Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sutent (sunitinib) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουSutent
Κωδικός ATCL01XE04
Ουσίαsunitinib
ΚατασκευαστήςPfizer Limited

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

SUTENT 12,5 mg καψάκια σκληρά

SUTENT 25 mg καψάκια σκληρά

SUTENT 37,5 mg καψάκια σκληρά

SUTENT 50 mg καψάκια σκληρά

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

SUTENT 12,5 mg καψάκια σκληρά

Κάθε καψάκιο περιέχει sunitinib malate, που ισοδυναμεί με 12,5 mg sunitinib.

SUTENT 25 mg καψάκια σκληρά

Κάθε καψάκιο περιέχει sunitinib malate, που ισοδυναμεί με 25 mg sunitinib.

SUTENT 37,5 mg καψάκια σκληρά

Κάθε καψάκιο περιέχει sunitinib malate, που ισοδυναμεί με 37,5 mg sunitinib.

SUTENT 50 mg καψάκια σκληρά

Κάθε καψάκιο περιέχει sunitinib malate, που ισοδυναμεί με 50 mg sunitinib.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο σκληρό.

SUTENT 12,5 mg καψάκια σκληρά

Καψάκια ζελατίνης με πορτοκαλί κάλυμμα και πορτοκαλί κύριο μέρος, τα οποία φέρουν τυπωμένες με λευκό μελάνι την ένδειξη «Pfizer» στο κάλυμμα, την ένδειξη «STN 12,5 mg» στο κύριο μέρος του καψακίου και περιέχουν κοκκία κίτρινου έως πορτοκαλί χρώματος.

SUTENT 25 mg καψάκια σκληρά

Καψάκια ζελατίνης με καστανοκίτρινο κάλυμμα και πορτοκαλί κύριο μέρος, τα οποία φέρουν τυπωμένες με λευκό μελάνι την ένδειξη «Pfizer» στο κάλυμμα, την ένδειξη «STN 25 mg» στο κύριο μέρος του καψακίου και περιέχουν κοκκία κίτρινου έως πορτοκαλί χρώματος.

SUTENT 37,5 mg καψάκια σκληρά

Καψάκια ζελατίνης με κίτρινο κάλυμμα και κίτρινο κύριο μέρος, τα οποία φέρουν τυπωμένες με μαύρο μελάνι την ένδειξη «Pfizer» στο κάλυμμα, την ένδειξη «STN 37,5 mg» στο κύριο μέρος του καψακίου και περιέχουν κοκκία κίτρινου έως πορτοκαλί χρώματος.

SUTENT 50 mg καψάκια σκληρά

Καψάκια ζελατίνης με καστανοκίτρινο κάλυμμα και καστανοκίτρινο κύριο μέρος, τα οποία φέρουν τυπωμένες με λευκό μελάνι την ένδειξη «Pfizer» στο κάλυμμα, την ένδειξη «STN 50 mg» στο κύριο μέρος του καψακίου και περιέχουν κοκκία κίτρινου έως πορτοκαλί χρώματος.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού (GIST)

Το SUTENT ενδείκνυται για τη θεραπεία των ανεγχείρητων και/ή μεταστατικών κακοήθων στρωματικών όγκων του γαστρεντερικού (GIST) ενηλίκων μετά από αποτυχία της θεραπείας με imatinib λόγω ανθεκτικότητας ή μη ανοχής.

Μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (MRCC)

Το SUTENT ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου/μεταστατικού νεφροκυτταρικού καρκινώματος (MRCC) ενηλίκων.

Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET)

Το SUTENT ενδείκνυται για τη θεραπεία των ανεγχείρητων ή μεταστατικών, καλά διαφοροποιημένων παγκρεατικών νευροενδοκρινικών όγκων (pNET) με πρόοδο της νόσου σε ενήλικες.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με το SUTENT θα πρέπει να χορηγείται από γιατρό με εμπείρα στη χορήγηση αντικαρκινικών παραγόντων.

Δοσολογία

Για τους GIST και το MRCC, η συνιστώμενη δόση του SUTENT είναι 50 mg από το στόμα μια φορά την ημέρα για 4 συνεχόμενες εβδομάδες, ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες διακοπής της θεραπείας (χρονοδιάγραμμα 4/2) για τη συμπλήρωση ενός πλήρους κύκλου 6 εβδομάδων.

Για τους pNET, η συνιστώμενη δόση του SUTENT είναι 37,5 mg από στόματος μία φορά την ημέρα χωρίς προγραμματισμένη περίοδο διακοπής.

Προσαρμογές της δόσης

Ασφάλεια και ανοχή

Για τους GIST και το MRCC, μπορεί να γίνει τροποποίηση της δόσης ανά 12,5 mg τη φορά, ανάλογα με την ασφάλεια και ανοχή του κάθε ασθενή. Η ημερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 75 mg ούτε και να μειώνεται σε λιγότερο από 25 mg.

Για τους pNET, μπορεί να γίνει τροποποίηση της δόσης ανά 12,5 mg τη φορά, ανάλογα με την εξατομικευμένη ασφάλεια και ανοχή. Η μέγιστη χορηγούμενη δόση στη μελέτη Φάσης 3 σε pNET ήταν 50 mg ημερησίως.

Ενδέχεται να απαιτούνται διακοπές της δοσολογίας με βάση την εξατομικευμένη ασφάλεια και ανοχή.

Αναστολείς/επαγωγείς του CYP3A4

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του sunitinib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του sunitinib μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί προσθέτοντας 12,5 mg τη φορά (έως 87,5 mg ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 62,5 mg ημερησίως για τους pNET), βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του sunitinib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του sunitinib μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί σε 37,5 mg κατ’ ελάχιστο ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 25 mg ημερησίως για τους pNET, βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής.

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επιλογής ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής ή αναστολής του CYP3A4.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του SUTENT σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τα παρόντα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση ως προς τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι

Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών σε κλινικές μελέτες που έλαβαν sunitinib ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών μικρότερης και μεγαλύτερης ηλικίας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης, όταν το sunitinib χορηγείται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία A και B) ηπατική δυσλειτουργία. Το sunitinib δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή (Child-Pugh κατηγορία C) ηπατική δυσλειτουργία και συνεπώς δεν μπορεί να συστηθεί η χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης, κατά τη χορήγηση του sunitinib σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια-σοβαρή) ή με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) σε αιμοδιύλιση. Επόμενες προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στην ατομική ασφάλεια και ανοχή (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το SUTENT προορίζεται για από στόματος χορήγηση. Μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς φαγητό.

Αν παραλειφθεί μια δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί επιπλέον δόση στον ασθενή. Ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη συνήθη συνταγογραφηθείσα δόση την επόμενη ημέρα.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ησυγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται γιατί μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση του sunitinib στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Ησυγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται γιατί μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του sunitinib στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Διαταραχές του δέρματος και του ιστού Δυσχρωματισμός του δέρματος, ο οποίος πιθανόν να οφείλεται στο χρώμα του δραστικού συστατικού

(κίτρινο), αποτελεί μία πολύ συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια και προκαλείται στο 30% περίπου των ασθενών. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με sunitinib είναι επίσης πιθανό να προκληθεί αποχρωματισμός των τριχών ή του δέρματος. Άλλες πιθανές δερματολογικές διαταραχές μπορεί να περιλαμβάνουν ξηρότητα, πάχυνση ή σκάσιμο του δέρματος, φλύκταινες, ή περιστασιακό εξάνθημα στις παλάμες των χεριών και τα πέλματα των ποδιών.

Οι παραπάνω ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν ήταν αθροιστικές, ήταν συνήθως αναστρέψιμες και σε γενικές γραμμές δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Περιπτώσεις γαγγραινώδους πυοδέρματος, γενικά αναστρέψιμες, έχουν αναφερθεί μετά από διακοπή του sunitinib. Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων πολύμορφου ερυθήματος (EM) και

περιπτώσεων που υποδεικνύουν σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Αν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα του SJS, TEN, ή EM (π.χ. εξελισσόμενο δερματικό εξάνθημα συχνά με φλύκταινες ή βλάβες του βλεννογόνου), η θεραπεία με sunitinib θα πρέπει να διακοπεί. Εάν η διάγνωση του SJS ή της TEN επιβεβαιωθεί, η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου. Σε ορισμένες περιπτώσεις ύποπτου ΕΜ, οι ασθενείς ανέχθηκαν την επανεισαγωγή της θεραπείας με sunitinib σε χαμηλότερη δόση μετά την αποκατάσταση της αντίδρασης∙ μερικοί από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν επίσης ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή αντιισταμινικά.

Αιμορραγία και αιμορραγία του όγκου Αιμορραγικά επεισόδια, τα οποία αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

στην αγορά, περιελάμβαναν αιμορραγίες από το γαστρεντερικό σύστημα, τους πνεύμονες, το ουροποιητικό σύστημα καθώς και από τον εγκέφαλο, μερικές εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες.

Τα αιμορραγικά επεισόδια παρουσιάστηκαν στο 18% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib σε μία Μελέτη φάσης 3 για GIST συγκριτικά με το 17% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν sunitinib ως θεραπεία για MRCC, οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, το 39% εκδήλωσαν αιμορραγικά επεισόδια συγκριτικά με το 11% των ασθενών που λάμβαναν IFN-α. Δεκαεπτά (4,5%) ασθενείς υπό θεραπεία με sunitinib έναντι 5 (1,7%) από το σύνολο των ασθενών που λάμβαναν IFN-α εκδήλωσαν Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου βαθμού αιμορραγικά επεισόδια. Από το σύνολο των ασθενών που λάμβαναν sunitinib για την αντιμετώπιση ανθεκτικού στις κυτταροκίνες MRCC, το 26% εκδήλωσαν αιμορραγία. Τα αιμορραγικά επεισόδια, με εξαίρεση την επίσταξη, παρουσιάστηκαν στο 21,7% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib στη μελέτη φάσης 3 για pNET συγκριτικά με το 9,85% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η αξιολόγηση ρουτίνας αυτών των επεισοδίων θα πρέπει να περιλαμβάνει πλήρη αιματολογικό έλεγχο και κλινική εξέταση.

Η επίσταξη ήταν η συνηθέστερη αιμορραγική ανεπιθύμητη αντίδραση, καθώς αναφέρθηκε περίπου στο ήμισυ των ασθενών με συμπαγείς όγκους που εκδήλωσαν αιμορραγικά επεισόδια. Ορισμένα από τα περιστατικά επίσταξης ήταν βαριάς μορφής, αλλά πολύ σπάνια ήταν θανατηφόρα.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιμορραγίας του όγκου, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις συσχετίστηκαν με νέκρωση του όγκου. Μερικά από αυτά τα αιμορραγικά επεισόδια ήταν θανατηφόρα.

Σε κλινικές δοκιμές, προκλήθηκε αιμορραγία όγκου στο 2% περίπου των ασθενών με GIST. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες μπορεί να προκληθούν ξαφνικά και στην περίπτωση των πνευμονικών όγκων, μπορεί να εκδηλωθούν ως σοβαρή και απειλητική για τη ζωή αιμόπτυση ή πνευμονική αιμορραγία. Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις πνευμονικής αιμορραγίας σε κλινικές μελέτες, ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρα έκβαση, και έχουν αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sunitinib για MRCC, GIST και καρκίνο του πνεύμονα. Το SUTENT δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη αντιπηκτική θεραπεία (π.χ. βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη) θα πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδική παρακολούθηση μέσω πλήρους αιματολογικού ελέγχου (αιμοπετάλια), παραγόντων πήξης (PT/INR) και κλινικής εξέτασης.

Διαταραχές του γαστρεντερικού Διάρροια, ναυτία/έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία και στοματίτιδα/στοματικό άλγος ήταν οι πιο

συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Αναφέρθηκαν επίσης επεισόδια οισοφαγίτιδας (βλ. παράγραφο 4.8).

Η υποστηρικτική φροντίδα για τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, που χρήζουν θεραπείας, μπορεί να περιλαμβάνει τη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με αντιεμετικές, αντιδιαρροϊκές ή αντιόξινες ιδιότητες.

Σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές, που ορισμένες φορές είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, συμπεριλαμβανομένης της διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, προκλήθηκαν σε ασθενείς με ενδοκοιλιακές κακοήθειες που έλαβαν sunitinib. Στο 0,98% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο στη μελέτη φάσης 3 σε GIST παρουσιάστηκε θανατηφόρα αιμορραγία στο γαστρεντερικό η οποία είχε ως αποτέλεσμα το θάνατο.

Υπέρταση Η υπέρταση ήταν μια πολύ συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε στις κλινικές δοκιμές. Η

δόση του sunitinib μειώθηκε ή η χορήγησή του διακόπηκε προσωρινά στο 2,7% περίπου των ασθενών που παρουσίασαν υπέρταση. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν διέκοψε μόνιμα τη θεραπεία με sunitinib. Σοβαρή υπέρταση (>200 mmHg συστολική ή 110 mmHg διαστολική αρτηριακή πίεση) προκλήθηκε στο 4,7% των ασθενών με συμπαγείς όγκους. Υπέρταση αναφέρθηκε σε περίπου 33,9% των ασθενών με MRCC που ελάμβαναν sunitinib, χωρίς να έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, συγκριτικά με 3,6% των ασθενών που ελάμβαναν IFN-α. Υπέρταση σοβαρού βαθμού παρουσιάστηκε στο 12% των ασθενών που ελάμβαναν sunitinib, χωρίς να έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, και σε <1% των ασθενών που ελάμβαναν IFN-α. Υπέρταση αναφέρθηκε στο 26,5% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib σε μία μελέτη φάσης 3 σε pNET, συγκριτικά με το 4,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή υπέρταση παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών με pNET που λάμβαναν sunitinib και στο 3% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για υπέρταση και να γίνεται προσπάθεια ελέγχου αυτής, όπως είναι κατάλληλο σε κάθε περίπτωση. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση, η οποία δεν κατέστη δυνατόν να ελεγχθεί μέσω ιατρικής αντιμετώπισης. Η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει μόλις καταστεί ικανοποιητικός o έλεγχος της υπέρτασης.

Αιματολογικές διαταραχές Μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων, βαρύτητας Βαθμού 3 και 4, αντίστοιχα, αναφέρθηκε στο

10% και το 1,7% των ασθενών στη μελέτη φάσης 3 σε GIST, στο 16% και 1,6% των ασθενών στη μελέτη φάσης 3 σε MRCC και στο 13% και το 2,4% των ασθενών στη μελέτη φάσης 3 σε pNET. H μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, βαρύτητας Βαθμού 3 και 4, αντίστοιχα, αναφέρθηκε στο 3,7% και το 0,4% των ασθενών στη μελέτη φάσης 3 σε GIST, στο 8,2% και στο 1,1% των ασθενών στη μελέτη φάσης 3 σε MRCC και στο 3,7% και το 1,2% των ασθενών στη μελέτη φάσης 3 σε pNET. Οι παραπάνω ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν αθροιστικές, συνήθως ήταν αναστρέψιμες και σε γενικές γραμμές δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Καμία από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες φάσης 3 δεν είχε ως αποτέλεσμα το θάνατο, αλλά σπάνιες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, συμπεριλαμβανομένης της σχετιζόμενης με θρομβοκυτοπενία αιμορραγίας και των ουδετεροπενικών λοιμώξεων, αναφέρθηκαν από την παρατήρηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά.

Έχει παρατηρηθεί αναιμία κατά την πρώιμη και κατά την όψιμη φάση της θεραπείας με sunitinib. Έχουν αναφερθεί Περιστατικά Βαθμού 3 και Βαθμού 4.

Στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με sunitinib, θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο.

Καρδιαγγειακές διαταραχές Καρδιαγγειακά επεισόδια, κάποια εκ των οποίων είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, έχουν αναφερθεί σε

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sunitinib, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της καρδιομυοπάθειας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου και του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το sunitinib αυξάνει τον κίνδυνο καρδιομυοπάθειας. Δεν έχουν εντοπιστεί συγκεκριμένοι επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για την προκαλούμενη από το sunitinib καρδιομυοπάθεια, εκτός της επίδρασης από το φάρμακο, για τους υπό θεραπεία ασθενείς. Να γίνεται προσεκτική χρήση του sunitinib σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ή έχουν ιστορικό εκδήλωσης αυτών των επεισοδίων.

Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε ελάττωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) 20% και χαμηλότερη από τα κατώτερα φυσιολογικά όρια προκλήθηκε στο 2% περίπου των ασθενών με GIST που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με sunitinib, στο 4% των ασθενών με MRCC ανθεκτικό στις κυτοκίνες και στο 2% των ασθενών σε GIST που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυτή η μείωση του LVEF δε φάνηκε να είναι προοδευτική και συχνά παρουσίασε βελτίωση κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Στη μελέτη με ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία του MRCC, το 27% των ασθενών σε θεραπεία με sunitinib και το 15% των ασθενών σε θεραπεία με IFN-α παρουσίασαν μετρήσεις του LVEF χαμηλότερες από το κατώτερο φυσιολογικό όριο. Δύο ασθενείς (<1%) που έλαβαν sunitinib διεγνώσθησαν με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF).

Ανεπιθύμητες ενέργειες χαρακτηριζόμενες ως «καρδιακή ανεπάρκεια», «συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια» ή «ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας» αναφέρθηκαν στο 1,2% των ασθενών σε GIST, σε θεραπεία με sunitinib και στο 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στην κύρια μελέτη φάσης 3 σε GIST (n = 312), θανατηφόρα καρδιακά επεισόδια, σχετιζόμενα με τη θεραπεία, παρουσιάστηκαν στο 1% των ασθενών σε κάθε σκέλος της μελέτης (δηλ. στα σκέλη του sunitinib και του εικονικού φαρμάκου). Σε μία μελέτη φάσης 2 σε ασθενείς με MRCC ανθεκτικό στις κυτοκίνες, 0,9% των ασθενών παρουσίασαν θανατηφόρο, σχετιζόμενο με τη θεραπεία, έμφραγμα του μυοκαρδίου και στη μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με MRCC που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, 0,6% των ασθενών στο σκέλος της IFN-α και 0 ασθενείς στο σκέλος του sunitinib, παρουσίασαν θανατηφόρα καρδιακά επεισόδια. Στη μελέτη φάσης 3 σε pNET, ένας (1%) ασθενής που έλαβε sunitinib παρουσίασε σχετιζόμενη με τη θεραπεία θανατηφόρα καρδιακή ανεπάρκεια. Ο συσχετισμός, αν υπάρχει, μεταξύ της αναστολής του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης (RTK) και της καρδιακής λειτουργίας παραμένει ασαφής.

Οι ασθενείς που είχαν καρδιακά επεισόδια σε διάστημα 12 μηνών πριν από τη χορήγηση sunitinib, όπως για παράδειγμα έμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής/ασταθούς στηθάγχης), αορτοστεφανιαία παράκαμψη/παράκαμψη περιφερικών αρτηριών με μόσχευμα, συμπτωματική CHF, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο ή πνευμονική εμβολή αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του sunitinib. Δεν είναι γνωστό εάν οι ασθενείς με αυτές τις συνυπάρχουσες συνθήκες μπορεί να είναι σε υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, σχετιζόμενη με το sunitinib.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κλινικά σημεία και συμπτώματα CHF, ιδιαίτερα όσοι εμφανίζουν παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου ή/και έχουν ιστορικό στεφανιαίας νόσου.

Συνιστάται στους γιατρούς να σταθμίζουν τον κίνδυνο έναντι των δυνητικών οφελών του φαρμάκου. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται επισταμένα για κλινικά σημεία και συμπτώματα CHF για όσο διάστημα λαμβάνουν sunitinib. Επίσης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσδιορισμού του LVEF κατά την έναρξη θεραπείας και σε τακτά διαστήματα για όσο διάστημα οι ασθενείς λαμβάνουν sunitinib. Όσον αφορά τους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσδιορισμού του κλάσματος εξώθησης κατά την έναρξη της θεραπείας.

Αν παρουσιαστούν κλινικές εκδηλώσεις CHF, συνιστάται η διακοπή του sunitinib. Η χορήγηση του sunitinib θα πρέπει να διακόπτεται και/ή η δόση να μειώνεται σε ασθενείς χωρίς κλινικές ενδείξεις

CHF αλλά με κλάσμα εξώθησης <50% και >20% χαμηλότερα από τα αντίστοιχα κατά την έναρξη θεραπείας.

Παράταση του διαστήματος QT

Δεδομένα από μη κλινικές (in vitro και in vivo) μελέτες σε δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση, δείχνουν ότι το sunitinib έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τη διαδικασία αναπόλωσης του δυναμικού ενέργειας του μυοκαρδίου (π.χ. παράταση του διαστήματος QT).

Από 450 ασθενείς με συμπαγείς όγκους, στο 0,5% σημειώθηκε επιμήκυνση του διαστήματος QTc σε τιμή μεγαλύτερη από 500 msec, ενώ στο 1,1% σημειώθηκαν μεταβολές από την έναρξη μεγαλύτερες από 60 msec∙ και οι δυο αυτές παράμετροι αναγνωρίζονται ως δυνητικά σημαντικές μεταβολές. Σε περίπου διπλάσιες θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το sunitinib έδειξε παράταση του διαστήματος QTcF (διορθωμένο κατά Frederica).

Η παράταση του διαστήματος QTc διερευνήθηκε σε μία δοκιμή με 24 ασθενείς, ηλικίας 20 - 87 ετών, με προχωρημένες κακοήθειες. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι το sunitinib επηρέασε το διάστημα QTc (που ορίζεται ως μέση προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή > 10 msec με ανώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) 90% > 15 msec) σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις (Ημέρα 3), εφαρμόζοντας τη μέθοδο ενδοημερήσιας διόρθωσης της αρχικής τιμής, και σε μεγαλύτερες από τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις (Ημέρα 9) εφαρμόζοντας και τις δυο μεθόδους διόρθωσης της αρχικής τιμής. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε τιμή του QTc >500 msec. Παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε επίδραση στο διάστημα QTcF την Ημέρα 3 στις 24 ώρες μετά τη δόση (δηλ. σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα που αναμένονται μετά τη συνιστώμενη αρχική δόση των 50 mg) με τη μέθοδο ενδοημερήσιας διόρθωσης της αρχικής τιμής, η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος παραμένει ασαφής.

Χρησιμοποιώντας αναλυτικές, διαδοχικές αξιολογήσεις με ΗΚΓ σε χρόνους που αντιστοιχούν είτε στη θεραπευτική, είτε σε μεγαλύτερη από τη θεραπευτική έκθεση, σε κανέναν από τους ασθενείς στον αξιολογήσιμο πληθυσμό ή τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ) δεν παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QTc, η οποία να θεωρείται «σοβαρή» (δηλ., ίση ή μεγαλύτερη από Βαθμού 3 σύμφωνα με τα CTCAE έκδοση 3.0).

Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, η μέγιστη μέση μεταβολή του διαστήματος QTcF (διορθωμένου κατά Frederica) από την έναρξη ήταν 9,6 msec (90% CI: 15,1 msec). Σε περίπου διπλάσιες θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η μέγιστη μεταβολή του διαστήματος QTcF από την έναρξη ήταν 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Η χρήση μοξιφλοξασίνης (400 mg) ως θετικού μάρτυρα έδειξε μέγιστη μέση μεταβολή του διαστήματος QTcF από την έναρξη ίση με 5,6 msec. Σε κανέναν ασθενή δεν σημειώθηκε επίδραση στο διάστημα QTc μεγαλύτερη του Βαθμού 2 (CTCAE έκδοση 3.0).

Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης της Torsade de pointes. Torsade de pointes έχει παρατηρηθεί σε <0,1% των ασθενών που έχουν λάβει sunitinib. Το sunitinib θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, ασθενείς που λαμβάνουν αντι-αρρυθμικά φάρμακα, ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT, ή ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η ταυτόχρονη χορήγηση sunitinib με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 πρέπει να περιοριστεί, λόγω της πιθανής αύξησης των συγκεντρώσεων του sunitinib στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, σχετιζόμενα με τη θεραπεία, αναφέρθηκαν σε περίπου 1,0% των

ασθενών με συμπαγείς όγκους που λάμβαναν sunitinib σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων αυτών με GIST και MRCC.

Επτά ασθενείς (3%) που λάμβαναν sunitinib, έναντι κανενός, για το εικονικό φάρμακο της μελέτης φάσης 3 σε GIST, παρουσίασαν φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια. Στα πέντε από τα επτά επεισόδια παρουσιάστηκε εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (Deep Venous Thrombosis, DVT) Βαθμού

3 και στα δύο Βαθμού 1 ή 2. Τέσσερεις από αυτούς τους επτά ασθενείς με GIST διέκοψαν τη θεραπεία όταν παρατηρήθηκε DVT για πρώτη φορά.

Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν σε δεκατρείς ασθενείς (3%) σε μελέτη φάσης 3 σε MRCC που έλαβαν sunitinib ως θεραπεία, χωρίς να έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία του MRCC και σε τέσσερεις ασθενείς (2%) που συμμετείχαν σε μελέτες του ανθεκτικού στις κυτοκίνες MRCC. Εννέα από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασαν περιπτώσεις πνευμονικής εμβολής, η μία ήταν Βαθμού 2 και οι οχτώ Βαθμού 4. Οχτώ από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασαν επεισόδια ΕΒΘ, από τα οποία ένα ήταν Βαθμού 1, δύο Βαθμού 2, τέσσερα Βαθμού 3 και ένα Βαθμού 4. Στη μελέτη του ανθεκτικού στις κυτοκίνες MRCC παρουσιάστηκε διακοπή της δόσης σε έναν ασθενή με πνευμονική εμβολή.

Στους ασθενείς που λάμβαναν IFN-α, χωρίς να έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία του MRCC, παρατηρήθηκαν έξι φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια (2%). Ένας ασθενής (< 1%) παρουσίασε DVT Βαθμού 3 και πέντε ασθενείς (1%) παρουσίασαν περιπτώσεις πνευμονικής εμβολής, όλες Βαθμού 4.

Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν για 1 (1,2%) άτομο στο σκέλος του sunitinib και για 5 (6,1%) άτομα στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη φάσης 3 σε pNET. Δύο από αυτά τα άτομα που λάμβαναν εικονικό φάρμακο είχαν DVT, το ένα Βαθμού 2 και το άλλο Βαθμού 3.

Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση με θανατηφόρο αποτέλεσμα στις εγκριτικές μελέτες για ενδείξεις GIST, MRCC και pNET. Περιπτώσεις που είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο έχουν παρατηρηθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. αναπνευστικά συμβάματα και παράγραφο 4.8).

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (Arterial Thromboembolic Events, ATE)

Περιπτώσεις αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ATE), τα οποία σε κάποιες περιπτώσεις είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε θεραπεία με sunitinib. Τα πιο συχνά επεισόδια περιελάμβαναν αγγειακό συμβάν, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και εγκεφαλικό έμφρακτο. Οι παράγοντες κινδύνου, σχετιζόμενοι με ATE, επιπρόσθετα με την υποκείμενη κακοήθη νόσο και ηλικία ≥65 ετών, περιελάμβαναν υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη και προηγούμενη θρομβοεμβολική νόσο.

Θρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια (Thrombotic Microangiopathy, TMA)

Περιστατικά TMA, συμπεριλαμβανομένης της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura, TTP) και του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (Haemolytic Uremic Syndrome, HUS), που κατέληξε μερικές φορές σε νεφρική ανεπάρκεια ή σε θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία αναφορικά με το sunitinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με bevacizumab. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διάγνωσης TMA στην εμφάνιση αιμολυτικής αναιμίας, θρομβοπενίας, κόπωσης, διακυμάνσεων νευρολογικής εκδήλωσης, νεφρικής δυσλειτουργίας και πυρετού. Η θεραπεία με sunitinib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν TMA και απαιτείται η άμεση χορήγηση θεραπείας. Έχει παρατηρηθεί αναστροφή των επιδράσεων της TMA μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Αναπνευστικά συμβάματα Ασθενείς που παρουσίασαν πνευμονική εμβολή μέσα στους προηγούμενους 12 μήνες αποκλείσθηκαν

από τις κλινικές μελέτες με sunitinib.

Σε ασθενείς που έλαβαν sunitinib στις εγκριτικές μελέτες φάσης 3, πνευμονικά συμβάματα (π.χ. δύσπνοια, υπεζοκωτική συλλογή, πνευμονική εμβολή ή πνευμονικό οίδημα) αναφέρθηκαν στο 17,8% περίπου των ασθενών με GIST, στο 26,7% περίπου των ασθενών με MRCC και στο 12% των ασθενών με pNET.

Το 22,2% περίπου των ασθενών με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων αυτών με GIST και MRCC, οι οποίοι έλαβαν sunitinib σε κλινικές δοκιμές, παρουσίασαν πνευμονικά συμβάματα.

Παρατηρήθηκαν περιπτώσεις πνευμονικής εμβολής σε περίπου 3,1% των σθενών με GIST και σε περίπου 1,2% των ασθενών με MRCC, οι οποίοι έλαβαν sunitinib σε μελέτες φάσης 3 (βλ. παράγραφο 4.4 – Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια). Δεν αναφέρθηκε πνευμονική εμβολή για ασθενείς με pNET που έλαβαν sunitinib στη μελέτη φάσης 3. Σπάνιες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8).

Θυρεοειδική δυσλειτουργία Κατά την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται εργαστηριακή μέτρηση της θυρεοειδικής λειτουργίας σε

όλους τους ασθενείς. Οι ασθενείς με προϋπάρχοντα υποθυρεοειδισμό ή υπερθυρεοειδισμό πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική, πριν την έναρξη της θεραπείας με sunitinib. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με sunitinib, πρέπει να διεξάγεται έλεγχος ρουτίνας της θυρεοειδικής λειτουργίας κάθε 3 μήνες. Επίσης, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα θυρεοειδικής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία και/ή συμπτώματα θυρεοειδικής δυσλειτουργίας, θα πρέπει να υποβάλλονται σε εργαστηριακό έλεγχο της θυρεοειδικής λειτουργίας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που παρουσιάζουν θυρεοειδική δυσλειτουργία πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.

Έχει παρατηρηθεί υποθυρεοειδισμός αρχικά αλλά και στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια θεραπείας με sunitinib.

Υποθυρεοειδισμός αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη αντίδραση σε 7 ασθενείς (4%) σε θεραπεία με sunitinib, που συμμετείχαν στις δύο μελέτες του ανθεκτικού στις κυτοκίνες MRCC, σε 61 ασθενείς (16%) που λάμβαναν sunitinib και σε τρεις ασθενείς (<1%) στο σκέλος της IFN-α, στη μελέτη θεραπείας ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία του MRCC.

Επιπροσθέτως, αναφέρθηκε αύξηση της TSH σε 4 ασθενείς με ανθεκτικό σε κυτοκίνες MRCC (2%). Συνολικά, το 7% του πληθυσμού με MRCC παρουσίασε είτε κλινικές, είτε εργαστηριακές ενδείξεις υποθυρεοειδισμού οφειλόμενου στη θεραπεία. Επίκτητος υποθυρεοειδισμός παρατηρήθηκε στο 6,2% των ασθενών με GIST που λάμβαναν sunitinib έναντι 1% που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη φάσης 3 σε pNET αναφέρθηκε υποθυρεοειδισμός σε 6 ασθενείς (7,2%) που λάμβαναν sunitinib και σε έναν ασθενή (1,2%) που λάμβανε εικονικό φάρμακο.

Η θυρεοειδική λειτουργία ελέγχθηκε προοπτικά σε δύο μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο μαστού. Το SUTENT δεν είναι εγκεκριμένο για χρήση στον καρκίνο του μαστού. Στη μία μελέτη, υποθυρεοειδισμός αναφέρθηκε σε 15 (13,6%) άτομα στο σκέλος του sunitinib και σε 3 (2,9%) άτομα στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας. Αύξηση της TSH αίματος αναφέρθηκε σε 1 (0,9%) άτομο με sunitinib και σε κανένα άτομο στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας. Υπερθυρεοειδισμός δεν αναφέρθηκε σε κανένα άτομο που έλαβε θεραπεία με sunitinib αλλά αναφέρθηκε σε 1 (1,0%) άτομο που έλαβε την καθιερωμένη θεραπεία. Στην άλλη μελέτη υποθυρεοειδισμός αναφέρθηκε σε συνολικά 31 (13%) άτομα με sunitinib και σε 2 (0,8%) άτομα στο σκέλος θεραπείας με capecitabine. Αύξηση της TSH αίματος αναφέρθηκε σε 12 (5,0%) άτομα στο σκέλος του sunitinib και σε κανένα άτομο στο σκέλος του capecitabine. Υπερθυρεοειδισμός αναφέρθηκε σε 4 (1,7%) άτομα με sunitinib και σε κανένα άτομο στο σκέλος του capecitabine. Μείωση της TSH αίματος αναφέρθηκε σε 3 (1,3%) άτομα με sunitinib και σε κανένα άτομο στο σκέλος του capecitabine. Αύξηση της Τ4 αναφέρθηκε σε 2 (0,8%) άτομα με sunitinib και σε 1 (0,4%) άτομο με capecitabine. Αύξηση της Τ3 αναφέρθηκε σε 1 (0,8%) άτομο με sunitinib και σε κανένα άτομο στο σκέλος του capecitabine. Όλες οι σχετιζόμενες με το θυρεοειδή ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν Βαθμού 1-2.

Σε κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού, σε μερικές από αυτές ακολούθησε υποθυρεοειδισμός και όχι συχνά περιπτώσεις θυρεοειδίτιδας.

Παγκρεατίτιδα Παρατηρήθηκε αύξηση στη δραστηριότητα της λιπάσης και της αμυλάσης του ορού σε ασθενείς με

διάφορους συμπαγείς όγκους που έλαβαν sunitinib. Οι αυξήσεις στη δραστηριότητα της λιπάσης ήταν

παροδικές και σε γενικές γραμμές δε συνοδευόταν από σημεία ή συμπτώματα παγκρεατίτιδας σε ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους.

Παγκρεατίτιδα δεν έχει παρατηρηθεί συχνά (<1%) σε ασθενείς που λάμβαναν sunitinib για τη θεραπεία των GIST ή MRCC.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρών επεισοδίων παγκρεατίτιδας, μερικές από τις οποίες είχαν θανατηφόρα έκβαση.

Σε περίπτωση που παρατηρηθούν συμπτώματα παγκρεατίτιδας, οι ασθενείς πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με sunitinib και να λάβουν κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.

Δεν αναφέρθηκε σχετιζόμενη με τη θεραπεία παγκρεατίτιδα στη μελέτη φάσης 3 σε pNET.

Ηπατοτοξικότητα

Έχει παρατηρηθεί ηπατοτοξικότητα σε ασθενείς σε θεραπεία με sunitinib. Περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, μερικές εκ των οποίων είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, παρατηρήθηκαν σε <1% ασθενών με συμπαγείς όγκους, που ήταν σε θεραπεία με sunitinib. Παρακολουθείτε τις λειτουργικές δοκιμασίες του ήπατος (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALanine Transaminase, ALT], ασπαρτική τρανσαμινάση [ASpartate Transaminase, AST], επίπεδα χολερυθρίνης) πριν την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας και όπως είναι ενδεδειγμένο κλινικά. Σε περίπτωση που παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα ηπατικής ανεπάρκειας, η θεραπεία με sunitinib θα πρέπει να διακόπτεται και να παρασχεθεί στους ασθενείς η κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Η θεραπεία με sunitinib μπορεί να σχετίζεται με χολοκυστίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της μη λιθιασικής χολοκυστίτιδας και της εμφυσηματώδους χολοκυστίτιδας. Στις κλινικές εγκριτικές μελέτες, η επίπτωση χολοκυστίτιδας ήταν 0,5%. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις χολοκυστίτιδας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

Νεφρική λειτουργία Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας, νεφρικής ανεπάρκειας και/ή οξείας νεφρικής

ανεπάρκειας, οι οποίες σε κάποιες περιπτώσεις είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο.

Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με νεφρική δυσλειτουργία/ανεπάρκεια, σε ασθενείς που λάμβαναν sunitinib, συμπεριελάμβαναν, εκτός του υποκείμενου νεφρικού κυτταρικού καρκινώματος, μεγαλύτερη ηλικία, σακχαρώδη διαβήτη, υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, σηψαιμία, αφυδάτωση/υπογκαιμία και ραβδομυόλυση.

Η ασφάλεια της συνεχούς θεραπείας με sunitinib σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή πρωτεϊνουρία δεν έχει εκτιμηθεί συστηματικά.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πρωτεϊνουρίας και σπάνιες περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου. Συνιστάται ανάλυση ούρων κατά την έναρξη, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση ή επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας. Η θεραπεία με sunitinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο.

Συρίγγιο

Εάν εκδηλωθεί σχηματισμός συριγγίου, η θεραπεία με sunitinib θα πρέπει να διακοπεί. Περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για τη συνεχή χρήση του sunitinib σε ασθενείς με συρίγγια.

Καθυστερημένη επούλωση τραύματος Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καθυστερημένης επούλωσης τραύματος κατά τη διάρκεια θεραπείας με sunitinib.

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για την επίδραση του sunitinib στην επούλωση τραύματος.

Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με sunitinib συνιστάται για λόγους προφύλαξης σε ασθενείς που υπόκεινται σε μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σχετικά με το χρόνο επανέναρξης της θεραπείας κατόπιν σημαντικής χειρουργικής παρέμβασης. Συνεπώς, η απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας με sunitinib, κατόπιν σημαντικής χειρουργικής παρέμβασης, πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση ως προς την ανάρρωση από τη χειρουργική επέμβαση.

Οστεονέκρωση της Γνάθου (OsteoNecrosis of the Jaw, ONJ)

Περιστατικά ONJ έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε θεραπεία με SUTENT. Η πλειοψηφία των περιστατικών παρουσιάστηκε σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη ή ταυτόχρονη ενδοφλέβια θεραπεία με διφωσφονικά, για τα οποία η ONJ είναι ένας αναγνωρισμένος κίνδυνος. Συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται προσοχή, όταν το SUTENT και τα ενδοφλεβίως χορηγούμενα διφωσφονικά χρησιμοποιούνται είτε ταυτοχρόνως είτε διαδοχικά.

Επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις αναγνωρίζονται επίσης ως παράγοντας κινδύνου. Πριν τη θεραπεία με SUTENT, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα διεξαγωγής οδοντιατρικού ελέγχου και κατάλληλης προληπτικής οδοντιατρικής παρέμβασης. Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν πρόσφατα λάβει ή λαμβάνουν ενδοφλεβίως χορηγούμενα διφωσφονικά, επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις θα πρέπει να αποφεύγονται, εάν αυτό είναι δυνατόν (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπερευαισθησία/αγγειοοίδημα

Εάν παρουσιαστεί αγγειοοίδημα λόγω υπερευαισθησίας, η θεραπεία με sunitinib θα πρέπει να διακοπεί και να παρασχεθεί η καθιερωμένη θεραπευτική φροντίδα.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Δυσγευσία αναφέρθηκε σε περίπου 28% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib σε κλινικές δοκιμές.

Επιληπτικές κρίσεις

Σε κλινικές μελέτες του sunitinib και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, παρατηρήθηκαν επιληπτικές κρίσεις σε άτομα με ή χωρίς ακτινολογικές ενδείξεις εγκεφαλικών μεταστάσεων. Επιπρόσθετα, υπήρξαν μερικές (<1%) αναφορές ατόμων, ορισμένες θανατηφόρες, που παρουσίασαν επιληπτικές κρίσεις και ακτινολογικές ενδείξεις συνδρόμου αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS). Οι ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις και σημεία/συμπτώματα συμβατά με RPLS, όπως υπέρταση, κεφαλαλγία, μειωμένη εγρήγορση, διαταραχή της νοητικής λειτουργίας και απώλεια της όρασης, συμπεριλαμβανομένης της φλοιώδους τύφλωσης, θα πρέπει να ελέγχονται μέσω ιατρικής αντιμετώπισης, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της υπέρτασης. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή του sunitinib. Μετά την υποχώρηση των επιληπτικών κρίσεων, η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει κατά την κρίση του θεράποντος γιατρού.

Σύνδρομο Λύσης του Όγκου (Tumour Lysis Syndrome, TLS)

Έχουν σπάνια παρατηρηθεί Περιστατικά TLS, ορισμένα εκ των οποίων θανατηφόρα, σε κλινικές δοκιμές και έχουν επίσης αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sunitinib. Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση TLS περιλαμβάνουν υψηλό φορτίο όγκου, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγοουρία, αφυδάτωση, υπόταση και όξινα ούρα. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικά, ενώ θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης προφυλακτικής ενυδάτωσης.

Λοιμώξεις Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις, με ή χωρίς ουδετεροπενία, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων

με θανατηφόρα έκβαση. Οι λοιμώξεις που παρατηρούνται συχνότερα με τη θεραπεία με sunitinib είναι οι συνήθεις λοιμώξεις που παρουσιάζονται σε καρκινοπαθείς, π.χ. λοιμώξεις του αναπνευστικού, ουρολοιμώξεις, λοιμώξεις του δέρματος και σηψαιμία.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις νεκρωτικής περιτονίτιδας, συμπεριλαμβανομένου του περινέου, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρα έκβαση. Η θεραπεία με sunitinib θα πρέπει να

διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν νεκρωτική περιτονίτιδα και να ξεκινά εγκαίρως η κατάλληλη θεραπεία.

Υπογλυκαιμία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με sunitinib, έχει αναφερθεί μείωση της γλυκόζης αίματος, σε ορισμένες περιπτώσεις κλινικά συμπτωματική και χρήσουζα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω απώλειας συνείδησης. Το sunitinib θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, σε περίπτωση συμπτωματικής υπογλυκαιμίας. Τα επίπεδα της γλυκόζης αίματος σε διαβητικούς ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά, προκειμένου να εκτιμηθεί εάν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης της αντιδιαβητικής θεραπείας, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Φαρμακευτικά προϊόντα που δύνανται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσμα Σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση μίας δόσης του sunitinib με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, κετοκοναζόλη, επέφερε μία αύξηση 49% και 51% στο σύνολο [sunitinib + κύριος μεταβολίτης] της Cmax και της AUC0- , αντίστοιχα.

Η χορήγηση sunitinib μαζί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαρυθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib.

Επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με αναστολείς CYP3A4 ή θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιλογής ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A4.

Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUTENT μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί σε 37,5 mg κατ’ ελάχιστο ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 25 mg ημερησίως για τους pNET, βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής (βλ. παράγραφο 4.2 ).

Φαρμακευτικά προϊόντα που δύνανται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσμα Σε υγιείς εθελοντές η ταυτόχρονη χορήγηση μίας δόσης sunitinib με τον επαγωγέα του CYP3A4,

ριφαμπικίνη, επέφερε μία μείωση 23% και 46% στο σύνολο [sunitinib + κύριος μεταβολίτης] της Cmax και της AUC0- , αντίστοιχα.

Η χορήγηση sunitinib μαζί με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St. John’s Wort/Hypericum perforatum), μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib. Επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με επαγωγείς CYP3A4 ή θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιλογής ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUTENT μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί προσθέτοντας 12,5 mg τη φορά (έως 87,5 mg ημερησίως για τους GIST και το MRCC ή 62,5 mg ημερησίως για τους pNET), βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής (βλ. παράγραφο 4.2).

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική

αντισύλληψη και να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με SUTENT.

Εγκυμοσύνη

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με sunitinib σε έγκυες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένων δυσμορφιών στα έμβρυα (βλ. παράγραφο

5.3). Το SUTENT δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε όποιες γυναίκες δε χρησιμοποιούν αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα, εκτός και αν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί το δυνητικό κίνδυνο για το βρέφος. Αν το SUTENT χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μία ασθενής καταστεί έγκυος ενώ είναι σε θεραπεία με SUTENT, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Το sunitinib και/ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν το sunitinib ή ο κύριος δραστικός μεταβολίτης του απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ότι συνήθως οι δραστικές ουσίες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με SUTENT.

Γονιμότητα Βάσει μη κλινικών ευρημάτων, η γυναικεία και η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθούν από τη

θεραπεία με sunitinib (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το SUTENT έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι πιθανόν να νιώσουν ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με sunitinib.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίζονται με το sunitinib, ορισμένες θανατηφόρες, είναι η νεφρική ανεπάρκεια, η καρδιακή ανεπάρκεια, η πνευμονική εμβολή, η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και οι αιμορραγίες (π.χ. αιμορραγίες στο αναπνευστικό ή το γαστρεντερικό σύστημα, αιμορραγίες των ουροφόρων οδών, του εγκεφάλου και των όγκων). Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις οποιουδήποτε βαθμού (που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν μέρος στις εγκριτικές μελέτες για RCC, GIST και pNET) περιλαμβάνουν μειωμένη όρεξη, αλλοιώσεις της γεύσης, υπέρταση, κόπωση, γαστρεντερικές διαταραχές (δηλ. διάρροια, ναυτία, στοματίτιδα, δυσπεψία και έμετο), δυσχρωμίες του δέρματος και σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας. Τα συμπτώματα αυτά ενδεχομένως να υποχωρήσουν με τη συνέχιση της θεραπείας. Ενδεχομένως να αναπτυχθεί υποθυρεοειδισμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι αιματολογικές διαταραχές (π.χ. ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία) συγκαταλέγονται μεταξύ των συνηθέστερων ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αντιδράσεων.

Θανατηφόρα επεισόδια, εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 4.4 παραπάνω ή στην παράγραφο 4.8 παρακάτω, τα οποία θεωρήθηκαν ότι πιθανά συσχετίζονται με το sunitinib, περιελάμβαναν πολυσυστημική οργανική ανεπάρκεια, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, αιμορραγία του περιτοναίου, ανεπάρκεια των επινεφριδίων, αιμοπνευμοθώρακα, καταπληξία και αιφνίδιο θάνατο.

Ανεπιθύμητες ενέργειες υπό μορφή πίνακα

Παρακάτω αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με GIST, MRCC και pNET σε μία συγκεντρωτική βάση δεδομένων 7.115 ασθενών, ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, συχνότητα και βαθμό βαρύτητας (NCI-CTCAE). Περιλαμβάνονται επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν σε κλινικές μελέτες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 - Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Οργανικού

 

 

 

 

Συστήματος

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

Ιογενείς λοιμώξειςα

Νεκρωτική

 

παρασιτώσεις

 

Λοιμώξεις του

περιτονίτιδα*

 

 

 

αναπνευστικούβ,*

Βακτηριακές

 

 

 

Απόστημαγ,*

λοιμώξειςζ

 

 

 

Μυκητιασικές

 

 

 

 

λοιμώξειςδ

 

 

 

 

Ουρολοίμωξη

 

 

 

 

Δερματικές λοιμώξειςε

 

 

 

 

Σηψαιμίαστ,*

 

 

Διαταραχές

Ουδετεροπενία

Λεμφοπενία

Πανκυτταροπενία

Θρομβωτική

του

Θρομβοπενία

 

 

μικροαγγειοπάθειαη

αιμοποιητικού

Αναιμία

 

 

,*

και του

Λευκοπενία

 

 

 

λεμφικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές

 

 

Υπερευαισθησία

Αγγειοοίδημα

του

 

 

 

 

ανοσοποιητικο

 

 

 

 

ύ συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές

Υποθυρεοειδισμός

 

Υπερθυρεοειδισμ

Θυρεοειδίτιδα

του

 

 

ός

 

ενδοκρινικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές

Μειωμένη όρεξηθ

Αφυδάτωση

 

Σύνδρομο λύσης

του

 

Υπογλυκαιμία

 

του όγκου*

μεταβολισμού

 

 

 

 

και της θρέψης

 

 

 

 

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Κατάθλιψη

 

 

διαταραχές

 

 

 

 

Διαταραχές

Ζάλη

Περιφερική

Εγκεφαλική

Σύνδρομο οπίσθιας

του νευρικού

Κεφαλαλγία

νευροπάθεια

αιμορραγία*

αναστρέψιμης

συστήματος

Διαταραχή της

Παραισθησία

Αγγειακό

εγκεφαλοπάθειας*

 

γεύσηςι

Υπαισθησία

εγκεφαλικό

 

 

 

Υπεραισθησία

επεισόδιο*

 

 

 

 

Παροδικό

 

 

 

 

ισχαιμικό

 

 

 

 

επεισόδιο

 

Οφθαλμικές

 

Περικογχικό οίδημα

 

 

διαταραχές

 

Βλεφαρικό οίδημα

 

 

 

 

Δακρύρροια αυξημένη

 

 

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Οργανικού

 

 

 

 

Συστήματος

 

 

 

 

Καρδιακές

 

Ισχαιμία του

Συμφορητική

Ανεπάρκεια

διαταραχές

 

μυοκαρδίουια,*

καρδιακή

αριστερής κοιλίας*

 

 

Κλάσμα εξώθησης

ανεπάρκεια

Κοιλιακή

 

 

μειωμένοιβ

Έμφραγμα του

ταχυκαρδία δίκην

 

 

 

μυοκαρδίουιγ,*

ριπιδίου

 

 

 

Καρδιακή

 

 

 

 

ανεπάρκεια*

 

 

 

 

Καρδιομυοπάθεια

 

 

 

 

*

 

 

 

 

Περικαρδιακή

 

 

 

 

συλλογή

 

 

 

 

Ηλεκτροκαρδιογρ

 

 

 

 

άφημα

 

 

 

 

Διάστημα QT

 

 

 

 

παρατεταμένο

 

Αγγειακές

Υπέρταση

Εν τω βάθει φλεβική

Αιμορραγία

 

διαταραχές

 

θρόμβωση

όγκου*

 

 

 

Έξαψη

 

 

 

 

Ερυθρίαση

 

 

Διαταραχές

Δύσπνοια

Πνευμονική εμβολή*

Πνευμονική

 

του

Επίσταξη

Υπεζωκοτική συλλογή*

αιμορραγία*

 

αναπνευστικού

Βήχας

Αιμόπτυση

Αναπνευστική

 

συστήματος,

 

Δύσπνοια κατά την

ανεπάρκεια*

 

του θώρακα

 

άσκηση

 

 

και του

 

Στοματοφαρυγγικός

 

 

μεσοθωράκιου

 

πόνοςιδ

 

 

 

 

Ρινική συμφόρηση

 

 

 

 

Ρινική ξηρότητα

 

 

Διαταραχές

Στοματίτιδαιε

Γαστροοισοφαγική

Γαστρεντερική

 

του

Κοιλιακό άλγοςιστ

παλινδρόμηση

διάτρησηιζ,*

 

γαστρεντερικο

Έμετος

Δυσφαγία

Παγκρεατίτιδα

 

ύ

Διάρροια

Γαστρεντερική

Συρίγγιο του

 

 

Δυσπεψία

αιμορραγία*

πρωκτού

 

 

Ναυτία

Οισοφαγίτιδα*

 

 

 

Δυσκοιλιότητα

Διάταση της κοιλίας

 

 

 

 

Κοιλιακή δυσφορία

 

 

 

 

Αιμορραγία του ορθού

 

 

 

 

Ουλορραγία

 

 

 

 

Στοματικά έλκη

 

 

 

 

Πρωκταλγία

 

 

 

 

Χειλίτιδα

 

 

 

 

Αιμορροΐδες

 

 

 

 

Γλωσσοδυνία

 

 

 

 

Στοματικό άλγος

 

 

 

 

Ξηροστομία

 

 

 

 

Μετεωρισμός

 

 

 

 

Στοματική δυσφορία

 

 

 

 

Ερυγή

 

 

Διαταραχές

 

 

Ηπατική

Ηπατίτιδα

του ήπατος και

 

 

ανεπάρκεια*

 

των

 

 

Χολοκυστίτιδαιη,*

 

χοληφόρων

 

 

Μη φυσιολογική

 

 

 

 

ηπατική

 

 

 

 

λειτουργία

 

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Οργανικού

 

 

 

 

Συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές

Δυσχρωματισμός

Αποφολίδωση του

 

Πολύμορφο

του δέρματος

του δέρματοςιθ

δέρματος

 

ερύθημα*

και του

Σύνδρομο παλαμο-

Δερματική αντίδρασηκα

 

Σύνδρομο Stevens

υποδόριου

πελματιαίας

Έκζεμα

 

Johnson*

ιστού

ερυθροδυσαισθησίας

Φλύκταινες

 

Γαγγραινώδες

 

Εξάνθημακ

Ερύθημα

 

πυόδερμα

 

Αλλαγή του

Αλωπεκία

 

Τοξική επιδερμική

 

χρώματος των

Ακμή

 

νεκρόλυση*

 

τριχών

Κνησμός

 

 

 

Ξηροδερμία

Υπερμελάγχρωση

 

 

 

 

δέρματος

 

 

 

 

Δερματική βλάβη

 

 

 

 

Υπερκεράτωση

 

 

 

 

Δερματίτιδα

 

 

 

 

Διαταραχή των

 

 

 

 

ονύχωνκβ

 

 

Διαταραχές

Πόνος στα άκρα

Μυοσκελετικός πόνος

Οστεονέκρωση

Ραβδομυόλυση*

του

Αρθραλγία

Μυϊκοί σπασμοί

της γνάθου

Μυοπάθεια

μυοσκελετικού

Οσφυαλγία

Μυαλγία

Συρίγγιο*

 

συστήματος

 

Μυϊκή αδυναμία

 

 

και του

 

 

 

 

συνδετικού

 

 

 

 

ιστού

 

 

 

 

Διαταραχές

 

Νεφρική ανεπάρκεια*

Αιμορραγία της

Νεφρωσικό

των νεφρών

 

Οξεία νεφρική

ουροποιητικής

σύνδρομο

και των

 

ανεπάρκεια*

οδού

 

ουροφόρων

 

Χρωματουρία

 

 

οδών

 

Πρωτεϊνουρία

 

 

Γενικές

Φλεγμονή

Θωρακικό άλγος

Καθυστερημένη

 

διαταραχές και

βλεννογόνου

Άλγος

επούλωση

 

καταστάσεις

Κόπωσηκγ

Γριππώδης συνδρομή

 

 

της οδού

Οίδημακδ

Ρίγη

 

 

χορήγησης

Πυρεξία

 

 

 

Παρακλινικές

 

Σωματικό βάρος

Κρεατινοφωσφοκι

 

εξετάσεις

 

μειωμένο

νάση αίματος

 

 

 

Αριθμός

αυξημένη

 

 

 

λευκοκυττάρων

Θυρεοειδοτρόπος

 

 

 

μειωμένος

ορμόνη αίματος

 

 

 

Λιπάση αυξημένη

αυξημένη

 

 

 

Αριθμός αιμοπεταλίων

 

 

 

 

μειωμένος

 

 

 

 

Αιμοσφαιρίνη μειωμένη

 

 

 

 

Αμυλάση αυξημένηκε

 

 

 

 

Ασπαρτική

 

 

 

 

αμινοτρασφεράση

 

 

 

 

αυξημένη

 

 

 

 

Αμινοτρανσφεράση της

 

 

 

 

αλανίνης αυξημένη

 

 

 

 

Κρεατινίνη αίματος

 

 

 

 

αυξημένη

 

 

 

 

Αρτηριακή πίεση

 

 

 

 

αυξημένη

 

 

 

 

Ουρικό οξύ αίματος

 

 

 

 

αυξημένο

 

 

Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί:

α

Ρινοφαρυγγίτιδα και επιχείλιος έρπης

β

Βρογχίτιδα, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, πνευμονία και λοίμωξη του

 

 

αναπνευστικού συστήματος

γΑπόστημα, απόστημα του άκρου, απόστημα του πρωκτού, απόστημα των ούλων, ηπατικό απόστημα, απόστημα του παγκρέατος, απόστημα του περινέου, περιορθικό απόστημα,

δ

ε

στ

απόστημα του ορθού, υποδόριο απόστημα και οδοντικό απόστημα Καντιντίαση του οισοφάγου και καντιντίαση του στόματος Κυτταρίτιδα και δερματική λοίμωξη Σηψαιμία και σηπτική καταπληξία

ζΚοιλιακό απόστημα, κοιλιακή σηψαιμία, εκκολπωματίτιδα και οστεομυελίτιδα

ηΘρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

θ

ι

ια

ιβ

ιγ

ιδ

ιε

ιστ

ιζ

ιη

ιθ

Μειωμένη όρεξη και ανορεξία Δυσγευσία, αγευσία και διαταραχή της γεύσης

Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, στηθάγχη, στηθάγχη ασταθής, απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας, ισχαιμία του μυοκαρδίου Κλάσμα εξώθησης μειωμένο/μη φυσιολογικό

Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, έμφραγμα του μυοκαρδίου, σιωπηλό έμφραγμα του μυοκαρδίου Άλγος του στοματοφάρυγγα και φαρυγγολαρυγγικό άλγος

Στοματίτιδα και αφθώδης στοματίτιδα Κοιλιακό άλγος, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και διάτρηση του εντέρου Χολοκυστίτιδα και μη λιθισιακή χολοκυστίτιδα Κίτρινο δέρμα, δυσχρωματισμός δέρματος και διαταραχή της μελάγχρωσης

κΨωριασιόμορφη δερματίτιδα, εξάνθημα αποφολιδωτικό, εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες,

κα

κβ

κγ

κδ

κε

*

εξάνθημα θυλακιώδες, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες και εξάνθημα κνησμώδες Δερματική αντίδραση και διαταραχή δέρματος Διαταραχή και δυσχρωματισμός των ονύχων Κόπωση και εξασθένιση Οίδημα προσώπου, οίδημα και οίδημα περιφερικό

Αμυλάση και αμυλάση αυξημένη Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβαμάτων

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής λοίμωξης (παρουσία ή απουσία ουδετεροπενίας), συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεκρωτικής περιτονίτιδας, συμπεριλαμβανομένου του περίνεου, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρα έκβαση (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρα έκβαση. (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του αγγειοοιδήματος.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Υπήρξαν λίγες αναφορές περιστατικών, ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρα έκβαση, που παρουσίασαν επιληπτικές κρίσεις και ακτινολογικές ενδείξεις RPLS (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Σε ασθενείς με pNET αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης συμβαμάτων υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με ασθενείς με MRCC και GIST. Εντούτοις, οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, δε θεωρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία της μελέτης.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Ηπατική δυσλειτουργία έχει αναφερθεί και μπορεί να περιλαμβάνει μη φυσιολογικά αποτελέσματα Δοκιμασιών Ηπατικής Λειτουργίας, ηπατίτιδα ή ανεπάρκεια του ήπατος.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Περιπτώσεις γαγγραινώδους πυοδέρματος, γενικώς αναστρέψιμου μετά από διακοπή του sunitinib, έχουν αναφερθεί (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης, κάποιες εκ των οποίων ήταν παρουσία οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα μυϊκής τοξικότητας πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σχηματισμού συριγγίου, που έχουν συσχετισθεί κάποιες φορές με νέκρωση του όγκου και υποτροπή, οι οποίες σε κάποιες περιπτώσεις είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ONJ σε ασθενείς σε θεραπεία με SUTENT, οι περισσότερες εκ των οποίων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για ONJ, ιδιαίτερα έκθεση σε ενδοφλέβια διφωσφονικά και/ή θετικό οδοντιατρικό ιστορικό που απαιτεί επεμβατικές παρεμβάσεις (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μία μελέτη φάσης Ι με κλιμάκωση της δόσης του από στόματος χορηγούμενου sunitinib διεξήχθη σε 35 παιδιατρικούς και νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 2-21 ετών) με ανθεκτικούς στη θεραπεία συμπαγείς όγκους, η πλειοψηφία των οποίων είχε κύρια διάγνωση εγκεφαλικού όγκου. Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες στο φάρμακο και σε εκείνους τους ασθενείς που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε ανθρακυκλίνες ή ακτινοβολία της καρδιάς, οι περισσότερες εξ αυτών ήταν έντονες (βαθμός τοξικότητας ≥3) και περιλάμβαναν την καρδιακή τοξικότητα. Ο κίνδυνος καρδιακών ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίζεται υψηλότερος σε παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε ακτινοβολία της καρδιάς και ανθρακυκλίνη, σε σύγκριση με τους παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν προηγούμενη έκθεση. Λόγω των δοσοπεριοριστικών τοξικοτήτων, δεν προσδιορίστηκε η μέγιστη ανεκτή δόση του sunitinib για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1). Σε παιδιατρικούς ασθενείς χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ανθρακυκλίνες ή ακτινοβολία της καρδιάς, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γαστρεντερική τοξικότητα, ουδετεροπενία, κόπωση και αύξηση των επιπέδων αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT).

Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση πληθυσμού και μία φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) ανάλυση, το sunitinib σε δόσεις των 25 mg/m2/ημέρα στο σχήμα 4/2 σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίες 6-11 και 12-17 ετών) με GIST προβλέπεται ότι παρέχει συγκρίσιμες εκθέσεις του sunitinib στο πλάσμα, και ακολούθως προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, σε σχέση με αυτά που παρατηρούνται σε ενήλικες ασθενείς με GIST που έλαβαν θεραπεία με 50 mg/ημέρα στο σχήμα 4/2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με SUTENT και η αντιμετώπισή της θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Αν ενδείκνυται, η αποβολή της δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί μπορεί να επιτευχθεί με έμετο ή πλύση στομάχου. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Ορισμένες περιπτώσεις συσχετίστηκαν με ανεπιθύμητες ενέργειες που ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφαλείας του sunitinib.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01XE04

Μηχανισμός δράσης

Το sunitinib αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs) που εμπλέκονται στην αύξηση του όγκου, τη νεοαγγειογένεση και τη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Το sunitinib προσδιορίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων του αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα (PDGFRα και PDGFRβ), των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR1, VEGFR2 και VEGFR3), του υποδοχέα του παράγοντα αρχέγονων κυττάρων (ΚΙT), της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3), του υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R) και του υποδοχέα νευρογλοιακού νευροτροφικού παράγοντα (RET). Ο κύριος μεταβολίτης παρουσιάζει παρόμοια δραστικότητα σε σύγκριση με το sunitinib σε βιοχημικούς και κυτταρικούς ποσοτικούς προσδιορισμούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ηκλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του sunitinib έχουν μελετηθεί στη θεραπεία ασθενών με GIST, οι οποίοι παρουσίασαν ανθεκτικότητα στην imatinib (δηλαδή παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με imatinib) ή μη ανοχή στην imatinib (δηλαδή εμφάνισαν σημαντική τοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με imatinib, που δεν επέτρεψε τη συνέχιση της θεραπείας), στη θεραπεία ασθενών με MRCC και τη θεραπεία των ασθενών με ανεγχείρητους pNET.

Ηαποτελεσματικότητα βασίζεται στο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (Time to Tumour Progression, TTP), στην επιμήκυνση της επιβίωσης ασθενών με GIST, στην ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση και στα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης για MRCC που δεν έχει υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία και το ανθεκτικό στις κυτοκίνες MRCC αντίστοιχα, καθώς και στην ελεύθερη πρόοδου νόσου επιβίωση για pNET.

Στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού

Μια αρχική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη χορήγησης αυξανόμενων δόσεων διεξήχθη σε ασθενείς με GIST μετά από αποτυχία της imatinib (διάμεση μέγιστη ημερήσια δόση 800 mg) λόγω ανθεκτικότητας ή μη ανοχής. Ενενήντα επτά ασθενείς εντάχθηκαν σε διάφορες δόσεις και χρονοδιαγράμματα χορήγησης. 55 ασθενείς έλαβαν 50 mg sunitinib στο συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα θεραπείας, δηλαδή 4 εβδομάδες θεραπείας / 2 εβδομάδες διακοπή της θεραπείας («χρονοδιάγραμμα 4/2»).

Σε αυτήν τη μελέτη, ο διάμεσος TTP ήταν 34,0 εβδομάδες (διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 95% = 22,0 – 46,0 εβδομάδες).

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 του sunitinib διεξήχθη σε ασθενείς με GIST που παρουσίασαν μη ανοχή ή εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με imatinib (διάμεση μέγιστη ημερήσια δόση 800 mg). Σε αυτήν τη μελέτη, 312 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 2:1) να λάβουν είτε 50 mg sunitinib, είτε εικονικό φάρμακο από το στόμα μια φορά την ημέρα σύμφωνα με το Xρονοδιάγραμμα 4/2 έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη για άλλο λόγο (207 ασθενείς έλαβαν sunitinib και 105

ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο). Το κύριο τελικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν ο χρόνος TTP, ο οποίος ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη τεκμηρίωση αντικειμενικής εξέλιξης του όγκου. Κατά το χρόνο της προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης, ο διάμεσος χρόνος TTP κατά τη χορήγηση sunitinib ήταν 28,9 εβδομάδες (95% CI = 21,3 - 34,1 εβδομάδες), όπως αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή και 27,3 εβδομάδες (95% CI = 16,0 - 32,1 εβδομάδες), όπως αξιολογήθηκε από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης και ήταν μεγαλύτερος με το εικονικό φάρμακο, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό από τον χρόνο TTP των 5,1 εβδομάδων (95% CI = 4,4 - 10,1 εβδομάδες), όπως αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή και 6,4 εβδομάδες (95% CI = 4,4 - 10,0 εβδομάδες), όπως αξιολογήθηκε από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης. Η διαφορά στη συνολική επιβίωση (Overall Survival, OS) ήταν από στατιστικής απόψεως ευνοϊκή για το sunitinib [λόγος κινδύνου: 0,491 (95% CI: 0,290 - 0,831)]. Ο κίνδυνος θανάτου ήταν διπλάσιος στους ασθενείς του σκέλους του εικονικού φαρμάκου έναντι του σκέλους του sunitinib.

Μετά την ενδιάμεση ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, σύμφωνα με τη σύσταση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Ασφάλειας και Δεδομένων, πραγματοποιήθηκε άρση της τυφλοποίησης της μελέτης και δόθηκε η δυνατότητα πρόσβασης σε θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με sunitinib για τους ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Συνολικά 255 ασθενείς έλαβαν sunitinib στη φάση της μελέτης της θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης συμπεριλαμβανομένων 99 ασθενών που ήταν αρχικά σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Η ανάλυση των αρχικών και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων στη φάση ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης, επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα που προέκυψαν κατά τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης, όπως υποδεικνύεται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας 2 - Περίληψη καταληκτικών σημείων σποτελεσματικότητας (Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία, ITT population)

 

 

 

Διπλά-τυφλή θεραπείαα

 

 

 

 

Διάμεσος (95% CI)

Λόγος κινδύνου

Διασταυρούμενη

 

 

 

 

 

 

ομάδα με εικονικό

 

 

 

 

 

 

φάρμακο)

Kαταληκτικό

SUTENT

Εικονικό

(95% CI)

p

θεραπείαβ

Σημείο

 

 

Φάρμακο

 

 

 

Πρωταρχικό:

 

 

 

 

 

 

TTP

 

 

 

 

 

 

(εβδομάδες)

27,3

(16,0 έως

6,4 (4,4 έως 10,0)

0,329 (0,233 έως

<0,001

-

Ενδιάμεσο

 

 

32,1)

 

0,466)

 

 

Τελικό

26,6

(16,0 έως

6,4 (4,4 έως 10,0)

0,339 (0,244 έως

<0,001

10,4 (4,3 έως 22,0)

 

 

32,1)

 

0,472)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Δευτερεύον

 

 

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

(εβδομάδες) γ

24,1

(11,1 έως

6,0 (4,4 έως 9,9)

0,333 (0,238 έως

<0,001

-

Ενδιάμεσο

 

 

28,3)

 

0,467)

 

 

Τελικό

22,9

(10,9 έως

6,0 (4,4 έως 9,7)

0,347 (0,253 έως

<0,001

-

ORR (%)δ

 

28,0)

 

0,475)

 

 

6,8

(3,7 έως

0 (-)

NA

0,006

-

Ενδιάμεσο

 

 

11,1)

 

 

 

 

Τελικό

6,6

(3,8 έως

0 (-)

NA

0,004

10,1 (5,0 έως 17,8)

OS

 

10,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(εβδομάδες)ε

 

-

-

0,491 (0,290 έως

0,007

-

Ενδιάμεσο

 

 

 

 

 

0,831)

 

 

Τελικό

72,7

(61,3 έως

64,9 (45,7 έως

0,876 (0,679 έως

0,306

-

 

 

83,0)

96,0)

1,129)

 

 

αΑποτελέσματα διπλά τυφλής θεραπείας προέρχονται από πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT) και κατόπιν χρήσης ακτινολογικής μέτρησης, όπως αρμόζει.

βΑποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τους 99 άτομα που μετέβησαν από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη θεραπεία με SUTENT μετά την άρση της τυφλοποίησης. Η δόση έναρξης επανακαθορίστηκε κατά τη διασταύρωση και οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας βασίστηκαν

στην αξιολόγηση του ερευνητή.

γΟι διάμεσοι αριθμοί PFS αναθεωρήθηκαν βάσει ενός επαναληπτικού υπολογισμού των

πρωταρχικών δεδομένων

δΤα αποτελέσματα για το ORR δίνονται ως ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη ανταπόκριση με 95% CI.

εΗ διάμεση επιβίωση δεν έχει ακόμη επιτευχθεί γιατί τα δεδομένα δεν είχαν ακόμη αναπτυχθεί.

Η διάμεση OS στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT) ήταν 72,7 εβδομάδες και 64,9 εβδομάδες (HR 0,876, 95% CI: 0,679-1,129, p = 0,306) στα σκέλη του sunitinib και με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε αυτήν την ανάλυση το σκέλος του εικονικού φαρμάκου περιελάμβανε αυτούς τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο, οι οποίοι έλαβαν επακολούθως θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με sunitinib.

Θεραπεία για μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα που δεν έχει υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία

Μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διεθνής μελέτη φάσης 3, με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του sunitinib σε σύγκριση με την IFN-α, διεξήχθη σε ασθενείς με MRCC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Επτακόσιοι πενήντα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στα 2 σκέλη θεραπείας. Έλαβαν θεραπευτική αγωγή είτε sunitinib σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 6 εβδομάδων, που αποτελούνταν από 4 εβδομάδες χορήγησης από στόματος 50 mg ημερησίως και ακολούθως διακοπή 2 εβδομάδων (χρονοδιάγραμμα 4/2), είτε IFN-α, χορηγούμενη ως υποδόρια ένεση των 3 εκατομμυρίων μονάδων (ΜU) την πρώτη εβδομάδα, 6 MU τη δεύτερη εβδομάδα και 9 MU την τρίτη εβδομάδα και κατόπιν σε 3 μη διαδοχικές ημέρες κάθε εβδομάδας.

Ηδιάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,1 μήνες (εύρος: 0,4 - 46,1) για τη θεραπεία με sunitinib και 4,1 μήνες (εύρος: 0,1 - 45,6) για τη θεραπεία με IFN-α. Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, σχετιζόμενες με τη θεραπεία, στο 23,7% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib και στο 6,9% των ασθενών που λάμβαναν IFN-α. Ωστόσο, τα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 20% για το sunitinib και 23% για IFN-α. Διακοπές της δοσολογίας συνέβησαν σε 202 ασθενείς (54%) σε θεραπεία με sunitinib και σε 141 ασθενείς (39%) σε θεραπεία με IFN-α. Μειώσεις της δοσολογίας συνέβησαν σε 194 ασθενείς (52%) σε θεραπεία με sunitinib και σε 98 ασθενείς (27%) σε θεραπεία με IFN-α. Οι ασθενείς παρέμειναν σε θεραπεία μέχρι την επιδείνωση της νόσου ή την απόσυρση από τη μελέτη. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS). Μια σχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση έδειξε ένα στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα για το sunitinib έναντι της IFN-α. Σε αυτήν τη μελέτη, η διάμεση ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS) για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με sunitinib ήταν 47,3 εβδομάδες σε σύγκριση με 22,0 εβδομάδες για την ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με IFN-α. Ο λόγος κινδύνου ήταν 0,415 (95% CI: 0,320 - 0,539, τιμή-p <0,001). Άλλα καταληκτικά σημεία συμπεριελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), την OS και την ασφάλεια. Η απεικονιστική αξιολόγηση διακόπηκε αφού επιτεύχθηκε το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο. Στην τελική ανάλυση, το ORR όπως καθορίστηκε από την αξιολόγηση των ερευνητών, ήταν 46% (95% CI: 41-51) για το σκέλος του sunitinib και 12,0% (95% CI: 9-16) για το σκέλος της ιντερφερόνης (p<0,001).

Ηθεραπεία με sunitinib συσχετίστηκε με μακρύτερη επιβίωση συγκριτικά με την IFN-α. Η διάμεση OS ήταν 114,6 εβδομάδες για το σκέλος της θεραπείας με sunitinib (95% CI: 100,1-142,9 εβδομάδες) και 94,9 εβδομάδες για το σκέλος της IFN-α (95% CI: 77,7-117,0 εβδομάδες) με λόγο κινδύνου 0,821 (95% CI: 0,673-1,001, p = 0,0510 με μη διαστρωματικό log-rank).

Οι συνολικές PFS και OS που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT), όπως καθορίστηκαν από τη βασική απεικονιστική, εργαστηριακή αξιολόγηση, συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας 3 - Περίληψη καταληκτικών σημείων (ITT πληθυσμός)

Περίληψη ελεύθερης προόδου νόσου

Sunitinib

IFN-

επιβίωσης

(N = 375)

(N = 375)

Ασθενείς χωρίς επιδείνωση νόσου ή θάνατο [n

161 (42,9)

176 (46,9)

(%)]

 

 

Ασθενείς των οποίων η νόσος επιδεινώθηκε ή

214 (57,1)

199 (53,1)

που πέθαναν [n (%)]

 

 

PFS (εβδομάδες)

 

 

Τεταρτημόριο (95% CI)

 

 

25%

22,7 (18,0 έως 34,0)

10,0 (7,3 έως 10,3)

50%

48,3 (46,4 έως 58,3)

22,1 (17,1 έως 24,0)

75%

84,3 (72,9 έως 95,1)

58,1 (45,6 έως 82,1)

 

Μη διαστρωματική ανάλυση

 

 

 

 

Λόγος κινδύνου (sunitinib έναντι IFN- )

0,5268

 

 

95% CI για λόγο κινδύνου

(0,4316 έως 0,6430)

 

τιμή p α

<0,0001

 

 

α Βασισμένο σε δοκιμασία log-rank δύο

 

 

 

 

κατευθύνσεων

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Περίληψη συνολικής επιβίωσης

Sunitinib

IFN-

 

 

(N = 375)

(N = 375)

 

Άτομα για τα οποία δεν έχει καταγραφεί

185 (49,3)

175 (46,7)

 

 

θάνατος [n (%)]

 

 

 

 

Άτομα για τα οποία έχει καταγραφεί θάνατος

190 (50,7)

200 (53,3)

 

 

[n (%)]

 

 

 

 

OS (εβδομάδες)

 

 

 

 

Τεταρτημόριο (95% CI)

 

 

 

25%

56,6 (48,7 έως 68,4)

41,7 (32,6 έως 51,6)

50%

114,6 (100,1 έως 142,9)

94,9 (77,7 έως 117,0)

75%

ΝΑ (ΝΑ έως ΝΑ)

ΝΑ (ΝΑ έως ΝΑ)

 

Μη διαστρωματική ανάλυση

 

 

 

 

Λόγος κινδύνου (sunitinib έναντι IFN- )

0,8209

 

 

 

95% CI για λόγο κινδύνου

(0,6730 έως 1,0013)

 

τιμή p α

0,0510

 

 

α Βασισμένο σε μία δοκιμασία log-rank δύο κατευθύνσεων . ΝΑ: Μη Διαθέσιμο (Δεν επιτεύχθη)

Μεταστατικό ανθεκτικό στις κυτοκίνες νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

Μια μελέτη Φάσης 2 του sunitinib διεξήχθη σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στην προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες, η οποία περιελάμβανε τη χορήγηση ιντερλευκίνης-2 ή IFN-α. Εξήντα τρεις (63) ασθενείς έλαβαν ως δόση έναρξης 50 mg sunitinib από το στόμα μία φορά την ημέρα για 4 συνεχόμενες εβδομάδες και μετά ακολούθησε περίοδος διακοπής της θεραπείας διάρκειας 2 εβδομάδων για την ολοκλήρωση ενός πλήρους κύκλου 6 εβδομάδων (χρονοδιάγραμμα 4/2). Το κύριο τελικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, βάσει των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST).

Σε αυτήν τη μελέτη, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 36,5% (95% CI: 24,7% - 49,6%), ενώ ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν 37,7 εβδομάδες (95% CI: 24,0 - 46,4 εβδομάδες).

Μια επιβεβαιωτική, ανοιχτής επισήμανσης, ενός θεραπευτικού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του sunitinib διεξήχθη σε ασθενείς με MRCC, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στην προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες. Εκατόν έξι (106) ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση sunitinib 50 mg στα πλαίσια του χρονοδιαγράμματος 4/2.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας αυτής της μελέτης ήταν το ORR. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον χρόνο TTP, τη διάρκεια ανταπόκρισης (DR) και την OS.

Σε αυτήν τη μελέτη, το ORR ήταν 35,8% (95% CI: 26,8% - 47,5%), ενώ δεν είχε ακόμη επιτευχθεί η διάμεση DR και OS.

Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι

Μία υποστηρικτική ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης 2, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μονοθεραπείας με sunitinib 50 mg ημερησίως στα πλαίσια του Χρονοδιαγράμματος 4/2 [4 εβδομάδες υπό θεραπεία, 2 εβδομάδες περίοδος διακοπής] σε ασθενείς με ανεγχείρητο pNET. Σε μία κοόρτη 66 ασθενών με νησιδιακά κύτταρα παγκρέατος, το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο του ποσοστού ανταπόκρισης ήταν 17%.

Μία πρωταρχική, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 μονοθεραπείας με sunitinib πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ανεγχείρητους pNET.

Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένη πρόοδο νόσου βάση των κριτηρίων RECIST, εντός των προηγούμενων 12 μηνών και τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λαμβάνουν είτε 37,5 mg sunitinib μία φορά ημερησίως χωρίς προγραμματισμένη περίοδο διακοπής (n = 86) είτε εικονικό φάρμακο (n = 85).

Ο κύριος στόχος ήταν η σύγκριση της PFS σε ασθενείς που λάμβαναν sunitinib έναντι ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Άλλα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την OS, ORR, αναφερόμενες από τους Ασθενείς Εκβάσεις (Patient-reported Outcomes, PRO) και την ασφάλεια.

Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων sunitinib και εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, το 49% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib είχαν μη λειτουργικούς όγκους έναντι του 52% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και το 92% των ασθενών και στα δύο σκέλη είχαν ηπατικές μεταστάσεις.

Η χρήση αναλόγων σωματοστατίνης επιτρεπόταν στα πλαίσια της μελέτης.

Συνολικά το 66% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib έλαβαν προηγούμενη συστηματική θεραπεία σε σύγκριση με το 72% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, το 24% των ασθενών που λάμβαναν sunitinib είχαν λάβει ανάλογα σωματοστατίνης σε σύγκριση με το 22% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Παρατηρήθηκε όφελος με κλινική σημαντικότητα ως προς την αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS για το sunitinib σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η διάμεση PFS ήταν 11,4 μήνες για το σκέλος του sunitinib σε σύγκριση με διάστημα 5,5 μηνών για το σκέλος που λάμβανε εικονικό φάρμακο [λόγος κινδύνου: 0,418 (95% CI: 0,263, 0,662), τιμή p = 0,0001]. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν όταν οι αξιολογήσεις της ανταπόκρισης του όγκου που προέκυψαν βάσει της εφαρμογής των κριτηρίων RECIST στις μετρήσεις των όγκων από τον ερευνητή χρησιμοποιήθηκαν για να καθοριστεί η εξέλιξη της νόσου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Ευνοϊκός λόγος κινδύνου υπέρ του sunitinib παρατηρήθηκε σε όλες τις υποκατηγορίες των αρχικών χαρακτηριστικών που αξιολογήθηκαν, συμπεριλαμβανομένης μίας ανάλυσης βάσει του αριθμού των προηγούμενων συστηματικών θεραπειών. Συνολικός αριθμός 29 ασθενών στο σκέλος του sunitinib και 24 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου δεν είχαν λάβει καμία προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Μεταξύ αυτών των ασθενών, ο λόγος κινδύνου για την PFS ήταν 0,365 (95% CI: 0,156, 0,857), p = 0,0156. Παρομοίως, μεταξύ των 57 ασθενών στο σκέλος του sunitinib (συμπεριλαμβανομένων 28 με 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία και 29 με 2 ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες) και 61 ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (συμπεριλαμβανομένων 25 με 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία και 36 με 2 ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες), ο λόγος κινδύνου για την PFS ήταν 0,456 (95% CI: 0,264, 0,787), p = 0,0036.

Πραγματοποιήθηκε μία ανάλυση ευαισθησίας της PFS στην οποία η πρόοδος της νόσου βασιζόταν στις αναφερόμενες από τον ερευνητή μετρήσεις του όγκου και στην οποία όλοι οι ασθενείς τα δεδομένα των οποίων περικόπηκαν για λόγους άλλους εκτός από τον τερματισμό της μελέτης θεωρήθηκαν ως περιστατικά PFS. Αυτή η ανάλυση έδωσε μία συντηρητική εκτίμηση των επιδράσεων της θεραπείας με sunitinib και υποστήριξε την κύρια ανάλυση, υποδεικνύοντας ένα λόγο κινδύνου της τάξης του 0,507 (95% CI:0,350, 0,733), p = 0,000193. Η κύρια μελέτη στους παγκρεατικούς NET διακόπηκε πρόωρα σύμφωνα με τη σύσταση μίας ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης Φαρμάκων και το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο βασίστηκε στην εκτίμηση του ερευνητή, κάτι που ενδέχεται να έχει επηρεάσει τις εκτιμήσεις ως προς την επίδραση της θεραπείας.

Με στόχο να εξαλείψουμε τα σφάλματα της εκτίμησης της PFS από τον ερευνητή, πραγματοποιήθηκε μία τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση των τομογραφιών. Αυτή η ανασκόπηση υποστήριξε την αξιολόγηση του ερευνητή, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τους pNET στη Μελέτη Φάσης 3

 

SUTENT

Εικονικό

HR (95% CI)

Τιμή-p

Παράμετρος

(n = 86)

φάρμακο

 

 

αποτελεσματικότητας

 

(n = 85)

 

 

Ελεύθερη Προόδου Νόσου

 

 

0,418

0,0001α

Επιβίωση [διάμεσος, μήνες (95%

11,4

5,5

(0,263, 0,662)

CI)] βάσει της Αξιολόγησης του

(7,4, 19,8)

(3,6, 7,4)

 

 

Ερευνητή

 

 

 

 

Ελεύθερη Προόδου Νόσου

 

 

 

 

Επιβίωση [διάμεσος, μήνες (95%

 

 

 

 

CI)] βάσει της αξιολόγησης της

 

 

0,401

0,000066α

ανταπόκρισης του όγκου που

12,6

5,4

(0,252, 0,640)

προέκυψε βάσει της εφαρμογής των

(7,4, 16,9)

(3,5, 6,0)

 

 

κριτηρίων RECIST στις

 

 

 

 

αξιολογήσεις των όγκων από τον

 

 

 

 

ερευνητή

 

 

 

 

Ελεύθερη Προόδου Νόσου

 

 

 

 

Επιβίωση [διάμεσος, μήνες (95%

12,6

5,8

0,315

0,000015α

CI)] βάσει της τυφλοποιημένης

(0,181, 0,546)

ανεξάρτητης ανασκόπησης των

(11,1, 20,6)

(3,8, 7,2)

 

 

εκτιμήσεων των όγκων

 

 

 

 

Συνολική εΕπιβίωση

38,6

29,1

0,730

0,0940 α

[παρακολούθηση 5 ετών] [διάμεσος,

(0,504, 1,057)

μήνες (95% CI)]

(25,6, 56,4)

(16,4, 36,8)

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό αντικειμενικής

9,3

 

 

0,0066β

ανταπόκρισης

NA

[%, (95% CI)]

(3,2, 15,4)

 

 

 

 

 

 

 

CI=Διάστημα εμπιστοσύνης, HR=

Λόγος κινδύνου,

NA= Δεν εφαρμόζεται

 

α Μη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank δύο κατευθύνσεων

 

 

β Δοκιμασία Fisher’s Exact

 

 

 

 

Σχήμα 1 – Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη Μελέτη Φάσης 3 σε pNET

Progression Free Survival Probability (%)

100

Hazard Ratio = 0.42 10 95% CI (0.26 - 0.66)

p = 0.0001

SUTENT (N=86) Median 11.4 months

Placebo (N=85)

Median 5.5 months

 

Number of subjects at risk

 

Time (Months)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SUTENT

 

Placebo

 

Άξονας x = Χρόνος (Μήνες), Άξονας ψ = Πιθανότητα Ελεύθερης Πρόοδου Νόσου Επιβίωσης (%) – SUTENT (N=86) Διάμεσος 11,4 μήνες------ Εικονικό φάρμακο (Ν=85) Διάμεσος 5,5 μήνες, Λόγος κινδύνου = 0,42 95% CI (0,26 - 0,66), τιμή-p = 0,0001

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο:

Τα δεδομένα για την OS δεν ήταν ώριμα κατά τη χρονική στιγμή της διακοπής της μελέτης [20,6 μήνες (95% CI 20,6, μη επίτευξη) για το σκέλος του sunitinib σε σύγκριση με τη μη επίτευξη (95% CI 15,5, μη επίτευξη) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου, λόγος κινδύνου: 0,409 (95% CI: 0,187, 0,894), τιμή-p = 0,0204]. Σημειώθηκαν 9 θάνατοι στο σκέλος του sunitinib και 21 θάνατοι στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Τη στιγμή της διαπίστωσης της προόδου της νόσου, πραγματοποιούνταν άρση της τυφλοποίησης των ασθενών και στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο δόθηκε πρόσβαση σε μία ξεχωριστή ανοιχτή μελέτη επέκτασης με sunitinib. Ως αποτέλεσμα της πρόωρης διακοπής της μελέτης, πραγματοποιήθηκε άρση της τυφλοποίησης για τους υπόλοιπους ασθενείς και τους δόθηκε πρόσβαση σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης με sunitinib. Συνολικά 59 από τους 85 (69,4%) ασθενείς από το σκέλος του εικονικού φαρμάκου διασταυρώθηκαν με θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με sunitinib μετά την πρόοδο της νόσου ή την άρση της τυφλοποίησης κατά τη διακοπή της μελέτης. Τα δεδομένα OS που παρατηρήθηκαν μετά από παρακολούθηση 5 ετών στη μελέτη επέκτασης έδειξαν λόγο κινδύνου 0,730 (95% CI 0,504, 1,057).

Τα αποτελέσματα του Ερωτηματολογίου για την Ποιότητα Ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC QLQ-C30) υπέδειξαν ότι η συνολική σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητας ζωής και οι πέντε τομείς λειτουργικότητας (φυσική, συναισθηματική, γνωσιακή και κοινωνική) διατηρήθηκαν για τους υπό θεραπεία με sunitinib ασθενείς συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο με περιορισμένες συμπτωματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μία πολυεθνική, πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη φάσης 4, με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του sunitinib διεξήχθη σε ασθενείς με εξελισσόμενο, προχωρημένο/μεταστατικό, καλά διαφοροποιημένο, ανεγχείρητο pNET.

Εκατόν έξι ασθενείς (61 ασθενείς στην κοόρτη ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία και 45 ασθενείς στην κοόρτη μεταγενέστερης γραμμής θεραπείας) έλαβαν θεραπεία με sunitinib από στόματος, σε δόση 37,5 mg μία φορά την ημέρα, με χρονοδιάγραμμα συνεχούς ημερήσιας χορήγησης του φαρμάκου (CDD, Continuous Daily Dosing).

Η αξιολογούμενη από τον ερευνητή διάμεση PFS ήταν 13,2 μήνες τόσο στο συνολικό πληθυσμό (95% CI: 10,9, 16,7) όσο και στην κοόρτη ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (95% CI: 7,4, 16,8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία από τη χρήση του sunitinib σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 4.2 Παιδιατρικός πληθυσμός).

Μία μελέτη φάσης Ι με κλιμάκωση της δόσης του από στόματος sunitinib διεξήχθη σε παιδιατρικούς και νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 2-21 ετών) με ανθεκτικούς στη θεραπεία συμπαγείς όγκους, η πλειοψηφία των οποίων είχε κύρια διάγνωση εγκεφαλικού όγκου. Παρατηρήθηκε δοσοπεριοριστική καρδιοτοξικότητα στο πρώτο μέρος της μελέτης, το οποίο κατά συνέπεια τροποποιήθηκε ώστε να αποκλείσει τους ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε πιθανώς καρδιοτοξικές θεραπείες (συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών) ή σε ακτινοβολία της καρδιάς. Στο δεύτερο μέρος της μελέτης που συμπεριέλαβε ασθενείς με προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία αλλά χωρίς παράγοντες κινδύνου για καρδιακή τοξικότητα, το sunitinib ήταν γενικά ανεκτό και κλινικά διαχειρίσιμο στη δόση των 15 mg/m2/ημέρα στο χρονοδιάγραμμα 4/2. Για κανένα από τα άτομα δεν επιτεύχθηκε πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση. Σταθερή νόσος παρατηρήθηκε σε 6 ασθενείς (17%). Ένας ασθενής με GIST εντάχθηκε στο επίπεδο δόσης των 15 mg/m2 χωρίς να υπάρξουν ενδείξεις για κάποιο όφελος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν συνολικά παρόμοιες με εκείνες που έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8).

Πραγματοποιήθηκε μία φαρμακοκινητική (PK) και φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) ανάλυση πληθυσμού με σκοπό την παρεκβολή των καταληκτικών σημείων φαρμακοκινητικής και των καταληκτικών τελικών σημείων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για το sunitinib σε παιδιατρικούς ασθενείς με GIST (ηλικιακή ομάδα 6-17 ετών). Αυτή η ανάλυση βασίστηκε σε δεδομένα που συλλέχθηκαν από ενήλικες με GIST ή συμπαγείς όγκους, και από παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Με βάση τις αναλύσεις των μοντέλων, η νεότερη ηλικία και το μικρότερο σωματικό μέγεθος δεν φάνηκαν να επηρεάζουν αρνητικά τις ανταποκρίσεις ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα στην έκθεση του sunitinib στο πλάσμα. Ο λόγος οφέλους/κινδύνου του sunitinib δεν φάνηκε να επηρεάζεται αρνητικά από τη νεότερη ηλικία ή το μικρότερο σωματικό μέγεθος, και καθοδηγείτο κυρίως από την έκθεση του στο πλάσμα.

Με βάση τα αποτελέσματα της PK ανάλυσης, της ασφάλειας και της μελέτης προσομοίωσης της αποτελεσματικότητας, η δόση έναρξης περίπου 25 mg/m2/ημέρα στο χρονοδιάγραμμα 4/2 σε παιδιατρικούς ασθενείς με GIST (ηλικίες 6-11 και 12-17 ετών) προβλέπεται ότι παρέχει συγκρίσιμες εκθέσεις sunitinib στο πλάσμα, και ακολούθως προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, σε σχέση με αυτά που παρατηρούνται σε ενήλικες ασθενείς με GIST που έλαβαν θεραπεία με 50 mg/ημέρα στο χρονοδιάγραμμα 4/2.

ΟΕυρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το SUTENT σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με GIST (βλέπε παράγραφο 4.2 Παιδιατρικός πληθυσμός).

ΟΕυρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το SUTENT σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με GIST (βλ. παράγραφο 4.2 Παιδιατρικός πληθυσμός).

ΟΕυρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το SUTENT σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του νεφρικού καρκινώματος και του καρκινώματος της νεφρικής πυέλου (με εξαίρεση

τα νεφροβλάστωμα, νεφροβλαστωμάτωση, διαυγοκυτταρικό σάρκωμα, μεσοβλαστικό νέφρωμα, νεφρικό μυελώδες καρκίνωμα και ραβδοειδής όγκος του νεφρού) (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το SUTENT σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία γαστρεντερικών και παγκρεατικών νευροενδοκρινικών όγκων (με εξαίρεση τα νευροβλάστωμα, νευροβλάστωμα γαγγλίων και φαιοχρωμοκύτωμα) (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του sunitinib εκτιμήθηκε σε 135 υγιείς εθελοντές και 266 ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Η φαρμακοκινητική ήταν παρόμοια σε όλους τους πληθυσμούς με συμπαγείς όγκους που ελέγχθησαν, καθώς και σε υγιείς εθελοντές.

Στο δοσολογικό εύρος από 25 έως 100 mg, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκεντρώσεως του πλάσματος έναντι του χρόνου (AUC) και η Cmax αυξάνονται αναλογικά με τη δόση. Κατόπιν επαναλαμβανόμενης καθημερινής χορήγησης, το sunitinib συσσωρεύεται σε 3πλάσιες έως 4πλάσιες ποσότητες, ενώ ο κύριος δραστικός μεταβολίτης του συσσωρεύεται σε 7πλάσιες έως 10πλάσιες ποσότητες. Οι συγκεντρώσεις του sunitinib στη σταθεροποιημένη κατάσταση και του κύριου δραστικού μεταβολίτη του επιτυγχάνονται μέσα σε 10 έως 14 ημέρες. Έως την Ημέρα 14, οι συνδυασμένες συγκεντρώσεις του sunitinib και του δραστικού μεταβολίτη του στο πλάσμα είναι 62,9- 101 ng/ml, που αποτελούν τις συγκεντρώσεις-στόχο, οι οποίες προβλέπονται από τα προκλινικά δεδομένα ότι αναστέλλουν τη φωσφορυλίωση των υποδοχέων in vitro και έχουν ως αποτέλεσμα την αναστολή/μείωση της ανάπτυξης του όγκου in vivo. Ο κύριος δραστικός μεταβολίτης αποτελεί το 23- 37% της συνολικής έκθεσης. Δεν παρατηρούνται σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική του sunitinib ή του κύριου δραστικού μεταβολίτη κατά την επαναλαμβανόμενη καθημερινή χορήγηση ή τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων κύκλων στα δοσολογικά σχήματα που δοκιμάστηκαν.

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση του sunitinib, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) παρατηρούνται συνήθως 6 έως 12 ώρες (Tmax) μετά τη χορήγηση.

Το φαγητό δεν έχει καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα του sunitinib.

Κατανομή

Η in vitro πρόσδεση του sunitinib και του κύριου δραστικού μεταβολίτη του στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν 95% και 90%, αντίστοιχα, χωρίς φαινομενική εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd) για το sunitinib ήταν μεγάλος, 2230 l, γεγονός που υποδηλώνει κατανομή στους ιστούς.

Μεταβολικές αλληλεπιδράσεις

Οι υπολογισμένες in vitro τιμές της σταθεράς αναστολής (Ki) για όλες τις ισομορφές του κυτοχρώματος CYP που ελέγχθηκαν (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 και CYP4A9/11) έδειξαν, ότι το sunitinib και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης του δεν είναι πιθανό να προκαλέσουν σε κλινικά σημαντικό βαθμό την αναστολή του μεταβολισμού άλλων δραστικών ουσιών που μπορούν να μεταβολιστούν από αυτά τα ένζυμα.

Βιομετασχηματισμός

Το sunitinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, την ισομορφή του κυτοχρώματος P450, που παράγει τον κύριο δραστικό μεταβολίτη του, δεσαιθυλ-μεταβολίτη, ο οποίος στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω από το ίδιο ισοένζυμο.

Ταυτόχρονη χορήγηση του sunitinib με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται καθώς τα επίπεδα πλάσματος του sunitinib ίσως μεταβληθούν (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Αποβολή Η απέκκριση γίνεται κυρίως στα κόπρανα (61%), ενώ η αποβολή αμετάβλητων δραστικών ουσιών και

των μεταβολιτών από τους νεφρούς ανέρχεται στο 16% της χορηγηθείσας δόσης. Το sunitinib και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης του ήταν οι κύριες ουσίες που εντοπίστηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα, αντιπροσωπεύοντας το 91,5%, το 86,4% και το 73,8% της ραδιενέργειας σε συνδυασμένα δείγματα, αντίστοιχα. Μεταβολίτες μικρότερης σημασίας εντοπίστηκαν στα ούρα και τα κόπρανα αλλά, σε γενικές γραμμές, δεν εντοπίστηκαν στο πλάσμα. Η συνολική από του στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 34 - 62 l/ώρα. Μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, οι χρόνοι ημιζωής του sunitinib και του κύριου δραστικού δεσαιθυλ-μεταβολίτη του είναι περίπου 40-60 ώρες και 80-110 ώρες, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική ανεπάρκεια

Το sunitinib και ο κύριος μεταβολίτης του μεταβολίζονται κυρίως από το ήπαρ. Συστηματικές εκθέσεις έπειτα από εφάπαξ δόση sunitinib, ήταν παρόμοιες σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh κατηγορία A και B) συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το SUTENT δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh κατηγορία C).

Από τις μελέτες σε καρκινικούς ασθενείς αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ALT ή AST >2,5 x ULN (ανώτερα φυσιολογικά όρια) ή αν οφειλόταν σε μετάσταση στο ήπαρ >5,0 x ULN.

Νεφρική ανεπάρκεια

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού έδειξαν ότι η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του sunitinib δεν επηρεάστηκε από την κάθαρση της κρεατινίνης στο εύρος τιμών που αξιολογήθηκε (42-347 ml/λεπτό). Οι συστηματικές εκθέσεις μετά από μία δόση του sunitinib ήταν παρόμοιες σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CLcr <30 ml/min), συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr >80 ml/min). Αν και το sunitinib και ο κύριος μεταβολίτης του δεν απεβλήθησαν μέσω της αιμοδιύλισης σε ασθενείς με ESRD, οι συνολικές συστηματικές εκθέσεις ήταν χαμηλότερες κατά 47% για το sunitinib και 31% για τον κύριο μεταβολίτη του, συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Βάρος, κατάσταση ικανότητας

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις των δημογραφικών στοιχείων των πληθυσμών δείχνουν ότι δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης έναρξης για το βάρος, ή την κατάσταση ικανότητας κατά την Ανατολική Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Φύλο

Διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι οι γυναίκες πιθανόν να έχουν περίπου 30 % χαμηλότερη φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του sunitinib από τους άνδρες, ωστόσο αυτή η διαφορά δεν απαιτεί προσαρμογές των δόσεων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία από τη χρήση του sunitinib σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 4.2 Παιδιατρικός πληθυσμός). Οι PK αναλύσεις πληθυσμού σε μία συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων από ενήλικες ασθενείς με GIST και συμπαγείς όγκους και παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους ολοκληρώθηκαν. Πραγματοποιήθηκαν βαθμιαίες αναλύσεις μοντέλων συνδιακύμανσης για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηλικίας και του σωματικού μεγέθους (συνολικό σωματικό βάρος ή περιοχή επιφάνειας σώματος), καθώς και άλλων συμμεταβλητών στις σημαντικές παραμέτρους PK για το sunitinib και τον ενεργό μεταβολίτη του. Μεταξύ των συμμεταβλητών που εξετάστηκαν σε σχέση με την ηλικία και το σωματικό μέγεθος, η ηλικία ήταν μία σημαντική συμμεταβλητή για τη φαινόμενη κάθαρση του sunitinib (όσο μικρότερη η ηλικία του παιδιατρικού ασθενή, τόσο χαμηλότερη η φαινόμενη κάθαρση). Παρομοίως, η περιοχή επιφάνειας σώματος ήταν μία σημαντική συμμεταβλητή για τη φαινόμενη κάθαρση του ενεργού μεταβολίτη (όσο μικρότερη η περιοχή επιφάνειας σώματος, τόσο χαμηλότερη η φαινόμενη κάθαρση). Με βάση τα τελικά αποτελέσματα της

μελέτης του φαρμακοκινητικού μοντέλου προσομοίωσης, λαμβάνοντας υπόψη τις επιδράσεις όλων των συμμεταβλητών, η δόση sunitinib των 25 mg/m2/ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίες 6-11 και 12-17 ετών) με GIST προβλέπεται ότι παρέχει συγκρίσιμες εκθέσεις sunitinib στο πλάσμα, σε σχέση με αυτές που παρατηρούνται σε ενήλικες ασθενείς με GIST που έλαβαν θεραπεία με

50 mg/ημέρα, στο Χρονοδιάγραμμα 4/2.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας έως 9 μηνών, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους, οι κύριες επιδράσεις στα όργανα-στόχους εντοπίστηκαν στο γαστρεντερικό σωλήνα (έμετος και διάρροια σε πιθήκους)∙ στα επινεφρίδια (συμφόρηση ή/και αιμορραγία του φλοιού σε αρουραίους και πιθήκους με νέκρωση ακολουθούμενη από ίνωση σε αρουραίους)∙ στο αιμολεμφοποιητικό σύστημα (υποκυτταρικότητα του μυελού των οστών και ελάττωση της λεμφικής λειτουργίας του θύμου αδένα, του σπληνός και των λεμφαδένων)∙ στην εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος (αποκοκκίωση κυψελιδωτών κυττάρων με νέκρωση μεμονωμένων κυττάρων)∙ στους σιελογόνους αδένες (υπερτροφία λοβίων)∙ στις αρθρώσεις των οστών (πάχυνση της αυξητικής ζώνης)∙ στη μήτρα (ατροφία) και τις ωοθήκες (μειωμένη ανάπτυξη ωοθυλακίων). Όλα τα ευρήματα εντοπίστηκαν σε κλινικά σημαντικά επίπεδα έκθεσης του sunitinib στο πλάσμα. Επιπλέον επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες περιελάμβαναν παράταση του διαστήματος QTc, μείωση του LVEF και ατροφία των σπερματικών σωληναρίων των όρχεων, αύξηση μεσαγγειακής ουσίας στον νεφρό, αιμορραγία από τον γαστρεντερικό σωλήνα, αιμορραγία του βλεννογόνου του στόματος και υπερτροφία των κυττάρων της πρόθιας υπόφυσης. Οι μεταβολές στη μήτρα (ατροφία ενδομητρίου) και την αυξητική ζώνη των οστών (πάχυνση της αυξητικής ζώνης ή δυσπλασία του χόνδρου) θεωρείται ότι σχετίζονται με τη φαρμακολογική δράση του sunitinib. Τα περισσότερα από αυτά τα ευρήματα ήταν αναστρέψιμα μετά από 2 έως 6 εβδομάδες χωρίς θεραπεία.

Γονοτοξικότητα

Η γονοτοξική δυνατότητα του sunitinib αξιολογήθηκε τόσο in vitro όσο και in vivo. Το sunitinib δεν ήταν μεταλλαξιογόνο σε βακτήρια κατά την ενεργοποίηση του μεταβολισμού μέσω ήπατος αρουραίου. Το sunitinib δεν προκάλεσε δομικές χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος in vitro. Παρατηρήθηκε πολυπλοειδία (αριθμητικές χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις) στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος in vitro, τόσο κατά την παρουσία, όσο και κατά την απουσία ενεργοποίησης του μεταβολισμού. Το sunitinib δεν προκάλεσε ρήξη των χρωμοσωμάτων στο μυελό των οστών των αρουραίων in vivo. Ο κυριότερος δραστικός μεταβολίτης δεν εκτιμήθηκε για δυνατότητα γενετικής τοξικότητας.

Καρκινογένεση

Σε μία μελέτη καθορισμού της κλίμακας της δόσης (0, 10, 25, 75 ή 200 mg/kg/ημέρα) διάρκειας 1 μήνα με χρήση καθετήρα στομάχου και με CDD σε διαγονιδιακούς ποντικούς rasH2, παρατηρήθηκε καρκίνωμα και υπερπλασία των αδένων Brunner του δωδεκαδάκτυλου με την υψηλότερη δόση (200 mg/kg/ημέρα).

Πραγματοποιήθηκε μία 6-μηνη μελέτη καρκινογένεσης με χρήση καθετήρα στομάχου (0, 8, 25, 75 [με μείωση στα 50] mg/kg/ημέρα) και ημερήσια χορήγηση του φαρμάκου σε rasH2 διαγονιδιακά ποντίκια. Γαστροδωδεκαδακτυλικά καρκινώματα, αυξημένη ένδειξη για ιστορικό αιμαγγειοσαρκωμάτων, και/ή υπερπλασία γαστρικού βλεννογόνου, παρατηρήθηκαν σε δόσεις

≥25 mg/kg/ημέρα, κατόπιν 1 ή 6 μηνών διάρκειας (≥7,3 φορές την AUC σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η συνιστώμενη ημερήσια δόση [RDD]).

Σε μία 2-ετή μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους (0, 0,33, 1 ή 3 mg/kg/ημέρα), η χορήγηση sunitinib σε κύκλους θεραπείας των 28 ημερών, ακολουθούμενους από 7-ήμερες περιόδους διακοπής της λήψης του φαρμάκου, οδήγησε σε αυξήσεις ως προς την επίπτωση φαιοχρωμοκυτώματος και υπερπλασίας στο μυελό των επινεφριδίων των αρσενικών αρουραίων, οι οποίοι λάμβαναν 3 mg/kg/ημέρα, έπειτα από >1 έτος χορήγησης (7,8 φορές την AUC σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η RDD). Εμφανίστηκε καρκίνωμα των αδένων Brunner του δωδεκαδάκτυλου με δόση ≥1 mg/kg/ημέρα στα θηλυκά και με δόση ίση με 3 mg/kg/ημέρα στα αρσενικά, ενώ παρατηρήθηκε υπερπλασία των βλεννογονικών κυττάρων στο αδενικό τμήμα του στομάχου με τη δόση των 3

mg/kg/ημέρα στα αρσενικά, η οποία αντιστοιχεί σε ≥ 0,9, 7,8 και 7,8 φορές την AUC σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η RDD, αντίστοιχα. Δεν είναι σαφές το εάν υπάρχει κάποια σχέση μεταξύ των νεοπλασματικών ευρημάτων που παρατηρήθηκαν στις μελέτες καρκινογένεσης για τη θεραπεία με sunitinib σε ποντικούς (διαγονιδιακούς rasH2) και αρουραίους με τους ανθρώπους.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών σε μελέτες τοξικότητας της

αναπαραγωγικής ικανότητας. Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων που πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών υπό τη μορφή ατρησίας των ωοθυλακίων, εκφύλισης των ωχρών σωματίων, μεταβολών του ενδομητρίου στη μήτρα και μείωσης του βάρους της μήτρας και των ωοθηκών σε κλινικά σημαντικά επίπεδα συστηματικής έκθεσης. Παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων υπό τη μορφή ατροφίας των σπερματικών σωληναρίων των όρχεων, μείωσης του αριθμού των σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα και μείωση του κολλοειδούς στον προστάτη και τις σπερματοδόχους κύστεις σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα 25 φορές της συστηματικής έκθεσης στον άνθρωπο.

Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε εμβρυϊκή θνησιμότητα υπό τη μορφή σημαντικής μείωσης του αριθμού ζωντανών εμβρύων, αύξησης του αριθμού απορροφήσεων εμβρύων, αυξημένης απώλειας εμβρύου μετά την εμφύτευση και απώλειας όλων των νεογνών σε 8 από τα 28 εγκυμονούντα θηλυκά σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα 5,5 φορές της συστηματικής έκθεσης στον άνθρωπο. Σε κουνέλια, η μείωση του βάρους της μήτρας των εγκυμονούντων θηλυκών και του αριθμού ζωντανών εμβρύων οφειλόταν σε αύξηση του αριθμού απορροφήσεων εμβρύων, αύξηση της απώλειας εμβρύου μετά την εμφύτευση και απώλεια όλων των νεογνών σε 4 από τα 6 εγκυμονούντα θηλυκά σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα 3 φορές της συστηματικής έκθεσης στον άνθρωπο. Η χορήγηση sunitinib σε αρουραίους σε δόσεις ≥5 mg/kg ημερησίως κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης προκάλεσε επιδράσεις στην ανάπτυξη αποτελούμενες από αυξημένη συχνότητα δυσπλασιών του σκελετού των εμβρύων, η οποία χαρακτηρίστηκε από καθυστερημένη οστέωση των θωρακικών/οσφυϊκών σπονδύλων και προκλήθηκε σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα 5,5 φορές της συστηματικής έκθεσης στον άνθρωπο. Στα κουνέλια, οι επιδράσεις στην ανάπτυξη αποτελούνταν από αυξημένη συχνότητα λαγώχειλου σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα περίπου ίσα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε κλινικό περιβάλλον, καθώς επίσης λαγώχειλου και λυκοστόματος σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα 2,7 φορές της συστηματικής έκθεσης στον άνθρωπο.

Το sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/ημέρα) αξιολογήθηκε σε μία μελέτη προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους. Παρατηρήθηκε μειωμένη πρόσληψη σωματικού βάρους της μητέρας κατά τη διάρκεια της κυοφορίας και της γαλουχίας > 1 mg/kg/ημέρα), αλλά δεν διαπιστώθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα στη μητέρα με τη χορήγηση δόσης έως και 3 mg/kg/ημέρα (εκτιμώμενη έκθεση >2,3 φορές την AUC σε ασθενείς που έλαβαν την RDD). Παρατηρήθηκε μειωμένο σωματικό βάρος στα νεογνά κατά τη διάρκεια των περιόδων πριν και μετά τον απογαλακτισμό τους με τη δόση των 3 mg/kg/ημέρα. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα με τη δόση του 1 mg/kg/ημέρα (έκθεση κατά προσέγγιση ≥0,9 φορές την AUC σε ασθενείς που έλαβαν την RDD).

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

12,5 mg καψάκια σκληρά

Περιεχόμενο καψακίου

Μαννιτόλη (E421) Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Ποβιδόνη (K-25)

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου

Ζελατίνη

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη Υδροξείδιο του νατρίου Ποβιδόνη

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

25 mg καψάκια σκληρά

Περιεχόμενο καψακίου

Μαννιτόλη (E421) Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Ποβιδόνη (K-25)

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου

Ζελατίνη

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη Υδροξείδιο του νατρίου Ποβιδόνη

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

37,5 mg καψάκια σκληρά

Περιεχόμενο καψακίου

Μαννιτόλη (E421) Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Ποβιδόνη (K-25)

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη Καλίου υδροξείδιο

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

50 mg καψάκια σκληρά

Περιεχόμενο καψακίου

Μαννιτόλη (E421) Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Ποβιδόνη (K-25)

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη Υδροξείδιο του νατρίου Ποβιδόνη

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα από πολυπροπυλένιο, οι οποίες περιέχουν 30 σκληρά καψάκια.

Διάφανη, διάτρητη κυψέλη (blister) μονής δόσης, από πολυ(χλωροτριφθοροαιθυλένιο)/PVC, επικαλυμμένη με φύλλο αλουμινίου, με θερμοκολλητική λάκα που περιέχει 28 x 1 σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pfizer Ltd Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

SUTENT 12,5 mg καψάκια σκληρά

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

SUTENT 25 mg καψάκια σκληρά

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

SUTENT 37,5 mg καψάκια σκληρά

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

SUTENT 50 mg καψάκια σκληρά

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Ιουλίου 2006

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 9 Νοεμβρίου 2016

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται