Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουTamiflu
Κωδικός ATCJ05AH02
Ουσίαoseltamivir
ΚατασκευαστήςRoche Registration Ltd.

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tamiflu 30 mg σκληρά καψάκια

Tamiflu 45 mg σκληρά καψάκια

Tamiflu 75 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Tamiflu 30 mg σκληρά καψάκια

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει oseltamivir phosphate, ισοδύναμο με 30 mg oseltamivir.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Tamiflu 45 mg σκληρά καψάκια

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει oseltamivir phosphate, ισοδύναμο με 45 mg oseltamivir.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Tamiflu 75 mg σκληρά καψάκια

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει oseltamivir phosphate, ισοδύναμο με 75 mg oseltamivir.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Tamiflu 30 mg σκληρά καψάκια

Το σκληρό καψάκιο έχει ελαφρώς κίτρινο αδιαφανές σώμα με την ένδειξη “ROCHE” και ελαφρώς κίτρινο αδιαφανές κάλυμμα που φέρει την εκτύπωση “30 mg”. Οι εκτυπώσεις είναι μπλε χρώματος.

Tamiflu 45 mg σκληρά καψάκια

Το σκληρό καψάκιο έχει γκρι αδιαφανές σώμα με την ένδειξη “ROCHE” και γκρι αδιαφανές κάλυμμα που φέρει την εκτύπωση “45 mg”. Οι εκτυπώσεις είναι μπλε χρώματος.

Tamiflu 75 mg σκληρά καψάκια

Το σκληρό καψάκιο έχει γκρι αδιαφανές σώμα με την ένδειξη “ROCHE” και ελαφρώς κίτρινο αδιαφανές κάλυμμα που φέρει την εκτύπωση “75 mg”. Οι εκτυπώσεις είναι μπλε χρώματος.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της γρίπης

To Tamiflu ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των τελειόμηνων νεογνών που εμφανίζουν τυπικά συμπτώματα γρίπης, όταν ο ιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα. Έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα όταν η θεραπεία ξεκινά μέσα σε δύο ημέρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων.

Πρόληψη της γρίπης

-Πρόληψη κατόπιν έκθεσης με επαφή με κλινικά διαγνωσθέν περιστατικό γρίπης σε άτομα ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα όταν ο ιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα.

-Η κατάλληλη χρήση του Tamiflu για την πρόληψη της γρίπης θα πρέπει να προσδιορίζεται κατά περίπτωση από τις συνθήκες και τον πληθυσμό, ο οποίος χρήζει προφύλαξης. Σε εξαιρετικές περιστάσεις (π.χ. στην περίπτωση που δεν ταυτίζονται τα στελέχη της κυκλοφορούσας γρίπης με αυτά του εμβολίου, και στην περίπτωση πανδημίας), θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη εποχική προφύλαξη σε άτομα ηλικίας ενός έτους ή μεγαλύτερα.

-Το Tamiflu ενδείκνυται για την πρόληψη της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους κατά τη διάρκεια μίας πανδημίας γρίπης (βλ. παράγραφο 5.2).

Το Tamiflu δεν είναι ένα υποκατάστατο του εμβολιασμού κατά της γρίπης.

Η χρήση αντιικών για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης θα πρέπει να προσδιορίζεται με βάση τις επίσημες συστάσεις. Για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με τη χρήση του oseltamivir για θεραπεία και προφύλαξη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ό,τι είναι γνωστό για τα χαρακτηριστικά των κυκλοφορούντων ιών της γρίπης, οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των φαρμάκων στη γρίπη για κάθε εποχή και η επίδραση της νόσου σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές και πληθυσμούς ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Τα σκληρά καψάκια Tamiflu και το εναιώρημα Tamiflu είναι βιοϊσοδύναμες μορφές. Δόσεις των 75 mg μπορεί να χορηγούνται είτε

-ως ένα καψάκιο 75 mg ή

-ως ένα καψάκιο 30 mg συν ένα καψάκιο 45 mg ή

-ως μία δόση 30 mg συν μία δόση 45 mg εναιωρήματος.

Το εμπορικά παρασκευασμένο Tamiflu κόνις για πόσιμο εναιώρημα (6 mg/ml) είναι το προτιμητέο προϊόν για παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς που δυσκολεύονται να καταπιούν καψάκια ή σε περίπτωση που απαιτούνται μικρότερες δόσεις.

Ενήλικες, και έφηβοι 13 ετών και άνω

Θεραπεία: Η συνιστώμενη από στόματος δόση είναι 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες για τους εφήβους (13 έως 17 ετών) και τους ενήλικες.

Βάρος Σώματος

Συνιστώμενη δόση για 5 ημέρες

> 40 kg

75 mg δύο φορές ημερησίως

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατό μέσα στις πρώτες δύο ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων της γρίπης.

Πρόληψη κατόπιν έκθεσης: Η συνιστώμενη δόση για την πρόληψη της γρίπης κατόπιν στενής επαφής με ένα επιμολυσμένο άτομο είναι 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες για τους εφήβους (13 έως 17 ετών) και τους ενήλικες.

Βάρος Σώματος

Συνιστώμενη δόση για 10 ημέρες

> 40 kg

75 mg μία φορά ημερησίως

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατό μέσα σε δύο ημέρες από την έκθεση σε ένα επιμολυσμένο άτομο.

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα:

Η συνιστώμενη δόση για την πρόληψη της γρίπης κατά τη διάρκεια έξαρσης στην κοινότητα είναι 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως για μέχρι και 6 εβδομάδες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά ηλικίας 1 έως 12 ετών

Τα καψάκια Tamiflu 30 mg, 45 mg και 75 mg και το πόσιμο εναιώρημα είναι διαθέσιμα για βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα

Θεραπεία: Τα παρακάτω δοσολογικά σχήματα προσαρμοσμένα με βάση το βάρος συνιστώνται για τη θεραπεία των βρεφών και παιδιών ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερων:

Βάρος Σώματος

Συνιστώμενη δόση για 5 ημέρες

10 kg έως 15 kg

30 mg δύο φορές ημερησίως

> 15 kg έως 23 kg

45 mg δύο φορές ημερησίως

> 23 kg έως 40 kg

60 mg δύο φορές ημερησίως

> 40 kg

75 mg δύο φορές ημερησίως

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει το συντομότερο δυνατό μέσα στις πρώτες δύο ημέρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων της γρίπης.

Πρόληψη κατόπιν έκθεσης: Η συνιστώμενη δόση πρόληψης κατόπιν έκθεσης του Tamiflu είναι:

Βάρος σώματος

Συνιστώμενη δόση για 10 ημέρες

10 kg έως 15 kg

30 mg μία φορά ημερησίως

> 15 kg έως 23 kg

45 mg μία φορά ημερησίως

> 23 kg έως 40 kg

60 mg μία φορά ημερησίως

> 40 kg

75 mg μία φορά ημερησίως

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα: Η πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών.

Βρέφη ηλικίας 0 – 12 μηνών

Θεραπεία: Η συνιστώμενη δόση θεραπείας για βρέφη ηλικίας 0 – 12 μηνών είναι 3 mg/ kg δύο φορές ημερησίως. Αυτό βασίζεται σε φαρμακοκινητικά στοιχεία και στοιχεία ασφάλειας που υποδεικνύουν ότι αυτή η δόση σε βρέφη ηλικίας 0 -12 μηνών παρέχει συγκεντρώσεις προφαρμάκου και του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα, οι οποίες αναμένεται να είναι κλινικά αποτελεσματικές με συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2). Τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα συνιστώνται για θεραπεία σε βρέφη ηλικίας 0 – 12 μηνών:

Βάρος σώματος*

Συνιστώμενη δόση για 5 ημέρες

3 kg

9 mg δύο φορές ημερησίως

4 kg

12 mg δύο φορές ημερησίως

5 kg

15 mg δύο φορές ημερησίως

6 kg

18 mg δύο φορές ημερησίως

7 kg

21 mg δύο φορές ημερησίως

8 kg

24 mg δύο φορές ημερησίως

9 kg

27 mg δύο φορές ημερησίως

10 kg

30 mg δύο φορές ημερησίως

*Ο πίνακας αυτός δεν προτίθεται να συμπεριλάβει όλα τα δυνατά βάρη γι’ αυτόν τον πληθυσμό. Για όλους τους ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν τα 3 mg/kg για τον καθορισμό της δόσης, ανεξάρτητα από το βάρος του ασθενούς.

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατό μέσα στις πρώτες δύο ημέρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων της γρίπης.

Αυτή η δοσολογική σύσταση δεν προορίζεται για τα πρόωρα βρέφη, δηλ. εκείνα με περίοδο κύησης μικρότερη των 36 εβδομάδων. Τα διαθέσιμα στοιχεία είναι ανεπαρκή γι’ αυτούς τους ασθενείς, στους οποίους μπορεί να απαιτηθεί διαφορετική δοσολογία λόγω ανωριμότητας των φυσιολογικών λειτουργιών.

Πρόληψη κατόπιν έκθεσης: Η συνιστώμενη δόση προφύλαξης για βρέφη μικρότερα του 1 έτους κατά τη διάρκεια μίας πανδημίας γρίπης είναι η μισή από την ημερήσια δόση θεραπείας. Αυτό βασίζεται σε κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα και ενήλικες, τα οποία δείχνουν ότι μία δόση προφύλαξης ίση με τη μισή ημερήσια δόση θεραπείας είναι κλινικά αποτελεσματική για την πρόληψη της γρίπης. Το ακόλουθο δοσολογικό σχήμα για προφύλαξη προσαρμοσμένο με βάση την ηλικία συνιστάται σε βρέφη ηλικίας 0 -12 μηνών (βλ. Παράγραφο 5.2 για την προσομοίωση της έκθεσης):

Ηλικία

Συνιστώμενη δόση για 10 ημέρες

0 - 12 μηνών

3 mg/kg μία φορά ημερησίως

Αυτή η δοσολογική σύσταση δεν προορίζεται για τα πρόωρα βρέφη, δηλ. εκείνα με περίοδο κύησης μικρότερη των 36 εβδομάδων. Τα διαθέσιμα στοιχεία είναι ανεπαρκή γι’ αυτούς τους ασθενείς, στους οποίους μπορεί να απαιτηθεί διαφορετική δοσολογία λόγω ανωριμότητας των φυσιολογικών λειτουργιών.

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας της γρίπης στην κοινότητα: Η πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας της γρίπης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας 0 - 12 μηνών.

Για οδηγίες σχετικά με την αυτοσχέδια ανασύσταση, βλ. παράγραφο 6.6.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης ούτε για τη θεραπεία, ούτε για την πρόληψη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική διαταραχή.

Νεφρική δυσλειτουργία Θεραπεία της γρίπης: Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17

ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι συνιστώμενες δόσεις περιγράφονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

Κάθαρση κρεατινίνης

Συνιστώμενη δόση για θεραπεία

> 60 (ml/min)

75 mg δύο φορές ημερησίως

> 30 έως 60 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) δύο φορές ημερησίως

> 10 έως 30 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) μία φορά ημερησίως

10 (ml/min)

Δεν συνιστάται (δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία)

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση

30 mg μετά από κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης

Ασθενείς σε περιτοναϊκή διύλιση*

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) εφάπαξ δόση

*Τα στοιχεία προέρχονται από μελέτες σε ασθενείς σε συνεχή μη νοσοκομειακή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η κάθαρση του oseltamivir carboxylate αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποιείται η μορφή της αυτοματοποιημένης περιτοναϊκής κάθαρσης (APD). Η μορφή της θεραπείας μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον κριθεί αναγκαίο από το νεφρολόγο.

Πρόληψη της γρίπης: Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

Κάθαρση κρεατινίνης

Συνιστώμενη δόση για πρόληψη

> 60 (ml/min)

75 mg μία φορά ημερησίως

> 30 έως 60 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) μία φορά ημερησίως

> 10 έως 30 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) κάθε δεύτερη ημέρα

10 (ml/min)

Δεν συνιστάται (δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία)

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση

30 mg μετά από κάθε δεύτερη συνεδρία αιμοκάθαρσης

Ασθενείς σε περιτοναϊκή διύλιση*

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) μία φορά την εβδομάδα

*Τα στοιχεία προέρχονται από μελέτες σε ασθενείς σε συνεχή μη νοσοκομειακή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η κάθαρση του oseltamivir carboxylate αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποιείται η μορφή της αυτοματοποιημένης περιτοναϊκής κάθαρσης (APD). Η μορφή της θεραπείας μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον κριθεί αναγκαίο από το νεφρολόγο.

Δεν είναι επαρκή τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά (ηλικίας 12 ετών και νεότερα) με νεφρική δυσλειτουργία ώστε να είναι δυνατό να δοθεί δοσολογική σύσταση.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης εκτός αν υπάρχει απόδειξη μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Μεγαλύτερη διάρκεια εποχικής προφύλαξης μέχρι 12 εβδομάδες έχει αξιολογηθεί σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν καψάκια, μπορούν να λαμβάνουν κατάλληλες δόσεις εναιωρήματος Tamiflu.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το oseltamivir είναι αποτελεσματικό μόνο ενάντια στη νόσο που προκαλείται από τους ιούς της γρίπης. Δεν υπάρχει απόδειξη αποτελεσματικότητας του oseltamivir σε οποιαδήποτε νόσο που προκαλείται από άλλους παράγοντες εκτός από τους ιούς της γρίπης (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Tamiflu δεν είναι ένα υποκατάστατο του εμβολιασμού κατά της γρίπης. Η χρήση του Tamiflu δεν πρέπει να επηρεάζει την αξιολόγηση ατόμων για ετήσιο εμβολιασμό κατά της γρίπης. Η προστασία από τη γρίπη διαρκεί μόνο όσο χορηγείται το Tamiflu. Το Tamiflu θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης μόνο όταν αξιόπιστα επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι

οιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα.

Ηευαισθησία των κυκλοφορούντων στελεχών του ιού της γρίπης στο oseltamivir έχει βρεθεί ότι είναι σε υψηλό βαθμό μεταβλητή (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, οι συνταγογράφοι θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις πλέον πρόσφατες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των κυκλοφορούντων στελεχών στο oseltamivir για κάθε εποχή όταν αποφασίζουν να χορηγήσουν το

Tamiflu.

Σοβαρή συνυπάρχουσα κατάσταση Δεν υπάρχει καμία πληροφορία διαθέσιμη σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του

oseltamivir για ασθενείς σε οποιαδήποτε κατάσταση επαρκώς σοβαρή ή ασταθή που να απαιτεί την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir είτε στη θεραπεία είτε στην προφύλαξη της γρίπης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, δεν έχει σαφώς τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρδιακή / αναπνευστική νόσος

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στη θεραπεία ατόμων με χρόνια καρδιακή νόσο και / ή αναπνευστική νόσο δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών μεταξύ των ομάδων θεραπευτικής αγωγής και εικονικού φαρμάκου σ’ αυτό τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν προς το παρόν διαθέσιμα στοιχεία που να επιτρέπουν δοσολογική σύσταση σε πρόωρα

βρέφη (< 36 εβδομάδες περίοδος κύησης).

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Συνιστάται προσαρμογή δόσης και για τη θεραπεία και για την πρόληψη σε εφήβους (ηλικίας 13 έως

17 ετών) και ενήλικες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν είναι επαρκή τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά (ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα) με νεφρική δυσλειτουργία ώστε να είναι δυνατό να δοθεί δοσολογική σύσταση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νευροψυχιατρικά συμβάματα

Νευροψυχιατρικά συμβάματα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια χορήγησης του Tamiflu σε ασθενείς με γρίπη, ιδιαίτερα στα παιδιά και στους εφήβους. Τέτοια συμβάματα έχουν εμφανιστεί επίσης σε ασθενείς με γρίπη χωρίς να τους έχει χορηγηθεί oseltamivir. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αλλαγές στη συμπεριφορά, και τα οφέλη και οι κίνδυνοι συνέχισης της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για κάθε ασθενή (βλ. παράγραφο 4.8).

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του oseltamivir, όπως η χαμηλή πρωτεϊνική δέσμευση και ο ανεξάρτητος από το CYP 450 και τα συστήματα της γλυκουρονιδάσης μεταβολισμός του (βλ. παράγραφο 5.2), υποδεικνύουν ότι είναι απίθανες οι κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω αυτών των μηχανισμών.

Προβενεσίδη Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης όταν χορηγείται συγχρόνως με προβενεσίδη σε ασθενείς με

φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης, ενός ισχυρού αναστολέα της ανιονικής οδού της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης, έχει ως αποτέλεσμα μία περίπου διπλάσια αύξηση στην έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη του oseltamivir.

Αμοξυκιλλίνη

Το oseltamivir δεν έχει κινητική αλληλεπίδραση με την αμοξυκιλλίνη, η οποία αποβάλλεται μέσω της ίδιας οδού υποδεικνύοντας ότι η αλληλεπίδραση με το oseltamivir σ’ αυτή την οδό είναι ασθενής.

Νεφρική απέκκριση Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να συμπεριλαμβάνουν

ανταγωνισμό για νεφρική σωληναριακή έκκριση, λόγω του γνωστού περιθωρίου ασφάλειας για τις περισσότερες από αυτές τις ουσίες, των χαρακτηριστικών αποβολής του δραστικού μεταβολίτη (σπειραματική διήθηση και ανιονική σωληναριακή έκκριση) και της ικανότητας απέκκρισης αυτών των οδών. Ωστόσο, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται oseltamivir σε άτομα όταν λαμβάνουν παράγοντες με στενό θεραπευτικό περιθώριο που εκκρίνονται ταυτόχρονα (π.χ. χλωροπροπαμίδη, μεθοτρεξάτη, φαινυλβουταζόνη).

Πρόσθετες πληροφορίες

Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του oseltamivir ή του κύριου μεταβολίτη όταν το oseltamivir χορηγείται συγχρόνως με παρακεταμόλη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, σιμετιδίνη, αντιόξινα (υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου και ανθρακικό ασβέστιο), ριμανταδίνη ή βαρφαρίνη (σε ασθενείς σταθεροποιημένους σε βαρφαρίνη και χωρίς γρίπη).

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Kύηση

Ενώ δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη χρήση του oseltamivir σε έγκυες γυναίκες, έχουν συγκεντρωθεί στοιχεία για τη χρήση κατά την κύηση από μετεγκριτικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης (παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.1 «Θεραπεία της γρίπης σε έγκυες γυναίκες»· παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.2 για δεδομένα για την έκθεση σε έγκυες γυναίκες).

Αυτά τα στοιχεία σε συνδυασμό με μελέτες σε πειραματόζωα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Οι έγκυες γυναίκες μπορούν να λάβουν Tamiflu, εφόσον εξετάσουν τα διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας, την παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης και την κατάσταση της εγκύου γυναίκας.

Θηλασμός

Σε θηλάζοντα θηλυκά επίμυων, το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο γάλα. Πολύ περιορισμένα στοιχεία είναι διαθέσιμα όσον αφορά στα θηλάζοντα βρέφη που λαμβάνουν oseltamivir και στην απέκκριση του oseltamivir στο μητρικό γάλα. Περιορισμένα στοιχεία κατέδειξαν ότι το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης ανιχνεύθηκαν στο μητρικό γάλα, ωστόσο τα επίπεδα ήταν χαμηλά, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε υποθεραπευτική δόση για το βρέφος. Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις πληροφορίες, την παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης και την κατάσταση της θηλάζουσας γυναίκας, η χορήγηση του oseltamivir μπορεί να εξετασθεί, όταν υπάρχουν σαφή δυνητικά οφέλη για τις θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα

Βάσει των προκλινικών δεδομένων, δεν υπάρχει καμία απόδειξη ότι το Tamiflu έχει επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Tamiflu δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Tamiflu βασίζεται σε δεδομένα από 6049 ενήλικες/εφήβους και 1473 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Tamiflu ή με εικονικό φάρμακο κατά της γρίπης, και σε δεδομένα από 3990 ενήλικες/εφήβους και 253 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν Tamiflu ή εικονικό φάρμακο/καμία θεραπεία για προφύλαξη από τη γρίπη σε κλινικές μελέτες. Επιπρόσθετα, 475 ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών, από τα οποία 10 με Tamiflu και 8 με εικονικό φάρμακο) έλαβαν Tamiflu ή εικονικό φάρμακο για προφύλαξη από τη γρίπη.

Σε ενήλικες/εφήβους, οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν ναυτία και έμετος στις μελέτες θεραπείας, και ναυτία στις μελέτες πρόληψης. Η πλειοψηφία αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αναφέρθηκαν σε μία μόνο περίσταση είτε την πρώτη είτε τη δεύτερη ημέρα λήψης της αγωγής και υποχώρησαν αυθόρμητα εντός 1-2 ημερών. Σε παιδιά, η συχνότερα αναφερθείσα ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν ο έμετος. Στην πλειοψηφία των ασθενών, αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν οδήγησαν σε διακοπή του Tamiflu.

Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν σπάνια αναφερθεί από τότε που κυκλοφορεί η οσελταμιβίρη: αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (κεραυνοβόλος ηπατίτιδα, διαταραχή ηπατικής λειτουργίας και ίκτερος), αγγειονευρωτικό οίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, γαστρεντερική αιμορραγία και νευροψυχιατρικές διαταραχές.

(Όσον αφορά τις νευροψυχιατρικές διαταραχές, βλέπε παράγραφο 4.4.)

Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατίθενται στους παρακάτω πίνακες υπάγονται στις ακόλουθες

κατηγορίες: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις προστίθενται στην αντίστοιχη κατηγορία στον πίνακα σύμφωνα με συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών.

Θεραπεία και πρόληψη γρίπης σε ενήλικες και εφήβους:

Σε μελέτες θεραπείας και πρόληψης σε ενήλικες/εφήβους, οι ανεπιθύμητες ανιδράσεις που εμφανίστηκαν πιο συχνά στη συνιστώμενη δόση (75 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες θεραπεία και 75 mg μία φορά ημερησίως για προφύλαξη έως 6 εβδομάδες), παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Το προφίλ ασφαλείας που αναφέρθηκε σε άτομα που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση του Tamiflu για προφύλαξη (75 mg μία φορά ημερησίως για μέχρι και 6 εβδομάδες) ήταν ποιοτικά παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες θεραπείας, παρά τη μεγαλύτερη διάρκεια της δοσολογίας στις μελέτες προφύλαξης.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες του Tamiflu για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε ενήλικες και εφήβους ή από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Βρογχίτιδα, Έρπης

 

 

παρασιτώσεις

 

 

απλός,

 

 

 

 

 

Ρινοφαρυγγίτιδα,

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις του

 

 

 

 

 

ανώτερου

 

 

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήματος,

 

 

 

 

 

Παραρρινολπίτιδα

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

 

Θρομβοπενία

αιμοποιητικού

 

 

 

 

 

και του

 

 

 

 

 

λεμφικού

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αντίδραση

Αναφυλακτικές

ανοσοποιητικού

 

 

 

υπερευαισθη-

αντιδράσεις,

συστήματος

 

 

 

σίας

Αναφυλακτοειδείς

 

 

 

 

 

αντιδράσεις

Ψυχιατρικές

 

 

 

 

Διέγερση, Μη

διαταραχές

 

 

 

 

φυσιολογική

 

 

 

 

 

συμπεριφορά, Άγχος,

 

 

 

 

 

Σύγχυση,

 

 

 

 

 

Παραληρητική ιδέα,

 

 

 

 

 

Παραλήρημα,

 

 

 

 

 

Ψευδαίσθηση,

 

 

 

 

 

Εφιάλτες,

 

 

 

 

 

Αυτοτραυματισμός

Διαταραχές του

Κεφαλαλγία

 

Αϋπνία

Αλλοιωμένο

 

νευρικού

 

 

 

επίπεδο

 

συστήματος

 

 

 

συνείδησης,

 

 

 

 

 

Σπασμός

 

Οφθαλμικές

 

 

 

 

Οπτική διαταραχή

διαταραχές

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

 

 

Καρδιακή

 

διαταραχές

 

 

 

αρρυθμία

 

Διαταραχές του

 

 

Βήχας,

 

 

αναπνευστικού

 

 

Πονόλαιμος,

 

 

συστήματος, του

 

 

Ρινόρροια

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ναυτία

 

Έμετος, Κοιλιακό

 

Γαστρεντερική

γαστρεντερικού

 

 

άλγος (συμπ.

 

αιμορραγία,

 

 

 

άλγους άνω

 

Αιμορραγική

 

 

 

κοιλιακής χώρας),

 

κολίτιδα

 

 

 

Δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αυξημένα

Κεραυνοβόλος

ήπατος και των

 

 

 

ηπατικά ένζυμα

ηπατίτιδα, Ηπατική

χοληφόρων

 

 

 

 

ανεπάρκεια,

 

 

 

 

 

Ηπατίτιδα

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Έκζεμα,

Αγγειονευρωτικό

δέρματος και

 

 

 

Δερματίτιδα,

οίδημα, Πολύμορφο

του υποδόριου

 

 

 

Εξάνθημα,

ερύθημα, Σύνδρομο

ιστού

 

 

 

Κνίδωση

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

 

Τοξική επιδερμική

 

 

 

 

 

νεκρόλυση

Γενικές

 

 

Άλγος, Ζάλη

 

 

διαταραχές και

 

 

(συμπ. ιλίγγου),

 

 

καταστάσεις της

 

 

Κόπωση, Πυρεξία,

 

 

οδού χορήγησης

 

 

Πόνος στα άκρα

 

 

 

 

 

 

 

 

Θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά:

Συνολικά 1473 παιδιά (συμπεριλαμβανομένων των κατά τα άλλα υγιών παιδιών ηλικίας 1-12 ετών και των ασθματικών παιδιών ηλικίας 6-12 ετών) συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες του oseltamivir για τη θεραπεία της γρίπης. Από αυτά, 851 παιδιά έλαβαν αγωγή με εναιώρημα oseltamivir. Συνολικά 158 παιδιά έλαβαν τη συνιστώμενη δόση του Tamiflu μία φορά την ημέρα σε μία μελέτη προφύλαξης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά (n = 99), σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 6 εβδομάδων (n = 49) και σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 12 εβδομάδων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (n = 10).

Ο Πίνακας 2 δείχνει τις πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες του Tamiflu για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά (δοσολογία βάσει ηλικίας / βάρους [30 mg έως 75 mg μία φορά ημερησίως])

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

 

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Μέση ωτίτιδα

 

 

παρασιτώσεις

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Κεφαλαλγία

 

 

νευρικού

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Οφθαλμικές

 

 

Επιπεφυκίτιδα

 

 

διαταραχές

 

 

(συμπεριλαμβανομέ-

 

 

 

 

 

νων κόκκινων ματιών,

 

 

 

 

 

οφθαλμικού

 

 

 

 

 

εκκρίματος και

 

 

 

 

 

οφθαλμικού άλγους)

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Πόνος στα αυτιά

Διαταραχή τυμπανικής

 

ωτός και του

 

 

 

μεμβράνης

 

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Βήχας, Ρινική

 

Ρινόρροια

 

 

αναπνευστικού

συμφόρηση

 

 

 

 

συστήματος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Έμετος

 

Κοιλιακό άλγος (συμπ.

 

 

γαστρεντερικού

 

 

άλγος άνω κοιλιακής

 

 

 

 

 

χώρας), Δυσπεψία,

 

 

 

 

 

Ναυτία

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Δερματίτιδα

 

δέρματος και

 

 

 

(συμπεριλαμβανομέ-

 

του υποδόριου

 

 

 

νης αλλεργικής και

 

ιστού

 

 

 

ατοπικής δερματίτιδας)

 

 

 

 

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του νευρικού συστήματος

Η γρίπη μπορεί να συσχετίζεται με μία ποικιλία νευρολογικών συμπτωμάτων και συμπτωμάτων συμπεριφοράς που μπορεί να περιλαμβάνουν συμβάματα όπως παραισθήσεις, παραλήρημα, και μη φυσιολογική συμπεριφορά, που σε ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα θανατηφόρο έκβαση. Τα συμβάματα αυτά μπορούν να εμφανιστούν με τη μορφή εγκεφαλίτιδας ή εγκεφαλοπάθειας αλλά μπορεί να εμφανιστούν χωρίς εμφανή βαριά νόσο.

Σε ασθενείς με γρίπη που λάμβαναν Tamiflu, υπήρξαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφορές σπασμών και παραληρήματος (συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης, σύγχυση, μη φυσιολογική συμπεριφορά, παραληρήματα, ψευδαισθήσεις, διέγερση, άγχος, εφιάλτες), που σε πολύ λίγα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα αυτοτραυματισμό ή θανατηφόρο έκβαση. Αυτά τα συμβάματα αναφέρθηκαν πρωτίστως μεταξύ παιδιατρικών και εφήβων ασθενών και συχνά είχαν απότομη έναρξη και ταχεία υποχώρηση. Η συμβολή του Tamiflu σε αυτά τα συμβάματα είναι άγνωστη. Τέτοια νευροψυχιατρικά συμβάματα έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με γρίπη που δεν λάμβαναν Tamiflu.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Διαταραχές του ηπατοχολικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης ηπατίτιδας και αυξημένων ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς με νόσο ομοιάζουσα με γρίπη. Αυτά τα περιστατικά περιλαμβάνουν κεραυνοβόλο ηπατίτιδα με θανατηφόρο κατάληξη / ηπατική ανεπάρκεια.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός (βρέφη μικρότερα του ενός έτους)

Σε δύο μελέτες για τον χαρακτηρισμό του προφίλ φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής και ασφάλειας της θεραπείας με oseltamivir σε 135 παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους που είχαν προσβληθεί από γρίπη, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο ανάμεσα στις ηλικιακές κοορτές, με τον έμετο, τη διάρροια και το εξάνθημα από τη χρήση πάνας να αποτελούν τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα (βλ. παράγραφο 5.2). Διατίθενται ανεπαρκή δεδομένα για τα βρέφη με ηλικία κύησης κάτω των 36 εβδομάδων.

Τα διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας του oseltamivir χορηγούμενου για τη θεραπεία της γρίπης σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους από προοπτικές και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης (οι οποίες περιελάμβαναν περισσότερα από 2.400 βρέφη αυτής της ηλικίας), κατόπιν έρευνας σε επιδημιολογικές βάσεις δεδομένων και από μετεγκριτικές αναφορές υποδεικνύουν ότι η εικόνα ασφάλειας σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους είναι παρόμοια με την καθιερωμένη εικόνα ασφάλειας σε παιδιά ενός έτους και μεγαλύτερα.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή και/ή αναπνευστική νόσο

Ο πληθυσμός που συμμετείχε στις μελέτες θεραπείας της γρίπης αποτελείται από υγιείς κατά τα άλλα ενήλικες / εφήβους και ασθενείς «υψηλού κινδύνου» (ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών που συνδέονται με τη γρίπη, π.χ. ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή ή αναπνευστική νόσο). Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας στους ασθενείς «υψηλού κινδύνου» ήταν ποιοτικά παρόμοιο με αυτό των κατά τα άλλα υγιών ενηλίκων / εφήβων.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Σε μία μελέτη προφύλαξης 12 εβδομάδων σε 475 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών ηλικίας 1 έως 12 ετών και μεγαλύτερα, το προφίλ ασφάλειας 238 ασθενών που έλαβαν oseltamivir ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε κλινικές μελέτες προφύλαξης του Tamiflu.

Παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα

Σε γενικές γραμμές, η εικόνα ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα ήταν ποιοτικά παρόμοια με εκείνη των υγιών κατά τα άλλα παιδιών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Αναφορές υπερδοσολογίας με το Tamiflu έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία. Στην πλειοψηφία των αναφορών περιστατικών υπερδοσολογίας, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την υπερδοσολογία ήταν παρόμοιες στη φύση και στην κατανομή με αυτές που παρατηρήθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις του Tamiflu, που περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν είναι γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η υπερδοσολογία έχει αναφερθεί πιο συχνά στα παιδιά από ό,τι στους ενήλικες και στους εφήβους.

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την προετοιμασία του Tamiflu πόσιμο εναιώρημα και κατά τη χορήγηση των προϊόντων Tamiflu στα παιδιά.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς νευραμινιδάσης Κωδικός ATC: J05AH02

Το oseltamivir phosphate είναι ένα προφάρμακο του δραστικού μεταβολίτη (oseltamivir carboxylate).

Ο δραστικός μεταβολίτης είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των ενζύμων neuraminidases (νευραμινιδάσες) του ιού της γρίπης, τα οποία είναι γλυκοπρωτεΐνες που ανευρίσκονται στην επιφάνεια του λοιμογόνου παράγοντα. Η δράση του ενζύμου νευραμινιδάση του ιού είναι σημαντική τόσο για την είσοδο του ιού σε μη μολυσμένα κύτταρα όσο και για την αποδέσμευση των πρόσφατα δημιουργηθέντων σωματιδίων του ιού από τα μολυσμένα κύτταρα και για την περαιτέρω εξάπλωση του λοιμογόνου ιού στο σώμα.

Το oseltamivir carboxylate αναστέλλει τις νευραμινιδάσες του ιού της γρίπης τύπου Α και Β in vitro. Το oseltamivir phosphate αναστέλλει τη λοίμωξη από τον ιό της γρίπης και την αναπαραγωγή αυτού in vitro. Το από στόματος χορηγούμενο oseltamivir αναστέλλει την αναπαραγωγή και την παθογένεση του ιού της γρίπης τύπου Α και Β in vivo σε μοντέλα πειραματόζωων με λοίμωξη από ιό γρίπης σε αντιικές εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που επιτεύχθηκαν στον άνθρωπο με 75 mg δύο φορές ημερησίως.

Η αντιική δραστικότητα του oseltamivir για τη γρίπη τύπου Α και Β υποστηρίχθηκε με πειραματικές μελέτες πρόκλησης σε υγιείς εθελοντές.

Οι τιμές IC50 (συγκέντρωση αναστολής του 50 % του ιικού φορτίου) του ενζύμου της νευραμινιδάσης για το oseltamivir για κλινικά απομονωθείσα γρίπη τύπου Α, κυμαίνονταν από 0,1nM μέχρι 1,3 nM και για την γρίπη τύπου Β ήταν 2,6 nM. Σε δημοσιευμένες μελέτες έχουν παρατηρηθεί υψηλότερες τιμές IC50 για τη γρίπη τύπου Β, μέχρι και διάμεσης τιμής 8,5 nM.

Κλινικές μελέτες:

Θεραπεία της λοίμωξης της γρίπης

Η ένδειξη βασίζεται σε κλινικές μελέτες φυσιολογικά εμφανιζόμενης γρίπης στις οποίες η επικρατούσα λοίμωξη ήταν γρίπη τύπου Α.

Το oseltamivir είναι αποτελεσματικό μόνο έναντι νόσων που προκαλούνται από τον ιό της γρίπης. Έτσι, παρουσιάζονται στατιστικές αναλύσεις μόνο για άτομα μολυσμένα με γρίπη. Στο γενικό σύνολο (pooled) του πληθυσμού της μελέτης θεραπείας, ο οποίος περιελάμβανε τόσο άτομα θετικά στον ιό της γρίπης όσο και άτομα αρνητικά στον ιό της γρίπης (ΙΤΤ), η βασική αποτελεσματικότητα μειώθηκε αναλογικά με τον αριθμό των αρνητικών στον ιό της γρίπης. Στο συνολικό πληθυσμό υπό θεραπεία, η λοίμωξη από γρίπη επιβεβαιώθηκε σε ποσοστό 67 % (εύρος 46 % μέχρι 74 %) των ασθενών που συγκεντρώθηκαν για να ενταχθούν. Από τα ηλικιωμένα άτομα, ποσοστό 64 % ήταν θετικό στον ιό της γρίπης και από αυτά με καρδιακή νόσο και / ή αναπνευστική νόσο, ποσοστό 62 % ήταν θετικό στον ιό της γρίπης. Σε όλες τις μελέτες θεραπείας φάσης ΙΙΙ, ασθενείς αναζητούνταν για ένταξη μόνο κατά τη διάρκεια της περιόδου στην οποία η γρίπη κυκλοφορούσε στην τοπική κοινότητα.

Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 13 ετών και μεγαλύτεροι: Ασθενείς ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν αν ανέφεραν μέσα σε 36 ώρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων, πυρετό ≥ 37,8ο C,

συνοδευόμενο από ένα τουλάχιστον σύμπτωμα του αναπνευστικού (βήχα, ρινικά συμπτώματα ή πονόλαιμο) και τουλάχιστον ένα συστηματικό σύμπτωμα (μυαλγία, ρίγη / ιδρώτα, κακουχία, κόπωση ή κεφαλαλγία). Σε μία ανάλυση του γενικού συνόλου (pooled) όλων των θετικών στον ιό της γρίπης ενηλίκων και εφήβων (Ν = 2.413) που εντάχθηκαν στις μελέτες θεραπείας, 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες μείωσαν τη διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου της γρίπης κατά περίπου μία ημέρα, από 5,2 ημέρες (95 % .Ε. 4,9 - 5,5 ημέρες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,

σε 4,2 ημέρες (95 % .Ε. 4,0 - 4,4 ημέρες; p ≤0,0001).

Η αναλογία των ατόμων που παρουσίασαν ειδικές επιπλοκές του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά μειώθηκε από 12,7 % (135/1.063) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 8,6 % (116/1.350) στην ομάδα πληθυσμού που έλαβε αγωγή με oseltamivir (p=0,0012).

Θεραπεία της γρίπης σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου: Η διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου της γρίπης σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών) και σε άτομα με χρόνια καρδιακή και / ή αναπνευστική νόσο που λάμβαναν 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες δεν μειώθηκε σημαντικά. Η συνολική διάρκεια του πυρετού μειώθηκε κατά μία ημέρα στις ομάδες που λάμβαναν αγωγή με oseltamivir. Στους θετικούς στον ιό της γρίπης ηλικιωμένους, το oseltamivir μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης ειδικών επιπλοκών του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά, από 19 % (52/268) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, σε

12 % (29/250) στον πληθυσμό που λάμβανε αγωγή με oseltamivir (p=0,0156).

Στους θετικούς στον ιό της γρίπης ασθενείς με χρόνια καρδιακή και / ή αναπνευστική νόσο η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά ήταν 17 % (22/133) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 14 % (16/118) στον πληθυσμό που έλαβε αγωγή με oseltamivir (p=0,5976).

Θεραπεία της γρίπης σε έγκυες γυναίκες: Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη χρήση του oseltamivir σε έγκυες γυναίκες, ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις από μετεγκριτικές μελέτες και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης, οι οποίες καταδεικνύουν όφελος από το τρέχον δοσολογικό σχήμα στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών αναφορικά με χαμηλότερη νοσηρότητα/θνησιμότητα. Αποτελέσματα από φαρμακοκινητικές αναλύσεις καταδεικνύουν μικρότερη έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη, ωστόσο δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τις έγκυες γυναίκες κατά την αγωγή θεραπείας της γρίπης ή προφύλαξης από γρίπη (βλ. παράγραφο 5.2, Φαρμακοκινητικές ιδιότητες, Ειδικοί πληθυσμοί).

Θεραπεία γρίπης σε παιδιά: Σε μíα μελέτη κατά τα άλλα, υγιών παιδιών (65 % θετικά στον ιό της γρίπης), ηλικίας 1 έως 12 ετών (μέσος όρος ηλικίας 5,3 έτη), τα οποία είχαν πυρετό (≥ 37,8ο C) και, είτε βήχα, είτε οξεία ρινίτιδα, ποσοστό 67 % των θετικών στον ιό της γρίπης ασθενών ήταν μολυσμένο με ιό γρίπης τύπου Α και 33 % με ιό γρίπης τύπου Β. Η θεραπεία με oseltamivir που ξεκίνησε μέσα σε 48 ώρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων, μείωσε σημαντικά το χρόνο μέχρις ότου τα παιδιά να αναρρώσουν (οριζόμενος ως ο χρόνος που διαπιστώθηκε ταυτόχρονα ανάρρωση και ανακούφιση από πυρετό, βήχα και οξεία ρινίτιδα) κατά 1,5 ημέρες (95 % .Ε 0,6 - 2,2 ημέρες, p< 0,0001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το oseltamivir μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης οξείας μέσης ωτίτιδας από 26,5 % (53/200) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε 16 % (29/183) στην ομάδα παιδιών που έλαβαν αγωγή με oseltamivir (p=0,013).

Μία δεύτερη μελέτη ολοκληρώθηκε σε 334 παιδιά με άσθμα ηλικίας 6 έως 12 ετών εκ των οποίων 53,6 % ήταν θετικά στον ιό της γρίπης. Στην ομάδα που έλαβε αγωγή με oseltamivir η διάμεση τιμή διάρκειας της νόσου δεν μειώθηκε σημαντικά. Μέχρι την ημέρα 6 (τελευταία ημέρα θεραπείας) ο βιαίως εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) είχε αυξηθεί κατά 10,8 % στην ομάδα που ακολουθούσε θεραπεία με oseltamivir συγκριτικά με 4,7 % στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,0148) σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Tamiflu από μία ή περισσότερες υποομάδες παιδιατρικού πληθυσμού με γρίπη. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες στην παιδιατρική χρήση.

Η ένδειξη σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους βασίζεται σε παρεκβολή των δεδομένων αποτελεσματικότητας από παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και η συνιστώμενη δοσολογία βασίζεται σε στοιχεία φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης (βλ. Παράγραφο 5.2).

Θεραπεία της λοίμωξης γρίπης τύπου Β: Συνολικά, 15 % του θετικού στον ιό της γρίπης πληθυσμού μολύνθηκε με γρίπη τύπου Β, με τις αναλογίες να κυμαίνονται από 1 έως 33 % στις μεμονωμένες μελέτες. Η διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου σε άτομα με λοίμωξη γρίπης τύπου Β δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις μεμονωμένες μελέτες. Δεδομένα από 504 άτομα με λοίμωξη γρίπης τύπου Β συγκεντρώθηκαν από όλες τις μελέτες για ανάλυση. Το oseltamivir μείωσε το χρόνο μέχρι την ανακούφιση όλων των συμπτωμάτων κατά 0,7 ημέρες (95 % .Ε. 0,1-1,6 ημέρες; p=0,022) και τη διάρκεια του πυρετού (≥ 37,8oC), το βήχα και την οξεία ρινίτιδα κατά μία ημέρα (95 % .Ε. 0,4 - 1,7 ημέρες, p< 0,001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Πρόληψη της γρίπης

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στην πρόληψη νόσου από φυσιολογικά εμφανιζόμενη γρίπη έχει καταδειχθεί σε μία μελέτη πρόληψης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά και σε δύο εποχιακές μελέτες πρόληψης. Η βασική παράμετρος αποτελεσματικότητας για όλες αυτές τις μελέτες ήταν η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης. Η λοιμογόνος δύναμη της επιδημίας της γρίπης δεν είναι προβλέψιμη και ποικίλλει μέσα σε μία περιοχή και από περίοδο σε περίοδο, κι έτσι, ο απαιτούμενος αριθμός (ατόμων) που χρειάζεται να θεραπευθεί (Number Needed to Treat - NTT) ώστε να προληφθεί ένα περιστατικό νόσου γρίπης ποικίλλει.

Πρόληψη κατόπιν έκθεσης: Σε μία μελέτη σε άτομα που είχαν έλθει σε επαφή (12,6 % εμβολιασθέντες έναντι γρίπης) με ένα περιστατικό γρίπης (περιστατικό “δείκτης” - index case), ξεκίνησε η χορήγηση 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως, μέσα σε 2 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων στο περιστατικό “δείκτη” και συνεχίστηκε για επτά ημέρες. Η γρίπη επιβεβαιώθηκε σε 163 από τα 377 περιστατικά “δείκτες”. Το oseltamivir μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης των κλινικών συμπτωμάτων γρίπης που εμφανίστηκαν στα άτομα που ήλθαν σε επαφή με επιβεβαιωμένα περιστατικά γρίπης από 24/200 (12 %) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε 2/205 (1 %) στην ομάδα του oseltamivir (92 % μείωση, [95 % ΔΕ: 6-16, p ≤0,0001]). Ο απαιτούμενος αριθμός ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί για να προληφθεί ένα περιστατικό νόσου γρίπης (ΝΝΤ) μεταξύ των ατόμων που ήλθαν σε επαφή με πραγματικά περιστατικά γρίπης ήταν 10 (95 % .Ε. 9-12) και 16 (95 % ΔΕ 15 - 19) μεταξύ του συνολικού πληθυσμού (ΙΤΤ) ανεξαρτήτως της κατάστασης της λοίμωξης στο περιστατικό “δείκτη”.

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στην πρόληψη φυσικώς αποκτηθείσας νόσου γρίπης έχει καταδειχθεί σε μία μελέτη πρόληψης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά τα οποία περιελάμβαναν ενήλικες, εφήβους, και παιδιά ηλικίας 1 έως 12 ετών, τόσο ως περιστατικά δείκτες όσο και ως περιστατικά που έχουν έλθει σε επαφή ως μέλη της οικογένειας. Η πρωτεύουσα παράμετρος αποτελεσματικότητας γι’αυτή τη μελέτη ήταν η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης στα νοικοκυριά. Η προφύλαξη με oseltamivir διήρκεσε 10 ημέρες. Στο συνολικό πληθυσμό, υπήρχε μία μείωση στη συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης σε νοικοκυριά από 20 % (27/136) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 7 % (10/135) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (62,7 % μείωση, [95 % ΔΕ 26,0 - 81,2, p = 0,0042]). Στα νοικοκυριά με τα περιστατικά μόλυνσης με γρίπη-δείκτες, υπήρχε μία μείωση στη συχνότητα εμφάνισης της γρίπης από 26 % (23/89) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 11 % (9/84) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη

(58,5 % μείωση, [95 % ΔΕ 15,6 - 79,6, p = 0,0114]).

Σύμφωνα με την ανάλυση υποομάδας στα παιδιά ηλικίας 1 έως12 ετών, η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης μεταξύ παιδιών ήταν σημαντικά μειωμένη από 19 % (21/111) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 7 % (7/104) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (64,4 % μείωση, [95 % ΔΕ 15,8 - 85,0, p = 0,0188]). Μεταξύ των παιδιών τα οποία δεν διέσπειραν τον ιό πριν την έναρξη της αγωγής, η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης μειώθηκε από 21 % (15/70) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 4 % (2/47) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (80,1 % μείωση, [95 % .Ε. 22,0 - 94,9; P = 0,0206]). Ο απαιτούμενος αριθμός ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί για να προληφθεί ένα περιστατικό γρίπης (ΝΝΤ) για το συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό ήταν 9 (95 % ΔΕ 7 - 24) και 8 (95 % ΔΕ 6, άνω όριο μη εκτιμητέο) στο

συνολικό πληθυσμό (ΙΤΤ) και στα παιδιατρικά περιστατικά επαφής με περιστατικά δείκτες με λοίμωξη (ΙΤΤ ΙΙ), αντίστοιχα.

Πρόληψη της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους κατά τη διάρκεια πανδημίας:

Η πρόληψη κατά τη διάρκεια μίας πανδημίας γρίπης δεν έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιά ηλικίας 0-12 μηνών. Βλ. Παράγραφο 5.2 για τις λεπτομέρειες της προσομοίωσης της έκθεσης.

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα: Σε μία ενοποιημένη (pooled) ανάλυση δύο άλλων μελετών που διεξήχθησαν σε μη εμβολιασθέντες, κατά τα άλλα υγιείς ενήλικες, 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως χορηγούμενα για 6 εβδομάδες μείωσαν σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης των κλινικών συμπτωμάτων γρίπης από 25/519 (4,8 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 6/520 (1,2 %) στην ομάδα του oseltamivir (76 % μείωση, [95 % ΔΕ 1,6 – 5,7: p=0,0006]), κατά τη διάρκεια έξαρσης γρίπης στην κοινότητα. Η τιμή του ΝΝΤ σ’ αυτή τη μελέτη ήταν 28 (95 % .Ε. 24 - 50).

Σε μία μελέτη σε ηλικιωμένους σε οίκους νοσηλείας, όπου 80 % των συμμετεχόντων έλαβε εμβόλιο την περίοδο της μελέτης, η χορήγηση 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως για 6 εβδομάδες, μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης κλινικών συμπτωμάτων γρίπης από 12/272 (4,4 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 1/276 (0,4 %) στην ομάδα του oseltamivir (92 % μείωση [95 % ΔΕ 1,5 – 6,6), p = 0,0015]). Η τιμή του ΝΝΤ σ’ αυτή τη μελέτη ήταν 25 (95 % .Ε. 23 - 62).

Προφύλαξη από τη γρίπη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς: Μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη πραγματοποιήθηκε για την προφύλαξη από την εποχική γρίπη σε 475 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (388 ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων [195 με εικονικό φάρμακο, 193 με οσελταμιβίρη], 87 ασθενείς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων [43 με εικονικό φάρμακο, 44 με του oseltamivir], κανένας ασθενής με άλλη κατάσταση ανοσοκαταστολής), συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών ηλικίας 1 έως 12 ετών. Το κύριο καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η συχνότητα εμφάνισης της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης όπως προσδιορίζεται με ιική καλλιέργεια και/ή τετραπλάσια αύξηση των αντισωμάτων έναντι της αιμοσυγκολλητίνης. Η συχνότητα εμφάνισης της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης ήταν 2.9% (7/238) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2.1% (5/237) στην ομάδα του oseltamivir (95% ΔΕ -2.3% - 4.1%, p = 0.772).

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αξιολόγησης της μείωσης του κινδύνου επιπλοκών.

Αντοχή στο oseltamivir

Κλινικές μελέτες: Ο κίνδυνος εμφάνισης ιών της γρίπης με μειωμένη ευαισθησία ή καθαρή αντοχή στο oseltamivir έχει εξεταστεί κατά τη διάρκεια επιχορηγούμενων από τη Roche κλινικών μελετών. Η ανάπτυξη του ανθεκτικού στο oseltamivir ιού κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν πιο συχνή στα παιδιά συγκριτικά με τους ενήλικες, με εύρος που κυμαινόταν από λιγότερο του 1% σε ενήλικες έως 18% σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους. Τα παιδιά που βρέθηκαν να είναι φορείς ανθεκτικού στο oseltamivir ιού σε γενικές γραμμές απέκκριναν τον ιό για μεγαλύτερη χρονική περίοδο συγκριτικά με τα άτομα με ευαίσθητο ιό. Ωστόσο, η αναδυόμενη από τη θεραπεία αντοχή στο oseltamivir δεν επηρέασε την ανταπόκριση στη θεραπεία και δεν προκάλεσε καμία παράταση των συμπτωμάτων γρίπης.

 

Ασθενείς με Ανθεκτικές Μεταλλάξεις (%)

Πληθυσμός Ασθενών

Φαινοτυπική

Γονο- και Φαινοτυπική

Ανάλυση*

Ανάλυση*

Ενήλικες και έφηβοι

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Παιδιά (1-12 ετών)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Bρέφη (<1 έτους)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

*Δεν διενεργήθηκε πλήρης γονοτυπική ανάλυση σε όλες τις μελέτες.

Δεν έχει αποδειχθεί η εμφάνιση φαρμακευτικής αντοχής που να συσχετίζεται με τη χρήση του Tamiflu στις κλινικές μελέτες πρόληψης της γρίπης κατόπιν έκθεσης που διενεργήθηκαν μέχρι σήμερα (7 ημέρες), πρόληψης της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε ομάδες νοικοκυριών (10 ημέρες) και

εποχικές (42 ημέρες) μελέτες πρόληψης σε άτομα με ανοσοεπάρκεια. Δεν παρατηρήθηκε αντοχή κατά τη διάρκεια μίας μελέτης προφύλαξης 12 εβδομάδων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Κλινικά στοιχεία και στοιχεία παρακολούθησης: Έχουν ανιχνευθεί in vitro φυσιολογικές μεταλλάξεις που σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στο oseltamivir σε ασθενείς στους οποίους απομονώθηκαν ιοί γρίπης τύπου Α και Β χωρίς έκθεση στο oseltamivir. Ανθεκτικά στελέχη απομονώθηκαν σε ασθενείς με ανοσοεπάρκεια και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με oseltamivir. Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς και μικρά παιδιά διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιού ανθεκτικού στο oseltamivir κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ιοί ανθεκτικοί στο oseltamivir, οι οποίοι απομονώθηκαν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με oseltamivir και εργαστηριακά στελέχη ιών της γρίπης ανθεκτικά στο oseltamivir έχουν βρεθεί να περιέχουν μεταλλάξεις στις νευραμινιδάσες Ν1 και Ν2. Οι μεταλλάξεις αντοχής έχουν την τάση να είναι εξειδικευμένες ως προς τον υπότυπο του ιού. Από το 2007 έχει ανιχνευθεί σποραδικά η φυσιολογικά εκδηλωθείσα αντοχή που σχετίζεται με τη μετάλλαξη H275Y στα στελέχη της εποχικής H1N1 γρίπης. Η ευαισθησία στο oseltamivir και η εξάπλωση τέτοιων ιών φαίνεται να ποικίλλουν εποχικά και γεωγραφικά. Το 2008, η H275Y βρέθηκε σε > 99% των κυκλοφορούντων στελεχών της γρίπης H1N1 στην Ευρώπη. Το 2009 η γρίπη H1N1 («γρίπη των χοίρων») ήταν σχεδόν ομοιόμορφα ευπαθής στο oseltamivir, με σποραδικές μόνο αναφορές αντοχής σε σχέση με θεραπευτική και προφυλακτική αγωγή.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικές Πληροφορίες

Απορρόφηση

Το oseltamivir απορροφάται εύκολα από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά την από στόματος χορήγηση oseltamivir phosphate (προφάρμακο) και μετατρέπεται εκτεταμένα από ηπατικές κυρίως εστεράσες στο δραστικό μεταβολίτη (oseltamivir carboxylate). Τουλάχιστον 75 % μίας από στόματος χορηγούμενης δόσης φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία σαν δραστικός μεταβολίτης. Η έκθεση στο προφάρμακο είναι μικρότερη από 5 % σε σχέση με το δραστικό μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο του προ-φαρμάκου όσο και του δραστικού μεταβολίτη είναι ανάλογες της δόσης και δεν επηρεάζονται από σύγχρονη χορήγηση με τροφή.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση του oseltamivir carboxylate είναι περίπου 23 λίτρα στους ανθρώπους, ένας όγκος ισοδύναμος με το εξωκυττάριο υγρό σώματος. Καθώς η δράση της νευραμινιδάσης είναι εξωκυτταρική, το oseltamivir carboxylate κατανέμεται σε όλα τα σημεία εξάπλωσης του ιού.

Η δέσμευση του oseltamivir carboxylate με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος είναι αμελητέα (περίπου 3 %).

Βιομετασχηματισμός

Το oseltamivir μεταβολίζεται εκτεταμένα σε oseltamivir carboxylate με εστεράσες που βρίσκονται κυρίως στο ήπαρ. Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι ούτε η oseltamivir ούτε ο δραστικός μεταβολίτης είναι ένα υπόστρωμα ή ένας αναστολέας, των κυριότερων ισομορφών του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν έχουν αναγνωριστεί συζεύξεις φάσης 2 καμίας από τις δύο ουσίες in vivo.

Αποβολή

Το oseltamivir αφού απορροφηθεί, αποβάλλεται κυρίως (> 90 %) με μετατροπή στο oseltamivir carboxylate. Δεν μεταβολίζεται περαιτέρω και αποβάλλεται στα ούρα. Οι κορυφαίες συγκεντρώσεις του oseltamivir carboxylate στο πλάσμα μειώνονται με χρόνο ημιζωής 6 έως 10 ώρες στα περισσότερα άτομα. Ο δραστικός μεταβολίτης αποβάλλεται εξ ολοκλήρου με νεφρική απέκκριση. Η νεφρική κάθαρση (18,8 l/h) υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (7,5 l/h) υποδεικνύοντας ότι πραγματοποιείται σωληναριακή έκκριση μαζί με σπειραματική διήθηση. Λιγότερο από 20 % μίας από στόματος χορηγούμενης ραδιοεπισημασμένης δόσης αποβάλλεται στα κόπρανα.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Βρέφη μικρότερα του 1 έτους: Η φαρμακοκινητική, η φαρμακοδυναμική και η ασφάλεια του Tamiflu έχουν αξιολογηθεί σε δύο μη ελεγχόμενες, ανοικτής επισήμανσης μελέτες, οι οποίες συμπεριέλαβαν παιδιά που έχουν προσβληθεί από γρίπη ηλικίας κάτω του ενός έτους (n=135). Ο ρυθμός της κάθαρσης του δραστικού μεταβολιτή, διορθωμένος για το σωματικό βάρος, μειώνεται με ηλικίες κάτω του ενός έτους. Οι εκθέσεις μεταβολίτη παρουσιάζουν επίσης μεγαλύτερες διακυμάνσεις στα βρέφη μικρότερης ηλικίας. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η έκθεση μετά από δόση 3 mg/kg σε βρέφη ηλικίας 0 -12 μηνών παρέχει εκθέσεις προφαρμάκου και μεταβολίτη, οι οποίες αναμένεται να είναι αποτελεσματικές με συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και ενήλικες που χρησιμοποιούν την εγκεκριμένη δόση (βλ. παραγράφους 4.1 και 4.2). Τα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν συνεπή με το θεμελιωμένο προφίλ ασφάλειας στα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας.

Δεν διατίθενται δεδομένα για βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους για την πρόληψη της γρίπης μετά από την έκθεση. Η πρόληψη κατά τη διάρκεια της επιδημίας της γρίπης στην κοινότητα δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Πρόληψη της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους κατά τη διάρκεια πανδημίας:

Η προσομοίωση της χορήγησης δόσης 3mg/kg μία φορά ημερησίως σε βρέφη ηλικίας <1 έτους καταδεικνύει έκθεση στο ίδιο εύρος ή υψηλότερη, συγκριτικά με αυτή της χορήγησης δόσης 75 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες. Η έκθεση δεν υπερβαίνει αυτή της αγωγής βρεφών ηλικίας <1 έτους (3 mg/kg δύο φορές ημερησίως) και αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας (βλ. Παράγραφο 4.8). Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες προφύλαξης σε βρέφη ηλικίας <1 έτους.

Βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα: Η φαρμακοκινητική του oseltamivir έχει αξιολογηθεί σε φαρμακοκινητικές μελέτες εφάπαξ δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως 16 ετών. Η φαρμακοκινητική επαναλαμβανόμενων δόσεων μελετήθηκε σε ένα μικρό αριθμό παιδιών που εντάχθηκαν σε μία μελέτη κλινικής αποτελεσματικότητας. Τα νεότερα σε ηλικία παιδιά απέβαλαν τόσο το προφάρμακο όσο και το δραστικό μεταβολίτη του ταχύτερα από τους ενήλικες, με αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση για μία χορηγούμενη δόση σε mg/kg. Δόσεις 2 mg/kg δίνουν εκθέσεις oseltamivir carboxylate συγκρίσιμες με αυτές που επιτυγχάνονται σε ενήλικες που λαμβάνουν μία εφάπαξ δόση 75 mg (περίπου 1 mg/kg). Η φαρμακοκινητική του oseltamivir σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 12 ετών ή μεγαλύτερα είναι παρόμοια με αυτή σε ενήλικες.

Ηλικιωμένοι

Η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 25 με 35 % υψηλότερη στους ηλικιωμένους (ηλικίας 65 έως 78 ετών) συγκριτικά με ενήλικες μικρότερους των 65 ετών στους οποίους χορηγήθηκαν συγκρίσιμες δόσεις oseltamivir. Οι χρόνοι ημιζωής που παρατηρήθηκαν στους ηλικιωμένους ήταν παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρήθηκαν σε νέους ενήλικες. Με βάση την έκθεση και την ανεκτικότητα στο φάρμακο, δεν απαιτούνται προσαρμογές δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς εκτός αν υπάρχει αποδεδειγμένα μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 60 ml/λεπτό) (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Χορήγηση 100 mg oseltamivir phosphate δύο φορές την ημέρα, για 5ημέρες, σε ασθενείς με ποικίλλους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας έδειξε ότι η έκθεση στο oseltamivir carboxylate είναι αντιστρόφως ανάλογη της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Για τη δοσολογία, βλ. παράγραφο 4.2.

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Ουσία: "Oseltamivir"

  • Ebilfumin - oseltamivir

Ηπατική δυσλειτουργία

Έχει διαπιστωθεί από in vitro μελέτες ότι η έκθεση στο oseltamivir δεν αναμένεται να αυξηθεί σημαντικά ούτε η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη αναμένεται να μειωθεί σημαντικά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Έγκυες Γυναίκες

Μία συγκεντρωτική ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού καταδεικνύει ότι το δοσολογικό σχήμα του Tamiflu που περιγράφεται στην Παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης, έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση (30% κατά μέσο όρο σε όλα τα τρίμηνα) στον ενεργό μεταβολίτη σε έγκυες γυναίκες συγκριτικά με μη έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η χαμηλότερη προβλεπόμενη έκθεση παραμένει πάνω από τις ανασταλτικές συγκεντρώσεις (τιμές IC95) και σε ένα θεραπευτικό επίπεδο για ένα εύρος στελεχών του ιού της γρίπης. Επιπρόσθετα, υπάρχουν ενδείξεις από μελέτες παρατήρησης, οι οποίες καταδεικνύουν όφελος από το τρέχον δοσολογικό σχήμα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Ως εκ τούτου, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τις έγκυες γυναίκες κατά τη θεραπεία ή προφύλαξη από γρίπη (βλ. παράγραφο 4.6, Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Τα αποτελέσματα από τις συμβατικές μελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά έδειξαν μία τάση δοσοεξαρτώμενης αύξησης της επίπτωσης κάποιων όγκων που είναι χαρακτηριστικοί για τα είδη των τρωκτικών που χρησιμοποιήθηκαν. Λαμβάνοντας υπόψη τα περιθώρια έκθεσης σε σχέση με την αναμενόμενη έκθεση κατά τη χρήση στον άνθρωπο, αυτά τα ευρήματα δεν μεταβάλλουν το λόγο οφέλους – κινδύνου του Tamiflu στις εγκεκριμένες του θεραπευτικές ενδείξεις.

Έχουν διεξαχθεί τερατολογικές μελέτες σε επίμυς και κονίκλους σε δόσεις μέχρι και 1.500 mg/kg/ ημέρα και 500 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου. Σε μία μελέτη γονιμότητας σε επίμυς χορήγηση δόσης μέχρι και 1.500 mg/kg/ημέρα δεν επέφερε ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε κανένα από τα δύο φύλα. Σε προ- και μεταγεννητικές μελέτες σε επίμυς, σημειώθηκε παρατεταμένος τοκετός σε δόση 1.500 mg/kg/ημέρα: το περιθώριο ασφαλείας μεταξύ της έκθεσης στον άνθρωπο και της υψηλότερης μη-αποτελεσματικής δόσης

(500 mg/kg/ημέρα) σε επίμυς είναι 480-πλάσια για το oseltamivir και 44-πλάσια για το δραστικό μεταβολίτη αντίστοιχα. Η έκθεση των εμβρύων επίμυων και κονίκλων ήταν περίπου 15 με 20 % αυτής της μητέρας.

Σε θηλάζοντα θηλυκά επίμυων, το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο γάλα. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Προέκταση των δεδομένων που προέκυψαν από μελέτες σε πειραματόζωα, παρέχει εκτιμήσεις 0,01 mg/ημέρα και 0,3 mg/ημέρα για τις αντίστοιχες ουσίες.

Παρατηρήθηκε πιθανότητα δερματικής ευαισθητοποίησης στο oseltamivir σε μία δοκιμασία ‘‘μεγιστοποίησης’’ σε ινδικά χοιρίδια. Περίπου 50 % των πειραματοζώων που έλαβαν αγωγή με τη δραστική ουσία (μη διαμορφωμένη σε τελικό φαρμακευτικό προϊόν) εμφάνισαν ερύθημα κατόπιν αντίστοιχης χορήγησης. Ανιχνεύθηκε αναστρέψιμη ευερεθιστότητα των οφθαλμών των κονίκλων.

Ενώ οι πολύ υψηλές εφάπαξ από του στόματος δόσεις άλατος oseltamivir phosphate, οι οποίες εξετάστηκαν μέχρι την υψηλότερη δόση (1.310 mg/kg), δεν προκάλεσαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ενήλικες επίμυς, τέτοιες δόσεις είχαν τοξική δράση σε κουταβάκια επιμύων ηλικίας 7 ημερών, συμπεριλαμβανομένου και θανάτου. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε δόσεις των 657 mg/kg και υψηλότερες. Σε δόση των 500 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας αγωγής (δόση των 500 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη από την 7η ως και την 21η ημέρα μετά τον τοκετό).

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Tamiflu 30 mg σκληρά καψάκια

Πυρήνας καψακίου

Προζελατινοποιημένο άμυλο (προερχόμενο από άμυλο αραβοσίτου) Τάλκης Ποβιδόνη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Κέλυφος καψάκιου

Ζελατίνη Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Μελάνη εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

FD και C Blue 2 (ινδικοκαρμίνιο, Ε132)

Tamiflu 45 mg σκληρά καψάκια

Πυρήνας καψακίου

Προζελατινοποιημένο άμυλο (προερχόμενο από άμυλο αραβοσίτου) Τάλκης Ποβιδόνη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Κέλυφος καψάκιου

Ζελατίνη Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Μελάνη εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

FD και C Blue 2 (ινδικοκαρμίνιο, Ε132)

Tamiflu 75 mg σκληρά καψάκια

Πυρήνας καψακίου

Προζελατινοποιημένο άμυλο (προερχόμενο από άμυλο αραβοσίτου) Τάλκης Ποβιδόνη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Κέλυφος καψάκιου

Ζελατίνη Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Μελάνη εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

FD και C Blue 2 (ινδικοκαρμίνιο, Ε132)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

Tamiflu 30 mg σκληρά καψάκια 7 χρόνια

Tamiflu 45 mg σκληρά καψάκια 7 χρόνια

Tamiflu 75 mg σκληρά καψάκια 10 χρόνια

Φύλαξη του παρασκευασμένου στο φαρμακείο εναιωρήματος

Διάρκεια ζωής 10 ημέρες όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C.

Για τις συνθήκες διατήρησης του παρασκευασμένου στο φαρμακείο εναιωρήματος, βλ. παράγραφο

6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία κυψέλης τύπου triplex (PVC/PE/PVDC, σφραγισμένη με φύλλο αλουμινίου). Συσκευασία των 10 καψακίων.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Αυτοσχέδια ανασύσταση

Όταν το Tamiflu κόνις για πόσιμο εναιώρημα δεν είναι διαθέσιμο

Το εμπορικά παρασκευασμένο Tamiflu για πόσιμο εναιώρημα (6 mg/ml) είναι το προτιμητέο προϊόν για παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς που δυσκολεύονται με την κατάποση των καψακίων ή σε περιπτώσεις όπου απαιτούνται μικρότερες δόσεις. Σε περίπτωση που το εμπορικά παρακευασμένο Tamiflu κόνις για πόσιμο εναιώρημα δεν είναι διαθέσιμο, ο φαρμακοποιός μπορεί να παρασκευάσει το εναιώρημα (6 mg/ml) από καψάκια Tamiflu ή οι ασθενείς μπορούν να παρασκευάσουν το εναιώρημα από τα καψάκια στο σπίτι.

Η παρασκευή στο φαρμακείο θα πρέπει να προτιμάται από την παρασκευή στο σπίτι. Μπορείτε να βρείτε αναλυτικές οδηγίες για την παρασκευή στο σπίτι στο φύλλο οδηγιών χρήσης των καψακίων Tamiflu στο «Παρασκευάζοντας υγρό Tamiflu στο σπίτι».

Σύριγγες κατάλληλης χωρητικότητας και διαβάθμισης θα πρέπει να παρέχονται για τη χορήγηση του εναιωρήματος που παρασκευάζεται στο φαρμακείο καθώς επίσης και οι διαδικασίες που

υπεισέρχονται για την παρασκευή στο σπίτι. Και στις δύο περιπτώσεις, οι σωστές ποσότητες θα πρέπει κατά προτίμηση να επισημανθούν στις σύριγγες.

Παρασκευή στο φαρμακείο

Παρασκευή στο φαρμακείο εναιωρήματος 6 mg/ml που προέρχεται από καψάκια

Ενήλικες, έφηβοι και βρέφη και παιδιά 1 έτους ή μεγαλύτερα που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα καψάκια

Αυτή η διαδικασία περιγράφει την παρασκευή εναιωρήματος 6 mg/ml που θα παράσχει στον ασθενή επαρκές φάρμακο για θεραπευτική αγωγή 5 ημερών ή αγωγή προφύλαξης 10 ημερών.

Ο φαρμακοποιός μπορεί να συνθέσει 6 mg/ml εναιώρημα από καψάκια Tamiflu 30 mg, 45 mg ή 75 mg χρησιμοποιώντας νερό που περιέχει 0,05 % κ.β. βενζοϊκό νάτριο προστιθέμενο ως συντηρητικό.

Πρώτον, υπολογίστε το συνολικό όγκο που απαιτείται για σύνθεση και χορήγηση για μία 5-ημερών αγωγή για θεραπεία ή 10-ημερών αγωγή για προφύλαξη του ασθενούς. Ο συνολικός όγκος που απαιτείται καθορίζεται από το βάρος του ασθενούς σύμφωνα με τη σύσταση του παρακάτω πίνακα. Για να καταστεί δυνατή η ακριβής αφαίρεση όγκου μέχρι 10 δόσεων (2 αφαιρέσεις ανά ημερήσια δόση θεραπείας για 5 ημέρες), θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τη σύνθεση η στήλη που υποδεικνύει την απώλεια της μέτρησης.

Όγκος για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος υπολογισμένου με βάση το βάρος του ασθενούς

Βάρος σώματος

Συνολικός όγκος για την παρασκευή

Συνολικός όγκος για την παρασκευή

(kg)

ανάλογα με το βάρος του ασθενούς

ανάλογα με το βάρος του ασθενούς

 

(ml)

(ml)

 

Δεν λαμβάνεται υπόψη η απώλεια

Λαμβάνεται υπόψη η απώλεια

 

μέτρησης

μέτρησης

10 kg έως 15 kg

50 ml

60 ml ή 75 ml*

> 15 kg έως 23

75 ml

90 ml ή 100 ml*

kg

 

 

> 23 kg έως 40

100 ml

125 ml

kg

 

 

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (ή 150 ml)*

* Ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη περιεκτικότητα καψακίου.

Δεύτερον, καθορίστε τον αριθμό των καψακίων και την ποσότητα του εκδόχου (νερό που περιέχει 0,05 % κ.β. βενζοϊκό νάτριο προστιθέμενο ως συντηρητικό) που απαιτείται για την παρασκευή του συνολικού όγκου (υπολογισμένου από τον παραπάνω πίνακα) για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

Αριθμός καψακίων και ποσότητα εκδόχου που απαιτείται για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος

Συνολικός όγκος

Απαραίτητος αριθμός καψακίων Tamiflu

 

του προς

 

(mg oseltamivir)

 

Απαιτούμενος όγκος

παρασκευή

 

 

 

εναιωρήματος

75 mg

45 mg

30 mg

εκδόχου

60 ml

Χρησιμοποιήστε

8 καψάκια

12 καψάκια

59,5 ml

 

άλλη

(360 mg)

(360 mg)

 

 

περιεκτικότητα

 

 

 

 

καψακίου*

 

 

 

75 ml

6 καψάκια

10 καψάκια

15 καψάκια

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Χρησιμοποιήστε

12 καψάκια

18 καψάκια

89 ml

 

άλλη

(540 mg)

(540 mg)

 

 

περιεκτικότητα

 

 

 

 

καψακίου*

 

 

 

100 ml

8 καψάκια

Χρησιμοποιήστε

20 καψάκια

98,5 ml

 

(600 mg)

άλλη

(600 mg)

 

 

 

περιεκτικότητα

 

 

 

 

καψακίου*

 

 

125 ml

10 καψάκια

Χρησιμοποιήστε

25 καψάκια

123,5 ml

 

(750 mg)

άλλη

 

 

 

περιεκτικότητα

(750 mg)

 

 

 

καψακίου*

 

 

137,5 ml

11 καψάκια

Χρησιμοποιήστε

Χρησιμοποιήστε

136 ml

 

(825 mg)

άλλη

άλλη

 

 

 

περιεκτικότητα

περιεκτικότητα

 

 

 

καψακίου*

καψακίου*

 

*Δεν υπάρχει συνδυασμός αυτής της περιεκτικότητας καψακίου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να επιτευχθεί η συγκέντρωση-στόχος. Συνεπώς, χρησιμοποιήστε άλλη περιεκτικότητα καψακίου.

Τρίτον, ακολουθήστε την παρακάτω διαδικασία για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος από καψάκια Tamiflu:

1.Τοποθετήστε την αναφερόμενη ποσότητα νερού που περιέχει 0,05 % κ.β. βενζοϊκού νατρίου προστιθέμενου ως συντηρητικού σε ένα γυάλινο ποτήρι ζέσεως κατάλληλου μεγέθους.

2.Ανοίξτε την αναφερόμενη ποσότητα καψακίων Tamiflu και μεταφέρετε απευθείας το περιεχόμενο του κάθε καψακίου στο νερό με το συντηρητικό στο γυάλινο ποτήρι ζέσεως.

3.Αναδεύστε για 2 λεπτά με κατάλληλη συσκευή ανάδευσης.

(Σημείωση: Η δραστική ουσία, oseltamivir phosphate, διαλύεται αμέσως στο νερό. Το εναιώρημα προκαλείται από ορισμένα από τα έκδοχα του καψακίου Tamiflu, τα οποία είναι αδιάλυτα.)

4.Μεταφέρετε το εναιώρημα σε διάφανη γυάλινη φιάλη ή διάφανη φιάλη από τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο (PET).

Μία χοάνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εξάλειψη τυχόν διαρροών.

5.Κλείστε τη φιάλη χρησιμοποιώντας πώμα ασφαλείας για παιδιά.

6.Βάλτε μία βοηθητική ετικέτα στη φιάλη με ένδειξη Ανακινήστε Ήπια Πριν τη Χρήση. (Σημείωση: Το εναιώρημα με την ουσία θα πρέπει να ανακινείται ήπια πριν από τη χορήγηση για να ελαχιστοποιηθεί η τάση εγκλωβισμού αέρα.)

7.Ενημερώστε το γονέα ή κηδεμόνα ότι τυχόν υπόλειμμα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρέπει να απορριφθεί. Συνιστάται αυτή η πληροφορία να παρέχεται είτε με την επικόλληση μίας βοηθητικής ετικέτας στη φιάλη ή με την προσθήκη προειδοποίησης στις γραπτές οδηγίες του φαρμακοποιού.

8.Τοποθετήστε μία κατάλληλη ετικέτα με την ημερομηνία λήξης σύμφωνα με τις συνθήκες διατήρησης (βλ. παράγραφο 6.3).

Τοποθετήστε μία ετικέτα φαρμακείου στη φιάλη, η οποία να περιλαμβάνει το όνομα του ασθενούς, δοσολογικές οδηγίες, ημερομηνία λήξης, το όνομα του φαρμακευτικού προϊόντος και οποιαδήποτε άλλη απαραίτητη πληροφορία σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις των φαρμακείων. Ανατρέξτε στον παρακάτω πίνακα για τις κατάλληλες δοσολογικές οδηγίες.

Δοσολογικός πίνακας για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος που προέρχεται από καψάκια Tamiflu για βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα

 

 

Όγκος ανά

 

 

Βάρος σώματος

Δόση

Δόση

Δόση θεραπείας

Δόση προφύλαξης

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(για 5 ημέρες)

(για 10 ημέρες)

10 kg έως 15 kg

30 mg

5 ml

5 ml δύο φορές

5 ml μία φορά

 

 

 

ημερησίως

ημερησίως

> 15 kg έως 23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml δύο φορές

7,5 ml μία φορά

 

 

 

ημερησίως

ημερησίως

> 23 kg έως 40 kg

60 mg

10 ml

10 ml δύο φορές

10 ml μία φορά

 

 

 

ημερησίως

ημερησίως

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml δύο φορές

12,5 ml μία φορά

 

 

 

ημερησίως

ημερησίως

Διαθέστε το εναιώρημα που παρασκευάζεται στο φαρμακείο μαζί με μία σύριγγα με διαβαθμίσεις για χορήγηση από το στόμα για μέτρηση μικρών ποσοτήτων εναιωρήματος. Εάν είναι δυνατό, σημειώστε ή υπογραμμίστε τη διαβάθμιση που αντιστοιχεί στην κατάλληλη δόση (σύμφωνα με τον παραπάνω δοσολογικό πίνακα) στη σύριγγα του κάθε ασθενούς.

Η κατάλληλη δόση πρέπει να παρασκευαστεί από τον κηδεμόνα με ανάμιξη ίσης ποσότητας γλυκιάς υγρής τροφής, όπως ζαχαρόνερο, σιρόπι σοκολάτας, σιρόπι κερασιού, επικαλύψεις για επιδόρπια (π.χ. γεύση καραμέλα ή γεύση fudge) για την κάλυψη της πικρής γεύσης.

Βρέφη μικρότερα του 1 έτους

Αυτή η διαδικασία περιγράφει την παρασκευή 6 mg/ml εναιωρήματος που θα παράσχει στον ασθενή επαρκές φάρμακο για θεραπευτική αγωγή 5 ημερών ή αγωγή προφύλαξης 10 ημερών.

Ο φαρμακοποιός μπορεί να συνθέσει 6 mg/ml εναιώρημα από καψάκια Tamiflu 30 mg, 45 mg ή 75 mg χρησιμοποιώντας νερό που περιέχει 0,05 % κ.β. βενζοϊκό νάτριο προστιθέμενο ως συντηρητικό.

Πρώτον, υπολογίστε το συνολικό όγκο που απαιτείται για σύνθεση και χορήγηση σε κάθε ασθενή. Ο συνολικός όγκος που απαιτείται καθορίζεται από το βάρος του ασθενούς σύμφωνα με τη σύσταση του παρακάτω πίνακα. Για να καταστεί δυνατή η ακριβής αφαίρεση όγκου μέχρι 10 δόσεων (2 αφαιρέσεις ανά ημερήσια δόση θεραπείας για 5 ημέρες), θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τη σύνθεση η στήλη που υποδεικνύει την απώλεια της μέτρησης.

Όγκος για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος υπολογισμένος με βάση το βάρος του ασθενούς

Βάρος σώματος

Συνολικός όγκος για την παρασκευή

Συνολικός όγκος για την παρασκευή

(kg)

ανάλογα με το βάρος του ασθενούς

ανάλογα με το βάρος του ασθενούς

 

(ml)

(ml)

 

Δεν λαμβάνεται υπόψη η απώλεια

Λαμβάνεται υπόψη η απώλεια

 

μέτρησης

μέτρησης

≤ 7 kg

Μέχρι 40 ml

50 ml

> 7 kg έως 10

50 ml

60 ml ή 75 ml*

kg

 

 

* Ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη περιεκτικότητα καψακίου.

Δεύτερον, καθορίστε τον αριθμό των καψακίων και την ποσότητα του εκδόχου (νερό που περιέχει 0,05 % κ.β. βενζοϊκό νάτριο προστιθέμενο ως συντηρητικό) που απαιτείται για την παρασκευή του συνολικού όγκου (υπολογισμένου από τον παραπάνω πίνακα) για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

Αριθμός καψακίων και ποσότητα εκδόχου που απαιτείται για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος

Συνολικός όγκος

Απαραίτητος αριθμός καψακίων Tamiflu

 

του προς

 

(mg oseltamivir)

 

Απαιτούμενος όγκος

παρασκευή

 

 

 

εναιωρήματος

75 mg

45 mg

30 mg

εκδόχου

50 ml

4 καψάκια

Χρησιμοποιήστε

10 καψάκια

49,5 ml

 

(300 mg)

άλλη

(300 mg)

 

 

 

περιεκτικότητα

 

 

 

 

καψακίου*

 

 

60 ml

Χρησιμοποιήστε

8 καψάκια

12 καψάκια

59,5 ml

 

άλλη

(360 mg)

(360 mg)

 

 

περιεκτικότητα

 

 

 

 

καψακίου*

 

 

 

75 ml

6 καψάκια

10 καψάκια

15 καψάκια

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Δεν υπάρχει συνδυασμός αυτής της περιεκτικότητας καψακίου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να επιτευχθεί η συγκέντρωση-στόχος. Συνεπώς, χρησιμοποιήστε άλλη περιεκτικότητα καψακίου.

Τρίτον, ακολουθήστε την παρακάτω διαδικασία για την παρασκευή 6 mg/ml εναιωρήματος από καψάκια Tamiflu:

1.Τοποθετήστε την αναφερόμενη ποσότητα νερού που περιέχει 0,05 % κ.β. βενζοϊκού νατρίου προστιθέμενου ως συντηρητικού σε ένα γυάλινο ποτήρι ζέσεως κατάλληλου μεγέθους.

2.Ανοίξτε την αναφερόμενη ποσότητα καψακίων Tamiflu και μεταφέρετε απευθείας το περιεχόμενο του κάθε καψακίου στο νερό με το συντηρητικό στο γυάλινο ποτήρι ζέσεως.

3.Αναδεύστε για 2 λεπτά με κατάλληλη συσκευή ανάδευσης.

(Σημείωση: Η δραστική ουσία, oseltamivir phosphate, διαλύεται αμέσως στο νερό. Το εναιώρημα προκαλείται από ορισμένα από τα έκδοχα του καψακίου Tamiflu, τα οποία είναι αδιάλυτα.)

4.Μεταφέρετε το εναιώρημα σε διάφανη γυάλινη φιάλη ή διάφανη φιάλη από τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο (PET).

Μία χοάνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εξάλειψη τυχόν διαρροών.

5.Κλείστε τη φιάλη χρησιμοποιώντας πώμα ασφαλείας για παιδιά.

6.Βάλτε μία βοηθητική ετικέτα στη φιάλη με ένδειξη Ανακινήστε Ήπια Πριν τη Χρήση. (Σημείωση: Το εναιώρημα με την ουσία θα πρέπει να ανακινείται ήπια πριν από τη χορήγηση για να ελαχιστοποιηθεί η τάση εγκλωβισμού αέρα.)

7.Ενημερώστε το γονέα ή κηδεμόνα ότι τυχόν υπόλειμμα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρέπει να απορριφθεί. Συνιστάται αυτή η πληροφορία να παρέχεται είτε με την επικόλληση μίας βοηθητικής ετικέτας στη φιάλη ή με την προσθήκη προειδοποίησης στις γραπτές οδηγίες του φαρμακοποιού.

8.Τοποθετήστε μία κατάλληλη ετικέτα με την ημερομηνία λήξης σύμφωνα με τις συνθήκες διατήρησης (βλ. παράγραφο 6.3).

Τοποθετήστε μία ετικέτα φαρμακείου στη φιάλη, η οποία να περιλαμβάνει το όνομα του ασθενούς, δοσολογικές οδηγίες, ημερομηνία λήξης, το όνομα του φαρμακευτικού προϊόντος και οποιαδήποτε άλλη απαραίτητη πληροφορία σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις των φαρμακείων. Ανατρέξτε στον παρακάτω πίνακα για τις κατάλληλες δοσολογικές οδηγίες.

Δοσολογικός πίνακας για την παρασκευή στο φαρμακείο 6 mg/ml εναιωρήματος που προέρχεται από καψάκια Tamiflu για βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους

Σωματικό

 

 

 

 

Μέγεθος

Βάρος

 

 

 

 

δοσιμετρικής

(στρογγυλο-

 

 

 

 

σύριγγας για

ποιημένο με

 

Όγκος

 

 

χρήση (με

προσέγγιση

Δόση

ανά δόση

Δόση Θεραπείας

Δόση Προφύλαξης

διαβάθμιση στα

0,5 kg)

(mg)

(6 mg/ml)

(για 5 ημέρες)

(για 10 ημέρες)

0,1 ml)

3 kg

 

 

1,5 ml δύο φορές

1,5 ml μία φορά

 

 

9 mg

1,5 ml

ημερησίως

ημερησίως

2,0 ml ή 3,0 ml

3,5 kg

 

 

1,8 ml δύο φορές

1,8 ml μία φορά

 

 

10,5 mg

1,8 ml

ημερησίως

ημερησίως

2,0 ml ή 3,0 ml

4 kg

 

 

2,0 ml δύο φορές

2,0 ml μία φορά

 

 

12 mg

2,0 ml

ημερησίως

ημερησίως

3,0 ml

4,5 kg

 

 

2,3 ml δύο φορές

2,3 ml μία φορά

 

 

13,5 mg

2,3 ml

ημερησίως

ημερησίως

3,0 ml

5 kg

 

 

2,5 ml δύο φορές

2,5 ml μία φορά

 

 

15 mg

2,5 ml

ημερησίως

ημερησίως

3,0 ml

5,5 kg

 

 

2,8 ml δύο φορές

2,8 ml μία φορά

 

 

16,5 mg

2,8 ml

ημερησίως

ημερησίως

3,0 ml

6 kg

 

 

3,0 ml δύο φορές

3,0 ml μία φορά

 

 

18 mg

3,0 ml

ημερησίως

ημερησίως

3,0 ml (ή 5,0 ml)

6,5 kg

 

 

3,3 ml δύο φορές

3,3 ml μία φορά

 

 

19,5 mg

3,3 ml

ημερησίως

ημερησίως

5,0 ml

7 kg

 

 

3,5 ml δύο

3,5 ml μία φορά

 

 

21 mg

3,5 ml

ημερησίως

ημερησίως

5,0 ml

7,5 kg

 

 

3,8 ml δύο φορές

3,8 ml μία φορά

 

 

22,5 mg

3,8 ml

ημερησίως

ημερησίως

5,0 ml

8 kg

 

 

4,0 ml δύο φορές

4,0 ml μία φορά

 

 

24 mg

4,0 ml

ημερησίως

ημερησίως

5,0 ml

8,5 kg

 

 

4,3 ml δύο φορές

4,3 ml μία φορά

 

 

25,5 mg

4,3 ml

ημερησίως

ημερησίως

5,0 ml

9 kg

 

 

4,5 ml δύο φορές

4,5 ml μία φορά

 

 

27 mg

4,5 ml

ημερησίως

ημερησίως

5,0 ml

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

4,8 ml δύο φορές

4,8 ml μία φορά

5,0 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

10 kg

30 mg

5,0 ml

5,0 ml δύο φορές

5,0 ml μία φορά

5,0 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

Διαθέστε το εναιώρημα που παρασκευάζεται στο φαρμακείο μαζί με μία σύριγγα χορήγησης από το στόμα με διαγραμμίσεις για μέτρηση μικρών ποσοτήτων εναιωρήματος. Εάν είναι δυνατό, σημειώστε ή υπογραμμίστε τη διαβάθμιση που αντιστοιχεί στην κατάλληλη δόση (σύμφωνα με τους παραπάνω δοσολογικούς πίνακες) στη σύριγγα κάθε ασθενούς.

Η κατάλληλη δόση πρέπει να παρασκευαστεί από τον κηδεμόνα με ανάμιξη ίσης ποσότητας γλυκιάς υγρής τροφής, όπως ζαχαρόνερο, σιρόπι σοκολάτας, σιρόπι κερασιού, επικαλύψεις για επιδόρπια (π.χ. γεύση καραμέλα ή γεύση fudge) για την κάλυψη της πικρής γεύσης.

Παρασκευή στο σπίτι

Όταν το εμπορικά παρασκευασμένο πόσιμο εναιώρημα Tamiflu δεν είναι διαθέσιμο, πρέπει να χρησιμοποιηθεί η παρασκευή στο φαρμακείο εναιωρήματος από καψάκια Tamiflu (βλ. αναλυτικές οδηγίες παραπάνω στην παράγραφο 4.2). Αν το εμπορικά παρασκευασμένο Tamiflu πόσιμο εναιώρημα και το παρασκευασμένο στο φαρμακείο εναιώρημα δεν είναι επίσης διαθέσιμα, το εναιώρημα Tamiflu μπορεί να παρασκευαστεί στο σπίτι.

Όταν είναι διαθέσιμες οι κατάλληλες περιεκτικότητες καψακίων για τη δόση που απαιτείται, η δόση δίδεται ανοίγοντας το καψάκιο και αναμιγνύοντας το περιεχόμενο του με όχι περισσότερο από ένα κουταλάκι του γλυκού κατάλληλης γλυκιάς τροφής. Η πικρή γεύση μπορεί να επικαλυφθεί από προϊόντα όπως ζαχαρόνερο, σιρόπι σοκολάτας, σιρόπι κερασιού, επικαλύψεις για επιδόρπια (όπως γεύση καραμέλα ή γεύση fudge). Το μίγμα θα πρέπει να αναδεύεται και όλο το περιεχόμενο να δίνεται στον ασθενή. Το μίγμα θα πρέπει να καταπίνεται αμέσως μετά την παρασκευή του.

Εάν είναι διαθέσιμα καψάκια Tamiflu μόνο των 75 mg, και χρειάζονται δόσεις των 30 mg και 45 mg, η παρασκευή εναιωρήματος Tamiflu περιλαμβάνει επιπρόσθετα στάδια. Μπορείτε να βρείτε αναλυτικές οδηγίες στο φύλλο οδηγιών χρήσης καψακίων Tamiflu στο «Παρασκευάζοντας υγρό

Tamiflu στο σπίτι».

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Tamiflu 30 mg σκληρά καψάκια

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg σκληρά καψάκια

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg σκληρά καψάκια

EU/1/02/222/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιουνίου 2002 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Μαΐου 2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tamiflu 6 mg/ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του ανασυσταμένου εναιωρήματος περιέχει oseltamivir phosphate ισοδύναμη με 6 mg oseltamivir.

Μία φιάλη ανασυσταμένου εναιωρήματος (65 ml) περιέχει 390 mg oseltamivir.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις:

5 ml εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 0,9 g σορβιτόλης.

7,5 ml εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 1,3 g σορβιτόλης.

10 ml εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 1,7 g σορβιτόλης.

12,5 ml εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 2,1 g σορβιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πόσιμο εναιώρημα Η κόνις είναι κοκκιώδης ή συσσωμάτωμα κόκκων, λευκού έως ελαφρά κίτρινου χρώματος.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της γρίπης

To Tamiflu ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των τελειόμηνων νεογνών που εμφανίζουν τυπικά συμπτώματα γρίπης, όταν ο ιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα. Έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα όταν η θεραπεία ξεκινά μέσα σε δύο ημέρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων.

Πρόληψη της γρίπης

-Πρόληψη κατόπιν έκθεσης με επαφή με κλινικά διαγνωσθέν περιστατικό γρίπης σε άτομα ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα όταν ο ιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα.

-Η κατάλληλη χρήση του Tamiflu για την πρόληψη της γρίπης θα πρέπει να προσδιορίζεται κατά περίπτωση από τις συνθήκες και τον πληθυσμό ο οποίος χρήζει προφύλαξης. Σε εξαιρετικές περιστάσεις (π.χ. στην περίπτωση που δεν ταυτίζονται τα στελέχη της κυκλοφορούσας γρίπης με αυτά του εμβολίου, και στην περίπτωση πανδημίας), θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη εποχική προφύλαξη σε άτομα ηλικίας ενός έτους ή μεγαλύτερα.

-Το Tamiflu ενδείκνυται για την πρόληψη της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους κατά τη διάρκεια μίας πανδημίας γρίπης (βλ. παράγραφο 5.2).

Το Tamiflu δεν είναι ένα υποκατάστατο του εμβολιασμού κατά της γρίπης.

Η χρήση αντιικών για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης θα πρέπει να προσδιορίζεται με βάση τις επίσημες συστάσεις. Για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με τη χρήση του oseltamivir για θεραπεία και προφύλαξη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ό,τι είναι γνωστό για τα χαρακτηριστικά των κυκλοφορούντων ιών της γρίπης, οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των φαρμάκων στη γρίπη για κάθε εποχή και η επίδραση της νόσου σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές και πληθυσμούς ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Τo εναιώρημα Tamiflu και τα σκληρά καψάκια Tamiflu είναι βιοϊσοδύναμες μορφές. Δόσεις των 75 mg μπορεί να χορηγούνται είτε

-ως ένα καψάκιο 75 mg ή

-ως ένα καψάκιο 30 mg συν ένα καψάκιο 45 mg ή

-μία δόση 30 mg συν μία δόση 45 mg εναιωρήματος.

Οι ενήλικες, έφηβοι ή τα παιδιά ( > 40 kg) που μπορούν να καταπιούν καψάκια μπορούν να λαμβάνουν κατάλληλες δόσεις Tamiflu καψάκια.

Θεραπεία

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει το συντομότερο δυνατό μέσα στις πρώτες δύο μέρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων της γρίπης.

Για εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) και για ενήλικες: H συνιστώμενη από στόματος δόση είναι 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως, για 5 ημέρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για βρέφη και παιδιά 1 έτους ή μεγαλύτερα: Η συνιστώμενη δόση του πόσιμου εναιωρήματος Tamiflu 6 mg/ml υποδεικνύεται στον παρακάτω πίνακα. Τα καψάκια Tamiflu 30 mg και 45 mg είναι διαθέσιμα ως εναλλακτικά στη συνιστώμενη δόση του εναιωρήματος Tamiflu 6 mg/ml.

Τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα προσαρμοσμένα με βάση το βάρος συνιστώνται σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 1έτους ή μεγαλύτερα:

Βάρος σώματος

Συνιστώμενη δόση για 5

Ποσότητα πόσιμου εναιωρήματος που

 

ημέρες

λαμβάνεται

10 kg έως 15 kg

30 mg δύο φορές ημερησίως

5 ml δύο φορές ημερησίως

> 15 kg έως 23 kg

45 mg δύο φορές ημερησίως

7,5 ml δύο φορές ημερησίως

> 23 kg έως 40 kg

60 mg δύο φορές ημερησίως

10 ml δύο φορές ημερησίως

> 40 kg

75 mg δύο φορές ημερησίως

12,5 ml δύο φορές ημερησίως

Παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg και τα οποία μπορούν να καταπιούν καψάκια, μπορούν να λάβουν αγωγή στη δοσολογία ενηλίκων των 75 mg καψακίων δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες εναλλακτικά της συνιστώμενης δόσης του εναιωρήματος Tamiflu.

Για βρέφη μικρότερα του 1 έτους: Η συνιστώμενη δόση θεραπείας για βρέφη ηλικίας 0 -12 μηνών είναι 3 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Αυτό βασίζεται σε φαρμακοκινητικά στοιχεία και στοιχεία ασφάλειας που υποδεικνύουν ότι αυτή η δόση σε βρέφη ηλικίας 0 -12 μηνών παρέχει συγκεντρώσεις προφαρμάκου και του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα, οι οποίες αναμένεται να είναι κλινικά αποτελεσματικές με συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).

Μία δοσιμετρική σύριγγα των 3 ml για από στόματος χορήγηση (με διαβάθμιση ανά 0,1 ml) θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για τη λήψη δόσης σε παιδιά ηλικίας 0 -12 μηνών που χρειάζονται 1 ml έως 3 ml

Tamiflu 6 mg/ml πόσιμο εναιώρημα. Για μεγαλύτερες δόσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η σύριγγα των 10 ml. Συνιστάται το ακόλουθο δοσολογικό σχήμα για τη θεραπεία βρεφών ηλικίας κάτω του

1 έτους:

Δοσολογικός πίνακας του οseltamivir για παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους: 3 mg/kg δύο φορές ημερησίως

Βάρος σώματος*

Συνιστώμενη δόση για 5 ημέρες

Ποσότητα

Μέγεθος δοσιμετρικής

 

 

πόσιμου

σύριγγας για χρήση

 

 

εναιωρήματος

 

 

 

που

 

 

 

λαμβάνεται

 

3 kg

9 mg δύο φορές ημερησίως

1,5 ml δύο φορές

3 ml

 

 

ημερησίως

 

3,5 kg

10,5 mg δύο φορές ημερησίως

1,8 ml δύο φορές

3 ml

 

 

ημερησίως

 

4 kg

12 mg δύο φορές ημερησίως

2,0 ml δύο φορές

3 ml

 

 

ημερησίως

 

4,5 kg

13,5 mg δύο φορές ημερησίως

2,3 ml δύο φορές

3 ml

 

 

ημερησίως

 

5 kg

15 mg δύο φορές ημερησίως

2,5 ml δύο φορές

3 ml

 

 

ημερησίως

 

5,5 kg

16,5 mg δύο φορές ημερησίως

2,8 ml δύο φορές

3 ml

 

 

ημερησίως

 

6 kg

18 mg δύο φορές ημερησίως

3,0 ml δύο φορές

3 ml

 

 

ημερησίως

 

> 6 - 7 kg

21 mg δύο φορές ημερησίως

3,5 ml δύο φορές

10 ml

 

 

ημερησίως

 

 

 

 

 

> 7 - 8 kg

24 mg δύο φορές ημερησίως

4,0 ml δύο φορές

10 ml

 

 

ημερησίως

 

> 8 - 9 kg

27 mg δύο φορές ημερησίως

4,5 ml δύο φορές

10 ml

 

 

ημερησίως

 

> 9 - 10 kg

30 mg δύο φορές ημερησίως

5,0 ml δύο φορές

10 ml

 

 

ημερησίως

 

*Ο πίνακας αυτός δεν προτίθεται να συμπεριλάβει όλα τα πιθανά βάρη γι’ αυτόν τον πληθυσμό.

Αυτή η δοσολογική σύσταση δεν προορίζεται για τα πρόωρα βρέφη, δηλαδή για εκείνα που έχουν μετεμμηνορροϊκή ηλικία μικρότερη των 36 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για αυτούς τους ασθενείς, στους οποίους διαφορετική δοσολογία μπορεί να απαιτηθεί λόγω της μη ωριμότητας των φυσιολογικών λειτουργιών.

Πρόληψη Πρόληψη κατόπιν έκθεσης

Για εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) και για ενήλικες: Η συνιστώμενη δόση για πρόληψη της γρίπης κατόπιν στενής επαφής με ένα επιμολυσμένο άτομο είναι 75 mg oseltamivir μία φορά την ημέρα για 10 ημέρες. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατό μέσα σε δύο ημέρες από την έκθεση σε ένα επιμολυσμένο άτομο.

Για βρέφη και παιδιά 1 έτους ή μεγαλύτερα: Τα καψάκια Tamiflu 30 mg και 45 mg είναι διαθέσιμα ως εναλλακτικά στη συνιστώμενη δόση του εναιωρήματος Tamiflu 6 mg/ml.

Η συνιστώμενη δόση πρόληψης κατόπιν έκθεσης του Tamiflu είναι:

Βάρος σώματος

Συνιστώμενη δόση για 10

Ποσότητα πόσιμου εναιωρήματος που

 

ημέρες

λαμβάνεται

10 kg έως 15 kg

30 mg μία φορά ημερησίως

5 ml μία φορά ημερησίως

> 15 kg έως 23 kg

45 mg μία φορά ημερησίως

7,5 ml μία φορά ημερησίως

> 23 kg έως 40 kg

60 mg μία φορά ημερησίως

10 ml μία φορά ημερησίως

> 40 kg

75 mg μία φορά ημερησίως

12,5 ml μία φορά ημερησίως

Παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg και τα οποία μπορούν να καταπιούν καψάκια, μπορούν να λάβουν προφύλαξη με ένα καψάκιο 75 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες εναλλακτικά της συνιστώμενης δόσης του εναιωρήματος Tamiflu.

Για βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους: Η συνιστώμενη δόση προφύλαξης για βρέφη κάτω των 12 μηνών κατά τη διάρκεια της εκδήλωσης πανδημίας γρίπης είναι η μισή από την ημερήσια δόση θεραπείας. Αυτό βασίζεται σε κλινικά στοιχεία σε παιδιά ηλικίας > 1 έτους και ενήλικες που δείχνουν ότι μία δόση προφύλαξης που ισοδυναμεί με μισή ημερήσια δόση θεραπείας είναι κλινικά αποτελεσματική για την πρόληψη της γρίπης (βλ. Παράγραφο 5.2 για την προσομοίωση της έκθεσης).

Σε περίπτωση πανδημίας, μία δοσιμετρική σύριγγα των 3 ml για από στόματος χορήγηση (με διαβάθμιση ανά 0,1 ml) θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για τη χορήγηση δόσης σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους που χρειάζονται 1 ml έως 3 ml πόσιμου εναιωρήματος Tamiflu 6 mg/ml. Για τις μεγαλύτερες δόσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η σύριγγα των 10 ml.

Τo ακόλουθo δοσολογικό σχήμα συνιστάται για τη θεραπεία σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους:

Δοσολογικός πίνακας του οseltamivir για παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους: 3 mg/kg μία φορά ημερησίως

Βάρος Σώματος*

Συνιστώμενη δόση

Ποσότητα πόσιμου

Μέγεθος δοσιμετρικής

 

για 10 ημέρες

εναιωρήματος που

σύριγγας για χρήση

 

 

λαμβάνεται

 

3 kg

9 mg μία φορά

1,5 ml μία φορά

3 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

3,5 kg

10,5 mg μία φορά

1,8 ml μία φορά

3 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

4 kg

12 mg μία φορά

2,0 ml μία φορά

3 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

4,5 kg

13,5 mg μία φορά

2,3 ml μία φορά

3 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

5 kg

15 mg μία φορά

2,5 ml μία φορά

3 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

5,5 kg

16,5 mg μία φορά

2,8 ml μία φορά

3 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

6 kg

18 mg μία φορά

3,0 ml μία φορά

3 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

> 6 - 7 kg

21 mg μία φορά

3,5 ml μία φορά

10 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

> 7 - 8 kg

24 mg μία φορά

4,0 ml μία φορά

10 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

> 8 - 9 kg

27 mg μία φορά

4,5 ml μία φορά

10 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

> 9 - 10 kg

30 mg μία φορά

5,0 ml μία φορά

10 ml

 

ημερησίως

ημερησίως

 

*Ο πίνακας αυτός δεν προτίθεται να συμπεριλαμβάνει όλα τα πιθανά βάρη γι’ αυτόν τον πληθυσμό.

Η δοσολογική σύσταση δεν προορίζεται για τα πρόωρα βρέφη, δηλαδή για εκείνα που έχουν μετεμμηνορροϊκή ηλικία μικρότερη των 36 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για αυτούς

τους ασθενείς, στους οποίους διαφορετική δοσολογία μπορεί να απαιτηθεί λόγω της μη ωριμότητας των φυσιολογικών λειτουργιών.

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα

Η πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερων των 12 ετών. Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και εφήβους για την πρόληψη της γρίπης κατά τη διάρκεια έξαρσης στην κοινότητα είναι 75 mg oseltamivir μία φορά την ημέρα για μέχρι και 6 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης ούτε για τη θεραπεία, ούτε για την πρόληψη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική διαταραχή.

Νεφρική δυσλειτουργία Θεραπεία της γρίπης: Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17

ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι συνιστώμενες δόσεις περιγράφονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

Κάθαρση κρεατινίνης

Συνιστώμενη δόση για θεραπεία

> 60 (ml/min)

75 mg δύο φορές ημερησίως

>30 έως 60 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή κάψουλες) δύο φορές ημερησίως

>10 έως 30 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή κάψουλες) μία φορά ημερησίως

≤ 10 (ml/min)

Δεν συνιστάται (μη διαθέσιμα δεδομένα)

Ασθενείς υπό αιμοκάθαρση

30 mg μετά την αιμοκάθαρση

Ασθενείς υπό περιτοναιοδιύλιση*

30 mg (εναιώρημα ή κάψουλες) μία φορά ημερησίως

*Τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες σε περιπατητικούς ασθενείς υπό συνεχή περιτοναιοδιύληση (CAPD), η κάθαρση της oseltamivir carboxylate αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποείται αυτοματοποιημένη περιτοναϊκή κάθαρση (APD). Η θεραπεία μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον αυτό κριθεί αναγκαίο από έναν νεφρολόγο.

Πρόληψη της γρίπης: Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

Κάθαρση κρεατινίνης

Συνιστώμενη δόση για θεραπεία

> 60 (ml/min)

75 mg μία φορά ημερησίως

>30 έως 60 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή κάψουλες) μία φορά ημερησίως

>10 έως 30 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή κάψουλες) κάθε δεύτερη ημέρα

≤ 10 (ml/min)

Δεν συνιστάται (μη διαθέσιμα δεδομένα)

Ασθενείς υπό αιμοκάθαρση

30 mg κάθε δεύτερη αιμοκάθαρση

Ασθενείς υπό περιτοναιοδιύλιση*

30 mg (εναιώρημα ή κάψουλες) μία φορά εβδομαδιαίως

*Τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες σε περιπατητικούς ασθενείς υπό συνεχή περιτοναιοδιύληση (CAPD), η κάθαρση της oseltamivir carboxylate αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποείται αυτοματοποιημένη περιτοναϊκή κάθαρση (APD). Η θεραπεία μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον αυτό κριθεί αναγκαίο από ένα νεφρολόγο.

Δεν είναι επαρκή τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά (ηλικίας 12 ετών και νεότερα) με νεφρική δυσλειτουργία ώστε να είναι δυνατό να δοθεί δοσολογική σύσταση.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης εκτός, αν ο ασθενής έχει αποδεδειγμένα μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Μεγαλύτερη διάρκεια εποχικής προφύλαξης μέχρι 12 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Για τη λήψη δόσης, παρέχεται στη συσκευασία μία δοσιμετρική σύριγγα των 3 ml και των 10 ml για από στόματος χορήγηση.

Συνιστάται το Tamiflu κόνις για πόσιμο εναιώρημα να παρασκευάζεται από έναν φαρμακοποιό πριν από τη διάθεσή του στον ασθενή (βλέπε παράγραφο 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το oseltamivir είναι αποτελεσματικό μόνο ενάντια στη νόσο που προκαλείται από τους ιούς της γρίπης. Δεν υπάρχει απόδειξη αποτελεσματικότητας του oseltamivir σε οποιαδήποτε νόσο που προκαλείται από άλλους παράγοντες εκτός από τους ιούς της γρίπης (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Tamiflu δεν είναι ένα υποκατάστατο του εμβολιασμού κατά της γρίπης. Η χρήση του Tamiflu δεν πρέπει να επηρεάζει την αξιολόγηση ατόμων για ετήσιο εμβολιασμό κατά της γρίπης. Η προστασία από τη γρίπη διαρκεί μόνο όσο χορηγείται το Tamiflu. Το Tamiflu θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης μόνο όταν αξιόπιστα επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι

οιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα.

Ηευαισθησία των κυκλοφορούντων στελεχών του ιού της γρίπης στο oseltamivir έχει βρεθεί ότι είναι σε υψηλό βαθμό μεταβλητή (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, οι συνταγογράφοι θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις πλέον πρόσφατες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των κυκλοφορούντων στελεχών στο oseltamivir για κάθε εποχή όταν αποφασίζουν να χορηγήσουν το

Tamiflu.

Σοβαρή συνυπάρχουσα κατάσταση Δεν υπάρχει καμία πληροφορία διαθέσιμη σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του

oseltamivir για ασθενείς σε οποιαδήποτε κατάσταση επαρκώς σοβαρή ή ασταθή που να απαιτεί την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir είτε στη θεραπεία είτε στην προφύλαξη της γρίπης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, δεν έχει σαφώς τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρδιακή /αναπνευστική νόσος

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στη θεραπεία ατόμων με χρόνια καρδιακή νόσο και / ή αναπνευστική νόσο δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών μεταξύ των ομάδων θεραπευτικής αγωγής και εικονικού φαρμάκου σ’ αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν προς το παρόν διαθέσιμα στοιχεία που να επιτρέπουν συνιστώμενη δοσολογία σε

πρόωρα βρέφη (< 36 εβδομάδες περίοδος κύησης).

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Συνιστάται προσαρμογή δόσης και για τη θεραπεία και για την πρόληψη σε εφήβους (ηλικίας 13 έως

17 ετών) και ενήλικες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν είναι επαρκή τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά (ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα) με νεφρική δυσλειτουργία ώστε να είναι δυνατό να δοθεί δοσολογική σύσταση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νευροψυχιατρικά συμβάματα

Νευροψυχιατρικά συμβάματα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια χορήγησης του Tamiflu σε ασθενείς με γρίπη, ιδιαίτερα στα παιδιά και στους εφήβους. Τέτοια συμβάματα έχουν εμφανιστεί επίσης σε ασθενείς με γρίπη χωρίς να τους έχει χορηγηθεί oseltamivir. Οι ασθενείς θα πρέπει να

παρακολουθούνται στενά για αλλαγές στη συμπεριφορά, και τα οφέλη και οι κίνδυνοι συνέχισης της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για κάθε ασθενή (βλ. παράγραφο 4.8).

Το φάρμακο αυτό περιέχει σορβιτόλη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Ησορβιτόλη ενδέχεται να έχει μία ήπια καθαρτική δράση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του oseltamivir, όπως η χαμηλή πρωτεϊνική δέσμευση και ο ανεξάρτητος από το CYP 450 και τα συστήματα της γλυκουρονιδάσης μεταβολισμός του (βλ. παράγραφο 5.2), υποδεικνύουν ότι είναι απίθανες οι κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω αυτών των μηχανισμών.

Προβενεσίδη Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης όταν χορηγείται συγχρόνως με προβενεσίδη σε ασθενείς με

φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης, ενός ισχυρού αναστολέα της ανιονικής οδού της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης, έχει ως αποτέλεσμα μία περίπου διπλάσια αύξηση στην έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη του oseltamivir.

Αμοξυκιλλίνη

Το oseltamivir δεν έχει κινητική αλληλεπίδραση με την αμοξυκιλλίνη, η οποία αποβάλλεται μέσω της ίδιας οδού υποδεικνύοντας ότι η αλληλεπίδραση με το oseltamivir σ’ αυτή την οδό είναι ασθενής.

Νεφρική απέκκριση Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να συμπεριλαμβάνουν

ανταγωνισμό για νεφρική σωληναριακή έκκριση, λόγω του γνωστού περιθωρίου ασφάλειας για τις περισσότερες από αυτές τις ουσίες, των χαρακτηριστικών αποβολής του δραστικού μεταβολίτη (σπειραματική διήθηση και ανιονική σωληναριακή έκκριση) και της ικανότητας απέκκρισης αυτών των οδών. Ωστόσο, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται oseltamivir σε άτομα όταν λαμβάνουν παράγοντες με στενό θεραπευτικό περιθώριο που εκκρίνονται ταυτόχρονα (π.χ. χλωροπροπαμίδη, μεθοτρεξάτη, φαινυλβουταζόνη).

Πρόσθετες πληροφορίες

Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του oseltamivir ή του κύριου μεταβολίτη όταν το oseltamivir χορηγείται συγχρόνως με παρακεταμόλη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, σιμετιδίνη, αντιόξινα (υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου και ανθρακικό ασβέστιο), ριμανταδίνη ή βαρφαρίνη (σε ασθενείς σταθεροποιημένους σε βαρφαρίνη και χωρίς γρίπη).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Ενώ δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη χρήση του oseltamivir σε έγκυες γυναίκες, έχουν συγκεντρωθεί στοιχεία για τη χρήση κατά την κύηση από μετεγκριτικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης (παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.1 «Θεραπεία της γρίπης σε έγκυες γυναίκες»· παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.2 για δεδομένα για την έκθεση σε έγκυες γυναίκες).

Αυτά τα στοιχεία σε συνδυασμό με μελέτες σε πειραματόζωα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Οι έγκυες γυναίκες μπορούν να λάβουν Tamiflu, εφόσον εξετάσουν τα διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας, την παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης και την κατάσταση της εγκύου γυναίκας.

Θηλασμός

Σε θηλάζοντα θηλυκά επίμυων, το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο γάλα. Πολύ περιορισμένα στοιχεία είναι διαθέσιμα όσον αφορά στα θηλάζοντα βρέφη που λαμβάνουν

oseltamivir και στην απέκκριση του oseltamivir στο μητρικό γάλα. Περιορισμένα στοιχεία κατέδειξαν ότι το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης ανιχνεύθηκαν στο μητρικό γάλα, ωστόσο τα επίπεδα ήταν χαμηλά, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε υποθεραπευτική δόση για το βρέφος. Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις πληροφορίες, την παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης και την κατάσταση της θηλάζουσας γυναίκας, η χορήγηση του oseltamivir μπορεί να εξετασθεί, όταν υπάρχουν σαφή δυνητικά οφέλη για τις θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα

Βάσει των προκλινικών δεδομένων, δεν υπάρχει καμία απόδειξη ότι το Tamiflu έχει επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Tamiflu δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η συνολική εικόνα ασφάλειας του Tamiflu βασίζεται σε δεδομένα από 6049 ενήλικες/εφήβους και 1473 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Tamiflu ή με εικονικό φάρμακο κατά της γρίπης, και σε δεδομένα από 3990 ενήλικες/εφήβους και 253 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν Tamiflu ή εικονικό φάρμακο/καμία θεραπεία για προφύλαξη από τη γρίπη σε κλινικές μελέτες. Επιπρόσθετα, 475 ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών, από τα οποία 10 με Tamiflu και 8 με εικονικό φάρμακο) έλαβαν Tamiflu ή εικονικό φάρμακο για προφύλαξη από τη γρίπη.

Σε ενήλικες/εφήβους, οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν ναυτία και έμετος στις μελέτες θεραπείας, και ναυτία στις μελέτες πρόληψης. Η πλειοψηφία αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αναφέρθηκαν σε μία μόνο περίσταση είτε την πρώτη είτε τη δεύτερη ημέρα λήψης της αγωγής και υποχώρησαν αυθόρμητα εντός 1-2 ημερών. Σε παιδιά, η συχνότερα αναφερθείσα ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν ο έμετος. Στην πλειοψηφία των ασθενών, αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν οδήγησαν σε διακοπή του Tamiflu.

Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν σπάνια αναφερθεί από τότε που κυκλοφορεί η οσελταμιβίρη: αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (κεραυνοβόλος ηπατίτιδα, διαταραχή ηπατικής λειτουργίας και ίκτερος), αγγειονευρωτικό οίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, γαστρεντερική αιμορραγία και νευροψυχιατρικές διαταραχές.

(Όσον αφορά τις νευροψυχιατρικές διαταραχές, βλέπε παράγραφο 4.4.)

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι ΑΕ που παρατίθενται στους παρακάτω πίνακες υπάγονται στις ακόλουθες κατηγορίες: Πολύ

συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες

(≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), και πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις προστίθενται στην αντίστοιχη κατηγορία στον πίνακα σύμφωνα με συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών.

Θεραπεία και πρόληψη γρίπης σε ενήλικες και εφήβους:

Σε μελέτες θεραπείας και πρόληψης σε ενήλικες/εφήβους, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίστηκαν πιο συχνά στη συνιστώμενη δόση (75 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες θεραπεία και 75 mg μία φορά ημερησίως για προφύλαξη έως 6 εβδομάδες), παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Το προφίλ ασφάλειας που αναφέρθηκε σε άτομα που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση του Tamiflu για προφύλαξη (75 mg μία φορά ημερησίως για μέχρι και 6 εβδομάδες) ήταν ποιοτικά παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες θεραπείας, παρά τη μεγαλύτερη διάρκεια της δοσολογίας στις μελέτες προφύλαξης.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες του Tamiflu για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε ενήλικες και εφήβους ή από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Βρογχίτιδα,

 

 

παρασιτώσεις

 

 

Έρπης απλός,

 

 

 

 

 

Ρινοφαρυγγίτιδα,

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις του

 

 

 

 

 

ανώτερου

 

 

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήματος,

 

 

 

 

 

Παραρρινολπίτι-

 

 

 

 

 

δα

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

 

Θρομβοπενία

αιμοποιητικού

 

 

 

 

 

και του

 

 

 

 

 

λεμφικού

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αντίδραση

Αναφυλακτικές

ανοσοποιητικού

 

 

 

υπερευαισθησίας

αντιδράσεις,

συστήματος

 

 

 

 

Αναφυλακτοειδείς

 

 

 

 

 

αντιδράσεις

Ψυχιατρικές

 

 

 

 

Διέγερση, Μη

διαταραχές

 

 

 

 

φυσιολογική

 

 

 

 

 

συμπεριφορά, Άγχος,

 

 

 

 

 

Σύγχυση,

 

 

 

 

 

Παραληρητική ιδέα,

 

 

 

 

 

Παραλήρημα,

 

 

 

 

 

Ψευδαίσθηση,

 

 

 

 

 

Εφιάλτες,

 

 

 

 

 

Αυτοτραυματισμός

Διαταραχές του

Κεφαλαλγία

 

Αϋπνία

Αλλοιωμένο

 

νευρικού

 

 

 

επίπεδο

 

συστήματος

 

 

 

συνείδησης,

 

 

 

 

 

Σπασμός

 

Οφθαλμικές

 

 

 

 

Οπτική διαταραχή

διαταραχές

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

 

 

Καρδιακή

 

διαταραχές

 

 

 

αρρυθμία

 

Διαταραχές του

 

 

Βήχας,

 

 

αναπνευστικού

 

 

Πονόλαιμος,

 

 

συστήματος, του

 

 

Ρινόρροια

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ναυτία

 

Έμετος, Κοιλιακό

 

Γαστρεντερική

γαστρεντερικού

 

 

άλγος (συμπ.

 

αιμορραγία,

 

 

 

άλγους άνω

 

Αιμορραγική

 

 

 

κοιλιακής

 

κολίτιδα

 

 

 

χώρας),

 

 

 

 

 

Δυσπεψία

 

 

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αυξημένα

Κεραυνοβόλος

ήπατος και των

 

 

 

ηπατικά ένζυμα

ηπατίτιδα, Ηπατική

χοληφόρων

 

 

 

 

ανεπάρκεια,

 

 

 

 

 

Ηπατίτιδα

Διαταραχές του

 

 

 

Έκζεμα,

Αγγειονευρωτικό

δέρματος και

 

 

 

Δερματίτιδα,

οίδημα, Πολύμορφο

του υποδόριου

 

 

 

Εξάνθημα,

ερύθημα, Σύνδρομο

ιστού

 

 

 

Κνίδωση

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

 

Τοξική επιδερμική

 

 

 

 

 

νεκρόλυση

Γενικές

 

 

Άλγος, Ζάλη

 

 

διαταραχές και

 

 

(συμπ. ιλίγγου),

 

 

καταστάσεις της

 

 

Κόπωση,

 

 

οδού χορήγησης

 

 

Πυρεξία,

 

 

 

 

 

Πόνος στα άκρα

 

 

 

 

 

 

 

 

Θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά:

Συνολικά 1473 παιδιά (συμπεριλαμβανομένων των κατά τα άλλα υγιών παιδιών ηλικίας 1-12 ετών και των ασθματικών παιδιών ηλικίας 6-12 ετών) συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες του oseltamivir για τη θεραπεία της γρίπης. Από αυτά, 851 παιδιά έλαβαν αγωγή με εναιώρημα oseltamivir. Συνολικά 158 παιδιά έλαβαν τη συνιστώμενη δόση του Tamiflu μία φορά την ημέρα σε μία μελέτη προφύλαξης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά (n = 99, σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 6 εβδομάδων (n = 49) και σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 12 εβδομάδων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (n = 10). Ο Πίνακας 2 δείχνει τις πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες του Tamiflu για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά (δοσολογία βάσει ηλικίας / βάρους [30 mg έως 75 mg μία φορά ημερησίως])

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

 

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Μέση ωτίτιδα

 

 

παρασιτώσεις

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Κεφαλαλγία

 

 

νευρικού

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Οφθαλμικές

 

 

Επιπεφυκίτιδα

 

 

διαταραχές

 

 

(συμπεριλαμβανομένων

 

 

 

 

 

κόκκινων ματιών,

 

 

 

 

 

οφθαλμικού εκκρίματος

 

 

 

 

 

και οφθαλμικού άλγους)

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Πόνος στα αυτιά

Διαταραχή

 

ωτός και του

 

 

 

τυμπανικής

 

λαβυρίνθου

 

 

 

μεμβράνης

 

Διαταραχές του

Βήχας, Ρινική

 

Ρινόρροια

 

 

αναπνευστικού

συμφόρηση

 

 

 

 

συστήματος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Έμετος

 

Κοιλιακό άλγος (συμπ.

 

 

γαστρεντερικού

 

 

άλγος άνω κοιλιακής

 

 

 

 

 

χώρας), Δυσπεψία,

 

 

 

 

 

Ναυτία

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Δερματίτιδα

 

δέρματος και

 

 

 

(συμπεριλαμβανο-

 

του υποδόριου

 

 

 

μένης αλλεργικής και

 

ιστού

 

 

 

ατοπικής

 

 

 

 

 

δερματίτιδας)

 

 

 

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του νευρικού συστήματος

Η γρίπη μπορεί να συσχετίζεται με μία ποικιλία νευρολογικών συμπτωμάτων και συμπτωμάτων συμπεριφοράς τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν συμβάματα όπως παραισθήσεις, παραλήρημα, και μη φυσιολογική συμπεριφορά, μερικά περιστατικά εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση. Αυτά τα συμβάματα μπορεί να εμφανιστούν με τη μορφή εγκεφαλίτιδας ή εγκεφαλοπάθειας αλλά μπορεί να εμφανιστούν χωρίς εμφανή βαριά νόσο.

Σε ασθενείς με γρίπη που λάμβαναν Tamiflu, υπήρξαν μετεγκριτικές αναφορές σπασμών και παραληρήματος (συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης, σύγχυση, μη φυσιολογική συμπεριφορά, παραληρήματα, ψευδαισθήσεις, διέγερση, άγχος, εφιάλτες), που σε πολύ λίγα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα αυτοτραυματισμό ή θανατηφόρο έκβαση. Αυτά τα συμβάματα αναφέρθηκαν πρωτίστως μεταξύ παιδιατρικών και εφήβων ασθενών και συχνά είχαν απότομη έναρξη και ταχεία υποχώρηση. Η συμβολή του Tamiflu σε αυτά τα συμβάματα είναι άγνωστη. Τέτοια νευροψυχιατρικά συμβάματα έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με γρίπη που δεν λάμβαναν Tamiflu.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Διαταραχές του ηπατοχολικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης ηπατίτιδας και αυξημένων ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς με νόσο ομοιάζουσα με γρίπη. Αυτά τα περιστατικά περιλαμβάνουν κεραυνοβόλο ηπατίτιδα με θανατηφόρο κατάληξη /ηπατική ανεπάρκεια.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός (Βρέφη μικρότερα του ενός έτους)

Σε δύο μελέτες για τον χαρακτηρισμό του προφίλ φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής και ασφάλειας της θεραπείας με oseltamivir σε 135 παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους που είχαν προσβληθεί από γρίπη, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο ανάμεσα στις ηλικιακές κοορτές, με τον έμετο, τη διάρροια και το εξάνθημα από τη χρήση πάνας να αποτελούν τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα (βλ. παράγραφο 5.2). Διατίθενται ανεπαρκή δεδομένα για τα βρέφη με ηλικία κύησης κάτω των 36 εβδομάδων.

Τα διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας του oseltamivir χορηγούμενου για τη θεραπεία της γρίπης σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους από προοπτικές και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης (οι οποίες περιελάμβαναν περισσότερα από 2400 βρέφη αυτής της ηλικίας), κατόπιν έρευνας σε επιδημιολογικές βάσεις δεδομένων και από μετεγκριτικές αναφορές υποδεικνύουν ότι η εικόνα ασφάλειας σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους είναι παρόμοια με την καθιερωμένη εικόνα ασφάλειας σε παιδιά ενός έτους και μεγαλύτερα.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή και/ή αναπνευστική νόσο

Ο πληθυσμός που συμμετείχε στις μελέτες θεραπείας της γρίπης αποτελείται από υγιείς κατά τα άλλα ενήλικες / εφήβους και ασθενείς «υψηλού κινδύνου» (ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών που συνδέονται με τη γρίπη, π.χ. ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή ή αναπνευστική νόσο). Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας στους ασθενείς «υψηλού κινδύνου» ήταν ποιοτικά παρόμοιο με αυτό των κατά τα άλλα υγιών ενηλίκων / εφήβων.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Σε μία μελέτη προφύλαξης 12 εβδομάδων σε 475 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών ηλικίας 1 έως 12 ετών και μεγαλύτερα, το προφίλ ασφάλειας 238 ασθενών που έλαβαν oseltamivir ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε κλινικές μελέτες προφύλαξης του Tamiflu.

Παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα

Σε γενικές γραμμές, η εικόνα ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα ήταν ποιοτικά παρόμοια με εκείνη των υγιών κατά τα άλλα παιδιών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Αναφορές υπερδοσολογίας με το Tamiflu έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία. Στην πλειοψηφία των αναφορών περιστατικών υπερδοσολογίας, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την υπερδοσολογία ήταν παρόμοιες στη φύση και στην κατανομή με αυτές που παρατηρήθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις του Tamiflu, που περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν είναι γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η υπερδοσολογία έχει αναφερθεί πιο συχνά στα παιδιά από ό,τι στους ενήλικες και στους εφήβους.

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την προετοιμασία του Tamiflu πόσιμο εναιώρημα και κατά τη χορήγηση των προϊόντων Tamiflu στα παιδιά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς νευραμινιδάσης Κωδικός ATC: J05AH02

Το oseltamivir phosphate είναι ένα προφάρμακο του δραστικού μεταβολίτη (oseltamivir carboxylate).

Ο δραστικός μεταβολίτης είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των ενζύμων neuraminidases (νευραμινιδάσες) του ιού της γρίπης, τα οποία είναι γλυκοπρωτεΐνες που ανευρίσκονται στην επιφάνεια του λοιμογόνου παράγοντα. Η δράση του ενζύμου νευραμινιδάση του ιού είναι σημαντική τόσο για την είσοδο του ιού σε μη μολυσμένα κύτταρα όσο και για την αποδέσμευση των πρόσφατα δημιουργηθέντων σωματιδίων του ιού από τα μολυσμένα κύτταρα και για την περαιτέρω εξάπλωση του λοιμογόνου ιού στο σώμα.

Το oseltamivir carboxylate αναστέλλει τις νευραμινιδάσες του ιού της γρίπης τύπου Α και Β in vitro. Το oseltamivir phosphate αναστέλλει τη λοίμωξη από τον ιό της γρίπης και την αναπαραγωγή αυτού in vitro. Το από στόματος χορηγούμενο oseltamivir αναστέλλει την αναπαραγωγή και την παθογένεση του ιού της γρίπης τύπου Α και Β in vivo σε μοντέλα πειραματόζωων με λοίμωξη από ιό γρίπης σε αντιικές εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που επιτεύχθηκαν στον άνθρωπο με 75 mg δύο φορές ημερησίως.

Η αντιική δραστικότητα του oseltamivir για τη γρίπη τύπου Α και Β υποστηρίχθηκε με πειραματικές μελέτες πρόκλησης σε υγιείς εθελοντές.

Οι τιμές IC50 (συγκέντρωση αναστολής του 50 % του ιικού φορτίου) του ενζύμου της νευραμινιδάσης για το oseltamivir για κλινικά απομονωθείσα γρίπη τύπου Α, κυμαίνονταν από 0,1 nM μέχρι 1,3 nM και για την γρίπη τύπου Β ήταν 2,6 nM. Σε δημοσιευμένες μελέτες έχουν παρατηρηθεί υψηλότερες τιμές IC50 για τη γρίπη τύπου Β, μέχρι και διάμεσης τιμής 8,5 nM.

Κλινικές μελέτες

Θεραπεία της λοίμωξης της γρίπης

Η ένδειξη βασίζεται σε κλινικές μελέτες φυσιολογικά εμφανιζόμενης γρίπης στις οποίες η επικρατούσα λοίμωξη ήταν γρίπη τύπου Α.

Το oseltamivir είναι αποτελεσματικό μόνο έναντι νόσων που προκαλούνται από τον ιό της γρίπης. Έτσι, παρουσιάζονται στατιστικές αναλύσεις μόνο για άτομα μολυσμένα με γρίπη. Στο γενικό σύνολο (pooled) του πληθυσμού της μελέτης θεραπείας, ο οποίος περιελάμβανε τόσο άτομα θετικά στον ιό της γρίπης όσο και άτομα αρνητικά στον ιό της γρίπης (ΙΤΤ) η βασική αποτελεσματικότητα μειώθηκε αναλογικά με τον αριθμό των αρνητικών στον ιό της γρίπης. Στο συνολικό πληθυσμό υπό θεραπεία, η λοίμωξη από γρίπη επιβεβαιώθηκε σε ποσοστό 67 % (εύρος 46 % μέχρι 74 %) των ασθενών που συγκεντρώθηκαν για να ενταχθούν. Από τα ηλικιωμένα άτομα, ποσοστό 64 % ήταν θετικό στον ιό της γρίπης και από αυτά με καρδιακή νόσο και / ή αναπνευστική νόσο, ποσοστό 62 % ήταν θετικό στον ιό της γρίπης. Σε όλες τις μελέτες θεραπείας φάσης ΙΙΙ, ασθενείς αναζητούνταν για ένταξη μόνο κατά τη διάρκεια της περιόδου στην οποία η γρίπη κυκλοφορούσε στην τοπική κοινότητα.

Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 13 ετών και μεγαλύτεροι: Ασθενείς ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν αν ανέφεραν μέσα σε 36 ώρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων, πυρετό ≥ 37,8ο C, συνοδευόμενο από ένα τουλάχιστον σύμπτωμα του αναπνευστικού (βήχα, ρινικά συμπτώματα ή πονόλαιμο) και τουλάχιστον ένα συστηματικό σύμπτωμα (μυαλγία, ρίγη / ιδρώτα, κακουχία, κόπωση ή κεφαλαλγία). Σε μία ανάλυση του γενικού συνόλου (pooled) όλων των θετικών στον ιό της γρίπης

ενηλίκων και εφήβων (Ν = 2.413) που εντάχθηκαν στις μελέτες θεραπείας, 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες μείωσαν τη διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου της γρίπης κατά περίπου μία ημέρα, από 5,2 ημέρες (95 % .Ε. 4,9 - 5,5 ημέρες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,

σε 4,2 ημέρες (95 % .Ε. 4,0 - 4,4 ημέρες; p ≤0,0001).

Η αναλογία των ατόμων που παρουσίασαν ειδικές επιπλοκές του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά μειώθηκε από 12,7 % (135/1.063) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 8,6 % (116/1.350) στην ομάδα πληθυσμού που έλαβε αγωγή με oseltamivir (p=0,0012).

Θεραπεία της γρίπης σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου: Η διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου της γρίπης σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών) και σε άτομα με χρόνια καρδιακή και / ή αναπνευστική νόσο που λάμβαναν 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες δεν μειώθηκε σημαντικά. Η συνολική διάρκεια του πυρετού μειώθηκε κατά μία ημέρα στις ομάδες που λάμβαναν αγωγή με oseltamivir. Στους θετικούς στον ιό της γρίπης ηλικιωμένους, το oseltamivir μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης ειδικών επιπλοκών του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά, από 19 % (52/268) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, σε

12 % (29/250) στον πληθυσμό που λάμβανε αγωγή με oseltamivir (p=0,0156).

Στους θετικούς στον ιό της γρίπης ασθενείς με χρόνια καρδιακή και / ή αναπνευστική νόσο η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά ήταν 17 % (22/133) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 14 % (16/118) στον πληθυσμό που έλαβε αγωγή με oseltamivir (p=0,5976).

Θεραπεία της γρίπης σε έγκυες γυναίκες: Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη χρήση του oseltamivir σε έγκυες γυναίκες, ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις από μετεγκριτικές μελέτες και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης, οι οποίες καταδεικνύουν όφελος από το τρέχον δοσολογικό σχήμα στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών αναφορικά με χαμηλότερη νοσηρότητα/θνησιμότητα. Αποτελέσματα από φαρμακοκινητικές αναλύσεις καταδεικνύουν μικρότερη έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη, ωστόσο δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τις έγκυες γυναίκες κατά την αγωγή θεραπείας της γρίπης ή προφύλαξης από γρίπη (βλ. παράγραφο 5.2, Φαρμακοκινητικές ιδιότητες, Ειδικοί πληθυσμοί).

Θεραπεία της γρίπης σε παιδιά: Σε μία μελέτη κατά τα άλλα, υγιών παιδιών (65 % θετικά στον ιό της γρίπης), ηλικίας 1 έως 12 ετών (μέσος όρος ηλικίας 5,3 έτη), τα οποία είχαν πυρετό (≥ 37,8ο C ) και, είτε βήχα, είτε οξεία ρινίτιδα, ποσοστό 67 % των θετικών στον ιό της γρίπης ασθενών ήταν μολυσμένο με ιό γρίπης τύπου Α και 33 % με ιό γρίπης τύπου Β. Η θεραπεία με oseltamivir που ξεκίνησε μέσα σε 48 ώρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων, μείωσε σημαντικά το χρόνο μέχρις ότου τα παιδιά να αναρρώσουν (οριζόμενος ως ο χρόνος που διαπιστώθηκε ταυτόχρονα ανάρρωση και ανακούφιση από πυρετό, βήχα και οξεία ρινίτιδα) κατά 1,5 ημέρες (95 % .Ε 0,6 - 2,2 ημέρες, p< 0,0001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το oseltamivir μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης οξείας μέσης ωτίτιδας από 26,5 % (53/200) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε 16 % (29/183) στην ομάδα παιδιών που έλαβαν αγωγή με oseltamivir (p=0,013).

Μία δεύτερη μελέτη ολοκληρώθηκε σε 334 παιδιά με άσθμα ηλικίας 6 έως 12 ετών εκ των οποίων 53,6 % ήταν θετικά στον ιό της γρίπης. Στην ομάδα που έλαβε αγωγή με oseltamivir η διάμεση τιμή διάρκειας της νόσου δεν μειώθηκε σημαντικά. Μέχρι την ημέρα 6 (τελευταία ημέρα θεραπείας) ο βιαίως εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) είχε αυξηθεί κατά 10,8 % στην ομάδα που ακολουθούσε θεραπεία με oseltamivir συγκριτικά με 4,7 % στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,0148) σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Tamiflu από μία ή περισσότερες υποομάδες παιδιατρικού πληθυσμού με γρίπη. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες στην παιδιατρική χρήση.

Η ένδειξη σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους βασίζεται σε παρεκβολή των δεδομένων αποτελεσματικότητας από παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και η συνιστώμενη δοσολογία βασίζεται σε στοιχεία φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης (βλ. Παράγραφο 5.2).

Θεραπεία της λοίμωξης γρίπης τύπου Β: Συνολικά, 15 % του θετικού στον ιό της γρίπης πληθυσμού μολύνθηκε με γρίπη τύπου Β, με τις αναλογίες να κυμαίνονται από 1 έως 33 % στις μεμονωμένες μελέτες. Η διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου σε άτομα με λοίμωξη γρίπης τύπου Β δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις μεμονωμένες μελέτες. Δεδομένα από 504 άτομα με λοίμωξη γρίπης τύπου Β συγκεντρώθηκαν από όλες τις μελέτες για ανάλυση. Το oseltamivir μείωσε το χρόνο μέχρι την ανακούφιση όλων των συμπτωμάτων κατά 0,7 ημέρες (95 % .Ε. 0,1-1,6 ημέρες; p=0,022) και τη διάρκεια του πυρετού (≥ 37,8oC), το βήχα και την οξεία ρινίτιδα κατά μία ημέρα (95 % .Ε. 0,4 - 1,7 ημέρες, p< 0,001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Πρόληψη της γρίπης

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στην πρόληψη νόσου από φυσιολογικά εμφανιζόμενη γρίπη έχει καταδειχθεί σε μία μελέτη πρόληψης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά και σε δύο εποχιακές μελέτες πρόληψης. Η βασική παράμετρος αποτελεσματικότητας για όλες αυτές τις μελέτες ήταν η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης. Η λοιμογόνος δύναμη της επιδημίας της γρίπης δεν είναι προβλέψιμη και ποικίλλει μέσα σε μία περιοχή και από περίοδο σε περίοδο, κι έτσι, ο απαιτούμενος αριθμός (ατόμων) που χρειάζεται να θεραπευθεί (Number Needed to Treat - NTT) ώστε να προληφθεί ένα περιστατικό νόσου γρίπης ποικίλλει.

Πρόληψη κατόπιν έκθεσης: Σε μία μελέτη σε άτομα που είχαν έλθει σε επαφή (12,6 % εμβολιασθέντες έναντι γρίπης) με ένα περιστατικό γρίπης (περιστατικό “δείκτης” - index case), ξεκίνησε η χορήγηση 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως, μέσα σε 2 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων στο περιστατικό “δείκτη” και συνεχίστηκε για επτά ημέρες. Η γρίπη επιβεβαιώθηκε σε 163 από τα 377 περιστατικά “δείκτες”. Το oseltamivir μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης των κλινικών συμπτωμάτων γρίπης που εμφανίστηκαν στα άτομα που ήλθαν σε επαφή με επιβεβαιωμένα περιστατικά γρίπης από 24/200 (12 %) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε 2/205 (1 %) στην ομάδα του oseltamivir (92 % μείωση, [95 % ΔΕ: 6-16, p ≤0,0001]). Ο απαιτούμνος αριθμός ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί για να προληφθεί ένα περιστατικό νόσου γρίπης (ΝΝΤ) μεταξύ των ατόμων που ήλθαν σε επαφή με πραγματικά περιστατικά γρίπης ήταν 10 (95 % .Ε. 9-12) και 16 (95 % ΔΕ 15 - 19) μεταξύ του συνολικού πληθυσμού (ΙΤΤ) ανεξαρτήτως της κατάστασης της λοίμωξης στο περιστατικό “δείκτη”.

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στην πρόληψη φυσικώς αποκτηθείσας νόσου γρίπης έχει καταδειχθεί σε μία μελέτη πρόληψης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά τα οποία περιελάμβαναν ενήλικες, εφήβους, και παιδιά ηλικίας 1 έως 12 ετών, τόσο ως περιστατικά δείκτες όσο και ως περιστατικά που έχουν έλθει σε επαφή ως μέλη της οικογένειας. Η πρωτεύουσα παράμετρος αποτελεσματικότητας γι’αυτή τη μελέτη ήταν η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης στα νοικοκυριά. Η προφύλαξη με oseltamivir διήρκεσε 10 ημέρες. Στο συνολικό πληθυσμό, υπήρχε μία μείωση στη συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης σε νοικοκυριά από 20 % (27/136) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 7 % (10/135) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (62,7 % μείωση, [95 % ΔΕ 26,0 - 81,2, p = 0,0042]). Στα νοικοκυριά με τα περιστατικά μόλυνσης με γρίπη-δείκτες, υπήρχε μία μείωση στη συχνότητα εμφάνισης της γρίπης από 26 % (23/89) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 11 % (9/84) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη

(58,5 % μείωση, [95 % ΔΕ 15,6 - 79,6, p = 0,0114]).

Σύμφωνα με την ανάλυση υποομάδας στα παιδιά ηλικίας 1 έως12 ετών, η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης μεταξύ παιδιών ήταν σημαντικά μειωμένη από 19 % (21/111) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 7 % (7/104) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (64,4 % μείωση, [95 % ΔΕ 15,8 - 85,0, p = 0,0188]). Μεταξύ των παιδιών τα οποία δεν διέσπειραν τον ιό πριν την έναρξη της αγωγής, η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης μειώθηκε από 21 % (15/70) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 4 % (2/47) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (80,1 % μείωση, [95 % .Ε. 22,0 - 94,9; P = 0,0206]). Ο απαιτούμενος αριθμός ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί για να προληφθεί ένα περιστατικό γρίπης (ΝΝΤ) για το συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό ήταν 9 (95 % ΔΕ 7 - 24) και 8 (95 % ΔΕ 6, άνω όριο μη εκτιμητέο) στο

συνολικό πληθυσμό (ΙΤΤ) και στα παιδιατρικά περιστατικά επαφής με περιστατικά δείκτες με λοίμωξη (ΙΤΤ ΙΙ), αντίστοιχα.

Πρόληψη της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους κατά τη διάρκεια πανδημίας:

Η πρόληψη κατά τη διάρκεια μίας πανδημίας γρίπης δεν έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιά ηλικίας 0-12 μηνών. Βλ. Παράγραφο 5.2 για τις λεπτομέρειες της προσομοίωσης της έκθεσης.

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα: Σε μία ενοποιημένη (pooled) ανάλυση δύο άλλων μελετών που διεξήχθησαν σε μη εμβολιασθέντες, κατά τα άλλα υγιείς ενήλικες, 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως χορηγούμενα για 6 εβδομάδες μείωσαν σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης των κλινικών συμπτωμάτων γρίπης από 25/519 (4,8 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 6/520 (1,2 %) στην ομάδα του oseltamivir (76 % μείωση, [95 % ΔΕ 1,6 – 5,7: p=0,0006]), κατά τη διάρκεια έξαρσης γρίπης στην κοινότητα. Η τιμή του ΝΝΤ σ’ αυτή τη μελέτη ήταν 28 (95 % .Ε. 24 - 50).

Σε μία μελέτη σε ηλικιωμένους σε οίκους νοσηλείας, όπου 80 % των συμμετεχόντων έλαβε εμβόλιο την περίοδο της μελέτης, η χορήγηση 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως για 6 εβδομάδες, μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης κλινικών συμπτωμάτων γρίπης από 12/272 (4,4 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 1/276 (0,4 %) στην ομάδα του oseltamivir (92 % μείωση [95 % ΔΕ 1,5 – 6,6), p = 0,0015]). Η τιμή του ΝΝΤ σ’ αυτή τη μελέτη ήταν 25 (95 % .Ε. 23 - 62).

Προφύλαξη από τη γρίπη σε ανοσοκοκατεσταλμένους ασθενείς: Μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη πραγματοποιήθηκε για την προφύλαξη από την εποχική γρίπη σε 475 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (388 ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων [195 με εικονικό φάρμακο, 193 με οσελταμιβίρη], 87 ασθενείς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων [43 με εικονικό φάρμακο, 44 με οσελταμιβίρη], κανένας ασθενής με άλλη κατάσταση ανοσοκαταστολής), συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών ηλικίας 1 έως 12 ετών. Το κύριο καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η συχνότητα εμφάνισης της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης όπως προσδιορίζεται με ιική καλλιέργεια και/ή τετραπλάσια αύξηση των αντισωμάτων έναντι της αιμοσυγκολλητίνης. Η συχνότητα εμφάνισης της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης ήταν 2.9% (7/238) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2,1% (5/237) στην ομάδα του oseltamivir (95% ΔΕ -2.3% - 4.1%, p = 0,772).

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αξιολόγησης της μείωσης του κινδύνου επιπλοκών.

Αντοχή στο oseltamivir

Κλινικές μελέτες: Ο κίνδυνος εμφάνισης ιών της γρίπης με μειωμένη ευαισθησία ή καθαρή αντοχή στο oseltamivir έχει εξεταστεί κατά τη διάρκεια επιχορηγούμενων από τη Roche κλινικών μελετών. Η ανάπτυξη του ανθεκτικού στο oseltamivir ιού κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν πιο συχνή στα παιδιά συγκριτικά με τους ενήλικες, με εύρος που κυμαινόταν από λιγότερο του 1% σε ενήλικες έως 18% σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους. Τα παιδιά που βρέθηκαν να είναι φορείς ανθεκτικού στο oseltamivir ιού σε γενικές γραμμές απέκκριναν τον ιό για μεγαλύτερη χρονική περίοδο συγκριτικά με τα άτομα με ευαίσθητο ιό. Ωστόσο, η αναδυόμενη από τη θεραπεία αντοχή στο oseltamivir δεν επηρέασε την ανταπόκριση στη θεραπεία και δεν προκάλεσε καμία παράταση των συμπτωμάτων γρίπης.

 

Ασθενείς με Ανθεκτικές Μεταλλάξεις (%)

Πληθυσμός Ασθενών

Φαινοτυπική

Γονο- και Φαινοτυπική

Ανάλυση*

Ανάλυση*

Ενήλικες και έφηβοι

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Παιδιά (1-12 ετών)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Βρέφη (<1 έτους)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

*Δεν διενεργήθηκε πλήρης γονοτυπική ανάλυση σε όλες τις μελέτες.

Δεν έχει αποδειχθεί η εμφάνιση φαρμακευτικής αντοχής που να συσχετίζεται με τη χρήση του Tamiflu στις κλινικές μελέτες πρόληψης της γρίπης κατόπιν έκθεσης που διενεργήθηκαν μέχρι σήμερα (7 ημέρες), πρόληψης της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε ομάδες νοικοκυριών (10 ημέρες) και

εποχικές (42 ημέρες) μελέτες πρόληψης σε άτομα με ανοσοεπάρκεια. Δεν παρατηρήθηκε αντοχή κατά τη διάρκεια μίας μελέτης προφύλαξης 12 εβδομάδων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Κλινικά στοιχεία και στοιχεία παρακολούθησης: Έχουν ανιχνευθεί in vitro φυσιολογικές μεταλλάξεις που σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στο oseltamivir σε ασθενείς στους οποίους απομονώθηκαν ιοί γρίπης τύπου Α και Β χωρίς έκθεση στο oseltamivir. Ανθεκτικά στελέχη απομονώθηκαν σε ασθενείς με ανοσοεπάρκεια και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με oseltamivir. Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς και μικρά παιδιά διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιού ανθεκτικού στο oseltamivir κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ιοί ανθεκτικοί στο oseltamivir, οι οποίοι απομονώθηκαν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με oseltamivir και εργαστηριακά στελέχη ιών της γρίπης ανθεκτικά στο oseltamivir έχουν βρεθεί να περιέχουν μεταλλάξεις στις νευραμινιδάσες Ν1 και Ν2. Οι μεταλλάξεις αντοχής έχουν την τάση να είναι εξειδικευμένες ως προς τον υπότυπο του ιού. Από το 2007 έχει ανιχνευθεί σποραδικά η φυσιολογικά εκδηλωθείσα αντοχή που σχετίζεται με τη μετάλλαξη H275Y στα στελέχη της εποχικής H1N1 γρίπης. Η ευαισθησία στο oseltamivir και η εξάπλωση τέτοιων ιών φαίνεται να ποικίλλουν εποχικά και γεωγραφικά. Το 2008, η H275Y βρέθηκε σε > 99% των κυκλοφορούντων στελεχών της γρίπης H1N1 στην Ευρώπη. Το 2009 η γρίπη H1N1 («γρίπη των χοίρων») ήταν σχεδόν ομοιόμορφα ευπαθής στο oseltamivir, με σποραδικές μόνο αναφορές αντοχής σε σχέση με θεραπευτική και προφυλακτική αγωγή.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικές Πληροφορίες

Απορρόφηση

Το oseltamivir απορροφάται εύκολα από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά την από στόματος χορήγηση oseltamivir phosphate (προφάρμακο) και μετατρέπεται εκτεταμένα από ηπατικές κυρίως εστεράσες στο δραστικό μεταβολίτη (oseltamivir carboxylate). Τουλάχιστον 75 % μίας από στόματος χορηγούμενης δόσης φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία σαν δραστικός μεταβολίτης. Η έκθεση στο προφάρμακο είναι μικρότερη από 5 % σε σχέση με το δραστικό μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο του προ-φαρμάκου όσο και του δραστικού μεταβολίτη είναι ανάλογες της δόσης και δεν επηρεάζονται από σύγχρονη χορήγηση με τροφή.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση του oseltamivir carboxylate είναι περίπου 23 λίτρα στους ανθρώπους, ένας όγκος ισοδύναμος με το εξωκυττάριο υγρό σώματος. Καθώς η δράση της νευραμινιδάσης είναι εξωκυτταρική, το oseltamivir carboxylate κατανέμεται σε όλα τα σημεία εξάπλωσης του ιού.

Η δέσμευση του oseltamivir carboxylate με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος είναι αμελητέα (περίπου 3 %).

Βιομετασχηματισμός

Το oseltamivir μεταβολίζεται εκτεταμένα σε oseltamivir carboxylate με εστεράσες που βρίσκονται κυρίως στο ήπαρ. Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι ούτε η oseltamivir ούτε ο δραστικός μεταβολίτης είναι ένα υπόστρωμα ή ένας αναστολέας, των κυριότερων ισομορφών του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν έχουν αναγνωριστεί συζεύξεις φάσης 2 καμίας από τις δύο ουσίες in vivo.

Αποβολή

Το oseltamivir αφού απορροφηθεί, αποβάλλεται κυρίως (> 90 %) με μετατροπή στο oseltamivir carboxylate. Δεν μεταβολίζεται περαιτέρω και αποβάλλεται στα ούρα. Οι κορυφαίες συγκεντρώσεις του oseltamivir carboxylate στο πλάσμα μειώνονται με χρόνο ημιζωής 6 έως 10 ώρες στα περισσότερα άτομα. Ο δραστικός μεταβολίτης αποβάλλεται εξ ολοκλήρου με νεφρική απέκκριση. Η νεφρική κάθαρση (18,8 l/h) υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (7,5 l/h) υποδεικνύοντας ότι πραγματοποιείται σωληναριακή έκκριση μαζί με σπειραματική διήθηση. Λιγότερο από 20 % μίας από στόματος χορηγούμενης ραδιοεπισημασμένης δόσης αποβάλλεται στα κόπρανα.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Βρέφη μικρότερα του 1 έτους: Η φαρμακοκινητική, η φαρμακοδυναμική και η ασφάλεια του Tamiflu έχουν αξιολογηθεί σε δύο μη ελεγχόμενες, ανοικτής επισήμανσης μελέτες, οι οποίες συμπεριέλαβαν παιδιά που έχουν προσβληθεί από γρίπη ηλικίας κάτω του ενός έτους (n=135). Ο ρυθμός της κάθαρσης του δραστικού μεταβολιτή, διορθωμένος για το σωματικό βάρος, μειώνεται με ηλικίες κάτω του ενός έτους. Οι εκθέσεις μεταβολίτη παρουσιάζουν επίσης μεγαλύτερες διακυμάνσεις στα βρέφη μικρότερης ηλικίας. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η έκθεση μετά από δόση 3 mg/kg σε βρέφη ηλικίας 0 -12 μηνών παρέχει εκθέσεις προφαρμάκου και μεταβολίτη, οι οποίες αναμένεται να είναι αποτελεσματικές με συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και ενήλικες που χρησιμοποιούν την εγκεκριμένη δόση (βλ. παραγράφους 4.1 και 4.2). Τα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν συνεπή με το θεμελιωμένο προφίλ ασφάλειας στα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας.

Δεν διατίθενται δεδομένα για βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους για την πρόληψη της γρίπης μετά από την έκθεση. Η πρόληψη κατά τη διάρκεια της επιδημίας της γρίπης στην κοινότητα δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Πρόληψη της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους κατά τη διάρκεια πανδημίας:

Η προσομοίωση της χορήγησης δόσης 3mg/kg μία φορά ημερησίως σε βρέφη ηλικίας <1 έτους καταδεικνύει έκθεση στο ίδιο εύρος ή υψηλότερη, συγκριτικά με αυτή της χορήγησης δόσης 75 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες. Η έκθεση δεν υπερβαίνει αυτή της αγωγής βρεφών ηλικίας <1 έτους (3 mg/kg δύο φορές ημερησίως) και αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας (βλ. Παράγραφο 4.8). Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες προφύλαξης σε βρέφη ηλικίας <1 έτους.

Βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα: Η φαρμακοκινητική του oseltamivir έχει αξιολογηθεί σε φαρμακοκινητικές μελέτες εφάπαξ δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως 16 ετών. Η φαρμακοκινητική επαναλαμβανόμενων δόσεων μελετήθηκε σε ένα μικρό αριθμό παιδιών που εντάχθηκαν σε μία μελέτη κλινικής αποτελεσματικότητας. Τα νεότερα σε ηλικία παιδιά απέβαλαν τόσο το προφάρμακο όσο και το δραστικό μεταβολίτη του ταχύτερα από τους ενήλικες, με αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση για μία χορηγούμενη δόση σε mg/kg. Δόσεις 2 mg/kg δίνουν εκθέσεις oseltamivir carboxylate συγκρίσιμες με αυτές που επιτυγχάνονται σε ενήλικες που λαμβάνουν μία εφάπαξ δόση 75 mg (περίπου 1 mg/kg). Η φαρμακοκινητική του oseltamivir σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 12 ετών ή μεγαλύτερα είναι παρόμοια με αυτή σε ενήλικες.

Ηλικιωμένοι

Η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 25 με 35 % υψηλότερη στους ηλικιωμένους (ηλικίας 65 έως 78 ετών) συγκριτικά με ενήλικες μικρότερους των 65 ετών στους οποίους χορηγήθηκαν συγκρίσιμες δόσεις oseltamivir. Οι χρόνοι ημιζωής που παρατηρήθηκαν στους ηλικιωμένους ήταν παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρήθηκαν σε νέους ενήλικες. Με βάση την έκθεση και την ανεκτικότητα στο φάρμακο, δεν απαιτούνται προσαρμογές δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς εκτός αν υπάρχει αποδεδειγμένα μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 60 ml/λεπτό) (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Χορήγηση 100 mg oseltamivir phosphate δύο φορές την ημέρα, για 5ημέρες, σε ασθενείς με ποικίλλους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας έδειξε ότι η έκθεση στο oseltamivir carboxylate είναι αντιστρόφως ανάλογη της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Για τη δοσολογία, βλ. παράγραφο 4.2.

Ηπατική δυσλειτουργία

Έχει διαπιστωθεί από in vitro μελέτες ότι η έκθεση στο oseltamivir δεν αναμένεται να αυξηθεί σημαντικά ούτε η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη αναμένεται να μειωθεί σημαντικά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Έγκυες Γυναίκες

Μία συγκεντρωτική ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού καταδεικνύει ότι το δοσολογικό σχήμα του Tamiflu που περιγράφεται στην Παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης, έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση (30% κατά μέσο όρο σε όλα τα τρίμηνα) στον ενεργό μεταβολίτη σε έγκυες γυναίκες συγκριτικά με μη έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η χαμηλότερη προβλεπόμενη έκθεση παραμένει πάνω από τις ανασταλτικές συγκεντρώσεις (τιμές IC95) και σε ένα θεραπευτικό επίπεδο για ένα εύρος στελεχών του ιού της γρίπης. Επιπρόσθετα, υπάρχουν ενδείξεις από μελέτες παρατήρησης, οι οποίες καταδεικνύουν όφελος από το τρέχον δοσολογικό σχήμα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Ως εκ τούτου, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τις έγκυες γυναίκες κατά τη θεραπεία ή προφύλαξη από γρίπη (βλ. παράγραφο 4.6, Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Τα αποτελέσματα από τις συμβατικές μελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά έδειξαν μία τάση δοσοεξαρτώμενης αύξησης της επίπτωσης κάποιων όγκων που είναι χαρακτηριστικοί για τα είδη των τρωκτικών που χρησιμοποιήθηκαν. Λαμβάνοντας υπόψη τα περιθώρια έκθεσης σε σχέση με την αναμενόμενη έκθεση κατά τη χρήση στον άνθρωπο, αυτά τα ευρήματα δεν μεταβάλλουν το λόγο οφέλους – κινδύνου του Tamiflu στις εγκεκριμένες του θεραπευτικές ενδείξεις.

Έχουν διεξαχθεί τερατολογικές μελέτες σε επίμυς και κονίκλους σε δόσεις μέχρι και 1.500 mg/kg/ ημέρα και 500 mg/kg/ ημέρα, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν αντιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου. Σε μία μελέτη γονιμότητας σε επίμυς χορήγηση δόσης μέχρι και 1.500 mg/kg/ημέρα δεν επέφερε ανεπιθύμητες ενέργειες σε κανένα από τα δύο φύλα. Σε προ- και μεταγεννητικές μελέτες σε επίμυς, σημειώθηκε παρατεταμένος τοκετός σε δόση 1.500 mg/kg/ημέρα: το περιθώριο ασφαλείας μεταξύ της έκθεσης στον άνθρωπο και της υψηλότερης μη-αποτελεσματικής δόσης

(500 mg/kg/ημέρα) σε επίμυς είναι 480-πλάσια για το oseltamivir και 44-πλάσια για το δραστικό μεταβολίτη αντίστοιχα. Η έκθεση των εμβρύων επίμυων και κονίκλων ήταν περίπου 15 με 20 % αυτής της μητέρας.

Σε θηλάζοντα θηλυκά επίμυων, το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο γάλα. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Προέκταση των δεδομένων που προέκυψαν από μελέτες σε πειραματόζωα, παρέχει εκτιμήσεις 0,01 mg/ημέρα και 0,3 mg/ημέρα για τις αντίστοιχες ουσίες.

Παρατηρήθηκε πιθανότητα δερματικής ευαισθητοποίησης στο oseltamivir σε μία δοκιμασία ‘‘μεγιστοποίησης’’ σε ινδικά χοιρίδια. Περίπου 50 % των πειραματοζώων που έλαβαν αγωγή με τη δραστική ουσία (μη διαμορφωμένη σε τελικό φαρμακευτικό προϊόν) εμφάνισαν ερύθημα κατόπιν αντίστοιχης χορήγησης. Ανιχνεύθηκε αναστρέψιμη ευερεθιστότητα των οφθαλμών των κονίκλων.

Ενώ οι πολύ υψηλές εφάπαξ από του στόματος δόσεις άλατος oseltamivir phosphate, οι οποίες εξετάσθηκαν μέχρι την υψηλότερη δόση (1.310 mg/kg), δεν προκάλεσαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες επίμυς, τέτοιες δόσεις είχαν τοξική δράση σε κουταβάκια επιμύων ηλικίας 7 ημερών, συμπεριλαμβανομένου και θανάτου. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε δόσεις των 657 mg/kg και υψηλότερες. Σε δόση των 500 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας αγωγής (δόση των 500 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη από την 7η ως και την 21η ημέρα μετά τον τοκετό).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σορβιτόλη (Ε420)

Νάτριο κιτρικό δισόξινο (Ε331[α]) Ξανθάνης κόμμι (Ε415)

Νάτριο βενζοϊκό (Ε211) Σακχαρίνη νατριούχος (Ε954) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Βελτιωτικό γεύσης μίγματος φρούτων (περιλαμβάνει μαλτοδεξτρίνες [αραβοσίτου], προπυλενογλυκόλη, αραβικό κόμμι Ε414 και πανομοιότυπες με φυσικές ουσίες - βελτιωτικά γεύσης [αποτελούμενο κυρίως από βελτιωτικό γεύσης μπανάνα, ανανάς και ροδάκινο]).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

Μετά την ανασύσταση, φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C για 10 ημέρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο

6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αδιαφανή γυάλινη φιάλη 100 ml (με βιδωτό πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, εξωτερικό τμήμα: πολυαιθυλένιο, εσωτερικό τμήμα: πολυπροπυλένιο, περίβλημα: πολυαιθυλένιο) με 13 γραμμάρια κόνεως για πόσιμο εναιώρημα, ένα πλαστικό εξάρτημα προσαρμογής (πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας), πλαστική δοσιμετρική σύριγγα των 3 ml (με διαβάθμιση ανά 0,1 ml) και μία δοσιμετρική σύριγγα των 10 ml (με διαβάθμιση ανά 0,5 ml) για από του στόματος χορήγηση (κύλινδρος σύριγγας και έμβολο: πολυπροπυλένιο, δακτύλιος σφράγισης με βάση τη σιλικόνη) και ένα πλαστικό κύπελλο μέτρησης (πολυπροπυλένιο).

Συσκευασία της μίας φιάλης.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Συνιστάται η ανασύσταση του πόσιμου εναιωρήματος Tamiflu να γίνεται από το φαρμακοποιό πριν από τη διάθεσή του στον ασθενή.

Μετά την ανασύσταση με 55 ml νερού, ο όγκος του προς χρήση πόσιμου εναιωρήματος επιτρέπει την ανάκτηση συνολικά 10 δόσεων 30 mg oseltamivir.

Προετοιμασία του πόσιμου εναιωρήματος

1.Χτυπήστε ελαφρά την κλειστή φιάλη αρκετές φορές, για να αναταραχθεί η κόνις.

2.Μετρήστε 55 ml νερού γεμίζοντας το κύπελλο μέτρησης μέχρι το ενδεδειγμένο σημείο (το κύπελλο μέτρησης συμπεριλαμβάνεται στο κουτί).

3.Προσθέστε και τα 55 ml νερού μέσα στη φιάλη, τοποθετήστε ξανά το πώμα και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για 15 δευτερόλεπτα.

4.Βγάλτε το πώμα και πιέστε το εξάρτημα προσαρμογής μέσα στο λαιμό της φιάλης.

5.Τοποθετήστε σφιχτά το πώμα πάνω στην κορυφή της φιάλης η οποία τώρα περιλαμβάνει το εξάρτημα προσαρμογής της φιάλης. Αυτό θα εξασφαλίσει ότι το εξάρτημα προσαρμογής έχει προσαρμοστεί στη σωστή θέση στη φιάλη.

Το Tamiflu κόνις για πόσιμο εναιώρημα θα έχει εμφάνιση αδιαφανούς και λευκού ως ελαφρά κίτρινου εναιωρήματος μετά την ανασύσταση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/02/222/005

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Νοεμβρίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Μαΐου 2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tamiflu 12 mg/ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του ανασυσταμένου εναιωρήματος περιέχει oseltamivir phosphate ισοδύναμη με 12 mg oseltamivir.

Μία φιάλη ανασυσταμένου εναιωρήματος (75ml) περιέχει 900 mg oseltamivir.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις:

30 mg εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 0,9 g σορβιτόλης.

45 mg εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 1,3 g σορβιτόλης.

60 mg εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 1,7 g σορβιτόλης.

75 mg εναιωρήματος oseltamivir αποδίδουν 2,1 g σορβιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πόσιμο εναιώρημα Η κόνις είναι κοκκιώδης ή συσσωμάτωμα κόκκων, λευκού έως ελαφρά κίτρινου χρώματος.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της γρίπης

To Tamiflu ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των τελειόμηνων νεογνών που εμφανίζουν τυπικά συμπτώματα γρίπης, όταν ο ιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα. Έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα όταν η θεραπεία ξεκινά μέσα σε δύο ημέρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων.

Πρόληψη της γρίπης

-Πρόληψη κατόπιν έκθεσης με επαφή με κλινικά διαγνωσθέν περιστατικό γρίπης σε άτομα ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα όταν ο ιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα.

-Η κατάλληλη χρήση του Tamiflu για την πρόληψη της γρίπης θα πρέπει να προσδιορίζεται κατά περίπτωση από τις συνθήκες και τον πληθυσμό, ο οποίος χρήζει προφύλαξης. Σε εξαιρετικές περιστάσεις (π.χ. στην περίπτωση που δεν ταυτίζονται τα στελέχη της κυκλοφορούσας γρίπης με αυτά του εμβολίου, και στην περίπτωση πανδημίας), θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη εποχική προφύλαξη σε άτομα ηλικίας ενός έτους ή μεγαλύτερα.

-Το Tamiflu ενδείκνυται για την πρόληψη της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους κατά τη διάρκεια μίας πανδημίας γρίπης (βλ. παράγραφο 5.2).

Το Tamiflu δεν είναι ένα υποκατάστατο του εμβολιασμού κατά της γρίπης.

Η χρήση αντιικών για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης θα πρέπει να προσδιορίζεται με βάση τις επίσημες συστάσεις. Για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με τη χρήση του oseltamivir για θεραπεία και προφύλαξη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ό,τι είναι γνωστό για τα χαρακτηριστικά των κυκλοφορούντων ιών της γρίπης, οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των

φαρμάκων στη γρίπη για κάθε εποχή και η επίδραση της νόσου σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές και πληθυσμούς ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Τo εναιώρημα Tamiflu και τα σκληρά καψάκια Tamiflu είναι βιοϊσοδύναμες μορφές. Δόσεις των 75 mg μπορεί να χορηγούνται είτε

-ως ένα καψάκιο 75 mg ή

-ως ένα καψάκιο 30 mg συν ένα καψάκιο 45 mg ή

-μία δόση 30 mg συν μία δόση 45 mg εναιωρήματος.

Οι ενήλικες, έφηβοι ή τα παιδιά ( > 40 kg) που μπορούν να καταπιούν καψάκια μπορούν να λαμβάνουν κατάλληλες δόσεις Tamiflu καψάκια.

Για βρέφη μικρότερα του 1 έτους: Αυτή η μορφή δεν είναι κατάλληλη για τη λήψη της δόσης σε βρέφη μικρότερα του 1 έτους. Για οδηγίες, βλέπε στις παρακάτω παραγράφους.

Θεραπεία

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει το συντομότερο δυνατό μέσα στις πρώτες δύο ημέρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων της γρίπης.

Για εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) και για ενήλικες: H συνιστώμενη από στόματος δόση είναι 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως, για 5 ημέρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για βρέφη και για παιδιά 1 έτους ή μεγαλύτερα : Η συνιστώμενη δόση του πόσιμου εναιωρήματος Tamiflu υποδεικνύεται στον παρακάτω πίνακα. Τα καψάκια Tamiflu 30 mg και 45 mg είναι διαθέσιμα ως εναλλακτικά στη συνιστώμενη δόση του εναιωρήματος Tamiflu.

Τα παρακάτω δοσολογικά σχήματα προσαρμοσμένα με βάση το βάρος συνιστώνται για τη θεραπεία των βρεφών και παιδιών ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερων:

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Κωδικός ATC: "J05AH02"

  • Ebilfumin - J05AH02

Βάρος Σώματος

Συνιστώμενη δόση για 5 ημέρες

10 kg έως 15 kg

30 mg δύο φορές ημερησίως

> 15 kg έως 23 kg

45 mg δύο φορές ημερησίως

> 23 kg έως 40 kg

60 mg δύο φορές ημερησίως

> 40 kg

75 mg δύο φορές ημερησίως

Παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg και τα οποία μπορούν να καταπιούν καψάκια, μπορούν να λάβουν αγωγή στη δοσολογία ενηλίκων των 75 mg καψακίων δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες εναλλακτικά της συνιστώμενης δόσης του εναιωρήματος Tamiflu.

Για βρέφη ηλικίας μικρότερα του 1 έτους: Αυτή η μορφή (Tamiflu 12 mg/ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα ) είναι ακατάλληλη καθώς η σύριγγα που παρέχεται στη συσκευασία (με διαβαθμίσεις

σε mg) δεν επιτρέπει κατάλληλες προσαρμογές στη δοσολογία και η χρήση συριγγών με διαβαθμίσεις σε ml ενδέχεται να οδηγήσει σε μη αποδεκτές ανακρίβειες στη δοσολογία. Ελλείψει του σκευάσματος του πόσιμου εναιωρήματος των 6 mg/ml, η παρασκευή του φαρμάκου στο φαρμακείο θα πρέπει κατά προτίμηση να χρησιμοποιείται. Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για τα καψάκια 30 mg, 45 mg και 75 mg (παράγραφο 6.6).

Πρόληψη Πρόληψη κατόπιν έκθεσης

Για εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) και για ενήλικες: Η συνιστώμενη δόση για πρόληψη της γρίπης κατόπιν στενής επαφής με ένα μολυσμένο άτομο είναι 75 mg oseltamivir μία φορά την ημέρα για 10

ημέρες. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατό μέσα σε δύο ημέρες από την έκθεση σε ένα μολυσμένο άτομο.

Για βρέφη και παιδιά 1 έτους ή μεγαλύτερα: Τα καψάκια Tamiflu 30 mg και 45 mg είναι διαθέσιμα ως εναλλακτικά στη συνιστώμενη δόση του εναιωρήματος Tamiflu.

Η συνιστώμενη δόση πρόληψης κατόπιν έκθεσης του Tamiflu είναι:

Βάρος σώματος

Συνιστώμενη δόση για 10 ημέρες

10 kg έως 15 kg

30 mg μία φορά ημερησίως

> 15 kg έως 23 kg

45 mg μία φορά ημερησίως

> 23 kg έως 40 kg

60 mg μία φορά ημερησίως

> 40 kg

75 mg μία φορά ημερησίως

Παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg και τα οποία μπορούν να καταπιούν καψάκια, μπορούν να λάβουν προφύλαξη με ένα καψάκιο 75 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες εναλλακτικά της συνιστώμενης δόσης του εναιωρήματος Tamiflu.

Για βρέφη μικρότερα του 1 έτους: Αυτή η μορφή (Tamiflu 12 mg/ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα ) είναι ακατάλληλη καθώς η σύριγγα που παρέχεται στη συσκευασία (με διαβαθμίσεις σε mg) δεν επιτρέπει κατάλληλες προσαρμογές στη δοσολογία και η χρήση συριγγών με διαβαθμίσεις σε ml ενδέχεται να οδηγήσει σε μη αποδεκτές ανακρίβειες στη δοσολογία. Ελλείψει κατάλληλης μορφής (πόσιμο εναιώρημα 6 mg/ml), η παρασκευή του φαρμάκου στο φαρμακείο θα πρέπει κατά προτίμηση να χρησιμοποιείται. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για τα καψάκια 30 mg, 45 mg και 75 mg (παράγραφο 4.2) .

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα

Η πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερων των 12 ετών. Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και εφήβους για την πρόληψη της γρίπης κατά τη διάρκεια έξαρσης στην κοινότητα είναι 75 mg oseltamivir μία φορά την ημέρα για μέχρι και 6 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης ούτε για τη θεραπεία, ούτε για την πρόληψη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική διαταραχή.

Νεφρική δυσλειτουργία Θεραπεία της γρίπης: Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17

ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι συνιστώμενες δόσεις περιγράφονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

Κάθαρση κρεατινίνης

Συνιστώμενη δόση για θεραπεία

> 60 (ml/min)

75 mg δύο φορές ημερησίως

> 30 έως 60 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) δύο φορές ημερησίως

> 10 έως 30 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) μία φορά ημερησίως

≤ 10 (ml/min)

Δεν συνιστάται (δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία)

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση

30 mg μετά από κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης

Ασθενείς σε περιτοναϊκή διύλιση*

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) εφάπαξ δόση

*Τα στοιχεία προέρχονται από μελέτες σε ασθενείς σε συνεχή μη νοσοκομειακή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η κάθαρση του oseltamivir carboxylate αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποιείται η μορφή της αυτοματοποιημένης περιτοναϊκής κάθαρσης (APD). Η μορφή της θεραπείας μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον κριθεί αναγκαίο από το νεφρολόγο.

Πρόληψη της γρίπης: Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

Κάθαρση κρεατινίνης

Συνιστώμενη δόση για πρόληψη

> 60 (ml/min)

75 mg μία φορά ημερησίως

> 30 έως 60 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) μία φορά ημερησίως

> 10 έως 30 (ml/min)

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) κάθε δεύτερη ημέρα

10 (ml/min)

Δεν συνιστάται (δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία)

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση

30 mg μετά από κάθε δεύτερη συνεδρία αιμοκάθαρσης

Ασθενείς σε περιτοναϊκή διύλιση*

30 mg (εναιώρημα ή καψάκια) μία φορά την εβδομάδα

*Τα στοιχεία προέρχονται από μελέτες σε ασθενείς σε συνεχή μη νοσοκομειακή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η κάθαρση του oseltamivir carboxylate αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποιείται η μορφή της αυτοματοποιημένης περιτοναϊκής κάθαρσης (APD). Η μορφή της θεραπείας μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον κριθεί αναγκαίο από το νεφρολόγο.

Δεν είναι επαρκή τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά (ηλικίας 12 ετών και νεότερα) με νεφρική δυσλειτουργία ώστε να είναι δυνατό να δοθεί δοσολογική σύσταση.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης εκτός, αν ο ασθενής έχει αποδεδειγμένα μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Μεγαλύτερη διάρκεια εποχικής προφύλαξης μέχρι 12 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Τρόπος χορήγησης Για τη λήψη δόσης, παρέχεται στη συσκευασία μία δοσιμετρική σύριγγα για χορήγηση από το στόμα

με διαβαθμίσεις στα 30 mg, 45 mg και 60 mg. Για την ακριβή λήψη δόσης, η δοσιμετρική σύριγγα που παρέχεται για χορήγηση από το στόμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά και μόνο (μία σύριγγα με ενδείξεις σε ml δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί).

Συνιστάται το Tamiflu κόνις για πόσιμο εναιώρημα να παρασκευασθεί από έναν φαρμακοποιό πριν από τη διάθεσή του στον ασθενή (βλέπε παράγραφο 6.6)

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το oseltamivir είναι αποτελεσματικό μόνο ενάντια στη νόσο που προκαλείται από τους ιούς της γρίπης. Δεν υπάρχει απόδειξη αποτελεσματικότητας του oseltamivir σε οποιαδήποτε νόσο που προκαλείται από άλλους παράγοντες εκτός από τους ιούς της γρίπης (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Tamiflu δεν είναι ένα υποκατάστατο του εμβολιασμού κατά της γρίπης. Η χρήση του Tamiflu δεν πρέπει να επηρεάζει την αξιολόγηση ατόμων για ετήσιο εμβολιασμό κατά της γρίπης. Η προστασία από τη γρίπη διαρκεί μόνο όσο χορηγείται το Tamiflu. Το Tamiflu θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης μόνο όταν αξιόπιστα επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι

οιός της γρίπης κυκλοφορεί στην κοινότητα.

Ηευαισθησία των κυκλοφορούντων στελεχών του ιού της γρίπης στο oseltamivir έχει βρεθεί ότι είναι σε υψηλό βαθμό μεταβλητή (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, οι συνταγογράφοι θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις πλέον πρόσφατες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία των κυκλοφορούντων στελεχών στο oseltamivir για κάθε εποχή όταν αποφασίζουν να χορηγήσουν το

Tamiflu.

Σοβαρή συνυπάρχουσα κατάσταση Δεν υπάρχει καμία πληροφορία διαθέσιμη σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του

oseltamivir για ασθενείς σε οποιαδήποτε κατάσταση επαρκώς σοβαρή ή ασταθή που να απαιτεί την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir είτε στη θεραπεία είτε στην προφύλαξη της γρίπης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, δεν έχει σαφώς τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρδιακή / αναπνευστική νόσος

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στη θεραπεία ατόμων με χρόνια καρδιακή νόσο και / ή αναπνευστική νόσο δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών μεταξύ των ομάδων θεραπευτικής αγωγής και εικονικού φαρμάκου σ’ αυτό τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν προς το παρόν διαθέσιμα στοιχεία που να επιτρέπουν συνιστώμενη δοσολογία σε

πρόωρα βρέφη (< 36 εβδομάδες περίοδος κύησης).

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Συνιστάται προσαρμογή δόσης και για τη θεραπεία και για την πρόληψη σε εφήβους (ηλικίας 13 έως

17 ετών) και ενήλικες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν είναι επαρκή τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά (ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα) με νεφρική δυσλειτουργία ώστε να είναι δυνατό να δοθεί δοσολογική σύσταση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νευροψυχιατρικά συμβάματα

Νευροψυχιατρικά συμβάματα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια χορήγησης του Tamiflu σε ασθενείς με γρίπη, ιδιαίτερα στα παιδιά και στους εφήβους. Τέτοια συμβάματα έχουν εμφανιστεί επίσης σε ασθενείς με γρίπη χωρίς να τους έχει χορηγηθεί oseltamivir. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αλλαγές στη συμπεριφορά, και τα οφέλη και οι κίνδυνοι συνέχισης της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για κάθε ασθενή (βλ. παράγραφο 4.8).

Το φάρμακο αυτό περιέχει σορβιτόλη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Η σορβιτόλη ενδέχεται να έχει μία ήπια καθαρτική δράση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του oseltamivir, όπως η χαμηλή πρωτεϊνική δέσμευση και ο ανεξάρτητος από το CYP450 και τα συστήματα της γλυκουρονιδάσης μεταβολισμός του (βλ. παράγραφο 5.2), υποδεικνύουν ότι είναι απίθανες οι κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω αυτών των μηχανισμών.

Προβενεσίδη Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης όταν χορηγείται συγχρόνως με προβενεσίδη σε ασθενείς με

φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης, ενός ισχυρού αναστολέα της ανιονικής οδού της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης, έχει ως αποτέλεσμα μία περίπου διπλάσια αύξηση στην έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη του oseltamivir.

Αμοξυκιλλίνη

Το oseltamivir δεν έχει κινητική αλληλεπίδραση με την αμοξυκιλλίνη, η οποία αποβάλλεται μέσω της ίδιας οδού υποδεικνύοντας ότι η αλληλεπίδραση με το oseltamivir σ’ αυτή την οδό είναι ασθενής.

Νεφρική απέκκριση Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να συμπεριλαμβάνουν

ανταγωνισμό για νεφρική σωληναριακή έκκριση, λόγω του γνωστού περιθωρίου ασφάλειας για τις περισσότερες από αυτές τις ουσίες, των χαρακτηριστικών αποβολής του δραστικού μεταβολίτη (σπειραματική διήθηση και ανιονική σωληναριακή έκκριση) και της ικανότητας απέκκρισης αυτών των οδών. Ωστόσο, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται oseltamivir σε άτομα όταν λαμβάνουν παράγοντες με στενό θεραπευτικό περιθώριο που εκκρίνονται ταυτόχρονα (π.χ. χλωροπροπαμίδη, μεθοτρεξάτη, φαινυλβουταζόνη).

Πρόσθετες πληροφορίες

Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του oseltamivir ή του κύριου μεταβολίτη όταν το oseltamivir χορηγείται συγχρόνως με παρακεταμόλη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, σιμετιδίνη, αντιόξινα (υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου και ανθρακικό ασβέστιο), ριμανταδίνη ή βαρφαρίνη (σε ασθενείς σταθεροποιημένους σε βαρφαρίνη και χωρίς γρίπη).

4.6Kύηση και γαλουχία

Κύηση

Ενώ δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη χρήση του oseltamivir σε έγκυες γυναίκες, έχουν συγκεντρωθεί στοιχεία για τη χρήση κατά την κύηση από μετεγκριτικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης (παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.1 «Θεραπεία της γρίπης σε έγκυες γυναίκες»· παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.2 για δεδομένα για την έκθεση σε έγκυες γυναίκες).

Αυτά τα στοιχεία σε συνδυασμό με μελέτες σε πειραματόζωα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Οι έγκυες γυναίκες μπορούν να λάβουν Tamiflu, εφόσον εξετάσουν τα διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας, την παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης και την κατάσταση της εγκύου γυναίκας.

Θηλασμός

Σε θηλάζοντα θηλυκά επίμυων, το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο γάλα. Πολύ περιορισμένα στοιχεία είναι διαθέσιμα όσον αφορά στα θηλάζοντα βρέφη που λαμβάνουν oseltamivir και στην απέκκριση του oseltamivir στο μητρικό γάλα. Περιορισμένα στοιχεία κατέδειξαν ότι το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης ανιχνεύθηκαν στο μητρικό γάλα, ωστόσο τα επίπεδα ήταν χαμηλά, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε υποθεραπευτική δόση για το βρέφος.Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις πληροφορίες, την παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης και την κατάσταση της θηλάζουσας γυναίκας, η χορήγηση του oseltamivir μπορεί να εξετασθεί, όταν υπάρχουν σαφή δυνητικά οφέλη για τις θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα

Βάσει των προκλινικών δεδομένων, δεν υπάρχει καμία απόδειξη ότι το Tamiflu έχει επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Tamiflu δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η συνολική εικόνα ασφάλειας του Tamiflu βασίζεται σε δεδομένα από 6049 ενήλικες/εφήβους και 1473 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Tamiflu ή με εικονικό φάρμακο κατά της γρίπης, και σε δεδομένα από 3990 ενήλικες/εφήβους και 253 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν Tamiflu ή εικονικό φάρμακο/καμία θεραπεία για προφύλαξη από τη γρίπη σε κλινικές μελέτες. Επιπρόσθετα, 475 ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών, από τα οποία 10 με Tamiflu και 8 με εικονικό φάρμακο) έλαβαν Tamiflu ή εικονικό φάρμακο για προφύλαξη από τη γρίπη.

Σε ενήλικες/εφήβους, οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν ναυτία και έμετος στις μελέτες θεραπείας, και ναυτία στις μελέτες πρόληψης. Η πλειοψηφία αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αναφέρθηκαν σε μία μόνο περίσταση είτε την πρώτη είτε τη δεύτερη ημέρα λήψης της αγωγής και υποχώρησαν αυθόρμητα εντός 1-2 ημερών. Σε παιδιά, η συχνότερα αναφερθείσα ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν ο έμετος. Στην πλειοψηφία των ασθενών, αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν οδήγησαν σε διακοπή του Tamiflu.

Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν σπάνια αναφερθεί από τότε που κυκλοφορεί η οσελταμιβίρη: αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (κεραυνοβόλος ηπατίτιδα, διαταραχή ηπατικής λειτουργίας και ίκτερος), αγγειονευρωτικό οίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, γαστρεντερική αιμορραγία και νευροψυχιατρικές διαταραχές.

(Όσον αφορά τις νευροψυχιατρικές διαταραχές, βλέπε παράγραφο 4.4.)

Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατίθενται στους παρακάτω πίνακες υπάγονται στις ακόλουθες

κατηγορίες: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις προστίθενται στην αντίστοιχη κατηγορία στον πίνακα σύμφωνα με συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών.

Θεραπεία και πρόληψη γρίπης σε ενήλικες και εφήβους:

Σε μελέτες θεραπείας και πρόληψης σε ενήλικες/εφήβους, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίστηκαν πιο συχνά στη συνιστώμενη δόση (75 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες θεραπεία και 75 mg μία φορά ημερησίως για προφύλαξη έως 6 εβδομάδες), παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Το προφίλ ασφαλείας που αναφέρθηκε σε άτομα που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση του Tamiflu για προφύλαξη (75 mg μία φορά ημερησίως για μέχρι και 6 εβδομάδες) ήταν ποιοτικά παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες θεραπείας, παρά τη μεγαλύτερη διάρκεια της δοσολογίας στις μελέτες προφύλαξης.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες του Tamiflu για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε ενήλικες και εφήβους ή από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Βρογχίτιδα,

 

 

παρασιτώσεις

 

 

Έρπης απλός,

 

 

 

 

 

Ρινοφαρυγγίτιδα,

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις του

 

 

 

 

 

ανώτερου

 

 

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

συστήματος,

 

 

 

 

 

Παραρρινολπί-

 

 

 

 

 

τιδα

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

 

Θρομβοπενία

αιμοποιητικού

 

 

 

 

 

και του

 

 

 

 

 

λεμφικού

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αντίδραση

Αναφυλακτικές

ανοσοποιητικού

 

 

 

υπερευαισθησίας

αντιδράσεις,

συστήματος

 

 

 

 

Αναφυλακτοειδείς

 

 

 

 

 

αντιδράσεις

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ψυχιατρικές

 

 

 

 

Διέγερση, Μη

διαταραχές

 

 

 

 

φυσιολογική

 

 

 

 

 

συμπεριφορά, Άγχος,

 

 

 

 

 

Σύγχυση,

 

 

 

 

 

Παραληρητική ιδέα,

 

 

 

 

 

Παραλήρημα,

 

 

 

 

 

Ψευδαίσθηση,

 

 

 

 

 

Εφιάλτες,

 

 

 

 

 

Αυτοτραυματισμός

Διαταραχές του

Κεφαλαλγία

 

Αϋπνία

Αλλοιωμένο

 

νευρικού

 

 

 

επίπεδο

 

συστήματος

 

 

 

συνείδησης,

 

 

 

 

 

Σπασμός

 

Οφθαλμικές

 

 

 

 

Οπτική διαταραχή

διαταραχές

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

 

 

Καρδιακή

 

διαταραχές

 

 

 

αρρυθμία

 

Διαταραχές του

 

 

Βήχας,

 

 

αναπνευστικού

 

 

Πονόλαιμος,

 

 

συστήματος, του

 

 

Ρινόρροια

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ναυτία

 

Έμετος, Κοιλιακό

 

Γαστρεντερική

γαστρεντερικού

 

 

άλγος (συμπ.

 

αιμορραγία,

 

 

 

άλγους άνω

 

Αιμορραγική

 

 

 

κοιλιακής

 

κολίτιδα

 

 

 

χώρας),

 

 

 

 

 

Δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Αυξημένα

Κεραυνοβόλος

ήπατος και των

 

 

 

ηπατικά ένζυμα

ηπατίτιδα, Ηπατική

χοληφόρων

 

 

 

 

ανεπάρκεια,

 

 

 

 

 

Ηπατίτιδα

Διαταραχές του

 

 

 

Έκζεμα,

Αγγειονευρωτικό

δέρματος και

 

 

 

Δερματίτιδα,

οίδημα, Πολύμορφο

του υποδόριου

 

 

 

Εξάνθημα,

ερύθημα, Σύνδρομο

ιστού

 

 

 

Κνίδωση

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

 

Τοξική επιδερμική

 

 

 

 

 

νεκρόλυση

Γενικές

 

 

Άλγος, Ζάλη

 

 

διαταραχές και

 

 

(συμπ. ιλίγγου),

 

 

καταστάσεις της

 

 

Κόπωση,

 

 

οδού χορήγησης

 

 

Πυρεξία,

 

 

 

 

 

Πόνος στα άκρα

 

 

 

 

 

 

 

 

Θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά:

Συνολικά 1473 παιδιά (συμπεριλαμβανομένων των κατά τα άλλα υγιών παιδιών ηλικίας 1-12 ετών και των ασθματικών παιδιών ηλικίας 6-12 ετών) συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες του oseltamivir για τη θεραπεία της γρίπης. Από αυτά, 851 παιδιά έλαβαν αγωγή με εναιώρημα oseltamivir. Συνολικά 158 παιδιά έλαβαν τη συνιστώμενη δόση του Tamiflu μία φορά την ημέρα σε μία μελέτη προφύλαξης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά (n = 99), σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 6 εβδομάδων (n = 49) και σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 12 εβδομάδων

σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (n = 10). Ο Πίνακας 2 δείχνει τις πλέον συχνά αναφερθείσες ΑΕ σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες του Tamiflu για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά (δοσολογία βάσει ηλικίας / βάρους [30 mg έως 75 mg μία φορά ημερησίως])

Κατηγορία

 

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βάσει συχνότητας

 

Οργάνου

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Συστήματος

 

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Μέση ωτίτιδα

 

 

παρασιτώσεις

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Κεφαλαλγία

 

 

νευρικού

 

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Οφθαλμικές

 

 

Επιπεφυκίτιδα

 

 

διαταραχές

 

 

(συμπεριλαμβανομένων

 

 

 

 

 

κόκκινων ματιών,

 

 

 

 

 

οφθαλμικού εκκρίματος

 

 

 

 

 

και οφθαλμικού άλγους)

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Πόνος στα αυτιά

Διαταραχή

 

ωτός και του

 

 

 

τυμπανικής

 

λαβυρίνθου

 

 

 

μεμβράνης

 

Διαταραχές του

Βήχας, Ρινική

 

Ρινόρροια

 

 

αναπνευστικού

συμφόρηση

 

 

 

 

συστήματος, του

 

 

 

 

 

θώρακα και του

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Έμετος

 

Κοιλιακό άλγος (συμπ.

 

 

γαστρεντερικού

 

 

άλγους άνω κοιλιακής

 

 

 

 

 

χώρας), Δυσπεψία,

 

 

 

 

 

Ναυτία

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Δερματίτιδα

 

δέρματος και

 

 

 

(συμπεριλαμβανομέ-

 

του υποδόριου

 

 

 

νης αλλεργικής και

 

ιστού

 

 

 

ατοπικής

 

 

 

 

 

δερματίτιδας)

 

 

 

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του νευρικού συστήματος

Η γρίπη μπορεί να συσχετίζεται με μία ποικιλία νευρολογικών συμπτωμάτων και συμπτωμάτων συμπεριφοράς που μπορεί να περιλαμβάνουν συμβάματα όπως παραισθήσεις, παραλήρημα, και μη φυσιολογική συμπεριφορά, που σε ορισμένα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα θανατηφόρο έκβαση. Τα συμβάματα αυτά μπορούν να εμφανιστούν με τη μορφή εγκεφαλίτιδας ή εγκεφαλοπάθειας αλλά μπορεί να εμφανιστούν χωρίς εμφανή βαριά νόσο.

Σε ασθενείς με γρίπη που λάμβαναν Tamiflu, υπήρξαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφορές σπασμών και παραληρήματος (συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης, σύγχυση, μη φυσιολογική συμπεριφορά, παραληρήματα, ψευδαισθήσεις, διέγερση, άγχος, εφιάλτες), που σε πολύ λίγα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα αυτοτραυματισμό ή θανατηφόρο έκβαση. Αυτά τα συμβάματα αναφέρθηκαν πρωτίστως μεταξύ παιδιατρικών και εφήβων ασθενών και συχνά είχαν απότομη έναρξη και ταχεία υποχώρηση. Η συμβολή του Tamiflu σε αυτά τα συμβάματα είναι άγνωστη. Τέτοια νευροψυχιατρικά συμβάματα έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με γρίπη που δεν λάμβαναν Tamiflu.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Διαταραχές του ηπατοχολικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης ηπατίτιδας και αυξημένων ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς με νόσο ομοιάζουσα με γρίπη. Αυτά τα περιστατικά περιλαμβάνουν κεραυνοβόλο ηπατίτιδα με θανατηφόρο κατάληξη / ηπατική ανεπάρκεια.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός (Βρέφη μικρότερα του ενός έτους)

Σε δύο μελέτες για τον χαρακτηρισμό του προφίλ φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής και ασφάλειας της θεραπείας με oseltamivir σε 135 παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους που είχαν προσβληθεί από γρίπη, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο ανάμεσα στις ηλικιακές κοορτές, με τον έμετο, τη διάρροια και το εξάνθημα από τη χρήση πάνας να αποτελούν τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα (βλ. παράγραφο 5.2). Διατίθενται ανεπαρκή δεδομένα για τα βρέφη με ηλικία κύησης κάτω των 36 εβδομάδων.

Τα διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας του oseltamivir χορηγούμενου για τη θεραπεία της γρίπης σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους από προοπτικές και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης (οι οποίες περιελάμβαναν περισσότερα από 2400 βρέφη αυτής της ηλικίας), κατόπιν έρευνας σε επιδημιολογικές βάσεις δεδομένων και από μετεγκριτικές αναφορές υποδεικνύουν ότι η εικόνα ασφάλειας σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους είναι παρόμοια με την καθιερωμένη εικόνα ασφάλειας σε παιδιά ενός έτους και μεγαλύτερα.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή και/ή αναπνευστική νόσο

Ο πληθυσμός που συμμετείχε στις μελέτες θεραπείας της γρίπης αποτελείται από υγιείς κατά τα άλλα ενήλικες / εφήβους και ασθενείς «υψηλού κινδύνου» (ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών που συνδέονται με τη γρίπη, π.χ. ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή ή αναπνευστική νόσο). Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας στους ασθενείς «υψηλού κινδύνου» ήταν ποιοτικά παρόμοιο με αυτό των κατά τα άλλα υγιών ενηλίκων / εφήβων.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Σε μία μελέτη προφύλαξης 12 εβδομάδων σε 475 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών ηλικίας 1 έως 12 ετών και μεγαλύτερα, το προφίλ ασφάλειας 238 ασθενών που έλαβαν oseltamivir ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε κλινικές μελέτες προφύλαξης του Tamiflu.

Παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα

Σε γενικές γραμμές, η εικόνα ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα ήταν ποιοτικά παρόμοια με εκείνη των υγιών κατά τα άλλα παιδιών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Αναφορές υπερδοσολογίας με το Tamiflu έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία. Στην πλειοψηφία των αναφορών περιστατικών υπερδοσολογίας, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την υπερδοσολογία ήταν παρόμοιες στη φύση και στην κατανομή με αυτές που παρατηρήθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις του Tamiflu, που περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν είναι γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η υπερδοσολογία έχει αναφερθεί πιο συχνά στα παιδιά από ότι στους ενήλικες και στους εφήβους.

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την προετοιμασία του Tamiflu πόσιμο εναιώρημα και κατά τη χορήγηση των προϊόντων Tamiflu στα παιδιά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς νευραμινιδάσης Κωδικός ATC: J05AH02

Το oseltamivir phosphate είναι ένα προφάρμακο του δραστικού μεταβολίτη (oseltamivir carboxylate).

Ο δραστικός μεταβολίτης είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των ενζύμων neuraminidases (νευραμινιδάσες) του ιού της γρίπης, τα οποία είναι γλυκοπρωτεΐνες που ανευρίσκονται στην επιφάνεια του λοιμογόνου παράγοντα. Η δράση του ενζύμου νευραμινιδάση του ιού είναι σημαντική τόσο για την είσοδο του ιού σε μη μολυσμένα κύτταρα όσο και για την αποδέσμευση των πρόσφατα δημιουργηθέντων σωματιδίων του ιού από τα μολυσμένα κύτταρα και για την περαιτέρω εξάπλωση του λοιμογόνου ιού στο σώμα.

Το oseltamivir carboxylate αναστέλλει τις νευραμινιδάσες του ιού της γρίπης τύπου Α και Β in vitro. Το oseltamivir phosphate αναστέλλει τη λοίμωξη από τον ιό της γρίπης και την αναπαραγωγή αυτού in vitro. Το από στόματος χορηγούμενο oseltamivir αναστέλλει την αναπαραγωγή και την παθογένεση του ιού της γρίπης τύπου Α και Β in vivo σε μοντέλα πειραματόζωων με λοίμωξη από ιό γρίπης σε αντιικές εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που επιτεύχθηκαν στον άνθρωπο με 75 mg δύο φορές ημερησίως.

Η αντιική δραστικότητα του oseltamivir για τη γρίπη τύπου Α και Β υποστηρίχθηκε με πειραματικές μελέτες πρόκλησης σε υγιείς εθελοντές.

Οι τιμές IC50 (συγκέντρωση αναστολής του 50 % του ιικού φορτίου) του ενζύμου της νευραμινιδάσης για το oseltamivir για κλινικά απομονωθείσα γρίπη τύπου Α, κυμαίνονταν από 0,1 nM μέχρι 1,3 nM και για την γρίπη τύπου Β ήταν 2,6 nM. Σε δημοσιευμένες μελέτες έχουν παρατηρηθεί υψηλότερες τιμές IC50 για τη γρίπη τύπου Β, μέχρι και διάμεσης τιμής 8,5 nM.

Κλινικές μελέτες:

Θεραπεία της λοίμωξης της γρίπης

Η ένδειξη βασίζεται σε κλινικές μελέτες φυσιολογικά εμφανιζόμενης γρίπης στις οποίες η επικρατούσα λοίμωξη ήταν γρίπη τύπου Α.

Το oseltamivir είναι αποτελεσματικό μόνο έναντι νόσων που προκαλούνται από τον ιό της γρίπης. Έτσι, παρουσιάζονται στατιστικές αναλύσεις μόνο για άτομα μολυσμένα με γρίπη. Στο γενικό σύνολο (pooled) του πληθυσμού της μελέτης θεραπείας, ο οποίος περιελάμβανε τόσο άτομα θετικά στον ιό της γρίπης όσο και άτομα αρνητικά στον ιό της γρίπης (ΙΤΤ) η βασική αποτελεσματικότητα μειώθηκε αναλογικά με τον αριθμό των αρνητικών στον ιό της γρίπης. Στο συνολικό πληθυσμό υπό θεραπεία, η λοίμωξη από γρίπη επιβεβαιώθηκε σε ποσοστό 67 % (εύρος 46 % μέχρι 74 %) των ασθενών που συγκεντρώθηκαν για να ενταχθούν. Από τα ηλικιωμένα άτομα, ποσοστό 64 % ήταν θετικό στον ιό της γρίπης και από αυτά με καρδιακή νόσο και / ή αναπνευστική νόσο, ποσοστό 62 % ήταν θετικό στον ιό της γρίπης. Σε όλες τις μελέτες θεραπείας φάσης ΙΙΙ, ασθενείς αναζητούνταν για ένταξη μόνο κατά τη διάρκεια της περιόδου στην οποία η γρίπη κυκλοφορούσε στην τοπική κοινότητα.

Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 13 ετών και μεγαλύτεροι: Ασθενείς ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν αν ανέφεραν μέσα σε 36 ώρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων, πυρετό ≥ 37,8ο C, συνοδευόμενο από ένα τουλάχιστον σύμπτωμα του αναπνευστικού (βήχα, ρινικά συμπτώματα ή πονόλαιμο) και τουλάχιστον ένα συστηματικό σύμπτωμα (μυαλγία, ρίγη / ιδρώτα, κακουχία, κόπωση

ή κεφαλαλγία). Σε μία ανάλυση του γενικού συνόλου (pooled) όλων των θετικών στον ιό της γρίπης ενηλίκων και εφήβων (Ν = 2.413) που εντάχθηκαν στις μελέτες θεραπείας, 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες μείωσαν τη διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου της γρίπης κατά περίπου μία ημέρα, από 5,2 ημέρες (95 % .Ε. 4,9 - 5,5 ημέρες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,

σε 4,2 ημέρες (95 % .Ε. 4,0 - 4,4 ημέρες; p ≤0,0001).

Η αναλογία των ατόμων που παρουσίασαν ειδικές επιπλοκές του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά μειώθηκε από 12,7 % (135/1.063) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 8,6 % (116/1.350) στην ομάδα πληθυσμού που έλαβε αγωγή με oseltamivir (p=0,0012).

Θεραπεία της γρίπης σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου: Η διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου της γρίπης σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών) και σε άτομα με χρόνια καρδιακή και / ή αναπνευστική νόσο που λάμβαναν 75 mg oseltamivir δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες δεν μειώθηκε σημαντικά. Η συνολική διάρκεια του πυρετού μειώθηκε κατά μία ημέρα στις ομάδες που λάμβαναν αγωγή με oseltamivir. Στους θετικούς στον ιό της γρίπης ηλικιωμένους, το oseltamivir μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης ειδικών επιπλοκών του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά, από 19 % (52/268) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, σε

12 % (29/250) στον πληθυσμό που λάμβανε αγωγή με oseltamivir (p=0,0156).

Στους θετικούς στον ιό της γρίπης ασθενείς με χρόνια καρδιακή και / ή αναπνευστική νόσο η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών του κατώτερου αναπνευστικού (κυρίως βρογχίτιδα) για τις οποίες απαιτήθηκε αγωγή με αντιβιοτικά ήταν 17 % (22/133) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 14 % (16/118) στον πληθυσμό που έλαβε αγωγή με oseltamivir (p=0,5976).

Θεραπεία της γρίπης σε έγκυες γυναίκες: Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη χρήση του oseltamivir σε έγκυες γυναίκες, ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις από μετεγκριτικές μελέτες και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης, οι οποίες καταδεικνύουν όφελος από το τρέχον δοσολογικό σχήμα στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών αναφορικά με χαμηλότερη νοσηρότητα/θνησιμότητα. Αποτελέσματα από φαρμακοκινητικές αναλύσεις καταδεικνύουν μικρότερη έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη, ωστόσο δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τις έγκυες γυναίκες κατά την αγωγή θεραπείας της γρίπης ή προφύλαξης από γρίπη (βλ. παράγραφο 5.2, Φαρμακοκινητικές ιδιότητες, Ειδικοί πληθυσμοί).

Θεραπεία της γρίπης σε παιδιά: Σε μία μελέτη κατά τα άλλα, υγιών παιδιών (65 % θετικά στον ιό της γρίπης), ηλικίας 1 έως 12 ετών (μέσος όρος ηλικίας 5,3 έτη), τα οποία είχαν πυρετό (≥ 37,8ο C ) και, είτε βήχα, είτε οξεία ρινίτιδα, ποσοστό 67 % των θετικών στον ιό της γρίπης ασθενών ήταν μολυσμένο με ιό γρίπης τύπου Α και 33 % με ιό γρίπης τύπου Β. Η θεραπεία με oseltamivir που ξεκίνησε μέσα σε 48 ώρες από την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων, μείωσε σημαντικά το χρόνο μέχρις ότου τα παιδιά να αναρρώσουν (οριζόμενος ως ο χρόνος που διαπιστώθηκε ταυτόχρονα ανάρρωση και ανακούφιση από πυρετό, βήχα και οξεία ρινίτιδα) κατά 1,5 ημέρες (95 % .Ε 0,6 - 2,2 ημέρες, p< 0,0001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το oseltamivir μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης οξείας μέσης ωτίτιδας από 26,5 % (53/200) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε 16 % (29/183) στην ομάδα παιδιών που έλαβαν αγωγή με oseltamivir (p=0,013).

Μία δεύτερη μελέτη ολοκληρώθηκε σε 334 παιδιά με άσθμα ηλικίας 6 έως 12 ετών εκ των οποίων 53,6 % ήταν θετικά στον ιό της γρίπης. Στην ομάδα που έλαβε αγωγή με oseltamivir η διάμεση τιμή διάρκειας της νόσου δεν μειώθηκε σημαντικά. Μέχρι την ημέρα 6 (τελευταία ημέρα θεραπείας) ο βιαίως εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) είχε αυξηθεί κατά 10,8 % στην ομάδα που ακολουθούσε θεραπεία με oseltamivir συγκριτικά με 4,7 % στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,0148) σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Tamiflu από μία ή περισσότερες υποομάδες παιδιατρικού πληθυσμού με γρίπη. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες στην παιδιατρική χρήση.

Η ένδειξη σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους βασίζεται σε παρεκβολή των δεδομένων αποτελεσματικότητας από παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και η συνιστώμενη δοσολογία βασίζεται σε στοιχεία φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης (βλ. Παράγραφο 5.2).

Θεραπεία της λοίμωξης γρίπης τύπου Β: Συνολικά, 15 % του θετικού στον ιό της γρίπης πληθυσμού μολύνθηκε με γρίπη τύπου Β, με τις αναλογίες να κυμαίνονται από 1 έως 33 % στις μεμονωμένες μελέτες. Η διάμεση τιμή της διάρκειας της νόσου σε άτομα με λοίμωξη γρίπης τύπου Β δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις μεμονωμένες μελέτες. Δεδομένα από 504 άτομα με λοίμωξη γρίπης τύπου Β συγκεντρώθηκαν από όλες τις μελέτες για ανάλυση.

Το oseltamivir μείωσε το χρόνο μέχρι την ανακούφιση όλων των συμπτωμάτων κατά 0,7 ημέρες (95 % .Ε. 0,1-1,6 ημέρες; p=0,022) και τη διάρκεια του πυρετού (≥ 37,8oC), το βήχα και την οξεία ρινίτιδα κατά μία ημέρα (95 % .Ε. 0,4 - 1,7 ημέρες, p< 0,001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Πρόληψη της γρίπης

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στην πρόληψη νόσου από φυσιολογικά εμφανιζόμενη γρίπη έχει καταδειχθεί σε μία μελέτη πρόληψης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά και σε δύο εποχιακές μελέτες πρόληψης. Η βασική παράμετρος αποτελεσματικότητας για όλες αυτές τις μελέτες ήταν η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης. Η λοιμογόνος δύναμη της επιδημίας της γρίπης δεν είναι προβλέψιμη και ποικίλλει μέσα σε μία περιοχή και από περίοδο σε περίοδο, κι έτσι, ο απαιτούμενος αριθμός (ατόμων) που χρειάζεται να θεραπευθεί (Number Needed to Treat - NTT) ώστε να προληφθεί ένα περιστατικό νόσου γρίπης ποικίλλει.

Πρόληψη κατόπιν έκθεσης: Σε μία μελέτη σε άτομα που είχαν έλθει σε επαφή (12,6 % εμβολιασθέντες έναντι γρίπης) με ένα περιστατικό γρίπης (περιστατικό “δείκτης” - index case), ξεκίνησε η χορήγηση 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως, μέσα σε 2 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων στο περιστατικό “δείκτη” και συνεχίστηκε για επτά ημέρες. Η γρίπη επιβεβαιώθηκε σε 163 από τα 377 περιστατικά “δείκτες”. Το oseltamivir μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης των κλινικών συμπτωμάτων γρίπης που εμφανίστηκαν στα άτομα που ήλθαν σε επαφή με επιβεβαιωμένα περιστατικά γρίπης από 24/200 (12 %) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε 2/205 (1 %) στην ομάδα του oseltamivir (92 % μείωση, [95 % ΔΕ: 6-16, p ≤0,0001]). Ο απαιτούμενος αριθμός ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί για να προληφθεί ένα περιστατικό νόσου γρίπης (ΝΝΤ) μεταξύ των ατόμων που ήλθαν σε επαφή με πραγματικά περιστατικά γρίπης ήταν 10 (95 % .Ε. 9-12) και 16 (95 % ΔΕ 15 - 19) μεταξύ του συνολικού πληθυσμού (ΙΤΤ) ανεξαρτήτως της κατάστασης της λοίμωξης στο περιστατικό “δείκτη”.

Η αποτελεσματικότητα του oseltamivir στην πρόληψη φυσικώς αποκτηθείσας νόσου γρίπης έχει αποδειχθεί σε μία μελέτη πρόληψης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά τα οποία περιελάμβαναν ενήλικες, εφήβους, και παιδιά ηλικίας 1 έως 12 ετών, τόσο ως περιστατικά δείκτες όσο και ως περιστατικά που έχουν έλθει σε επαφή ως μέλη της οικογένειας. Η πρωτεύουσα παράμετρος αποτελεσματικότητας γι’αυτή τη μελέτη ήταν η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης στα νοικοκυριά. Η προφύλαξη με oseltamivir διήρκεσε 10 ημέρες. Στο συνολικό πληθυσμό, υπήρχε μία μείωση στη συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης σε νοικοκυριά από 20 % (27/136) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 7 % (10/135) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (62,7 % μείωση, [95 % ΔΕ 26,0 - 81,2, p = 0,0042]). Στα νοικοκυριά με τα περιστατικά μόλυνσης με γρίπη-δείκτες, υπήρχε μία μείωση στη συχνότητα εμφάνισης της γρίπης από 26 % (23/89) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 11 % (9/84) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη

(58,5 % μείωση, [95 % ΔΕ 15,6 - 79,6, p = 0,0114]).

Σύμφωνα με την ανάλυση υποομάδας στα παιδιά ηλικίας 1 έως12 ετών, η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης μεταξύ παιδιών ήταν σημαντικά μειωμένη από 19 % (21/111) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 7 % (7/104) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (64,4 % μείωση, [95 % ΔΕ 15,8 - 85,0, p = 0,0188]). Μεταξύ των παιδιών τα οποία δεν διέσπειραν τον ιό πριν την έναρξη της αγωγής, η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης μειώθηκε από 21 % (15/70) στην ομάδα που δεν έλαβε πρόληψη σε 4 % (2/47) στην ομάδα που έλαβε πρόληψη (80,1 % μείωση, [95 % .Ε. 22,0 - 94,9; P = 0,0206]). Ο απαιτούμενος αριθμός ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί για να προληφθεί ένα περιστατικό γρίπης (ΝΝΤ) για το συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό ήταν 9 (95 % ΔΕ 7 - 24) και 8 (95 % ΔΕ 6, άνω όριο μη εκτιμητέο) στο

συνολικό πληθυσμό (ΙΤΤ) και στα παιδιατρικά περιστατικά επαφής με περιστατικά δείκτες με λοίμωξη (ΙΤΤ ΙΙ), αντίστοιχα.

Πρόληψη κατά τη διάρκεια επιδημίας γρίπης στην κοινότητα: Σε μία ενοποιημένη (pooled) ανάλυση δύο άλλων μελετών που διεξήχθησαν σε μη εμβολιασθέντες, κατά τα άλλα υγιείς ενήλικες, 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως χορηγούμενα για 6 εβδομάδες μείωσαν σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης των κλινικών συμπτωμάτων γρίπης από 25/519 (4,8 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 6/520 (1,2 %) στην ομάδα του oseltamivir (76 % μείωση, [95 % ΔΕ 1,6 – 5,7: p=0,0006]), κατά τη διάρκεια έξαρσης γρίπης στην κοινότητα. Η τιμή του ΝΝΤ σ’ αυτή τη μελέτη ήταν 28 (95 % .Ε. 24 - 50).

Σε μία μελέτη σε ηλικιωμένους σε οίκους νοσηλείας, όπου 80 % των συμμετεχόντων έλαβε εμβόλιο την περίοδο της μελέτης, η χορήγηση 75 mg oseltamivir μία φορά ημερησίως για 6 εβδομάδες, μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης κλινικών συμπτωμάτων γρίπης από 12/272 (4,4 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 1/276 (0,4 %) στην ομάδα του oseltamivir (92 % μείωση [95 % ΔΕ 1,5 – 6,6), p = 0,0015]). Η τιμή του ΝΝΤ σ’ αυτή τη μελέτη ήταν 25 (95 % .Ε. 23 - 62).

Προφύλαξη από τη γρίπη σε ανοσοκοκατεσταλμένους ασθενείς: Μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη πραγματοποιήθηκε για την προφύλαξη από την εποχική γρίπη σε 475 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (388 ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων [195 με εικονικό φάρμακο, 193 με οσελταμιβίρη], 87 ασθενείς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων [43 με εικονικό φάρμακο, 44 με οσελταμιβίρη], κανένας ασθενής με άλλη κατάσταση ανοσοκαταστολής), συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών ηλικίας 1 έως 12 ετών. Το κύριο καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η συχνότητα εμφάνισης της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης όπως προσδιορίζεται με ιική καλλιέργεια και/ή τετραπλάσια αύξηση των αντισωμάτων έναντι της αιμοσυγκολλητίνης. Η συχνότητα εμφάνισης της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης κλινικής γρίπης ήταν 2.9% (7/238) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2.1% (5/237) στην ομάδα του oseltamivir (95% ΔΕ -2.3% - 4.1%, p = 0.772).

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αξιολόγησης της μείωσης του κινδύνου επιπλοκών.

Αντοχή στο oseltamivir

Κλινικές μελέτες: Ο κίνδυνος εμφάνισης ιών της γρίπης με μειωμένη ευαισθησία ή καθαρή αντοχή στο oseltamivir έχει εξεταστεί κατά τη διάρκεια επιχορηγούμενων από τη Roche κλινικών μελετών. Η ανάπτυξη του ανθεκτικού στο oseltamivir ιού κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν πιο συχνή στα παιδιά συγκριτικά με τους ενήλικες, με εύρος που κυμαινόταν από λιγότερο του 1% σε ενήλικες έως 18% σε βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους. Τα παιδιά που βρέθηκαν να είναι φορείς ανθεκτικού στο oseltamivir ιού σε γενικές γραμμές απέκκριναν τον ιό για μεγαλύτερη χρονική περίοδο συγκριτικά με τα άτομα με ευαίσθητο ιό. Ωστόσο, η αναδυόμενη από τη θεραπεία αντοχή στο oseltamivir δεν επηρέασε την ανταπόκριση στη θεραπεία και δεν προκάλεσε καμία παράταση των συμπτωμάτων γρίπης.

 

Ασθενείς με Ανθεκτικές Μεταλλάξεις (%)

Πληθυσμός Ασθενών

Φαινοτυπική

Γονο- και Φαινοτυπική

Ανάλυση*

Ανάλυση*

Ενήλικες και έφηβοι

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Παιδιά (1-12 ετών)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Βρέφη (<1 έτους)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

*Δεν διενεργήθηκε πλήρης γονοτυπική ανάλυση σε όλες τις μελέτες.

Δεν έχει αποδειχθεί η εμφάνιση φαρμακευτικής αντοχής που να συσχετίζεται με τη χρήση του Tamiflu στις κλινικές μελέτες πρόληψης της γρίπης κατόπιν έκθεσης που διενεργήθηκαν μέχρι σήμερα (7 ημέρες), πρόληψης της γρίπης κατόπιν έκθεσης σε ομάδες νοικοκυριών (10 ημέρες) και εποχικές (42 ημέρες) μελέτες πρόληψης σε άτομα με ανοσοεπάρκεια. Δεν παρατηρήθηκε αντοχή κατά τη διάρκεια μίας μελέτης προφύλαξης 12 εβδομάδων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Κλινικά στοιχεία και στοιχεία παρακολούθησης: Έχουν ανιχνευθεί in vitro φυσιολογικές μεταλλάξεις που σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στο oseltamivir σε ασθενείς στους οποίους απομονώθηκαν ιοί γρίπης τύπου Α και Β χωρίς έκθεση στο oseltamivir. Ανθεκτικά στελέχη απομονώθηκαν σε ασθενείς με ανοσοεπάρκεια και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με oseltamivir. Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς και μικρά παιδιά διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιού ανθεκτικού στο oseltamivir κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ιοί ανθεκτικοί στο oseltamivir, οι οποίοι απομονώθηκαν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με oseltamivir και εργαστηριακά στελέχη ιών της γρίπης ανθεκτικά στο oseltamivir έχουν βρεθεί να περιέχουν μεταλλάξεις στις νευραμινιδάσες Ν1 και Ν2. Οι μεταλλάξεις αντοχής έχουν την τάση να είναι εξειδικευμένες ως προς τον υπότυπο του ιού. Από το 2007 έχει ανιχνευθεί σποραδικά η φυσιολογικά εκδηλωθείσα αντοχή που σχετίζεται με τη μετάλλαξη H275Y στα στελέχη της εποχικής H1N1 γρίπης. Η ευαισθησία στο oseltamivir και η εξάπλωση τέτοιων ιών φαίνεται να ποικίλλουν εποχικά και γεωγραφικά. Το 2008, η H275Y βρέθηκε σε >99% των κυκλοφορούντων στελεχών της γρίπης H1N1 στην Ευρώπη. Το 2009 η γρίπη H1N1 («γρίπη των χοίρων») ήταν σχεδόν ομοιόμορφα ευπαθής στο oseltamivir, με σποραδικές μόνο αναφορές αντοχής σε σχέση με θεραπευτική και προφυλακτική αγωγή.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικές Πληροφορίες

Απορρόφηση

Το oseltamivir απορροφάται εύκολα από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά την από στόματος χορήγηση oseltamivir phosphate (προφάρμακο) και μετατρέπεται εκτεταμένα από ηπατικές κυρίως εστεράσες στο δραστικό μεταβολίτη (oseltamivir carboxylate). Τουλάχιστον 75 % μίας από στόματος χορηγούμενης δόσης φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία σαν δραστικός μεταβολίτης. Η έκθεση στο προφάρμακο είναι μικρότερη από 5 % σε σχέση με το δραστικό μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο του προ-φαρμάκου όσο και του δραστικού μεταβολίτη είναι ανάλογες της δόσης και δεν επηρεάζονται από σύγχρονη χορήγηση με τροφή.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση του oseltamivir carboxylate είναι περίπου 23 λίτρα στους ανθρώπους, ένας όγκος ισοδύναμος με το εξωκυττάριο υγρό σώματος. Καθώς η δράση της νευραμινιδάσης είναι εξωκυτταρική, το oseltamivir carboxylate κατανέμεται σε όλα τα σημεία εξάπλωσης του ιού.

Η δέσμευση του oseltamivir carboxylate με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος είναι αμελητέα (περίπου 3 %).

Βιομετασχηματισμός

Το oseltamivir μεταβολίζεται εκτεταμένα σε oseltamivir carboxylate με εστεράσες που βρίσκονται κυρίως στο ήπαρ. Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι ούτε η oseltamivir ούτε ο δραστικός μεταβολίτης είναι ένα υπόστρωμα ή ένας αναστολέας, των κυριότερων ισομορφών του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν έχουν αναγνωριστεί συζεύξεις φάσης 2 καμίας από τις δύο ουσίες in vivo.

Αποβολή

Το oseltamivir αφού απορροφηθεί, αποβάλλεται κυρίως (> 90 %) με μετατροπή στο oseltamivir carboxylate. Δεν μεταβολίζεται περαιτέρω και αποβάλλεται στα ούρα. Οι κορυφαίες συγκεντρώσεις του oseltamivir carboxylate στο πλάσμα μειώνονται με χρόνο ημιζωής 6 έως 10 ώρες στα περισσότερα άτομα. Ο δραστικός μεταβολίτης αποβάλλεται εξ ολοκλήρου με νεφρική απέκκριση. Η νεφρική κάθαρση (18,8 l/h) υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (7,5 l/h) υποδεικνύοντας ότι πραγματοποιείται σωληναριακή έκκριση μαζί με σπειραματική διήθηση. Λιγότερο από 20 % μίας από στόματος χορηγούμενης ραδιοεπισημασμένης δόσης αποβάλλεται στα κόπρανα.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Βρέφη μικρότερα του 1 έτους: Η φαρμακοκινητική, η φαρμακοδυναμική και η ασφάλεια του Tamiflu έχουν αξιολογηθεί σε δύο μη ελεγχόμενες, ανοικτής επισήμανσης μελέτες, οι οποίες συμπεριέλαβαν παιδιά που έχουν προσβληθεί από γρίπη ηλικίας κάτω του ενός έτους (n=135). Ο ρυθμός της κάθαρσης του δραστικού μεταβολιτή, διορθωμένος για το σωματικό βάρος, μειώνεται με ηλικίες κάτω του ενός έτους. Οι εκθέσεις μεταβολίτη παρουσιάζουν επίσης μεγαλύτερες διακυμάνσεις στα βρέφη μικρότερης ηλικίας. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η έκθεση μετά από δόση 3 mg/kg σε βρέφη ηλικίας 0 -12 μηνών παρέχει εκθέσεις προφαρμάκου και μεταβολίτη, οι οποίες αναμένεται να είναι αποτελεσματικές με συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε άλλα παιδιά και εφήβους που χρησιμοποιούν την εγκεκριμένη δόση (βλ. παραγράφους 4.1 και 4.2). Τα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν συνεπή με το θεμελιωμένο πρόφιλ ασφάλειας στα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας.

Δεν διατίθενται δεδομένα για βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους για την πρόληψη της γρίπης μετά από την έκθεση. Η πρόληψη κατά τη διάρκεια της επιδημίας της γρίπης στην κοινότητα δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα: Η φαρμακοκινητική του oseltamivir έχει αξιολογηθεί σε φαρμακοκινητικές μελέτες εφάπαξ δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως 16 ετών. Η φαρμακοκινητική επαναλαμβανόμενων δόσεων μελετήθηκε σε ένα μικρό αριθμό παιδιών που εντάχθηκαν σε μία μελέτη κλινικής αποτελεσματικότητας. Τα νεότερα σε ηλικία παιδιά απέβαλαν τόσο το προφάρμακο όσο και το δραστικό μεταβολίτη του ταχύτερα από τους ενήλικες, με αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση για μία χορηγούμενη δόση σε mg/kg. Δόσεις 2 mg/kg δίνουν εκθέσεις oseltamivir carboxylate συγκρίσιμες με αυτές που επιτυγχάνονται σε ενήλικες που λαμβάνουν μία εφάπαξ δόση 75 mg (περίπου 1 mg/kg). Η φαρμακοκινητική του oseltamivir σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 12 ετών ή μεγαλύτερα είναι παρόμοια με αυτή σε ενήλικες.

Ηλικιωμένοι

Η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 25 με 35 % υψηλότερη στους ηλικιωμένους (ηλικίας 65 έως 78 ετών) συγκριτικά με ενήλικες μικρότερους των 65 ετών στους οποίους χορηγήθηκαν συγκρίσιμες δόσεις oseltamivir. Οι χρόνοι ημιζωής που παρατηρήθηκαν στους ηλικιωμένους ήταν παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρήθηκαν σε νέους ενήλικες. Με βάση την έκθεση και την ανεκτικότητα στο φάρμακο, δεν απαιτούνται προσαρμογές δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς εκτός αν υπάρχει αποδεδειγμένα μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 60 ml/λεπτό) (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Χορήγηση 100 mg oseltamivir phosphate δύο φορές την ημέρα, για 5 ημέρες, σε ασθενείς με ποικίλλους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας έδειξε ότι η έκθεση στο oseltamivir carboxylate είναι αντιστρόφως ανάλογη της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Για τη δοσολογία, βλ. παράγραφο 4.2.

Ηπατική δυσλειτουργία

Έχει διαπιστωθεί από in vitro μελέτες ότι η έκθεση στο oseltamivir δεν αναμένεται να αυξηθεί σημαντικά ούτε η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη αναμένεται να μειωθεί σημαντικά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Έγκυες Γυναίκες

Μία συγκεντρωτική ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού καταδεικνύει ότι το δοσολογικό σχήμα του Tamiflu που περιγράφεται στην Παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης, έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση (30% κατά μέσο όρο σε όλα τα τρίμηνα) στον ενεργό μεταβολίτη σε έγκυες γυναίκες συγκριτικά με μη έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η χαμηλότερη προβλεπόμενη έκθεση παραμένει πάνω από τις ανασταλτικές συγκεντρώσεις (τιμές IC95) και σε ένα θεραπευτικό επίπεδο για ένα εύρος στελεχών του ιού της γρίπης. Επιπρόσθετα, υπάρχουν ενδείξεις από μελέτες παρατήρησης, οι οποίες καταδεικνύουν όφελος από το τρέχον δοσολογικό σχήμα σε αυτόν τον

πληθυσμό ασθενών. Ως εκ τούτου, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τις έγκυες γυναίκες κατά τη θεραπεία ή προφύλαξη από γρίπη (βλ. παράγραφο 4.6, Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Τα αποτελέσματα από τις συμβατικές μελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά έδειξαν μία τάση δοσοεξαρτώμενης αύξησης της επίπτωσης κάποιων όγκων που είναι χαρακτηριστικοί για τα είδη των τρωκτικών που χρησιμοποιήθηκαν. Λαμβάνοντας υπόψη τα περιθώρια έκθεσης σε σχέση με την αναμενόμενη έκθεση κατά τη χρήση στον άνθρωπο, αυτά τα ευρήματα δεν μεταβάλλουν το λόγο οφέλους – κινδύνου του Tamiflu στις εγκεκριμένες του θεραπευτικές ενδείξεις.

Έχουν διεξαχθεί τερατολογικές μελέτες σε επίμυς και κονίκλους σε δόσεις μέχρι και 1.500 mg/kg/ ημέρα και 500 mg/kg/ ημέρα, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου. Σε μία μελέτη γονιμότητας σε επίμυς χορήγηση δόσης μέχρι και 1.500 mg/kg/ημέρα δεν επέφερε ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε κανένα από τα δύο φύλα. Σε προ και μεταγεννητικές μελέτες σε επίμυς, σημειώθηκε παρατεταμένος τοκετός σε δόση 1.500 mg/kg/ημέρα: το περιθώριο ασφαλείας μεταξύ της έκθεσης στον άνθρωπο και της υψηλότερης μη-αποτελεσματικής δόσης

(500 mg/kg/ημέρα) σε επίμυς είναι 480-πλάσια για το oseltamivir και 44-πλάσια για το δραστικό μεταβολίτη αντίστοιχα. Η έκθεση των εμβρύων επίμυων και κονίκλων ήταν περίπου 15 με 20 % αυτής της μητέρας.

Σε θηλάζοντα θηλυκά επίμυων, το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο γάλα. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το oseltamivir και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Προέκταση των δεδομένων που προέκυψαν από μελέτες σε πειραματόζωα, παρέχει εκτιμήσεις 0,01 mg/ημέρα και 0,3 mg/ημέρα για τις αντίστοιχες ουσίες.

Παρατηρήθηκε πιθανότητα δερματικής ευαισθητοποίησης στο oseltamivir σε μία δοκιμασία ‘‘μεγιστοποίησης’’ σε ινδικά χοιρίδια. Περίπου 50 % των πειραματοζώων που έλαβαν αγωγή με τη δραστική ουσία (μη διαμορφωμένη σε τελικό φαρμακευτικό προϊόν) εμφάνισαν ερύθημα κατόπιν αντίστοιχης χορήγησης. Ανιχνεύθηκε αναστρέψιμη ευερεθιστότητα των οφθαλμών των κονίκλων.

Ενώ οι πολύ υψηλές εφάπαξ από του στόματος δόσεις άλατος oseltamivir phosphate, οι οποίες εξετάσθηκαν μέχρι την υψηλότερη δόση (1.310 mg/kg), δεν προκάλεσαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ενήλικες επίμυς, τέτοιες δόσεις είχαν τοξική δράση σε κουταβάκια επιμύων ηλικίας 7 ημερών, συμπεριλαμβανομένου και θανάτου. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε δόσεις των 657 mg/kg και υψηλότερες. Σε δόση των 500 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας αγωγής (δόση των 500 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη από την 7η ως και την 21η ημέρα μετά τον τοκετό).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σορβιτόλη (Ε420)

Νάτριο κιτρικό δισόξινο (Ε331[α]) Ξανθάνης κόμμι (Ε415)

Νάτριο βενζοϊκό (Ε211) Σακχαρίνη νατριούχος (Ε954) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Βελτιωτικό γεύσης μίγματος φρούτων (περιλαμβάνει μαλτοδεξτρίνες [αραβοσίτου], προπυλενογλυκόλη, αραβικό κόμμι Ε414 και πανομοιότυπες με φυσικές ουσίες - βελτιωτικά γεύσης [αποτελούμενο κυρίως από βελτιωτικό γεύσης μπανάνα, ανανάς και ροδάκινο]).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

Μετά την ανασύσταση, φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C για 10 ημέρες ή σε ψυγείο

(2 °C – 8 °C) για 17 ημέρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο

6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αδιαφανή γυάλινη φιάλη 100 ml (με βιδωτό πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, εξωτερικό τμήμα: πολυαιθυλένιο, εσωτερικό τμήμα: πολυπροπυλένιο, περίβλημα: πολυαιθυλένιο) με 30 γραμμάρια κόνεως για πόσιμο εναιώρημα, ένα πλαστικό εξάρτημα προσαρμογής (πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας), μία πλαστική δοσιμετρική σύριγγα (με διαβάθμιση 30 mg, 45 mg και 60 mg) για από στόματος χορήγηση (κύλινδρος σύριγγας και έμβολο: πολυπροπυλένιο, δακτύλιος σφράγισης με βάση τη σιλικόνη) και ένα πλαστικό κύπελλο μέτρησης (πολυπροπυλένιο).

Συσκευασία της μίας φιάλης.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Συνιστάται η ανασύσταση του πόσιμου εναιωρήματος Tamiflu να γίνεται από το φαρμακοποιό πριν από τη διάθεσή του στον ασθενή.

Μετά την ανασύσταση με 52 ml νερού, ο όγκος του προς χρήση πόσιμου εναιωρήματος επιτρέπει την ανάκτηση συνολικά 10 δόσεων των 75 mg oseltamivir.

Μόνο η σύριγγα που εσωκλείεται στη συσκευασία στην οποία οι δόσεις αναγράφονται σε mg μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Δεν μπορεί να αντικατασταθεί από μία σύριγγα με διαβαθμίσεις σε ml.

Προετοιμασία του πόσιμου εναιωρήματος

1.Χτυπήστε ελαφρά την κλειστή φιάλη αρκετές φορές, για να αναταραχτεί η κόνις.

2.Μετρήστε 52 ml νερού γεμίζοντας το κύπελλο μέτρησης μέχρι το ενδεδειγμένο σημείο (το κύπελλο μέτρησης συμπεριλαμβάνεται στο κουτί).

3.Προσθέστε και τα 52 ml νερού μέσα στη φιάλη, τοποθετήστε ξανά το πώμα και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για 15 δευτερόλεπτα.

4.Βγάλτε το πώμα και πιέστε το εξάρτημα προσαρμογής μέσα στο λαιμό της φιάλης.

5.Τοποθετήστε σφιχτά το πώμα πάνω στην κορυφή της φιάλης η οποία τώρα περιλαμβάνει το εξάρτημα προσαρμογής της φιάλης. Αυτό θα εξασφαλίσει ότι το εξάρτημα προσαρμογής έχει προσαρμοστεί στη σωστή θέση στη φιάλη.

Το Tamiflu κόνις για πόσιμο εναιώρημα θα έχει εμφάνιση αδιαφανούς και λευκού ως ελαφρά κίτρινου εναιωρήματος μετά την ανασύσταση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/02/222/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιουνίου 2002 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Μαΐου 2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται