Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουTasigna
Κωδικός ATCL01XE08
Ουσίαnilotinib
ΚατασκευαστήςNovartis Europharm Ltd

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tasigna 150 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα σκληρό καψάκιο περιέχει 150 mg nilotinib (ως μονοϋδρική υδροχλωρική).

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Ένα σκληρό καψάκιο περιέχει 117,08 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο

Λευκή προς υποκίτρινη κόνις σε αδιαφανή σκληρά καψάκια ζελατίνης κόκκινου χρώματος, μεγέθους 1 με εντυπωμένα στον άξονά τους με μαύρο χρώμα τα αρχικά «NVR/BCR».

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Tasigna ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με

CML.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Tasigna είναι 300 mg δις ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής συνεχίζει να έχει όφελος.

Για δόση 400 mg άπαξ ημερησίως (βλ. προσαρμογές της δόσης παρακάτω), σκληρά καψάκια 200 mg είναι διαθέσιμα.

Αν παραληφθεί μία δόση ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει μια πρόσθετη δόση αλλά να λάβει την συνήθη συνταγογραφημένη επόμενη δόση.

Ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Τasigna ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5)

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με Tasigna 300 mg δύο φορές ημερησίως το λιγότερο για 3 χρόνια εφόσον η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας με Tasigna πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με CML (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Σε επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με Tasigna τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής των BCR-ABL πρέπει να γίνεται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Σε ασθενείς που απώλεσαν την MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) αλλά όχι την MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL θα πρέπει να παρακολουθούνται ανά δύο εβδομάδες έως ότου τα επίπεδα BCR-ABL επιστρέψουν σε εύρος μεταξύ MR4 και MR4,5. Οι ασθενείς που διατηρούν τα επίπεδα BCR-ABL μεταξύ MΜR και MR4 για 4 διαδοχικές μετρήσεις κατ’ ελάχιστο μπορούν να επιστρέψουν στο αρχικό πρόγραμμα παρακολούθησης.

Ασθενείς που απώλεσαν την MMR πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με Tasigna πρέπει να ξεκινά ξανά με

300 mg δύο φορές ημερησίως ή με μειωμένη δόση 400 mg άπαξ ημερησίως αν ο ασθενής είχε μείωση της δόσης πριν τη διακοπή της θεραπείας. Τα επίπεδα της μεταγραφής των BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με Tasigna πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου η ΜΜR επανεγκατασταθεί και κάθε 12 εβδομάδες έπειτα (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσαρμογές ή τροποποιήσεις της δόσης

Μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί προσωρινά η λήψη του Tasigna ή/και να μειωθεί η δόση εξαιτίας αιματολογικών τοξικοτήτων (ουδετεροπενία, θρομβοπενία) που δεν σχετίζονται με την υποκείμενη λευχαιμία (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1 Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Νεοδιαγνωσθείσα

ANC* <1,0 x 109/l ή/και αριθμός

1.

Η θεραπεία με Tasigna πρέπει να διακοπεί

CML σε χρόνια

αιμοπεταλίων <50 x 109/l

 

και οι τιμές του αίματος να

φάση στα 300 mg

 

 

παρακολουθούνται.

δις ημερησίως

 

2.

Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να

 

 

 

γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην

 

 

 

προηγούμενη δόση εάν ο ANC >1,0 x 109/l

 

 

 

ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων >50 x 109/l.

 

 

3.

Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν

 

 

 

χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της

 

 

 

δόσης στα 400 mg άπαξ ημερησίως.

*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

 

Εάν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική μέτρια ή σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί και μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία στα 400 mg άπαξ ημερησίως. Εάν ενδείκνυται κλινικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης της δόσης στα 300 mg δις ημερησίως.

Αυξημένη λιπάση ορού: Για αυξήσεις βαθμού 3-4 της λιπάσης ορού, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Τα επίπεδα της λιπάσης ορού πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά.(βλ. παράγραφο 4.4)

Αυξημένη χολερυθρίνη και ηπατικές τρανσαμινάσες: Για αυξήσεις βαθμού 3-4 της χολερυθρίνης και της ηπατικής τρανσαμινάσης, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Τα επίπεδα της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Το 12% περίπου των ασθενών που έλαβαν μέρος στην κλινική μελέτη ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥65 ετών και ενηλίκων ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Καθώς το nilotinib και οι μεταβολίτες του δεν απεκκρίνονται από τους νεφρούς, δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης από τον οργανισμό σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εν τούτοις η θεραπεία των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρδιακές διαταραχές

Σε κλινικές μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο (π.χ. πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ασταθή στηθάγχη ή κλινικά σημαντική βραδυκαρδία). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με σχετικές καρδιακές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με Tasigna (βλ. παράγραφο 4.4). Τα λιπιδαιμικά προφίλ θα πρέπει να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας.

Αυξήσεις στα επίπεδα γλυκόζης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με Tasigna (βλ. παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα γλυκόζης θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Tasigna σε παιδιά από τη γέννηση ως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Για το λόγο αυτό η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν συνιστάται λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης

Το Tasigna θα πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών και δεν πρέπει να λαμβάνεται με φαγητό. Τα σκληρά καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για 2 ώρες πριν τη λήψη της δόσης και δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για μια ώρα τουλάχιστον μετά τη λήψη της δόσης.

Για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν σκληρά καψάκια, το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου μπορεί να διασπαρεί σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου (πουρές μήλου) και θα πρέπει να λαμβάνεται άμεσα .Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο από ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται άλλη τροφή εκτός από τη σάλτσα μήλου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με Tasigna συνδέεται με θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία (βαθμού 3/4 σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ). Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να πραγματοποιούνται κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και κατόπιν σε μηνιαία βάση, ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε συνήθως με προσωρινή διακοπή του Tasigna ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Το Tasigna έχει αποδειχτεί ότι παρατείνει την καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση όπως μετράται από το διάστημα QT στο ΗΚΓ επιφανείας με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση οι οποίοι ελάμβαναν 300 mg nilotinib δις ημερησίως η μέση χρονική μεταβολή από την αρχική τιμή του διαστήματος QTcF σε σταθερή κατάσταση ήταν 6 msec. Κανένας ασθενής δεν είχε QTc>480 msec. Δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes).

Σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές με εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς, η μέση χρονική μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή, με αφαίρεση της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου, ήταν 7 msec (CI ± 4 msec). Κανένας συμμετέχων δεν είχε QTcF >450 msec. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αρρυθμίες κατά τη διάρκεια διεξαγωγής της δοκιμής. Συγκεκριμένα, δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη).

Σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εμφανιστεί όταν το nilotinib λαμβάνεται με μη κατάλληλο τρόπο μαζί με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή/και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μπορούν να επιμηκύνουν το QT, ή/και με φαγητό (βλ. παράγραφο 4.5). Η παρουσία υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας μπορεί να εντείνει περαιτέρω αυτή την επίδραση. Η επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς στον κίνδυνο θανατηφόρας κατάληξης.

Το Tasigna πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc, όπως είναι αυτοί:

-με συγγενές σύνδρομο μακρού QT

-με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο συμπεριλαμβανομένων του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας,

-που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση για τυχόν επίδραση στο διάστημα QTc, καθώς και η διενέργεια αρχικού ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του Tasigna και να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιφνίδιος θάνατος

Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1%) αιφνίδιου θανάτου σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου. Συχνή ήταν επίσης η παρουσία νοσηρότητας σε συνδυασμό με την υποκείμενη κακοήθεια καθώς ήταν συνεπακόλουθο των φαρμακευτικών προϊόντων. Ανωμαλίες κοιλιακής επαναπόλωσης μπορεί να ήταν ενισχυτικοί παράγοντες. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις αιφνίδιου θανάτου στη μελέτη Φάσης

ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση.

Κατακράτηση υγρών και οίδημα Σοβαρές μορφές κατακράτησης υγρών όπως υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονικό οίδημα και

περικαρδιακή συλλογή παρατηρήθηκαν όχι συχνά (0,1 έως 1%) σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML. Παρόμοια περιστατικά παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Μη αναμενόμενη, ταχεία αύξηση του βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nilotinib, εμφανισθούν σημεία σοβαρής κατακράτησης υγρών η αιτιολογία θα πρέπει να αξιολογείται και οι ασθενείς να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Καρδιαγγειακά συμβάματα Καρδιαγγειακά συμβάματα αναφέρθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε

νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML και παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε αυτή την κλινική μελέτη με ένα διάμεσο χρόνο υπό θεραπεία 60,5 μήνες, τα καρδιαγγειακά συμβάματα Βαθμού 3-4 περιελάμβαναν περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο, (1,4% και 1,1% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα), ισχαιμική καρδιακή νόσο (2,2% και 6,1% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα) και ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (1,1% και 2,2% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνετε η συμβουλή να ζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα αν παρουσιάσουν οξέα συμπτώματα καρδιαγγειακού συμβάματος. Η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται και οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ενεργά κατά τη διάρκεια την θεραπείας με Tasigna σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες. Θα πρέπει να συνταγογραφείται η κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει

εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το Tasigna πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ειδική παρακολούθηση ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση

Επιλεξιμότητα για διακοπή της θεραπείας

Επιλέξιμοι ασθενείς οι οποίοι εκφράζουν επιβεβαιωμένα τα τυπικά μετάγραφα BCR-ABL e13a2/b2a2 ή e14a2/b3a2, μπορεί να ληφθούν υπ’ όψη για διακοπή θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL που να επιτρέπουν ποσοτικοποίηση των BCR-ABL, αξιολόγηση του βάθους της μοριακής ανταπόκρισης και καθορισμό πιθανής απώλειας της μοριακής ύφεσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με Tasigna.

Παρακολούθηση των ασθενών που έχουν διακόψει τη θεραπεία

Συχνή παρακολούθηση των επιπέδων των μεταγράφων BCR-ABL σε ασθενείς επιλέξιμους για διακοπή θεραπείας πρέπει να διενεργούνται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής ανταπόκρισης με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (MR4,5=BCR- ABL/ABL ≤0,0032% IS). Τα επίπεδα των μεταγράφων BCR-ABL πρέπει να αξιολογούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Η απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4 (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) θα πυροδοτήσει την επανέναρξη της θεραπείας εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Μοριακή υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία και τα δεδομένα μακροχρόνιας έκβασης δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Επομένως, είναι κρίσιμο να παρακολουθούνται συχνά τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL και το πλήρες διαφορικό αιμοδιάγραμμα προκειμένου να ανιχνευθεί πιθανή απώλεια ύφεσης. (βλ. παράγραφο 4.2). Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν MMR μετά από τρεις μήνες επανέναρξης της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία μετάλλαξης τομέα κινάσης BCR-ABL.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση

Λιπίδια αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙI σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, στο 1,1%που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα παρουσιάστηκε αύξηση στην ολική χοληστερόλη Βαθμού 3-4. Εντούτοις δεν παρουσιάσθηκαν αυξήσεις Βαθμού 3-4 στην ομάδα ημερήσιας δόσης 300 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται τα λιπιδαιμικά προφίλ να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Τasigna, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετήσίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) Αν απαιτείται η χορήγηση ενός αναστολέα της αναγωγάσης του 3- υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) (ενός παράγοντα που ελαττώνει τα λιπίδια) παρακαλούμε αναφερθείτε στην παράγραφο 4.5 πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς

ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) μεταβολίζονται επίσης μέσω της οδού CYP3A4.

Γλυκόζη αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, 6,9% και 7,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg nilotinib και 300 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα, έδειξαν μια αύξηση στη γλυκόζη αίματος Βαθμού 3-4. Συνιστάται να αξιολογούνται τα επίπεδα γλυκόζης αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της σύμφωνα με την κλινική πρακτική (βλ. πάράγραφο 4.2). Αν τα αποτελέσματα των ελέγχων δικαιολογούν θεραπεία, οι ιατροί θα πρέπει να ακολουθούν τις τοπικές καθιερωμένες πρακτικές και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ηχορήγηση του Tasigna με παράγοντες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (περιλαμβανομένων μεταξύ άλλων της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της κλαριθρομυκίνης, της τελιθρομυκίνης, της ριτοναβίρης) πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται θεραπεία με κάποιον από αυτούς τους παράγοντες, συνιστάται, εάν είναι δυνατό, να διακόπτεται η θεραπεία με το Tasigna (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν δεν είναι δυνατή η προσωρινή διακοπή της θεραπείας ενδείκνυται η στενή παρακολούθηση του ατόμου για τυχόν επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2).

Ηταυτόχρονη χρήση του Tasigna με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι πιθανό να ελαττώσουν την έκθεση στο nilotinib σε κλινικά σχετικό βαθμό. Συνεπώς, σε ασθενείς που λαμβάνουν Tasigna, πρέπει να επιλέγεται η συγχορήγηση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Επίδραση της τροφής

Η βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib αυξάνεται με την κατανάλωση τροφής. Το Tasigna δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5) και πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες μετά από το γεύμα. Δεν πρέπει να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4. Για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν τα σκληρά καψάκια, το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου μπορεί να διασπαρεί σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου (πουρές μήλου) και θα πρέπει να λαμβάνεται άμεσα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο από ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται άλλη τροφή εκτός από τη σάλτσα μήλου (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μέτρια επίδραση στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg nilotinib είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις της AUC κατά 35%, 35% και 19% σε άτομα με ήπια μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η προβλεπόμενη Cmax σταθερής κατάστασης του nilotinib έδειξε μια αύξηση κατά 29%, 18% και 22% αντίστοιχα. Οι ασθενείς με τιμές τρανσαμινάσης της αλανίνης (ALT) ή/και ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST) >2,5 (ή >5, εάν σχετίζονται με νόσο) φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους ή/και τιμές ολικής χολερυθρίνης >1,5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες. Ο μεταβολισμός του nilotinib είναι κυρίως ηπατικός. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί συνεπώς να παρουσιάζουν αυξημένη έκθεση στο nilotinib και η θεραπεία των συγκεκριμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Λιπάση ορού Έχει παρατηρηθεί αύξηση της λιπάσης ορού. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο

ιστορικό παγκρεατίτιδας. Σε περίπτωση που οι αυξήσεις της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, το Tasigna πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται υπόψη κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί παγκρεατίτιδα.

Ολική γαστρεκτομή

Η βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή (βλ. παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να εξεταζεται η συχνότερη παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Σύνδρομο λύσης όγκου Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου, συνιστάται η αποκατάσταση της

κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέως πριν την έναρξη της θεραπείας με Tasigna (βλ. παράγραφο 4.8).

Λακτόζη

Τα σκληρά καψάκια Tasigna περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το Tasigna μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες όπως η ερυθροποιητίνη ή παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) αν υπάρχει κλινική ένδειξη. Μπορεί να χορηγηθεί με υδροξυουρία ή αναγρελίδη αν υπάρχει κλινική ένδειξη.

Το nilotinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και είναι επίσης υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ (P- gp), η οποία είναι αντλία εκροής πολλών φαρμάκων. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη απέκκριση του συστηματικά απορροφημένου nilotinib μπορεί να επηρεαστεί από ουσίες που επηρεάζουν το CYP3A4 και/ή την P-gp.

Ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του nilotinib στον ορό

Ηταυτόχρονη χορήγηση του nilotinib με imatinib (ένα υπόστρωμα και μεσολαβητή της P-gp και του CYP3A4), είχε ένα ελαφρά ανασταλτικό αποτέλεσμα στο CYP3A4 και/η την P-gp. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του imatinib αυξήθηκε κατά 18% ως 39%. Και η AUC του nilotinib αυξήθηκε κατά 18% ως 40%. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές.

Ηέκθεση στο nilotinib σε υγιείς εθελοντές τριπλασιάστηκε όταν συγχορηγήθηκε με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη. Συνεπώς, η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, περιλαμβανομένης της κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, βορικοναζόλης, ριτοναβίρης, κλαριθρομυκίνης και τελιθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγράφο 4.4). Αυξημένη έκθεση στο nilotinib μπορεί επίσης να αναμένεται με τη λήψη μέτριων αναστολέων του CYP3A4. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συγχορήγησης εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν αναστέλλουν ή αναστέλλουν ελάχιστα το CYP3A4.

Ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του nilotinib στον ορό

Ηριφαμπικίνη ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 μειώνει τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του nilotinib στο πλάσμα κατά 64% και ελαττώνει την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του nilotinib κατά 80%. Η ριφαμπικίνη και το nilotibib δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.

Ησυγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο) είναι επίσης πιθανό να ελαττώσει την έκθεση στο nilotinib σε κλινικά σχετικό βαθμό. Σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση επαγωγέων του CYP3A4, θα πρέπει να επιλέγεται η χορήγηση εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου.

Ηδιαλυτότητα του nilotinib εξαρτάται από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Σε υγιή άτομα που ελάμβαναν esomeprazole 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες το γαστρικό pH ήταν σημαντικά αυξημένο αλλά η απορρόφηση του nilotinib ήταν μέτρια μόνο μειωμένη (27%

μείωση στη Cmax και 34% μείωση στο AUC0-∞). To nilotinib μπορεί να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με esomeprazole ή άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως χρειάζεται.

Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, όταν μία εφάπαξ δόση 400 mg Tasigna χορηγήθηκε 10 ώρες μετά και 2 ώρες πριν από φαμοτιδίνη, δεν παρ ατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Συνεπώς, όταν είναι αναγκαία η ταυτόχρονη χορήγηση ενός Η2 αποκλειστή, αυτός μπορεί να χορηγείται περίπου 10 ώρες πριν και περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna.

Στη ίδια μελέτη που περιγράφεται παραπάνω, η χορήγηση ενός αντιόξινου (υδροξείδιο αργιλίου/υδροξείδιο μαγνησίου/σιμεθικόνη) 2 ώρες πριν ή μετά από μια εφάπαξ δόση 400 mg Tasigna δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική του nilotinib. Συνεπώς, αν είναι αναγκαίο, ένα αντιόξινο μπορεί να χορηγηθεί περίπου 2 ώρες πριν ή περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna.

Ουσίες των οποίων η συστηματική συγκέντρωση μπορεί να μεταβληθεί από το nilotinib

In vitro, το nilotinib είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστολέας των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και UGT1A1 με την τιμή της σταθεράς αναστολής Ki να είναι χαμηλότερη για το CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Μια μελέτη εφάπαξ δόσης αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές με 25 mg βαρφαρίνης, η οποία είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9, και 800 mg nilotinib δεν κατέληξε σε αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βαρφαρίνης ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης μετρούμενης ως χρόνος προθρομβίνης (PT) και διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR). Δεν υπάρχουν δεδομένα σταθερής κατάστασης. Η μελέτη αυτή υποδεικνύει ότι κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκων μεταξύ nilotinib και βαρφαρίνης είναι λιγότερο πιθανή σε δόση βαρφαρίνης ως 25 mg. Εξ αιτίας της έλλειψης δεδομένων για τη σταθερή κατάσταση, συνιστάται ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών δεικτών της βαρφαρίνης (INR ή PT) μετά την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (τουλάχιστον κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες).

Σε ασθενείς με ΧΜΛ η χορήγηση nilotinib 400 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες αυξησε τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της από του στόματος μιδαζολάμης (ενός υποστρώματος του CYP3A4) κατά 2,6 φορές και 2,0 φορές αντίστοιχα. Το 400 mg nilotinib είναι μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4. Ως αποτέλεσμα η συστηματική έκθεση σε άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 (π.χ.ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3- μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA)) μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με nilotinib. Η κατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να έιναι απαραίτητη για φάρμακα που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται στα αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φεντανύλη, σιρόλιμους και τακρόλιμους) όταν συγχορηγούνται με nilotinib.

Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα

QT

Το nilotinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, περιλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη και σοταλόλη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QT όπως χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη και μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αλληλεπιδράσεις με τροφή

Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα του Tasigna αυξάνονται εάν λαμβάνεται με τροφή, οδηγώντας σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύληψη υψηλής

αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tasigna και ως δύο εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση nilotinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Tasigna δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με nilotinib. Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο.

Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει θεραπεία με nilotinib εξετάζει το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη διακοπή της θεραπείας όπως περιγράφεται στις παραγράφους 4.2 και 4.4. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις εγκυμοσύνες σε ασθενείς, ενώ επιχειρείται ύφεση χωρίς θεραπεία (TFR). Εάν σχεδιάζεται εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της φάσης TFR, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για πιθανή ανάγκη επανέναρξης της θεραπείας με Tasigna κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.2 και

4.4).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το nilotinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τoξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του nilotinib στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Tasigna δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλυς αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, κόπωση, διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με ενδεχόμενο αντίκτυπο στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων πρέπει να απέχουν από αυτές τις δραστηριότητες για όσο διάστημα επιμένουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο

4.8).

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω απεικονίζουν την έκθεση στο Tasigna συνολικά

279 ασθενών σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθήσα Ph+ CML σε χρόνια φάση οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 300 mg nilotinib δις ημερησίως. Παρέχονται επίσης πληροφορίες ασφάλειας από μια μελέτη διακοπής της θεραπείας με Tasigna σε ασθενείς με CML που έχουν υποβληθεί σε αγωγή με Tasigna ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 60,5 μήνες (εύρος 0,1-70,8 μήνες).

Οι πιο συχνές (≥10%) μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα, κνησμός, κεφαλαλγία, ναυτία, κόπωση, αλωπεκία και μυαλγία και άλγος της άνω κοιλιακής χώρας. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας. Δυσκοιλιότητα, ξηροδερμία, εξασθένιση, μυϊκοί σπασμοί, διάρροια, αρθραλγία, άλγος κοιλιακής χώρας, έμετος και περιφερικό οίδημα παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά (<10% και ≥5%), ήταν ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας, διαχειρίσιμα και γενικά δεν απαιτήθηκε μείωση της δόσης.

Στις οφειλόμενες στη θεραπεία αιματολογικές τοξικότητες συμπεριλαμβάνεται η μυελοκαταστολή: η θρομβοπενία (18%), η ουδετεροπενία (15%) και η αναιμία (8%). Βιοχημικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (24%), υπερχολερυθριναιμία (16%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (12%), λιπάση αυξημένη (11%), χολερυθρίνη αίματος αυξημένη (10%), υπερλγυκαιμία (4%), υπερχολεστερολαιμία (3%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (<1%). Υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές ανεξαρτήτως αιτιολογίας εμφανίστηκαν σε ποσοστό 2% και <1% των ασθενών που έλαβαν Tasigna 300 mg δις ημερησίως αντίστοιχα. Αιμορραγία από το γαστρεντερικό ανεξαρτήτως αιτιολογίας αναφέρθηκε στο 3% αυτών των ασθενών.

Η μέση χρονική μεταβολή του διαστήματος QTcF από την αρχική τιμή, στη σταθερή κατάσταση ήταν 6 msec. Κανένας ασθενής δεν είχε απόλυτο QTcF>480 msec όσο ελάμβανε το υπο μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Αύξηση από τα αρχικά επίπεδα του QTcF που να υπερβαίνει τα 60 msec παρατηρήθηκε σε ποσοστό <1% των ασθενών όσο ελάμβαναν το υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Δεν παρατηρήθηκαν αιφνίδιοι θάνατοι ή επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη). Δεν παρατηρήθηκε μείωση από τα αρχικά επίπεδα στο μέσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν είχε LVEF <45% κατά τη διάρκεια της θεραπείας ούτε απόλυτη μείωση στο LVEF περισσότερο από 15%.

Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται µε βάση τη συχνότητα εμφάνισης χρησιμοποιώντας την

ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με Tasigna

Οι μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (εξαιρουμένων των μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό τουλάχιστον 5% των ασθενών που έλαβαν 300 mg nilotinib δις ημερησίως στην τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5% όλων των ασθενών)*

Κατηγορία/οργανικό σύστημα

Συχνότητα

Ανεπιθύμητη

Όλων των

Βαθμού

 

 

ενέργεια

βαθμών

 

 

 

%

%

Διαταραχές του νευρικού

Πολύ συχνές

Κεφαλαλγία

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

Ναυτία

<1

γαστρεντερικού

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Άλγος άνω κοιλιακής

 

 

χώρας

 

 

 

Συχνές

Δυσκοιλιότητα

 

Συχνές

Διάρροια

<1

 

Συχνές

Κοιλιακό άλγος

 

Συχνές

Έμετος

 

Συχνές

Δυσπεψία

Διαταραχές του δέρματος και

Πολύ συχνές

Εξάνθημα

<1

του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

 

Πολύ συχνές

Κνησμός

<1

 

Πολύ συχνές

Αλωπεκία

 

Συχνές

Ξηροδερμία

Διαταραχές του μυοσκελετικού

Πολύ συχνές

Μυαλγία

<1

συστήματος και του

 

 

 

 

συνδετικού ιστού

 

 

 

 

 

Συχνές

Μυϊκοί σπασμοί

 

Συχνές

Αρθραλγία

<1

 

Συχνές

Άλγος σε άκρο

<1

Γενικές διαταραχές και

Πολύ συχνές

Κόπωση

καταστάσεις της οδού

 

 

 

 

χορήγησης

 

 

 

 

 

Συχνές

Εξασθένιση

<1

 

Συχνές

Περιφερικό οίδημα

<1

*Τα ποσοστά είναι στρογγυλοποιημένα προς ακέραιο αριθμό για την παρουσίαση σε αυτό τον πίνακα. Εν τούτοις ποσοστά με ακρίβεια ενός δεκαδικού ψηφίου χρησιμοποιούνται για την ταυτοποίηση όρων με συχνότητα τουλάχιστον 5% και την κατηγοριοποίηση όρων σύμφωνα με τις κατηγορίες συχνότητας.

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στην κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ του Tasigna σε συχνότητα μικρότερη από 5%. Όσον αφορά τις εργαστηριακές μη φυσιολογικές τιμές, έχουν αναφερθεί πολύ συχνά συμβάντα ( 1/10) που δεν περιλαμβάνονται στον Πίνακα 2. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται βάσει της κλινικής τους σχετικότητας και έχουν ταξινομηθεί στην κάθε κατηγορία κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας χρησιμοποιώντας την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10) όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:

Συχνές: θυλακίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (περιλαμβανομένης φαρυγγίτιδας, ρινοφαρυγγίτιδας, ρινίτιδας).

Μη γνωστές: λοίμωξη από ερπητοϊό, καντιντίαση του στόματος, υποδόριο απόστημα, απόστημα του πρωκτού, τριχοφυτία των ποδιών, επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.

Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):

Συχνές: θήλωμα του δέρματος.

Μη γνωστές: στοματικό θήλωμα, παραπρωτεϊναιμία.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Συχνές: λευκοπενία, ηωσινοφιλία, λεμφοπενία. Όχι συχνές: πανκυτταροπενία.

Μη γνωστές: εμπύρετη ουδετεροπενία.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Μη γνωστές: υπερευαισθησία.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος:

Μη γνωστές: δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:

Πολύ συχνές: υποφωσφοραιμία (περιλαμβανομένου μειωμένου φωσφόρου στο αίμα). Συχνές: σακχαρώδης διαβήτης, υπερχοληστερολαιμία, υπερλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπεργλυκαιμία, μειωμένη όρεξη, υπασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία.

Όχι συχνές: υπερκαλιαιμία, δυσλιπιδαιμία, ουρική αρθρίτιδα. Μη γνωστές: υπερουριχαιμία,υπογλυκαιμία, διαταραχή όρεξης.

Ψυχιατρικές διαταραχές:

Συχνές: αϋπνία, κατάθλιψη, άγχος. Μη γνωστές: αμνησία, δυσφορία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Συχνές: ζάλη, υπαισθησία, περιφερική νευροπάθεια.

Όχι συχνές: ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εγκεφαλικό έμφρακτο, ημικρανία, παραισθησία.

Μη γνωστές: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, στένωση βασικής αρτηρίας, συγκοπή, τρόμος, λήθαργος, δυσαισθησία, σύνδρομο ανήσυχων ποδών, υπεραισθησία.

Οφθαλμικές διαταραχές:

Συχνές: κνησμός οφθαλμών, επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία.

Όχι συχνές: οίδημα βλεφάρων, φωτοψία, αιμορραγία του επιπεφυκότα, υπεραιμία (σκληρού, επιπεφυκότα, οφθαλμική).

Μη γνωστές: περικογχικό οίδημα, βλεφαρίτιδα, πόνος του οφθαλμού, χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια, αλλεργική επιπεφυκίτιδα, νόσος οφθαλμικής επιφάνειας, όραση θαμπή.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:

Συχνές: ίλιγγος.

Καρδιακές διαταραχές*:

Συχνές: στηθάγχη, αρρυθμία (περιλαμβάνονται κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή, κοιλιακές έκτακτες συστολές, βραδυκαρδία), παρατεταμένο QT σε ηλεκτροκαρδιογράφημα, αίσθημα παλμών, έμφραγμα μυοκαρδίου.

Όχι συχνές: καρδιακή ανεπάρκεια, κυάνωση.

Μη γνωστές: μειωμένο κλάσμα εξώθησης, περικαρδιακή συλλογή, περικαρδίτιδα, διαστολική δυσλειτουργία, αριστερός σκελικός αποκλεισμός.

*αναφέρθηκαν στο.σκέλος θεραπείας των 300 mg δις ημερησίως και/ή των 400 mg δις ημερησίως της μελέτης φάσης ΙΙΙ

Αγγειακές διαταραχές:

Συχνές: υπέρταση, έξαψη.

Όχι συχνές: διαλείπουσα χωλότητα, περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια, αρτηριοσκλήρυνση. Μη γνωστές: αιμάτωμα, στένωση περιφερικής αρτηρίας.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:

Συχνές: δύσπνοια, βήχας.

Όχι συχνές: υπεζωκοτική συλλογή Μη γνωστές: δύσπνοια μετά από κόπωση, πλευρίτιδα, επίσταξη, άλγος στοματοφάρυγγα.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:

Συχνές: διάταση της κοιλίας, κοιλιακή δυσφορία, δυσγευσία, μετεωρισμός. Όχι συχνές: παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, οδοντική ευαισθησία.

Μη γνωστές: οισοφαγικό έλκος, γαστρικό έλκος, οισοφαγικό άλγος, στοματίτιτδα, ξηροστομία, εντεροκολίτιδα, αιμορροΐδες, κήλη οισοφαγικού τρήματος, αιμορραγία του ορθού ουλίτιδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Πολύ συχνές: υπερχολερυθριναιμία (περιλαμναβομένης αυξημένης χολερυθρίνης αίματος). Συχνές: μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Όχι συχνές: ίκτερος.

Μη γνωστές: τοξική ηπατίτιδα.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Συχνές: ερύθημα, υπεριδρωσία, μώλωπες, ακμή, δερματίτιδα (περιλαμβανομένης της αλλεργικής, της αποφολιδωτικής και της ομοιάζουσας με ακμή), νυκτερινοί ιδρώτες, έκζεμα.

Όχι συχνές: φαρμακευτικό εξάνθημα, δερματικό άλγος.

Μη γνωστές: πολύμορφο ερύθημα, κνίδωση, φλύκταινα, δερματική κύστη, σμηγματογόνος υπερπλασία, διόγκωση προσώπου, δερματική ατροφία, δερματική υπερτροφία, δερματική αποφολίδωση, υπέρχρωση δέρματος, αποχρωματισμός δέρματος, υπερκεράτωση, ψωρίαση.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Συχνές: οστικός πόνος, οσφυαλγία, μυική αδυναμία. Όχι συχνές: μυοσελετικός πόνος, λαγόνιο άλγος.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

Μη γνωστές: δυσουρία, πολυουρία, χρωματουρία.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Όχι συχνές: στυτική δυσλειτουργία.

Μη γνωστές: γυναικομαστία, σκλήρυνση μαστού, μηνορραγία, οίδημα θηλών.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Συχνές: πυρεξία, θωρακικό άλγος (περιλαμβανομένου μη-καρδιακού θωρακικού άλγους), θωρακική δυσφορία.

Όχι συχνές: άλγος, ρίγη, αίσθημα μεταβολής της θερμοκρασίας του σώματος (περιλαμβανομένης αίσθησης ζέστης, αίσθησης κρύου), αίσθημα κακουχίας.

Μη γνωστές: οίδημα προσώπου, τοπικό οίδημα.

Παρακλινικές εξετάσεις:

Πολύ συχνές: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, λιπάση αυξημένη, λιποπρωτεΐνη χολιστερόλης (περιλαμβανομένης της λιποπρωτεϊνης χαμηλής πυκνότητας και της λιποπρωτεϊνης υψηλής πυκνότητας) αυξημένη, ολική χοληστερόλη αυξημένη, τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα.

Συχνές: μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αυξημένη αμυλάση αίματος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, αυξημένο βάρος, αυξημένη ινσουλίνη αίματος, σφαιρίνες μειωμένες.

Μη γνωστές: αυξημένη παραθυρεοειδική ορμόνη αίματος, ινσουλίνη αίματος μειωμένη, C-πεπτίδιο αίματος μειωμένο, μείωμενο σωματικό βάρος.

Οι κλινικά σχετικές ή σοβαρές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αιματολογικών ή βιοχημικών ελέγχων παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές βαθμού 3-4*

 

n=279

 

(%)

Αιματολογικές παράμετροι

 

Μυελοκαταστολή

 

- Ουδετεροπενία

- Θρομβοπενία

- Αναιμία

Βιοχημικές παράμετροι

 

- Αυξημένη κρεατινίνη

- Αυξημένη λιπάση

- Αυξημένη SGOT (AST)

- Αυξημένη SGPT (ALT)

- Υποφωσφοραιμία

- Αυξημένη χολερυθρίνη (ολική)

- Αυξημένη γλυκόζη

- Αυξημένη χολιστερόλη (ολική)

- Αυξημένα τριγλυκερίδια

*Χρησιμοποιούνται ποσοστά με ακρίβεια ενός δεκαδικού ψηφίου στρογγυλοποιημένα προς ακέραιο αριθμό για την παρουσίαση σε αυτόν τον πίνακα.

Διακοπή θεραπείας σε ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας με Tasigna στο πλαίσιο της επιχειρούμενης ελεύθερης θεραπείας ύφεσης (treatment-free remission (TFR))οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μυοσκελετικά συμπτώματα συχνότερα από ό,τι πριν τη διακοπή της θεραπείας. Π.χ., μυαλγία, πόνος άκρου, οστικός πόνος, ραχιαίος πόνος, μυοσκελετικός πόνος.

Σε μια κλινική μελέτη Φάσης ΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση (Ν=190) μυοσκελετικά συμπτώματα αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια ενός χρόνου διακοπής του Tasigna στο 24,7% έναντι 16,3% κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους υπό θεραπεία με Tasigna.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προέλθει από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του

Tasigna, μέσω αυθόρμητων αναφορών βιβλιογραφικών περιστατικών, προγραμμάτων διευρυμένης πρόσβασης και κλινικών μελετών εκτός των διεθνών μελετών για την έγκριση. Καθώς αυτές οι αντιδράσεις αναφέρονται από ένα πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα πιθανό να υπολογισθεί με αξιοπιστία η συχνότητά τους ή να τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση με την έκθεση στο nilotinib.

Σπάνια: Περιστατικά συνδρόμου λύσης όγκου έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tasigna.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά εκ προθέσεως υπερδοσολογίας με nilotinib όπου απροσδιόριστος αριθμός σκληρών καψακίων Tasigna καταπόθηκαν σε συνδυασμό με αλκοόλ και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Τα περιστατικά περιλάμβαναν ουδετεροπενία, έμετο και υπνηλία. Δεν αναφέρθηκαν μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ή ηπατοτοξικότητα. Τα αποτελέσματα αναφέρθηκαν ως αποθεραπεία.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να του χορηγηθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE08

Το nilotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL και σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Η ουσία συνδέεται με μεγάλη συγγένεια στο σημείο σύνδεσης ATP με τέτοιον τρόπο που καθίσταται ισχυρός αναστολέας της BCR-ABL φυσικού τύπου και διατηρεί τη δραστικότητά της έναντι 32 από τις 33 ανθεκτικές στο imatinib μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL. Ως συνέπεια αυτής της βιοχημικής δράσης, το nilotinib αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς με CML. Σε μοντέλα μυών με

CML, και ως μονοθεραπεία, το nilotinib μειώνει το φορτίο του όγκου και επιμηκύνει την επιβίωση μετά από χορήγηση από του στόματος.

Το nilotinib έχει ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση έναντι της πλειονότητας των άλλων πρωτεϊνικών κινασών που εξετάστηκαν, περιλαμβανομένης της Src, εξαιρουμένων των PDGF, KIT, κινασών υποδοχής της εφρίνης, τις οποίες αναστέλλει σε συγκεντρώσεις εντός του εύρους που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση από του στόματος στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της CML (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4 Προφίλ κινασών του nilotinib (φωσφορυλίωση IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Κλινικές μελέτες σε νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση

Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του nilotinib έναντι του imatinib διεξήχθη μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 846 ενήλικες ασθενείς με κυτταρογενετικά επιβεβαιωμένη νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML στη χρόνια φάση. Οι ασθενείς βρίσκονταν μέσα σε έξι μήνες από τη διάγνωση και δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία, με εξαίρεση υδροξυουρία ή/και αναγρελίδη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν nilotinib 300 mg δις ημερησίως (n=282), nilotinib 400 mg δις ημερησίως (n=281) ή imatinib 400 mg

άπαξ ημερησίως (n=283). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με τη βαθμολογία κινδύνου Sokal τη στιγμή της διάγνωσης.

Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα τρία σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη στα δύο σκέλη με nilotinib και 46 έτη στο σκέλος με imatinib, με το 12,8%, το 10,0% και το 12,4% των ασθενών να είναι ηλικίας ≥65 ετών στο σκέλος θεραπείας με nilotinib

300 mg δις ημερησίως, nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα. Υπήρχαν ελαφρώς περισσότεροι άνδρες σε σχέση με γυναίκες ασθενείς (56,0%, 62,3% και 55,8%, στο σκέλος με nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 400 mg δις ημερησίως και imatinib

400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα). Ποσοστό μεγαλύτερο του 60% όλων των ασθενών ήταν Καυκάσιοι και το 25% όλων των ασθενών ήταν Ασιάτες.

Το χρονικό σημείο για την κύρια ανάλυση δεδομένων ήταν όταν και οι 846 ασθενείς ολοκλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Οι επακόλουθες αναλύσεις απεικονίζουν χρονικά σημεία κατά τα οποία οι ασθενείς ολοκλήρωσαν 24, 36 και 48, 60 και 72 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν περίπου 70 μήνες στις ομάδες θεραπείας με nilotinib και 64 μήνες στις ομάδες θεραπείας με imatinib. Η διάμεση πραγματική ένταση της δόσης ήταν 593 mg/ημέρα για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 772 mg/ημέρα για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 400 mg/ημέρα για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Η μελέτη συνεχίζεται.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες. Ως MMR ορίστηκε ≤0,1% BCR-ABL/ABL % σύμφωνα με διεθνή κλίμακα (IS) μετρούμενη με RQ-PCR, η οποία αντιστοιχεί σε μείωση ≥3 log του μεταγράφου BCR-ABL σε σχέση με την τυποποιημένη έναρξη της μελέτης. Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (44,3% έναντι 22,3%, p<0,0001). Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (42,7% έναντι 22,3%, p<0,0001).

Τα ποσοστά MMR στους 3, 6, 9 και 12 μήνες ήταν 8,9%, 33,0%, 43,3% και 44,3% για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 5,0%, 29,5%, 38,1% και 42,7% για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 0,7%, 12,0%, 18,0% και 22,3% για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Τα ποσοστά ΜΜΡ στους 12, 24, 36, 48, 60 και 72 μήνες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5

Πίνακας 5 ποσοστό MMR

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg δις

400 mg δις

400 mg άπαξ

 

ημερησίως

ημερησίως

ημερησίως

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR στους 12 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

44,31 (38,4,50,3)

42,71 (36,8, 48,7)

22,3 (17,6, 27,6)

MMR στους 24 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

61,71 (55,8,67,4)

59,11 (53,1, 64,9)

37,5 (31,8, 43,4)

MMR στους 36 μήνες 2

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

58,51 (52,5, 64,3)

57,31 (51,3, 63,2)

38,5 (32,8, 44,5)

MMR στους 48 μήνες 3

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

59,9 (54,0, 65,7)

55,2 (49,1, 61,1)

43,8 (38,0, 49,8)

MMR στους 60 μήνες 4

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

62,8 (56,8, 68,4)

61,2 (55,2, 66,9)

49,1 (43,2, 55,1)

MMR στους 72 μήνες 5

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

52,5 (46,5, 58,4)

57,7 (51,6, 63,5)

41,7 (35,9, 47,7)

1Δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) τιμή –p για το ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι imatinib

400mg) <0,0001

2Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο.Συνολικά 199 (35,2%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 36 μήνες (87 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως και 112 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=17), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=7), ή διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 36 μηνών (n=175).

3Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 305 (36,1%) από όλους τους ασθενείς ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 48 μήνες (98 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 88 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 119 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=18), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 48 μηνών (n=279).

4Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 332 (38,1%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 60 μήνες (99 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως 93 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 130 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=9), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 60μηνών (n=305).

5Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 395 (46,7%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 72 μήνες (130 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως 110 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 155 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=25), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 72 μηνών (n=362).

Τα ποσοστά MMR ανά διαφορετικά χρονικά σημεία (περιλαβανομένων των ασθενών που επέτυχαν

 

MMRσε αυτά τα χρονικά σημεία ή νωρίτερα ως ανταποκρινόμενοι) παρουσιάζονται στην αθροιστική

 

επίπτωση MMR (βλ. Εικόνα 1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικόνα 1 Αθροιστική επίπτωση MMR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg δις ημερησίως (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 6ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 4

ο

έτος

Έως το 5

ο

έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Έως το 2ο έτος

Έως το 3ο έτος76%; P < ,0001

 

77%; P < ,0001

 

79%; P < ,0001

 

 

 

71%; P < ,0001

73%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MMR,

 

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 1 έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

επίπτωση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < ,0001

61%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αθροιστική

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες από την τυχαιοποίηση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Για όλες τις ομάδες κινδύνου Sokal τα ποσοστά MMR παρέμειναν συνεχώς υψηλότερα στις δύο ομάδες του nilotinib από ότι στην ομάδα του imatinib σε όλα τα χρονικά σημεία.

Σε μια αναδρομική ανάλυση, το 91%(234/258) των ασθενών σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως επέτυχαν επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας σε σύγκριση με το 67% (176/264) των ασθενών σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς με επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας έδειξαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση στους 72 μήνες σε σύγκριση με αυτούς που δεν επέτυχαν αυτό το επίπεδο μοριακής ανταπόκρισης (94,5% έναντι 77,1% αντίστοιχα

[p=0,0005]).

Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη MMR η πιθανότητα επίτευξης MMR σε διαφορετικά χρονικά σημεία ήταν υψηλότερη για το nilotinib στα 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (HR=2,17και διαστρωματωμένο log- rank p<0,0001 ανάμεσα στο nilotinib 300 mg δις ημερησίως και το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως, HR=1,88 και διαστρωματωμένο log-rank p<0,0001 ανάμεσα στο nilotinib 400 mg δις ημερησίως και το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως).

Η αναλογία ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS σε διαφορετικά χρονικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και η αναλογία των ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS ανά διαφορετικό χρονικό σημείο παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3. Μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS αντιστοιχεί σε μείωση των μεταγράφων BCR-ABL κατά ≥4 log και ≥4,5 log αντίστοιχα από ένα καθορισμένο αρχικό επίπεδο.

Πίνακας 6 Αναλογίες ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% (μείωση 4 log ) και ≤0,0032% (μείωση 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg δις ημερησίως

400 mg δις ημερησίως

400 mg άπαξ ημερησίως

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Στους 12 μήνες

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Στους 24 μήνες

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Στους 36 μήνες

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Στους 48 μήνες

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Στους 60 μήνες

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Στους 72 μήνες

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Εικόνα 2 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤0,01% (μείωση 4-log)

 

 

 

 

 

ανταπόκρισης

Tasigna 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg δις ημερησίως (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 6

ο

έτος

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 5ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 4ο έτος66%; P < ,0001

67%; P < ,0001

 

 

log),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

μοριακής

4-

 

 

 

 

 

ο

 

56%; P < ,0001

 

 

65%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

Έως το 3

 

 

63%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P <,,0001

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 2ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(μείωση

Έως το 1ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < ,0001

 

 

 

50%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

επίπτωση

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

 

43%

 

 

20%; P <,0001

 

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

≤0,01%30

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

Αθροιστική

 

15%; P = ,0004

 

33%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες από την τυχαιοποίηση

 

 

 

 

 

 

 

Εικόνα 3 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤0,0032% (μείωση4.5 log)

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg δις ημερησίως (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABL ≤0.0032% στη Διεθνή Κλίμακα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αθροιστική επίπτωση MR4.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 5ο έτος

Έως το 6ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < ,0001

56%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 4ο έτος

 

55%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 3ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

Έως το 1ο έτος

Έως το 2ο έτος32%; P < ,0001

37%;

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < ,0001

 

 

 

31%

 

 

 

 

 

11%; P < ,0001

 

 

P = ,0002

 

 

 

33%

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

7%; P <,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες από την τυχαιοποίηση

 

 

 

 

 

 

Με βάση τις εκτιμήσεις της διάρκειας της πρώτης MMR του Kaplan-Meier,τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση μετά από 72 μήνες μεταξύ αυτών που πέτυχαν ΜΜR ήταν 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%)

στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Ως πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) ορίστηκε το 0% Ph+ μεταφάσεις στον μυελό των οστών με βάση αξιολόγηση τουλάχιστον 20 μεταφάσεων. Το καλύτερο ποσοστό CCyR έως τους 12 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 12 μηνών ή

πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως, βλ. Πίνακα 7.

Το ποσοστό της CCyR έως τους 24 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 24 μηνών ή πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο και για τις δύο ομάδες την nilotinib 300 mg δις ημερησίως και την 400mg δις ημερησίως σε σύγκριση με την ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 7 Ποσοστό πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg δις

400 mg δις

400 mg άπαξ

 

ημερησίως

ημερησίως

ημερησίως

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Έως τους 12 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

80,1 (75,0, 84,6)

77,9 (72,6, 82,6)

65,0 (59,2, 70,6)

Χωρίς ανταπόκριση

19,9

22,1

35,0

p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό

<0,0001

0,0005

 

ανταπόκρισης (έναντι. imatinib

 

 

 

400 mg άπαξ ημερησίως)

 

 

 

Έως τους 24 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

86,9 (82,4, 90,6)

84,7 (79,9, 88,7)

77,0 (71,7, 81,8)

Χωρίς ανταπόκριση

13,1

15,3

23,0

p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό

0,0018

0,0160

 

ανταπόκρισης (έναντι. imatinib

 

 

 

400 mg άπαξ ημερησίως)

 

 

 

Με βάση τις εκτιμήσεις του Kaplan-Meier,τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση για 72 μήνες μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR ήταν 99,1% (95% CI: 97,9-100%) στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) στην ομάδα του imatinib 400 mg

άπαξ ημερησίως.

Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση (AP) ή βλαστική κρίση(BC) υπό θεραπεία ορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την πρώτη εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση ή θάνατο σχετιζόμενο με τη CML.Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία παρατηρήθηκε σε συνολικά 17 ασθενείς: 2 ασθενείς σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως,

3 ασθενείς σε nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 12 ασθενείς σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Τα υπολογιζόμενα ποσοστά των ελευθερων εξέλιξης ασθενών, πρός επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση στους 72 μήνες ήταν 99,3%, 98,7% και 95,2% αντίστοιχα. (HR=0,1599 και τιμή p=0,0059 για διαστρωματωμένo log- rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως, HR=0,2457 και τιμή p=0,0185 για διαστρωματωμένo log-rank μεταξύ nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως). Δεν αναφέρθηκαν νέα περιστατικά εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση (AP)/βλαστική κρίση(BC) υπό θεραπεία από την ανάλυση των 2 ετών.

Συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης ως κριτήριο για εξέλιξη, συνολικά 25 ασθενείς εξελίχθηκαν σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία ως την ημέρα αποκοπής, (3 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 5 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 17 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά των ελεύθερων εξέλιξης ασθενών, προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης στους 72 μήνες ήταν 98,7%, 97,9% και 93,2%, αντίστοιχα (HR=0,1626 και τιμή p=0,0009 για διαστρωματωμένη δοκιμασία long rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως, HR=0,2848 και τιμή p=0,0085 για διαστρωματωμένη δοκιμασία log-rank μεταξύ nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως).

Συνολικά 55 ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια τη θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη διακοπή της θεραπείας. (21 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 11 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 23 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Eίκοσι-έξι (26) από αυτούς τους 55 θανάτους συνδέόνταν με τη CML (6 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 4 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως

και 16 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά ζώντων ασθενών στους 72 μήνες ήταν 91,6%, 95,8% και 91,4%, αντίστοιχα (HR=0,8934 και τιμή p=0,7085 για διαστωματωμένο log –rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib, HR=0,4632 και τιμή p=0,0314 για διαστωματωμένο log–rank μεταξύ nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib).

Λαμβάνοντας υπ’ όψη μόνο τους σχετιζόμενους με την CML θανάτους ως συμβάματα, τα εκτιμώμενα ποσοστά συνολικής επιβίωσης στους 72 μήνες ήταν 97,7%, 98,5% και 93,9% αντίστοιχα (HR=0,3694 και τιμή p=0,0302 για διαστωματωμένο log–rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib, HR=0,2433 και τιμή p=0,0061 για διαστωματωμένο log–rank μεταξύ nilotinib 400 mg

δις ημερησίως και imatinib).

Διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή αντίδραση

Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 215 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση υπό θεραπεία πρώτης γραμμής με nilotinib για ≥2 χρόνια οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx™ BCR-ABL εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με nilotinib για επιπλέον

52 εβδομάδες (φάση παγίωσης nilotinib). 190 από τους 215 ασθενείς (88,4%) εισήλθαν στην φάση ελεύθερης θεραπείας ύφεσης (Treatment-free Remission (TFR)) αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

-Οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) ήταν τουλάχιστον MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), και διατηρήθηκαν για ένα χρόνο

-Η τελευταία αξιολόγηση είναι MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-Όχι περισσότερες από δύο αξιολογήσεις να είναι μεταξύ MR4 and MR4,5 (0,0032% IS < BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών σε MMR σε 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της φάσης TFR (θεωρώντας κάθε ασθενή για τον οποίον απαιτήθηκε επανέναρξη της θεραπείας ως μη ανταποκρινόμενο). Από τους 190 ασθενείς που εισήλθαν στην φάση TFR,

98 ασθενείς (51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) ήταν σε MMR στις 48 εβδομάδες.

Οδόντα οκτώ ασθενείς (46,3%) διέκοψαν τη φάση TFR λόγω απώλειας της MMR, και 1 (0,5%) 1 (0,5%) και 3 ασθενείς (1,6%) λόγω θανάτου από άγνωστη αιτία, απόφασης θεράποντος ιατρού και απόφασης του ασθενούς αντίστοιχα. Από τους 88 αυτούς ασθενείς, 86 ασθενείς (98,8%) ανέκτησαν την MMR, (ένας ασθενής διέκοψε οριστικά τη μελέτη λόγω απόφασής του) και 76 ασθενείς (88,4%) επανέκτησαν MR4,5 ως την ημερομηνία αποκοπής.

Ο εκτιμώμενος από το Kaplan-Meier (KM) διάμεσος χρόνος για την επανάκτηση της MMR και ΜR4,5 ήταν 7,9 εβδομάδες (95% CI: 5,1 8,0) και 13,1 εβδομάδες (95% CI: 12,3, 15,7), αντίστοιχα. Τα εκτιμώμενα από το KM ποσοστά MMR και MR4,5 στις 24 εβδομάδες από την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 98,8% (95% CI: 94,2, 99,9) και 90,9% (95% CI: 83,2, 96,0), αντίστοιχα.

Η εκτιμώμενη από το ΚΜ διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση treatment-free survival (TFS) δεν έχει ακόμη επιτευχθεί (Εικόνα 4), 99 από τους 190 ασθενείς (52,1%) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Εικόνα 4 Kaplan-Meier εκτίμηση της επιβίωσης χωρίς θεραπεία μετά την έναρξη της TFR (πλήρης ανάλυση)

Ελευθερη θεραπείας επιβίωση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ασθ, Περ Λογ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

λογοκριμένες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Περιστατικά σε κίνδυνο

Χρόνος από την TFR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

 

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Tasigna σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση ως κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του nilotinib επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απορρόφηση του nilotinib μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν περίπου 30%. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib δεν έχει καθοριστεί. Σε σύγκριση με ένα από του στόματος πόσιμο διάλυμα (με pH 1,2 έως 1,3), η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου nilotinib είναι περίπου 50%. Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του nilotinib στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο (AUC) αυξάνονται κατά 112% και 82% αντίστοιχα, σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, όταν το Tasigna χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση του Tasigna 30 λεπτά ή 2 ώρες μετά από την κατανάλωση τροφής αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib κατά 29% και 15% αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Η απορρόφηση του nilotinib (σχετική βιοδιαθεσιότητα) θα μπορούσε να ελαττωθεί κατά περίπου 48% και 22% σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή και μερική γαστρεκτομή, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του nilotinib είναι 0,71. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 98% βάσει πειραμάτων in vitro.

Βιομετασχηματισμός Οι κύριες μεταβολικές οδοί που εντοπίστηκαν σε υγιείς εθελοντές είναι η οξείδωση και η

υδροξυλίωση. Το nilotinib είναι το κύριο στοιχείο που κυκλοφορεί στον ορό. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δράση του nilotinib. To nilotinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, με ενδεχόμενη ελάχιστη συμβολή του CYP2C8.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένου nilotinib σε υγιείς εθελοντές, περισσότερο από το 90% της δόσης απομακρύνθηκε εντός 7 ημερών, κυρίως στα κόπρανα (94% της δόσης). Το αμετάβλητο nilotinib αντιστοιχούσε στο 69% της δόσης.

Η φαινομενική ημιζωή για την απομάκρυνση που υπολογίστηκε από τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων με χορήγηση άπαξ ημερησίως ήταν περίπου 17 ώρες. Η διακύμανση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής του nilotinib μεταξύ των ασθενών ήταν μέτρια προς υψηλή.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Ηέκθεση στο nilotinib σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από αναλογικές προς τις δόσεις αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από 400 mg χορηγούμενα σε συχνότητα άπαξ ημερησίως. Η ημερήσια συστηματική έκθεση στο nilotinib σε δόση 400 mg δις ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 35% υψηλότερη απ’ ό,τι με τη δόση των 800 mg άπαξ ημερησίως. Συστηματική έκθεση (AUC) σε nilotinib σε σταθερή κατάσταση σε επίπεδο δόσης 400 mg δις ημερησίως ήταν περίπου 13,4% υψηλότερη σε σχέση με επίπεδο δόσης 300 mg δις ημερησίως. Η μέση κατώτατη και ανώτατη συγκέντρωση nilotinib μέσα σε 12 μήνες ήταν περίπου 15,7% και 14,8% υψηλότερη μετά από 400 mg δις ημερησίως χορήγηση της δόσης σε σχέση με

300 mg δις ημερησίως. Δεν καταγράφηκε σχετική αύξηση της έκθεσης στο nilotinib όταν η δόση αυξήθηκε από 400 mg δις ημερησίως στα 600 mg δις ημερησίως.

Ησταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά κύριο λόγο μέχρι την ημέρα 8. Μια αύξηση της έκθεσης του ορού στο nilotinib μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου διπλάσια για τη δόση άπαξ ημερησίως και 3,8 φορές υψηλότερη για τη δόση δις ημερησίως.

Βιοδιαθεσιμότητα/μελέτες βιοδιαθεσιμότητας

Εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg nilotinib με χρήση 2 σκληρών καψακίων των 200 mg κατά την οποία το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου διαλύθηκε σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου, αποδείχθηκε ισοδύναμη με εφάπαξ χορήγηση δόσης 2 άθικτων σκληρών καψακίων 200 mg.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το nilotinib έχει αξιολογηθεί σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα, φωτοτοξικότητας και καρκινογένεσης (σε αρουραίους και ποντικούς).

Το nilotinib δεν επέδρασε στο ΚΝΣ ή τις αναπνευστικές λειτουργίες. Μελέτες καρδιακής ασφάλειας in vitro κατέδειξαν προκλινικό σήμα για επιμήκυνση του διαστήματος QT, βάσει αποκλεισμού των διαύλων hERG και επιμήκυνσης της διάρκειας του δυναμικού της ενέργειας σε απομονωθείσες καρδιές κουνελιών από το nilotinib. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στις μετρήσεις ΗΚΓ σε σκύλους ή πιθήκους που έλαβαν θεραπεία διάρκειας έως 39 εβδομάδων ή σε ειδικές μελέτες τηλεμετρίας σε σκύλους.

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους διάρκειας έως 4 εβδομάδων και σε πιθήκους cynomolgus διάρκειας έως 9 μηνών κατέδειξαν το ήπαρ ως το πρωταρχικό όργανο-στόχο της τοξικότητας του nilotinib. Στις μεταβολές συμπεριλαμβάνονταν αυξημένη δραστηριότητα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης και ιστοπαθολογικά ευρήματα (κυρίως υπερπλασία/υπερτροφία των κολποειδών και των κυττάρων Kupffer, υπερπλασία του χοληδόχου πόρου και περιπυλαία ίνωση). Γενικά, οι μεταβολές των παραμέτρων κλινικής χημείας ήταν πλήρως αναστρέψιμες μετά από περίοδο ανάρρωσης τεσσάρων εβδομάδων και οι ιστολογικές μεταβολές έδειξαν μερική αναστρεψιμότητα. Οι εκθέσεις στα χαμηλότερα επίπεδα δόσης στα οποία παρατηρήθηκαν οι επιδράσεις στο ήπαρ ήταν χαμηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο σε δόση 800 mg/ημέρα. Σε ποντικούς ή αρουραίους που έλαβαν θεραπεία για έως 26 εβδομάδες παρατηρήθηκαν μόνο μικρής βαρύτητας μεταβολές στο ήπαρ. Σε ποντικούς, σκύλους και πιθήκους παρατηρήθηκαν κυρίως αναστρέψιμες αυξήσεις των επιπέδων χοληστερόλης.

Μελέτες γονοτοξικότητας σε βακτηριακά συστήματα in vitro και σε συστήματα θηλαστικών in vitro και in vivo με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση δεν αποκάλυψαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δράσης του nilotinib.

Στη διάρκειας 2 ετών μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, το κύριο όργανο στόχος για μη νεοπλασματικές βλάβες ήταν η μήτρα (διάταση, αγγειεκτασία, υπερπλασία των ενδοθηλιακών κυττάρων, φλεγμονή και/ή υπερπλασία του επιθηλίου). Δεν υπήρξε ένδειξη με τη χορήγηση nilotinib στα 5, 15 και 40 mg/kg/ημέρα. Οι εκθέσεις (καθόριζόμενες ως περιοχή κάτω από την καμπύλη AUC) στο υψηλότερο επίπεδο δόσης αντιπροσώπευαν περίπου 2πλάσια έως 3πλάσια ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στη σταθερή κατάσταση (με βάση την AUC) στο nilotinib σε δόση 800 mg/ημέρα.

Στη διάρκειας 26 εβδομάδων μελέτη καρκινογένεσης σε ποντικούς Tg.rasH2, στην οποία το nilotinib χορηγήθηκε σε 30, 100 και 300 mg/kg/ημέρα, ανιχνευτήκαν δερματικά θηλώματα/καρκινώματα στα 300 mg/kg τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου 30 με 40 φορές την ανθρώπινη έκθεση (με βάση την AUC) στη μέγιστη εγκεκριμένη δόση των 800 mg/ημέρα (η οποία χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα). Το επίπεδο όπου δεν παρατηρείται καμία επίδραση για τις δερματικές νεοπλασματικές βλάβες ήταν 100 mg/kg/ημέρα τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου 10 με 20 φορές την ανθρώπινη έκθεση στη μέγιστη εγκεκριμένη δόση των 800 mg/ημέρα (η οποία χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα). Τα κυριότερα όργανα στόχοι για μη νεοπλασματικές βλάβες ήταν το δέρμα (επιδερμική υπερπλασία), τα αναπτυσσόμενα δόντια (εκφύλιση/ ατροφία του οργάνου της αδαμαντίνης των άνω κοπτήρων και φλεγμονή των ούλων/του οδοντογενούς επιθηλίου των κοπτήρων) και ο θύμος (αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και/ή βαρύτητας μειωμένων λεμφοκυττάρων).

Το nilotinib δεν προκάλεσε τερατογένεση, αλλά παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε δόσεις που προκάλεσαν επίσης τοξικότητα στη μητέρα. Αυξημένα ποσοστά απώλειας μετά την εμφύτευση παρατηρήθηκαν και στη μελέτη γονιμότητας, η οποία περιλάμβανε τόσο αρσενικά όσο και θηλυκά, και στη μελέτη εμβρυοτοξικότητας, που περιλάμβανε τη θεραπεία θηλυκών. Θνητότητα των εμβρύων και επιδράσεις στο έμβρυο (κυρίως μειωμένο βάρος εμβρύου, πρώιμη σύγκληση των οστών του προσώπου (συνένωση γνάθων/ζυγωματικών),σπλαχνικές και σκελετικές μεταβολές) σε ποντικούς και αυξημένη απορρόφηση και σκελετικές μεταβολές σε κουνέλια αναφέρθηκαν στις μελέτες εμβρυοτοξικότητας. Σε μια προ- και μεταγεννητική μελέτη ανάπτυξης σε αρουραίους η μητρική έκθεση στο nilotinib προκάλεσε μειωμένο σωματικό βάρος των νεογνών, με σχετιζόμενες αλλαγές στις παραμέτρους φυσικής ανάπτυξης όπως επίσης και μειωμένους δείκτες ζευγαρώματος και γονιμότητας στους απογόνους. Η έκθεση στο nilotinib σε θηλυκά σε επίπεδα που δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά μικρότερη ή ίση με αυτή των ανθρώπων στα 800 mg/ημέρα.

Σε μια μελέτη ανάπτυξης εφήβων, nilotinib χορηγήθηκε με από του στόματος καθετήρα σε εφήβους αρουραίους από την πρώτη εβδομάδα μετά τον τοκετό έως νεαρούς ενηλίκους (ημέρα 70 μετά τον τοκετό) σε δόσεις των 2, 6 και 20 mg/kg/ημέρα. Εκτός από συνήθεις παραμέτρους της μελέτης, πραγματοποιήθηκαν αξιολογήσεις αναπτυξιακών οροσήμων, επιδράσεων στο ΚΝΣ, ζευγαρώματος και γονιμότητας. Με βάση μείωση του βάρους στα δύο φύλα και όψιμο διαχωρισμό της ακροποσθίας σε αρσενικά (που μπορεί να συνδέεται με τη μείωση του βάρους), το Επίπεδο χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε εφήβους αρουραίους θεωρήθηκε ότι είναι 6 mg/kg/ημέρα. Τα έφηβα ζώα

δεν παρουσίασαν αυξημένη ευαισθησία στο nilotinib σε σχέση με ενηλίκους. Επιπροσθέτως, το προφίλ τοξικότητας σε εφήβους αρουραίους ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενηλίκους αρουραίους.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στον αριθμό/κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ή τη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους μέχρι την υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε, η οποία ήταν περίπου 5 φορές η συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο.

Το nilotinib έχει αποδειχτεί ότι απορροφά φως στο φάσμα UV-B και UV-A και κατανέμεται στο δέρμα. Έχει παρατηρηθεί πιθανότητα φωτοτοξικότητας in vitro, αλλά δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις in vivo. Συνεπώς, ο κίνδυνος να προκαλέσει το nilotinib φωτοευαισθησία σε ασθενείς θεωρείται πολύ χαμηλός.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο του σκληρού καψακίου: Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη Πολοξαμέρη 188 Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα του σκληρού καψακίου: Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Μελάνι εκτύπωσης: Κόμμεα λάκκας

Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες τύπου κυψελών από PVC/PVDC/Alu.

Το Tasigna διατίθεται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:

Μονές συσκευασίες που περιέχουν 28 σκληρά καψάκια (7 ημερήσιες κυψέλες, η καθεμία από τις οποίες περιέχει 4 σκληρά καψάκια) ή 40 σκληρά καψάκια (5 κυψέλες, η κάθε μία από τις οποίες περιέχει 8 σκληρά καψάκια).

Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 112 (4 συσκευασίες των 28) σκληρά καψάκια, 120 (3 συσκευασίες των 40) σκληρά καψάκια ή 392 (14 συσκευασίες των 28) σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Νοεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Νοεμβρίου 2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tasigna 200 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα σκληρό καψάκιο περιέχει 200 mg nilotinib (ως μονοϋδρική υδροχλωρική).

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Ένα σκληρό καψάκιο περιέχει 156,11 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο

Λευκή έως κιτρινωπή κόνις σε αδιαφανή σκληρά καψάκια ζελατίνης ανοικτού κίτρινου χρώματος, μεγέθους 0 με εντυπωμένα στον άξονά τους με κόκκινο χρώμα τα αρχικά «NVR/TKI».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Tasigna ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με:

-νεοδιαγνωσθείσα θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση.

-θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένου του imatinib. Σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία σε βλαστική κρίση δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με

CML.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Tasigna είναι:

-300 mg δις ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση,

-400 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή

ήδυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία.

Ηθεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής συνεχίζει να έχει όφελος.

Για δόση 300 mg δις ημερησίως, σκληρά καψάκια 150 mg είναι διαθέσιμα.

Αν παραληφθεί μία δόση ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει μια πρόσθετη δόση αλλά να λάβει την συνήθη συνταγογραφημένη επόμενη δόση.

Ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Τasigna ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5)

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με Tasigna 300 mg δύο φορές ημερησίως το λιγότερο για 3 χρόνια εφόσον η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με CML (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Σε επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με Tasigna τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής των BCR-ABL πρέπει να γίνεται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Σε ασθενείς που απώλεσαν την MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) αλλά όχι την MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL θα πρέπει να παρακολουθούνται ανά δύο εβδομάδες έως ότου τα επίπεδα BCR-ABL επιστρέψουν σε εύρος μεταξύ MR4 και MR4,5. Οι ασθενείς που διατηρούν τα επίπεδα BCR-ABL μεταξύ MΜR και MR4 για 4 διαδοχικές μετρήσεις κατ’ ελάχιστο μπορούν να επιστρέψουν στο αρχικό πρόγραμμα παρακολούθησης.

Ασθενείς που απώλεσαν την MMR πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με Tasigna πρέπει να ξεκινά ξανά με

300 mg δύο φορές ημερησίως ή με μειωμένη δόση 400 mg άπαξ ημερησίως αν ο ασθενής είχε μείωση της δόσης πριν τη διακοπή της θεραπείας. Τα επίπεδα μεταγραφής των BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με Tasigna πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου η ΜΜR επανεγκατασταθεί και κάθε 12 εβδομάδες έπειτα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5) υπό Tasigna μετά από προηγούμενη θεραπεία με imatinib

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με Tasigna το λιγότερο για 3 χρόνια εάν η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στην αντιμετώπιση ασθενών με CML (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Στους επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με Tasigna τα επίπεδα μεταγραφής BCR- ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής των BCR-ABL πρέπει να γίνεται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Ασθενείς με επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια της MR4) ή απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR- ABL/ABL ≤0.1%IS) πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με Tasigna πρέπει να ξεκινά ξανά είτε με 300 mg ή με 400 mg δύο φορές ημερησίως Τα επίπεδα μεταγραφής των BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με Tasigna πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου τα προηγούμενα επίπεδα μείζονος μοριακής ανταπόκρισης ή ΜR4 επανεγκατασταθούν και κάθε 12 εβδομάδες έπειτα (βλ. παράγραφο 4.4)

Προσαρμογές ή τροποποιήσεις της δόσης

Μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί προσωρινά η λήψη του Tasigna ή/και να μειωθεί η δόση εξαιτίας αιματολογικών τοξικοτήτων (ουδετεροπενία, θρομβοπενία) που δεν σχετίζονται με την υποκείμενη λευχαιμία (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1 Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Νεοδιαγνωσθείσα

ANC* <1,0 x 109/l ή/και αριθμός

1.

Η θεραπεία με Tasigna πρέπει να διακοπεί

CML σε χρόνια

αιμοπεταλίων <50 x 109/l

 

και οι τιμές του αίματος να

φάση στα 300 mg

 

 

παρακολουθούνται.

δις ημερησίως και

 

2.

Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να

CML με αντοχή ή

 

 

γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην

δυσανεξία στο

 

 

προηγούμενη δόση εάν ο ANC >1,0 x 109/l

imatinib σε χρόνια

 

 

ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων >50 x 109/l.

φάση στα 400 mg

 

3.

Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν

δις ημερησίως

 

 

χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της

 

 

 

δόσης στα 400 mg άπαξ ημερησίως.

CML με αντοχή ή

ANC* <0,5 x 109/l ή/και αριθμός

1.

Η θεραπεία με Tasigna πρέπει να διακοπεί

δυσανεξία στο

αιμοπεταλίων <10 x 109/l

 

και οι τιμές του αίματος να

imatinib σε

 

 

παρακολουθούνται.

επιταχυνόμενη φάση

 

2.

Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να

στα 400 mg δις

 

 

γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην

ημερησίως

 

 

προηγούμενη δόση εάν ο ANC >1,0 x 109/l

 

 

 

ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων >20 x 109/l.

 

 

3.

Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν

 

 

 

χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της

 

 

 

δόσης στα 400 mg άπαξ ημερησίως.

*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

 

 

Εάν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική μέτρια ή σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί και μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία στα 400 mg άπαξ ημερησίως. Εάν ενδείκνυται κλινικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης της δόσης στη δόση έναρξης 300 mg δις ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση ή στα 400 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib.

Αυξημένη λιπάση ορού: Για αυξήσεις βαθμού 3-4 της λιπάσης ορού, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Τα επίπεδα της λιπάσης ορού πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη χολερυθρίνη και ηπατικές τρανσαμινάσες: Για αυξήσεις βαθμού 3-4 της χολερυθρίνης και της ηπατικής τρανσαμινάσης, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Τα επίπεδα της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Το 12% περίπου των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση και το 30% περίπου των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥65 ετών και ενηλίκων ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Nεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Καθώς το nilotinib και οι μεταβολίτες του δεν απεκκρίνονται από τους νεφρούς, δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης από τον οργανισμό σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εν τούτοις η θεραπεία των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Kαρδιακές διαταραχές

Σε κλινικές μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο (π.χ. πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ασταθή στηθάγχη ή κλινικά σημαντική βραδυκαρδία). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με σχετικές καρδιακές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με Tasigna (βλ. παράγραφο 4.4). Τα λιπιδαιμικά προφίλ θα πρέπει να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας.

Αυξήσεις στα επίπεδα γλυκόζης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με Tasigna (βλ. παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα γλυκόζης θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tasigna σε παιδιά από τη γέννηση ως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Για το λόγο αυτό η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν συνιστάται λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης

Το Tasigna θα πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών και δεν πρέπει να λαμβάνεται με φαγητό. Τα σκληρά καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για 2 ώρες πριν τη λήψη της δόσης και δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για μια ώρα τουλάχιστον μετά τη λήψη της δόσης.

Για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν σκληρά καψάκια, το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου μπορεί να διασπαρεί σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου (πουρές μήλου) και θα πρέπει να λαμβάνεται άμεσα .Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο από ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται άλλη τροφή εκτός από τη σάλτσα μήλου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με Tasigna συνδέεται με θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία (βαθμού 3/4 σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ). Η εμφάνιση των παραπάνω είναι συχνότερη σε ασθενείς με CML με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib, ιδιαίτερα σε ασθενείς με CML σε επιταχυνόμενη φάση. Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να πραγματοποιούνται κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και κατόπιν σε μηνιαία βάση, ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε συνήθως με προσωρινή διακοπή του Tasigna ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Το Tasigna έχει αποδειχτεί ότι παρατείνει την καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση όπως μετράται από το διάστημα QT στο ΗΚΓ επιφανείας με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση.

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση οι οποίοι ελάμβαναν 300 mg nilotinib δις ημερησίως, η μέση χρονική μεταβολή από την αρχική τιμή του διαστήματος QTcF σε σταθερή κατάσταση ήταν 6 msec. Κανένας ασθενής δεν είχε QTc>480 msec. Δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes).

Στη μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με CML σε χρόνια και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib που ελάμβαναν 400 mg nilotinib δις ημερησίως, η μέση χρονική μεταβολή από την αρχική τιμή του διαστήματος QTcF σε σταθερή κατάσταση ήταν 5 και 8 msec αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε QTcF >500 msec σε ποσοστό <1% των συγκεκριμένων ασθενών. Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes).

Σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές με εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς, η μέση χρονική μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή, με αφαίρεση της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου, ήταν 7 msec (CI ± 4 msec). Κανένας συμμετέχων δεν είχε QTcF >450 msec. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αρρυθμίες κατά τη διάρκεια διεξαγωγής της δοκιμής. Συγκεκριμένα, δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη).

Σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εμφανιστεί όταν το nilotinib λαμβάνεται με μη κατάλληλο τρόπο μαζί με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή/και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μπορούν να επιμηκύνουν το QT, ή/και με φαγητό (βλ. παράγραφο 4.5). Η παρουσία υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας μπορεί να εντείνει περαιτέρω αυτή την επίδραση. Η επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς στον κίνδυνο θανατηφόρας κατάληξης.

Το Tasigna πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc, όπως είναι αυτοί:

-με συγγενές σύνδρομο μακρού QT

-με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο συμπεριλαμβανομένων του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας,

-που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση για τυχόν επίδραση στο διάστημα QTc, καθώς και η διενέργεια αρχικού ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του Tasigna και να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιφνίδιος θάνατος

Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1%) αιφνίδιου θανάτου σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου. Συχνή ήταν επίσης η παρουσία νοσηρότητας σε συνδυασμό με την υποκείμενη κακοήθεια καθώς ήταν συνεπακόλουθο των φαρμακευτικών προϊόντων. Ανωμαλίες κοιλιακής επαναπόλωσης μπορεί να ήταν ενισχυτικοί παράγοντες. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις αιφνίδιου θανάτου στη μελέτη Φάσης

ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML σε χρόνια φάση.

Κατακράτηση υγρών και οίδημα Σοβαρές μορφές κατακράτησης υγρών όπως υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονικό οίδημα και

περικαρδιακή συλλογή παρατηρήθηκαν όχι συχνά (0,1 έως 1%) σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML. Παρόμοια περιστατικά παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Μη αναμενόμενη, ταχεία αύξηση του βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nilotinib, εμφανισθούν σημεία σοβαρής κατακράτησης υγρών η αιτιολογία θα πρέπει να αξιολογείται και οι ασθενείς να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Καρδιαγγειακά συμβάματα Καρδιαγγειακά συμβάματα αναφέρθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε

νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML και παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε αυτή την κλινική μελέτη με ένα διάμεσο χρόνο υπό θεραπεία 60,5 μήνες, τα καρδιαγγειακά συμβάματα Βαθμού 3-4 περιελάμβαναν περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο, (1,4% και 1,1% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα), ισχαιμική καρδιακή νόσο (2,2% και 6,1% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα) και ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (1,1% και 2,2% στα 300 mg και 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνετε η συμβουλή να ζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα αν παρουσιάσουν οξέα συμπτώματα καρδιαγγειακού συμβάματος. Η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται και οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ενεργά κατά τη διάρκεια την θεραπείας με Tasigna σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες. Θα πρέπει να συνταγογραφείται η κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει

εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το Tasigna πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ειδική παρακολούθηση ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση

Επιλεξιμότητα για διακοπή της θεραπείας

Επιλέξιμοι ασθενείς οι οποίοι εκφράζουν επιβεβαιωμένα τα τυπικά μετάγραφα BCR-ABL e13a2/b2a2 ή e14a2/b3a2, μπορεί να ληφθούν υπ’ όψη για διακοπή θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL που να επιτρέπουν ποσοτικοποίηση των BCR-ABL, αξιολόγηση του βάθους της μοριακής ανταπόκρισης και καθορισμό πιθανής απώλειας της μοριακής ύφεσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με Tasigna.

Παρακολούθηση των ασθενών που έχουν διακόψει τη θεραπεία

Συχνή παρακολούθηση των επιπέδων των μεταγράφων BCR-ABL σε ασθενείς επιλέξιμους για διακοπή θεραπείας πρέπει να διενεργούνται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής ανταπόκρισης με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (MR4,5=BCR- ABL/ABL ≤0,0032% IS). Τα επίπεδα των μεταγράφων BCR-ABL πρέπει να αξιολογούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Η απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4 (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) θα πυροδοτήσει την επανέναρξη της θεραπείας εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Μοριακή υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία και τα δεδομένα μακροχρόνιας έκβασης δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Επομένως, είναι κρίσιμο να παρακολουθούνται συχνά τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL και το πλήρες διαφορικό αιμοδιάγραμμα προκειμένου να ανιχνευθεί πιθανή απώλεια ύφεσης. (βλ. παράγραφο 4.2). Επομένως, είναι κρίσιμο να πραγματοποιείται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής BCR-ABL και πλήρης καταμέτρηση αίματος με διαφορά προκειμένου να ανιχνευθεί πιθανή απώλεια ύφεσης (βλ. παράγραφο 4.2). Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν MMR μετά από τρεις μήνες επανέναρξης της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία μετάλλαξης τομέα κινάσης BCR-ABL.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση

Λιπίδια αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, στο 1,1%που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα παρουσιάστηκε αύξηση στην ολική χοληστερόλη Βαθμού 3-4. Εντούτοις δεν παρουσιάσθηκαν αυξήσεις Βαθμού 3-4 στην ομάδα ημερήσιας δόσης 300 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται τα λιπιδαιμικά προφίλ να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Τasigna, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετήσίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Αν απαιτείται η χορήγηση ενός αναστολέα της αναγωγάσης του 3- υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) (ενός παράγοντα που ελαττώνει τα λιπίδια) παρακαλούμε αναφερθείτε στην παράγραφο 4.5 πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς

ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) μεταβολίζονται επίσης μέσω της οδού CYP3A4.

Γλυκόζη αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, 6,9% και 7,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg nilotinib και 300 mg nilotinib δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα, έδειξαν μια αύξηση στη γλυκόζη αίματος Βαθμού 3-4. Συνιστάται να αξιολογούνται τα επίπεδα γλυκόζης αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της σύμφωνα με την κλινική πρακτική (βλ. πάράγραφο 4.2). Αν τα αποτελέσματα των ελέγχων δικαιολογούν θεραπεία, οι ιατροί θα πρέπει να ακολουθούν τις τοπικές καθιερωμένες πρακτικές και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ηχορήγηση του Tasigna με παράγοντες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (περιλαμβανομένων μεταξύ άλλων της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της κλαριθρομυκίνης, της τελιθρομυκίνης, της ριτοναβίρης) πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται θεραπεία με κάποιον από αυτούς τους παράγοντες, συνιστάται, εάν είναι δυνατό, να διακόπτεται η θεραπεία με το Tasigna (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν δεν είναι δυνατή η προσωρινή διακοπή της θεραπείας, ενδείκνυται η στενή παρακολούθηση του ατόμου για τυχόν επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2).

Ηταυτόχρονη χρήση του Tasigna με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι πιθανό να ελαττώσουν την έκθεση στο nilotinib σε κλινικά σχετικό βαθμό. Συνεπώς, σε ασθενείς που λαμβάνουν Tasigna, πρέπει να επιλέγεται η συγχορήγηση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Επίδραση της τροφής

Η βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib αυξάνεται με την κατανάλωση τροφής. Το Tasigna δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5) και πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες μετά από το γεύμα. Δεν πρέπει να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4. Για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν τα σκληρά καψάκια, το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου μπορεί να περιχυθεί σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου (πουρές μήλου) και θα πρέπει να λαμβάνεται άμεσα .Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο από ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται άλλη τροφή εκτός από τη σάλτσα μήλου (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μέτρια επίδραση στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg nilotinib είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις της AUC κατά 35%, 35% και 19% σε άτομα με ήπια μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η προβλεπόμενη Cmax σταθερής κατάστασης του nilotinib έδειξε μια αύξηση κατά 29%, 18% και 22% αντίστοιχα. Οι ασθενείς με τιμές τρανσαμινάσης της αλανίνης (ALT) ή/και ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST) >2,5 (ή >5, εάν σχετίζονται με νόσο) φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους ή/και τιμές ολικής χολερυθρίνης >1,5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες. Ο μεταβολισμός του nilotinib είναι κυρίως ηπατικός. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί συνεπώς να παρουσιάζουν αυξημένη έκθεση στο nilotinib και η θεραπεία των συγκεκριμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Λιπάση ορού Έχει παρατηρηθεί αύξηση της λιπάσης ορού. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο

ιστορικό παγκρεατίτιδας. Σε περίπτωση που οι αυξήσεις της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, το Tasigna πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται υπόψη κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί παγκρεατίτιδα.

Ολική γαστρεκτομή

Η βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή (βλ. παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να εξεταζεται η συχνότερη παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Σύνδρομο λύσης όγκου Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου, συνιστάται η αποκατάσταση της

κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέως πριν την έναρξη της θεραπείας με Tasigna (βλ. παράγραφο 4.8).

Λακτόζη

Τα σκληρά καψάκια Tasigna περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το Tasigna μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες όπως η ερυθροποιητίνη ή παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) αν υπάρχει κλινική ένδειξη. Μπορεί να χορηγηθεί με υδροξυουρία ή αναγρελίδη αν υπάρχει κλινική ένδειξη.

Το nilotinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και είναι επίσης υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ (P- gp), η οποία είναι αντλία εκροής πολλών φαρμάκων. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη απέκκριση του συστηματικά απορροφημένου nilotinib μπορεί να επηρεαστεί από ουσίες που επηρεάζουν το CYP3A4 και/ή την P-gp.

Ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του nilotinib στον ορό

Ηταυτόχρονη χορήγηση του nilotinib με imatinib (ένα υπόστρωμα και μεσολαβητή της P-gp και του CYP3A4), είχε ένα ελαφρά ανασταλτικό αποτέλεσμα στο CYP3A4 και/η την P-gp. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του imatinib αυξήθηκε κατά 18% ως 39%. Και η AUC του nilotinib αυξήθηκε κατά 18% ως 40%. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές.

Ηέκθεση στο nilotinib σε υγιείς εθελοντές τριπλασιάστηκε όταν συγχορηγήθηκε με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη. Συνεπώς, η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, περιλαμβανομένης της κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, βορικοναζόλης, ριτοναβίρης, κλαριθρομυκίνης και τελιθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγράφο 4.4). Αυξημένη έκθεση στο nilotinib μπορεί επίσης να αναμένεται με τη λήψη μέτριων αναστολέων του CYP3A4. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συγχορήγησης εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν αναστέλλουν ή αναστέλλουν ελάχιστα το CYP3A4.

Ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του nilotinib στον ορό

Ηριφαμπικίνη ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 μειώνει τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του nilotinib στο πλάσμα κατά 64% και ελαττώνει την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του nilotinib κατά 80%. Η ριφαμπικίνη και το nilotibib δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.

Ησυγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο) είναι επίσης πιθανό να ελαττώσει την έκθεση στο nilotinib σε κλινικά σχετικό βαθμό. Σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση επαγωγέων του CYP3A4, θα πρέπει να επιλέγεται η χορήγηση εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου.

Ηδιαλυτότητα του nilotinib εξαρτάται από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Σε υγιή άτομα που ελάμβαναν esomeprazole 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες το γαστρικό pH ήταν σημαντικά αυξημένο αλλά η απορρόφηση του nilotinib ήταν μέτρια μόνο μειωμένη (27%

μείωση στη Cmax και 34% μείωση στο AUC0-∞). To nilotinib μπορεί να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με esomeprazole ή άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως χρειάζεται.

Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, όταν μία εφάπαξ δόση 400 mg Tasigna χορηγήθηκε 10 ώρες μετά και 2 ώρες πριν από φαμοτιδίνη, δεν παρ ατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του nilotinib. Συνεπώς, όταν είναι αναγκαία η ταυτόχρονη χορήγηση ενός Η2 αποκλειστή, αυτός μπορεί να χορηγείται περίπου 10 ώρες πριν και περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna.

Στη ίδια μελέτη που περιγράφεται παραπάνω, η χορήγηση ενός αντιόξινου (υδροξείδιο αργιλίου/υδροξείδιο μαγνησίου/σιμεθικόνη) 2 ώρες πριν ή μετά από μια εφάπαξ δόση 400 mg Tasigna δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική του nilotinib. Συνεπώς, αν είναι αναγκαίο, ένα αντιόξινο μπορεί να χορηγηθεί περίπου 2 ώρες πριν ή περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Tasigna.

Ουσίες των οποίων η συστηματική συγκέντρωση μπορεί να μεταβληθεί από το nilotinib

In vitro, το nilotinib είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστολέας των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και UGT1A1 με την τιμή της σταθεράς αναστολής Ki να είναι χαμηλότερη για το CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Μια μελέτη εφάπαξ δόσης αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές με 25 mg βαρφαρίνης, η οποία είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9, και 800 mg nilotinib δεν κατέληξε σε αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βαρφαρίνης ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης μετρούμενης ως χρόνος προθρομβίνης (PT) και διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR). Δεν υπάρχουν δεδομένα σταθερής κατάστασης. Η μελέτη αυτή υποδεικνύει ότι κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκων μεταξύ nilotinib και βαρφαρίνης είναι λιγότερο πιθανή σε δόση βαρφαρίνης ως 25 mg. Εξ αιτίας της έλλειψης δεδομένων για τη σταθερή κατάσταση, συνιστάται ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών δεικτών της βαρφαρίνης (INR ή PT) μετά την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (τουλάχιστον κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες).

Σε ασθενείς με ΧΜΛ η χορήγηση nilotinib 400 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες αυξησε τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της από του στόματος μιδαζολάμης (ενός υποστρώματος του CYP3A4) κατά 2,6 φορές και 2,0 φορές αντίστοιχα. Το 400 mg nilotinib είναι μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4. Ως αποτέλεσμα η συστηματική έκθεση σε άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 (π.χ.ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3- μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA)) μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με nilotinib. Η κατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να έιναι απαραίτητη για φάρμακα που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται στα αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φεντανύλη, σιρόλιμους και τακρόλιμους) όταν συγχορηγούνται με nilotinib.

Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα

QT

Το nilotinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, περιλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη και σοταλόλη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QT όπως χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη και μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αλληλεπιδράσεις με τροφή

Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα του Tasigna αυξάνονται εάν λαμβάνεται με τροφή, οδηγώντας σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύληψη υψηλής

αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tasigna και ως δύο εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση nilotinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Tasigna δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με nilotinib. Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο.

Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει θεραπεία με nilotinib εξετάζει το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη διακοπή της θεραπείας όπως περιγράφεται στις παραγράφους 4.2 και 4.4. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις εγκυμοσύνες σε ασθενείς, ενώ επιχειρείται ύφεση χωρίς θεραπεία (TFR). Εάν σχεδιάζεται εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της φάσης TFR, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για πιθανή ανάγκη επανέναρξης της θεραπείας με Tasigna κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.2 και

4.4).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το nilotinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τoξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του nilotinib στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.Το Tasigna δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλυς αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, κόπωση, διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με ενδεχόμενο αντίκτυπο στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων πρέπει να απέχουν από αυτές τις δραστηριότητες για όσο διάστημα επιμένουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο

4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω εκφράζουν την έκθεση στο Tasigna συνολικά

717 ασθενών σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML σε χρόνια φάση οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 300 mg δις ημερησίως (n=279) και σε μια ανοικτή πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση (n=321) και επιταχυνόμενη φάση (n=137) με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 400 mg δις ημερησίως. Παρέχονται επίσης πληροφορίες ασφάλειας από δύο μελέτες διακοπής της θεραπείας με Tasigna.

Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση

Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 60,5 μήνες (εύρος 0,1-70,8 μήνες).

Οι πιο συχνές (≥10%) μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα, κνησμός, κεφαλαλγία, ναυτία, κόπωση αλωπεκία και μυαλγία και άλγος της άνω κοιλιακής χώρας. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας. Δυσκοιλιότητα, ξηροδερμία, εξασθένιση, μυϊκοί σπασμοί, διάρροια, αρθραλγία, άλγος κοιλιακής χώρας, έμετος και περιφερικό οίδημα παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά (<10% και ≥5%), ήταν ελαφριάς έως μέτριας βαρύτητας, διαχειρίσιμα και γενικά δεν απαιτήθηκε μείωση της δόσης.

Στις οφειλόμενες στη θεραπεία αιματολογικές τοξικότητες συμπεριλαμβάνεται η μυελοκαταστολή: η θρομβοπενία (18%), η ουδετεροπενία (15%) και η αναιμία (8%). Βιοχημικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (24%), υπερχολερυθριναιμία (16%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (12%), λιπάση αυξημένη (11%), χολερυθρίνη αίματος αυξημένη (10%), υπερλγυκαιμία (4%), υπερχολεστερολαιμία (3%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (<1%). Υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές ανεξαρτήτως αιτιολογίας εμφανίστηκαν σε ποσοστό 2% και <1% των ασθενών που έλαβαν Tasigna 300 mg δις ημερησίως αντίστοιχα. Αιμορραγία από το γαστρεντερικό ανεξαρτήτως αιτιολογίας αναφέρθηκε στο 3% αυτών των ασθενών.

Η μέση χρονική μεταβολή του διαστήματος QTcF από την αρχική τιμή, στη σταθερή κατάσταση ήταν 6 msec. Κανένας ασθενής δεν είχε απόλυτο QTcF>480 msec όσο ελάμβανε το υπο μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Αύξηση από τα αρχικά επίπεδα του QTcF που να υπερβαίνει τα 60 msec παρατηρήθηκε σε ποσοστό <1% των ασθενών όσο ελάμβαναν το υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Δεν παρατηρήθηκαν αιφνίδιοι θάνατοι ή επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη). Δεν παρατηρήθηκε μείωση από τα αρχικά επίπεδα στο μέσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν είχε LVEF <45% κατά τη διάρκεια της θεραπείας ούτε απόλυτη μείωση στο LVEF περισσότερο από 15%.

Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών.

Σε ασθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib

Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω εκφράζουν την έκθεση στο Tasigna 458 ασθενών σε μια ανοικτή πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib με CML σε χρόνια φάση (n=321) σε επιταχυνόμενη φάση (n=137) οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση 400 mg δύο φορές την ημέρα.

Οι πιο συχνές (≥10%) μη αιματολογικές σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το εξάνθημα, ο κνησμός, η ναυτία, η κόπωση η κεφαλαλγία, ο εμετός, η μυαλγία,, η δυσκοιλιότητα και η διάρροια. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ελαφριάς προς μέτριας βαρύτητας. Αλωπεκία, μυικοί σπασμοί, μειωμένη όρεξη, αρθραλγία, κοιλιακό.αλγος, οστικό άλγος, περιφερικό οίδημα, εξασθένιση, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, ξηροδερμία, ερύθυμα και άλγος των άκρων παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά (<10% and ≥5%) και ήταν ελαφριάς προς μέτριας βαρύτητας (Βαθμός 1 ή 2). Διακοπή εξαιτίας ανεπιθύμητων αντιδράσεων του φαρμάκου ανεξαρτήτως αιτιολογίας, αναφέρθηκε στο 16% των ασθενών σε χρόνια φάση και στο 10% των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση.

Στις αιματολογικές τοξικότητες που εκδηλώθηκαν κατά τη θεραπεία συμπεριλαμβάνονται μυελοκαταστολή: η θρομβοπενία (31%), η ουδετεροπενία (17%) και η αναιμία (14%). Υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές, καθώς και επιπλοκές της κατακράτησης υγρών εμφανίστηκαν σε ποσοστό <1% των ασθενών που έλαβαν Tasigna. Καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε σε <1% των ασθενών. Αιμορραγία από το γαστρεντερικό και το ΚΝΣ αναφέρθηκε στο 1% και σε <1% των ασθενών αντίστοιχα.

QTcF άνω των 500 msec παρατηρήθηκε σε ποσοστό <1% των ασθενών. Δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται µε βάση τη συχνότητα εμφάνισης χρησιμοποιώντας την

ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με Tasigna

Οι μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (εξαιρουμένων των μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό τουλάχιστον 5% των ασθενών που έλαβαν μέρος στις κλινικές μελέτες του Tasigna οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν ως βάση για τις εγκεκριμένες ενδείξεις παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5% όλων των ασθενών)*

 

Νεοδιαγνωσθείσα CML-CP

Ανθεκτική ή με δυσανεξία σε imatinib

 

300 mg δις ημερησίως

 

CML-CP και CML-AP

 

 

 

 

 

 

 

400 mg δις ημερησίως

 

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

Ανάλυση 60 μηνών

 

Ανάλυση 24 μηνών

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CML-

CML-

Κατηγορία/οργανικ

Συχνότητα

 

Όλων

Βαθμο

Συχνότητα

Όλων

Βαθμού

CP

AP

ό σύστημα/

 

 

των

 

των

 

n=321

n=137

Ανεπιθύμητη

 

 

βαθμών

 

 

βαθμών

 

 

Βαθμο

Βαθμού

ενέργεια

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

 

%

%

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

 

 

Μειωμένη όρεξη **

Συχνές

 

Συχνές

<1

 

<1

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

Κεφαλαλγία

Πολύ

 

Πολύ

 

<1

 

συχνές

 

 

 

συχνές

 

 

 

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ναυτία

Πολύ

 

<1

Πολύ

<1

 

<1

<1

 

συχνες

 

 

 

συχνές

 

 

 

 

 

Δυσκοιλιότητα

Συχνές

 

Πολύ

<1

 

<1

 

 

 

 

 

συχνές

 

 

 

 

 

Διάρροια

Συχνές

 

<1

Πολύ

 

<1

 

 

 

 

 

συχνές

 

 

 

 

 

Έμετος

Συχνές

 

Πολύ

<1

 

<1

 

 

 

 

 

συχνές

 

 

 

 

 

Άλγος άνω

Πολύ

 

Συχνές

<1

 

<1

κοιλιακής χώρας

συχνές

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Κοιλιακό άλγος

Συχνές

 

Συχνές

<1

 

<1

<1

Δυσπεψία

Συχνές

 

Συχνές

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

 

 

Εξάνθημα

Πολύ

 

<1

Πολύ

 

 

συχνές

 

 

 

συχνό

 

 

 

 

 

Κνησμός

Πολύ

 

<1

Πολύ

<1

 

<1

 

συχνές

 

 

 

συχνές

 

 

 

 

 

Αλωπεκία

Πολύ

 

Συχνές

 

 

συχνές

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ξηροδερμία

Συχνές

 

Συχνές

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ερύθημα

Συχνές

 

Συχνές

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μυαλγία

Πολύ

<1

Πολύ

<1

<1

<1

 

συχνές

 

 

συχνές

 

 

 

 

Μυϊκοί σπασμοί

Συχνές

Συχνές

<1

<1

Αρθραλγία

Συχνές

<1

Συχνές

<1

<1

Οστικό άλγος

Συχνές

Συχνές

<1

<1

Άλγος σε άκρο

Συχνές

<1

Συχνές

<1

<1

<1

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Κόπωση

Πολύ

Πολύ

<1

 

συχνές

 

 

συχνές

 

 

 

 

Εξασθένιση

Συχνές

<1

Συχνές

<1

<1

Περιφερικό οίδημα

Συχνές

Συχνές

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Τα ποσοστά είναι στρογγυλοποιημένα προς ακέραιο αριθμό για την παρουσίαση σε αυτό τον πίνακα. Εν τούτοις ποσοστά με ακρίβεια ενός δεκαδικού ψηφίου χρησιμοποιούνται για την ταυτοποίηση όρων με συχνότητα τουλάχιστον 5% και την κατηγοριοποίηση όρων σύμφωνα με τις κατηγορίες συχνότητας.

**Περιλαμβάνει επίσης τον προτιμώμενο όρο ανορεξία

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν μέρος στις κλινικές μελέτες του Tasigna οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν ως βάση για τις εγκεκριμένες ενδείξεις σε συχνότητα μικρότερη από 5%. Όσον αφορά τις εργαστηριακές μη φυσιολογικές τιμές, έχουν αναφερθεί πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν περιλαμβάνονται στον Πίνακα 2. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται βάσει της κλινικής τους σχετικότητας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:

Συχνές: θυλακίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (περιλαμβανομένης φαρυγγίτιδας, ρινοφαρυγγίτιδας, ρινίτιδας).

Όχι συχνές: πνευμονία, ουρολοίμωξη, γαστρεντερίτιδα, βρογχίτιδα, λοίμωξη από ιό του έρπητα, καντιντίαση (περιλαμβανομένης της καντιντίασης του στόματος).

Μη γνωστές: σηψαιμία, υποδόριο απόστημα, απόστημα του πρωκτού, δοθιήνας, τριχοφυτία των ποδιών, επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β.

Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):

Συχνές: θήλωμα του δέρματος.

Μη γνωστές: στόματικό θήλωμα, παραπρωτεϊναιμία.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Συχνές:λευκοπενία, ηωσινοφιλία, εμπύρετη ουδετεροπενία, πανκυτταροπενία, λεμφοπενία. Όχι συχνές: θρομβοκυττάρωση, λευκοκυττάρωση..

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Μη γνωστές: υπερευαισθησία.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος:

Όχι συχνές: υπερθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός.

Μη γνωστές: δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, θυροειδίτιδα.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:

Πολύ συχνές: υποφωσφοραιμία (περιλαμβανομένου μειωμένου φωσφόρου στο αίμα).

Συχνές: ηλεκτρολυτικές διαταραχές (περιλαμβάνουν υπομαγνησιαιμία, υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπερφωσφοραιμία), σακχαρώδης διαβήτης, υπεργλυκαιμία, υπερχολιστεριναιμία, υπερλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία.

Όχι συχνές: αφυδάτωση, αυξημένη όρεξη, ουρική αρθρίτιδα, δυσλιπιδαιμία. Μη γνωστές: υπερουριχαιμία, υπογλυκαιμία.

Ψυχιατρικές διαταραχές:

Συχνές: κατάθλιψη, αϋπνία., άγχος.

Μη γνωστές: αποπροσανατολισμός, συγχυτική κατάσταση, αμνησία ,δυσφορία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Συχνές: ζάλη, περιφερική νευροπάθεια, υπαισθησία, παραισθησία.

Όχι συχνές: ενδοκρανιακή αιμορραγία, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλικό έμφρακτο, ημικρανία, απώλεια συνείδησης (περιλαμβάνομένης της συγκοπής), τρόμος, διαταραχή της προσοχής, υπεραισθησία.

Μη γνωστές: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εγκεφαλικό οίδημα, οπτική νευρίτιδα, λήθαργος δυσαισθησία, σύνδρομο ανήσυχων ποδών.

Οφθαλμικές διαταραχές:

Συχνές: αιμορραγία του οφθαλμού, περικογχικό οίδημα, κνησμός οφθαλμών, επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία.

Όχι συχνές: οπτική διαταραχή, θαμπή όραση, αιμορραγία του επιπεφυκότα, μειωμένη οπτική οξύτητα, οίδημα βλεφάρων, φωτοψία, υπεραιμία (σκληρού, επιπεφυκότα, οφθαλμική).ερεθισμός του οφθαλμού.

Μη γνωστές: οίδημα της οπτικής θηλής, χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια, διπλωπία, φωτοφοβία, οίδημα του οφθαλμού, βλεφαρίτιδα, πόνος του οφθαλμού, αλλεργική επιπεφυκίτιδα, νόσος οφθαλμικής επιφάνειας.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:

Συχνές: ίλιγγος.

Μη γνωστές: έκπτωση της ακουστικής οξύτητας, ωταλγία, εμβοές.

Καρδιακές διαταραχές:

Συχνές: στηθάγχη, αρρυθμία (περιλαμβάνονται κολποκοιλιακός αποκλεισμός, καρδιακός πτερυγισμός, έκτακτες συστολές, ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή, βραδυκαρδία), αίσθημα παλμών, παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Όχι συχνές: καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, στεφανιαία νόσος, καρδιακό φύσημα, περικαρδιακή συλλογή, κυάνωση.

Μη γνωστές: κοιλιακή δυσλειτουργία, περικαρδίτιδα., μειωμένο κλάσμα εξώθησης.

Αγγειακές διαταραχές:

Συχνές: υπέρταση, έξαψη, στένωση περιφερικής αρτηρίας.

Όχι συχνές: υπερτασική κρίση, περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια, διαλείπουσα χωλότητα, στένωση αρτηρίας άκρου, αιμάτωμα, αρτηριοσκλήρυνση.

Μη γνωστές: αιμορραγική καταπληξία, υπόταση, θρόμβωση.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:

Συχνές: δύσπνοια, δύσπνοια μετά από κόπωση, επίσταξη, βήχας, δυσφωνία.

Όχι συχνές: πνευμονικό οίδημα, υπεζωκοτική συλλογή, διάμεση πνευμονοπάθεια, πλευριτικό άλγος, πλευρίτιδα, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, ερεθισμός του λαιμού.

Μη γνωστές: πνευμονική υπέρταση, συριγμός, αλγος στοματοφάρυγγα.

Διαταραχές του γαστρεντερικού:

Συχνές: παγκρεατίτιδα, κοιλιακή δυσφορία, διάταση της κοιλίας, δυσγευσία, μετεωρισμός. Όχι συχνές: αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, μέλαινα, εξέλκωση του στόματος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, στοματίτιδα, οισοφαγικός πόνος, ξηροστομία, γαστρίτιδα, οδοντική ευαισθησία.

Μη γνωστές: διάτρηση έλκους του γαστρεντερικού σωλήνα, οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία, αιματέμεση, γαστρικό έλκος, ελκωτική οισοφαγίτιδα, ατελής ειλεός, εντεροκολίτιδα, αιμορροΐδες, κήλη οισοφαγικού τρήματος, αιμορραγία του ορθού, ουλίτιδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Πολύ συχνές: υπερχολερυθριναιμία (περιλαμναβομένης αυξημένης χολερυθρίνης αίματος). Συχνές: μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Όχι συχνές: ηπατοτοξικότητα,τοξική ηπατίτιδα, ίκτερος. Μη γνωστές: χολόσταση, ηπατομεγαλία.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Συχνές: νυκτερινοί ιδρώτες, έκζεμα, κνίδωση, υπεριδρωσία, μώλωπες, ακμή, δερματίτιδα, (περιλαμβανομένης της αλλεργικής, της αποφολιδωτικής και της ομοιάζουσας με ακμή).

Όχι συχνές: αποφολιδωτικό εξάνθημα, φαρμακευτικό εξάνθημα, δερματικό άλγος, εκχύμωση, πρήξιμο του προσώπου.

Μη γνωστές: πολύμορφο ερύθημα, οζώδες ερύθημα, δερματικό έλκος, σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, πετέχειες, φωτοευαισθησία, φλύκταινα, δερματικές κύστες, σμηγματογόνος υπερπλασία, δερματική ατροφία, αποχρωματισμός δέρματος, δερματική αποφολίδωση, υπέρχρωση δέρματος, υπερτροφία δέρματος, υπερκεράτωση, ψωρίαση.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Συχνές: μυοσκελετικός πόνος του θώρακα, μυοσκελετικός πόνος,οσφυαλγία, λαγόνιο άλγος, αυχεναλγία, μυική αδυναμία.

Όχι συχνές: μυοσκελετική δυσκαμψία, διόγκωση άρθρωσης. Μη γνωστές: αρθρίτιδα.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

Συχνές: πολλακιουρία.

Όχι συχνές: δυσουρία, επιτακτική ούρηση, νυκτουρία.

Μη γνωστές: νεφρική ανεπάρκεια, αιματουρία, ακράτεια ούρων, χρωματουρία.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές: μαστοδυνία, γυναικομαστία, στυτική δυσλειτουργία. Μη γνωστές: σκλήρυνση μαστού, μηνορραγία, οίδημα θηλών.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Συχνές: θωρακικό άλγος (περιλαμβανομένου μη-καρδιακού θωρακικού άλγους), άλγος, πυρεξία, θωρακική δυσφορία, αίσθημα κακουχίας.

Όχι συχνές: οίδημα προσώπου, οίδημα λόγω βαρύτητας, γριππώδης συνδρομή, ρίγη, αίσθημα μεταβολής της θερμοκρασίας του σώματος (περιλαμβανομένης αίσθησης ζέστης, αίσθησης κρύου). Μη γνωστές: τοπικό οίδημα.

Παρακλινικές εξετάσεις:

Πολύ συχνές: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, λιπάση αυξημένη, λιποπρωτεΐνη χολιστερόλης (περιλαμβανομένης της λιποπρωτεϊνης πολύ χαμηλής πυκνότητας και της λιποπρωτεϊνης υψηλής πυκνότητας) αυξημένη, ολική χοληστερόλη αυξημένη, τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα.

Συχνές: μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αμυλάση αίματος αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη, μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένο σωματικό βάρος, αυξημένη ινσουλίνη αίματος, σφαιρίνες μειωμένες. Όχι συχνές: γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη, γλυκόζη αίματος μειωμένη, ουρία αίματος αυξημένη.

Μη γνωστές:τροπονίνη αυξημένη, χολερυθρίνη αίματος μη συζευγμένη αυξημένη,ινσουλίνη αίματος μειωμένη, C-πεπτίδιο αίματος μειωμένο, παραθορμόνη αίματος αυξημένη.

Οι κλινικά σχετικές ή σοβαρές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αιματολογικών ή βιοχημικών ελέγχων παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές βαθμού 3-4*

 

Νεοδιαγνωσθείσα

Ανθεκτική ή με δυσανεξία σε imatinib

 

CML-CP

CML-CP και CML-AP

 

300 mg δις

400 mg δις ημερησίως

 

ημερησίως

 

 

 

 

CML-CP

CML-AP

 

n=279

n=321

n=137

 

(%)

(%)

(%)

Αιματολογικές παράμετροι

 

 

 

Μυελοκαταστολή

 

 

 

- Ουδετεροπενία

- Θρομβοπενία

- Αναιμία

Βιοχημικές παράμετροι

 

 

 

- Αυξημένη κρεατινίνη

<1

- Αυξημένη λιπάση

- Αυξημένη SGOT (AST)

- Αυξημένη SGPT (ALT)

- Υποφωσφοραιμία

- Αυξημένη χολερυθρίνη

(ολική)

 

 

 

 

- Αυξημένη γλυκόζη

- Αυξημένη χολιστερόλη

**

**

(ολική)

 

 

 

- Αυξημένα τριγλυκερίδια

**

**

*Χρησιμοποιούνται ποσοστά με ακρίβεια ενός δεκαδικού ψηφίου στρογγυλοποιημένα προς ακέραιο αριθμό για την παρουσίαση σε αυτόν τον πίνακα.

**Δεν έχουν συλλεγεί παράμετροι.

Διακοπή θεραπείας σε ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας με Tasigna στο πλαίσιο της επιχειρούμενης ελεύθερης θεραπείας ύφεσης (treatment-free remission (TFR)) οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μυοσκελετικά συμπτώματα συχνότερα από ό,τι πριν τη διακοπή της θεραπείας. Π.χ., μυαλγία, πόνος άκρου, οστικός πόνος, ραχιαίος πόνος, μυοσκελετικός πόνος.

Σε μια κλινική μελέτη Φάσης ΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση (Ν=190) μυοσκελετικά συμπτώματα αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια ενός χρόνου διακοπής του Tasigna στο 24,7% έναντι 16,3% κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους υπό θεραπεία με Tasigna.

Σε μια κλινική μελέτη Φάσης ΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση υπό θεραπεία με Tasigna και προηγουμένως υπό θεραπεία με imatinib (Ν=126) μυοσκελετικά συμπτώματα αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια ενός χρόνου διακοπής στο 42,1% έναντι 14,3% κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους υπό θεραπεία με Tasigna.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιφνίδιος θάνατος

Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1%) αιφνίδιου θανάτου σε κλινικές μελέτες με Tasigna και/η προγράμματα παρηγορητικής αγωγής σε ασθενείς με ανθεκτική ή με δυσανεξία στο imatinib CML σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση και με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προέλθει από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του

Tasigna, μέσω αυθόρμητων αναφορών βιβλιογραφικών περιστατικών,, προγραμμάτων διευρυμένης πρόσβασης και κλινικών μελετών εκτός των διεθνών μελετών για την έγκριση. Καθώς αυτές οι αντιδράσεις αναφέρονται από ένα πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα πιθανό να υπολογισθεί με αξιοπιστία η συχνότητά τους ή να τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση με την έκθεση στο nilotinib.

Σπάνια: Περιστατικά συνδρόμου λύσης όγκου έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tasigna.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά εκ προθέσεως υπερδοσολογίας με nilotinib όπου απροσδιόριστος αριθμός σκληρών καψακίων Tasigna καταπόθηκαν σε συνδυασμό με αλκοόλ και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Τα περιστατικά περιλάμβαναν ουδετεροπενία, έμετο και υπνηλία. Δεν αναφέρθηκαν μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ή ηπατοτοξικότητα.Τα αποτελέσματα αναφέρθηκαν ως αποθεραπεία.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να του χορηγηθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE08

Το nilotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL και σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Η ουσία συνδέεται με μεγάλη συγγένεια στο σημείο σύνδεσης ATP με τέτοιον τρόπο που καθίσταται ισχυρός αναστολέας της BCR-ABL φυσικού τύπου και διατηρεί τη δραστικότητά της έναντι 32 από τις 33 ανθεκτικές στο imatinib μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL. Ως συνέπεια αυτής της βιοχημικής δράσης, το nilotinib αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς με CML. Σε μοντέλα μυών με CML, και ως μονοθεραπεία, το nilotinib μειώνει το φορτίο του όγκου και επιμηκύνει την επιβίωση μετά από χορήγηση από του στόματος.

Το nilotinib έχει ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση έναντι της πλειονότητας των άλλων πρωτεϊνικών κινασών που εξετάστηκαν, περιλαμβανομένης της Src, εξαιρουμένων των PDGF, KIT, κινασών υποδοχής της εφρίνης, τις οποίες αναστέλλει σε συγκεντρώσεις εντός του εύρους που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση από του στόματος στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της CML (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4 Προφίλ κινασών του nilotinib (φωσφορυλίωση IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Κλινικές μελέτες σε νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση

Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του nilotinib έναντι του imatinib διεξήχθη μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 846 ενήλικες ασθενείς με κυτταρογενετικά επιβεβαιωμένη νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML στη χρόνια φάση. Οι ασθενείς βρίσκονταν μέσα σε έξι μήνες από τη διάγνωση και δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία, με εξαίρεση υδροξυουρία ή/και αναγρελίδη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν nilotinib 300 mg δις ημερησίως (n=282), nilotinib 400 mg δις ημερησίως (n=281) ή imatinib 400 mg

άπαξ ημερησίως (n=283). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με τη βαθμολογία κινδύνου Sokal τη στιγμή της διάγνωσης.

Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα τρία σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη στα δύο σκέλη με nilotinib και 46 έτη στο σκέλος με imatinib, με το 12,8%, το 10,0% και το 12,4% των ασθενών να είναι ηλικίας ≥65 ετών στο σκέλος θεραπείας με nilotinib

300 mg δις ημερησίως, nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα. Υπήρχαν ελαφρώς περισσότεροι άνδρες σε σχέση με γυναίκες ασθενείς (56,0%, 62,3% και 55,8%, στο σκέλος με nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 400 mg δις ημερησίως και imatinib

400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα). Ποσοστό μεγαλύτερο του 60% όλων των ασθενών ήταν Καυκάσιοι και το 25% όλων των ασθενών ήταν Ασιάτες.

Το χρονικό σημείο για την κύρια ανάλυση δεδομένων ήταν όταν και οι 846 ασθενείς ολοκλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Οι επακόλουθες αναλύσεις απεικονίζουν χρονικά σημεία κατά τα οποία οι ασθενείς ολοκλήρωσαν 24, 36 και 48, 60 και 72 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν περίπου 70 μήνες στις ομάδες θεραπείας με nilotinib και 64 μήνες στις στις τρεις ομάδες θεραπείας με imatinib. Η διάμεση πραγματική ένταση της δόσης ήταν 593 mg/ημέρα για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 772 mg/ημέρα για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 400 mg/ημέρα για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Η μελέτη συνεχίζεται.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες. Ως MMR ορίστηκε ≤0,1% BCR-ABL/ABL % σύμφωνα με διεθνή κλίμακα (IS) μετρούμενη με RQ-PCR, η οποία αντιστοιχεί σε μείωση ≥3 log του μεταγράφου BCR-ABL σε σχέση με την τυποποιημένη έναρξη της μελέτης. Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (44,3% έναντι 22,3%, p<0,0001). Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (42,7% έναντι 22,3%, p<0,0001).

Τα ποσοστά MMR στους 3, 6, 9 και 12 μήνες ήταν 8,9%, 33,0%, 43,3% και 44,3% για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 5,0%, 29,5%, 38,1% και 42,7% για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 0,7%, 12,0%, 18,0% και 22,3% για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Τα ποσοστά ΜΜΡ στους 12, 24, 36, 48, 60 και 72 μήνες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5

Πίνακας 5 ποσοστό MMR

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg δις

400 mg δις

400 mg άπαξ

 

ημερησίως

ημερησίως

ημερησίως

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR στους 12 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

44,31 (38,4,50,3)

42,71 (36,8, 48,7)

22,3 (17,6, 27,6)

MMR στους 24 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

61,71 (55,8,67,4)

59,11 (53,1, 64,9)

37,5 (31,8, 43,4)

MMR στους 36 μήνες 2

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

58,51 (52,5, 64,3)

57,31 (51,3, 63,2)

38,5 (32,8, 44,5)

MMR στους 48 μήνες 3

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

59,9 (54,0, 65,7)

55,2 (49,1, 61,1)

43,8 (38,0, 49,8)

MMR στους 60 μήνες 4

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

62,8 (56,8, 68,4)

61,2 (55,2, 66,9)

49,1 (43,2, 55,1)

MMR στους 72 μήνες 5

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

52,5 (46,5, 58,4)

57,7 (51,6, 63,5)

41,7 (35,9, 47,7)

1Δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) τιμή –p για το ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι imatinib

400mg) <0,0001

2Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο.Συνολικά 199 (35,2%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 36 μήνες (87 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως και 112 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=17), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=7), ή διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 36 μηνών (n=175).

3Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 305 (36,1%) από όλους τους ασθενείς ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 48 μήνες (98 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 88 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 119 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=18), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 48 μηνών (n=279).

4Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 332 (38,1%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 60 μήνες (99 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως 93 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 130 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=9), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 60μηνών (n=305).

5Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως

ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 395 (46,7%) όλων των ασθενών ήταν μη

 

αξιολογίσιμοι για MMR στους 72 μήνες (130 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως 110

 

στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 155 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας

 

 

 

 

χαμένων/μη αξιολογίσιμων εκτιμήσεων PCR (n=25), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή

 

διακοπή πρίν από το χρονικό σημείο των 72 μηνών (n=362).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Τα ποσοστά MMR ανά διαφορετικά χρονικά σημεία (περιλαβανομένων των ασθενών που επέτυχαν

 

MMRσε αυτά τα χρονικά σημεία ή νωρίτερα ως ανταποκρινόμενοι) παρουσιάζονται στην αθροιστική

 

επίπτωση MMR (βλ. Εικόνα 1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Εικόνα 1 Αθροιστική επίπτωση MMR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg δις ημερησίως (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 6ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 4

ο

έτος

Έως το 5

ο

έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Έως το 2ο έτος

Έως το 3ο έτος76%; P < ,0001

 

77%; P < ,0001

 

79%; P < ,0001

 

 

 

71%; P < ,0001

73%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MMR,

 

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 1 έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

επίπτωση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < ,0001

61%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αθροιστική

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες από την τυχαιοποίηση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Για όλες τις ομάδες κινδύνου Sokal τα ποσοστά MMR παρέμειναν συνεχώς υψηλότερα στις δύο ομάδες του nilotinib από ότι στην ομάδα του imatinib σε όλα τα χρονικά σημεία.

Σε μια αναδρομική ανάλυση, το 91%(234/258) των ασθενών σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως επέτυχαν επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας σε σύγκριση με το 67% (176/264) των ασθενών σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς με επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας έδειξαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση στους 72 μήνες σε σύγκριση με αυτούς που δεν επέτυχαν έδειξαν αυτό το επίπεδο μοριακής ανταπόκρισης (94,5% έναντι 77,1% αντίστοιχα [p=0,0005]).

Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη MMR η πιθανότητα επίτευξης MMR σε διαφορετικά χρονικά σημεία ήταν υψηλότερη για το nilotinib στα 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (HR=2,17 και διαστρωματωμένο log- rank p<0,0001 ανάμεσα στο nilotinib 300 mg δις ημερησίως και το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως, HR=1,88και διαστρωματωμένο log-rank p<0,0001 ανάμεσα στο nilotinib 400 mg δις ημερησίως και το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως).

Η αναλογία ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS σε διαφορετικά χρονικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και η αναλογία των ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS ανά διαφορετικό χρονικό σημείο παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3. Μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS αντιστοιχεί σε μείωση των μεταγράφων BCR-ABL κατά ≥4 log και ≥4,5 log αντίστοιχα από ένα καθορισμένο αρχικό επίπεδο.

Πίνακας 6 Αναλογίες ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% (μείωση 4 log ) και ≤0,0032% (μείωση 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg δις ημερησίως

400 mg δις ημερησίως

400 mg άπαξ ημερησίως

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Στους 12 μήνες

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Στους 24 μήνες

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Στους 36 μήνες

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Στους 48 μήνες

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Στους 60 μήνες

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Στους 72 μήνες

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Εικόνα 2 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤0,01% (μείωση 4-log)

 

 

 

 

Tasigna 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκρισης

 

Tasigna 400 mg δις ημερησίως (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 5ο έτος

 

Έως το 6ο έτος

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 4ο έτος

66%; P < ,0001

67%; P < ,0001

 

log),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

μοριακής

4-

 

 

 

 

Έως το 3

ο

έτος

56%; P < ,0001

 

 

65%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

63%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P <,,0001

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 2ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(μείωση

Έως το 1ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < ,0001

 

 

 

50%; P < ,0001

 

 

 

 

 

επίπτωση

 

 

44%;

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P <,0001

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

30≤0,01%

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

Αθροιστική

 

15%; P = ,0004

 

33%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες από την τυχαιοποίηση

 

 

 

 

 

 

Εικόνα 3 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤0,0032% (μείωση4.5 log)

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg δις ημερησίως (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABL ≤0.0032% στη Διεθνή Κλίμακα),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αθροιστική επίπτωση MR4.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 5ο έτος

Έως το 6ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < ,0001

56%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 4ο έτος

 

55%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Έως το 3ο έτος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

Έως το 1ο έτος

Έως το 2ο έτος32%; P < ,0001

37%;

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < ,0001

 

 

 

31%

 

 

 

 

 

11%; P < ,0001

 

 

P = ,0002

 

 

 

33%

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

7%; P <,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μήνες από την τυχαιοποίηση

 

 

 

 

 

 

Με βάση τις εκτιμήσεις της διάρκειας της πρώτης MMR του Kaplan-Meier,τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση μετά από 72 μήνες μεταξύ αυτών που πέτυχαν ΜΜR ήταν 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 92,0% (95% CI: 88,5-95,9%)

στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Ως πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) ορίστηκε το 0% Ph+ μεταφάσεις στον μυελό των οστών με βάση αξιολόγηση τουλάχιστον 20 μεταφάσεων. Το καλύτερο ποσοστό CCyR έως τους 12 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 12 μηνών ή

πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως, βλ. Πίνακα 7.

Το ποσοστό της CCyR έως τους 24 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 24 μηνών ή πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο και για τις δύο ομάδες την nilotinib 300 mg δις ημερησίως και την 400mg δις ημερησίως σε σύγκριση με την ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 7 Ποσοστό πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg δις

400 mg δις

400 mg άπαξ

 

ημερησίως

ημερησίως

ημερησίως

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Έως τους 12 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

80,1 (75,0, 84,6)

77,9 (72,6, 82,6)

65,0 (59,2, 70,6)

Χωρίς ανταπόκριση

19,9

22,1

35,0

p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό

<0,0001

0,0005

 

ανταπόκρισης (έναντι. imatinib

 

 

 

400 mg άπαξ ημερησίως)

 

 

 

Έως τους 24 μήνες

 

 

 

Ανταπόκριση (95% CI)

86,9 (82,4, 90,6)

84,7 (79,9, 88,7)

77,0 (71,7, 81,8)

Χωρίς ανταπόκριση

13,1

15,3

23,0

p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό

0,0018

0,0160

 

ανταπόκρισης (έναντι. imatinib

 

 

 

400 mg άπαξ ημερησίως)

 

 

 

Με βάση τις εκτιμήσεις του Kaplan-Meier,τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση για 72 μήνες μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR ήταν 99,1% (95% CI: 97,9-100%) στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση (AP) ή βλαστική κρίση(BC) υπό θεραπεία ορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την πρώτη εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση ή θάνατο σχετιζόμενο με τη CML.Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία παρατηρήθηκε σε συνολικά 17 ασθενείς: 2 ασθενείς σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως,

3 ασθενείς σε nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 12 ασθενείς σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Τα υπολογιζόμενα ποσοστά των ελευθερων εξέλιξης ασθενών, πρός επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση στους 72 μήνες ήταν 99,3%, 98,7% και 95,2% αντίστοιχα. (HR=0,1599 και τιμή p=0,0059 για διαστρωματωμένo log- rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως, HR=0,2457 και τιμή p=0,0185 για διαστρωματωμένo log-rank μεταξύ nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως). Δεν αναφέρθηκαν νέα περιστατικά εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση (AP)/βλαστική κρίση(BC) υπό θεραπεία από την ανάλυση των 2 ετών.

Συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης ως κριτήριο για εξέλιξη, συνολικά 25 ασθενείς εξελίχθηκαν σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία ως την ημέρα αποκοπής, (3 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 5 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 17 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά των ελεύθερων εξέλιξης ασθενών, προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης στους 72 μήνες ήταν 98,7%, 97,9% και 93,2%, αντίστοιχα (HR=0,1626 και τιμή p=0,0009

για διαστρωματωμένη δοκιμασία long rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως, HR=0,2848 και τιμή p=0,0085 για διαστρωματωμένη δοκιμασία log-rank μεταξύ nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib άπαξ ημερησίως).

Συνολικά 55 ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια τη θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη διακοπή της θεραπείας. (21 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 11 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 23 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Eίκοσι-έξι (26) από αυτούς τους 55 θανάτους συνδέόνταν με τη CML (6 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 4 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως

και 16 στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά ζώντων ασθενών στους 72 μήνες ήταν 91,6%, 95,8% και 91,4%, αντίστοιχα (HR=0,8934 και τιμή p=0,7085 για διαστωματωμένο log –rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib, HR=0,4632 και τιμή p=0,0314 για διαστωματωμένο log–rank μεταξύ nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib).

Λαμβάνοντας υπ’ όψη μόνο τους σχετιζόμενους με την CML θανάτους ως συμβάματα, τα εκτιμώμενα ποσοστά συνολικής επιβίωσης στους 72 μήνες ήταν 97,7%, 98,5% και 93,9% αντίστοιχα (HR=0,3694 και τιμή p=0,0302 για διαστωματωμένο log–rank μεταξύ nilotinib 300 mg δις ημερησίως και imatinib, HR=0,2433 και τιμή p=0,0061 για διαστωματωμένο log–rank μεταξύ nilotinib 400 mg

δις ημερησίως και imatinib).

Κλινικές μελέτες σε ανθεκτική ή με δυσανεξία στο imatinib CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση Διεξήχθη μια ανοικτή, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ με σκοπό να καθοριστεί η

αποτελεσματικότητα του Tasigna σε ασθενείς με CML που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib με διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη για τη νόσο σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση.. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε σε 321 ασθενείς με νόσο σε CP και 137 ασθενείς με νόσο σε AP που συμμετείχαν στη μελέτη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 561 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε CP και 264 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε AP (βλ. Πίνακα 8). Το Tasigna χορηγήθηκε σε συνεχή βάση (δις ημερησίως 2 ώρες μετά από γεύμα χωρίς να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη χορήγηση) εκτός και αν υπήρχαν ενδείξεις ανεπαρκούς ανταπόκρισης ή εξέλιξης της νόσου. Η δόση ήταν 400 mg δις ημερησίως και επιτράπηκε κλιμάκωση της δόσης στα 600 mg δις ημερησίως.

Πίνακας 8 Διάρκεια της έκθεσης με το Tasigna

 

Χρόνια φάση

Επιταχυνόμενη φάση

 

n=321

n=137

 

 

 

Διάμεση διάρκεια της θεραπείας σε

ημέρες

(196-852)

(115-595)

(25ο-75ο εκατοστημόριο)

 

 

Η αντοχή στο imatinib περιλάμβανε αποτυχία επίτευξης πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (έως τους 3 μήνες), κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 6 μήνες) ή μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 12 μήνες) ή εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη κυτταρογενετική ή αιματολογική ανταπόκριση. Η δυσανεξία στο imatinib περιλάμβανε ασθενείς που διέκοψαν τη λήψη του imatinib εξαιτίας τοξικότητας και δεν είχαν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση τη στιγμή της ένταξης στη μελέτη.

Συνολικά, το 73% των ασθενών είχαν αντοχή στο imatinib, ενώ το 27% είχαν δυσανεξία στο imatinib. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μακρύ ιστορικό CML που περιλάμβανε εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, περιλαμβανομένου του imatinib, της υδροξυουρίας, και της ιντερφερόνης, ενώ ορισμένοι ασθενείς είχαν υποβληθεί ακόμα και σε αποτυχημένη μεταμόσχευση οργάνου (Πίνακας 9). Η διάμεση υψηλότερη προηγούμενη δόση imatinib ήταν 600 mg/ημέρα. Η υψηλότερη προηγούμενη δόση imatinib ήταν 600 mg/ημέρα στο 74% όλων των ασθενών, με το 40% των ασθενών να έχουν λάβει δόσεις imatinib 800 mg/ημέρα.

Πίνακας 9 Χαρακτηριστικά του ιστορικού της νόσου CML

 

Χρόνια φάση

Επιταχυνόμενη φάση

 

(n=321)

(n=137)*

Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση σε

μήνες

(5-275)

(2-298)

(εύρος)

 

 

Imatinib

 

 

Αντοχή

226 (70%)

109 (80%)

Δυσανεξία χωρίς MCyR

95 (30%)

27 (20%)

Διάμεση διάρκεια της θεραπείας με

imatinib σε ημέρες

(519-1.488)

(424-1.497)

(25ο-75ο εκατοστημόριο)

 

 

Προηγούμενη λήψη υδροξυουρίας

83%

91%

Προηγούμενη λήψη ιντερφερόνης

58%

50%

Προηγούμενη μεταμόσχευση μυελού

7%

8%

των οστών

 

 

* Ελλιπής πληροφορίες για το καθεστώς αντοχής/δυσανεξίας για έναν ασθενή

Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε CP ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), οριζόμενη ως εξάλειψη (CCyR, πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση) ή σημαντική μείωση σε <35% Ph+ μεταφάσεις (μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση) των Ph+ αιμοποιητικών κυττάρων. Η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) σε ασθενείς σε CP αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε AP ήταν η συνολικά επιβεβαιωθείσα αιματολογική ανταπόκριση (HR), οριζόμενη είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη λευχαιμίας είτε ως επιστροφή στη χρόνια φάση.

Χρόνια Φάση

Το ποσοστό της MCyR στους 321 ασθενείς σε CP ήταν 51%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν MCyR γρήγορα, εντός 3 μηνών (διάμεσος χρόνος 2,8 μήνες) από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna και διατήρησαν αυτές τις ανταποκρίσεις. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη CCyR ήταν μόλις πάνω από 3 μήνες (διάμεσο 3,4 μήνες). Από τους ασθενείς που επέτυχαν ΜCyR, 77% (95% CI:70% - 84%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR δεν έχει καθοριστεί. Μεταξύ των ασθενών με που πέτυχαν CCyR, 85% (95% CI:78% - 93%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της CCyR δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς με CHR κατά την έναρξη της μελέτης πέτυχαν MCyR ταχύτερα (1,9 έναντι 2,8 μηνών). Από τους ασθενείς σε CP χωρίς CHR κατά την έναρξη της θεραπείας, το 70% πέτυχαν CHR και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την CHR ήταν 1 μήνας, ενώ η διάμεση διάρκεια της CHR ήταν 32,8 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 87%.

Επιταχυνόμενη Φάση

Το ποσοστό συνολικά επιβεβαιωθείσας HR σε 137 ασθενείς σε AP ήταν 50%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν HR σε σύντομο διάστημα από την έναρξη της θεραπείας με Tasigna (διάμεσος χρόνος 1,0 μήνες) και αυτή η ανταπόκριση διατηρήθηκε (η διάμεση διάρκεια επιβεβαιωμένης ΗR ήταν 24,2 μήνες. Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, 53% (95% CI: 39% - 67%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Το ποσοστό MCyR ήταν 30% με διάμεσο χρόνο έως την) ανταπόκριση τους 2,8 μήνες.Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, το 63% (95% CI: 45% - 80%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR ήταν

32,7 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 70%.

Τα ποσοστά ανταπόκρισης για τα δύο θεραπευτικά σκέλη αναφέρονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10 Ανταπόκριση στην CML

(Ποσοστά βέλτιστης

 

Χρόνια φάση

 

Επιταχυνόμενη φάση

ανταπόκρισης)

 

 

 

 

 

 

 

 

Δυσανεξία

Αντοχή

 

Σύνολο

Δυσανεξία

Αντοχή

Σύνολο*

 

(n=95)

(n=226)

 

(n=321)

(n=27)

(n=109)

(n=137)

Αιματολογική

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση (%)

 

 

 

 

 

 

 

Μείζων (95%CI)

-

-

 

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Πλήρης

87 (74-94)

65 (56-72)

 

701 (63-76)

NEL

-

-

 

-

Επιστροφή σε CP

-

-

 

 

Κυτταρογενετική

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση (%)

 

 

 

 

 

 

 

Μείζων (95%CI)

57 (46-67)

49 (42-56)

 

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Πλήρης

 

Μερική

 

NEL = καμία ένδειξη λευχαιμίας/ανταπόκριση του μυελού

1 114 ασθενείς σε CP είχαν CHR κατά την έναρξη της μελέτης και επομένως δεν μπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση * Ελλιπής πληροφορίες για το καθεστώς αντοχής/δυσανεξίας για έναν ασθενή

Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με CML-BC δεν είναι ακόμα διαθέσιμα. Συμπεριλήφθηκαν επίσης διαφορετικά σκέλη θεραπείας στη μελέτη φάσης ΙΙ προκειμένου να διερευνηθεί το Tasigna σε μια ομάδα ασθενών σε CP και σε AP που είχαν λάβει εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με διάφορους παράγοντες περιλαμβανομένου ενός αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης μαζί με imatinib. Από αυτούς τους 36 ασθενείς, οι 30 (83%) παρουσίαζαν αντοχή ή δυσανεξία στη θεραπεία. Σε 22 ασθενείς σε CP στους οποίους αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα, το Tasigna οδήγησε σε MCyR σε ποσοστό 32% και σε CHR σε ποσοστό 50%. Σε 11 ασθενείς σε AP που αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα, η θεραπεία οδήγησε σε συνολική HR σε ποσοστό 36%.

Μετά από αποτυχία του imatinib, παρατηρήθηκαν 24 διαφορετικές μεταλλάξεις του BCR-ABL στο 42% των ασθενών με CML σε χρόνια φάση και στο 54% των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση που αξιολογήθηκαν ως προς τις μεταλλάξεις. Το Tasigna επέδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με διάφορες μεταλλάξεις του BCR-ABL που συνδέονται με αντοχή στο imatinib, με εξαίρεση την T315I.

Διακοπή θεραπείας σε ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph+ CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Τasigna ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση.

Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 215 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση υπό θεραπεία πρώτης γραμμής με nilotinib για ≥2 χρόνια οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx™ BCR-ABL εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με nilotib για επιπλέον

52 εβδομάδες (φάση παγίωσης nilotinib). 190 από τους 215 ασθενείς (88,4%) εισήλθαν στην φάση ελεύθερης θεραπείας ύφεσης (Treatment-free Remission (TFR)) αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

-Οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) ήταν τουλάχιστον MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), και διατηρήθηκαν για ένα χρόνο

-Η τελευταία αξιολόγηση είναι MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-Όχι περισσότερες από δύο αξιολογήσεις να είναι μεταξύ MR4 and MR4,5 (0,0032% IS < BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών σε MMR σε 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της φάσης TFR (θεωρώντας κάθε ασθενή για τον οποίον απαιτήθηκε επανέναρξη της θεραπείας ως μη ανταποκρινόμενο). Από τους 190 ασθενείς που εισήλθαν στην φάση TFR,

98 ασθενείς (51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) ήταν σε MMR στις 48 εβδομάδες.

Οδόντα οκτώ ασθενείς (46,3%) διέκοψαν τη φάση TFR λόγω απώλειας της MMR, και 1 (0,5%) 1 (0,5%) και 3 ασθενείς (1,6%) λόγω θανάτου από άγνωστη αιτία, απόφασης θεράποντος ιατρού και απόφασης του ασθενούς αντίστοιχα. Από τους 88 αυτούς ασθενείς, 86 ασθενείς (98,8%) ανέκτησαν την MMR, (ένας ασθενής διέκοψε οριστικά τη μελέτη λόγω απόφασής του) και 76 ασθενείς (88,4%) επανέκτησαν MR4,5 ως την ημερομηνία αποκοπής.

Ο εκτιμώμενος από το Kaplan-Meier (KM) διάμεσος χρόνος για την επανάκτηση της MMR και ΜR4,5 ήταν 7,9 εβδομάδες (95% CI: 5,1, 8,0) και 13,1 εβδομάδες (95% CI: 12,3, 15,7), αντίστοιχα. Τα εκτιμώμενα από το KM ποσοστά MMR και MR4,5 στις 24 εβδομάδες από την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 98,8% (95% CI: 94,2, 99,9) και 90,9% (95% CI: 83,2, 96,0), αντίστοιχα.

Η εκτιμώμενη από το ΚΜ διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση treatment-free survival (TFS) δεν έχει ακόμη επιτευχθεί (Εικόνα 4), 99 από τους 190 ασθενείς (52,1%) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Εικόνα 4 Kaplan-Meier εκτίμηση της επιβίωσης χωρίς θεραπεία μετά την έναρξη της TFR (πλήρης ανάλυση)

Ελευθερη θεραπείας επιβίωση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ασθ, Περ Λογ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

λογοκριμένες

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Περιστατικά σε κίνδυνο

Χρόνος από την TFR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

 

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Διακοπή θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση υπό θεραπεία με nilotinib μετά από προηγούμενη θεραπεία με imatinib.

Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 163 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) σε χρόνια φάση οι οποίοι ελάμβαναν αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKIs) για ≥3 έτη (imatinib ως αρχική θεραπεία ΤΚΙ για περισσότερο από 4 εβδομάδες χωρίς τεκμηριωμένη MR4,5 υπό imatinib κατά τη στιγμή της αλλαγής σε nilotinib, στη συνέχεια άλλαξαν σε nilotinib για τουλάχιστον δύο έτη), και οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 υπό nilotinib θεραπείας όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx™ BCR-ABL εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με nilotib για επιπλέον 52 εβδομάδες (φάση παγίωσης nilotinib). 126 από τους 163 ασθενείς (77,3%) εισήλθαν στην φάση ελεύθερης θεραπείας ύφεσης (Treatment-free Remission (TFR)) αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

-Οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) δεν έδειξαν επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) κατά τη διάρκεια ενός έτους.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς επιβεβαιωμένη απώλεια MR4,0 ή απώλεια MMR εντός 48 εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας. Από τους 126 ασθενείς που εισήλθαν στην φάση TFR, 73 ασθενείς (57,9%, [95% CI: 48,8, 66,7]) δεν είχαν απώλεια MMR, ούτε επιβεβαιωμένη απώλεια MR4,0 ούτε επανέναρξη nilotinin σε διάστημα 48 εβδομάδων.

Μεταξύ των 53 ασθενών που διέκοψαν την φάση TFR λόγω επιβεβαιωμένης απώλειας της MR4,0 και MRR, 51 ασθνείς ξεκίνησαν ξανά nilotinib και 2 ασθενείς διέκοψαν τη μελέτη. Σαράντα οκτώ από αυτόυς τους 51 ασθενείς (94,1) ανέκτησαν την MR4,0 και 47 ασθενείς (92,2%) ανέκτησαν MR4,5 ως την ημερομηνία αποκοπής.

Ο εκτιμώμενος από το Kaplan-Meier (KM) διάμεσος χρόνος για την επανάκτηση της MR4,0 και

MR4,5 ήταν 12,0 εβδομάδες (95% CI: 8,3, 12,7) και 13,1 εβδομάδες (95% CI: 12,4, 16,1),

αντίστοιχα.Τα εκτιμώμενα από το ΚΜ ποσοστά MR4,0 και MR4,5 σε 48 εβδομάδες από την επανέναρξη ήταν 100,0% (95% CI: δεν εκτιμήθηκε) και 94,8% (95% CI: 85,1, 99,0), αντίστοιχα.

Η διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση (treatment-free survival (TFS)) δεν έχει ακόμη επιτευχθεί (Εικόνα 5), 74 από τους 126 ασθενείς (58,7%) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Εικόνα 5 Kaplan-Meier εκτίμηση της επιβίωσης χωρίς θεραπεία μετά την έναρξη της TFR (πλήρης ανάλυση)

θεραπείας Επιβίωση

(εβδομάδες)

Ελεύερη

 

Ασθ Περ. Λογ.

126 52 74

Λογοκριμένες παρατηρήσεις

Περιστατικά σε κίνδυνα

 

Χρόνος Από TFR (weeks)

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Tasigna σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση ως κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της θετικής για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του nilotinib επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απορρόφηση του nilotinib μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν περίπου 30%. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib δεν έχει καθοριστεί. Σε σύγκριση με ένα από του στόματος πόσιμο διάλυμα (με pH 1,2 έως 1,3), η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου nilotinib είναι περίπου 50%. Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του nilotinib στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο (AUC) αυξάνονται κατά 112% και 82% αντίστοιχα, σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, όταν το Tasigna χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση του Tasigna 30 λεπτά ή 2 ώρες μετά από την κατανάλωση τροφής αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib κατά 29% και 15% αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Η απορρόφηση του nilotinib (σχετική βιοδιαθεσιότητα) θα μπορούσε να ελλατωθεί κατά περίπου 48% και 22% σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή και μερική γαστρεκτομή, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του nilotinib είναι 0,71. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 98% βάσει πειραμάτων in vitro.

Βιομετασχηματισμός Οι κύριες μεταβολικές οδοί που εντοπίστηκαν σε υγιείς εθελοντές είναι η οξείδωση και η

υδροξυλίωση. Το nilotinib είναι το κύριο στοιχείο που κυκλοφορεί στον ορό. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δράση του nilotinib. To nilotinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, με ενδεχόμενη ελάχιστη συμβολή του CYP2C8.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένου nilotinib σε υγιείς εθελοντές, περισσότερο από το 90% της δόσης απομακρύνθηκε εντός 7 ημερών, κυρίως στα κόπρανα (94% της δόσης). Το αμετάβλητο nilotinib αντιστοιχούσε στο 69% της δόσης.

Η φαινομενική ημιζωή για την απομάκρυνση που υπολογίστηκε από τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων με χορήγηση άπαξ ημερησίως ήταν περίπου 17 ώρες. Η διακύμανση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής του nilotinib μεταξύ των ασθενών ήταν μέτρια προς υψηλή.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Ηέκθεση στο nilotinib σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από αναλογικές προς τις δόσεις αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από 400 mg χορηγούμενα σε συχνότητα άπαξ ημερησίως. Η ημερήσια συστηματική έκθεση στο nilotinib σε δόση 400 mg δις ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 35% υψηλότερη απ’ ό,τι με τη δόση των 800 mg άπαξ ημερησίως. Συστηματική έκθεση (AUC) σε nilotinib σε σταθερή κατάσταση σε επίπεδο δόσης 400 mg δις ημερησίως ήταν περίπου 13,4% υψηλότερη σε σχέση με επίπεδο δόσης 300 mg δις ημερησίως. Η μέση κατώτατη και ανώτατη συγκέντρωση nilotinib μέσα σε 12 μήνες ήταν περίπου 15,7% και 14,8% υψηλότερη μετά από 400 mg δις ημερησίως χορήγηση της δόσης σε σχέση με

300 mg δις ημερησίως. Δεν καταγράφηκε σχετική αύξηση της έκθεσης στο nilotinib όταν η δόση αυξήθηκε από 400 mg δις ημερησίως στα 600 mg δις ημερησίως.

Ησταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά κύριο λόγο μέχρι την ημέρα 8. Μια αύξηση της έκθεσης του ορού στο nilotinib μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου διπλάσια για τη δόση άπαξ ημερησίως και 3,8 φορές υψηλότερη για τη δόση δις ημερησίως.

Βιοδιαθεσιμότητα/μελέτες βιοδιαθεσιμότητας

Εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg nilotinib με χρήση 2 σκληρών καψακίων των 200 mg κατά την οποία το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου διαλύθηκε σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου, αποδείχθηκε ισοδύναμη με εφάπαξ χορήγηση δόσης 2 άθικτων σκληρών καψακίων 200 mg

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το nilotinib έχει αξιολογηθεί σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα, φωτοτοξικότητας και καρκινογένεσης (σε αρουραίους και ποντικούς).

Το nilotinib δεν επέδρασε στο ΚΝΣ ή τις αναπνευστικές λειτουργίες. Μελέτες καρδιακής ασφάλειας in vitro κατέδειξαν προκλινικό σήμα για επιμήκυνση του διαστήματος QT, βάσει αποκλεισμού των διαύλων hERG και επιμήκυνσης της διάρκειας του δυναμικού της ενέργειας σε απομονωθείσες καρδιές κουνελιών από το nilotinib. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στις μετρήσεις ΗΚΓ σε σκύλους ή πιθήκους που έλαβαν θεραπεία διάρκειας έως 39 εβδομάδων ή σε ειδικές μελέτες τηλεμετρίας σε σκύλους.

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους διάρκειας έως 4 εβδομάδων και σε πιθήκους cynomolgus διάρκειας έως 9 μηνών κατέδειξαν το ήπαρ ως το πρωταρχικό όργανο-στόχο της τοξικότητας του nilotinib. Στις μεταβολές συμπεριλαμβάνονταν αυξημένη δραστηριότητα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης και ιστοπαθολογικά ευρήματα (κυρίως υπερπλασία/υπερτροφία των κολποειδών και των κυττάρων Kupffer, υπερπλασία του χοληδόχου πόρου και περιπυλαία ίνωση). Γενικά, οι μεταβολές των παραμέτρων κλινικής χημείας ήταν πλήρως αναστρέψιμες μετά από περίοδο ανάρρωσης τεσσάρων εβδομάδων και οι ιστολογικές μεταβολές έδειξαν μερική αναστρεψιμότητα. Οι εκθέσεις στα χαμηλότερα επίπεδα δόσης στα οποία παρατηρήθηκαν οι επιδράσεις στο ήπαρ ήταν χαμηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο σε δόση 800 mg/ημέρα. Σε ποντικούς ή αρουραίους που έλαβαν θεραπεία για έως 26 εβδομάδες παρατηρήθηκαν μόνο μικρής βαρύτητας μεταβολές στο ήπαρ. Σε ποντικούς, σκύλους και πιθήκους παρατηρήθηκαν κυρίως αναστρέψιμες αυξήσεις των επιπέδων χοληστερόλης.

Μελέτες γονοτοξικότητας σε βακτηριακά συστήματα in vitro και σε συστήματα θηλαστικών in vitro και in vivo με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση δεν αποκάλυψαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δράσης του nilotinib.

Στη διάρκειας 2 ετών μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, το κύριο όργανο στόχος για μη νεοπλασματικές βλάβες ήταν η μήτρα (διάταση, αγγειεκτασία, υπερπλασία των ενδοθηλιακών κυττάρων, φλεγμονή και/ή υπερπλασία του επιθηλίου). Δεν υπήρξε ένδειξη με τη χορήγηση nilotinib στα 5, 15 και 40 mg/kg/ημέρα. Οι εκθέσεις (καθόριζόμενες ως περιοχή κάτω από την καμπύλη AUC) στο υψηλότερο επίπεδο δόσης αντιπροσώπευαν περίπου 2πλάσια έως 3πλάσια ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στη σταθερή κατάσταση (με βάση την AUC) στο nilotinib σε δόση 800 mg/ημέρα.

Στη διάρκειας 26 εβδομάδων μελέτη καρκινογένεσης σε ποντικούς Tg.rasH2, στην οποία το nilotinib χορηγήθηκε σε 30, 100 και 300 mg/kg/ημέρα, ανιχνεύθηκαν δερματικά θηλώματα/καρκινώματα στα 300 mg/kg τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου 30 με 40 φορές την ανθρώπινη έκθεση (με βάση την AUC) στη μέγιστη εγκεκριμένη δόση των 800 mg/ημέρα (η οποία χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα). Το επίπεδο όπου δεν παρατηρείται καμία επίδραση για τις δερματικές νεοπλασματικές βλάβες ήταν 100 mg/kg/ημέρα τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου 10 με 20 φορές την ανθρώπινη έκθεση στη μέγιστη εγκεκριμένη δόση των 800 mg/ημέρα (η οποία χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα). Τα κυριότερα όργανα στόχοι για μη νεοπλασματικές βλάβες ήταν το δέρμα (επιδερμική υπερπλασία), τα αναπτυσσόμενα δόντια (εκφύλιση/ ατροφία του οργάνου της αδαμαντίνης των άνω κοπτήρων και φλεγμονή των ούλων/του οδοντογενούς επιθηλίου των κοπτήρων) και ο θύμος (αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και/ή βαρύτητας μειωμένων λεμφοκυττάρων).

Το nilotinib δεν προκάλεσε τερατογένεση, αλλά παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε δόσεις που προκάλεσαν επίσης τοξικότητα στη μητέρα. Αυξημένα ποσοστά απώλειας μετά την εμφύτευση παρατηρήθηκαν και στη μελέτη γονιμότητας, η οποία περιλάμβανε τόσο αρσενικά όσο και θηλυκά, και στη μελέτη εμβρυοτοξικότητας, που περιλάμβανε τη θεραπεία θηλυκών. Θνητότητα των εμβρύων και επιδράσεις στο έμβρυο (κυρίως μειωμένο βάρος εμβρύου, πρώιμη σύγκληση των οστών του προσώπου (συνένωση γνάθων/ζυγωματικών),σπλαχνικές και σκελετικές μεταβολές) σε ποντικούς και αυξημένη απορρόφηση και σκελετικές μεταβολές σε κουνέλια αναφέρθηκαν στις μελέτες εμβρυοτοξικότητας. Σε μια προ- και μεταγεννητική μελέτη ανάπτυξης σε αρουραίους η μητρική έκθεση στο nilotinib προκάλεσε μειωμένο σωματικό βάρος των νεογνών, με σχετιζόμενες αλλαγές στις παραμέτρους φυσικής ανάπτυξης όπως επίσης και μειωμένους δείκτες ζευγαρώματος και γονιμότητας στους απογόνους. Η έκθεση στο nilotinib σε θηλυκά σε επίπεδα που δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά μικρότερη ή ίση με αυτή των ανθρώπων στα 800 mg/ημέρα.

Σε μια μελέτη ανάπτυξης εφήβων, nilotinib χορηγήθηκε με από του στόματος καθετήρα σε εφήβους αρουραίους από την πρώτη εβδομάδα μετά τον τοκετό έως νεαρούς ενηλίκους (ημέρα 70 μετά τον τοκετό) σε δόσεις των 2, 6 και 20 mg/kg/ημέρα. Εκτός από συνήθεις παραμέτρους της μελέτης, πραγματοποιήθηκαν αξιολογήσεις αναπτυξιακών οροσήμων, επιδράσεων στο ΚΝΣ, ζευγαρώματος και γονιμότητας. Με βάση μείωση του βάρους στα δύο φύλα και όψιμο διαχωρισμό της ακροποσθίας σε αρσενικά (που μπορεί να συνδέεται με τη μείωση του βάρους), το Επίπεδο χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε εφήβους αρουραίους θεωρήθηκε ότι είναι 6 mg/kg/ημέρα. Τα έφηβα ζώα

δεν παρουσίασαν αυξημένη ευαισθησία στο nilotinib σε σχέση με ενηλίκους. Επιπροσθέτως, το προφίλ τοξικότητας σε εφήβους αρουραίους ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενηλίκους αρουραίους.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στον αριθμό/κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ή τη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους μέχρι την υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε, η οποία ήταν περίπου 5 φορές η συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο.

Το nilotinib έχει αποδειχτεί ότι απορροφά φως στο φάσμα UV-B και UV-A και κατανέμεται στο δέρμα. Έχει παρατηρηθεί πιθανότητα φωτοτοξικότητας in vitro, αλλά δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις in vivo. Συνεπώς, ο κίνδυνος να προκαλέσει το nilotinib φωτοευαισθησία σε ασθενείς θεωρείται πολύ χαμηλός.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο του σκληρού καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη Πολοξαμέρη 188 Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα του σκληρού καψακίου Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Μελάνι εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας (Ε904)

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες τύπου κυψελών από PVC/PVDC/Alu και PA/AluPVC/Alu.

Το Tasigna διατίθεται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:

Μονές συσκευασίες που περιέχουν 28 σκληρά καψάκια σε μία θήκη.

Μονές συσκευασίες που περιέχουν 28 σκληρά καψάκια (7 ημερήσιες κυψέλες, η καθεμία από τις οποίες περιέχει 4 σκληρά καψάκια) ή 40 σκληρά καψάκια (5 κυψέλες, η κάθε μία από τις οποίες περιέχει 8 σκληρά καψάκια).

Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 112 (4 θήκες των 28) σκληρά καψάκια.

Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 112 (4 συσκευασίες των 28) σκληρά καψάκια, 120 καψάκια (3 συσκευασίες των 40) σκληρά καψάκια ή 392 (14 συσκευασίες των 28) σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Νοεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Νοεμβρίου 2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται