52 (0,03,19)

την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min,

 

max)

 

 

 

Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×109/L),

125 (16, 332)

διάμεση τιμή (min, max)

 

 

 

Αρχική τιμή της LDH (U/L), διάμεση τιμή (min, max)

375 (131, 3318)

 

 

Αρχική τιμή του eGFR (mL/min/1,73m2), διάμεση τιμή

10 (6, 53)

(min, max)

 

 

 

Οι ασθενείς στην Μελέτη C10-004 για το aHUS έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση.

Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας μετά την πρώτη λήψη του Soliris. Το Soliris μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στο μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις

26 εβδομάδες. Στην C10-004 για το aHUS, ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 119 ± 66 x 109/L κατά την έναρξη της θεραπείας σε 200 ± 84 x 109/L σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων (μέσος όρος του αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26: 252 ± 70 x 109/L). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Είκοσι από τους 24 ασθενείς που χρειάζονταν διύλιση κατά την έναρξη ήταν σε θέση να διακόψουν τη διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη C10-004 για το aHUS.

Πίνακας 8: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Προοπτική Μελέτη C10-004 για το aHUS

 

 

Μελέτη C10-004 για

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας

 

το aHUS

 

(N = 41)

 

 

 

 

Στις 26-εβδομάδες

 

 

Μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων έως την εβδομάδα 26 (109/L)

111 (-122, 362)

 

 

 

Αιματολογική Ομαλοποίηση, n (%)

 

36 (88)

Μέση διάρκεια αιματολογικής ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος) 1

46 (10, 74)

Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)

 

23 (56)

 

42 (6, 74)

Μέση διάρκεια της πλήρους απόκρισης ΤΜΑ, εβδομάδες (εύρος)

 

 

 

 

 

Ελεύθερη συμβαμάτων TMA, n (%)

 

37 (90)

95% CI

 

77, 97

 

 

Καθημερινός Ρυθμός Παρέμβασης ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος)

Πριν τη χορήγηση εκουλιζουμάμπης0,63 (0, 1,38) 0 (0, 0,58)

Κατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη

1 Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (4 Σεπτεμβρίου 2012), με μέση διάρκεια της θεραπείας με Soliris τις 50 εβδομάδες (εύρος: 13 εβδομάδες έως 86 εβδομάδες).

Η πιο μακροχρόνια θεραπεία με Soliris (διάμεση τιμή 52 εβδομάδες με εύρος από 15 έως 126 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με Soliris συνεχίστηκε για περισσότερο από 26 εβδομάδες, σε τρεις επιπλέον ασθενείς (63% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη Πλήρης απόκριση ΤΜΑ και σε τέσσερις επιπλέον ασθενείς (98% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 25 από τους 41 ασθενείς (61%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2 από την αρχική τιμή.

Ανθεκτική Γενικευμένη Μυασθένεια Gravis

Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Soliris στη θεραπεία των ασθενών με ανθεκτική gMG χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από 139 ασθενείς σε δύο προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες (Μελέτες C08-001 και ECU-MG-301), και μία ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη παράτασης (μελέτη

ECU-MG-302).

Η μελέτη ECU-MG-301 (REGAIN) ήταν μια 26 εβδομάδων διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 του Soliris σε ασθενείς που

απέτυχαν σε προηγούμενες θεραπείες και οι οποίοι παραμένουν συμπτωματικοί. Εκατόν δεκαοχτώ (118) από τους 125 (94%) ασθενείς ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων και 117 (94%) ασθενείς που ακολούθως εντάχθηκαν στη Μελέτη ECU-MG-302, μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη παράτασης της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στην οποία οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Soliris.

Στη μελέτη ECU-MG-301, ασθενείς με gMG και μια θετική ορολογική δοκιμασία για αντι-AChR αντισώματα, κλινική ταξινόμηση κατά MGFA (Ίδρυμα της Αμερικής για τη Μυασθένεια Gravis) κατηγορίας II έως IV και συνολική βαθμολογία κατά MG-ADL ≥6 gMG τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Soliris (n = 62) είτε σε εικονικό φάρμακο (n = 63). Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ήταν ασθενείς με ανθεκτική gMG και πληρούσαν τα παρακάτω προκαθορισμένα κριτήρια:

1) Απέτυχαν στη θεραπεία για τουλάχιστον ένα έτος με 2 ή περισσότερες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (είτε σε συνδυασμό είτε ως μονοθεραπεία), δηλαδή, οι ασθενείς συνέχισαν να είναι ανεπαρκείς στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής παρά τις ανοσοκατασταλτικές θεραπείες

Ή

2) Απέτυχαν σε τουλάχιστον μία ανοσοκατασταλτική θεραπεία και χρειάστηκαν χρόνια πλασμαφαίρεση ή IVIg για τον έλεγχο των συμπτωμάτων, δηλαδή, ασθενείς οι οποίοι χρειάζονται PE ή IVIg σε τακτική βάση για τη διαχείριση της μυϊκής αδυναμίας τουλάχιστον κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 12 μηνών.

Οι ασθενείς έλαβαν εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου πριν από την έναρξη της θεραπείας με Soliris ή έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Στις μελέτες ECU-MG-301 και ECU-MG-302, η δόση του Soliris σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική gMG ήταν 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1.200 mg την Εβδομάδα 5± 2 ημέρες, στη συνέχεια 1.200 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για όλη τη διάρκεια της μελέτης. Το Soliris χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση για χρονικό διάστημα 35 λεπτών.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των ασθενών με ανθεκτική gMG που εντάχθηκαν στη Μελέτη ECU-MG-301 παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά των ασθενών στη Μελέτη ECU-MG-301

 

 

 

Soliris (n=62)

Placebo (n=63)

Ηλικία κατά τη διάγνωση της MG (έτη),

 

 

Μέση τιμή (min, max)

 

38,0 (5,9, 70,8)

38,1 (7,7, 78,0)

 

 

 

 

Γυναίκες, n (%)

 

41 (66,1)

41 (65,1)

Διάρκεια της MG (έτη),

 

9,9 (1,3, 29,7)

9,2 (1,0, 33,8)

Μέση τιμή (min, max)

 

 

 

 

Βαθμολογία MG-ADL κατά την έναρξη

 

 

Μέση τιμή (SD)

 

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Διάμεση τιμή

 

10,0

9,0

Βαθμολογία QMG κατά την έναρξη

 

 

Μέση τιμή (SD)

 

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Διάμεση τιμή

 

17,0

16,0

≥3 Προηγούμενες Ανοσοκατασταλτικές

31 (50,0)

34 (54,0)

Θεραπείες* από τη διάγνωση, n (%)

 

 

Αριθμός ασθενών με προηγούμενες

46 (74,2)

52 (82,5)

παροξύνσεις από τη διάγνωση, n (%)

 

 

Αριθμός ασθενών με προηγούμενη κρίση

13 (21,0)

10 (15,9)

MG από τη διάγνωση, n (%)

 

 

 

 

Οποιαδήποτε

προηγούμενη

υποστήριξη

15 (24,2)

14 (22,2)

αεραγωγών από τη διάγνωση, n (%)

 

 

Οποιαδήποτε

προηγούμενη

διασωλήνωση

11 (17,7)

9 (14,3)

από τη διάγνωση (κατηγορία V κατά

MGFA), n (%)

 

 

 

 

* Στα ανοσοκατασταλτικά περιλαμβάνονταν, μεταξύ άλλων, τα κορτικοστεροειδή, η αζαθειοπρίνη, η μυκοφαινολάτη, η μεθοτρεξάτη, η κυκλοσπορίνη, το τακρόλιμους ή η κυκλοφωσφαμίδη.

Το πρωτεύον τελικό σημείο για τη Μελέτη ECU-MG-301 ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία του Προφίλ Δραστηριοτήτων Καθημερινής Ζωής της MG (MG-ADL – μια αναφερόμενη από τον ασθενή μέτρηση της έκβασης επικυρωμένη στη gMG) την Εβδομάδα 26. Η πρωτεύουσα ανάλυση του MG-ADL ήταν ανάλυση συνδιακύμανσης χειρότερης κατάταξης (Worst- Rank ANCOVA) με μια μέση κατάταξη 56,6 για το Soliris και 68,3 για το εικονικό φάρμακο, βάσει 125 ασθενών μελέτης (p=0,0698).

Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία συστήματος ποσοτικής βαθμολόγησης της MG (QMG – μια αναφερόμενη από τον ιατρό μέτρηση της έκβασης επικυρωμένη στη gMG) την Εβδομάδα 26. Η πρωτεύουσα ανάλυση της QMG ήταν ανάλυση συνδιακύμανσης χειρότερης κατάταξης (Worst-Rank ANCOVA) με μια μέση κατάταξη 54,7 για το Soliris και 70,7 για το εικονικό φάρμακο, βάσει 125 ασθενών μελέτης (p=0,0129).

Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τις προκαθορισμένες αναλύσεις επαναλαμβανόμενων μετρήσεων των πρωτευόντων και δευτερευόντων τελικών σημείων παρέχονται στον πίνακα 10.

Πίνακας 10: Μεταβολές των Εκβάσεων Αποτελεσματικότητας από την Αρχική τιμή της μελέτης ECU-MG-301 έως την Εβδομάδα 26

Τελικά σημεία

Soliris

Εικονικό

Μεταβολή στην

τιμή p (με χρήση

Αποτελεσματικότητας:

(n=62)

Φάρμακο

ομάδα Soliris σε

ανάλυσης

Μεταβολή στη

(SEM)

(n=63)

σύγκριση με το

επαναλαμβανόμενων

συνολική βαθμολογία

 

(SEM)

εικονικό

μετρήσεων)

από την αρχική τιμή

 

 

φάρμακο –

 

έως την Εβδομάδα 26

 

 

Μέση Διαφορά

 

 

 

 

LS (95% CI)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3(0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3, -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6, -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0, -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5, -3,0)

 

SEM= Τυπικό Σφάλμα του Μέσου Όρου CI= Διάστημα Εμπιστοσύνης, MGC= Σύνθετο τελικό σημείο μυασθένειας Gravis, MG-QoL15= Ερωτηματολόγιο 15 σημείων για την ποιότητα ζωής στη μυασθένεια Gravis

Στη μελέτη ECU-MG-301, ως κλινικά ανταποκριθείς στη συνολική βαθμολογία MG-ADL ορίστηκε κάποιος ο οποίος παρουσιάζει μια βελτίωση τουλάχιστον 3 μονάδων. Το ποσοστό των κλινικά ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 χωρίς τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης ήταν 59,7% στην ομάδα του Soliris σε σύγκριση με 39,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0229).

Στην μελέτη ECU-MG-301, ως κλινικά ανταποκριθείς στη συνολική βαθμολογία QMG ορίστηκε κάποιος ο οποίος παρουσιάζει μια βελτίωση τουλάχιστον 5 μονάδων. Το ποσοστό των κλινικά ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 χωρίς τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης ήταν 45,2% στην ομάδα του Soliris σε σύγκριση με 19% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0018).

Ο Πίνακας 11 παρουσιάζει μια ανασκόπηση των ασθενών που ανέφεραν κλινική επιδείνωση και των ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης για το διάστημα των 26 εβδομάδων.

Πίνακας 11:

Κλινική επιδείνωση και θεραπεία διάσωσης στην ECU-MG-301

Μεταβλητή

 

Στατιστική

Εικονικό

Soliris

 

 

 

φάρμακο

(N=62)

 

 

 

(N=63)

 

Συνολικός αριθμός ασθενών που ανέφεραν κλινική

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

επιδείνωση

 

 

 

 

Συνολικός αριθμός ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

διάσωσης

 

 

 

 

Από τους 125 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη ECU-MG-301, 117 ασθενείς ακολούθως εντάχθηκαν σε μια μακροχρόνια μελέτη παράτασης (Μελέτη ECU-MG-302), που όλοι έλαβαν Soliris. Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με Soliris στη Μελέτη ECU-MG-301 συνέχισαν να επιδεικνύουν μια διατηρούμενη επίδραση του Soliris σε όλες τις μετρήσεις (MG-ADL, QMG, MGC και MG-QoL15) για ένα πρόσθετο διάστημα 52 εβδομάδων θεραπείας με Soliris. Το Σχήμα 1 παρουσιάζει τη μεταβολή από την αρχική τιμή τόσο της MG-ADL (Α) και της QMG (Β) μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας στη Μελέτη ECU-MG-301 και μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας στη Μελέτη

ECU-MG-302.

Σχήμα 1: Μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή στις MG-ADL (1A) και QMG (1B) για τις Μελέτες

ECU-MG-301 και ECU-MG-302

Είκοσι δύο (22) (17,6%) ηλικιωμένοι ασθενείς με ανθεκτική gMG (ηλικίας > 65 ετών) έλαβαν θεραπεία με Soliris στις κλινικές μελέτες. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε σχέση με την ηλικία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία

Ένα σύνολο 7 παιδιατρικών ασθενών με ΠΝΑ, με διάμεσο βάρος 57,2 kg (εύρος από 48,6 έως

69,8 kg) και ηλικίας από 11 έως 17 ετών (διάμεση ηλικία: 15,6 έτη), έλαβαν Soliris στη μελέτη M07- 005.

Η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη στο προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικό πληθυσμό σχετίσθηκε με μείωση της ενδοαγγειακής αιμόλυσης όπως μετρήθηκε από το επίπεδο της LDH στον ορό. Είχε επίσης ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση ή απομάκρυνση των μεταγγίσεων αίματος και μια τάση για συνολική βελτίωση στη γενική κατάσταση. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ εμφανίζεται να είναι σε συμφωνία με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ που εισήχθησαν στις βασικές Μελέτες ΠΝΑ (C04-001

και C04-002) (Πίνακας 3 και 12).

Πίνακας 12: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Παιδιατρική Μελέτη ΠΝΑ M07-005

 

 

 

P – Value

 

Mean (SD)

Wilcoxon Signed

Paired t-test

 

 

Rank

 

 

 

 

 

Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12

-771 (914)

0,0156

 

0,0336

εβδομάδες της Τιμής LDH (U/L)

 

 

 

 

LDH AUC

-60.634

0,0156

 

0,0350

(U/L x Ημέρα)

(72.916)

 

 

 

Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12

 

 

 

 

εβδομάδες στην ελεύθερη αιμοσφαιρίνη

-10,3 (21,13)

0,2188

 

0,1232

στο πλάσμα (mg/dL)

 

 

 

 

Μεταβολή από την τιμή αναφοράς Τύπου

 

 

 

 

III RBC μέγεθος κλώνου (Ποσοστό μη

1,80 (358,1)

 

 

 

φυσιολογικών κυττάρων)

 

 

 

 

Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12

 

 

 

 

εβδομάδες της PedsQLTM4.0 Γενικής

10,5 (6,66)

0,1250

 

0,0256

Βασικής κλίμακας (ασθενείς)

 

 

 

 

Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12

 

 

 

 

εβδομάδες της PedsQLTM4.0 Γενικής

11,3 (8,5)

0,2500

 

0,0737

Βασικής κλίμακας (γονείς)

 

 

 

 

Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12

 

 

 

 

εβδομάδες της PedsQLTM

0,8 (21,39)

0,6250

 

0,4687

Πολυπαραγοντική κόπωση (ασθενείς)

 

 

 

 

Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12

 

 

 

 

εβδομάδες της PedsQLTM

5,5 (0,71)

0,5000

 

0,0289

Πολυπαραγοντική κόπωση (γονείς)

 

 

 

 

Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο

 

 

 

 

Συνολικά 15 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 μηνών έως 12 ετών) έλαβαν Soliris στη Μελέτη για το aHUS C09-001r. Σαράντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση του aHUS μέχρι την πρώτη δόση του Soliris ήταν 14 μήνες (εύρος <1, 110 μήνες). Ο μέσος χρόνος από την τρέχουσα εκδήλωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας έως την πρώτη δόση του Soliris ήταν

1 μήνας (εύρος <1 έως 16 μήνες). Η μέση διάρκεια της θεραπείας με Soliris ήταν 16 εβδομάδες (εύρος 4 – 70 εβδομάδες) για τα παιδιά <2 ετών (n=5) και 31 εβδομάδες (εύρος 19 έως 63 εβδομάδες) για παιδιά ηλικίας 2 έως <12 ετών (n=10).

Συνολικά, οι εκβάσεις των αποτελεσμάτων για αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς εμφανίστηκαν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που εντάχθηκαν στις κύριες μελέτες aHUS C08-002 και C08-003 (Πίνακας 6). Για κανέναν παιδιατρικό ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris.

Πίνακας 13: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε Παιδιατρικούς Ασθενείς που καταγράφηκαν στη μελέτη aHUS C09-001r

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας

<2 ετών

2 έως <12 ετών

<12 ετών

 

(n=5)

(n=10)

(n=15)

 

 

 

 

 

Ασθενείς με ομαλοποίηση του

4 (80)

(100)

14 (93)

αριθμού των αιμοπεταλίων, n (%)

 

 

 

 

Συνολική απόκριση TMA, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

 

 

 

 

 

Καθημερινός Ρυθμός παρέμβασης

 

 

 

 

ΤΜΑ, μέση τιμή (εύρος)

1 (0, 2)

<1 (0,07, 1,46)

<1 (0, 2)

Πριν την εκουλιζουμάμπη

Μετά την εκουλιζουμάμπη

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

 

 

Ασθενείς με βελτίωση του eGFR

2 (40)

(60)

8 (53)

≥15 mL/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

 

Με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε παιδιατρικούς ασθενείς που πριν από τη χορήγηση της εκουλιζουμάμπης εμφάνιζαν μικρότερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA)

(Πίνακας 13).

Με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ σε παιδιατρικούς ασθενείς που πριν από τη χορήγηση της εκουλιζουμάμπης εμφάνιζαν μεγαλύτερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA). Ωστόσο, η νεφρική λειτουργία δε μεταβλήθηκε λόγω της προηγούμενης μη αναστρέψιμης βλάβης των νεφρών (Πίνακας 14).

Πίνακας 14: Εκβάσεις της αποτελεσματικότητας σε Παιδιατρικούς ασθενείς στη μελέτη C09-001r ανάλογα με τη διάρκεια της τρέχουσας εκδήλωσης σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA)

 

Διάρκεια τρέχουσας εκδήλωσης

 

σοβαρής κλινικής TMA

 

< 2 μήνες

>2 μήνες

 

N=10 (%)

N=5 (%)

 

 

 

Ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων

9 (90)

5 (100)

Ελεύθερης συμβαμάτων ΤΜΑ

8 (80)

3 (60)

Συνολική απόκριση TMA

7 (70)

Βελτίωση του eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2

7 (70)

0*

* Σε έναν ασθενή επετεύχθη βελτίωση του eGFR μετά από μεταμόσχευση νεφρού

Στη Μελέτη C10-003 για το aHUS, συνολικά 22 παιδιατρικοί και έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 5 μηνών έως 17 ετών) έλαβαν Soliris.

Στη Μελέτη C10-003, οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη απαιτούνταν να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια και ποσοστό επιπέδου κρεατινίνης ορού ≥97% για ηλικίες στις οποίες δεν υπάρχει ανάγκη για χρόνια διύλιση. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 6,5 έτη (εύρος: 5 μήνες έως 17 έτη). Οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί στην C10-003 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο- αντίσωμα. Συνολικά 10 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 15 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.

Πίνακας 15: Χαρακτηριστικά των Παιδιατρικών και Εφήβων Ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας

Παράμετρος

1 μηνός έως <12 ετών

Όλοι οι Ασθενείς

(N = 18)

(N = 22)

 

 

 

 

Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την

 

 

 

πρώτη δόση της μελέτης (μήνες) διάμεση τιμή

0,51 (0,03, 58)

0,56

(0,03, 191)

(min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση

 

 

 

ΤΜΑ μέχρι την πρώτη δόση της μελέτης

0,23 (0,03, 4)

0,20 (0,03, 4)

(μήνες), διάμεση τιμή (min, max)

 

 

 

Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων

110 (19, 146)

(19, 146)

(×109/L), διάμεση τιμή (min, max)

Αρχική τιμή της LDH (U/L), διάμεση τιμή (min,

1510 (282, 7164)

(282, 7164)

max)

 

 

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή του eGFR (mL/min/1,73 m2),

22 (10, 105)

(10, 105)

διάμεση τιμή (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Οι ασθενείς στην C10-003 για το aHUS έλαβαν Soliris για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη της θεραπείας με Soliris. Το Soliris μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στο μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις

26 εβδομάδες. Ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 88 ± 42 x 109/L κατά την έναρξη της θεραπείας σε 281 ± 123 x 109/L σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων (μέσος όρος του αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26: 293 ± 106 x 109/L). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Soliris. Εννιά από τους 11 ασθενείς που χρειάζονταν διύλιση κατά την έναρξη, δε χρειάζονταν πλέον διύλιση μετά την Ημέρα 15 της Μελέτης της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Οι αποκρίσεις ήταν παρόμοιες σε όλες τις ηλικίες από 5 μηνών έως 17 ετών. Στην C10-003 για το aHUS, οι αποκρίσεις στο Soliris ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα στον παράγοντα Η.

Ο Πίνακας 16 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην C10-003 για το aHUS.

Πίνακας 16: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Προοπτική Μελέτη C10-003 για το aHUS

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας

1 μηνός έως <12

Όλοι οι Ασθενείς

ετών

(N = 22)

 

 

(N = 18)

Στις 26-

 

Στις 26-εβδομάδες

εβδομάδες

Πλήρης Αιματολογική Ομαλοποίηση, n (%)

14 (78)

18 (82)

Μέση Διάρκεια πλήρους αιματολογικής

35 (13, 78)

35 (13, 78)

ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος) 1

 

 

Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)

11 (61)

14 (64)

Μέση Διάρκεια της πλήρους απόκρισης ΤΜΑ,

40 (13, 78)

37 (13, 78)

εβδομάδες (εύρος)1

 

 

Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ, n (%)

17 (94)

21 (96)

95% CI

Δεν εφαρμόζεται

77, 99

 

 

 

Καθημερινός Ρυθμός Παρέμβασης ΤΜΑ

 

 

διάμεση τιμή (εύρος)

Δεν εφαρμόζεται

0.4 (0, 1,7)

Πριν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη,

 

 

διάμεση τιμή (εύρος)

Δεν εφαρμόζεται

0 (0, 1,01)

Κατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη,

 

 

διάμεση τιμή

 

 

 

 

 

Βελτίωση του eGFR ≥15 mL/min/1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Μεταβολή του eGFR (≥15 mL/min/1,73•m2) στις

64 (0,146)

58 (0, 146)

26 εβδομάδες, διάμεση τιμή (εύρος)

 

 

Βελτίωση της ΧΝΝ από το στάδιο ≥1, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

Ελεύθερη συμβαμάτων PE/PI, n (%)

16 (89)

20 (91)

Νέα Ελεύθερη συμβαμάτων Διύλιση, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% CI

Δεν εφαρμόζεται

85,100

 

 

1 Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (12 Οκτωβρίου 2012), με μέση διάρκεια της θεραπείας με Soliris τις 44 εβδομάδες (εύρος: 1 δόση έως 88 εβδομάδες)

Η μακροχρόνια θεραπεία με Soliris (διάμεση τιμή 55 εβδομάδες με εύρος από 1 ημέρα έως 107 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με Soliris συνεχίστηκε για περισσότερο από 26 εβδομάδες, σε έναν επιπλέον ασθενή (68% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη Πλήρης Απόκριση ΤΜΑ και σε δύο επιπλέον ασθενείς (91% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 19 από τους 22 ασθενείς (86%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2 από την αρχική τιμή. Για κανέναν ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα διύλιση με το Soliris.

Ανθεκτική Γενικευμένη Μυασθένεια Gravis

Το Soliris δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική gMG.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Soliris σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ανθεκτικής gMG (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός του φαρμάκου

Βιομετασχηματισμός

Τα ανθρώπινα αντισώματα υφίστανται ενδοκυττάρια πέψη στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Η εκουλιζουμάμπη περιέχει μόνο φυσικά αμινοξέα και δεν έχει γνωστούς ενεργούς μεταβολίτες. Τα ανθρώπινα αντισώματα καταβολίζονται κατά κύριο λόγο από λυσοσωμικά ένζυμα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα.

Αποβολή

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της απέκκρισης/αποβολής του Soliris μέσω της ηπατικής, νεφρικής, πνευμονικής και γαστρεντερικής οδού. Στα φυσιολογικά νεφρά, τα αντισώματα δεν απεκκρίνονται. Αποκλείονται από τη διαδικασία διήθησης λόγω του μεγέθους τους.

Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών παραμέτρων χρησιμοποιήθηκε πρότυπο

μονοδιαμερισματικό μοντέλο σε 40 ασθενείς με ΠΝΑ, μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η μέση κάθαρση ήταν 0,31 ± 0,12 mL/hr/kg, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 110,3 ± 17,9 mL/kg και ο μέσος

χρόνος ημιζωής αποβολής ήταν 11,3 ± 3,4 ημέρες. Βάσει των δεδομένων αυτών, η έναρξη της σταθερής κατάστασης εκτιμάται στις 49 – 56 ημέρες περίπου.

Σε ασθενείς με ΠΝΑ, η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα συσχετίζεται ευθέως με τις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό και η διατήρηση των κατώτατων επιπέδων άνω των

35 μικρογραμμαρίων/mL έχει ως αποτέλεσμα την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της αιμολυτικής δραστηριότητας στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ.

Μια δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με πρότυπο 1 διαμερισματικό μοντέλο διεξήχθη σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 37 ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με Soliris στις μελέτες C08-002A/B και C08-003A/B. Σε αυτό το μοντέλο, η κάθαρση του Soliris για ένα τυπικό ασθενή με aHUS βάρους 70 kg, ήταν 0,0139 L/hr και ο όγκος κατανομής ήταν 5,6 L. Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 297 ώρες (περίπου 12,4 ημέρες).

Το δεύτερο φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού εφαρμόστηκε σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 22 παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με Soliris στη μελέτη C10-003 για το aHUS. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής του Soliris είναι εξαρτώμενα από το βάρος, γεγονός που θέτει τη βάση για δοσολογικά σχήματα που βασίζονται στην κατηγοριοποίηση του βάρους στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Οι τιμές της κάθαρσης του Soliris σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS ήταν 10,4, 5,3 και 2,2 mL/hr με βάρος σώματος 70, 30, και 10 kg, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τιμές του όγκου κατανομής ήταν 5,23, 2,76 και 1,21 L, αντίστοιχα. Ο αντίστοιχος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητος εντός ενός εύρους από 349 έως 378 h (περίπου 14,5 έως 15,8 ημέρες).

Η κάθαρση και ο χρόνος ημίσειας ζωής της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης κατά τη διάρκεια των παρεμβάσεων απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων. Η απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων έχει ως αποτέλεσμα μια μείωση περίπου 50% στις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης μετά από την πάροδο 1 ώρας και ο χρόνος ημίσειας ζωής της εκουλιζουμάμπης μειώθηκε στις 1,3 ώρες. Συμπληρωματική δόση συνιστάται όταν το Soliris χορηγείται σε ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν έγχυση πλάσματος ή ανταλλαγή (βλ. παράγραφο 4.2).

Όλοι οι ασθενείς με aHUS που έλαβαν θεραπεία με Soliris χορηγούμενη σύμφωνα με τις συστάσεις έδειξαν ταχεία και σταθερή μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Στους ασθενείς με aHUS, η φαρμακοδυναμική δράση συσχετίζεται άμεσα με τις συγκεντρώσεις εκουλιζουμάμπης στον ορό και τη διατήρηση των κατώτατων επιπέδων περίπου σε 50 – 100 μικρογραμμάρια/ml οδηγώντας σε ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς με aHUS.

Οι παράμετροι ΦΚ που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό με ανθεκτική gMG είναι συνεπείς με ό,τι παρατηρήθηκε στους πληθυσμούς ΠΝΑ και aHUS.

Η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα που μετρήθηκε με τις συγκεντρώσεις του ελεύθερου C5 <0,5 ug/mL, συσχετίζεται με ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε ασθενείς με PNH, aHUS και ανθεκτική gMG.

Ειδικοί πληθυσμοί

ΠΝΑ και ανθεκτική gMG

Δεν έχουν διεξαχθεί αποκλειστικές μελέτες για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του Soliris σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών με ΠΝΑ ή ανθεκτική gMG που προσδιορίζονται βάσει φύλου, φυλής, ηλικίας (γηριατρικοί ασθενείς), ή της παρουσίας νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκε στη Μελέτη M07-005 που συμπεριέλαβε 7 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας από 11 έως λιγότερο από 18 ετών).

Το βάρος ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή που έχει αποτέλεσμα τη χαμηλότερη κάθαρση της εκουλιζουμάμπης 0,0105 L/h σε εφήβους ασθενείς. Η δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς <40 kg βασίζεται σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS.

aHUS

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Soliris έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με aHUS σε ένα εύρος νεφρικής δυσλειτουργίας και ηλικίας. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που έχουν σημειωθεί σε αυτούς τους υποπληθυσμούς των ασθενών με aHUS.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ηειδικότητα της εκουλιζουμάμπης για το C5 στον ανθρώπινο ορό αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες in vitro.

Ηδιασταυρούμενη αντιδραστικότητα της εκουλιζουμάμπης με ιστούς εκτιμήθηκε μέσω αξιολόγησης της πρόσδεσής της σε σειρά 38 ανθρώπινων ιστών. Η έκφραση της C5 στη σειρά των ανθρώπινων ιστών που εξετάστηκαν στη συγκεκριμένη μελέτη συμφωνεί με τις σχετικές δημοσιευμένες εκθέσεις, καθώς η παρουσία της C5 έχει αναφερθεί στους λείους μυς, στους γραμμωτούς μυς και στο εγγύς νεφροσωληναριακό επιθήλιο. Δεν παρατηρήθηκε μη αναμενόμενη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με ιστούς.

Σε μια μελέτη τοξικότητας διάρκειας 26 εβδομάδων η οποία διεξήχθη σε ποντικούς με υποκατάστατο αντίσωμα έναντι της πρωτεΐνης C5 του ποντικού, η θεραπεία δεν επηρέασε καμία από τις υπό εξέταση παραμέτρους τοξικότητας. Η αιμολυτική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της μελέτης ανεστάλη αποτελεσματικά τόσο στους αρσενικούς όσο και στους θηλυκούς ποντικούς.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε ζώα με την εκουλιζουμάμπη. Στις μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας που διενεργήθηκαν σε ποντικούς με ένα υποκατάστατο αντίσωμα αναστολής του τερματικού συμπληρώματος δεν παρατηρήθηκαν σαφείς επιδράσεις ή ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Κατά τη μητρική έκθεση στο αντίσωμα, στο στάδιο της οργανογένεσης, παρατηρήθηκαν δύο περιπτώσεις νεφρικής δυσπλασίας και μία περίπτωση ομφαλοκήλης μεταξύ των 230 νεογνών τα οποία γεννήθηκαν από μητέρες που είχαν εκτεθεί στη μέγιστη δόση αντισωμάτων (περίπου 4 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση Soliris για τον άνθρωπο, κατ’ αναλογία προς το σωματικό βάρος). Εντούτοις, η έκθεση δεν επέφερε αύξηση στην απώλεια των εμβρύων ούτε στο θάνατο των νεογνών.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση του δυναμικού γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης της εκουλιζουμάμπης και των επιδράσεών της στη γονιμότητα.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Νάτριο φωσφορικό, δισόξινο Νάτριο φωσφορικό, μονόξινο Χλωριούχο νάτριο Πολυσορβικό 80 Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

30 μήνες.

Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την αραίωση. Εντούτοις, έχει αποδειχθεί η φυσική και χημική σταθερότητα του αραιωμένου διαλύματος για 24 ώρες στους 2°C – 8°C.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8ºC). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Τα φιαλίδια του Soliris στην αρχική τους συσκευασία μπορεί να μείνουν εκτός ψυγείου για μια μόνο περίοδο διάρκειας έως και 3 ημέρες. Στο τέλος αυτής της περιόδου της φύλαξης το προϊόν μπορεί να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

30 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα (βουτύλιο, με επικάλυψη σιλικόνης), σφραγισμένο (με κάλυμμα αλουμινίου) και με αποσπώμενο πώμα τύπου flip-off (από πολυπροπυλένιο).

Μέγεθος συσκευασίας του ενός φιαλιδίου.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα του Soliris πρέπει να επιθεωρείται οπτικά ούτως ώστε να μην περιέχει σωματίδια και να μην έχει αλλοιωθεί το χρώμα.

Οδηγίες:

Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ειδικότερα όσους αφορούν την ασηψία.

Με μια αποστειρωμένη σύριγγα, αφαιρέστε τη συνολική ποσότητα Soliris από το(α) φιαλίδιο(α).

Μεταφέρετε τη συνιστώμενη δόση σε ασκό έγχυσης.

Αραιώστε το Soliris προσθέτοντας στον ασκό έγχυσης ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) ή υδατικό διάλυμα δεξτρόζης 5% ως αραιωτικό μέσο, έως ότου προκύψει τελική συγκέντρωση 5 mg/ml.

Ο τελικός όγκος ενός αραιωμένου διαλύματος 5 mg/ml είναι 60 ml για δόσεις των 300 mg, 120 ml για δόσεις των 600 mg, 180 ml για δόσεις των 900 mg και 240 ml για δόσεις των 1.200 mg. Το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο.

Ανακινήστε ελαφρά τον ασκό έγχυσης που περιέχει το αραιωμένο διάλυμα, ούτως ώστε το φαρμακευτικό προϊόν να αναμειχθεί καλά με το αραιωτικό.

Πριν από τη χορήγηση, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να σταθεροποιείται στη θερμοκρασία δωματίου.

Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένο περιεχόμενο του φιαλιδίου, διότι το φαρμακευτικό προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

ΓΑΛΛΙΑ

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/07/393/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιουνίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Ιουνίου 2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu/.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται